CN1031824C - 新的噻唑烷酮和噁唑烷酮衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
如下所示的式(I)化合物的制备方法
其中：W代表硫原子或氧原子，并且X代表式-N(R1)-的基团，或者W代表式-N(R1)-的基团，并且X代表硫原子或氧原子；R1是氢原子或烷基；R2和R3每个代表氢，烷基，苄基，芳基或芳杂环基；R4是氢或烷基，并且A是亚烷基；及药学上可接受的盐或酯。本发明的方法所制备的化合物具有有价值的血管舒张活性。
Description
本发明涉及一系列新的含硝基氧烷基氨基甲酰基基团的噻唑烷酮和噁唑烷酮衍生物，并提供了用这类化合物作为血管舒张药(例如治疗和预防心血管疾病)的方法和组合物，本发明还提供了制备上述化合物的方法。
众所周知，心血管疾病在世界上越来越多地引起死亡和病残，人们作了具大的努力来研究能治疗或预防这种疾病的药物。
常使用硝酸甘油来治疗心血管疾病，特别是心绞痛，并已经用了多年。但当用作药物时，这个化合物有某些缺点，例如该化合物在肝中很易失效[首次传递效应(first pass effect]，有效期很短，而且该药时常引起不利的反应如头痛、眩晕和心动过速，这是由于它降低了患者的血压。因之，多年来一直想找到一种长期有效的，但无上述首次传递效应的抗心绞痛药。
目前，我们发现了相信能达到此目的一系列的化合物。
与本发明化合物最接近的现有技术是美国专利No4,200,640，该专利描述了许多包括N—(2—硝基氧乙基)—3—吡啶甲酰胺的化合物，据说它们作为冠状血管舒张药具有活性。
本发明的化合物在具有硝基氧烷基氨基甲酰基方面类似于现有技术的化合物，但它们含有噻唑烷酮或噁唑烷酮基团，因而又不同于现有技术的化合物。这些化合物也具有血管舒张活性并且因为它们几乎无不利的作用，因而有希望用于治疗和预防心血管病或机能不全，例如心绞痛。
因之，本发明的目的是提供一系列新的含硝基氧烷基氨基甲酰基基团的噻唑烷酮和噁唑烷酮衍生物。
本发明的另一个并且是更具体的目的是提供具有血管舒张活性的这类化合物。
本发明的其它目的和优点在其后的说明中将变得明显。
本发明的化合物是如式(I)所示的化合物及药学上可接受的盐或酯：其中：W是硫或氧原子并且X代表式—N(R1)—的基团，或者W是式—N(R1)—的基团并且X代表硫或氧原子；R1是氢原子，1—6个碳原子的烷基或芳烷基，其中的芳基(如下述定义)是1—4碳原子的烷基上的取代基；R2和R3分别选自下述基团：
氢原子；
1—6个碳原子的烷基；
芳烷基，其中芳基(定义如下)是1—4个碳原子的烷基上的取代基；
芳基，如下述所定义；
具有含5或6个环原子的芳环的芳杂环基，其中的1—3个环原子是选自氮，氧和硫的杂原子，其余环原子是碳原子，上述杂环基是未取代的，或至少被一个选自如下述定义的取代基(a)所取代；及
稠环体系，其中的芳杂环基(定义如上)稠合到苯环上；R4是氢原子，1—6个碳原子的烷基或芳烷基，其中的芳基(定义如下)是1—4个碳原子的烷基上的取代基；并且A代表2—6个碳原子的直链或支链的亚烷基，可以是未取代的或被至少一个羧基取代基所取代；上述芳基在至少一个芳环中有6—10个环碳原子，并且是未取代的或至少被一个选自如下定义的取代基(b)所取代；取代基(a)选自：
1—6个碳原子的烷基；式—NRaRb的基团，其中的Ra和Rb分别选自氢原子及1—6个碳原子的烷基；取代基(b)选自：
1—6个碳原子的烷基；
1—6个碳原子的烷氧基；
卤原子；
式—NRaRb的基团，其中的Ra和Rb定义如上；
羟基；及
硝基；
本发明还提供了一种治疗和预防心血管病或机能不全的组合物，所说的组合物含有至少一种有效量的冠状血管舒张药，并与药学上可接受的载体或稀释剂混合，上述冠状血管舒张药选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐或酯。
本发明还提供了一种治疗或预防心血管病或机能不全的方法，它包括对患或感染心血管障碍或机能不全的哺乳动物例如人施用至少一种冠状血管舒张药，其中所说的冠状血管舒张药选自式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或酯。
本发明还提供了制备式(I)化合物及其药学上可接受的盐或酯的方法，详细描述如下文。
本发明的化合物是噻唑烷酮或者是噁唑烷酮的衍生物，硝基氧烷基氨基甲酰基基团可处于4—位[W是氧或硫原子并且X代表式—N(R1)—基团]也可以处于5—位，[W是式—N(R1)—基团并且X代表氧原子或硫原子]，该化合物可分别用式(Ia)及式(Ib)表示： 其中A，R1，R2，R3和R4定义如上，X1代表氧或硫原子。
在本发明的化合物中，当R1，R2，R3，R4，Ra，Rb，取代基(a)，取代基(b)代表1—6个碳原子的烷基时，它可以是直链或支链的1—6个碳原子的烷基。例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，2—甲基丁基，1—乙基丙基，4—甲基戊基，3—甲基戊基，2—甲基戊基，1—甲基戊基，3，3—二甲基丁基，2，2—二甲基丁基，1，1—二甲基丁基，1，2—二甲基丁基，1，3—二甲基丁基，2，3—二甲基丁基，2—乙基丁基，己基，异己基，其中优选1—4个碳原子的烷基，更优选的R1，R2，R3，R4，Ra，Rb，取代基(a)，取代基(b)是相同或不同的并且每一个代表1—2个碳原子的烷基，最优选的是甲基。
当R2或R3代表芳基时，它们至少一个芳环上有6—10个环碳原子并且或者是未被取代的，或者至少被一个选自如上定义如下例举的取代基(b)所取代。该基团更优选有6—10个环碳原子，苯基或萘基(1—或2—萘基)也是较优选的，它们可以是取代的或未取代的，其中苯基是最优选的。当该基团被取代时，除了受到取代位置的数量及可能的空间障碍的限制以外，对取代基的数目没有特别的限定。但一般而言，1—3个取代基是优选的。较优选该基团有1个取代基或未被取代，最优选该基团不被取代。取代基的例子包括，2—，3—和4—硝基苯基，2—，3—，和4V—苯基，2，4—二氯苯基，3，5—二氯苯基，2，4，6—三氯苯基，2—，3—和4—氟苯基，2，4—二氟苯基，3，5—二氟苯基，2，4，6—三氟苯基，2—，3—和4—溴苯基，2，4—二溴苯基，3，5—二溴苯基，2，4，6—三溴苯基，2—，3—和4—甲氧基苯基，2，4—二甲氧基苯基，3，5—二甲氧基苯基，2，4，6—三甲氧基苯基，2—，3—和4—甲基苯基，2，4—二甲基苯基，3，5—二甲基苯基，2，4，6—三甲基苯基，2—，3—和4—羟基苯基，2，4—二羟基苯基，3，5—二羟基苯基，2，4，6—三羟基苯基，2—，3—和4—氨基苯基，2，4—二氨基苯基，3，5—二氨基苯基，2，4，6—三氨基苯基，2—，3—和4—甲氨基苯基。其中，苯基，1—萘基，2—萘基，3—硝基苯基，4—氯苯基，2—，3—或4—甲氧基苯基2—，3—或4—甲基苯基，4—氟苯基和2—，3—或4—羟基苯基是优选的；苯基，4—甲氧苯基，4—甲基苯基和4—羟基苯基是最优选的。
当R1，R2，R3或R4代表芳烷基时，它是被至少一个芳基取代的1—4个碳原子的烷基，该烷基可以是1—4个碳原子的直链或支链烷基，优选1—3个碳原子，较优选1或2个碳原子，最优选1个碳原子的烷基。这样的烷基的实例包括1—4个碳原子的并且是如上述关于R1或其它基团所例举的那些烷基。芳烷基的芳基部分如上述关于R2和R3所代表的芳基中所定义并例举，该基团的芳基部分或者是未取代的，或者被至少一个选自如上定义并如下例举的取代基(b)所取代。当该基团被取代时，除了受到取代位置数量或可能的空间障碍限制外，对取代基的数量无特殊限制，但一般而言，1—3个取代基是优选的，更优选1个取代基或不被取代，该基团不被取代是最优选的。未被取代的基团的例子包括：苄基，苯乙基，1—苯基乙基，1—苯基丙基，2—苯基丙基，3—苯基丙基，4—苯基丁基，二苯基甲基，三苯甲基，1—萘基甲基和2—萘基甲基，其中苄基和苯乙基是优选的。取代基团的实例包括被至少一个取代基(a)所取代的任何上述的未取代基团，特别是2—，3—和4—硝基苄基，2—，3—和4—氯苄基，2，4—二氯苄基，3，5—二氯苄基，2，4，6—三氯苄基，2—，3—和4—氟苄基，2，4—二氟苄基，3，5—二氟苄基，2，4，6—三氟苄基，2—，3—和4—溴苄基，2，4—二溴苄基，3，5—二溴苄基，2，4，6—三溴苄基，2—，3—和4—甲氧基苄基，2，4—二甲氧基苄基，3，5—二甲氧基苄基，2，4，6—三甲氧基苄基，2—，3—和4—甲基苄基，2，4—二甲基苄基，3，5—二甲基苄基，2，4，6—三甲基苄基2—，3—和4—羟基苄基，2，4—二羟基苄基，3，5—二羟基苄基，2，4，6—三羟基苄基，2—，3—和4—三氨基苄基，2，4—二氨基苄基，3，5—二氨基苄基，2，4，6—三氨基苄基及2—，3—和4—甲氨基苄基。其中，苄基，1—萘基甲基，2—萘基甲基，3—硝基苄基，4—氯苄基，2—，3—或4—甲氧基苄基，2—，3—或4—甲基苄基，4—氟苄基及2—，3—或4—羟基苄基是优选的；苄基，4—甲氧基苄基，4—甲基苄基和4—羟基苄基是更优选的；苄基是最优选的。
当R2或R3代表杂环基时，它是具有含5或6个环原子的芳杂环的芳杂环基，其中1—3个杂原子是选自氮，氧和硫原子，其余的环原子是碳。该杂环基可以是未取代的或者可以被至少一个如上定义及如下例举的取代基(a)所取代，或者这种取代或未取代的芳杂环基可以稠合到苯环上。当有3个杂原子时，优选至少1个(更优选2个)是氮原子以及1或2个是氮原子，氧原子或硫原子(当有两个杂原子时，它们可以相同或不同)。当有两个杂原子时，它们可以相同或不同并且它们可选自氮，氧和硫原子。但更优选一个是氮原子或一个氧原子并且另一个是氮，氧或硫原子。这种杂环基的实例包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，喹唑啉基。其中，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基及吡啶基是优选的。呋喃基，噻吩基和吡啶基是最优选的。这种取代基或者可以是未取代的，或者可以被至少一个选自如上定义并如下例举的取代基(a)所取代，优选1—6个碳原子的烷基。当这种基团被取代时，除了受可取代位置数量及可能的空间障碍的限制外，对取代基的数量无特殊限定，但一般说来，1—3个取代基是优选的；更优选1个取代基或未取代基，该基团不被取代是最优选的。
当取代基(a)或(b)是烷基时，它有1—6个碳原子并且是如上所例举的。
当取代基(a)或(b)是式—NRaRb的基团时，每个Ra和Rb(可相同或不同)是氢原子或烷基，该烷基可以是如上例举的。式—NRaRb基团的实例包括氨基，甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，丁氨基，异丁氨基，仲丁氨基，叔丁氨基，戊氨基，异戊氨基，新戊氨基，己氨基，异己氨基，二甲氨基，二乙氨基，N—乙基—N—丙基氨基，二丙氨基，二异丙氨基，N—甲基—N—丙氨基和N—甲基—N—丁氨基。其中氨基是优选的。
当取代基(b)代表1—6个碳原子的烷氧基时，它可以是直链或支链的并有1—6个碳原子。实例是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，2—甲基丁氧基，1—乙基丙氧基，4—甲基戊氧基，3—甲基戊氧基，2—甲基戊氧基，1—甲基戊氧基，3，3—二甲基丁氧基，2，2—二甲基丁氧基，1，1—二甲基丁氧基，1，2—二甲基丁氧基，1，3—二甲基丁氧基，2，3—二甲基丁氧基，2—乙基丁氧基，己氧基和异己氧基。其中优选1—4个碳原子的烷氧基，特别是甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。
当取代基(b)代表卤原子时，它可以例如足氟，氯，溴或碘原子，优选氟或氯原子。
当A代表亚烷基时，它可以是直链或支链的，并有2—6个碳原子。这种基团的实例包括1，2—亚乙基，1，2—亚丙基，1，3—亚丙基，四亚甲基，1，5—亚戊基和1，6—亚己基。含2—4个碳原子的亚烷基是更优选的，1，2—亚乙基是最优选的。这些亚烷基可以是未取代的，或者被至少一个，优选仅有一个羧基所取代。
当A是取代的亚烷基时，该化合物是酸并能形成盐或酯。对这些盐和酯的性质无特殊限制，只要当用于治疗目的时，它们是药学上可接受的即可。当它们用于非治疗目的时，例如作为制备其它可能是更活泼化合物的中间体时，这种限制也是不必要的。在酯的情况下，它们是其中基团A上的取代基是酯化的羧基(例如烷氧羰基或芳氧羰基)的式(I)化合物。
当这种取代基是烷氧羰基时，烷氧基部分有1—6个碳原子并可以是直链或支链的。实例包括甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，异戊氧羰基，新戊氧羰基，2—甲基丁氧羰基，1—乙基丙氧羰基，4—甲基戊氧羰基，3—甲基戊氧羰基，2—甲基戊氧羰基，1—甲基戊氧羰基，3，3—二甲基丁氧羰基，2，2—二甲基丁氧羰基，1，1—二甲基丁氧羰基，1，2—二甲基丁氧羰基，1，3—二甲基丁氧羰基，2，3—二甲基丁氧羰基，2—乙基丁氧羰基，己氧羰基和异己氧羰基。其中优选烷基部分有1—4个碳原子的烷氧羰基，特别是甲氧羰基和乙氧羰基，但未取代的亚烷基是最优选的。
当取代基是芳氧羰基时，芳基部分有6—10个碳原子，优选6或10个碳原子，并且可以是未取代的或取代的(定义如上)。这种构成芳氧羰基部分的芳基的实例如上关于R2和R3所述。最优选的芳氧羰基是苯氧羰基。
其中A代表有羧基取代基的亚烷基的本发明化合物，或者其中R2或R3代表有羟基取代基的芳烷基或芳基的本发明化合物也能和碱形成盐。这些盐的实例包括：和碱金属例如钠，钾或锂形成的盐，和碱土金属如钡、钙形成的盐，和其他金属如镁或铝形成的盐；和有机碱形成的盐，如和二环己基胺形成的盐；和碱性氨基酸如赖氨酸或精氨酸形成的盐。同时，当本发明的化合物在其分子中含碱性基团时，它能形成酸加成盐。这种酸加成盐的实例包括：和无机酸，特别是氢卤酸(如氢氟酸，氢溴酸，氢碘酸或盐酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸形成的盐；和低级烷基磺酸如甲磺酸，三氟甲磺酸或乙磺酸形成的盐，和芳磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐，和有机酸如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸形成的盐，和氨基酸如谷氨酸，天冬氨酸形成的盐。
本发明的化合物在其分子中，至少在其杂环部分含有某些不对称碳原子，因之能形成旋光异构体。虽然此处它们全用简单的分子式表示，但本发明包括两个单独的、离析的异构体及混合物，包括其外消旋物。当使用立体有择合成技术或使用旋光活性化合物作原料时，可以直接得到个别的异构体；另一方面，假如制备出了异构体混合物，可以通过常规的拆分技术得到个别的异构体。
优选的一组本发明化合物是下述式(I)化合物及其盐，其中：R1代表氢原子，1—4个碳原子的烷基，苄基或苯乙基R2和R3分别选自下述基团：
氢原子；
1—4个碳原子的烷基；
苯基烷基，其中烷基部分有1—4个碳原子，苯基部分是未取代
的或至少被一个1—4个碳原子的烷基所取代，1—4个碳原子的
烷氧基，羟基，卤原子及硝基所取代；
萘甲基；
苯基，它是未取代的或至少被一个选自1—4个碳原子的烷基，
1—4个碳原子的烷氧基，羟基，卤原子及硝基所取代；
萘基；及
吡啶基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基及异噻唑基，它们是未取代的或
至少被一个1—4个碳原子的烷基所取代；R4代表氢原子，1—4个碳原子的烷基，苄基或苯乙基；及A代表2—4个碳原子的亚烷基，它是未取代的或至少被一个选自羧基和烷氧基部分为1—4个碳原子的烷氧羰基所取代。
更优选的一组本发明的化合物是式(I)化合物及其盐，其中：R1代表氢原子，甲基或苄基；R2和R3分别选自下述基团：
氢原子；
甲基；
苄基及苯乙基，它们是未取代的或至少被一个选自甲基，甲氧
基，氟原子，氯原子和羟基的取代基所取代；
苯基，它们是未取代的或被至少一个甲基，甲氧基，氟原子，
氯原子和羟基所取代；及吡啶基，呋喃基和噻吩基；R4代表氢原子，甲基或苄基；及A代表2—4个碳原子的亚烷基。
更优选的一组本发明的化合物是下述的式(I)化合物及其盐，其中：W代表氧原子或硫原子及X代表式—NH—的基团或者X代表硫原子及W代表式—NH—的基团；R2代表：
氢原子；
苄基，它是未取代的或至少被一个选自甲基，甲氧基和羟基的
取代基所取代；或
苯基，它是未取代的或至少被一个选自甲基，甲氧基和羟基的取代基所取代；R3代表氢原子；R4代表氢原子；及A代表2—4个碳原子的亚烷基。
最优选的一组本发明的化合物是如下述的式(I)化合物，其中：W代表氧原子或硫原子及X代表式—NH—的基团；R2代表
氢原子；
苄基
苯基，它是未取代的或至少被一个选自甲基及甲氧基的取代基
所取代；R3代表氢原子R4代表氢原子；及A代表亚烷基。
本发明个别化合物的具体实例是如上文式(Ia)及(Ib)所表示的那些化合物，其中A，R2，R3，R4和X1分别如表1或表2中所定义，也就是说，表1列出了式(Ia)化合物，表2列出了式(Ib)化合物。在此二表中，用下述缩写字表示所指出的基团Bu 丁基Bz 苄基Et 乙基Me 甲基Ph 苯基Pr 丙基
表1
化合物NO. R1 R2 R3 R4 A X11-1 H H H H (CH2)2 S1-2 Me H H H (CH2)2 S1-3 Et H H H (CH2)2 S1-4 Bz H H H (CH2)2 S1-5 H Me H H (CH2)2 S1-6 H Et H H (CH2)2 S1-7 H Ph H H (CH2)2 S1-8 H 2—噻吩基 H H (CH2)2 S1-9 H 3—噻吩基 H H (CH2)2 S1-10 H 2—呋喃基 H H (CH2)2 S1-11 H 3—呋嘀基 H H (CH2)2 S1-12 H 3-NO2-Ph H H (CH2)2 S1-13 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2 S1-14 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2 S1-15 H 4—噻唑基 H H (CH2)2 S1-16 H 3—吡啶基 H H (CH2)2 S1-17 H Me Me H (CH2)2 S1-18 Me Me Me H (CH2)2 S1-19 Me Me Me Me (CH2)2 S1-20 Et Ph H H (CH2)2 S1-21 Et Et H Me (CH2)4 S1-22 Bz Me H Et (CH2)2 S1-23 Bz ph H Pr (CH2)4 S1-24 Bu H H H (CH2)2 S1-25 H 1—萘基 H H (CH2)2 S1-26 H H H Me (CH2)2 S1-27 H H H Bz (CH2)2 S1-28 H Bz H H (CH2)2 S
表1(续)
化合物No. R1 R2 R3 R4 A X11-29 Bz H H H (CH2)3 S1-30 H H H H CH(Me)CH2 S1-31 H H H H CH2CH(Me) S1-32 H H H H (CH2)5 S1-33 H H H H (CH2)6 S1-34 H H H H (CH2)2 O1-35 Me H H H (CH2)2 O1-36 Et H H H (CH2)2 O1-37 Bz H H H (CH2)2 O1-38 H Me H H (CH2)2 O1-39 H Et H H (CH2)2 O1-40 H Ph H H (CH2)2 O1-41 H 2-噻吩基 H H (CH2)2 O1-42 H 3-噻吩基 H H (CH2)2 O1-43 H 2-呋喃基 H H (CH2)2 O1-44 H 3-呋喃基 H H (CH2)2 O1-45 H 3-NO2-Ph H H (CH2)2 O1-46 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2 O1-47 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2 O1-48 H 4-噻唑基 H H (CH2)2 O1-49 H 3-吡啶基 H H (CH2)2 O1-50 H Me Me H (CH2)2 O1-51 Me Me Me H (CH2)2 O1-52 Me Me Me Me (CH2)2 O1-53 Et Ph H H (CH2)3 O1-54 Et Et H Me (CH2)4 O1-55 Bz Me H Et (CH2)2 O1-56 Bz Ph H Pr (CH2)4 O
表1(续)
化合物No. R1 R2 R3 R4 A X11-57 Bu H H H (CH2)2 O1-58 H 1-萘基 H H (CH2)2 O1-59 H H H Me (CH2)2 O1-60 H H H Bz (CH2)2 O1-61 H Bz H H (CH2)2 O1-62 H H H H (CH2)2 O1-63 H H H H CH(Me)CH2 O1-64 H H H H CH2CH(Me) O1-65 H H H H (CH2)5 O1-66 H H H H (CH2)6 O1-67 H H H H (CH2)4 S1-68 H H H H (CH2)2 S1-69 H 4-Me-Bz H H (CH2)2 S1-70 H 4-MeO-Bz H H (CH2)2 S1-71 H 4-F-Bz H H (CH2)2 S1-72 H 4-Cl-Bz H H (CH2)2 S1-73 H 4-OH-Bz H H (CH2)2 S1-74 H 4-Me-Ph H H (CH2)2 S1-75 H 4-F-ph H H (CH2)2 S1-76 H 4-OH-Ph H H (CH2)2 S1-77 H 4-Me-Bz H H (CH2)2 O1-78 H 4-OMe-Bz H H (CH2)2 O1-79 H 4-F-Bz H H (CH2)2 O1-80 H 4-Cl-Bz H H (CH2)2 O1-81 H 4-OH-Bz H H (CH2)2 O1-82 H 4-Me-Ph H H (CH2)2 O1-83 H 4-F-Ph H H (CH2)2 O1-84 H 4-OH-Ph H H (CH2)2 O1-85 H H H H (CH2)4 O
表2
化合物No. R1 R2 R3 R4 A X12-1 H H H H (CH2)2 S2-2 Me H H H (CH2)2 S2-3 Et H H H (CH2)2 S2-4 Bz H H H (CH2)2 S2-5 H Me H H (CH2)2 S2-6 H Et H H (CH2)2 S2-7 H Ph H H (CH2)2 S2-8 H 2-噻吩基 H H (CH2)2 S2-9 H 3-噻吩基 H H (CH2)2 S2-10 H 2-呋嘀基 H H (CH2)2 S2-11 H 3-呋喃基 H H (CH2)2 S2-12 H 3-NO2-PhH H (CH2)2 S2-13 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2 S2-14 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2 S2-15 H 4-噻唑基 H H (CH2)2 S2-16 H 3-吡啶基 H H (CH2)2 S2-17 H Me Me H (CH2)2 S2-18 Me Me Me H (CH2)2 S2-19 Me Me Me Me (CH2)2 S2-20 Et Ph H H (CH2)2 S2-21 Et Et H Me (CH2)4 S2-22 Bz Me H Et (CH2)2 S2-23 Bz Ph H Pr (CH2)4 S2-24 Bu H H H (CH2)2 S2-25 H 1-萘基 H H (CH2)2 S2-26 H H H Me (CH2)2 S2-27 H H H Bz (CH2)2 S2-28 H Bz H H (CH2)2 S
表2(续)
化合物No. R1 R2 R3 R4 A X12-29 H H H H (CH2)3 S2-30 H H H H CH(Me)CH2 S2-31 H H H H CH2CH(Me) S2-32 H H H H (CH2)5 S2-33 H H H H (CH2)6 S2-34 H H H H (CH2)2 O2-35 Me H H H (CH2)2 O2-36 Et H H H (CH2)2 O2-37 Bz H H H (CH2)2 O2-38 H Me H H (CH2)2 O2-39 H Et H H (CH2)2 O2-40 H Ph H H (CH2)2 O2-41 H 2-噻吩基 H H (CH2)2 O2-42 H 3-噻吩基 H H (CH2)2 O2-43 H 2-呋嘀基 H H (CH2)2 O2-44 H 3-呋嘀基 H H (CH2)2 O2-45 H 3-NO2-Ph H H (CH2)2 O2-46 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2 O2-47 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2 O2-48 H 4-噻唑基 H H (CH2)2 O2-49 H 3-吡啶基 H H (CH2)2 O2-50 H Me Me H (CH2)2 O2-51 Me Me Me H (CH2)2 O2-52 Me Me Me Me (CH2)2 O2-53 Et Ph H H (CH2)3 O2-54 Et Et H Me (CH2)4 O2-55 Bz Me H Et (CH2)2 O2-56 Bz Ph H Pr (CH2)4 O
表2(续)
化合物No. R1 R2 R3 R4 A X12-57 Bu H H H (CH2)2 O2-58 H 1-萘基 H H (CH2)2 O2-59 H H H Me (CH2)2 O2-60 H H H Bz (CH2)2 O2-61 H Bz H H (CH2)2 O2-62 H H H H (CH2)2 O2-63 H H H H CH(Me)CH2 O2-64 H H H H CH2CH(Me) O2-65 H 4-Me-Ph H H (CH2)2 O2-66 H 4-Me-Ph H H (CH2)2 S2-67 H 4-Me-Bz H H (CH2)2 S2-68 H 4-MeO-Bz H H (CH2)2 S2-69 H 4-F-Bz H H (CH2)2 S2-70 H 4-Cl-Bz H H (CH2)2 S2-71 H 4-OH-Bz H H (CH2)2 S2-72 H 4-F-Ph H H (CH2)2 S2-73 H 4-OH-Ph H H (CH2)2 S2-74 H 4-Me-Bz H H (CH2)2 O2-75 H 4-OMe-Bz H H (CH2)2 O2-76 H 4-F-Bz H H (CH2)2 O2-77 H 4-Cl-Bz H H (CH2)2 O2-78 H 4-OH-Bz H H (CH2)2 O2-79 H 4-F-Ph H H (CH2)2 O2-80 H 4-OH-Ph H H (CH2)2 O2-81 H H H H (CH2)4 S2-82 H H H H (CH2)4 O
在上表所列化合物中，优选的化合物是化合物NO.1—1，1—2，1—5，1—7，1—8，1—9，1—10，1—11，1—12，1—13，1—14，1—16，1—17，1—25，1—26，1—28，1—30，1—31，1—34，1—35，1—38，1—40，1—41，1—42，1—43，1—44，1—47，1—61，1—67，1—68，1—69，1—70，1—71，1—72，1—73，1—74，1—75，1—76，1—77，1—78，1—79，1—80，1—81，1—82，1—83，1—84，1—85，2—1，2—5，2—7，2—14，2—34，2—38，2—40，2—47，2—65，2—66，2—67，2—68，2—69，2—70，2—71，2—72和2—73。
较优选的化合物是化合物No.1—1，1—2，1—5，1—7，1—8，1—14，1—25，1—28，1—30，1—34，1—38，1—41，1—47，1—61，1—69，1—70，1—74，1—78，2—1，2—7，2—14，2—66，2—67和2—68。
最优选的化合物是化合物No：1—1 N—(2—硝基氧乙基)—2—氧代噻唑烷—4—甲酰胺；1—14 N—(2—硝基氧乙基)—5—(4—甲氧苯基)—2—氧代噻唑烷
—4—甲酰胺；1—28 N—(2—硝基氧乙基)—5—苄基—2—氧代噻唑烷—4—甲酰
胺；1—34 N—(2—硝基氧乙基)—2—氧代噁唑烷—4—甲酰胺；1—47 N—(2—硝基氧乙基)—5—(4—甲氧苯基)—2—氧代噁唑
烷—4—甲酰胺；1—61 N—(2—硝基氧乙基)—5—苄基—2—氧代噁唑烷—4—甲
酰胺；2—1 N—(2—硝基氧乙基)—2—氧代噻唑烷—5—甲酰胺；及2—14 N—(2—硝基氧乙基)—4—(4—甲氧苯基)—2—氧代噻唑烷
—5—甲酰胺。
本发明的化合物能用各种制备该类化合物的已知方法来制备。例如，一般而言，它们能用下述方法制备，即使式(II)化合物：(其中，W，X，R2和R3定义如上)或其活性衍生物与式(III)化合物：
(其中，R4和A定义如上，Z代表氢原子或硝基)反应，得到式(IV)化合物：
(其中，W，X，R2，R3，R4，A及Z定义如上)；并且，当Z代表氢原子时，将式(IV)化合物硝化，得式(I)化合物；及任意盐化或酯化该产物。
更详细地说，本发明化合物能以下述反应式A及B所表示的方法制备：
反应式A：
反应式B：
在上式中，W，X，R2，R3，R4和A定义如上。
在上述反应式的步骤A1中，式(I)化合物采用使式(II)化合物或其活性衍生物与式(IIIa)化合物反应的方法来制备。活性衍生物例如可以是酰卤，混合酸酐或活性酯；另外，该反应也可以在缩合剂存在下使用游离酸来完成。
当使用式(II)化合物的酰卤时，(＂酰卤法＂)，首先使式(II)化合物和卤化剂(例如亚硫酰氯或五氯化磷)反应，得到酰卤，然后使酰卤和式(IIIa)化合物反应。有碱存在或无碱存在该反应均可进行。对所用碱的性质无特殊限制，只要它对试剂无不良影响即可。所用碱的实例包括：有机胺如三乙胺，N—甲基吗啉，吡啶或4—甲氨基吡啶；碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾；及碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，其中优选有机胺。
反应通常并优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质无特殊限制，只要它对反应及所用试剂无不利影响，并能溶解，至少在一定程度上溶解试剂即可。合适的溶剂实例包括：烃类，可以是脂肪烃，环脂烃或芳烃，如己烷，环己烷，苯，甲苯或二甲苯；卤代烷，优选卤代脂肪烃如二氯甲烷，1，2—二氯乙烷或四氯化碳；醚类如乙醚，四氢呋喃或二噁烷；酮类如丙酮；酰胺，特别是脂肪酸—酰胺如N，N—二甲基甲酰胺，N，N—二甲基乙酰胺，N—甲基—2—吡略烷酮或六甲基磷酰三胺及亚砜如二甲亚砜。其中优选烃类，卤代烃，醚和酰胺。
这些反应能在很宽的温度范围内发生，精确的反应温度对本发明不是重要的。一般来说，对式(II)化合物和卤化剂的反应及式(IIIa)化合物和酰卤的反应而言，在-20°—150℃下完成反应是方便的。式(II)化合物和卤化剂的反应在-10—50℃下进行及式(IIIa)化合物和酰卤的反应在0—100℃下进行是更优选的。反应所需的时间范围也很宽，依赖于许多因素，主要是反应温度，试剂及所用溶剂的性质。但只要反应是在上述优选条件下进行，15分钟至24小时，更优选30分钟至16小时对每一反应通常是足够的。
混合酸酐法可如下述进行：先使式(II)化合物与卤代碳酸烷基酯(其中烷基有1—4个碳原子)，氰基膦酸二烷基酯(其中每个烷基有1—4个碳原子)或二芳基磷酰基叠氮化物(其中每个芳基如上述关于R2和R3所定义)反应，得到混合酸酐，然后再使该产物与式(IIIa)化合物反应。
制备混合酸酐可以使式(II)化合物与卤代碳酸烷基酯如氯代甲酸乙酯或氯代甲酸异丁酯，氰基膦酸二烷基酯如氰基膦酸二甲酯，或氰基膦酸二乙酯或二芳基磷酰基叠氮化物如二苯基磷酰基叠氮化物，二(对硝基苯基)磷酰基叠氮化物或二萘基磷酰基叠氮化物反应。该反应优选在惰性溶剂中及优选碱存在下进行。
对被用于该反应中的碱和惰性溶剂的性质无特殊限制，它们类似于如上述在酰卤法中使用的碱和惰性溶剂。
该反应能在很宽的温度范围发生，精确的反应温度对本发明不是重要的。一般说来，在-20°—50℃，更优选0°—30℃温度下进行反应是方便的。反应所需的时间也很宽，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质，但，假如反应在上述优选条件下进行，15分钟至24小时，更优选30分钟至16小时通常是足够的。
式(IIIa)化合物与所得混合酸酐的反应优选在惰性溶剂中，和在有碱或无碱存在下完成。对用于该反应的碱和惰性溶剂的性质无特殊限制，它们类似于如上述在酰卤法中使用的碱和惰性溶剂。
该反应能在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明是不重要的。一般而言，在-20°—100℃温度，更优选-10°—50℃温度下进行反应是方便的。反应所需的时间范围也很宽，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。但只要反应在上述优选条件下进行15分钟到24小时，更优选30分钟到16小时通常是足够的。
在该方法中，当用氰基膦酸二烷基酯或二芳基磷酰基叠氮化物作试剂时，式(II)化合物与式(IIIa)化合物的反应优选在反应体系中存在碱的情况下完成。
活性酯法依下述方法完成：首先使式(II)化合物在缩合剂(例如二环己基碳化二亚胺或羰基二咪唑)存在下与活性酯化剂(如N—羟基化合物例如N—羟基琥珀酰亚胺或N—羟基苯并三唑)反应，得到活性酯化合物，再使该产物与式(IIIa)化合物反应。
制备活性酯化合物的反应优选在惰性溶剂中进行，被用于该反应中的溶剂和上述在酰卤法中使用的溶剂类似。
这种反应能在很宽的温度范围内发生，精确的反应温度对本发明不是重要的。一般而言，制备活性酯化合物的反应在-20°—50℃，更优选在-10°—30℃温度下进行是合适的。活性酯化合物与式(IIIa)化合物的反应优选在-20—50℃，更优选在-10°—30℃温度下进行。反应所需的时间范围也很宽，依赖于许多因素，主要是反应温度，试剂及所用溶剂的性质。但只要反应是在上述优选条件下进行，15分钟至24小时，更优选30分钟至16小时对每个反应通常是足够的。
缩合法是在缩合剂，例如二环己基碳化二亚胺，羰基二咪唑或1—(N，N—二甲氨基丙基)—3—乙基一碳化二亚胺盐酸化物存在下，使式(II)化合物和式(IIIa)化合物直接反应完成的。该方法中采用的反应条件和上述在活性酯法中采用的类似。
当式(II)化合物含氨基或单烷基氨基及式(IIIa)化合物含羧基时，优选使用其中这些基团被保护的上述化合物。
对保护基的性质无特殊限定，通常在有机合成化学中使用的任何这种基团均可同样用于该反应。合适的氨基—或单烷基氨基—保护基的实例包括叔丁氧羰基及卤代乙酰基，例如氯代乙酰基，溴代乙酰基或碘代乙酰基。羧基保护基的实例包括叔丁基和其中烷氧基部分有1—4个碳原子的烷氧基苄基，如对甲氧苄基。
上述反应完成以后，可用有机合成化学中周知的常规方法除去保护基，正确的方法选择依赖于保护基的性质。
例如，当保护基是叔丁氧羰基，叔丁基或烷氧基苄基时，可在惰性溶剂(例如醚如乙醚，四氢呋喃或二噁烷，卤代烃如二氯甲烷或1，2—二氯乙烷；或芳烃如苯，甲苯或二甲苯)中，使被保护的化合物和酸(例如无机酸如盐酸，硫酸或硝酸；或有机酸如乙酸，三氟乙酸，甲磺酸或对甲苯磺酸)反应来除去保护基，反应温度为0°—50℃(更优选室温左右)，反应时间30分钟至5小时(更优选1—2小时)。当保护基是卤代乙酰基时，可在惰性溶剂(例如酰胺类如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或亚砜如二甲亚砜)中，使被保护的化合物和硫脲在0°—50℃(更优选室温左右)反应30分钟至5小时(更优选1—2小时)除去保护基。
反应完成后，各反应产生的所需化合物可用常规方法从反应混合物中回收。例如，在某些情况下，可通过过滤收集沉淀出的结晶的方法回收所需的化合物。另外，通过将反应混合物用水稀释，用与水不混溶的溶剂(乙酸乙酯)萃取，干燥萃取液，最后例如通过减压蒸馏除去溶剂的方法也可回收所需的化合物。如果必要，通过常规方法，例如重结晶或各种色谱技术，特别是柱色谱和制备薄层色谱法可将产品进一步提纯。
用作方法A中的原料的式(II)化合物是公知的或者能方便地用公知的方法制备(如Aust.J.Chem.，211891(1968)；J.Chem.Soe.，4614(1958)；J.Pharm.Soc.Japan，73949(1953)；Chem.Berichte，91，160(1958)和J.Chem.Soc.Japan，821075(1961)所述)。
反应式B提供了制备式(I)化合物的另一种方法。
在反应式的步骤B1中，式(IVa)化合物可通过使式(II)化合物或其活性衍生物与式(IIIb)的羟基化合物的反应来制备。该反应例如可采用酰卤法，混合酸酐法，活性酯法或缩合法来完成，全都和上述反应式A的步骤A1相同。
在步骤B2中，式(I)化合物可通过使步骤B1制备的式(IVa)的羟基化合物和硝化剂在无溶剂情况下或者在惰性溶剂中进行反应来制备。
对所用硝化剂的性质无特殊限制，硝化剂的实例包括发烟硝酸，硝基可力丁鎓四氟硼酸盐，亚硫酰氯硝酸盐，亚硫酰基硝酸盐和四氟硼酸硝鎓，其中优选发烟硝酸，硝基可力丁鎓四氟硼酸盐或亚硫酰氯硝酸盐。
反应通常并优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂性质无特殊限制，只要它对反应及所用试剂无不利影响，并能溶解，至少在一定程度上溶解试剂。合适的溶剂实例包括：烃类，可以是脂肪烃，脂环烃或芳烃，如己烷，环己烷苯，甲苯或二甲苯；卤代烃，特别是卤代脂肪烃如二氯甲烷，1，2—二氯乙烷或四氯化碳；醚类如乙醚，四氢呋喃或二噁烷，酮类如丙酮；腈类如乙腈；酰胺类特别是脂肪酸酰胺如N，N—二甲基甲酰胺，N，N—二甲基乙酰胺，N—甲基—2—吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；及砜如二甲亚砜。其中优选烃类，卤代烃，醚，酰胺及亚砜。
该反应能在很宽的温度范围内发生，精确的反应温度对本发明不是重要的。一般说来，在-20°—50℃；更优选在室温左右的温度下进行反应是方便的。反应所需的时间范围也很宽，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。但只要反应是在上述优选条件下进行，30分钟至24小时，更优选1—10小时通常是足够的。
反应完成后，所需化合物能用常规方法从反应混合物中回收。例如，在适当情况下，所需化合物能用过滤的方法通过收集沉淀出的结晶被回收。另外，通过加水，用与水不相混的溶剂如乙酸—乙酯萃取该混合物，干燥萃取液，最后在减压下蒸出溶剂的方法也可回收所需的化合物。假如必要，可用常规方法，例如重结晶或各种色谱技术，特别是柱色谱或制备薄层色谱法把产品进一步提纯。
如下文所述，本发明化合物可以用于治疗和预防心绞痛。为此，它们可被单独给药或者以混合物形式与本领域已知的常规的药学上可接受的载体，稀释剂，赋形剂或辅助剂一起给药。它们可以任何所需的方式给药，例如口服或肠胃外给药。若需要的话，可将它们配制成适于给药方式的任何剂型，例如它们能以粉剂颗粒剂，片剂，胶束剂的形式口服给药，或者以针剂形式肠胃外给药。其剂量依赖于疾病及症状的性质和严重程度，患者的年龄和体重，所选择的给药方式。但在口服情况下，通常建议单剂量为1—1000mg，特别是5—300mg；在静脉注射时，单剂量为0.1—100mg，特别是0.5—50mg。可以每日一次或分次给药，例如每日1—3次。
用以下非限定性实施例进一步阐明本发明化合物的制备，而用于这些实施例中某些原料化合物用制备例来阐明，然后再举例说明本发明某些化合物的生物活性。
实施例1
(4R)—N—(2—硝基氧乙基)—2—氧代噻唑烷
—4—甲酰胺(化合物No.1—1)
在冰冷却下，将11.4ml三乙胺和5.3ml氰基膦酸二乙酯加入到4.0g(4R)—2—氧代噻唑烷—4—羧酸和4.6gN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐的80ml无水四氢呋喃悬浮液中，于室温搅拌所得混合物2小时。此后，减压蒸馏除去溶剂，再将残余物和乙酸乙酯混合。将所得混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，所得棕色油状物用硅胶通过柱色谱法提纯，用乙酸乙酯作洗脱剂，将所得棕色晶体用乙酸乙酯重结晶，得1.68g标题化合物，是无色针晶，于130—131℃熔化(伴随分解)核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
3.54—3.73(4H，多重峰)；
4.31(1H，三重峰，J＝7Hz)；
4.58(2H，三重峰，J＝5Hz)；
7.81(1H，单峰)；
8.02(1H，宽单峰)。
实施例2
(4R，5R)—N—(2—硝基氧乙基)—2—氧代—5—甲
基噻唑烷—4—甲酰胺(化合物No1—5)
于冰冷却和搅拌下，将1.33ml三乙胺和0.36ml氰基膦酸乙二酯加到322mg(4R，5R)—5—甲基—2—氧代噻唑烷—4—羧酸和406mgN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐的40ml无水四氢呋喃悬浮液中，将所得混合物于室温下搅拌1小时25分钟。此后减压蒸馏除去溶剂，残余物和乙酸乙酯混合，将所得混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，再将所得到的残留黄色油状物用硅胶通过柱色谱法提纯，用20∶1体积比的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，得324mg标题化合物，为淡黄色油状物。核磁共振谱(CDCl3)δppm：
1.61(3H，双峰，J＝6Hz)；
3.55—3.77(2H，多重峰)；
4.04(2H，宽单峰)；
4.59(2H，三重峰，J＝5Hz)；
7.61(1H，单峰)；
7.73(1H，三重峰，J＝6Hz)。
实施例3
N—(2—硝基氧乙基)—2—氧代—5—苯基—噻唑
烷—4—甲酰胺(化合物No1—7)
于冰冷却和搅拌下，将0.07ml三乙胺和90mg1—(N，N—二甲氨基丙基)—3—乙基碳化二亚胺盐酸盐加到105mg2—氧代—5—苯基噻唑烷—4—羧酸和79.5mgN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐的10ml无水N，N—二甲基甲酰胺溶液中，于室温把所得反应混合物搅拌过夜。此后减压蒸馏除去溶剂，再将残留物与乙酸乙酯混合。用饱和氯化钠水溶液洗涤所得混合物，用无水硫酸镁干燥。蒸掉溶剂，残留的黄色油状物用乙醚研制。过滤收集沉出的结晶。用硅胶通过柱色谱法提纯，用40∶1体积比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脱剂，得34mg标题化合物，为淡黄色晶体，于139—140℃溶化。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
3.62—3.80(2H，多重峰)；
4.28(1H，双峰，J＝4Hz)；
4.58(2H，三重峰，J＝5Hz)；
5.24(2H，宽单峰)；
7.32-7.52(5H，多重峰)；
7.64(1H，宽单峰)。
实施例4
N—(2—硝基氧乙基)—5，5—二甲基—2—氧代噻唑
烷—4—甲酰胺(化合物No1—17)
于冰冷却和搅拌下，将1.38ml三乙胺和0.37ml氰基膦酸二乙酯加到360mg5，-5—二甲基—2—氧代噻唑烷—4—羧酸和417mgN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐的50ml无水四氢呋喃悬浮液中，于室温搅拌所得混合物4小时，然后减压蒸馏除去溶剂，将残留物和乙酸乙酯混合，将所得混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留的淡黄色油状物用硅胶通过柱色谱法提纯，用50∶1体积比的二氯甲烷和甲醇混合物作洗脱剂，所得晶体用乙醚重结晶，得180mg标题化合物，为无色晶体，于98—100℃熔化。核磁共振谱(CDCl3)δppm：
1.51(3H，单峰)
1.74(3H，单峰)
3.63-3.72(2H，多重峰)
4.13(1H，单峰)
4.59(2H，三重峰，J＝5Hz)
6.52(1H，单峰)
6.95(1H，宽单峰)
实施例5
N—(2—硝基氧乙基)—5—(呋喃—2—基)—2—氧代
噻唑烷—4—甲酰胺(化合物No1—10)
于冰冷却及搅拌下，把1.58ml三乙胺和0.47ml氰基膦酸二乙酯加到500mg5—(呋喃—2—基)—2—氧代噻唑烷—4—羧酸和476mgN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐的50ml无水四氢呋喃悬浮液中，于室温将所得混合物搅拌3.5小时，然后减压蒸馏除去溶剂，沉出的晶体用二异丙醚研制并过滤收集，将这些晶体用二氯甲烷重结晶，得400mg标题化合物，为无色晶体，于117—118℃熔化。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
3.53-3.74(2H，多重峰)；
4.41(1H，单峰)；
4.57(2H，三重峰，J＝5Hz)；
5.37(1H，双峰，J＝3Hz)；
6.34-6.38(2H，多重峰)；
7.40(1H，单峰)；
7.80(1H，单峰)；
7.87(1H，宽单峰)。
实施例6
N—甲基—N—(2—硝基氧乙基)—2—氧代
噻唑烷—4—甲酰胺单水合物(化合物No1—26)
于冰冷却及搅拌下，将0.95ml三乙胺，1.0g2—氧代噻唑烷—4—羧酸和1.30g1—(N，N—二甲氨基丙基)—3—乙基碳化二亚胺盐酸盐加到1.24gN—甲基—N—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐的50ml无水N，N—二甲基甲酰胺悬浮液中，将所得混合物于室温下搅拌45分钟，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物与乙酸乙酯混合，所得混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留的黄色油状物用硅胶通过柱色谱法提纯，用4∶1体积比的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂。由此得到的无色油状物用少量四氢呋喃研制以诱发结晶。过滤收集沉出的晶体，再用丙酮重结晶，得50mg标题化合物，为无色晶体，于110—112℃熔化。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)δppm：
2.64(3H，单峰)；
3.23-3.27(2H，多重峰)；
3.60(1H，双重双峰，J＝4和12Hz)；
3.77(1H，双重双峰，J＝8和12Hz)；
4.33-4.37(2H，多重峰)；
4.70(1H，双重双峰，J＝4和8Hz)；
8.47(1H，单峰)。
实施例7
N—(2—硝基氧乙基)—3—甲基—2—氧代噻
唑烷—4—甲酰胺(化合物No1—2)
于冰冷却和搅拌下，把1.33ml三乙胺和0.36ml氰基膦酸二乙酯加到402mgN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐和326mg3—甲基—2—氧代噻唑烷—4—羧酸的35ml无水四氢呋喃悬浮液中，将所得混合物于室温下搅拌3.5小时，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物与乙酸乙酯混合，所得混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂，晶状的残留物用乙醇重结晶，得247mg标题化合物，为无色晶体，于105—106℃熔化。核磁共振谱(CDCl3)δppm：
2.94(3H，单峰)；
3.32(1H，双重双峰，J＝4和12Hz)：
3.63-3.78(3H，多重峰)；
4.23(1H，双重双峰，J＝4和9Hz)；
4.56-4.67(2H，多重峰)；
7.13(1H，宽单峰)。
实施例8
N—(2—硝基氧乙基)—5—(1—萘基)—2—氧代
噻唑烷—4—甲酰胺(化合物No1—25)
于冰冷却和搅拌下，将1.23ml三乙胺和0.36ml氰基膦酸二乙酯加到370mgN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐和500mg5—(1—萘基)—2—氧代噻唑烷—4—羧酸的50ml无水四氢呋喃悬浮液中，于室温下搅拌所得混合物4小时。此后减压蒸馏除去溶剂，残留物和乙酸乙酯混合，将所得混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，将晶状残留物用乙醇重结晶，得367mg标题化合物，为无色晶体，于151—153℃熔化。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
3.40-3.60(2H，多重峰)；
4.51(1H，双重峰，J＝3Hz)；
4.55(2H，三重峰，J＝5Hz)；
5.83(1H，双峰，J＝3Hz)；
7.53-7.64(3H，多重峰)；
7.76(1H，双重峰，J＝7Hz)；
7.91-8.03(2H，多重峰)；
8.18(1H，双重峰，J＝7Hz)；
8.52(1H，三重峰，J＝6Hz)；
8.61(1H，单峰)。
实施例9
N—(2—硝基氧乙基)—2—氧代—5—(2—噻吩基)
噻唑烷—4—甲酰胺(化合物No1—8)
重复类似于实施例1所述方法，但使用350mgN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐和400mg2—氧代—5—(2—噻吩基)噻唑烷—4—羧酸，得260mg标题化合物，为无色晶体，于120—122℃熔化(用乙醇重结晶以后)。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
3.50-3.78(2H，多重峰)；
4.28-4.30(1H，多重峰)；
4.57(2H，三重峰，J＝5Hz)；
5.56(1H，双重峰，J＝3Hz)；
6.95(1H，双重双峰，J＝3和5Hz)；
7.13(1H，双重峰，J＝3Hz)；
7.26(1H，双重峰，J＝5Hz)；
7.74(1H，单峰)；
7.77(1H，宽单峰)。
实施例10
N—(2—硝基氧乙基)—2—氧代—5—(3—吡啶基)
噻唑烷—4—甲酰胺(化合物No1—16)
重复类似于实施例1中所述的方法，但使用300mgN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐和330mg2—氧代—5—(3—吡啶基)噻唑烷—4—羧酸，得到140mg标题化合物，为无色晶体，于139°—140℃熔化(从乙醇中重结晶以后)。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
3.50-3.75(2H，多重峰)；
4.21(1H，双重峰，J＝3Hz)；
4.57(2H，双重双峰，J＝5和12Hz)；
5.31(1H，双重峰，J＝3Hz)；
7.31(1H，双重双峰，J＝5和8Hz)；
7.78-7.92(2H，多重峰)；
8.57(1H，双重峰，J＝5Hz)；
8.72(1H，单峰)。
实施例11
N—(2—硝基氧乙基)—5—(3—硝基苯基)—2—氧代
噻唑烷—4—甲酰胺(化合物1—12)
重复类似于实施例1中所述的方法，但用380mgN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐和500mg5—(3—硝基苯基)—2—氧代噻唑烷—4—羧酸，得450mg标题化合物，为淡黄色粉末。核磁共振谱(CDCl3)δppm：
3.65-3.85(2H，多重峰)；
4.35(1H，双峰，J＝3Hz)；
4.64(2H，三重峰，J＝3Hz)；
5.30(1H，双重峰，J＝3Hz)；
7.02(1H，单峰)；
7.27(1H，宽单峰)；
7.62(1H，三重峰，J＝8Hz)；
7.84(1H，双重峰，J＝8Hz)；
8.22(1H，双重峰，J＝8Hz)；
8.38(1H，单峰)。
实施例12
N—(2—硝基氧乙基)—5—(4—甲氧苯基)—2—氧代
噻唑烷—4—甲酰胺(化合物No1—14)
重复类似于实施例1中所述的方法，但使用401mgN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐和500mg5—(4—甲氧苯基)—2—氧代—噻唑烷—4—羧酸，得408mg标题化合物，为无色晶体，于142°—143℃熔化(从二氯甲烷中重结晶后)。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
3.50-3.72(2H，多重峰)；
3.81(3H，单峰)；
4.20(1H，双重峰，J＝3Hz)；
4.56(2H，三重峰，J＝5Hz)；
5.21(1H，双重峰，J＝3Hz)；
6.87(2H，双重峰，J＝9Hz)；
7.40(1H，双重峰，J＝9Hz)；
7.67(1H，单峰)；
7.76(1H，宽单峰)。
实施例13
N—(2—硝基氧乙基)—5—(4—氯苯基)—2—氧代—
噻唑烷—4—甲酰胺(化合物No1—13)
重复类似于实施例1中所述的方法，但使用394mgN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐和500mg5—(4—氯苯基)—2—氧代噻唑烷—4—羧酸，得到350mg标题化合物，为无色针晶。于125°—127℃熔化(从二氯甲烷中重结晶以后)。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
3.50-3.80(2H，多重峰)；
4.18(1H，单峰)；
4.57(2H，三重峰，J＝5Hz)；
5.24(1H，双重峰，J＝3Hz)；
7.33(2H，双重峰，J＝9Hz)；
7.43(1H，双重峰，J＝9Hz)；
7.91(1H，单峰)；
7.94(1H，宽单峰)。
实施例14
N—(3—硝基氧丙基)—2—氧代噻唑烷—4—
甲酰胺(化合物No1—68)
重复类似于实施例1中所述的方法，但使用1.25gN—(3—硝基氧丙基)胺硝酸盐和1.0g2—氧代噻唑烷—4—羧酸，得到0.60g标题化合物，为淡黄色晶体，于83°—85℃熔化。核磁共振谱(CDCl3)δppm：
2.01(2H，多重峰)；
3.35-3.56(2H，多重峰)；
3.63(1H，双重双峰，J＝4和11Hz)；
3.81(1H，双重双峰，J＝4和11Hz)；
4.34-4.40(1H，多重峰)；
4.54(2H，三重峰，J＝6Hz)；
6.97(1H，单峰)；
7.04(1H，宽单峰)。
实施例15
N—(2—硝基氧乙基)—5—苄基—2—氧代噻
唑烷—4—甲酰胺(化合物No1—28)
重复类似于实施例1中所述方法，但使用210mgN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐和250mg5—苄基—2—氧代噻唑烷—4—羧酸，得到220mg标题化合物，为淡黄色柱晶，于123°—124℃熔化(从乙醇中重结晶以后)。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
3.09(1H，双重双峰，J＝9，和14Hz)；
3.23(1H，双重双峰，J＝7和14Hz)；
3.45-3.75(2H，多重峰)；
4.03(1H，单峰)；
4.30-4.40(1H，多重峰)；
4.55(2H，三重峰，J＝5Hz)；
7.20-7.38(5H，多重峰)；
7.53(1H，单峰)；
7.68(1H，宽单峰)。
实施例16
(4R)—N—(2—硝基氧乙基)—2—氧代噻唑烷—4—
甲酰胺(化合物No1—1)、
16(a)(4R)—N—(2—羟基乙基)—2—氧代噻唑烷—4—甲酰胺
将0.9ml草酰氯和—滴N，N—二甲基甲酰胺加到1.0g(4R)—2—氧代噻唑烷—4—羧酸的20ml苯悬浮液中，于室温将所得混合物搅拌1.5小时，然后减压蒸馏除去溶剂。于冰冷却下将溶于10ml二氯甲烷中的淡黄色残留油状物的溶液滴加到1.25g2—乙醇胺的25ml二氯甲烷溶液中，并将混合物搅拌1.5小时。减压蒸馏除去溶剂，将所得残留物用硅胶通过柱色谱法提纯，用9∶1体积比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脱剂，由此得到的无色晶体进一步用乙酸乙酯重结晶，得0.65g标题化合物，为无色片晶，于116—118℃熔化。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
3.20-3.40(1H，多重峰)；
3.50-3.80(5H，多重峰)；
4.33(1H，多重峰)；
7.36(1H，宽单峰)；
7.57(1H，单峰)。
16(b)(4R)—N—(2—硝基氧乙基)—2—氧代噻
唑烷—4—甲酰胺
将于20ml乙腈中的0.44g四氟硼酸硝鎓和0.41g2，4，6—可力丁于-10°—0℃温度下加到30ml乙腈中，并将所得混合于在同样温度下搅拌30分钟，此后将0.50g(4R)—N—(2羟乙基)—2—氧代噻唑烷—4—甲酰胺加到该混合物中，并将混合物于室温下搅拌4小时，减压蒸馏从反应混合物中除掉溶剂，残留物和乙酸乙酯混合，滤出不溶物，减压下蒸发浓缩滤液，将所得残留物用硅胶通过柱色谱法提纯，用乙酸乙酯作洗脱剂，由此得到的淡黄色晶体用乙酸乙酯重结晶，得86mg标题化合物，为无色晶体。
该化合物的熔点及核磁共振谱与实施例1中所述得到的化合物的熔点及核磁共振谱相同。
实施例17
(4R)—N—[1—(硝基氧甲基)乙基]—2—氧代
噻唑烷—4—甲酰胺(化合物No1—30)
重复类似于实施例1所述的方法，但使用1.5g(4R)—2—氧代噻唑烷—4—羧酸和2.3g1—(硝基氧甲基)乙胺硝酸盐，得0.35g标题化合物，为无色晶体，于112°—114℃熔化(从乙醇中重结晶以后)。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
1.27(3H，双重峰，J＝7Hz)；
3.68(2H，双重峰，J＝7Hz)；
4.25-4.60(4H，多重峰)；
7.49(1H，双重峰，J＝7Hz)；
7.72(1H，单峰)。
实施例18
(4R)—N—(2—硝基氧丙基)—2—氧代噻唑烷—4—
甲酰胺(化合物No1—31)
重复类似于实施例1中所述的方法，但用2.0g(4R)—2—氧代噻唑烷—4—羧酸和3.0gN—(2—硝基氧丙基)胺硝酸盐，得到24mg标题化合物，为淡黄色晶体，于70°—72℃熔化(从乙醇中重结晶以后)。核磁共振谱(CDCl3)δppm：
1.38(3H，双重峰，J＝6Hz)：
3.35-3.90(4H，多重峰)；
4.35-4.50(1H，多重峰)；
5.20-5.40(1H，多重峰)；
6.99(1H，单峰)；
7.16(1H，宽单峰)。
实施例19
(4S)—N—(2—硝基氧乙基)—2—氧代噁唑烷
—4—甲酰胺(化合物No1—34)
在冰冷却下，将3.2ml三乙胺和1.5ml氰基膦酸二乙酯加到1.0g(4S)—2—氧代噁唑烷—4—羧酸和1.55gN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐的20ml无水四氢呋喃悬浮液中，将所得混合物于室温下搅拌2小时，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤混合物，再用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得棕色油状物用硅胶通过柱色谱法提纯，用乙酸乙酯作洗脱剂，得标题化合物，为淡黄棕色晶体，将该粗晶体再用乙酸乙酯重结晶，得0.25g标题化合物，为无色针晶，熔点102—103℃。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
3.40-3.58(2H，多重峰)；
4.10-4.30(2H，多重峰)；
4.45(1H，三重峰，J＝8Hz)；
4.56(2H，三重峰，J＝5Hz)；
7.96(1H，单峰)；
8.42(1H，三重峰，J＝5Hz)。
实施例20
(4S，5R)—N—(2—硝基氧乙基)—5—甲基—2—
氧代噁唑烷—4—甲酰胺(化合物No1—35)
重复类似于实施例19中所述方法，但使用180mg(4S，5R)—5—甲基—2—氧代噁唑烷—4—羧酸和230mgN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐，然后将产品从二氯甲烷中重结晶，得到41mg标题化合物，为无色针晶，于81.5°—82.5℃熔化。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
1.55(3H，双重峰，J＝6Hz)；
3.53-3.71(2H，多重峰)；
3.89(1H，双重峰，J＝7Hz)；
4.58(2H，三重峰，J＝5Hz)；
4.65-4.75(1H，多重峰)；
7.17(1H，宽单峰)；
7.80(1H，宽单峰)。
实施例21
(4S，5R)—N—[2—硝基氧乙基)—2—氧代—5—苯基
噁唑烷—4—甲酰胺(化合物No1—40)
重复类似于实施例19中所述方法，但使用130mg(42，5R)—2—氧代—5—苯基—噁唑烷—4—羧酸和127mgN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐，得72mg标题化合物，为无色片晶，于122°—124 ℃熔化。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
3.58-3.69(2H，多重峰)；
4.16(1H，双重峰，J＝5Hz)；
4.60(2H，三重峰，J＝5Hz)；
5.66(1H，双重峰，J＝5Hz)；
7.33-7.53(6H，多重峰)：
7.99(1H，宽单峰)。
实施例22
N—(2—硝基氧乙基)—2—氧代—5—(2—噻吩基)
噁唑烷—4—甲酰胺(化合物No1—41)
重复类似于实施例19中所述方法，但使用500mg2—氧代—5—(2—噻吩基)噁唑烷—4—羧酸和480mgN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐，得到190mg标题化合物，为淡黄色片晶，于101—103℃熔化。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
3.54-3.73(2H，多重峰)；
4.32(1H，双重峰，J＝5Hz)；
4.58(2H，三重峰，J＝5Hz)；
5.88(1H，双重峰，J＝5Hz)；
7.02(1H，三重峰，J＝3Hz)；
7.19(1H，双重峰，J＝3Hz)；
7.35(1H，双重峰，J＝6Hz)；
7.58(1H，宽单峰)；
7.80(1H，宽单峰)；
实施例23
N—(2—硝基氧乙基)—2—氧代噻唑烷—5—
甲酰胺(化合物No2—1)
在冰冷却下，将0.85ml三乙胺和0.53ml二苯基磷酰基叠氮化物加到0.30g2—氧代噻唑烷—5—羧酸(如制备例3所制备)和0.41gN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐的10ml无水四氢呋喃悬浮液中，将所得混合物于室温搅拌2.5小时，然后，减压蒸馏除去溶剂，残留物用硅胶通过柱色谱法提纯，用乙酸乙酯作洗脱剂，由此得到的粗晶体用二异丙醚研制，过滤收集并洗涤，得0.40g标题化合物，为无色粉末，于114°—115℃熔化。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
3.50-3.67(2H，多重峰)；
3.68-3.80(1H，多重峰)；
3.90-4.02(1H，多重峰)；
4.34(1H，双重双峰，J＝4和8Hz)；
4.57(2H，三重峰，J＝5Hz)；
6.96(1H，宽单峰)；
7.90(1H，宽单峰)。
实施例24
(5S)—N—(2—硝基氧乙基)—2—氧代噁唑烷
—5—甲酰胺(化合物No2—34)
在冷却和搅拌下，将0.35ml三乙胺和0.22ml二苯基磷酰基叠氮化物加到110mg(5S)—2—氧代噁唑烷—5—羧酸(类似于制备例3所述方法制备)和170mgN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐的10ml无水四氢呋喃悬浮液中，于室温下搅拌所得混合物6小时，然后减压蒸馏除去溶剂，残留物用硅胶通过柱色谱法提纯，用乙酸乙酯作洗脱剂，将由此得到的淡黄色油状物用乙酸乙酯研制，过滤收集得到的沉淀并洗涤，得79.8mg标题化合物，为无色粉末，于101°—103℃熔化。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
3.55-3.78(3H，多重峰)；
3.88(1H，三重峰，J＝9Hz)；
4.58(2H，三重峰，J＝5Hz)；
4.94(1H，双重双峰，J＝5和9Hz)；
6.72(1H，单峰)；
7.62( H，宽单峰)。
实施例25
(4R)—N—(4—硝基氧丁基)—2—氧代噻唑烷
—4—甲酰胺(化合物No1—67)
25(a)(4R)—N—(4—羟丁基)—2—氧代噻唑烷
—4—甲酰胺
按照实施例16(a)中所述的类似方法，但使用1.2g(4R)—2—氧代噻唑烷—4—羧酸和2.23gN—(4—羟丁基)胺，得到0.735g标题化合物，为无色晶体，于81°—83℃熔化。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
1.51-1.75(4H，多重峰)；
3.25-3.40(3H，多重峰)；
3.55-3.75(4H，多重峰)；
4.27(1H，三重峰，J＝7Hz)；
7.44(1H，宽单峰)；
7.76(1H，单峰)。
25(b)(4R)—N—(4—硝基氧丁基)—2—氧代
噻唑烷—4—甲酰胺
按照实施例16(b)所述类似方法，但使用195mg四氟硼酸硝鎓，157mg2，4，6—可力丁和218mg(4R)—N—(4—羟丁基)—2—氧代噻唑烷—4—甲酰胺(上述步骤(a)所制备)，得55mg标题化合物，为无色针晶，于68°—70℃熔化。核磁共振谱(CDCl3)δppm：
1.60-1.87(4H，多重峰)；
3.25-3.46(2H，多重峰)；
3.61(1H，双重双峰，J＝5和11Hz)；
3.79(1H，双重双峰，J＝9和11Hz)；
4.38(1H，双重双峰，J＝5和9Hz)；
4.49(2H，三重峰，J＝6Hz)；
7.15(1H，三重峰，J＝6Hz)；
7.35(1H，单峰)。
实施例26
(4S)—N—(2—硝基氧乙基)—2—氧代噻唑烷—4—甲酰胺(化合物No1—1)
按照实施例1所述类似方法，但使用1.0g(4S)—2—氧代噻唑烷—4—羧酸和1.15gN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐，得0.50g标题化合物，为淡黄色针晶，于129°—130℃熔化(伴随分解)。核磁共振谱(六氘代二甲亚砜)δppm：
3.30-3.37(1H，多重峰)；
3.47(2H，双重双峰，J＝5和11Hz)；
3.63-3.71(1H，多重峰)；
4.25-4.30(1H，多重峰)；
4.56(2H，三重峰，J＝5Hz)；
8.28(1H，单峰)；
8.36(1H，三重峰，J＝5Hz)。
实施例27
(4R)—N—(2—硝基氧乙基)—2—氧代噁唑烷—4—甲酰胺(化合物No1—34)
按照实施例1所述类似方法，但使用0.23g(4R)—2—氧代噁唑烷—4—羧酸和0.36gN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐，得0.16g标题化合物，为无色针晶，于110°—112℃熔化。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
3.47-3.72(2H，多重峰)；
4.30-4.36(1H，多重峰)；
4.47-4.63(4H，多重峰)；
7.31(1H，单峰)；
7.89(1H，宽单峰)。
实施例28
(5R)—N—(2—硝基氧乙基)—2—氧代噁唑烷
—5—甲酰胺(化合物No2—34)
按照实施例1所述类似方法，但使用0.32g(5R)—2—氧代噁唑烷—5—羧酸，0.50gN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐和0.63ml二苯基磷酰基叠氮化物，得0.11g标题化合物，为淡黄色片晶，于103°—105℃熔化。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
3.57-3.77(3H，多重峰)；
3.90(1H，三重峰，J＝9Hz)；
4.60(2H，三重峰，J＝5Hz)；
4.96(1H，双重双峰，J＝5和9Hz)；
6.64(1H，单峰)；
7.58(1H，宽单峰)。
实施例29
(4R，5S)—N—(2—硝基氧乙基)—4—甲基—2—氧代
噁唑烷—S—甲酰胺(化合物No2—38)
按照实施例1中所述类似方法，但使用167mg(4R，SS)—2—氧代—4—甲基—噁唑烷—5—羧酸，234mgN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐和0.30ml二苯基磷酰基叠氮化物，得40mg标题化合物，为无色油状物。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
1.44(3H，双重峰，J＝6Hz)；
3.57-3.72(2H，多重峰)；
3.94-4.04(1H，多重峰)；
4.43(1H，双重峰，J＝6Hz)；
4.58(2H，三重峰，J＝5Hz)；
6.86(1H，单峰)；
7.59(1H，宽单峰)。
实施例30
(4S，5R)—N—(2—硝基氧乙基)—4—甲基—2—
氧代噁唑烷—5—甲酰胺(化合物No2—38)
按照实施例1中所述类似方法，但使用312mg(4S，5R)—2—氧代—4—甲基—噁唑烷—5—羧酸.372mgN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐和0.47ml二苯基磷酰基叠氮化物，得83mg标题化合物，为无色油状物。核磁共振谱(CDCl3)δppm：
1.46(3H，双重峰，J＝7Hz)；
3.57-3.75(2H，多重峰)；
4.00-4.10(1H，多重峰)；
4.49(1H，双重峰，J＝6Hz)；
4.52-4.66(2H，多重峰)；
6.23(1H，单峰)；
7.44(1H，三重峰，J＝6Hz)；
实施例31
N—(2—硝基氧乙基)—4—苯基—2—氧代噁唑
烷—5—甲酰胺(化合物No2—40)
按照实施例1中所述类似方法，但使用112mg2—氧代—4—苯基噁唑烷—5—羧酸，110mgN—(2—硝基氧乙基)胺硝酸盐和0.24ml二苯基磷酰基叠氮化物，得12mg标题化合物，为无色晶体，于122°—124℃熔化。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
3.62-3.76(2H，多重峰)；
4.55-4.65(2H，多重峰)；
4.70(1H，双重峰，J＝5Hz)；
5.05(1H，双重峰，J＝5Hz)；
6.45(1H，单峰)；
7.30-7.43(6H，多重峰)。
制备例1
3—(N—苄基二硫代碳酰氨基)—2—羟基
丙酸甲酯
将5ml4N氯化氢的二噁烷溶液加到2.0gDL—异丝氨酸的20ml甲醇悬浮液中，并将所得混合物于室温静置2天2夜，然后减压蒸馏除去溶剂，将所得残留物和苯混合，共沸蒸馏除去溶剂至干，将残留物溶于13ml吡啶中，于冰冷却和搅拌下，往该溶液中加入2.8ml三乙胺和1.6ml二硫化碳，将所得混合物于室温下搅拌4小时，然后加入1.6ml苄氯，将反应混合物于冰冷却下放置过夜，然后将其倒入冰水中并用乙醚萃取，萃取液用1 N盐酸水溶液洗涤，再用碳酸氢钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂后，残留物用硅胶通过柱色谱法提纯，使用1∶2体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂，得2.68g标题化合物，为淡黄色油状物。核磁共振谱(CDCl3)δppm：
2.90-3.30(1H，宽单峰)；
3.82(3H，单峰)；
3.95-4.05(1H，多重峰)；
4.13-4.32(1H，多重峰)；
4.45(1H，宽单峰)；
4.53(2H，单峰)；
7.20-7.43(6H，多重峰)。
制备例2
3—氨基—2—(苄基硫代碳酰硫)丙酸盐酸化物
于冰冷却下，将2.0ml亚硫酰氯加到2.68g3—(N—苄基二硫代碳酰氨基)—2—羟基丙酸甲酯(如制备例1所述制备)中，将所得混合物于同样温度下搅拌30分钟，然后减压蒸馏除去过量的亚硫酰氯，由此得到的黄色油状残留物与40ml3N盐酸水溶液混合，将混合物于回流下加热2小时，再将混合物冷却。然后减压蒸馏除去溶剂，残留物用丙酮研制，过滤收集沉出的淡黄色晶体，得1.42g标题化合物，于182—185℃熔化(伴随分解)。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
3.10-3.60(2H，多重峰)：
4.38(2H，单峰)；
4.53(1H，三重峰，J＝7Hz)；
7.28-7.42(5H，多重峰)。
制备例3
2—氧代噻唑烷—5—羧酸
将12.0ml1N氢氧化钠水溶液加到1.2g3—氨基—2—(苄基硫代碳酰硫)丙酸盐酸化物的35ml乙醇悬浮液中，于室温下将所得混合物搅拌30分钟，然后于冰冷却下加入12.0ml1N盐酸水溶液。减压蒸馏除去溶剂，将所得残留物溶于乙醚中，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得0.50g无色粉末。将此粉末用乙酸乙酯重结晶，得0.25g标题化合物，为无色柱品，于148°—150℃熔化。核磁共振谱(CDCl3+六氘代二甲亚砜)δppm：
3.68-3.80(1H，多重峰)；
3.94(1H，双重双峰，J＝5和10Hz)；
4.43(1H，双重双峰，J＝5和8Hz)；
6.34(1H，宽单峰)。
发现本发明化合物具有有效的侧突血管扩张活性(collateralvessel dilating activity)并且无首次传递效应(first passeffect)，如用麻醉的狗所作的下述实验所述。因之这种化合物对于治疗和预防心绞痛是十分有用的。
试验例1
侧突血管扩张效应的试验方法
每只重9—13kg的雄性Beagle狗静脉注射戊巴比妥(30mg/kg)进行麻醉，然后从左股动脉测量体内血压。为了测量颈动脉闭合点以下的末梢血压，将聚乙烯套管(Atom Venous Catheter，2F)插入左甲状腺动脉的一个支血管。左颈动脉用动脉夹闭合一分钟。测定刚刚闭合前的血压(P)和末梢血压降低的最大值(ΔP)。然后，将试验化合物通过插入股的静脉的聚乙烯套管给药。试验化合物给药5，15，30，45和60分钟后，闭合左颈动脉，每次一分钟，再测量刚刚闭合前的血压(P1)和末梢血压降低的最大值(ΔP1)，用以下公式计算每个试验化合物的侧突血管扩张效应[侧突指数(Collateral index)，CI]。
CI＝100－(ΔP1/P1)×100/(ΔP/P)
试验了实施例1，19，23的化合物，它们在上述试验中全都显示了优良的侧突血管扩张效应。
试验例2
门静脉内给药后侧突血管扩张效应
所用试验动物和试验例1相同，并且如试验例1一样进行制备。为了以门静脉内(intra-portal)方式给药，将腹部沿中线切开，暴露出肠系膜静脉的一个支血管。将聚乙烯套管(Atom Venous Cathe-ter，2F)沿血流方向插入该静脉血管，为了测定首次传递效应，试验化合物首先被静脉给药并于60分钟内评估它的侧突血管扩张效应。2—3小时以后，同一样试验化合物通过门静脉给药并于60分钟内评估它的侧突血管扩张效应。
试验了实施例1，19和23的化合物，它们在该试验中全显示了良好的侧突血管扩张效应。
Claims (16)
1.制备式(I)化合物的方法
其中：W和X其中一个代表硫原子或氧原子，而另一个代表式-N(R1)-的基团，R1代表氢原子或含有1-6个碳原子的烷基；R2和R3相同或不同，各自代表：
氢原子；
含有1-6个碳原子的烷基；
苄基；
含有6-10个碳原子的芳基，芳环上可带有卤原子，硝基，低级烷氧基作为取代基；
噻吩基；
呋喃基；
吡啶基；
其条件是R2和R3不能同时为芳基或杂环基；
R4代表氢原子或含有1-6个碳原子的烷基；
A代表含有2-6个碳原子的直链或支链亚烷基，该方法包括：使式(II)化合物：
其中W，X，R2和R3的定义如上，或其活性衍生物与式(III)化合物反应
其中R4和A的定义如上而Z代表氢原子或硝基，得到式(IV)化合物：
其中W，X，R2，R3，R4，A和Z的定义如上；并且，当Z代表氢原子时，硝化式(IV)化合物，得到式(I)化合物
2.按照权利要求1的方法，其特征在于选择试剂和反应条件，以便制备式(Ia)化合物：
其中A，R1，R2，R3和R4的定义与权利要求1中所述相同，X1代表氧原子或硫原子。
3.按照权利要求3的方法，其特征在于选择试剂及反应条件以便制备式(I)化合物，其中X1代表氧原子。
4.按照权利要求3的方法，其特征在于选择试剂和反应条件以便制备式(I)化合物，其中X1代表硫原子。
5.按照权利要求1的方法，其特征在于选择试剂和反应条件以便制备式(Ib)化合物：
其中，A，R1，R2，R3和R4定义与权利要求1所述相同，并且X1代表氧原子或硫原子。
6.按照权利要求6的方法，其特征在于选择试剂和反应条件以便制备式(I)化合物，其中X1代表氧原子。
7.按照权利要求6的方法，其特征在于选择试剂和反应条件以便制备式(I)化合物，其中X1代表硫原子。
8.按照权利要求1的方法，其特征在于选择试剂和反应条件以制备式(I)化合物，其中R1代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基。
9.按照权利要求1的方法，其特征在于选择试剂和反应条件以便制备式(I)化合物，其中R2和R3相同或不同，各自代表：
氢原子；
含有1-4个碳原子的烷基；
苄基
苯基，它是未被取代的或带有含1-4个碳原子的烷氧基，卤原子，硝基作为取代基；
萘基；或
吡啶基；呋喃基；噻吩基；
其条件是R2和R3不能同时为芳基或杂环基。
10.按照权利要求1的方法，其特征在于选择试剂和反应条件以便制备式(I)化合物，其中R4代表氢原子或1-4个碳原子的烷基。
11.按照权利要求1的方法，其特征在于选择试剂和反应条件以便制备式(I)化合物，其中A代表2-4个碳原子的亚烷基。
12.按照权利要求1的方法，其特征在于选择试剂和反应条件，以便制备式(I)化合物，其中：R1代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基；R2和R3相同或不同，各自代表：
氢原子；
含有1-4个碳原子的烷基；
苄基，
苯基，它是未被取代的或是带有含1-4个碳原子的烷氧基，卤原子，硝基作为取代基；
萘基；或
吡啶基；呋喃基；噻吩基；
其条件是R2和R3不能同时为芳基或杂环基。
13.按照权利要求1的方法，其特征在于选择试剂和反应条件以便制备式(I)化合物，其中：R1代表氢原子或甲基；R2和R3相同或不同，各自代表：
氢原子；
甲基；
苄基；
苯基，它是未取代的或带有甲氧基，氟原子，氯原子作为取代基；或
吡啶基、呋喃基或噻吩基；
其条件是R2和R3不能同时为芳基或杂环基，R4代表氢原子或甲基；及A代表2-4个碳原子的亚烷基。
14.按照权利要求1的方法，其特征在于选择试剂和反应条件以便制备式(I)化合物，其中：W代表氧原子或硫原子及X代表式-NH-的基团，或者X代表硫原子及W代表式-NH-的基团；R2代表：
氢原子；
苄基；或苯基，它是未被取代的或者带有甲氧基作为取代基；R3代表氢原子；R4代表氢原子；和A代表2-4个碳原子的亚烷基。
15.按照权利要求1的方法，其特征在于选择试剂和反应条件以便制备式(I)化合物，其中：W代表氧原子或硫原子；X代表式-NH-的基团；R2代表：
氢原子；
苄基；
苯基，它是未取代的或者带有甲氧基作为取代基；R3代表氢原子；R4代表氢原子；及A代表1，2-亚乙基。
16.按照权利要求1的方法，其特征在于选择试剂和反应条件以便制备：N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺；N-(2-硝基氧乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑-4-甲酰胺；N-(2-硝基氧乙基)-5-苄基-2-氧代噻唑烷-4-甲酰胺；N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺；N-(2-硝基氧乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺；N-(2-硝基氧乙基)-5-苄基-2-氧代噁唑烷-4-甲酰胺；N-(2-硝基氧乙基)-2-氧代噻唑烷-5-甲酰胺；或N-(2-硝基氧乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-5-甲酰胺。
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