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CN1787995A - 用作尿－选择性α－1A肾上腺素受体阻滞剂的α,w－二羧酰亚胺衍生物 - Google Patents

用作尿－选择性α－1A肾上腺素受体阻滞剂的α,w－二羧酰亚胺衍生物 Download PDF

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CN1787995A
CN1787995A CNA028291093A CN02829109A CN1787995A CN 1787995 A CN1787995 A CN 1787995A CN A028291093 A CNA028291093 A CN A028291093A CN 02829109 A CN02829109 A CN 02829109A CN 1787995 A CN1787995 A CN 1787995A
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S·沙马
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N·阿南德
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Ranbaxy Laboratories Ltd
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Abstract

新型α，ω－二羧酰亚胺衍生物选择性地抑制与α－1A肾上腺素能受体的结合，这种受体已显示在良性前列腺增生的治疗中是重要的。本发明的化合物有希望用于治疗良性前列腺增生。

Description

用作尿-选择性α-1A肾上腺素受体 阻滞剂的α，ω-二羧酰亚胺衍生物
发明领域
本发明涉及一些新型α，ω-二羧酰亚胺(carboximide)衍生物，它可选择性地抑制与α-1A肾上腺素能受体的结合，这种受体在良性前列腺增生的治疗中是重要的。本发明的化合物有希望用于治疗良性前列腺增生。本发明还涉及合成这种新型化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物、以及用所述化合物治疗良性前列腺增生的方法，和用于制备新型化合物的中间化合物。
发明背景
良性前列腺增生(BPH)是前列腺的非恶性增大，它是男性中最常见的良性肿瘤。所有65岁以上男性中约有50％患有一定程度的BPH且这些男性中有三分之一具有与膀胱出口阻塞一致的临床症状(Hieble和Caine，Fed.Proc.，1986；45：2601)。世界范围内，50岁以上男性中前列腺的良性和恶性疾病造成的外科手术比任何其它器官的疾病都要多。
通常认为BPH有两种组成部分，静态和动态组成部分。静态组成部分(staticcomponent)是由于前列腺的增大，这可导致尿道受压和尿从膀胱的流动阻塞。动态组成部分(dynamic component)是由于膀胱颈和前列腺本身的平滑肌紧张性增加(这会干扰膀胱的排空)，它受α1肾上腺素能受体(α1-AR)的调节。适用于BPH的医学治疗不同程度地涉及这些组成部分的程度，并且扩展了治疗的选择性。
手术治疗针对BPH的静态组成部分，包括前列腺的经尿道切除术(TURP)、开放性前列腺切除术、球囊扩张术、体温过高、支撑管支架和激光消融。尽管TURP是治疗BPH患者的金牌方法，但约有20-25％的患者没有令人满意的长期效果(Lepor和Rigaud，J.Urol.，1990；143：533)。一些其它的风险因素包括术后尿道感染(5-10％)、一定程度的尿失禁(2-4％)以及再次手术(15-20％)(Wennberg等，JAMA，1987；257：933)。
除了手术方法，一些药物疗法也着眼于这种疾病的静态组成部分。非那司提(Proscar，Merck)就是一种治疗症状性BPH的方法。这种药物是5α-还原酶的竞争性抑制剂，该酶负责在前列腺中将睾酮转变为二氢睾酮(Gormley等，N.Engl.J.Med.，1992；327：1185)。二氢睾酮似乎是前列腺生长的主要的促细胞分裂剂，抑制5-α-还原酶的药剂可减小前列腺的大小并改善尿液流过前列腺尿道。尽管非那司提是有效的5α-还原酶抑制剂并可使二氢睾酮的血清和组织浓度显著降低，但它在治疗症状性BPH时仅有中等效果(Oesterling，N.Engl.J.Med.，1995；332：99)。非那司提的效果需要6-12个月才能明显，对许多男性而言临床改善最小。
由于5α-还原酶抑制剂在即刻症状性缓解和尿动力学缓解方面效果有限，临床上已经在考虑其它药理方法。
BPH的动态组成部分可使用肾上腺素受体阻滞剂(α1-AR阻滞剂)来处理，它通过在前列腺自身内降低平滑肌紧张性发挥作用。α1-肾上腺素能受体拮抗剂似乎有效得多并可即刻改善自觉症状，因此是优选的控制良性前列腺肥大的治疗方法。α1-肾上腺素能受体还存在于血管中并在调节血压中起重要作用。因此，α1-肾上腺素受体拮抗剂特别重要，它们最初是作为抗高血压药开发的，并有可能对脂质功能障碍和胰岛素耐药性具有有益作用，脂质功能障碍和胰岛素耐药性通常与自发性高血压有关。
将α1-AR拮抗剂用于治疗BPH与其降低前列腺平滑肌紧张性导致阻塞性症状缓解的能力有关。全身都存在的肾上腺素能受体在控制血压、鼻充血、前列腺功能和其它过程中发挥主要作用(Harrison等，Trends Pharmacol.Sci.，1991；12：62)。有许多克隆的α1-AR受体亚型：α1A-AR，α1B-AR和α1D-AR(Bruno等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1991；179：1485；Forray等，Mol.Pharmacol.，1994；45：703；Hirasawa等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1993；195：902；Ramarao等，J.Biol.Chem.，1992；267：21936；Schwinn等，JPET，1995；272：134；Weinberg等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1994；201：1296)。许多实验室已经通过功能、放射性配体结合和分子生物学技术表征了人前列腺中的α1-AR(Forray等，Mol.Pharmacol.1994；45：703；Hatano等，Br.J.Pharmacol，1994；113：723；Marshall等，Br.J.Pharmacol.1992；112：59；Marshall等，Br.J.Pharmacol.，1995；115：781；Yamada等，Life Sci.，1994；54：1845)。这些研究为支持以下概念提供了证据，即α1A-AR亚型构成了人前列腺平滑肌中大部分α1-ARS以及介导该组织中的收缩。这些发现提示，开发亚型-选择性α1A-AR拮抗剂可能得到在BPH的治疗中有治疗效果并具有降低副作用的药剂。
为治疗BPH导致的症状性膀胱出口阻塞已经研究了许多α1-AR阻滞剂(特拉唑嗪、哌唑嗪和多沙唑嗪)，最广泛地研究了特拉唑嗪(Hytrin，Abbott)。尽管α1-AR阻滞剂的耐受性好，但有约10-15％的患者发生临床不利事件。该类所有成员的不良效果是类似的，以体位性低血压为最常见的副作用。
α1-AR阻滞剂能更快地起作用。然而，它们的疗效中等，这是通过症状记分的改善和峰值尿流速测得的(Oesterling，N.Engl.J.Med.，1995；332：99)。和这些药物有关的血管性副作用(例如体位性高血压、头晕、头痛等)是由于对前列腺α1-肾上腺素受体和血管α1-肾上腺素受体缺乏选择性作用。显然，对前列腺α1-肾上腺素受体有固有的较大选择性的α1-肾上腺素受体拮抗剂能更提高尿动力效果。这强调了发现前列腺-选择性α1-肾上腺素受体拮抗剂的重要性，这种拮抗剂可改善尿动力却没有与现有药物有关的副作用。
文献中有许多关于与α，ω-二羧基酰亚胺衍生物有关的药理学活性的描述。Eur.J.Med.Chem.Chemica Therapeutica；1977；12(2)：173，J.Indian.Chem.Soc.，1978；LV：819；J.Indian Chem.Soc.，1979；LVI：1002讨论了这些具有CNS和抗高血压活性的衍生物的合成。其它参考资料如美国专利号4,524,206；4,598,078；4,567,180；4,479,954；5,183,819；4,748,240；4,892,943；4,797,488；4,804,751；4,824,999；4,957,913；5,420,278；5,330,762；4,543,355和PCT申请号WO 98/37893；WO 93/21179也描述了这些化合物的CNS和抗高血压活性。没有提到这些化合物的肾上腺素受体阻滞活性，因此也没有提到它们用于治疗BPH。
J.Med.Chem.，1983；26：203报道了一些丁螺环酮类似物的多巴胺和α1-肾上腺素能活性。EP 078800讨论了嘧啶二酮、嘧啶三酮和三嗪二酮衍生物的α1-肾上腺素能受体拮抗活性。然而与已知的α1-拮抗剂相比，这些化合物的α1-肾上腺素能阻滞活性低。
早期关于各种1-(4-芳基哌嗪-1-基)-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基/哌啶-1-基)烷的合成和它们作为降血压药和抗缺血剂的功效揭示在印度专利申请496/DEU95、500/DEU95和96/DEU96中。这些化合物有低的α1-肾上腺素能阻滞活性(pKi约6，而哌唑嗪之类的已知α1-拮抗剂的值＞8)，而对肾上腺素受体α1A/α1B或α1A/α1D实际上没有肾上腺素受体亚类选择性。进一步的工作显示，对这些化合物进行结构修饰，使其从内酰胺变为二氧代化合物，即从2-氧代吡咯烷变为2，5-二氧代吡咯烷和2，6-二氧代哌啶，能增强肾上腺素受体阻滞活性，同时与α1B肾上腺阻滞活性比较，也大大增加对α1A的选择性，对作为治疗良性前列腺增生(BPH)良好候选物的化合物的基本要求描述在美国专利号6,083,950和6,090,809中，本文纳入以供参考。
发明目的
最近，已证实高级物种如人和狗的前列腺组织具有占支配性浓度的α1A-肾上腺素受体亚型。这就使得有可能开发对这些病理性尿动力状况有选择性作用的药剂。本发明涉及新型α1-肾上腺素受体的开发，该受体有选择性缓解前列腺肥大和自发性高血压，却没有与已知α1A-AR拮抗剂有关的副作用。
因此，本发明的目的是提供新型α，ω-二羧酰亚胺衍生物，它具有明显大于已知化合物的α1A-肾上腺素能阻滞功效，从而可特定治疗良性前列腺增生。
本发明的目的也包括提供合成这种新型化合物的方法。
本发明的目的还包括提供含有所述新型化合物的组合物，该组合物可用于治疗良性前列腺增生。
发明概述
为了实现上述目的以及本文所述的发明目的，提供以下通式I所示的新α，ω-二羧酰亚胺衍生物：
                           通式-I
其中，X选自：
其中，连接点用杂乱键表示，连接的一点与靠近氮原子的羰基结合，而连接的另一点与其它羰基结合；
W是O、S、SO或SO2；
A是-(CH2)m-，
其中，m是2、3或4中的一个整数；
R11独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、直链或支链低级(C1-6)烷基、低级(C1-6)烷氧基、低级(C1-6)全卤烷基、低级(C1-6)全卤烷氧基；
Y选自：
Figure A0282910900331
R1和R2独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4，R5)、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)烷基硫代、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3或任选地选自芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基或杂芳基的取代基中的一种或多种取代的低级(C1-4)烷氧基，所述取代基是H、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低级(C1-4)烷基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3中一种或多种取代的低级(C1-4)烷基，其中R3选自H、直链或支链C1-C6烷基或全卤烷基；R4和R5独立地选自H、CHO、取代或未取代的低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHO或(CH2)2OR3，其中R3如上所述；R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、任选地被一种或多种卤素取代的直链或支链低级(C1-4)烷基、任选地被一种或多种卤素取代的低级(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、NH2、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-C4)烷基氨基、N-低级(C1-C4)烷基氨基羰基、被芳族或非芳族5或6元环取代的羟基、苯基或被Cl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基、(C1-4)全卤烷基、(C1-4)全卤烷氧基取代的苯基，其中虚线(----)是单键或没有键。
本发明也提供治疗良性前列腺增生的药物组合物。这些组合物包含有效量的至少一种通式I所示的上述化合物和/或有效量的至少一种生理可接受的酸加成盐以及药学上可接受的载体。
以下给出本发明具体化合物的说明性列表：
盐酸1-[4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；(化合物No.1)
盐酸2-[3-{4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.2)
盐酸1-[4-{2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；(化合物No.3)
2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基，1-N-氧化物}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.4)
盐酸1-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)乙烷；(化合物No.5)
盐酸2-[3-{4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.6)
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.7)
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基，1-N-氧化物}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.8)
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基，1，4-N，N-二氧化物}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮；(化合物No.9)
2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基，1，4-N，N-二氧化物}丙基]-3a-4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.10)
盐酸2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮；(化合物No.11)
2-[3-14-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基L丙基]-5，6-二羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.12)
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-二羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.13)
盐酸2-[3-{4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.14)
盐酸2-[2-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}乙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.15)
盐酸2-[2-{4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}乙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.16)
盐酸2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5-氯-6-羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.17)
盐酸2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5-羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.18)
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-环氧-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.19)
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5-羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.20)
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基-5-羟基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.21)
2-[3-{4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基，1-N-氧化物}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.22)
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-二羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.23)
盐酸2-[3-{4-(2-乙氧基-5-羟基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮；(化合物No.24)
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.25)
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基-4-氨基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.26)
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基-6-羟基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a-，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.27)
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5-氯-6-羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.28)
盐酸1-[4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-羟基-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；(化合物No.29)
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-5，6-环氧-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.30)
盐酸2-[3-{4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.31)
2-{4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-环氧-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.32)
2-[3-{4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5-羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮盐酸；(化合物No.33)
2-[3-{4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-5，6-环氧-3a，4，5，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.34)
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基-3-羟基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.35)
盐酸1-[4-(2-异丙氧基-5-羟基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；(化合物No.36)
盐酸1-[4-(2-异丙氧基-6-羟基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；(化合物No.37)
盐酸1-[4-(2-异丙氧基-3-羟基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；(化合物No.38)
盐酸1-[4-{2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]-2-羟基-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；(化合物No.39)
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-4-乙酸基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.40)
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-4-羟基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.41)
盐酸2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.42)
盐酸2-[3-{4-(2-环戊氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.43)
盐酸1-[4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基]-2-羟基-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基]丙烷；(化合物No.44)
盐酸2-[3-{4-(2-二苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.45)
盐酸2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}乙酰基氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.46)
盐酸2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)乙酰基氨基乙基}氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.47)
盐酸2-[N-[{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}羟基乙基]氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.48)
盐酸1-[4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-氧-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；(化合物No.49)
2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}乙醛-氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.50)
2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}氨基丙基-N，N’-(二羟基乙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.51)
2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}乙基乙酸基-氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.52)
2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}甲酰基氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.53)
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-3-氧-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.54)
1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基-4-N-氧化物]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基]丙烷；(化合物No.55)
盐酸1-[N-{N’-(2-甲氧基苯基)氨基乙基}]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)氨基丙烷；(化合物No.56)
盐酸1-[N-N-{N’-(2-甲氧基苯基)氨基乙基}]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)氨基丙烷；(化合物No.57)
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基-4-乙酰基氨基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.58)
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-7，7a-二氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.59)
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-丙基]-4-羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.60)
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-丙基]-外-4，7-环氧-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.61)
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-1-氧-丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.62)
盐酸2-[3-4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-1-氧-丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.63)
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基，4-N-氧化物}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-IH-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.64)
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基，1-N-氧化物}2-羟基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.65)
盐酸2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-二羟基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.66)
2-[3-3-(2-异丙氧基苯基)咪唑酮-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.67)
盐酸2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}氨基丙基-N’-((3-羟基乙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.68)
1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基-1-N-氧化物]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基]-2-羟基丙烷；(化合物No.69)
1-[4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基-1-N-氧化物]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基]丙烷；(化合物No.70)
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)-2，3-二氧哌嗪-1-基}-丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.71)
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-4，7-二羟基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.72)
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-4，7-二乙酸基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.73)
2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}乙基氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.74)
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-二甲氧基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.75)
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-二甲氧基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.76)
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-4，7-二苯基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.77)
盐酸2-[3-{4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-4，7-二苯基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；(化合物No.78)
通过本领域熟知的方法，用无机酸或有机酸可以形成具有通式I所示游离碱效用的本发明化合物的药物可接受的无毒的酸加成盐，并可以代替游离碱使用。用于形成这种酸加成盐的合适酸的代表性例子是马来酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗坏血酸、帕姆酸、琥珀酸、二亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、p-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯基氨基磺酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、环己基氨基磺酸、盐酸和硝酸。
本发明还包括通式I所示化合物的药物前体。通常，这种药物前体是这些化合物的功能性衍生物，它们在体内容易转化成定义的化合物。已知选择和制备合适药物前体的常规步骤。
本发明还包括这些化合物的对映体、非对映体、N-氧化物、多形体、药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂合物以及具有相同活性的代谢物。
本发明还包括药物组合物，所述组合物包含通式I所示分子，或者其药物前体、代谢物、对映体、非对映体、N-氧化物、多形体、溶剂合物或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，任选还包含赋形剂。
另一方面，本发明涉及通过在所述受体的环境中将有效量的本发明化合物传递到例如细胞外介质(或者通过给具有所述受体的哺乳动物施用)，由此选择性地阻断α1A受体的方法。
发明详述
通过反应程序(流程I-X)中的一种产生通式I所示化合物，由此制备本发明化合物。流程I-X的原料适于产生通式I所示更特异的化合物。
                      流程I
流程I显示通式I所示化合物的合成方法，其中，X选自：
其中，连接点用杂乱键表示，连接的一点与靠近氮原子的羰基结合，而连接的另一点与其它羰基结合；
W是O、S、SO或SO2；
A是-(CH2)m-，
式中，m是2、3或4中的一个整数；
R11独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、直链或支链低级(C1-6)烷基、低级(C1-6)烷氧基、低级(C1-6)全卤烷基、低级(C1-6)全卤烷氧基；
Y选自：
R1和R2独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4，R5)、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)烷基硫代、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3或任选地选自芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基或杂芳基的取代基中的一种或多种取代的低级(C1-4)烷氧基，所述取代基是H、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低级(C1-4)烷基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3中一种或多种取代的低级(C1-4)烷基，其中R3选自H、直链或支链C1-C6烷基或全卤烷基；R4和R5独立地选自H、CHO、取代或未取代的低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHO或(CH2)2OR3，其中R3如上所述；R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、任选地被一种或多种卤素取代的直链或支链低级(C1-4)烷基、任选地被一种或多种卤素取代的低级(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、NH2、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-C4)烷基氨基、N-低级(C1-C4)烷基氨基羰基、被芳族或非芳族5或6元环取代的羟基、苯基或被Cl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基、(C1-4)全卤烷基、(C1-4)全卤烷氧基取代的苯基，其中虚线(----)是单键或没有键。
所述制备方法包括在约70-150℃的温度范围内，在碱和有机溶剂存在下，缩合通式II所示α，ω-二羧酰亚胺与通式III所示取代的苯基8-24小时，产生通式I的相应的化合物。合适的有机溶剂是偶极性非质子溶剂，选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。所述反应在无机碱存在下进行，所述无机碱较好选自碳酸钾和碳酸钠。优选反应温度条件是70-80℃。
                      流程II
通式I所示化合物也可以由流程II制备，其中，通式IV所示取代的苯基与通式V所示的酐缩合，制得通式I所示化合物，其中，X，Y，A，R6，R7，R8，R9和R10如上所述。所述反应在回流条件下，在有机溶剂如甲苯、苯、二甲苯、吡啶、乙酸的吡啶溶液或它们的混合物中进行。优选反应温度为70-80℃。
                      流程III
流程III显示通式I(当A＝-CH2-CH-CH2)所示化合物的合成方法，所述方法包括用通式III所示取代的苯基将通式VI所示环氧化物进行亲核开环，其中X，Y，R6，R7，R8，R9和R10如上所述，且A为-CH2-CH(OH)-CH2-。所述反应优选在50-100℃下在有机溶剂中进行1小时到几小时。进行这种反应的溶剂是偶极性非质子溶剂，如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。在回流条件下进行所述反应时也可以使用极性质子溶剂如乙醇。所述反应可以在无机碱如碳酸钾和碳酸钠，或有机碱如三乙胺和二异丙基乙胺存在下进行。所述反应的合适温度是70-80℃。
Figure A0282910900441
通式IX(通式I，当 R7＝R8＝R9＝R10＝H时)所示化合物可以通过流程IV所述的反应程序来制备，其中，A和R6如上所述。这一流程的原料是通式II所示的化合物(通式I，当 )，它进行环氧化，制得通式VII所示的化合物，其中a与上所述相同。环氧化反应在亚零度下，在非极性溶剂或极性非质子溶剂中进行24-30小时。然后，在70-150℃的温度范围内，在碱和有机溶剂存在下将形成的产物(通式VII)与通式III所示取代的苯基(当
R7＝R8＝R9＝R10＝H时)缩合8-24小时，产生通式VIII所示的化合物。用盐酸的醇溶液将通式VIII所示化合物的环氧化物进行亲核开环，制得相应的通式X所示化合物，而通式VIII所示化合物在减压条件下在极性溶剂中进行催化氢化36-72小时，制得通式IX所示的相应化合物。
用过酸如间氯过苯甲酸、过乙酸或三氟过乙酸进行通式II所示化合物的环氧化。这一反应中使用的有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮和乙腈。所述优选的温度条件是0-5℃。通式VII所示环氧化物与通式III所示化合物的缩合反应在极性非质子溶剂如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮中进行。这一反应中使用的无机碱选自碳酸钾和碳酸钠，进行这一反应的优选温度为50-55℃。通式VIII所示化合物的亲核环氧化物开环反应优选用盐酸的甲醇或乙醇溶液进行，而通式VIII所示化合物的环氧化物的催化氢化在极性质子溶剂如甲醇和乙醇中进行。
                           流程V
Figure A0282910900451
通式XII所示化合物(通式I，当 时)通过流程V所示方法制备，其中，Y，R6，R7，R8，R9和R10如上所述。流程V的原料是通式XI所示的化合物(通式I，当
时)，它经氧化制得通式XII所示的相应二醇。所述反应优选在约0-5℃，在极性溶剂中进行1小时到几小时。这一反应中的氧化剂选自四氧化锇和高锰酸钾。所述反应在极性质子或非质子溶剂如甲醇、乙醇、丙酮和乙腈中进行。所述温度范围优选为0-5℃。
                          流程VI
通式XV所示化合物(通式I，当 时)通过流程VI所示的反应步骤制备，其中，X，A，R6，R7，R8，R9和R10如上所述。流程VI所示的原料是通式XIV所示的化合物(通式I，当
Figure A0282910900463
时)，它在亚零度下，在有机溶剂中用过酸如间氯过苯甲酸处理2-8小时，制得相应的通式XV所示的N-氧化物。
                      流程VII
流程VII公开了通式XVII所示化合物(通式I，当 时)，其中，X，A、R6，R7，R8，R9和R10如上所述。所述制备方法包括在70-80℃，在碱和有机溶剂存在下缩合通式II所示的α，ω-二羧酰亚胺与通式XVI所示的乙二胺8-24小时，制得通式XVII所示的相应化合物。
所述合适的有机溶剂是偶极性非质子溶剂，选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。所述反应在无机碱(较好选自碳酸钾和碳酸钠)存在下进行。所述反应温度优选是70-80℃。
                      流程VIII
通式XVII所示化合物在20-150℃，在无机碱和有机溶剂存在下进行烷基化5-24小时，制得通式XIX所示的化合物(通式I，当 时)，其中X，a，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所述相同。
所述合适的有机溶剂是偶极性非质子溶剂，选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。所述反应在无机碱(较好选自碳酸钾和碳酸钠)存在下进行。所述反应温度优选是120-150℃。
                      流程IX
通式XVIII所示化合物在0-20℃、有机碱和有机溶剂存在下用乙二酰氯处理1-5小时，产生通式XX所示相应的二氧哌嗪(通式I，当 时)，其中，X，A、R6，R7，R8，R9和R10如上所述相同。
所述合适的有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和四氢呋喃。所述反应在有机碱(较好选自三乙胺和二异丙基乙胺)存在下进行。
                      流程X
流程X显示通式XXII所示化合物(通式I，当
Figure A0282910900492
A＝-(CH2)3，
时)的合成方法，其中，R6，R7，R8，R9和R10如上所述。所述方法包括在回流条件下在有机溶剂中缩合马来酸酐与通式IV(A＝(CH2)3，
Figure A0282910900494
)所示取代的苯基哌嗪，共沸除去水，制得通式XXI所示相应的α，ω-二羧酰亚胺，它在回流条件下在非极性有机溶剂中与取代的丁二烯进行Diels Alder加成反应，制得通式XXII所示相应的化合物。所述进行这一反应的非极性有机溶剂选自甲苯、苯和二甲苯。所述温度条件优选为70-80℃。
以下实施例说明了一般合成步骤以及优选化合物的具体制备方法。所述实施例说明了本发明的细节，但不应限制本发明的范围。
                      实施例1
                      (流程I)
制备盐酸2-[3-{4-(4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1-H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮；
在70-80℃加热1-(3-溴代丙基)-顺式-3a，4，7，7a-四氢苯邻二甲酰亚胺(1g，3.67mmol)、1-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪(1.43g，5.5mmol)和碘化钾(0.036g，0.22mmol)含N，N-二甲基甲酰胺(25ml)的混合物约12小时。所述反应结束之后，所述溶剂在减压下蒸发，所述残留物悬浮在水(100ml)中，并用乙酸乙酯(2×50ml)提取。所述混合的乙酸乙酯层用水(2×50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，并在真空中蒸发溶剂，得到粗制油。所述产物在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(98/2，V/V)作为洗脱液进行色谱法纯化，制得为油的合适化合物1g。所得化合物转化成其盐酸盐，米色固体(熔点204-208℃)。
MS：m/z452.3(MH+)，IR(KBrcm-1)：1697.7(C＝O)
1HNMR(DMSO-d6)δ：1.92(2H，m)，2.23-2.39(4H，dd)，3.05-3.19(8H，m)，3.43-3.55(6H，m)，4.69-4.73(2H，q)，5.89(2H，s)，7.03-7.06(4H，m).
以下列出上述方法所合成的本发明化合物的说明性列表：
盐酸1-[4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；熔点224-227℃。
盐酸1-[4-{2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；熔点208-212℃。
盐酸1-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)乙烷；熔点199-202℃。
盐酸2-[2-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}乙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，熔点220-222℃。
盐酸2-[2-{4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}乙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点178-180℃。
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基-5-羟基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点238-242℃。
盐酸2-[3-{4-(2-乙氧基-5-羟基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮；熔点234-236℃。
盐酸2-[3-14-(2-异丙氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基L丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点199-203℃。
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基-4-氨基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点220-222℃。
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基-6-羟基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点217-220℃。
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基-3-羟基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-IH-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点212-216℃。
盐酸1-[4-(2-异丙氧基-5-羟基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；熔点218-222℃。
盐酸1-[4-(2-异丙氧基-6-羟基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；熔点215-219℃。
盐酸1-[4-(2-异丙氧基-3-羟基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；熔点260-263℃。
盐酸2-[3-{4-(2-环戊氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点185-189℃。
盐酸2-[3-{4-(2-二苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点164-168℃。
盐酸1-[4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-氧-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；熔点174-177℃。
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基-4-乙酰基氨基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点226-228℃。
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-1-氧-丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点220-222℃。
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-1-氧-丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点227-229℃。
实施例2
(流程III)
制备盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
回流1-(2，3-环氧丙基)-顺式-3a，4，7，7a-四氢苯邻二甲酰亚胺(0.5g，2.42mmol)、1-(2-异丙氧基苯基)哌嗪(0.48g，2.18mmol)和三乙胺(0.27g，2.67mmol)含乙醇(35ml)的混合物5小时。所述反应结束之后，所述溶剂在减压下除去。所得残留物悬浮于水(50ml)中，并用二氯甲烷(2×50ml)提取。所述混合的二氯甲烷层用水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后浓缩制得粗制油。所述产物在硅胶上使用氯仿/甲醇(98/2，v/v)进行色谱法纯化，制得产物0.8g(77.7％)，为油。
通过将等摩尔量的盐酸醚溶液加入游离碱的乙醇溶液中，制备所述盐酸盐。通过加入二乙醚并过滤收集来沉淀所述固体。熔点206-209℃。
MS：m/z429(MH+)
IR(KBrcm-1)3369.3(-0H)，1695(C＝0)
1HNMR(CDCl3)δ：1.38-1.40(6H，d)，2.19-2.26(2H，dd)，2.57-2.63(2H，dd)，3.09-3.24(5H，m)，3.52-3.58(4H，m)，3.65-3.69(4H，m)，3.72-3.76(1H，d)，4.58-4.64(2H，m)，5.89-5.91(2H，m)，6.88-6.93(2H，m)，7.05-7.10(2H，m).
以下列出上述方法所合成的本发明化合物的说明性列表：
盐酸2-[3-{4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点205-207℃；
盐酸2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮；熔点224-226℃，
盐酸2-[3-{4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点258-260℃，
盐酸1-[4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-羟基-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；熔点180-183℃，
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-5，6-环氧-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点：得到为油；
盐酸2-[3-{4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点183-186℃，
2-[3-{4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-5，6-环氧-3a，4，5，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点：油。
盐酸1-[4-{2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]-2-羟基-3-(2，6-二氧哌啶-1-基)丙烷；熔点146-150℃，
盐酸1-[4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基]-2-羟基-3-(2，6-二氧哌啶-1-基]丙烷；熔点202-207℃。
实施例3
(流程II)
制备盐酸2-[3-14-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基)哌嗪-1-基}丙基]-4-羟基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
实施例3A
制备盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-4-乙酸基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
回流1-氨基-3-[4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基]丙烷(1.19g，4.3mmol)和3-乙酸基-1，2，3，6-四氢邻苯二酐(1g，4.77mmol)含甲苯(10ml)的混合物3小时。所述反应结束之后，所述溶剂在减压下蒸发，所述残留物溶解于乙酸乙酯(20ml)。所述乙酸乙酯溶液用水(2×10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩制得粗制油。所述产物在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(98/2，V/V)作为洗脱液制得1.2g产物，为淡黄色油，产率：59.7％。所得化合物转化成其盐酸盐(熔点：224-227℃)。
MS：M/Z 470(MH+)
IR(KBrcm-1)1699.6(CO)
1HNMR(CDCl3)δ：1.36-1.38(6H，d)，2.08(3H，s)，2.22-.25(3H，m)，2.66(1H，m)，3.01-3.02(4H，m)，3.25-3.27(1H，m)，3.52-3.65(9H，m)，4.58-4.60(1H，m)，5.39-5.42(1H，m)，6.05-6.06(2H，M)，6.86-6.92(3H，m)，7.00-7.03(1H，m)，12.75(1H，brs).
实施例3B
制备盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基)哌嗪-1-基}丙基]-4-羟基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将实施例3A的产物(化合物49)(0.7g，1.38mmol)溶解在1N盐酸甲醇溶液(5ml)中，并在室温搅拌3小时。所述反应结束之后，使用碳酸氢钠溶液(5％w/v)将反应混合物的pH调至7，并用二氯甲烷(2×20ml)提取。所述混合的二氯甲烷层水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩制得粗产物，为油。所得产物使用二氯甲烷/甲醇(98/2v/v)作为洗脱液进行纯化，制得0.51g产物，为油。产率：86.3％。所得产物转化成其盐酸盐(熔点：186-190℃)。
MS：M/Z 428(ME)
1HNMR(CDCl3)δ：1.35-1.37(6H，d)，2.37-2.47(3H，m)，2.78-2.84(1H，d)，3.07-3.12(6H，m)，3.50-3.59(6H，m)，3.64-3.68(2H，m)，4.58-4.63(2H，m)，5.97-5.60(1H，m)，6.13-6.14(1H，m)6.13-6.14(1H，m)，6.86-6.95(3H，m)，7.01-7.04(1H，m)，12.12(1H，brs)。
以下列出上述方法合成的本发明化合物的说明性列表：
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-4，7-二羟基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，熔点208-210℃，
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-丙基]-外-4，7-环氧-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点194-196℃，
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-丙基]-4，7-二羟基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点208-210℃。
实施例4
(流程IV)
制备盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5-羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
实施例4A
制备2-(3-溴代丙基)-5，6-环氧-as-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(中间体)
将2-(2-溴代丙基)-顺式-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(ref.6g，220mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，并在0℃冷却。然后在0-5℃，在15分钟内将m-氯过苯甲酸(3.8g，220mmol)含二氯甲烷(25ml)的溶液缓慢加入上述溶液中。在相同温度下再搅拌所述反应混合物24小时。所述反应结束之后，将所述反应混合物倾入搅拌的碳酸钾水溶液(2.5％，200ml)中。所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)提取。所述混合的有机层经过无水硫酸钠干燥。
在减压下除去所述溶剂，所得粗产物用乙酸乙酯-己烷结晶，制得5g(79％)所需中间体，它可以用于下一步中。
实施例4B
制备2-[3-{4-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-环氧3a，4，5，6，7，7a-六氢-IH-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将实施例4A的中间体化合物(4.93g，17.1mmol)溶解在二甲基甲酰胺(25ml)中。向这种溶液中加入盐酸1-(2-异丙氧基苯基)哌嗪(4g，15.5mmol)，接着加入无水碳酸钾(4.29g，31mmol)。在50℃加热所述反应混合物约16小时。所述反应结束之后，所述溶剂在减压下除去，由此得到的残留物悬浮在冷水(100ml)中，并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。所述混合的乙酸乙酯层用水(2×100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。所述有机层在真空中浓缩，并在硅胶上使用4％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液进行色谱法纯化，制得所述标题化合物，为油。产量：6g(90％)
MSm/z：427.9(MH+)
IR(DCMCM-1)：1698.7(C＝O)
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.33(6H，d)，.81-1.86(2H，m)；2.13-2.20(2H，m)，2.46(2H，t)，2.6(4H，s)，2.70-2.75(4H，m)，3.09-3.15(6H，m)，3.59(2H，t)，4.57-4.61(1H，m)，6.83-6.92(4H，m)
实施例4C
制备盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5-羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将实施例4B所得的化合物(0.5g，1.17mmol)溶解在甲醇(25ml)中，并加入10％Pd/c(0.5g)。所述反应混合物在70psi下氢化36小时。所述反应结束之后，将所述催化剂过滤，用甲醇(10ml)洗涤，并蒸发所述溶剂。将水(50ml)加入所述残留物中，并用二氯甲烷(2×50ml)提取。所述混合的有机层用水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。所述产物在硅胶上使用5％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液进行色谱纯化，制得产物，为油。产量：0.2g，产率：39.8％。通过将等摩尔量的盐酸醚溶液加入游离碱的乙醇溶液来制备所述盐酸盐，所得固体通过过滤收集。熔点：213-216℃。
MS m/z：430(MH+)
IR(KBrCM-1)：1698(C＝O)
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.43(6H，d)，1.79-1.83(4H，m)，2.06-2.37(4H，m)，2.91(2H，bs)，3.11-3.94(12H，m)，4.19(1H，bs)，4.64-4.68(1H，m)，6.92-7.16(4H，M)。
以下列出了上述方法合成的本发明化合物的说明性列表：
盐酸2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5-氯-6-羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点190-194℃，
盐酸2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5-羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点210-213℃，
盐酸2-[3-14-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5-氯-6-羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点160-164℃，
2-[3-{4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-环氧-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点油，
盐酸2-[3-{4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5-羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点183-186℃。
实施例5
(流程V)
制备盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-二羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将使用实施例1所述步骤制得的盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.8g，4mmol)溶解在乙醇(36ml)中，并冷却至0-5℃。
在0-5℃加入氢氧化钠水溶液(0.16g，在5ml中，4mmol)，接着加入高锰酸钾水溶液(0.76g，4.8mmol)，并在相同温度下搅拌4小时。所述反应结束之后，过滤沉淀的二氧化锰，并用二氯甲烷(25ml)洗涤。
在减压下除去所述溶剂，加入水(50ml)，并用二氯甲烷(2×50ml)提取。所述有机相用无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，并在硅胶上使用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液色谱纯化所得残留物，制得0.55g(30.7％)产物。
通过将等摩尔量的盐酸乙醇溶液加入游离碱的乙醇溶液中，定量制备标题化合物的盐酸盐，并过滤收集所得沉淀物；
熔点213-216℃
MS m/z：446.3(MH+)
IRKBrcm-1：1693.4(X＝0)
1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δ：1.27(6H，d)，1.66-1.70(2H，m)，1.89-1.93(4H，m)，2.93-3.16(8H，m)，3.36-3.50(8H，m)，4.57-4.65(1H，m)，6.83-6.98(4H，m)。
以下列出了上述方法合成的本发明化合物说明性列表：
2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-二羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点：低熔点的半固体，
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-二羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点：低熔点的半固体，
盐酸2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-二羟基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点222-225℃，
实施例6
(流程VI)
制备2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基，1-N-氧化物}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮.
将实施例1所述方法制备的2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.5g，1.26mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，并冷却至0℃。然后在10分钟内缓慢加入m-氯过苯甲酸(0.217g，1.26mmol)含二氯甲烷(5ml)的溶液，所述反应混合物在0-5℃再搅拌2小时，然后在室温下静置过夜。所述反应结束之后，将其倾入碳酸钾水溶液(5％，30ml)中。分离所述有机层，硫酸钠干燥，并浓缩。所述粗产物在硅胶上使用10％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱液进行色谱纯化，制得所述标题化合物。产量0.11g(21％)。
熔点：75-80℃，
IRKBrcm-1：1694(C＝0)
MS m/z：414(MH+)
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t)，2.24-2.65(6H，m)，3.11(2H，t)，3.22-3.23(4H，m)，3.29-3.44(4H，m)，3.62-3.66(4H，m)，4.06-4.09(2H，q)，5.90-5.92(2H，m)，6.85-7.02(4H，m).
以下列出了上述方法合成的本发明化合物的说明性列表：
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基，1-N-氧化物}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点85-89℃，
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基，1，4-N，N-二氧化物}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮；熔点178-180℃，
2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基，1，4-N，N-二氧化物}丙基]-3a-4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点176-178℃，
2-[3-{4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基，1-N-氧化物}丙基}-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点198-202℃，
1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基-4-N-氧化物]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基]丙烷；熔点190-194℃，
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基，1-N-氧化物}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基，1-N-氧化物}丙基]-2-羟基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点191-197℃，
1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基，1-N-氧化物]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基]-2-羟基丙烷；熔点178-182℃，
1-[4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基，1-N-氧化物]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基]丙烷；熔点186-190℃。
实施例7
(流程VII)
制备盐酸2-[[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}氨基丙基]-3a，47，7a-四氢-IH-异吲哚-1，3(2H)-二酮
在30-40℃搅拌1-(3-溴代丙基)-顺式-3a，4，7，7a-四氢苯邻羧二甲酰亚胺(6.0g，22mmol)、N-(β氨基乙基)-O-异丙氧基苯胺(4.27g，22mmol)和碳酸钾(3.0g，22mmol)含N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的混合物24小时。所述反应结束之后，将所述反应混合物倾入冷水(300ml)中，并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。所述混合的乙酸乙酯层用水(2×100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩制得粗制油。所述粗产物在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(9/1，V/V)作为洗脱液进行柱色谱纯化，制得所需化合物，为油。所得化合物转化成其盐酸盐，为米色固体。熔点：168-170℃。产量：5.5g(64％)
MS m/z 386.5(MH+)，
IR KBrcm-11702.9(C＝O)
1HNMR(CDCl3)δ：1.37-1.39(6H，d)，2.14-2.19(4H，m)，2.53-2.58(2H，bs)，3.11(2H，bs)，3.25(2H，bs)，3.47-3.49(2H，m)，3.76(2H，m)，4.53-4.62(1H，m)，5.85-5.89(2H，m)，6.83-6.95(4H，m).
以下是上述方法合成的本发明化合物的说明性例表：
盐酸1-[N-(β-氨基乙基)-2-甲氧基苯胺]-3-[2，6-二氧代哌啶-1-基]丙烷；熔点：198-201℃。
实施例8
(流程VIII)
制备盐酸2-[[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}羟基乙基]氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
将实施例7的化合物(1g，2.6mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。向此溶液中加入氯乙醇(0.209g，2.6mmol)，接着加入无水碳酸钾(0.36g，2.6mmol)。将所述反应混合物加热至120-124℃，保持4小时。所述反应结束之后，将所述反应混合物倾入冷水(100ml)中，并用乙酸乙酯(2×100ml)提取。所述混合的乙酸乙酯层用水(2×100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。所述有机相在真空中浓缩，并在硅胶上使用二氯甲烷/甲醇(90/10，v/v)作为洗脱液进行柱色谱纯化，制得所需的化合物，为油。由此制得的化合物转化成其盐酸盐，为米色固体；熔点：135-138℃；产量：0.75g(68％)
MS m/z 429.9(MH+)，
IRKBrcm-11692.2(C＝O)，3417(OH)
1HNMR(CDCl3)δ：1.34-1.36(6H，d)，2.16-2.22(4H，m)，2.57-2.62(2H，bd)，3.15-3.21(4H，m)，3.27-3.31(4H，m)，3.54-3.58(2H，m)，3.77-3.79(2H，m)，3.98(2H，bs)，4.51-4.59(1H，m)，5.89(2H，bs)，6.61-6.73(2H，m)，6.78-6.88(2H，m)。
以下列出了上述方法合成的本发明化合物的说明性列表：
盐酸2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}乙酰基氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点134-137℃，
盐酸2-{N’-(2-异丙氧基苯基)乙酰基氨基乙基}氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点157-160℃，
2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}乙醛-氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-IH-异吲哚-1，3(2H)-二酮，
2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}氨基丙基-N-N’-(二羟基乙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，
2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}乙酸乙酯-氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，
2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}甲酸基氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-LH-异吲哚-1，3(2H)-二酮，
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-3-氧-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸1-[N，N-{N’-(2-甲氧基苯基)氨基乙基}-2-羟基乙基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基]氨基丙烷；熔点175-178℃，
2-[3-{3-(2-异丙氧基苯基)咪唑酮-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，
盐酸2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}氨基丙基-N’-(P-羟基乙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，
2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}乙酰基氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮.
实施例9
(流程-IX)
制备2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)-2，3-二氧哌嗪-1-基}-丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
向化合物No.42(实施例7)(0.5g，1.298mmol)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.197g，1.97mmol)，将所得反应混合物冷却至-10℃；接着滴加乙二酰氯(0.247g，1.94mmol)。将所述反应温度升至室温，并搅拌1小时。所述反应完成之后，向其中加入水(10ml)进行骤冷，然后用乙酸乙酯(2×10ml)提取。在减压下浓缩所述混合的有机层，得到粗制油。
所述粗产物在硅胶上(60-120目)使用二氯甲烷/甲醇(9.8∶0.2)作为洗脱液进行色谱纯化，制得所述产物，为油。
MS m/z 440(MH+)，
1HNMR(CDCl3)δ：1.32-1.34(6H，d)，1.89-1.94(2H，m)，2.17-2.25(2H，m)，2.60-2.63(2H，m)，3.10-3.12(2H，m)，3.48-3.57(4H，m)，3.64-3.67(2H，m)，3.80-3.82(2H，m)，4.56-4.60(1H，m)，5.83-5.92(2H，m)，6.87-6.98(4H，m).
实施例10
(流程X)
制备盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-4，7-二乙酸基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
在甲苯中回流1-氨基-3-[4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基]丙烷(1g，3.6mmol)和马来酸酐(0.36g，3.6mmol)的混合物3小时，共沸除去水。所述反应完成之后，所述溶剂在减压下除去，所得残留物进行柱色谱分离，制得油状产物(产量：0.82g，中间体)。这种中间体(0.8，2.24mmol)和1，4-二乙酸基-1，3-丁二烯(0.38g，2.24mmol)的混合物在甲苯中回流8小时。在所述反应完成之后，所述溶剂在减压下除去。所述粗产物使用二氯甲烷∶甲醇(9.9∶0.1)作为洗脱液进行色谱纯化。所得油状产物最后转化成其盐酸盐(熔点：176-177℃)。
IR(KBrcm-1)：1703.2(C＝O)，1741.3(C＝O)
MS M/Z：528(MH+)
1HNMR(CDCl3)δ：1.35-1.37(6H，d)，2.13(6H，s)，2.20-2.23(2H，m)，3.01(4H，brs)，3.52-3.56(6H，m)，3.61-3.63(2H，m)，3.68-3.69(2H，m)，4.57-4.61(1H，m)，5.42-5.43(2H，m)，6.16(2H，m)，6.85-6.90(3H，m)，6.99-7.02(1H，m)。
以下是用上述方法合成的本发明化合物的说明性例表：
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-二甲氧基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点153-155℃，
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-4，7-二苯基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点193-194℃，
盐酸2-[3-{4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-4，7-二苯基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点224-225℃，
盐酸2-[3-4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-4-羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点163-165℃，
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-二甲氧基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；熔点143-146℃。
药理学测试结果
受体结合测定
受体结合测定用天然α-肾上腺素受体进行。不同化合物对α1A和α1B肾上腺素能受体亚型的亲和力通过研究它们分别从大鼠下成的本发明化合物列表颚和肝脏的膜取代特定的[3H]哌唑嗪结合的能力评价(Michel等，Br J Pharmacol.；1989；98：883)。结合测定按照U′Prichard等Eur J Pharmacol.，1978；50：87)的方法(进行并作小的修改。
在处死后立即分离颌下腺。肝脏用缓冲液(Tris HCl 50mM，NaCl 100mM，10mMEDTA pH 7.4)灌注。组织用10体积缓冲液(Tris HCl 50mM，NaCl 100mM，10mM EDTApH 7.4)制成匀浆。将匀浆通过两层湿滤纸过滤并将滤液以500g离心10分钟。上清液随后以40,000g离心45分钟。所得沉淀重悬浮于相同体积的测定缓冲液(Tris HCl 50mM，5mM EDTA pH 7.4)并贮存于-70℃直到测定。
膜匀浆(150-250μg蛋白质)在250μl测定缓冲液(Tris HCl 50mM，EDTA 5mM，pH 7.4)中于24-25℃培育1小时。当存在300nM哌唑嗪时测定非特异性结合。通过GF/B纤维滤器真空过滤终止培育。滤器然后用冰冷的50mM Tris HCl缓冲液(pH 7.4)洗涤。将滤液干燥并对留在滤器上的结合放射性进行计数。采用G Pad Prism软件，通过非线性曲线拟合程序估算IC50和Kd。用Cheng & Prusoff的公式(Cheng & Prusoff，Biochem Pharmacol，1973，22：3099)，Ki＝IC50/(1+L/Kd)，通过竞争性结合研究计算抑制常数Ki的值，其中L是用于特定实验的[3H]哌唑嗪的浓度(表I)。
体外功能研究
为研究这些化合物对不同α-肾上腺素受体亚型的选择作用，研究了这些化合物拮抗主动脉(α1D)、前列腺(α1A)和脾(α1B)的能力。主动脉、前列腺和脾组织分离自用尿烷麻醉的(1.5g/kg)雄性wister大鼠。将分离的组织固定在含有Krebs Henseleit缓冲液的器官浴中，该缓冲液含有以下组分(mM)：NaCl118；KCl 4.7；CaCl22.5；MgSO47H201.2；NaHCO325；KH2PO41.2；葡萄糖11.5。将缓冲液维持在37℃并通入95％O2和5％CO2的混合物。对组织施加2g(主动脉)或1g(脾和前列腺)静压。用力位移传感器监测收缩反应并记录在纸记录纸上。使组织平衡2小时。在平衡期终点，得到没有和存在被测化合物(浓度为0.1、1和10mM)时对去甲肾上腺素(主动脉)和苯肾上腺素(脾和前列腺)的收缩反应曲线。计算拮抗剂亲和力并在表II中表示为pKB值。
体内尿选择性研究
为评估体内尿选择性，用Brune等的方法(Pharmacol.，1996，53：356)研究了在有意识的小猎犬中这些化合物对平均动脉压力(MAP)和尿道内压力(IUP)的效果。简言之，研究前两周将遥测传感器(TL11 M2-D70-PCT，Data Sci.International，St.Paul，MN.USA)植入雄狗的股动脉以长期连续测量动脉血压。在恢复阶段，使动物适应停留在悬带限制(sling restraint)。在测试当天，将禁食过夜的动物置于悬带限制。将Swan-Ganz气囊端导管(Balloon tipped catheter)导入前列腺水平的尿道并使气囊膨胀(Brune等，1996)。记录基线读数后，记录16μg/kg去氧肾上腺素(i.v.)对MAP和IUP的效果。口服施用载体或测试药物后在0.5、1、2、3、4、6、9和24小时记录去氧肾上腺素对MAP和IUP的反应。用Dataquest软件(Data Sci.International.St.Paul，MN.USA)在线记录MAP的变化。给予测试药物后去氧肾上腺素对MAP和IUP反应的变化用对照值的百分变化计算。计算曲线下面积并用MAP和IUP值之比计算尿选择性(表III)。
表I：放射性配体结合研究：
化合物对α-1肾上腺素受体亚型的亲和力
  化合物No.   α1A(大鼠颚下)   α1B(大鼠肝脏)   α1B/α1A
  01   8.55   80   9
  02   0.17   27   159
  03   0.26   47   181
  04   22   ＞1000   ＞45
  05   70   1376   20
  06   38   263   7
  07   0.56   106   189
  08   6.6   4767   722
  09   1068   ＞1000
  10   ＞1000   ＞1000
  11   6.4   191   30
  12   1.7   118   69
  13   0.36   85   236
  14   49   504   10
  15   35   346   10
  16   19   267   14
  17   1.6   80   50
  18   1.5   97   65
  19   0.23   104   452
  20   0.28   92   328
  21   3.4   643   189
  22   1587   1093   0.7
  23   0.98   127   130
  24   5.9   495   84
  25   0.86   173   201
  26   8.83   2090   237
  27   306   ＞5000   16
  28   0.24   41   171
  29   2.8   238   85
  30   1.7   393   231
  31   2.3   91   40
  32   0.18   51   283
  33   0.24   34   142
  34   1.95   311   159
  35   38   582   15
  36   11   571   52
  37   462   ＞1000   ＞2
  38   141   760   5
  39   6.9   1377   200
  40   0.82   143   174
  41   0.3   105   350
  42   19   781   41
  43   0.5   50   100
  44   594   1738   3
  45   8.6   120   14
  46   379   ＞1000   ＞3
  47   299   ＞1000   ＞3
  48   91   ＞1000   ＞11
  49   ＞1000   ＞1000   1
  50   47   ＞1000   ＞21
  51   662   ＞15000   ＞23
  52   351   ＞15000   ＞43
  53   74   ＞15000   ＞203
  54   7286   ＞15000   ＞2
  55   72   3637   51
  56   ＞100   992   ＞10
  57   ＞1000   ＞1000   1
  58   160   ＞1000   10
  59   2.3   48   21
  60   1.2   142   118
  61   0.93   29   31
  62   ＞1000   ＞1000   1
  63   ＞100   ＞1000   ＞10
  64   28.5   870   31
  65   ＞1000   ＞1000   1
  66   5.2   167   32
  67   189   ＞10000   ＞53
68 228.5 ＞10000 ＞44
  69   7160   ＞10000   ＞10
  70   6754   4920   0.7
  71   ＞1000   ＞10000   1
  72   0.54   142   263
  73   8.45   192   23
  74   202   ＞15000   ＞74
  75   2.3   71   31
  76   1.4   192   137
  77   485   916   1.9
  78   322   334   1
表II：体内功能测定
  化合物No.   α肾上腺素受体亚型(pKb)               选择性
  αIA   αIB   αID   αIB/αIA   αID/αIA
  01   8   7.42   7.92   3.8   1.2
  02   9.74   8.89   10.5   7.07   1.7
  03   9.41   9.56   9.83   0.7   0.38
  04   8.61   8.15   7.09   2.9   33
  06   8.18   8.43   0.56
  07   8.91   7.8   8.64   13   1.9
  08   8.38   8.99   7.66   0.24   5.24
  09   8.15   7.63   7   3.3   14
  10   8.83   7.73   7.23   13   40
  11   8.14   9.12   8.43   0.1   0.5
  12   8.78   7   8.16   60   4.2
  13   8.49   7.26   8.64   17   0.7
  17   9.54   7   9.07   347   3.9
  18   9.37   9.24   1.3
  19   9.1   7.16   8.57   87   3.4
  20   9.37   6.99   8.97   240   2.5
  21   8.33   7.15   7.61   15   5.24
  23   8.83   8.13   8.08   5   5.6
  25   8.34   7   8.37   22   0.93
  26   8.8   6.78   105
  28   9.01   7.36   8.85   45   1.4
  29   9.64   7.99   45
  30   8.78   8.06   5.2
  31   8.84   8.32   3.3
  32   9.17   7.8   23
  33   9.22   7.96   8.8   18   2.6
  34   8.9   7.72   15
  40   9.47   8.82   4.5
  41   9.29   7.17   8.61   132   4.8
  43   8.77   7.9   9.13   7.4   0.43
  60   9.44   8.19   18
表III：对清醒猎犬的体内尿选择性研究
  化合物No.   剂量(μg/kg)   途径   曲线下面积   尿选择性比率
  MAP   IUP   IUP/MAP
  23   30   口服   95   524   5.5
  坦素洛新(SR)   3   口服   868   592   1.47
虽然通过具体实施方式描述了本发明，但是某些修改和等价物对本领域技术人员来说是显而易见的，它们也包含于本发明的范围内。

Claims (36)

1.具有通式I所示结构的化合物，及其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、N-氧化物、药物前体、代谢物、多形体或药学上可接受的溶剂合物，
Figure A028291090002C1
                      通式-I
其中，X选自：
其中，连接点用杂乱键表示，连接的一点与靠近氮原子的羰基结合，而连接的另一点与其它羰基结合；
W是O、S、SO或SO2；
A是-(CH2)m-，
Figure A028291090002C3
其中，m是2、3或4中的一个整数；R11独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、直链或支链低级(C1-6)烷基、低级((C1-6))烷氧基、低级((C1-6))全卤烷基、低级((C1-6))全卤烷氧基；
Y选自：
Figure A028291090002C4
R1和R2独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4，R5)、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)烷基硫代、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3或任选地选自芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基或杂芳基的取代基中的一种或多种取代的低级(C1-4)烷氧基，所述取代基是H、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低级(C1-4)烷基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3中一种或多种取代的低级(C1-4)烷基，其中R3选自H、直链或支链C1-C6烷基或全卤烷基；R4和R5独立地选自H、CHO、取代或未取代的低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHO或(CH2)2OR3，其中R3如上所述；R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、任选地被一种或多种卤素取代的直链或支链低级(C1-4)烷基、任选地被一种或多种卤素取代的低级(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、NH2、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-C4)烷基氨基、N-低级(C1-C4)烷基氨基羰基、被芳族或非芳族5或6元环取代的羟基、苯基或被Cl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基、(C1-4)全卤烷基、(C1-4)全卤烷氧基取代的苯基，其中虚线(----)是单键或没有键。
2.一种化合物，它选自：
盐酸1-[4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；
盐酸2-[3-{4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸1-[4-{2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；
2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基，1-N-氧化物}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸1-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)乙烷；
盐酸2-[3-{4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基，1-N-氧化物}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基，1，4-N，N-二氧化物}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮；
2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基，1，4-N，N-二氧化物}丙基]-3a-4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮；
2-[3-14-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基L丙基]-5，6-二羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-二羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[2-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}乙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[2-{4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}乙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5-氯-6-羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5-羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-环氧-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5-羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基-5-羟基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
2-[3-{4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基，1-N-氧化物}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-二羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-乙氧基-5-羟基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基-4-氨基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基-6-羟基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a-，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5-氯-6-羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸1-[4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-羟基-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-5，6-环氧-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
2-[3-{4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮盐酸；
2-{4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-环氧-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5-羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
2-[3-{4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基}-2-羟基丙基]-5，6-环氧-3a，4，5，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基-3-羟基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸1-[4-(2-异丙氧基-5-羟基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；
盐酸1-[4-(2-异丙氧基-6-羟基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；
盐酸1-[4-(2-异丙氧基-3-羟基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；
盐酸1-[4-{2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基]-2-羟基-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-4-乙酸基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-4-羟基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-环苯氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸1-[4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基]-2-羟基-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基]丙烷；
盐酸2-[3-{4-(2-二苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}乙酰基氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)乙酰基氨基乙基}氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[N-[{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}羟基乙基]氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸1-[4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-氧-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙烷；
2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}乙醛-氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}氨基丙基-N，N’-(二羟基乙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}乙酸乙酯-氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}甲酰基氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-3-氧-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基-4-N-氧化物]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基]丙烷；
盐酸1-[N-{N’-(2-甲氧基苯基)氨基乙基}]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)氨基丙烷；
盐酸1-[N-N-{N’-(2-甲氧基苯基)氨基乙基}]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基)氨基丙烷；
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基-4-乙酰基氨基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-7，7a-二氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-丙基]-4-羟基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-丙基]-外-4，7-环氧-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-1-氧-丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}-1-氧-丙基]-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基，4-N-氧化物}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-IH-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基，1-N-氧化物}2-羟基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-二羟基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
2-[3-3-(2-异丙氧基苯基)咪唑酮-1-基}丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}氨基丙基-N’-((β-羟基乙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
1-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基-1-N-氧化物]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基]-2-羟基丙烷；
1-[4-(2-羟基苯基)哌嗪-1-基-1-N-氧化物]-3-(2，6-二氧代哌啶-1-基]丙烷；
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)-2，3-二氧哌嗪-1-基}-1-氧-丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-4，7-二羟基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-4，7-二乙酸基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
2-[N-{N’-(2-异丙氧基苯基)氨基乙基}乙基氨基丙基]-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-二甲氧基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-5，6-二甲氧基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-4，7-二苯基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮；
盐酸2-[3-{4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基}丙基]-4，7-二苯基-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。
3.一种选择性拮抗哺乳动物中α1a肾上腺不能受体的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的具有通式I所示结构的化合物及其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、N-氧化物、药物前体、代谢物、多形体或药学上可接受的溶剂合物；
Figure A028291090008C1
其中，X选自：
其中，连接点用杂乱键表示，连接的一点与靠近氮原子的羰基结合，而连接的另一点与其它羰基结合；
W是O、S、SO或SO2；
A是-(CH2)m-，
Figure A028291090008C3
其中，m是2、3或4中的一个整数；R11独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、直链或支链低级(C1-6)烷基、低级(C1-6)烷氧基、低级(C1-6)全卤烷基、低级(C1-6)全卤烷氧基；
Y选自：
Figure A028291090009C1
R1和R2独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4，R5)、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)烷基硫代、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3或任选地选自芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基或杂芳基的取代基中的一种或多种取代的低级(C1-4)烷氧基，所述取代基是H、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低级(C1-4)烷基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3中一种或多种取代的低级(C1-4)烷基，其中R3选自H、直链或支链C1-C6烷基或全卤烷基；R4和R5独立地选自H、CHO、取代或未取代的低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHO或(CH2)2OR3，其中R3如上所述；R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、任选地被一种或多种卤素取代的直链或支链低级(C1-4)烷基、任选地被一种或多种卤素取代的低级(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、NH2、N-低级烷基(C1-4)氨基、N，N-二-低级(C1-C4)烷基氨基、N-低级(C1-C4)烷基氨基羰基、被芳族或非芳族5或6元环取代的羟基、苯基或被Cl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基、(C1-4)全卤烷基、(C1-4)全卤烷氧基取代的苯基，其中虚线(----)是单键或没有键。
4.一种治疗哺乳动物中良性前列腺增生的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的具有通式I所示结构的化合物及其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、N-氧化物、药物前体、代谢物、多形体或药学上可接受的溶剂合物：
                          通式I
其中，X选自：
Figure A028291090010C1
其中，连接点用杂乱键表示，连接的一点与靠近氮原子的羰基结合，而连接的另一点与其它羰基结合；
W是O、S、SO或SO2；
A是-(CH2)m-，
其中，m是2、3或4中的一个整数；R11独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、直链或支链低级(C1-6)烷基、低级(C1-6)烷氧基、低级(C1-6)全卤烷基、低级(C1-6)全卤烷氧基；
Y选自：
R1和R2独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4，R5)、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)烷基硫代、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3或任选地选自芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基或杂芳基的取代基中的一种或多种取代的低级(C1-4)烷氧基，所述取代基是H、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低级(C1-4)烷基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3中一种或多种取代的低级(C1-4)烷基，其中R3选自H、直链或支链C1-C6烷基或全卤烷基；R4和R5独立地选自H、CHO、取代或未取代的低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHO或(CH2)2OR3，其中R3如上所述；R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、任选地被一种或多种卤素取代的直链或支链低级(C1-4)烷基、任选地被一种或多种卤素取代的低级(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、NH2、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-C4)烷基氨基、N-低级(C1-C4)烷基氨基羰基、被芳族或非芳族5或6元环取代的羟基、苯基或被Cl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基、(C1-4)全卤烷基、(C1-4)全卤烷氧基取代的苯基，其中虚线(----)是单键或没有键。
5.一种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物以及药学上可接受的载体。
6.一种选择性拮抗哺乳动物中α1A肾上腺素能受体的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求5所述药物组合物。
7.一种治疗哺乳动物中良性前列腺增生的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求5所述药物组合物。
8.一种制备通式I所示化合物及其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、N-氧化物、药物前体、代谢物、多形体或药学上可接受的溶剂合物的方法，所述方法包括如下所述使通式II所示化合物与通式III所示化合物反应：
Figure A028291090011C1
其中，X选自：
其中，连接点用杂乱键表示，连接的一点与靠近氮原子的羰基结合，而连接的另一点与其它羰基结合；
W是O、S、SO或SO2；
A是-(CH2)m-．
其中，m是2、3或4中的一个整数；R11独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、直链或支链低级(C1-6)烷基、低级(C1-6)烷氧基、低级(C1-6)全卤烷基、低级(C1-6)全卤烷氧基；
Y选自：
Figure A028291090012C2
R1和R2独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4，R5)、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)烷基硫代、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3或任选地选自芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基或杂芳基的取代基中的一种或多种取代的低级(C1-4)烷氧基，所述取代基是H、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低级(C1-4)烷基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3中一种或多种取代的低级(C1-4)烷基，其中R3选自H、直链或支链C1-C6烷基或全卤烷基；R4和R5独立地选自H、CHO、取代或未取代的低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHO或(CH2)2OR3，其中R3如上所述；R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、任选地被一种或多种卤素取代的直链或支链低级(C1-4)烷基、任选地被一种或多种卤素取代的低级(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、NH2、N-低级烷基(C1-4)氨基、N，N-二-低级(C1-C4)烷基氨基、N-低级(C1-C4)烷基氨基羰基、被芳族或非芳族5或6元环取代的羟基、苯基或被Cl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基、(C1-4)全卤烷基、(C1-4)全卤烷氧基取代的苯基，其中虚线(----)是单键或没有键。
9.权利要求8所述的方法，其特征在于，通式II所示化合物与通式III所示化合物的反应在合适偶极性非质子溶剂中进行，所述溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。
10.权利要求8所述的方法，其特征在于，通式II所示化合物与通式III所示化合物的反应在合适无机碱的存在下进行，所述碱选自氢化钠、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠。
11.一种制备通式I所示化合物及其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、N-氧化物、药物前体、代谢物、多形体或药学上可接受的溶剂合物的方法，所述方法包括如下所述使通式IV所示化合物与通式V所示化合物反应：
Figure A028291090013C1
其中，X选自：
其中，连接点用杂乱键表示，连接的一点与靠近氮原子的羰基结合，而连接的另一点与其它羰基结合；
W是O、S、SO或SO2；
A是-(CH2)m-，
其中，m是2、3或4中的一个整数；R11独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、直链或支链低级(C1-6)烷基、低级(C1-6)烷氧基、低级(C1-6)全卤烷基、低级(C1-6)全卤烷氧基；
Y选自：
R1和R2独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4，R5)、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)烷基硫代、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3或任选地选自芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基或杂芳基的取代基中的一种或多种取代的低级(C1-4)烷氧基，所述取代基是H、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低级(C1-4)烷基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3中一种或多种取代的低级(C1-4)烷基，其中R3选自H、直链或支链C1-C6烷基或全卤烷基；R4和R5独立地选自H、CHO、取代或未取代的低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHO或(CH2)2OR3，其中R3如上所述；R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、任选地被一种或多种卤素取代的直链或支链低级(C1-4)烷基、任选地被一种或多种卤素取代的低级(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、NH2、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-C4)烷基氨基、N-低级(C1-C4)烷基氨基羰基、被芳族或非芳族5或6元环取代的羟基、苯基或被Cl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基、(C1-4)全卤烷基、(C1-4)全卤烷氧基取代的苯基，其中虚线(----)是单键或没有键。
12.权利要求11所述的方法，其特征在于，通式IV所示化合物与通式V所示化合物的反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、吡啶以及它们的混合物。
13.一种制备通式I所示化合物及其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、N-氧化物、药物前体、代谢物、多形体或药学上可接受的溶剂合物的方法，所述方法包括如下所述使通式III所示化合物与通式VI所示化合物反应：
其中，X选自：
其中，连接点用杂乱键表示，连接的一点与靠近氮原子的羰基结合，而连接的另一点与其它羰基结合；
W是O、S、SO或SO2；
A是-(CH2)m-，
其中，m是2、3或4中的一个整数；R11独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、直链或支链低级(C1-6)烷基、低级(C1-6)烷氧基、低级(C1-6)全卤烷基、低级(C1-6)全卤烷氧基；
Y选自：
R1和R2独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4，R5)、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)烷基硫代、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3或任选地选自芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基或杂芳基的取代基中的一种或多种取代的低级(C1-4)烷氧基，所述取代基是H、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低级(C1-4)烷基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3中一种或多种取代的低级(C1-4)烷基，其中R3选自H、直链或支链C1-C6烷基或全卤烷基；R4和R5独立地选自H、CHO、取代或未取代的低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHO或(CH2)2OR3，其中R3如上所述；R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、任选地被一种或多种卤素取代的直链或支链低级(C1-4)烷基、任选地被一种或多种卤素取代的低级(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、NH2、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-C4)烷基氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基、被芳族或非芳族5或6元环取代的羟基、苯基或被Cl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基、(C1-4)全卤烷基、(C1-4)全卤烷氧基取代的苯基，其中虚线(----)是单键或没有键。
14.权利要求13所述的方法，其特征在于，通式VI所示化合物与通式III所示化合物的反应在合适溶剂中进行，制得通式I所示的化合物，所述溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和乙醇。
15.权利要求13所述的方法，其特征在于，通式III所示化合物与通式VI所示化合物的反应在碱存在下进行，所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、三乙胺和二异丙基乙胺。
16.一种制备通式IX(通式I，当 R7＝R8＝R9＝R10＝H时)所示化合物及其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、N-氧化物、药物前体、代谢物、多形体或药学上可接受的溶剂合物的方法，所述方法包括如下所述将通式II所示的化合物环氧化，制得通式VII所示的化合物，它进一步与通式III ，R7＝R8＝R9＝R10＝H)所示的化合物反应，制得通式VIII所示的化合物，它进行催化氢化制得通式IX所示的化合物：
17．权利要求16所述的方法，其特征在于，通式II所示化合物的环氧化作用在合适的过酸中进行，所述过酸选自间氯过苯甲酸、过乙酸和三氟过乙酸。
18．权利要求16所述的方法，其特征在于，通式II所示化合物的环氧化作用在合适的溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮和乙腈。
19．权利要求16所述的方法，其特征在于，在合适溶剂中进行通式VII所示环氧化物中间体与通式II工所示化合物的反应，制得通式VIII所示的化合物：所述溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮
20．权利要求16所述的方法，其特征在于，通式VII所示环氧化物中间体与通式III所示化合物的反应在合适碱的存在下进行，所述碱选自氢化钠、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠。
21.权利要求16所述的方法，其特征在于，通式VIII所示化合物的催化氢化产生通式IX的化合物在合适溶剂中进行，所述溶剂选自甲醇和乙醇。
22.权利要求16所述的方法，其特征在于，通式VIII所示化合物和盐酸的醇溶液的亲核环氧开环反应制得通式X所示的化合物(通式I，当R7＝R8＝R9＝R10＝H)：
23.一种制备通式XII(通式I，当 时)所示化合物及其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、N-氧化物、药物前体、代谢物、多形体或药学上可接受的溶剂合物的方法，所述方法包括如下所述使通式XI(通式I，当
Figure A028291090018C4
时)所示化合物与氧化剂反应制得通式XII所示的化合物：
Figure A028291090018C5
24.权利要求23所述的方法，其特征在于，通式XI所示化合物与氧化剂的反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮和乙腈。
25.权利要求23所述的方法，其特征在于，通式XI所示化合物用氧化剂氧化成通式XII所示化合物，所述氧化剂选自四氧化锇和高锰酸钾。
26.一种制备通式XV(通式I，当 时)所示化合物及其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、N-氧化物、药物前体、代谢物、多形体或药学上可接受的溶剂合物的方法，所述方法包括如下所述用过酸氧化通式XIV(通式所示的化合物：
Figure A028291090019C3
其中，X选自：
Figure A028291090019C4
其中，连接点用杂乱键表示，连接的一点与靠近氮原子的羰基结合，而连接的另一点与其它羰基结合；
W是O、S、SO或SO2；
A是-(CH2)m-，
Figure A028291090019C5
其中，m是2、3或4中的一个整数；R11独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、直链或支链低级(C1-6)烷基、低级(C1-6)烷氧基、低级(C1-6)全卤烷基、低级(C1-6)全卤烷氧基；
Y选自：
R1和R2独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4，R5)、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)烷基硫代、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3或任选地选自芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基或杂芳基的取代基中的一种或多种取代的低级(C1-4)烷氧基，所述取代基是H、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低级(C1-4)烷基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3中一种或多种取代的低级(C1-4)烷基，其中R3选自H、直链或支链C1-C6烷基或全卤烷基；R4和R5独立地选自H、CHO、取代或未取代的低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHO或(CH2)2OR3，其中R3如上所述；R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、任选地被一种或多种卤素取代的直链或支链低级(C1-4)烷基、任选地被一种或多种卤素取代的低级(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、NH2、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-C4)烷基氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基、被芳族或非芳族5或6元环取代的羟基、苯基或被Cl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基、(C1-4)全卤烷基、(C1-4)全卤烷氧基取代的苯基，其中虚线(----)是单键或没有键。
27.一种制备通式XVII(通式I，当 时)所示化合物及其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、N-氧化物、药物前体、代谢物、多形体或药学上可接受的溶剂合物的方法，所述方法包括如下所述缩合通式II所示α，ω-二羧酰亚胺与通式XVI所示乙二胺：
Figure A028291090021C1
其中，X选自：
其中，连接点用杂乱键表示，连接的一点与靠近氮原子的羰基结合，而连接的另一点与其它羰基结合；
W是O、S、SO或SO2；
A是-(CH2)m-，
Figure A028291090021C3
其中，m是2、3或4中的一个整数；R11独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、直链或支链低级(C1-6)烷基、低级(C1-6)烷氧基、低级(C1-6)全卤烷基、低级(C1-6)全卤烷氧基；
Y选自：
Figure A028291090021C4
R1和R2独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4，R5)、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)烷基硫代、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3或任选地选自芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基或杂芳基的取代基中的一种或多种取代的低级(C1-4)烷氧基，所述取代基是H、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低级(C1-4)烷基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3中一种或多种取代的低级(C1-4)烷基，其中R3选自H、直链或支链C1-C6烷基或全卤烷基；R4和R5独立地选自H、CHO、取代或未取代的低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHO或(CH2)2OR3，其中R3如上所述；R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、任选地被一种或多种卤素取代的直链或支链低级(C1-4)烷基、任选地被一种或多种卤素取代的低级(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、NH2、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-C4)烷基氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基、被芳族或非芳族5或6元环取代的羟基、苯基或被Cl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基、(C1-4)全卤烷基、(C1-4)全卤烷氧基取代的苯基，其中虚线(----)是单键或没有键。
28.权利要求27所述的方法，其特征在于，通式II所示化合物与通式XVI所示化合物的反应在合适碱存在下进行，所述碱选自碳酸钠和碳酸钾。
29.权利要求27所述的方法，其特征在于，通式II所示化合物与通式XVI所示化合物的反应在溶剂存在下进行，所述溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。
30.一种制备通式XIX(通式I，当 时)所示化合物及其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、N-氧化物、药物前体、代谢物、多形体或药学上可接受的溶剂合物的方法，所述方法包括如下所述烷基化通式XVIII所示的化合物：
Figure A028291090023C1
其中，X选自：
其中，连接点用杂乱键表示，连接的一点与靠近氮原子的羰基结合，而连接的另一点与其它羰基结合；
W是O、S、SO或SO2；
A是-(CH2)m-，
其中，m是2、3或4中的一个整数；R11独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、直链或支链低级(C1-6)烷基、低级(C1-6)烷氧基、低级(C1-6)全卤烷基、低级(C1-6)全卤烷氧基；
Y选自：
Figure A028291090024C1
R1和R2独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4，R5)、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)烷基硫代、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3或任选地选自芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基或杂芳基的取代基中的一种或多种取代的低级(C1-4)烷氧基，所述取代基是H、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低级(C1-4)烷基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3中一种或多种取代的低级(C1-4)烷基，其中R3选自H、直链或支链C1-C6烷基或全卤烷基；R4和R5独立地选自H、CHO、取代或未取代的低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHO或(CH2)2OR3，其中R3如上所述；R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、任选地被一种或多种卤素取代的直链或支链低级(C1-4)烷基、任选地被一种或多种卤素取代的低级(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、NH2、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-C4)烷基氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基、被芳族或非芳族5或6元环取代的羟基、苯基或被Cl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基、(C1-4)全卤烷基、(C1-4)全卤烷氧基取代的苯基，其中虚线(----)是单键或没有键。
31.权利要求30所述的方法，其特征在于，通式XVIII所示化合物在合适有机溶剂中进行烷基化，所述溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、环丁砜、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。
32.权利要求30所述的方法，其特征在于，所述烷基化作用在无机碱存在下进行，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾和氢化钠。
33.一种制备通式XX(通式I，当 时)所示化合物及其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、N-氧化物、药物前体、代谢物、多形体或药学上可接受的溶剂合物的方法，所述方法包括如下所述使通式XVIII所示化合物与乙二酰氯反应：
Figure A028291090025C1
其中，X选自：
Figure A028291090025C2
其中，连接点用杂乱键表示，连接的一点与靠近氮原子的羰基结合，而连接的另一点与其它羰基结合；
W是O、S、SO或SO2；
A是-(CH2)m-，
其中，m是2、3或4中的一个整数；R11独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、直链或支链低级(C1-6)烷基、低级(C1-6)烷氧基、低级(C1-6)全卤烷基、低级(C1-6)全卤烷氧基；
Y选自：
Figure A028291090026C1
R1和R2独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4，R5)、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)烷基硫代、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3或任选地选自芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基或杂芳基的取代基中的一种或多种取代的低级(C1-4)烷氧基，所述取代基是H、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低级(C1-4)烷基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3中一种或多种取代的低级(C1-4)烷基，其中R3选自H、直链或支链C1-C6烷基或全卤烷基；R4和R5独立地选自H、CHO、取代或未取代的低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHO或(CH2)2OR3，其中R3如上所述；R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、任选地被一种或多种卤素取代的直链或支链低级(C1-4)烷基、任选地被一种或多种卤素取代的低级(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、NH2、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-C4)烷基氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基、被芳族或非芳族5或6元环取代的羟基、苯基或被Cl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基、(C1-4)全卤烷基、(C1-4)全卤烷氧基取代的苯基，其中虚线(----)是单键或没有键。
34.权利要求33所述的方法，其特征在于，在合适有机碱存在下，用乙二酰氯处理时将通式XVIII所示化合物转化成通式XX所述的二氧化类似物，所述碱选自三乙胺和二异丙基乙胺。
35.权利要求33所述的方法，其特征在于，在合适有机溶剂中用乙二酰氯进行通式XVIII所示的化合物的反应，制得通式XX所示的化合物，所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿和四氢呋喃。
36.一种制备通式XXII(通式I，当
Figure A028291090026C2
A＝-(CH2)3，
Figure A028291090026C3
时)所示化合物及其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、N-氧化物、药物前体、代谢物、多形体或药学上可接受的溶剂合物的方法，所述方法包括如下所述缩合马来酸酐和通式IV所示取代苯基哌嗪(A＝-(CH2)3，
Figure A028291090026C4
其中，X选自：
Figure A028291090027C2
其中，连接点用杂乱键表示，连接的一点与靠近氮原子的羰基结合，而连接的另一点与其它羰基结合；
W是O、S、SO或SO2；
A是-(CH2)m-，
Figure A028291090028C1
其中，m是2、3或4中的一个整数；R11独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、直链或支链低级(C1-6)烷基、低级(C1-6)烷氧基、低级(C1-6)全卤烷基、低级(C1-6)全卤烷氧基；
Y选自：
R1和R2独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、OR3、COR3、OCOR3、COOR3、NH2、N(R4，R5)、低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、低级(C1-4)烷基硫代、低级(C1-4)全卤烷基、低级(C1-4)全卤烷氧基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3或任选地选自芳基、芳氧基、芳烷基、杂环基或杂芳基的取代基中的一种或多种取代的低级(C1-4)烷氧基，所述取代基是H、F、Cl、Br、I、OH、OR3、低级(C1-4)烷基、被F、Cl、Br、I、OH或OR3中一种或多种取代的低级(C1-4)烷基，其中R3选自H、直链或支链C1-C6烷基或全卤烷基；R4和R5独立地选自H、CHO、取代或未取代的低级(C1-4)烷基、低级(C1-4)烷氧基、COR3、COOR3、CH2CH(OR3)2、CH2COOR3、CH2CHO或(CH2)2OR3，其中R3如上所述；R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、OH、CN、NO2、Cl、F、Br、I、任选地被一种或多种卤素取代的直链或支链低级(C1-4)烷基、任选地被一种或多种卤素取代的低级(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、NH2、N-低级(C1-4)烷基氨基、N，N-二-低级(C1-C4)烷基氨基、N-低级烷基(C1-C4)氨基羰基、被芳族或非芳族5或6元环取代的羟基、苯基或被Cl、F、Br、I、NO2、NH2、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基、(C1-4)全卤烷基、(C1-4)全卤烷氧基取代的苯基，其中虚线(----)是单键或没有键。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005018643A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 Ranbaxy Laboratories Limited Metabolites of 1-{3-4`4-(2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl!-propyl}-piperidine-2, 6-dione for use in the treatment of benign prostatic hyperplasia
AU2003278403A1 (en) * 2003-10-15 2005-05-05 Ranbaxy Laboratories Limited 1-alkylpiperazinyl-pyrrolidin-2, 5-dione derivatives as adrenergic receptor antagonist
WO2005092341A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Combination therapy for lower urinary tract symptoms
WO2005113498A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-01 Ranbaxy Laboratories Limited Adrenergic receptor antagonists
EP1758583A2 (en) * 2004-05-31 2007-03-07 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as adrenergic receptor antagonists
WO2006018815A1 (en) * 2004-08-16 2006-02-23 Ranbaxy Laboratories Limited Piperazine derivatives as adrenergic receptor antagonists
WO2006051374A2 (en) * 2004-11-11 2006-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazines useful as adrenergic receptor antagonists
WO2006092710A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 Ranbaxy Laboratories Limited Metabolites of 2-{3-[4-(2-isopropoxyphenyl) piperazin-1-yl]-propyl}-3a,4,7,7a-tetrahydro-1h-isoindole-1,3-(2h)-dione
WO2007010504A2 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Ranbaxy Laboratories Limited Acid addition salts of isoindoles acting as adrenergic receptor antagonists
WO2007029078A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Succinimide and glutarimide derivatives as adrenergic receptor antagonists
WO2007029156A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Isoindoledione derivatives as adrenergic receptor antagonists
WO2007039809A1 (en) * 2005-10-05 2007-04-12 Ranbaxy Laboratories Limited Metabolites of 2- {3-[4-(5-fluoro-2-isopropoxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-propyl} -5,6-dihydroxy-hexahydro-isoindole-1,3-dione
WO2008020637A1 (fr) * 2006-08-15 2008-02-21 Showa Denko K.K. Nouveau composé époxy et son procédé de fabrication

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788280A (fr) * 1971-09-04 1973-02-28 Pfizer Nouvelles 1-(3-trifluoro-methyl-phenyl)-4-((amido cyclique)- alkyl) piperazines et composition pharmaceutique les contenant
JPS57197265A (en) * 1981-05-29 1982-12-03 Eisai Co Ltd Carboxylic acid imide derivative, its preparation and medicament containing the same
US4507303A (en) * 1981-12-22 1985-03-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Succinimide derivatives, compositions and method of use
JPS5976059A (ja) * 1982-10-21 1984-04-28 Sumitomo Chem Co Ltd 環状イミド誘導体及びその酸付加塩
JPS5995267A (ja) * 1982-11-25 1984-06-01 Eisai Co Ltd カルボン酸イミド誘導体およびその製造方法
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US4892943A (en) * 1985-10-16 1990-01-09 American Home Products Corporation Fused bicyclic imides with psychotropic activity
US4871739A (en) * 1987-01-21 1989-10-03 Merck & Co., Inc. Substituted 6H-7,8-dihydrothiapyrano(3,2-D)-pyrimidines as hyopglycemic agents
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides
US4824999A (en) * 1987-04-03 1989-04-25 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides
US4748240A (en) * 1987-04-03 1988-05-31 American Home Products Corporation Psychotropic bicyclic imides
US4804751A (en) * 1987-06-30 1989-02-14 American Home Products Corporation Polycyclic hydrocarbon succinimides with psychotropic activity
US5364849A (en) * 1989-04-22 1994-11-15 John Wyeth & Brother, Limited 1-[3 or 4-[1-[4-piperazinyl]]-2 arylpropionyl or butryl]-heterocyclic derivatives
US4957913A (en) * 1989-11-22 1990-09-18 American Home Products Corp. Antihypertensive polycyclic imides
US5330762A (en) * 1992-02-27 1994-07-19 Alza Corporation Tandospiaine antidepressive therapy
US5183819A (en) * 1992-05-11 1993-02-02 American Home Products Corporation Use of fused bicyclic imides in the treatment of various CNS disorders
WO1998037893A1 (fr) * 1997-02-26 1998-09-03 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Antagoniste du recepteur dopaminergique d4
US6083950A (en) * 1997-11-13 2000-07-04 Ranbaxy Laboratories Limited 1-(4-arylpiperazin-1-yl)-ω-[n-(α,ω-dicarboximido)]-alka nes useful as uro-selective α1-adrenoceptor blockers
WO2000004012A1 (en) * 1998-07-17 2000-01-27 Synaptic Pharmaceutical Corporation COMPOUNDS SPECIFIC FOR THE HUMAN α1d ADRENERGIC RECEPTOR AND USES THEREOF
AU1979799A (en) * 1998-07-21 2000-02-14 Ranbaxy Laboratories Limited Arylpiperazine derivatives useful as uro-selective alpha-1-adrenoceptor blockers
ITMI991578A1 (it) * 1999-07-15 2001-01-15 Recordati Ind Chimica E Farma Amidi e imidi cicliche dotate di attivita' antagonista selettiva per il recettore adrenergico
JP2004514711A (ja) * 2000-11-30 2004-05-20 ランバクシー　ラボラトリーズ　リミテッド 尿選択的アルファ１アドレナリン受容体遮断薬として有用な１，４−２基置換ピペラジン誘導体

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103936650A (zh) * 2014-04-23 2014-07-23 广州医科大学 酰亚胺类苯基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和用途
CN103936650B (zh) * 2014-04-23 2016-01-20 广州医科大学 酰亚胺类苯基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和用途
CN105061352A (zh) * 2015-07-29 2015-11-18 广州市广金投资管理有限公司 芳基哌嗪衍生物ⅲ及其盐、制备方法和用途

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