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CN1993129A - 用于药物的噻吩并嘧啶和噻唑并嘧啶 - Google Patents

用于药物的噻吩并嘧啶和噻唑并嘧啶 Download PDF

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CN1993129A
CN1993129A CNA2005800266112A CN200580026611A CN1993129A CN 1993129 A CN1993129 A CN 1993129A CN A2005800266112 A CNA2005800266112 A CN A2005800266112A CN 200580026611 A CN200580026611 A CN 200580026611A CN 1993129 A CN1993129 A CN 1993129A
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amino
thieno
methanamide
fluorophenyl
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CNA2005800266112A
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贾斯廷·F·鲍尔
艾伦·W·福尔
乔恩·温特
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AstraZeneca AB
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Abstract

本发明披露式(I)的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗C－C趋化因子介导的病症例如炎性疾病的药物中的用途，其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z、Y、R2、R3和R4如说明书所定义。某些式(I)的化合物是新的，并且也描述和要求了这些化合物以及它们的制备。

Description

用于药物的噻吩并嘧啶和噻唑并嘧啶
本发明涉及包含下述化合物的药物组合物，该化合物通过CCR2b受体(对MCP-1是一种已知配体)的拮抗作用而起作用，并因此可用于治疗由这些受体介导的炎性疾病。这些化合物包含二环状芳香部分。本发明还涉及用于该组合物的新化合物，制备它们的方法，用于制备它们的中间体，和它们作为治疗剂的用途。
趋化因子(Chemokines)在各种疾病和失调的免疫和炎性反应中起着重要作用，这些疾病和失调包括类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化和其它自身免疫病变如炎症性肠病、糖尿病、哮喘和过敏性疾病。趋化因子也在血管生成中起作用，并且趋化因子的调节可有益于癌症的治疗。趋化因子是分泌的小分子，其属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的4个半光氨酸基序。趋化因子超家族可分成显示出特征性结构基序的两类主要家族Cys-X-Cys(C-X-C)和Cys-Cys(C-C)。这两个家族是根据半光氨酸残基NH-近端对之间的单个氨基酸插入和序列相似性来区分的。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞的有效化学引诱物(chemoattractants)如单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTE(调节活性、正常T细胞表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)和巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效化学引诱物和活化剂，例如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。
研究表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚科介导的，其中这些受体被称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5和CX3CR1。由于调节这些受体的药物可用于治疗上述提及的那些疾病和失调，因此这些受体表现了较好的药物开发目标。
美国专利6,579,882和美国专利申请2001/0020030描述了大量二环化合物，其是抑制细胞粘附的抗炎化合物。
申请人已经发现了一类包含双环部分的化合物，其具有CCR2B受体的有效拮抗作用。
本发明提供了式(I)化合物、或其药学可接受的盐、酯或酰胺在制备用于治疗C-C趋化因子介导病症的药物中的用途，
Figure A20058002661100271
其中X1或X2选自硫，氮或CH，条件是X1或X2中的至少一个是硫或氮；
X3或X4之一是氮，另一个是N或CH；
Ra是氢，C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，三氟甲基，卤素，氨基，C1-3烷基氨基，二-C1-3烷基氨基，C1-4烷氧基，羟基，硫代C1-4烷基，或环丙基；
p是0或选自1、2、3或4的整数；
R1是氢，或任选取代的环烷基或任选取代的芳基环，其中两个取代基可连接到一起形成任选取代的稠合双环，所述稠合双环可包含杂原子，
Z是氧或基团NR6或-NR6C(O)-，其中R6是氢或C1-6烷基，或R6是C2-6亚烷基或C2-6亚烯基，其与环R1键合形成稠合双环系统；
Y是直键或基团，-O-，-C(O)-，-S(O)m-，-NR8-，-NR8C(O)-，-C(O)NR8-，S(O)mNR8-或-NR8S(O)m-，其中m是0、1或2，R8是氢或任选取代的C1-4烷基，
R2是直键，C1-10直链或支化的亚烷基，其可以任选地插入基团NRb，其中Rb是氢或C1-3甲基；或R2与R8一起可以形成任选取代的环烷基或杂环，
R3和R4独立地选自任选取代的C1-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C1-10炔基或任选取代的杂环基团，
或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成任选取代的杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，
或R3与R2或R8与它们连接的氮原子一起形成任选取代的杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，或R3和R4与R2一起形成任选取代的桥环结构(bridged ring structure)。
本发明涉及化合物在治疗其中趋化因子受体属于C-C受体亚科的疾病中的用途，更优选目标趋化因子受体为CCR2受体。
CCR2是单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的受体。MCP-1是介导白细胞趋化反应和激活的促炎蛋白(pro-inflammatory protein)的趋化因子家族的一员。MCP-1是C-C趋化因子，其为有效的T细胞和单核细胞化学引诱物。MCP-1已牵涉到大量的炎性疾病的病理生理学，包括类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化和炎症性肠病。
MCP-1通过CCR2受体起作用。MCP-2、MCP-3和MCP-4也可至少部分地通过此受体起作用。因此在本说明书中，当提到“MCP-1的抑制或拮抗作用”或“MCP-1介导的效果”时，这包括MCP-2和/或MCP-3和/或MCP-4介导效果的抑制或拮抗作用，同时MCP-2和/或MCP-3和/或MCP-4通过CCR2受体起作用。
式(I)的化合物或其药学可接受的盐，可用于治疗以下疾病：
(1)(呼吸道)-气道阻塞性疾病，包括：哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发哮喘(包括阿司匹林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哮喘，间歇性的和持续性的，所有都是严重度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肿瘤治疗和慢性感染的纤维化，包括结核病和喂鸽者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管系统血管炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。
(2)(骨和关节)与骨关节炎/骨关节病相关或包括它们的关节炎，既包括原发性的又包括继发性的，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎和腰背痛部和颈痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’sdisease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病(undifferentiatedspondarthropathy)；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病(arthopathies)和骨疾病，诸如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；急性和慢性晶体诱发的滑膜炎，包括尿酸盐贮积病、焦磷酸钙沉积病与钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑液炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合型结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌病；幼年型关节炎(juvenile arthritis)，包括无论何种关节分布的原发性炎性关节炎和相关综合征以及风湿热及其全身并发症；血管炎(vasculitide)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(hurg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、微观多动脉炎，和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(Familial Hibernian Fever)、菊池病(kikuchi)；药物诱发的关节痛、腱炎(tendonititides)和肌病。
(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病和迟发型超敏反应；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、表皮嗜曙红细胞增多、斑秃、男性型秃发症、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性的和非传染性的；脂膜炎；皮肤淋巴瘤；非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损害；药物诱发的疾病，包括固定性药疹。
(4)(眼)睑炎；结膜炎，包括多年性和春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫性疾病；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染。
(5)(胃肠道)舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、结肠炎，包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠易激综合征和可以具有远离肠作用的食物相关变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
(6)(腹部)肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和肝硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性的。
(7)(生殖泌尿系统)肾炎，包括间质性肾炎和肾小球肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner′sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩罗尼病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)。
(8)(同种异体移植物排斥)急性和慢性同种异体移植物排斥，例如在肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后或输血后的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病。
(9)(CNS)阿尔茨海默病和其它痴呆疾病，包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎(vasculitis)；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性的，无论是来源于中枢的还是外周的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、因癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征，包括糖尿病、疱疹后和与HIV-相关的神经病变；神经类肉瘤病；恶性、感染性和自身免疫过程的中枢和外周神经系统并发症。
(10)其它自身免疫性疾病和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高-IgE综合征、抗磷脂综合征。
(11)其它具有炎性或免疫性成分的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、恶性皮肤网状细胞增多综合征(ezary syndrome)和瘤外综合征。
(12)(心血管)动脉粥样硬化、影响冠状动脉和外周循环的心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；局部缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性的(例如梅毒性的)；血管炎；近静脉和外周静脉疾病，包括静脉炎和血栓形成，包括深部静脉血栓形成和静脉曲张并发症。
(13)(肿瘤)治疗常见癌症，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤和侵害骨髓(包括白血病)和淋巴组织增生系统的恶性肿瘤，诸如霍杰金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)和非霍杰金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发以及瘤外综合征。
申请人已经发现，在这种类型的化合物侧链中引入叔胺尤其有利。
此处所使用的“杂原子”是指非碳原子如氧、氮或硫原子。当单独使用或作为后缀使用时，术语“烷基”包括直链和支化结构。这些基团可包含多达10个，优选多达6个，更优选多达4个碳原子。类似地，术语“烯基”和“炔基”是指包含2～10，优选2～6个碳原子的不饱和直链或支化结构。环部分(cyclic moiety)如环烷基、环烯基和环炔基的性质类似，但是具有至少3个碳原子。它们可能被桥接。术语如“烷氧基”和“烷酰基”包括连接到合适的官能团上的上述烷基部分。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。芳基包括芳香族碳环基团如苯基和萘基。术语“杂环基”包括芳香族或非芳香族环，或部分不饱和的环体系，例如包含4～20，合适地5～10个环原子，所述环原子中至少一个是杂原子如氧、硫或氮。环可为单环、双环或三环。饱和环体系也可包含桥基、尤其是烷基桥基(alkyl bridge)。所述基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、噻唑基、四唑基、唑基、异唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、四氢呋喃基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、苯并噻吩基、哌啶基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、异噻唑基、吗啉基、二氧戊环(dioxolane)、苯并二氧戊环(benzodioxolane)、4 H-1，4-苯并嗪基、4 H-1，4-苯并噻嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、呋咱基、噻二唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、环氧乙烯基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、高哌啶基(homopiperidinyl)、高哌嗪基(homopiperazinyl)、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、或硫吗啉基。
“杂芳基”是指上述具有芳香性质的那些基团。术语“芳烷基”是指芳基取代的烷基如苄基。
说明书中所用的其它表述包括“烃基”，其是指包括碳和氢原子的任何结构。例如，这些烃基可为烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基。
合适地，X1或X2之一是硫，另一个是氮或CH。
在本发明的一个具体实施方案中，X1是硫，X2是氮。
在本发明的另一个实施方案中，X1是CH，X2是硫。
合适地，在式(I)的化合物中，X3和X4两者都是氮。
因此，式(I)化合物的具体实例是式(IA)-(ID)的化合物。
其中R1、R2、R3、R4、Ra、Z、Y和p如对式(I)所定义。
Ra合适地是氢或小的取代基，例如甲基，三氟甲基或氨基，优选Ra是氢。当式(I)的化合物是式(IA)的化合物时，Ra可以是、尤其是甲基。
在进一步具体的实施方案中，p是0或1，尤其是p是0。
如果R1是氢，则p合适地是1。然而合适地，R1不是氢。
在本发明的一个实施方案中，R1是任选取代的芳基，尤其是任选取代的苯基或萘基。合适地，R1是取代的苯基。
如果R1是任选取代的环烷基，其合适地是任选取代的C5-7环烷基，例如环己基。
对于环烷基、芳基或杂环基团R1的合适的任选取代基，包括1至4、合适地1至3个选自官能团的基团，烃基基团例如烷基、烯基、炔基或芳烷基或杂环基团。
本文中使用的术语“官能团”是指反应性取代基。它们可以包括供电子或吸电子基。这种基团的实例包括卤素，氧代，氰基，硝基，C(O)nR11，OR11，S(O)qR11，NR12R13，C(O)NR12R13，OC(O)NR12R13，-CH＝NOR11，-NR12C(O)nR11，-NR11CONR12R13，-N＝CR12R13，S(O)qNR12R13或-NR12S(O)qR11，其中R11、R12和R13独立地选自氢、任选取代的烃基或任选取代的杂环基，或R12和R13一起形成任选取代的环，其任选地包含其它杂原子，例如S(O)q’，氧和氮，n是1或2的整数，q是0或选自1、2或3的整数，q’是0、1或2。如果官能团包括S(O)qNR12R13或-NR12(O)qR11，q通常是1、2或3的整数，并且合适地是1或2。
对于烃基或杂环基团R11、R12和R13，合适的任选取代基包括卤素，(包括全卤代烷基例如三氟甲基)，巯基，羟基，烷氧基，氧代，杂芳氧基，链烯氧基，炔基氧基，烷氧基烷氧基，芳氧基(其中芳基可以被卤素、硝基或羟基取代)，氰基，硝基，氨基，单或二-烷基氨基，烷基酰氨基，肟基(例如羟基亚氨基或烷氧基亚氨基)或S(O)qRy，其中q如上所述，Ry是烷基。
R1的具体取代基包括一个或多个选自烷基的基团，尤其是C1-4烷基例如甲基，C2-4烯基，或炔基例如乙炔基，苄基，饱和杂环基团例如四氢吡喃基，或如上所述官能团。可以在R1上形成取代基的具体官能团包括卤素，氰基，C(O)nR11，OR11和S(O)qR11。R11的具体实例是氢，烷基或芳基，尤其是甲基或苯基。
n的具体实例是1。q的具体实例是0。
因此，R1的取代基的实例是一个或多个卤素基团(例如氯或氟)，羟基，甲氧基，氰基，甲基，甲硫基，乙酰基，乙炔基，苄基或苯基磺酰基。
R1基团的实例包括基团(a)-(u)
合适地，R1被一或两个卤素基团取代，卤素基团优选选自氯或氟。
R1基团的具体实例是2-氯-3-氟苯基。
或者，R1上的两个取代基可连接到一起形成任选取代的稠合双环系统。优选，稠合双环具有式(i)
Figure A20058002661100351
其中A是任选取代的4-7元环，其可以包含一个或多个杂原子。上述R1上的任何取代基可以位于R1基团的环A上。环A的特别合适的任选取代基包括官能团，杂环基团或烃基例如烷基或芳烷基。环A可以是饱和或不饱和的。当不饱和时，它可以是芳香性的。合适地，环A形成稠合的五或六元环。
优选，环A包括至少一个杂原子。
双环基团R1的具体实例包括子式(v)-(f’)的基团
其中r是1、2或3，R15、R16、R17、R18和R19独立地选自氢或如上所述的R1取代基。尤其是，如果R15、R16、R17、R18和R20不是氢，它们选自烷基例如甲基、甲氧基、苄基、哌啶基或苯基磺酰基，或其中R16、R17、R18和R19中的两个在相同碳原子上，它们可以形成氧代取代基(oxosubstituent)。这种基团的具体实例在下文说明。
合适地，Z是基团NR6，其中R6如上所述。
在具体的实施方案中，R6是氢或C1-3烷基，例如甲基。优选R6是氢。
如果R6是与环R1键合形成稠合双环系统的C2-6亚烷基或C2-6亚烯基，其合适地连接在R1环的邻位。合适地，它包括2-4个碳原子。尤其是，在这种情况下，p是0，R6是-(CH2)2-。因此，这种基团-Z-(CH2)p-R1的具体实例是子式(aa)的基团
Y的具体实例包括基团，-O-，-C(O)-，-NR8-，-NR8C(O)-或-C(O)NR8-，其中R8是氢或C1-4烷基例如甲基。尤其是，任意R8基团是氢或甲基。为了避免引起疑问，本文列举的Y基团的左侧与式(I)中的R2基团连接，并且右侧，如本文中所示，与双环核心环连接。
尤其是，Y选自-O-，-C(O)-，-NH-，-NHCO-，-N(CH3)C(O)-，或-CONH-。
在一个实施方案中，Y选自-O-或-NH-。
在另一个实施方案中，Y是-NR8C(O)-，例如-NHC(O)-。因此，式(I)的化合物可以表示为下式(IE)：
Figure A20058002661100362
其中R1、R2、R3、R4、Ra、Z、X1、X2、X3、X4和p如对式(I)所定义。
其中R8是任选取代的烷基，合适的任选取代基包括如上所述官能团。
优选R8是未取代的。
在本发明的一个实施方案中，R2是直键(direct bond)。
在可供选择的实施方案中，R2是C1-6直链或支化的亚烷基，尤其是C2-3亚烷基。
如果R2是插入有基团NRb的亚烷基链，该基团不会在链的末端位置。优选Rb是氢。
如果R3或R4包括任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基或任选取代的杂环基团，合适的任选取代基包括官能团，例如氰基，氧代，羧基，环烷基，芳基或杂环基团，其中任意环烷基、芳基或杂环取代基本身可以任选被一个或多个官能团、任选取代的烃基例如任选取代的烷基或杂环基团取代。
在一具体的实施方案中，R3或R4是任选取代的C1-10烷基。
合适地，R3和/或R4是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，正戊基或正己基，尤其是甲基，乙基或异丙基。
当基团R3或R4具有为官能团的取代基时，具体实例包括氰基、C(O)nR11如羧基或甲基羧酸酯、OR11如羟基或甲氧基、或S(O)qR11如硫代C1-3烷基，例如硫代甲基，或甲磺酰基，其中n、q和R11如上所定义。尤其是，R11在这种情况下选自杂环如吗啉代，或芳基如苯基。
尤其是，如果R3或R4是烷基，它们任选被杂环基团取代，所述杂环基团本身任选被取代。杂环基团的具体实例包括呋喃基，四氢呋喃基、噻吩基，吡咯基，唑基，异唑基，噻唑基，噻二唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡咯烷基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，烷基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，哌啶基，哌嗪基，二氧戊环基，苯并-1，3-二氧杂环戊烯基(benzo-1，3-dioxolyl)，2，3-二氢吲哚，或硫杂环丙烷基。
此外，R3或R4可以包括被芳基(例如苯基)或环烷基(例如环丙基)任选取代的烷基，芳基和环烷基中的任何一个本身可以是任选取代的。
当R3和R4上的这些芳基、环烷基或杂环取代基本身被取代时，那些取代基合适地选自任选地带有所述官能团作为取代基的C1-3烷基，或如上所定义的官能团。这种情况下的具体官能团包括卤素如氟、氰基、氧代(当环为至少部分不饱和时)、C(O)nR11羧基或甲基羧酸酯、OR11如羟基或甲氧基、或S(O)qR11如硫代C1-3烷基，例如硫代甲基，或甲磺酰基，其中n、q和R11如上定义。
在可供选择的实施方案中，R3和R4与它们连接的氮原子一起形成任选取代的杂环，其任选地包括另外的杂原子。尤其是，这些环是饱和环。这些的实例是式(I)的化合物，其中式R4R3N-包括子式(xx)-(xxv)的基团。
Figure A20058002661100381
其中R20是氢或取代基。
合适的取代基R20包括烷基，尤其是C1-4烷基如甲基、芳烷基如苄基、任选取代的杂环基团，尤其是饱和的杂环基团如吡咯烷基或哌啶基，其本身可为任选取代的，以及官能团如氰基、-NR12R13、C(O)nR11、OR11或S(O)qR11，其中n、q、R11、R12和R13如上所定义。具体官能团C(O)nR11包括羧基或甲基羧酸酯。具体官能团OR11为羟基或甲氧基。具体官能团S(O)qR11为硫代C1-3烷基，例如硫代甲基，或甲磺酰基，以及苯磺酰基。
当R20为杂环基团时，它可任选地被官能团取代，尤其是以上对于R20列出的官能团。
在另一实施方案中，R3与R2或R8一起与它们连接的氮原子形成任选取代的杂环，该杂环任选地包含另外的杂原子。当R3与R2一起与它们连接的氮原子一起形成环时，可在R2链中任何合适的碳原子处进行连接，但是合适地在与基团Y直接邻接的R2碳处连接。因此，子式(x)基团 的合适实例包括子式(bb)或(cc)的基团
其中R4如上所述，R25、R26、R27和R28独立地选自氢或C1-3烷基例如甲基。优选R25、R26、R27和R28都是氢，或都是甲基，最优选它们都是氢。
(x)的特别优选的基团是上述式(bb)的基团。
因此在一具体实施方案中，本发明提供了式IF化合物的用途
Figure A20058002661100391
其中R1、Ra、R4、Y、X1、X2、X3、X4、Z和p如上所述。
子式(bb)至(ff)的基团中的基团R4的具体实例包括列于表1中的那些。
表1
Figure A20058002661100411
Figure A20058002661100421
Figure A20058002661100441
在特别优选实施方案中，基团R4包括被杂环基团取代的烷基，杂环基团如上所述是任选取代的。
在另一个优选实施方案中，R4是被取代的芳基(例如取代的苯基)取代的烷基，其中取代基如上所述。
在又一个实施方案中，R4是基团S(O)qR11，其中q和R11如上所述。
如果R3与R8与它们连接的氮原子一起形成任选取代的杂环(所述杂环包括另外杂原子)，子式(y)基团
Figure A20058002661100442
的合适实例包括子式(g’)的基团
Figure A20058002661100443
这种基团的具体实例是
当R3和R4与R2一起形成任选取代的桥环结构时，具体的结构具有式(h’)
Figure A20058002661100445
合适的任选取代基是如上对烷基R3或R4描述的那些。
式(I)的新化合物构成了本发明的另方面。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了式(IG)的化合物、或其药学可接受的盐、酯或酰胺，
Figure A20058002661100451
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z和Y如对式(I)所定义的，环A是任选取代的杂环，其任选包含其它杂原子，R4’是取代的C1-10烷基，条件是基团R4’上的至少一个取代基选自任选取代的杂环基，取代的芳基，环烷基，基团C(O)R11或基团S(O)qR11，其中q和R11如上所述。
合适地，环A是饱和环。环A的合适任选取代基是如上所述R2和R3中的那些。
尤其是，环A-R4’是选自上述(bb)、(cc)、(dd)、(ee)和(ff)的基团，尤其是基团(bb)。
对R4’上杂环或芳基取代基而言，合适取代基是任选地带有所述官能团作为取代基的C1-3烷基，或如上所定义的官能团。这种情况下的具体官能团包括卤素如氟、氰基、氧代(当环为至少部分不饱和时)、C(O)nR11，如羧基或甲基羧酸酯、OR11如羟基或甲氧基、或S(O)qR11如硫代C1-3烷基，例如硫代甲基，或甲磺酰基，其中n、q和R11如上定义。
如果R4’带有C(O)R11取代基，则合适地，R11如上所述，但尤其是甲基。
如果R4’带有取代基S(O)qR11，则合适地，q是2，R11如上所述。尤其是，R11是杂环或芳基基团。
在可供选择的实施方案中，本发明提供了式(IH)的化合物、或其药学可接受的盐、酯或酰胺，
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z和Y如对式(I)所定义，
R2′是C1-10直链或支化的亚烷基，其可以任选地插入基团NRb，其中Rb是氢或C1-3甲基；或R2′与存在于Y中的任何R8基团一起可以形成任选取代的环烷基或杂环，和
R3”和R4”与它们连接的氮原子一起形成取代的杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子。
尤其是，由R3”和R4”形成的环是饱和环。合适地，它们被上述列出作为烷基R3和R4的可能取代基任何基团取代。尤其是，R3”和R4”一起形成子上述式(xx)-(xxv)的基团。
在更进一步的实施方案中，本发明提供了式(IJ)化合物、或其药学可接受的盐、酯或酰胺，
Figure A20058002661100462
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z和Y如对式(I)所定义，
R3和R4与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，并且其被至少一个选自下列的基团取代：(a)被任选取代的杂环基取代的烷基，(b)被取代的芳基取代的烷基，(c)被环烷基取代的烷基，(d)基团C(O)R11，或(e)基团S(O)qR11，其中q和R11如上所述。
在(a)和(b)中的杂环或芳基基团的合适取代基是任选地带有所述官能团作为取代基的C1-3烷基，或如上所定义的官能团。这种情况下的具体官能团包括卤素如氟、氰基、氧代(当环为至少部分不饱和时)、C(O)nR11，如羧基或甲基羧酸酯、OR11如羟基或甲氧基、或S(O)qR11如硫代C1-3烷基，例如硫代甲基，或甲磺酰基，其中n、q和R11如上定义。
如果(d)适用，则合适地，R11如上所述，但尤其是甲基。
如果(e)适用，则合适地，q是2，R11如上所述。尤其是，R11是杂环或芳基基团。
本发明的进一步实施方案提供了式(IK)的化合物、或其药学可接受的盐、酯或酰胺，
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1和Z如对式(I)所定义，
Y’是基团，-NR8’-，-NR8’C(O)-，-C(O)NR8’-，S(O)mNR8’-或-NR8’S(O)m-，其中m是0，1或2
R2′与R8′一起形成任选取代的环烷基或杂环，
R3″′″和R4″″独立地选自取代的C1-10烷基(条件是至少一个取代基不是羟基)，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C1-10炔基或任选取代的杂环基团，
或R3″″和R4″″与它们连接的氮原子一起形成任选取代的杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子。
在该实施方案中，因此合适的基团R3″″和R4″″以及取代基如上对R3和R4所定义。
在更进一步的实施方案中，本发明提供了式(IL)的化合物、或其药学可接受的盐、酯或酰胺，
Figure A20058002661100472
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z、R2、R3、R4、R8和m如对式(I)所定义。
本发明的进一步实施方案包括式(IM)的化合物、或其药学可接受的盐、酯或酰胺，
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z、Y和R2如对式(I)所定义，R3″″′和R4″″独立地选自任选取代的C1-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C1-10炔基或任选取代的杂环基团，条件是至少一个R3″″′或R4″″′不是任选取代的烷基。
R3″″′和R4″″′的合适实例如为以上对式R3和R4所定义。
在更进一步的实施方案中，本发明提供了式(IN)的化合物、或其药学可接受的盐、酯或酰胺，
其中X1、X2、X3、X4、R3、R4、p、R1、Z、Y和R2如对式(I)所定义，Ra’是C2-4烯基，C2-4炔基，三氟甲基，或环丙基。
在进一步实施方案中，本发明提供了式(IP)的化合物
                          (IP)
其中R1、p、Z、Ra、X1、X2、X3和X4如对式(I)所定义，R2是亚烷基，其与R3″″″′与它们连接的氮原子一起形成杂环，R4″″″′是杂环基团，其被至少一个取代的烷基所取代，并且任选包括其它取代基。
尤其是，式(IP)的化合物是式(IPa)的化合物
其中R1、p、Z、Ra、X1、X2、X3和X4如对式(I)所定义，R60是取代的C1-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C1-10炔基或任选取代的杂环基团；
x是0、1或2；y和z独立地选自0、1、2、3、4或5，条件是y+z在2至7的范围之内。
烷基R60的合适取代基和烯基、炔基或杂环基团R60的任选取代基包括官能团，例如氰基，氧代，羧基，环烷基，芳基或杂环基团，其中任何环烷基、芳基或杂环取代基可以本身任选被一个或多个官能团、任选取代的烃基例如任选取代的烷基或杂环基团取代。
尤其是，R60是取代的烷基，尤其是取代的甲基。
尤其是，R60被杂环基团，杂环基团本身可以是任选取代的。杂环基团的具体实例包括呋喃基，四氢呋喃基、噻吩基，吡咯基，唑基，异唑基，噻唑基，噻二唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡咯烷基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，烷基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，哌啶基，哌嗪基，二氧戊环基，苯并-1，3-二氧杂环戊烯基，2，3-二氢吲哚，或硫杂环丙烷基。
此外，R60可以包括被芳基(例如苯基)或环烷基(例如环丙基)任选取代的烷基，芳基和环烷基中的任何一个本身可以是任选取代的。
如果在R60上的芳基、环烷基或杂环取代基本身是取代的，那些取代基合适地选自任选地带有所述官能团作为取代基的C1-3烷基，或如上所定义的官能团。这种情况下的具体官能团包括卤素如氟、氰基、氧代(当环为至少部分不饱和时)、C(O)nR11，如羧基或甲基羧酸酯、OR11如羟基或甲氧基、或S(O)qR11如硫代C1-3烷基，例如硫代甲基，或甲磺酰基，其中n、q和R11如上定义。
合适地，在式(IPA)中，x是0或1。合适地，y和z两个都是2。或者，y或z中的一个是0，另一个是4。
式(I)化合物的合适药学可接受的盐包括碱盐，例如碱金属盐例如钠盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，有机胺盐例如三乙胺，吗啉，N-甲基哌啶，N-乙基哌啶，普鲁卡因，二苄胺，N，N-二苄基乙胺或氨基酸例如赖氨酸。在另一个方面，如果化合物具有足够的碱性，合适的盐包括酸加成盐例如甲磺酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐和与磷酸和硫酸形成的盐。根据带电官能团的数目和阳离子或阴离子的化合价，可以有一个以上的阳离子或阴离子。优选的药学可接受的盐是钠盐。
包括羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯是例如药学可接受的酯，其在人类或动物体中水解产生母体酸或醇。
对于羧基而言，合适药学可接受的酯包括C1-6烷基酯例如甲酯或乙酯，C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯，C1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基酯，酞基酯(phthalidyl ester)，C3-8环烷氧基-羰基氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧代环戊烯-2-酮基甲酯例如5-甲基-1，3-二氧代环戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧羰基氧基乙酯例如1-甲氧羰基氧基乙酯，并可以在本发明化合物中的任何羧基上形成。
包括羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯包括无机酯，例如磷酸酯和α-酰氧烷基醚和相关化合物，其由于酯的体内水解而分解得到母体羟基。α-酰氧烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基醚和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基醚。形成羟基基团的体内可水解的酯的选择，包括烷酰基，苯甲酰基，苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基，烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
合适的酰胺包括例如，N-C1-6烷基酰胺和N，N-二-(C1-6烷基)酰胺例如N-甲基酰胺、N-乙基酰胺、N-丙基酰胺、N，N-二甲基酰胺、N-乙基-N-甲基酰胺或N，N-二乙基酰胺。
式(I)的具体化合物列举在下面的表2、3和4中。
表2
Figure A20058002661100511
用于合成实施例的化学路线和其制备中的某些中间体表示为A-G，并在实施例表后进行了描述。如果实施例包括两种所述方案，在其制备中顺序使用两者。同样如下面的表所示，举例说明基团Y，以使所示分子的左例与R2连接，右侧与环连接。类似地，如果合适的话，所示Z分子的左侧与环连接，右侧与(CH2)p基团连接。最后，当Rd和Re形成环时，除非另有陈述，在上述式中，所示分子的左侧在Rd位置连接，右侧在Rc位置连接。
Figure A20058002661100521
Figure A20058002661100551
Figure A20058002661100591
Figure A20058002661100631
Figure A20058002661100641
Figure A20058002661100681
Figure A20058002661100731
Figure A20058002661100741
Figure A20058002661100771
Figure A20058002661100791
表4
Figure A20058002661100811
表5
式(I)的化合物合适地通过对普通化学技术人员显而易见的各种途径来制备。尤其是其中Y是基团-NR8C(O)-的式(I)化合物可以如下制备：使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应
Figure A20058002661100822
其中Ra、R1、X1、X2、X3、X4和p如对式(I)所定义，
其中R2、R3和R8如对式(I)所定义，R4a为如对式(I)中所定义的R4，或其前体；而后，如果需要或必须的话，将任何前体基团R4a转化为基团R4。
该反应合适地在有机溶剂例如二甲基甲酰胺中、在碱例如N，N-二异丙基乙胺和HATU的存在下、在室温下进行。
前体基团R4a的实例包括胺保护基例如叔丁氧基羰基(Boc)基团，其可以使用常规的脱保护方法除去。而后，通过烷基化反应或还原胺化反应，氢基团可以被可供选择的R4基团替代。这种反应的实例在下文说明。
式(IV)的化合物合适地通过式(VI)化合物的水解来制备。
其中Ra、R1、X1、X2、X3、X4、Z和p如对式(I)所定义，R30是烃基例如C1-6烷基。
合适水解是在有机溶剂例如甲醇中、在温度例如25至45℃下进行的，并使用氢氧化锂来进行水解。
式(VI)的化合物合适地如下制备：使式(VII)化合物与式(VIII)的化合物反应
Figure A20058002661100832
其中X1、X2、X3、X4、Z和Ra如对式(I)所定义，R30如对式(VI)所定义的，R31是烃基例如C1-6烷基，其任选被式COOR35的羧酸酯基团取代，其中R35是烃基例如C1-6烷基，
Figure A20058002661100833
其中R1、Z和p如对式(I)所定义。
该反应合适地在无水有机溶剂例如丙-2-醇中、在碱例如N，N-二异丙基乙胺的存在下进行。合适地使用范围从60至100℃的温度。
式(VII)的化合物合适地通过氧化式(IX)化合物来制备，
Figure A20058002661100841
其中X1、X2、X3、X4、Z和Ra如对式(I)所定义，R30如对式(VI)所定义的，R31如对式(VII)所定义的。
使用氧化剂例如间氯过苯甲酸、在有机溶剂例如二氯甲烷中、在室温下合适地进行氧化。
式(IX)的化合物(其中R31是基团CH2COOR30，其中R30如对式(VI)所定义，X1是CH，X2是硫)可以如下制备：使式(X)的化合物与式(XI)的化合物反应
Figure A20058002661100842
其中X3和X4如对式(I)所定义，R32和R33是离去基团，例如卤素基团，并且尤其是氯，
Figure A20058002661100843
其中R30如对式(VII)所定义。
该反应合适地在有机溶剂例如二氯甲烷中、在碱例如N，N-二异丙基乙胺的存在下进行。合适地使用范围从-10℃至室温的温度。
式(X)的化合物可以如下制备：使式(XII)化合物与卤化剂例如磷酰氯(POCl3)反应
其中Ra、X3和X4如对式(I)所定义。
该反应合适地在有机溶剂例如二甲基甲酰胺中进行。合适地使用范围从80至120℃的温度。
或者，式(IX)的化合物(其中X1或X2之一是CH，另一个是S)可以如下制备：使式(XIII)的化合物与式(XIV)的化合物反应
其中X3和X4如对式(I)所定义，R31如对式(VII)所定义，
其中R30如对式(VI)所定义，R31如对式(VII)所定义，R36是离去基团，例如卤素，尤其是氯。
该反应合适地在无水有机溶剂例如四氢呋喃中、在碱例如正丁基锂的存在下进行。合适地使用范围从-65至0℃的温度。
式(XIII)的化合物可以如下制备：使式(XV)化合物式(XVI)的化合物反应
其中X1和X2中的一个是CH，另一个是S，其中Ra、X3和X4如对式(I)所定义，R37是离去基团，例如卤素，尤其是氯，
                        NaS-R31
                        (XVI)。
该反应合适地在有机溶剂例如二氯甲烷中进行，使用从25至60℃的温度。
在可供选择的途径中，式(I)的化合物可以通过式(XVII)化合物与式(XVIII)的化合物反应来制备
Figure A20058002661100861
其中Ra、R1、X1、X2、X3、X4、Z和p如对式(I)所定义，R40是烷基例如甲基，
其中R2、R3和Y如对式(I)所定义，R4a是在对式(I)中所定义的R4，或其前体；而后，如果需要或必须的话，将任何前体基团R4a转化为基团R4。
该反应合适地在有机溶剂例如异丙醇中、在碱例如N，N-二异丙基乙胺的存在下进行。合适地使用范围从60至100℃的温度。该途径对于其中Y是基团例如-NR8-是特别合适的。当Y是基团例如-O-时，那么合适的碱是六甲基二甲硅烷基叠氮化钠，合适的溶剂是DMA。
式(XVII)的化合物可以通过式(XIX)化合物与如上所述的式(VIII)化合物反应来制备，
其中Ra、X1、X2、X3和X4如对式(I)所定义，R40如对式(XVII)所定义，R42是离去基团，例如卤素，并且尤其是氯。合适的反应条件与如上所述的式(VII)与式(VIII)化合物的反应条件相似。
其中R42是卤素例如氯的式(XIX)化合物合适地通过将式(XX)的化合物用卤化剂例如磷酰氯卤化来制备
Figure A20058002661100871
其中X1、X2、X3、X4和Ra如对式(I)所定义，R40如对式(XVII)所定义。合适的反应条件与如上所述的对式(XII)化合物的卤化条件相似。
其中Ra是氢且X3和X4两个都是氮的式(XX)化合物，合适地通过式(XXI)的化合物与甲酸反应来制备
其中X1和X2如对式(I)所定义，R40如对式(XVII)所定义。该反应合适地在有机溶剂例如甲酸中进行。合适地使用范围从80至120℃的温度。
其中Ra不是氢的式(XX)的化合物，可以通过式(XXI)的化合物与式(XXII)的化合物反应来制备。
                        RaC(O)Cl
                         (XXII)
其中Ra如对式(I)所定义。在这种情况下，该反应合适地在有机溶剂例如四氢呋喃中、在碱例如二异丙基乙胺的存在下进行。合适地使用范围从环境温度至80℃的温度。
其中X1是S且X2是N的式(XXI)化合物，合适地通过式(XXIII)的化合物与式(XXIV)的化合物反应来制备
Figure A20058002661100881
其中R40如对式(XVII)所定义，
                   Cl-CH2-C(O)-NH2
                       (XXIV)。
该反应合适地在有机溶剂例如乙醇中进行。合适地使用范围从40至100℃的温度。然后加入碱例如甲醇钠并继续加热。
在可供选择的途径中，式(I)的化合物可以通过式(XXV)化合物与如上所述的式(VIII)化合物反应来制备
其中R3、R4、R2、Y、X1、X2、X3、X4和Ra如对式(I)所定义，条件是任选保护所有氨基，R50是离去基团。该反应合适地在有机溶剂例如四氢呋喃中、在低温例如从0至-100℃下进行。可以存在惰性气氛，例如氩气氛。合适的离去基团R50的实例R50包括卤素例如氯。
而后，如果需要的话，可以使用常规方法除去所有的保护基。
在另一可供选择的方法中，式(I)的化合物，其中R3和R2与它们连接的氮一起形成杂环，例如以使上述式(x)的基团是式(bb)-(ff)的基团，它们可以通过使式(XXVI)的化合物与式(XXVII)的化合物反应来制备
其中R1、Y、Z、X1、X2、X3、X4、p和Ra如对式(I)所定义，R3a和R2a与它们所相连的氮原子一起形成环，
                         R4-R51
                        (XXVII)。
其中R4如对式(I)所定义，R51是离去基团，例如卤素，并且尤其是溴。该反应合适地在有机溶剂例如二甲基甲酰胺中、在碱例如碱金属碳酸盐例如碳酸钾的存在下进行。合适地使用中等温度例如从0至50℃，方便地在室温下。
或者，如果R4是任选取代的烷基，可以使式(XXVI)的化合物与式(XXVIII)的化合物在弱还原剂(mild reducing agent)的存在下反应
                         R4x-C(O)H
                         (XXVIII)
其中基团R4x-CH2-相当于所需要的R4基团。该反应合适地在有机溶剂例如四氢呋喃中、在中等温度例如从0至50℃下进行，并且方便地在室温下进行。合适的脱水剂是硫酸镁。
在这种情况下，使用的式(XXVI)化合物合适地是盐形式，例如酸加成盐，例如三氟乙酸盐。
式(XXVI)的化合物可以合适地通过对式(XXVIII)化合物脱保护来制备
Figure A20058002661100891
其中X1、X2、X3、X4、Ra、Z、R1和p如对式(I)所定义，R2a和R3a如对式(XXVI)所定义，R52是胺保护基，例如苄氧基羰基(Boc)或叔丁氧基羰基。合适的脱保护条件对技术人员是显而易见的，但可以包括在溴化氢的存在下、在中等温度下用酸例如乙酸或盐酸处理。
式(XXVIII)的化合物可以合适地通过式(XXIX)化合物与如上所述的式(VIII)化合物反应来制备
Figure A20058002661100901
其中X1、X2、X3、X4和Ra如对式(I)所定义，R2a和R3a如对式(XXVI)所定义，R52如对式(XXVIII)所定义，R53离去基团，例如卤素，尤其是氯。合适的反应条件与如上所述的式(VII)与式(VIII)化合物的反应条件类似。
式(XXIX)的化合物可以合适地通过式(XXX)化合物与式(XXXI)的化合物反应来制备
其中X1、X2、X3、X4和Ra如对式(I)所定义，其中R53如对式(XXIX)所定义，R54是离去基团，例如卤素，并且尤其是氯，
其中R2a和R3a如对式(XXX)所定义，R52如对式(XXVIII)所定义。该反应合适地在有机溶剂例如四氢呋喃中进行。
其中Y是-NR8C(O)-的式(XXVIII)化合物，也可以使用与如上所述的式(IV)与式(V)化合物的反应相似的条件，通过使如上所述的式(IV)化合物与式(XXXII)化合物的反应来制备
Figure A20058002661100904
其中R8如对式(I)所定义，R2a和R3a如对式(XXX)所定义，R52如对式(XXVIII)所定义。
其中Z是基团-NR6C(O)-的式(I)的化合物，可以通过使式(XXXIII)的化合物与式(XXXIV)的化合物反应来制备
Figure A20058002661100911
其中R2、R3、R4、R6、Ra、X1、X2、X3、X4和Y如对式(I)所定义，
其中p和R1如对式(I)所定义，R55是离去基团，例如卤素，尤其是氯。
该反应合适地在有机溶剂例如乙腈、二甲基亚砜(DMSO)或水中、在碱例如二异丙基乙胺的存在下进行。合适地使用中等温度，例如从0至50℃，方便地在环境温度下。
式(XXXIII)的化合物可以通过对式(XXXV)化合物脱保护来制备
其中R2、R3、R4、R6、Y、X1、X2、X3、X4和Ra如对式(I)所定义，R56是氮保护基，例如苄基衍生物，例如4-甲氧基苯甲基。适合于除脱保护基的条件对化学人员是显而易见的，但可以包括酸化，例如使用有机酸例如三氟乙酸，在高温下，例如从50-90℃，尤其是在大约70℃进行的酸化。
式(XXXV)的化合物可以通过类似于如上所述关于制备式(I)化合物的方法来制备。例如，Y是-NHC(O)-时，式(XXXVI)化合物可以使用类似于化合物(IV)和化合物(V)之间反应所描述的那些条件，与如上所述式(V)的化合物反应
Figure A20058002661100921
或者，R4基团可以加进随后的反应步骤中，使用试剂例如式(XXVII)或(XXVIII)的化合物，将其施用于R4被氢替代的相应式(XXXV)化合物。
这些方法对于本发明新化合物的应用，形成了本发明的进一步方面。
式(V)、(XXII)、(XXIII)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXX)、(XXXI)和(XXXIV)的化合物，是已知的化合物，或者是由已知的化合物通过常规方法来制备，常规方法对技术熟练的化学工作者是显而易见的。
也可预想这些方法的变化形式。
如上所定义的新中间体化合物构成本发明的另一方面。
本发明还提供如上所定义的式(I)的化合物，其用于治疗炎性疾病。当以这种方式使用时，化合物合适地被配制成还包含药学可接受载体的药物组合物，并且这些药物组合物构成本发明的另一方面。
而且，本发明提供如上所定义的式(I)的化合物在制备治疗炎性疾病的药物中的用途。
一些式(I)的化合物可具有手性中心。应该理解，本发明包括所有这种光学异构体和非对映异构体以及任何这些形式的式(I)化合物，和包含这些化合物的药物组合物。
本发明还涉及式(I)化合物的所有互变异构形式和包含这些化合物的药物组合物。
也应该理解，某些式(I)的化合物可以以溶剂化和非溶剂化形式存在，例如水合形式。应该理解，本发明包括所有这些溶剂化形式和包含这些形式的药物组合物。
本发明的组合物可为下述合适的形式：口服使用(例如片剂、锭剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用(例如乳膏、软膏、凝胶、或水性或油性溶液剂或混悬剂)、吸入给药(例如微细分散的粉末或液态气溶胶)、吹入给药(例如微细分散的粉末)或肠胃外给药(例如用于静脉内、皮下、肌内或肌间给药的无菌水性或油性溶液，或用于直肠给药的栓剂)。
本发明的组合物可通过常规操作使用本领域公知的常规药物赋形剂来获得。因此，目的用于口服使用的组合物可包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
片剂配制用的合适药学可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，造粒剂和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸(algenicacid)；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯，以及抗氧化剂如抗坏血酸。片剂可以是包衣或未包衣的，以改变它们的崩解和随后活性成分在肠胃道内的吸收，或提高它们的稳定性和/或外观，在任意种情况下，使用本领域公知的常规包衣剂和操作。
口服使用的组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或者为软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬剂通常包含细粉形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物如十七氧乙烯基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨酸糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物如十七氧乙烯基十六醇，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨酸糖醇单油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯失水山梨酸糖醇单油酸酯。水性混悬剂也可包括含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂、和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
可通过使活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。油性混悬剂也可包含增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂如以上列出的那些甜味剂和调味剂，以提供适口的口服制品。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
通过加入水而适于制备水性混悬剂的可分散的粉末和颗粒通常包含活性成分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂例如有上述的那些。也可存在另外的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油乳液的形式。油相可为植物油如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡，或任何这些油的混合物。合适的乳化剂可为例如天然存在的树胶如阿拉伯树胶、黄蓍树胶，天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇的酯或偏酯(如失水山梨糖醇单油酸酯)，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。该乳液也可包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可与甜味剂一起配制，甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖，也可包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物也可为无菌可注射的水性或油性混悬剂的形式，该混悬剂可根据已知操作来配制，使用一种或多种上述合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂。无菌可注射的制品也可为在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
栓剂制剂可通过使活性成分与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下是固态，但是在直肠温度下是液态，因此在直肠中融化，释放出药物。合适的赋形剂包括可可酯和聚乙二醇。
局部制剂如乳膏、软膏、凝胶剂和水性或油性溶液或混悬剂，通常可使用本领域公知的常规操作，使活性成分与常规局部可接受的载体或稀释剂一起配制来获得。
用于吹入给药的组合物可为微细分散的粉末形式，该粉末包含平均直径为例如30μ或更小的颗粒，该粉末自身或者仅包括活性成分，或者包括用一种或多种生理可接受的载体如乳糖稀释的活性成分。然后用于吹入的粉末方便地保留在包含例如1-50mg活性成分的胶囊中，供涡轮推动的吸入装置(turbo-inhaler device)使用，如对吸入已知试剂色甘酸二钠那样。
用于吸入给药的组合物可为常规的加压气溶胶形式，其设置成将活性成分分配成包含微细分散固体的气溶胶或液滴。可使用常规的气溶胶推进剂如挥发性氟化烃或烃，并且气溶胶装置通常设置成分配计量量的活性成分。
对于制剂的更多信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第五卷中第25.2章。
与一种或多种赋形剂结合以制备单个剂型的活性成分的量必须根据治疗的主体和具体给药途径而改变。例如，目的用于人的口服给药的制剂通常包含例如0.5mg-2g的活性试剂，以及混合有合适、方便量的赋形剂，赋形剂的量可为整个组合物的约5～约98重量％。剂量单位形式通常包含约1mg～约500mg的活性成分。对于给药途径和剂量制度的更多信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷中第25.3章。
根据公知的医药原理，用于治疗或预防目的的式I化合物的剂量大小，将自然地根据病症性质和严重性、动物或病人的年龄和性别、以及给药途径而变化。
为了治疗或预防目的而使用式I化合物的过程中，通常给药该化合物，从而得到例如0.5mg-75mg/kg体重的日剂量，如果需要以分份剂量(divideddose)给药。当使用肠胃外途径时，通常给药较低剂量。因此，例如对于静脉内给药，通常将使用例如0.5mg-30mg/kg体重的剂量。类似地，吸入给药，将使用例如0.5mg-25mg/kg体重的剂量。然而口服给药是优选的。
另一方面，本发明提供治疗炎性疾病的方法，即给药上述式(I)化合物或上述药物组合物。
下述实施例进一步说明本发明，而并非对其进行限制，除非另外说明外，使用以下一般操作。
在4分子筛上干燥N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。无水四氢呋喃(THF)由Aldrich SURESEALTM瓶获得。除非另外说明，使用其它市售的试剂和溶剂，而没有进一步纯化。用无水MgSO4干燥有机溶剂提取物。在Bruker WM200、WM250、WM300或WM400仪器上记录1H、13C和19F NMR，并且视情况而定，使用Me2SO-d6与Me4Si或CCl3F作为适当的内标，除非另外说明。化学位移表示为d(ppm)，峰的多重性表明如下：s，单峰；d，双峰；dd，双双峰；t，三重峰；dt，双三峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。在VG 12-12四极、VG 70-250 SE、VG ZAB 2-SE或VG改进的AEI/Kratos MS9分光计上记录质谱。对于TLC分析，使用Merck预涂TLC板(硅胶60 F254，d＝0.25mm)。在二氧化硅(Merck Kieselgel：Art.9385)上进行快速色谱。在Kofler block上或用Büchi熔点装置进行熔点测定，并且未校正。所有的温度均表示为摄氏度(℃)。
实施例1
合成路线(A)
表2中化合物7的制备
4-氨基-2-甲硫基-噻唑-5-羧酸酰胺
Figure A20058002661100961
将氰基亚氨基二硫代碳酸单甲基酯单钾盐(cyanimidodithiocarbonic acidmonomethyl ester monopotassium salt)(30克)和2-氯乙酰胺(16.6克)的混合物在乙醇(60毫升)中一起回流加热1.5小时。使混合物冷却到室温，而后加入甲醇钠(9.4g)。将混合物再加热，并在回流下持续3小时。冷却混合物至室温，蒸干。加入水(100ml)，过滤固体，用水洗涤，在50℃真空干燥，得到4-氨基-2-甲硫基-噻唑-5-羧酸酰胺(9.6g)。
2-甲硫基-4H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮
将4-氨基-2-甲硫基-噻唑-5-羧酸酰胺(9.6克)溶于甲酸(30毫升)中，并将该混合物回流加热14小时。然后将混合物冷却到室温，而后加入水(100ml)。过滤残余物，用水洗涤，在60℃真空干燥，产生2-甲硫基-4H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮(8.9克)。LCMS M/z(+)199(MH+).
7-氯-2-甲硫基-噻唑并[4，5-d]嘧啶
Figure A20058002661100963
将2-甲硫基-4H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-酮以浆液形式悬浮在磷酰氯(20毫升)中，并在100℃下加热过夜。真空蒸发大部分剩余的磷酰氯。将黑色残余物倒在冰(200g)上，并搅拌合成混合物，直至冰已经熔化。通过过滤收集残余物，用水洗涤，在40℃真空干燥，得到7-氯-2-甲硫基-噻唑并[4，5-d]嘧啶，为赭色固体(7.8克)。LCMS M/z(+)217.9/219(MH+)
(3-氯-4-氟-苯基)-(2-甲硫基-噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-胺
Figure A20058002661100971
将7-氯-2-甲硫基-噻唑并[4，5-d]嘧啶(1.5克)、4-氟-3-氯苯胺(1.1克)和二异丙基乙胺(1.2毫升)的混合物在80℃、在异丙醇(10毫升)中加热18小时。将混合物冷却并真空蒸发至干。
通过过滤收集残余物，用异丙醇洗涤，产生(3-氯-4-氟-苯基)-(2-甲硫基-噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-胺(1.1克)。LCMS M/z(+)327(MH+).
N7-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(2-二甲基氨基-乙基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺
将(3-氯-4-氟-苯基)-(2-甲硫基-噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-基)-胺(0.16克)和N，N-二甲基乙二胺(0.9克)的混合物在100℃、在N-甲基吡咯烷(4毫升)中搅拌18小时。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用硫酸钠干燥，并蒸发至胶质。将胶质溶于二氯甲烷中，施加到硅胶柱上，使用20％甲醇/二氯甲烷洗脱产物，产生N7-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(2-二甲基氨基-乙基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺(0.055克)。LCMS M/z(+)367(MH+).
实施例2
合成路线(B)
中间体化合物的制备
4-{[(4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄基酯
在-60℃，在氩气氛围中，将二异丙基乙胺基锂(22毫升，2M溶液，在四氢呋喃、庚烷和乙苯中)加入到4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶(7.2克)的无水四氢呋喃(70毫升)溶液中。在-60℃搅拌20分钟之后，加入4-异氰酰-哌啶-1-羧酸苄基酯(10克)，使混合物升温至室温，而后在水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)之间分配。干燥(MgSO4)有机相，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化，使用20％乙酸乙酯/异己烷至100％乙酸乙酯的梯度作为洗脱液。获得膏状固体产物(8.6克)。
1H-NMR(CDCl3)：1.39-1.55(2H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.99(2H，t)，4.05-4.30(3H，m)，5.12(2H，s)，6.61(1H，d)，7.27-7.37(5H，m)，7.89(1H，s)，8.89(1H，s).LCMS M/z(+)429(M-H+)
4-({[4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸苄基酯
Figure A20058002661100982
将4-{[(4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸苄基酯(4.9克)、6-氨基吲唑(1.67克)和N，N-二异丙基乙胺(3.96毫升)的混合物在无水丙-2-醇(120毫升)中加热至90℃，保持18小时。冷却至室温之后，通过过滤分离黄色沉淀4-({[4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸苄基酯，用丙-2-醇洗涤并真空浓缩至干(4.52克)。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.39-1.56(2H，m)，1.81-1.91(2H，m)，2.89-3.05(2H，m)，3.93-4.08(3H，m)，5.08(2H，s)，7.28-7.47(6H，m)，7.72(1H，d)，7.99(1H，s)，8.34(1H，s)，8.43(1H，s)，8.58-8.63(2H，m)，9.95(1H，s)，12.597(1H，bs).LCMSM/z(+)526(MH-)
根据需要，可以使用其它亲核物质代替6-氨基吲唑，得到式(I)的化合物。
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-哌啶-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure A20058002661100991
将4-({[4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-羧酸苄基酯(4克)在室温与30％溴化氢/乙酸(30ml)一起搅拌2小时。真空浓缩溶剂，得到4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-哌啶-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺固体(4.4克)。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.70-1.88(2H，m)，1.92-2.06(2H，m)，2.96-3.11(2H，m)，3.27-3.39(2H，m)3.99-4.15(1H，m)，7.41-7.47(1H，m)，7.72(1H，d)，8.02(1H，s)，8.31(1H，s)，8.40-8.68(4H，m)，8.79(1H，d)，10.144(1H，bs).LCMSM/z(+)394(M+).
实施例3
合成路线(C)
表2中第166号化合物的制备
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1，2，3-噻二唑-4-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure A20058002661101001
在室温，将三乙酰氧基硼氢化钠(150毫克)加入到4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-哌啶-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-硫代酰胺(carbothioamide)(130mgs)的三氟乙酸盐、N，N-二异丙基乙胺(0.13毫升)、1，2，3-噻二唑-4-甲醛(110毫克)和MgSO4(满刮铲重量，不记录)在无水四氢呋喃(5毫升)的混合物中。将混合物在室温下搅拌18小时，而后在水(20mL)和乙酸乙酯(15mL)之间分配。干燥(MgSO4)有机相，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷的梯度作为洗脱液。获得4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1，2，3-噻二唑-4-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，为白色固体(135毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.52-1.67(2H，m)，1.75-1.86(2H，m)，2.15(2H，t)，2.84-2.94(2H，m)，3.67-3.81(1H，m)，4.02(2H，s)，7.43(1H，t)，7.72-7.80(1H，m)，8.15-8.21(1H，m)，8.32(1H，s)，8.57-8.63(2H，m)，9.02(1H，s)，10.007(1H，bs).LCMS M/z(+)526(MH+).
根据需要，使用通过途径B(溴化氢盐)或途径E(三氟乙酸盐)制备的化合物代替4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-哌啶-4-基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-硫代酰胺，得到式(I)的化合物。根据需要，使用醛和酮代替1，2，3-噻二唑-4-甲醛，进一步得到式(I)的化合物。
实施例4
合成路线(D)
表2中第230号化合物的制备
4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸[1-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-哌啶-4-基]-酰胺
将4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸哌啶-4-基酰胺(0.1克)和3-溴吡咯烷酮(bromopyrolidinone)(0.49克)的二甲基甲酰胺(1毫升)溶液在室温下、在固体碳酸钾(0.1g)的存在下搅拌24小时。加入水(5毫升)，并将产物提取到乙酸乙酯(5毫升)中。
用硫酸钠再次干燥，真空蒸发有机层。使用反相HPLC纯化残余物，用5-95％乙腈/水洗脱，产生4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸[1-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-哌啶-4-基]-酰胺(0.077克)。LCMSM/z(+)489(MH+)
根据需要，使用途径B(溴化氢盐)或途径E(三氟乙酸盐)制备的化合物代替4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸哌啶-4-基酰胺，得到的化合物式(I)。根据需要，使用溴化物、氯化物和甲磺酸酯或盐代替3-溴吡咯烷酮，进一步得到式(I)的化合物。
实施例5
合成路线(E)的实施例
制备用于本发明化合物制备中的中间体
4-(甲硫基)噻吩并[2，3-d]嘧啶
将4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(84克)和甲烷硫醇钠(43.5克)在40℃、在二氯甲烷(400毫升)中搅拌88小时。然后用水(2×500ml)洗涤混合物，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到4-(甲硫基)噻吩并[2，3-d]嘧啶，为淡褐色固体(82.36克)。LCMS M/z(+)183(MH+)
4-(甲硫基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯
Figure A20058002661101021
在-65℃，在氩气氛围中，将4-(甲硫基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(17.68克)溶于无水四氢呋喃(300毫升)中并搅拌。然后用30分钟逐滴加入正丁基锂(1.6M，在己烷中，66毫升)。使混合物在-65℃进一步搅拌30分钟，然后用5分钟逐滴加入氯甲酸甲酯(9ml)，搅拌混合物，用16小时升温至室温。将得到的沉淀过滤，并用水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)洗涤，然后真空浓缩，得到4-(甲硫基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯，为黄色固体(14.23克)。LCMSM/z(+)241(MH+)
4-(甲磺酰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯
将4-(甲硫基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(14.23克)和间氯过氧苯甲酸(22.51克)在室温下、在二氯甲烷(400毫升)中搅拌16小时。然后加入更多量的间氯过氧苯甲酸(2.9克)，并将混合物在室温下进一步搅拌16小时。滤出形成的沉淀，用焦亚硫酸钠溶液(300ml)和饱和碳酸氢钠溶液(300ml)洗涤滤液，然后干燥(MgSO4)，真空浓缩，并通过快速色谱法纯化，使用二氯甲烷作为洗脱液，得到4-(甲磺酰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯，为浅黄色固体(9.1克)。LCMS M/z(+)273(MH+).
4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸
将4-(甲磺酰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(1.43克)、4-氟-3-氯苯胺(4.5克)和N，N-二异丙基乙胺(0.92毫升)在90℃、在无水丙-2-醇(50毫升)中搅拌72小时。将混合物真空浓缩，并在甲醇/二氯甲烷(10:90，150ml)和0.5M氢氧化钠水溶液(2×100ml)之间分配。干燥(MgSO4)有机相，真空浓缩，并将粗产品在氢氧化锂一水合物(800mg)、甲醇(50ml)和水(10ml)的混合物中、在60℃搅拌90分钟。然后真空浓缩混合物，在二氯甲烷(100ml)和水(50ml)之间分配，得到未溶解的固体，过滤收集固体，并再悬浮在水中，并用2M盐酸水溶液中和至pH值7。将得到的沉淀过滤，用水洗涤，真空干燥，得到4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸固体(350毫克)。
LCMS M/z(+)324(MH+)，RT＝2.34
根据需要，可以使用其它的苯胺、胺或氧亲核物质例如甲醇钠来代替4-氟-3-氯苯胺，得到式(I)的化合物。
4-{[4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
在室温下，将N，N-二异丙胺(2.5毫升)加入到4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(2克)、羟基苯并三唑(830毫克)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5克)和1-叔丁氧基羰基-4-氨基哌啶盐酸盐(1.5克)的二氯甲烷(50毫升)溶液中。在室温下搅拌混合物18小时，而后进一步加入1-叔丁氧基羰基-4-氨基哌啶盐酸盐(500毫克)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(500毫克)和N，N-二异丙胺(0.8毫升)。将混合物在35℃下搅拌2天，然后在水和二氯甲烷之间分配，干燥(Na2SO4)有机相，真空浓缩至胶质。将其通过硅胶色谱纯化，得到4-{[4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为白色固体(2.76克)。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.35-1.51(11H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.78-2.93(2H，m)，3.88-4.00(3H，m)，7.43(1H，t)，7.72-7.80(1H，m)，8.16-8.21(1H，m)，8.33(1H，s)，8.57-8.63(2H，m)，10.00(1H，s).LCMS M/z(+)506/508(MH+).
在这种情况下，产物是BOC保护的化合物，然后将其脱保护，例如使用下面的反应路线F。可以对其进行使用上述反应路线(C)的还原胺化或烷基化(D)，以产生其它的式(I)化合物。
根据需要，可以使用其它胺来代替1-叔丁氧基羰基-4-氨基哌啶盐酸盐，直接得到式(I)的化合物，不需要后面的步骤。
实施例6
合成路线(F)
制备用于本发明化合物制备中的中间体
4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸哌啶-4-基酰胺
将4-{[4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2.75克)溶于10N盐酸的甲醇(150毫升)溶液中，并加热到50℃，保持30分钟。当停止放出气体时，真空浓缩混合物，产生4-(4-氯-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸哌啶-4-基酰胺，为白色固体(2.15克)。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.76-2.03(4H，m)，2.91-3.08(2H，m)，3.24-3.35(2H，m)，4.00-4.11(1H，m)，7.43(1H，t)，7.78-7.85(1H，m)，8.19-8.23(1H，m)，8.60(2H，d)，8.81-8.87(1H，m)，9.02-9.23(2H，m)，10.33(1H，bs).LCMSM/z(-)406/406(M-H).
实施例 7
合成路线(G)
表2中化合物145的制备
4-(4-甲氧基-苄基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺
将4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(3.0克)、4-甲氧基苄胺(1.8克)和二异丙基乙胺(2.3毫升)的混合物在80℃、在异丙醇(10毫升)中加热4小时。冷却之后，加入水(10ml)，随后加入氢氧化锂一水合物(1.0g)。在室温下继续搅拌72小时。然后通过加入浓盐酸(10N)将溶液酸化，通过过滤收集得到的固体，用水洗涤，在55℃真空干燥。将该固体再溶于二甲基甲酰胺(20毫升)中，而后加入HATU(4.2克)、二异丙基乙胺(1.9毫升)和N-甲基-4-氨基哌啶(1.27克)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。真空浓缩，产生4-(4-甲氧基-苄基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺固体(1.75克)。LCMS M/z(+)412(MH+).
在该途径中，4-甲磺酰基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯可以代替4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯。
4-氨基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺
将4-(4-甲氧基-苄基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(1.3克)溶于三氟乙酸(10毫升)中，并在70℃加热40小时。然后真空除去三氟乙酸，并将残余物用乙酸乙酯和碳酸钠水溶液的混合物洗涤。将形成的固体过滤，并用乙酸乙酯洗涤，产生4-氨基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺。(0.81g).LCMS M/z(+)292(MH+).
4-(3-氯-4-氟-苯甲酰氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A20058002661101061
将4-氨基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(0.15g；0.5mmol)、二异丙基乙胺(0.12毫升)和3，4-二氟苯甲酰氯(0.176克)的混合物在室温下、在乙腈(2.0毫升)中搅拌18小时，然后真空浓缩。将得到的残余物溶于二甲亚砜、乙腈和水的混合物中，使用反相HPLC纯化，用5-95％乙腈/水洗脱，产生4-(3-4-二氟-苯甲酰氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(0.01克)。LCMS M/z(+)432(MH+).
实施例8
合成路线(H)
表2中第165号化合物的制备
5-氨基嘧啶-4，6-二硫醇
Figure A20058002661101062
在氮气氛围中，将二氯氨基嘧啶(28.9克)和氢硫化钠一水合物(52.1克)在水(700毫升)中的悬浮液回流加热。3小时之后，加入另外的氢硫化钠一水合物(19.5克)，继续加热3小时，然后将混合物冷却至室温。加入浓HCl，调节pH值至6-7，将得到的浅黄色沉淀滤出，然后真空浓缩滤液至～500毫升。冷却(冰浴)滤液，加入2M HCl，调节pH值至3，将得到的沉淀过滤，用冰冻水洗涤，在60℃高真空干燥，得到5-氨基嘧啶-4，6-二硫醇黄色固体(24克)。LCMS M/z(+)160(MH+).
7-巯基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸乙酯
将乙基草酰氯(280μl)逐滴加入到冰冷却的5-氨基嘧啶-4，6-二硫醇(300毫克)的吡啶(10毫升)溶液中。将反应升温至室温，并搅拌4小时。将混合物真空浓缩，与甲苯共沸，并在随后的步骤中使用所产生的粗产物7-巯基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸乙酯。
7-甲硫基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸
Figure A20058002661101071
将粗产物7-巯基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸乙酯溶于2M NaOH(10毫升)中并冷却(冰浴)。将碘代甲烷(0.22毫升)逐滴加入，并在室温下搅拌混合物3小时。通过过滤收集得到的固体7-甲硫基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸(320毫克)，并在50℃真空烘箱中干燥。
1H-NMR(DMSO)：2.7(3H，s)，8.9(1H，s).LCMS M/z(+)228(MH+).
7-甲硫基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸甲酯
Figure A20058002661101072
将乙酰氯(0.5ml)逐滴加入到冰-冷却的甲醇(10毫升)溶液中。加入7-甲硫基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸，并在室温下搅拌反应混合物过夜，而后进一步回流30分钟。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，得到粗产物7-甲硫基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸甲酯(330毫克)。LCMS M/z(+)242(MH+).
7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸甲酯
Figure A20058002661101073
在惰性气氛中，将一份间氯过氧苯甲酸(472毫克)加入到7-甲硫基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸甲酯(330毫克)在二氯甲烷(20毫升)的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌4.5小时。然后加入1，4-二烷(20毫升)，而后加入3-氯-4-氟苯胺(300毫克)，并在室温下搅拌该反应过夜。将得到的混合物真空浓缩，利用色谱(bond elute 10g，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸甲酯(260毫克)的油性残余物；LCMSM/z(+)338(MH+)。
7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸
Figure A20058002661101081
将7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸甲酯(160毫克)悬浮在四氢呋喃(5ml)和2M氢氧化钠(3ml)中，并在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩并用柠檬酸酸化混合物。将得到的7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸沉淀通过过滤收集并干燥(210毫克)。LCMSM/z(+)324(MH+).
7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺
将HATU(495毫克)、N，N-二异丙胺(450毫升)和1-甲基哌啶-4-胺(150毫克)加入到7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸(210毫克)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中，并在室温下搅拌过夜。加入水(10毫升)，并用二氯甲烷(2X15毫升)提取反应混合物。用盐水(10ml)洗涤合并的有机物，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。对残余物利用色谱(10g bond elute，用20％甲醇/二氯甲烷+1％氨洗脱)，得到7-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺，为褐色固体(43毫克)。
1H-NMR(DMSO，373K)：1.9(2H，m)，2.1(2H，m)，2.8(3H，s)，3.2(2H，m)，3.4(2H，m)，4.1(1H，m)，7.4(1H，t)，7.8(1H，m)，8.1(1H，m)，8.3(1H，d)，8.6(1H，s)，9.8(1H，s).LCMS M/z(+)421(MH+).
实施例9
反式-4-(4-氟苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-苄基-3-羟基-哌啶4-基)-酰胺
将反式-4-(4-氟苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(3-羟基-哌啶-4-基)-酰胺盐酸盐(97mg)悬浮在THF(5ml)中。向其中加入二异丙基乙胺(0.08ml)、苯甲醛(0.047ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(97mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。LCMS表明反应不完全，因此加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠(97mg)，并将反应进一步搅拌2小时。通过加入甲醇(5ml)猝灭反应，蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，使用0％EtOAc/异己烷至EtOAc的梯度作为洗脱液，得到反式-4-(4-氟-苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-苄基-3-羟基-哌啶-4-基)-酰胺，为灰白色固体(50mg)。
1H NMR(400.132 MHz，DMSO)1.55(m，1H)，1.83(m，1H)，2.01(m，1H)，2.79(d，1H)，2.95(m，1H)，3.46(d，1H)，3.52-3.68(m，4H)，4.75(d，1H)，7.21-7.37(m，7H)，7.85(dd，2H)，8.37(s，1H)，8.46(d，1H)，8.53(s，1H)，9.95(s，1H).LCMS M/z(+)478(MH+).
反式-4-(4-氟苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(3-羟基-哌啶-4-基)-酰胺盐酸盐
Figure A20058002661101092
将预先形成的乙酰氯(2.5ml)的甲醇(25ml)溶液加入到反式-4-{[4-(4-氟苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-氨基}-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(114mg)中，并在室温下将得到的溶液搅拌过夜。蒸发溶液，得到反式-4-(4-氟苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(3-羟基-哌啶-4-基)-酰胺盐酸盐，为黄色固体(97mg)。
1H NMR(400.132 MHz，DMSO)1.79(m，1H)，2.08(m，1H)，2.83(m，1H)，3.03(m，1H)，3.27-3.35(m，2H)，3.87(m，1H)，3.98(m，1H)，7.24(t，2H)，7.88(m，2H)，8.53(s，1H)，8.55(s，1H)，8.72(d，1H)，8.95(s，1H)，9.21(s，1H)，10.02(s，1H).LCMS M/z(+)388(MH+).
反式-4-{[4-(4-氟苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-氨基}-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
向7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸苄基酯(4.29g)的乙醇(100ml)溶液中加入二碳酸二-叔丁基酯(4.0g)。用氩气吹扫烧瓶，而后加入10％钯/碳(1.0g)。将氛围替换为氢气，并在室温下搅拌反应过夜。过滤溶液，用少量甲醇洗涤，蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，使用异己烷至40％EtOAc/异己烷的梯度作为洗脱液。获得7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁基酯油(2.34g)。
将7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁基酯(545mg)溶于二烷(5ml)中。向此溶液中加入二异丙基乙胺(0.57ml)、苄胺(0.324ml)和三氟甲磺酸镱(III)(10mg)。密封溶液，并在微波烘箱中加热到140℃，保持20分钟。将溶液蒸发，通过硅胶柱色谱纯化残余物，使用50％EtOAc/异己烷至EtOAc的梯度作为洗脱液。获得反式-4-苄基氨基-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯和反式-3-苄基氨基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯油。LCMS M/z(+)307(MH+).将该混合物溶于乙醇(20ml)中，并用氩气吹扫反应烧瓶。加入10％钯/碳(100mg)，并将氛围替换为氢气。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤悬浮液并蒸发，得到反式-4-氨基-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和反式-3-氨基4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯的混合物白色固体，其不用纯化就可以使用。将羟氨(302mg)的混合物加入到4-(4-氟苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(404mg)、二异丙基乙胺(0.49ml)和HATU(530mg)的DMF(7ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc(50ml)和水(100ml)之间分配。将有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残余物，使用20％EtOAc/异己烷至EtOAc的梯度作为洗脱液，得到反式-4-{[4-(4-氟苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-氨基}-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(114mg)，为油状物。
1H NMR(400.132 MHz，DMSO)1.43(s，9H)，1.85(d，1H)，2.57-2.65(m，1H)，2.76-2.87(m，1H)，3.43-3.49(m，1H)，3.79-3.90(m，2H)，3.99-4.07(m，1H)，5.06(d，1H)，7.23(t，2H)，7.86(dd，2H)，8.38(s，1H)，8.49(d，2H)，8.54(s，1H)，9.95(s，1H)(1质子不明显).LCMS M/z(+)488(MH+).
4-(4-氟苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸
Figure A20058002661101111
向4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(10.0g)的异丙醇(60ml)悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(8.1ml)和4-氟苯胺(4.4ml)。将得到的溶液85℃下加热过夜。将反应混合物冷却，蒸发。将残余物用水(100ml)稀释，并用浓盐酸酸化。将得到的沉淀过滤，用水洗涤并干燥，得到产物，为绿色固体13g。
1H NMR(DMSO)7.22-7.26(m，2H)，7.84-7.89(m，2H)，8.56(s，1H)，8.64(s，1H)，9.99(s，1H).LCMS M/z(+)290(MH+).
实施例10
N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氨基-4-[(4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure A20058002661101112
将2-氨基-4-[(4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(160mg)和氢氧化锂一水合物(24mg)溶于甲醇(5ml)和THF(5ml)中，并回流搅拌4小时。使混合物冷却，真空浓缩，真空干燥残余物。然后将其溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，并在室温下、在氩气氛围中搅拌。加入N-甲基吗啉(0.28ml)，而后加入氯甲酸异丁酯(0.072ml)。15分钟之后，加入4-氨基-1-苄基哌啶(0.11ml)。继续搅拌过夜，除去氩气源，真空浓缩混合物。将残余物吸附到硅胶上，利用色谱(12g Redisep柱体，用0-15％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到实施例N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氨基-4-[(4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，为白色固体(37mg)。
1H-NMR(DMSO，373K)：1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，2.0(m，2H)，2.8(d，2H)，3.5(s，2H)，3.7(m，1H)，6.6(s，2H)，7.1(m，2H)，7.3(m，5H)，7.9(m，2H)，8.1(m，2H)，9.4(s，1H).LCMS M/z(+)477(MH+).
2-氨基-4-[(4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯
将2-氨基-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯(240mg)、4-氟苯胺(0.104ml)、浓盐酸(10滴)和甲醇(5ml)密封在微波容器中，并在140℃微波加热45分钟。将混合物冷却至室温，并将得到的沉淀滤出，用冷甲醇(5ml)洗涤，得到2-氨基-4-[(4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯，为浅黄色粉末(162mg)。
1H-NMR(DMSO，373K)：3.9(s，3H)，7.2(t，2H)，7.9(m，2H)，8.6(s，1H)，10.1(m，1H).LCMS M/z(+)319(MH+).
2-氨基-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯
Figure A20058002661101122
将2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰基嘧啶(2.8g)、巯基乙酸甲酯(1.304ml)和碳酸钾(6.05g)悬浮在乙腈(120ml)中，并在氩气氛围中回流搅拌过夜。使混合物冷却到室温，真空浓缩。将残余物用水(100ml)研磨，过滤。将获得的固体物质收集，并与甲苯共沸一次，用二氯甲烷(50ml)研磨一次，得到2-氨基-4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯，为黄色固体(2.78g)。
1H-NMR(DMSO，373K)：3.85(s，3H)，7.6(s，2H)，7.75(s，1H).LCMSM/z(+)244(MH+).
实施例11
生物学测定：
a)THP-1细胞中MCP-1介导的钙通量
在合成细胞培养基RPMI 1640中生长人单核细胞的细胞系THP-1，该培养基补充有10％胎牛血清(foetal calf serum)，6mM谷氨酰胺和青霉素-链霉素(50 IU/ml青霉素，50μg链霉素/ml，Gibco BRL)。在测定缓冲液中洗涤THP-1细胞，并将其再悬浮相同的缓冲液中，密度为1×106个细胞/毫升，所述测定缓冲液包含HBSS(含有Ca2+和Mg2+)(没有酚红)(Gibco BRL)+20mM HEPES+0.71mg/ml丙磺舒(Propenecid)+2mls/升CaCl2 1M(BDH)+0.3mg/ml BSA(Sigma)pH值7.4。然后，在37℃用测定缓冲液+1mM FLUO-4(分子探针)装载细胞40分钟，在测定缓冲液中洗涤两次，并以2×105个细胞/毫升的密度再悬浮。将100μl的细胞悬浮液加入到黑色透明底部的96孔板的孔中，得到2×104个细胞/孔。通过离心分离，使细胞成粒，并用测定缓冲液洗涤。将100μl缓冲液+50μl化合物加入到孔中，并培养20分钟(37℃)。使用FLIPR(FLuorometric Imaging Plate Reader-Molecular Devices)记录荧光。将hMCP-1加入至孔中，以刺激细胞。
用hMCP-1刺激THP-1细胞，以特异和剂量依赖性方式引起[Ca2+]i的快速瞬时增加。剂量响应曲线表明了大约4nm的EC50值。将化合物溶于DMSO(10mM)中，并在起始于10μM的各浓度范围内测定对钙释放的抑制。
在该筛选中测试了上述某些化合物，并发现其是活性的。例如，表2中化合物74的IC50值为0.379μM，表2中化合物128的IC50值为0.313μM。
b)hMCP-1受体-结合测定
i)hMCP-1受体的克隆和表达
使用合适的寡聚核苷酸引物，基于公开的MCP-1受体序列(Charo等人1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，2752)，从THP-1细胞RNA通过PCR克隆MCP-1受体B(CCR2B)cDNA。将得到的PCR产物克隆到载体PCR-IITM中(InVitrogen，San Diego，CA.)。将无错CCR2B cDNA以Hind III-Not I片段的形式亚克隆到真核生物表达载体pCDNA3(In Vitrogen)中，分别产生pCDNA3/CC-CKR2a和pCDNA3/CCR2B。
通过磷酸钙沉淀将线性化的pCDNA3/CCR2B DNA转染到CHO-K1细胞中(Wigler等人1979，Cell，16，777)。在细胞已经转染24小时之后，通过以1mg/ml加入遗传霉素硫酸盐(G418，Gibco BRL)来选择转染细胞。按照现有的描述，进行RNA和Northern印迹的制备(Needham等人1995，Prot.Express.Purific.，6，134)。将CHO-K1克隆7(CHO-CCR2B)确定为最高级的MCP-1受体B表达子。
ii)膜片段的制备
在DMEM中生长CHO-CCR2B细胞，DMEM中补充有10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，1x非必需氨基酸，1x次黄嘌呤和胸苷补充物和青霉素-链霉素(50μg链霉素/ml，Gibco BRL)。按照现有的描述，利用细胞溶解作用/差速离心方法制备膜片段(Siciliano等人1990，J.Biol.Chem.，265，19658)。按照生产商的说明书，用BCA蛋白测定估计蛋白浓度(Pierce，Rockford，Illinois)。
iii)测定
使用Bolton和Hunter结合，制备125I-标记的MCP-1(Bolton等人1973，Biochem.J.，133，529；Amersham International plc]。
将测试化合物溶于DMSO中，并进一步在测定缓冲液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5nM MgCl2，0.03％BSA，pH值7.2)稀释，得到起始于10μM的顶部最终浓度的浓度范围。所有的培养物具有100μl的最终体积和1％的DMSO浓度。培养物包括200pM125I-标记的MCP-1(Amersham Pharmacia)、2.5mg/ml闪烁亲近测定珠(Amersham Pharmacia RPNQ)和大约5μgCHO-CCR2B细胞膜。通过1μM未标记的MCP-1的内含物来代替测试化合物，确定非特异性结合。在1％DMSO(没有化合物)的存在下确定总结合。在密封的光学板(optiplates)中进行培养，并在室温保持16小时，而后将该板在Packard TopCount(Packard TopCountTM)上计数。由双份数据点产生剂量响应曲线，并使用GraphPad Prizm软件计算IC50值。使用下式100-((化合物结合-非特异性结合)/(总结合-非特异性结合)×100)来计算单个浓度化合物的抑制百分数。
上述测定中，各实施例中列出的每个化合物显示了比20μmol更好的IC50值。
实施例12
药物组合物
该实施例用于说明，但并非意图限制，此处所定义的代表性药物剂型用于人类治疗或预防目的，其中活性成分称为“化合物X”。
实施例A
(a)
片剂I  mg/片
化合物X.  100
乳糖Ph.Eur  182.75
交联羧甲基纤维素钠  12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)  2.25
硬脂酸镁  3.0
(b)
片剂II  mg/片
化合物X.  50
乳糖Ph.Eur  223.75
交联羧甲基纤维素钠  6.0
玉米淀粉糊  15.0
聚乙烯基吡咯烷酮(5％w/v糊)  2.25
硬脂酸镁  3.0
(c)
片剂III  mg/片
化合物X.  1.0
乳糖Ph.Eur  93.25
交联羧甲基纤维素钠  4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)  0.75
硬脂酸镁  1.0
(d)
胶囊剂 mg/胶囊
化合物X. 10
乳糖Ph.Eur 488.5
镁 1.5
(e)
注射剂I  (50mg/ml)
化合物X  5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液  15.0％v/v
0.1M盐酸  调节pH至7.6
聚乙二醇400  4.5％w/v
注射用水  至100％
(f)
注射剂II  (10mg/ml)
化合物X  1.0％w/v
磷酸钠BP  3.6％w/v
0.1M氢氧化钠溶液  15.0％v/v
注射用水  至100％
(g)
注射剂III  (1mg/ml，缓冲至pH6)
化合物X  0.1％w/v
磷酸钠BP  2.26％w/v
柠檬酸  0.38％w/v
聚乙二醇400  3.5％w/v
注射用水  至100％
(h)
气溶胶I  mg/ml
化合物X 10.0
失水山梨糖醇三油酸酯 13.5
三氯氟甲烷 910.0
二氯二氟甲烷 490.0
(i)
气溶胶II  mg/ml
化合物X  0.2
失水山梨糖醇三油酸酯  0.27
三氯氟甲烷  70.0
二氯二氟甲烷  280.0
二氯四氟乙烷  1094.0
(j)
气溶胶III mg/ml
化合物X 2.5
失水山梨糖醇三油酸酯 3.38
三氯氟甲烷 67.5
二氯二氟甲烷 1086.0
二氯四氟乙烷 191.6
(k)
气溶胶IV mg/ml
化合物X 2.5
大豆卵磷脂 2.7
三氯氟甲烷 67.5
二氯二氟甲烷 1086.0
二氯四氟乙烷 191.6
(l)
软膏 ml
化合物X 40mg
乙醇 300μl
水 300μl
1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮 50μl
丙二醇 至1ml
注释：
上述制剂中的化合物X可以包括本文中所说明的化合物。
上述制剂可以通过药学领域熟知的常规操作获得。片剂(a)-(c)可以通过常规方法进行肠溶包衣，例如提供醋酸邻苯二甲酸纤维素的包衣。气溶胶制剂(h)-(k)可以与标准的、计量的气溶胶分配器结合使用，悬浮剂失水山梨糖醇三油酸酯和大豆磷脂可以用其它悬浮剂例如失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚山梨酸酯80、聚丙三醇油酸酯或油酸替代。

Claims (44)

1.式(I)的化合物或其药学可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗C-C趋化因子介导病症的药物中的用途
其中X1或X2选自硫，氮或CH，条件是X1或X2中的至少一个是硫或氮；
X3或X4之一是氮，另一个是N或CH；
Ra是氢，C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，三氟甲基，卤素，氨基，C1-3烷基氨基，二-C1-3烷基氨基，C1-4烷氧基，羟基，硫代C1-4烷基，或环丙基；
p是0或选自1、2、3或4的整数；
R1是氢，或任选取代的环烷基或任选取代的芳基环，其中两个取代基可连接到一起形成任选取代的稠合双环，所述稠合双环可包含杂原子，
Z是氧或基团NR6或-NR6C(O)-，其中R6是氢或C1-6烷基，或R6是C2-6亚烷基或C2-6亚烯基，其与环R1键合形成稠合双环系统；
Y是直键或基团，-O-，-C(O)-，-S(O)m-，-NR8-，-NR8C(O)-，-C(O)NR8-，S(O)mNR8-或-NR8S(O)m-，其中m是0、1或2，R8是氢或任选取代的C1-4烷基，
R2是直键，任选取代的C1-10直链或支化的亚烷基，其任选插入有基团NRb，其中Rb是氢或C1-3甲基；或R2与R8一起可形成任选取代的环烷基或杂环，
R3和R4独立地选自任选取代的C1-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C1-10炔基或任选取代的杂环基团，
或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成任选取代的杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，
或R3与R2或R8与它们连接的氮原子一起形成任选取代的杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，或R3和R4与R2一起形成任选取代的桥环结构。
2.权利要求1的用途，其中，在式(I)的化合物中，X1或X2之一是硫，另一个是氮或CH。
3.权利要求1或权利要求2的用途，其中，在式(I)的化合物中，Ra是氢，甲基，三氟甲基或氨基，优选Ra是氢。
4.前述权利要求中任意项的用途，其中p是0或1。
5.前述权利要求中任意项的用途，其中在式(I)的化合物中，R1是任选取代的苯基。
6.权利要求1至4中任意项的用途，其中在式(I)的化合物中，R1是式(i)的稠合双环
Figure A2005800266110003C1
其中A是任选取代的4-7元环，其可以包含一个或多个杂原子。
7.前述权利要求中任意项的用途，其中在式(I)的化合物中，Z是基团NR6，其中R6如权利要求1中所定义。
8.前述权利要求中任意项的用途，其中在式(I)的化合物中，Y选自-O-，-C(O)-，-NH-，-NHCO-，-N(CH3)C(O)-，或-CONH-。
9.权利要求8的用途，其中Y是-NHCO-。
10.前述权利要求中任意项的用途，其中在式(I)的化合物中，R4R3N-包括子式(xx)-(xxv)的基团。
其中R20是氢或选自烷基、芳烷基例如苄基、任选取代的杂环基团和官能团的取代基。
11.权利要求1至9中任意项的用途，其中在式(I)的化合物中，子式(x)基团 是子式(bb)、(cc)、(dd)、(ee)或(ff)的基团
其中R4如权利要求1中所定义，R25、R26、R27和R28独立地选自氢或C1-3烷基。
12.权利要求11的用途，其中在式(I)的化合物中，子式(x)的基团是上述式(bb)的基团。
13.式(IG)的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物，
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z和Y如对式(I)所定义，环A’是任选取代的杂环，其任选包含其它杂原子，R4’是取代的C1-10烷基，条件是基团R4’上的至少一个取代基选自任选取代的杂环基，取代的芳基，环烷基，基团C(O)R11或基团S(O)qR11，其中R11选自氢，任选取代的烃基或任选取代的杂环基，q是0或选自1、2或3的整数。
14.式(IH)的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物，
Figure A2005800266110004C3
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z和Y如对式(I)所定义，R2′是C1-10直链或支化的亚烷基，其任选插入有基团NRb，其中Rb是氢或C1-3甲基；或R2′与Y中存在的任何R8基团一起可形成任选取代的环烷基或杂环，R3”和R4”与它们连接的氮原子一起形成任选取代的杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子。
15.式(IJ)的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物，
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z和Y如对式(I)所定义，R3和R4与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，其可以被至少一个选自下列的基团取代：(a)被任选取代的杂环基取代的烷基，(b)被取代的芳基取代的烷基，(c)被环烷基取代的烷基，(d)基团C(O)R11或(e)基团S(O)qR11，其中q和R11如上所述。
16.式(IK)的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物，
Figure A2005800266110005C2
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1和Z如权利要求1中所定义，
Y’是基团-NR8’-，-NR8’C(O)-，-C(O)NR8’-，S(O)mNR8’-或-NR8’S(O)m-，其中m是0、1或2，
以及R2″与R8’一起形成任选取代的环烷基或杂环，
R3′和R4′独立地选自取代的C1-10烷基(条件是至少一个取代基不是羟基)，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C1-10炔基或任选取代的杂环基团，
或R3′和R4′与它们连接的氮原子一起形成任选取代的杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子。
17.式(IL)的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物，
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z、R2、R3、R4、R8和m如权利要求1中所定义。
18.式(IM)的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物，
Figure A2005800266110006C2
其中X1、X2、X3、X4、Ra、p、R1、Z、Y和R2如权利要求1中所定义，R3″和R4″独立地选自任选取代的C1-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C1-10炔基或任选取代的杂环基团，条件是R3″或R4″中的至少一个不是任选取代的烷基。
19.式(IN)的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂化物，
其中X1、X2、X3、X4、R3、R4、p、R1、Z、Y和R2如对式(I)所定义，Ra’是C2-4烯基，C2-4炔基，三氟甲基，或环丙基。
20.式(IP)的化合物
其中R1、p、Z、Ra、X1、X2、X3和X4如权利要求1中所定义，R2是亚烷基，其与R3′与它们连接的氮原子一起形成杂环，R4′是杂环基团，其被至少一个取代的烷基所取代，并且任选包括其它取代基。
21.权利要求20的化合物，其为式(IPa)的化合物
Figure A2005800266110007C2
其中R1、p、Z、Ra、X1、X2、X3和X4如权利要求1中所定义，R60是取代的C1-10烷基，任选取代的C2-10烯基，任选取代的C1-10炔基或任选取代的杂环基团；
x是0、1或2；y和z独立地选自0、1、2、3、4或5，条件是y+z在2至7的范围之内。
22.制备权利要求13至21中任意项的化合物的方法，其选自：
(a)其中Y或同等基团是基团C(O)NR8-，使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应，
其中Ra、R1、X1、X2、X3、X4、Z和p如权利要求1中所定义，
Figure A2005800266110008C1
其中R2、R3和R8如权利要求1中所定义，R4’是在权利要求1中所定义的R4，或其前体；而后，如果需要或必须的话，将任何前体基团R4’转化为基团R4；
(b)使式(XVII)的化合物与式(XVIII)的化合物反应，
其中Ra、R1、X1、X2、X3、X4、Z和p如权利要求1中所定义，R40是烷基，
其中R2、R3和Y如权利要求1中所定义，R4a是对式(I)所定义的R4，或其前体；而后，如果需要或必须的话，将任何前体基团R4a转化为基团R4；
(c)使式(XXV)的化合物与式(VIII)化合物反应，
Figure A2005800266110008C4
其中R3、R4、R2、Y、X1、X2、X3、X4和Ra如权利要求1中所定义，条件是任选保护所有氨基，R50是离去基团，
Figure A2005800266110009C1
其中R1、Z和p如对式(I)所定义；
(d)为制备其中R3和R2与它们连接的氮一起形式杂环的式(I)化合物，使式(XXVI)的化合物与式(XXVII)的化合物反应，
Figure A2005800266110009C2
其中R1、Y、Z、X1、X2、X3、X4、p和Ra如权利要求1中所定义，R3a和R2a与它们所相连的氮原子一起形成环，
                         R4-R51
                         (XXVII)
其中R4如权利要求1中所定义，R51是离去基团，
或者，如果R4是任选取代的烷基，则可以使式(XXVI)的化合物或其盐与式(XXVIII)的化合物在弱还原剂的存在下反应，
                          R4x-C(O)H
                          (XXVIII)
其中基团R4x-CH2-相当于所需要的R4基团；或
(e)为制备其中Z是基团-NR6C(O)-的式(I)化合物，使式(XXXIII)的化合物与式(XXXIV)的化合物反应
其中R2、R3、R4、R6、Ra、X1、X2、X3、X4和Y如权利要求1中所定义，
Figure A2005800266110010C1
其中p和R1如权利要求1中所定义，并且R55是离去基团。
23.权利要求13至21中任意项的化合物、盐或溶剂化物，其用于治疗。
24.一种药物组合物，包括权利要求13至21中任意项的化合物以及组合有药学可接受的载体或稀释剂。
25.治疗C-C趋化因子介导的疾病的方法，包括对需要这种治疗患者给药权利要求1中所定义的式(I)化合物。
26.权利要求1至12中任意项的用途，其中式(I)的化合物选自：
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-(1-丙基哌啶-4-基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基][1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-(2-吡咯烷-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-(1-甲基哌啶-4-基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-(2-哌嗪-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-(3-吗啉-4-基丙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-[2-(二甲基氨基)乙基][1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-[2-(二乙基氨基)乙基][1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基][1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲丙基][1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-(2-吗啉-4-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1-丙基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲哚-6-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(4-氯-3-氟苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(4-氟苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-苯胺基-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(4-氯苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(苄基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-羟基苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-7-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氰基-4-甲基苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(6-甲氧基-2-萘基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[3-(甲硫基)苯基]氨基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-乙酰基苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苄基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(2-噻吩基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(喹啉-4-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-丁基哌啶-4-基)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(3-甲基丁-2-烯-1-基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(2-呋喃基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1-{[5-(羟甲基)-2-呋喃基]甲基}哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(2-羟基苄基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
2-({4-[({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)苯甲酸，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(3-甲氧苯甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯苯基)(甲基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(4-氯苯基)(甲基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(3-氰基苄基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
2-({4-[({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)环丙烷羧酸乙酯，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1H-吡唑-3-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[4-(甲磺酰基)苄基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲哚-5-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3，4-二氯苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氰基苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-[(4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-苯胺基-N-(1-苄基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]-4-[(4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-({4-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基}羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，
N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}-3-吡咯烷-1-基丙酰胺，
N1-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}-N3-(3-吗啉-4-基丙基)-β-丙氨酸酰胺，
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-[(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基][1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺，
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-7-胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N7-(4-氟苯基)-N2-(2-吗啉-4-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(4-氯苯基)-N2-(2-吗啉-4-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N2-(2-吗啉-4-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3，4-二氯苯基)-N2-(2-吗啉-4-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(2-吗啉-4-基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[2-(二乙基氨基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲丙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N7-苯基-N2-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯苯基)-N2-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-甲基苯基)-N2-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(4-氟苯基)-N2-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(4-氯苯基)-N2-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(4-甲基苯基)-N2-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3，4-二氟苯基)-N2-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
7-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-胺，
N7-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N2-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-N2-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N7-(3-氯-4-氟苯基)-5-甲基-N2-(2-哌啶-1-基乙基)[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-{1-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌啶-4-基}-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
5-({4-[({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-2-糠酸，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基甲基)哌啶-4-基]-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(2-氯代吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
6-{4-[({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}己酸甲酯，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-{1-[(2-氨基-4-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基)甲基]哌啶-4-基}-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1-{[6-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1H-吲哚-5-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-({4-[({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1，3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1-{[5-氰基-6-(甲硫基)吡啶-2-基]甲基}哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
3-({4-[({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1，3-噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-({4-[({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}甲基)苯甲酸，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1H-咪唑-4-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(2-氰乙基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(5-甲基异唑-3-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(环丁基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1，2，4-二唑-3-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(1-氧代吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[3-(吗啉-4-基磺酰基)丙基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(3，5-二甲基异唑-4-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(硫杂环丙烷-2-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[2-(苯磺酰基)乙基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(4-甲氧苯甲基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1-甲基丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
2-{4-[({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[2-(二乙基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[氰基(苯基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(苯甲酰氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3，4-二氟苯甲酰基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-[(3-氰基苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氰基-4-氟苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-苯胺基-N-[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)-4-[(3，4-二氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3，4-二氟苯基)氨基]-N-(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]氨基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(1-苄基-1H-吲哚-5-基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-{[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]氨基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-苯并咪唑-5-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲哚-5-基氨基)-N-(1-丙基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲哚-5-基氨基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(1H-吲哚-5-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(3，4-二氟苯氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲哚-6-基氨基)-N-(1-丙基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲哚-6-基氨基)-N-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(1H-吲哚-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
7-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)[1，3]噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1，2，3-噻二唑-4-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1-乙基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
6-[(4-苄基哌嗪-1-基)羰基]-N-(3-氯-4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-{[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，
4-(1H-吲哚-6-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1H-吲哚-6-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(1-异丙基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1-甲基-2-氧代丙基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(1-苯乙基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氰基苯基)氨基]-N-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氰基苯基)氨基]-N-{1-[4-(甲磺酰基)苄基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氰基苯基)氨基]-N-[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氰基苯基)氨基]-N-[1-(2-噻吩基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氰基苯基)氨基]-N-(1-{[6-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基}哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氰基苯基)氨基]-N-{1-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氰基苯基)氨基]-N-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-(喹啉-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(2-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-[(2-甲基喹啉-6-基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[(4-苄基吗啉-2-基)甲基]-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，
N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
6-[(4-苄基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]-N-(3-氯-4-氟苯基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-(2-硫吗啉-4-基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(2-羟基苄基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(4-氰基苄基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-{1-[4-(甲磺酰基)苄基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(3，4-二甲氧基苄基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(1-{[5-(羟甲基)-2-呋喃基]甲基}哌啶-4-基)-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[1-(1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[1-(1H-吡唑-3-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(1H-咪唑-4-基甲基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-(3-氯-4-氟苯基)-6-{[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，
1’-{[4-(1H-吲哚-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基]羰基}-1，4’-联哌啶-4-羧酸乙酯，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(3-甲基丁基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-{1-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(3-氟-2-羟基苄基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(2-羟基-3-甲氧苯甲基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[1-(3-苯基丁基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-[1-(3-羟基苄基)哌啶-4-基]-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-(1-丙基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
N-{[(2R)-1-(4-氰基苄基)吡咯烷-2-基]甲基}-4-(1H-吲唑-6-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-N-[1-(2-氧代吡咯烷-3-基)哌啶-4-基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-[(3-甲基环己基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
4-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，和
N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-甲氧基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺，
反式-4-(4-氟苯基氨基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-苄基-3-羟基-哌啶4-基)-酰胺，
N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氨基-4-[(4-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺。
27.权利要求1至12中任意项的用途，用于制备治疗其中趋化因子与一或多种趋化因子受体结合的趋化因子介导疾病的药物。
28.权利要求27的用途，其中趋化因子受体属于CXC趋化因子受体亚科。
29.权利要求27或权利要求28的用途，其中趋化因子受体是CXR2受体。
30.权利要求1至12中任意项的用途，用于制备治疗患有炎性疾病或处于炎性疾病危险中的患者的炎性疾病的药物。
31.权利要求1至12中任意项的用途，用于制备治疗其中血管生成与CXCR2趋化因子水平提高有关的疾病的药物。
32.权利要求1至12中任意项的用途，用于制备治疗牛皮癣的药物。
31.权利要求1至12中任意项的用途，用于制备治疗COPD的药物。
32.权利要求1至12中任意项的用途，用于制备治疗癌症的药物。
33.权利要求1至12中任意项的用途，用于制备治疗胃肠道疾病的药物。
34.权利要求23的化合物、盐或溶剂化物，其用于治疗其中趋化因子与一或多种趋化因子受体结合的趋化因子介导疾病。
35.权利要求34的化合物、盐或溶剂化物，其中趋化因子受体属于CXC趋化因子受体亚科。
36.权利要求34或权利要求35的化合物、盐或溶剂化物，其中趋化因子受体是CXR2受体。
37.权利要求23的化合物、盐或溶剂化物，其用于治疗在患有炎性疾病或处于炎性疾病危险之中的患者中治疗炎性疾病。
38.权利要求23的化合物、盐或溶剂化物，其中所述疾病是其中血管生成与CXCR2趋化因子水平提高有关的疾病。
39.权利要求23的化合物、盐或溶剂化物，其中疾病是牛皮癣。
40.权利要求23的化合物、盐或溶剂化物，其中疾病是COPD。
41.权利要求23的化合物、盐或溶剂化物，其中疾病是癌症。
42.权利要求23的化合物、盐或溶剂化物，其中疾病是胃肠道疾病。
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