[go: up one dir, main page]

KR100312471B1 - 티아졸리디논화합물또는이를활성성분으로함유하는협심증치료제또는예방제 - Google Patents

티아졸리디논화합물또는이를활성성분으로함유하는협심증치료제또는예방제 Download PDF

Info

Publication number
KR100312471B1
KR100312471B1 KR1019970704021A KR19970704021A KR100312471B1 KR 100312471 B1 KR100312471 B1 KR 100312471B1 KR 1019970704021 A KR1019970704021 A KR 1019970704021A KR 19970704021 A KR19970704021 A KR 19970704021A KR 100312471 B1 KR100312471 B1 KR 100312471B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
hydrogen atom
atom
substituted
Prior art date
Application number
KR1019970704021A
Other languages
English (en)
Inventor
사다오 이시하라
후지오 사이또
야스오 오오하따
시게끼 미야께
료스께 요리까네
노리오 후꾸다
Original Assignee
가와무라 요시부미
상꾜 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가와무라 요시부미, 상꾜 가부시키가이샤 filed Critical 가와무라 요시부미
Application granted granted Critical
Publication of KR100312471B1 publication Critical patent/KR100312471B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

구성 : W 는 황 또는 산소를 나타내고, X 는 -N(R1)- 를 나타내거나, 또는 X 는 황 또는 산소를 나타내고, W 는 -N(R1)- 를 나타내며, R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬을 나타내고; R2및 R3은 상호 동일하거나 상이하고, 각각은 수소, 알킬기, 치환된 알킬, 아릴, 또는 5- 또는 6- 원 헤테로아릴을 나타내며; R4는 수소, 알킬 또는 치환된 C1-C4알킬을 나타내고; R5는 질소원자를 함유할 수 있는 치환 시클로알킬을 나타내며, 단 치환체에는 필수원으로서 -B-ONO2(식중 B 는 단일 결합 또는 알킬렌을 나타낸다) 및 임의의 원으로서 알킬기를 함유하고: A 는 단일결합 또는 알킬렌기인 화학식 (I) 로 나타낸 티아졸리디논 화합물 및 이의 약리학적으로 허용가능한 염. 효과 : 화합물은 우수한 항-협심효과를 갖어, 협심증 치료 또는 예방제로서 유용하다.

Description

티아졸리디논 화합물 또는 이를 활성성분으로 함유하는 협심증 치료제 또는 예방제
통상적으로, 심혈관 질환, 특히 협심증용 치료제로서, 니트로글리세린이 가장 빈번하게 임상적으로 사용되어 왔다. 그러나, 니트로글리세린은 첫번째 약물 통과 효과(first-pass effect)를 받아, 혈압 감소들에 인한 두통, 현기증, 빈박과 같은 부작용을 갖는다. 이리한 이유로, 임상적으로 첫번째 약물통과 효과를 건지 않고, 덜한 부작용을 일으키는 협심증 치료제가 요구되어왔다.
항-협심증 작용을 갖는 티아졸리디논 유도체로서, 예컨대, 하기의 화합물 A가 공지적어 있다 (일본 특허공개공보 제 헤이 5-213910 호).
Figure pct00001
발명의 개시
본 발명자는 일련의 질산염 유도체를 제조하였고, 수년간 이의 약리학적 작용을 연구하였다. 그 결과, 본 발명자는 특이 치환체를 갖는 티아졸리디논 화합물은 우수하게 연장된 측지 혈관 확장작용 및 덜한 부작용을 갖으며, 협심증 치료제 또는 예방제로서 유용함을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
발명의 구성
본 발명의 티아졸리디논 화합물은 하기 화학식 I 을 갖는다:
Figure pct00002
[식중, W 는 황원자 또는 산소원자를 나타내고, X 는 식 :-N(R1)- 의 기를 나타내거나: 또는 X 는 황원자 또는 산소원자를 나타내고, W 는 식 :-N(R1)- 의 기를 나타내며 ;
R1은 수소원자, C1-C6알킬기 또는 아릴로 치환된 C1-C4알킬기를 나타내고;
R2및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 수소원자, C1-C6알킬기, 아릴로 치환된 C1-C4알킬기, 아릴기 또는 질소원자, 산소원자 및 황원자로 구성된 군에서 선택한 헤테로원자를 1 내지 3 개를 갖는 임의로 치환된 5- 또는 6- 원 방향복소환기를 나타내며 (치환체는 C1-C6알킬, 할로겐, 아미노, 또는 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노이다) ;
R4는 수소원자, C1-C6알킬기 또는 아릴로 치환된 C1-C4알킬기를 나타내고;
R5는 질소원자를 임의로 함유하는 치환된 C3-C8시클로알킬기 [치환체는 필수적으로 식 : -B-ONO2(식중 B 는 단일 결합 또는 C1-C6알킬렌기를 나타낸다) 를 나타내고 임의적으로는 C1-C6알킬기를 나타낸다]를 나타내며,
A 는 단일결합 또는 C1-C6알킬렌기를 나타내고; 상기 아릴기는 임의로 치환될 수 있는 C6-C10아릴기를 나타낸다 (치환체는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노 또는 니트로이다)].
R1, R2, R3, R4등의 C1-C6알킬기 또는 아릴등에 포함된 C1-C6알콕시기, C1-C6알킬아미노기등의 알킬부분의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸 및 헥실기를 들 수 있고, 바람직하게는 C1-C4알킬기, 좀더 바람직하게는 C1-C2알킬기, 특히 바람직하게는 메틸기를 들 수 있다.
R1, R2, R3및 R4에서 아릴로 치환되는 C1-C4알킬기의 아릴부분 (아릴의 치환체수는 바람직하게는 1 또는 2, 특히 바람직하게는 1 이다) 은 후술되는 것들이 고, 알킬 부분은 전술한 C1-C6알킬기에 대응하는 기들이다. 아릴기로 치환되는 C1-C4알킬기의 예로는, 벤질, 펜에틸, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 디페널메틸, 1-나프틸메틸 및 2-나프틸메틸기, 바람직하게는 패닐-(C1-C4알킬)기, 좀더 바람직하게는 벤질 또는 펜에틸기, 특히 바람직하게는 벤질기를 들 수 있다.
R2및 R3의 C6-C10아릴기의 예로는, 페닐기 및 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 들 수 있다.
RR2및 R3의 C6-C10아릴기에서의 치환체로서의 할로겐의 예로는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자, 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자를 들 수 있다.
한편, 알릴기에서의 치환체 (치환체의 수는 바람직하게는 1 내지 3, 좀더 바람직하게는 1 또는 2, 특히 바람직하게는 1 이다) 의 예로는 바람직하게는 C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자, 아이노기, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노기 또는 니트로기, 좀더 바람직하게는 C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자 또는 니트로기, 좀더 더 바람직하게는 메틸기, 메톡시기, 히드록시기, 불소원자 또는 염소원자, 특히 바람직하게는 메틸기 또는 메톡시기를 들수 있다.
R2및 R3에서 질소원자, 산소원자 및 황원자로 구성된 군에서 선택한 헤테로원자를 1 내지 3 개를 갖는 5- 또는 6-원 방향복소환은 벤젠고리와 임의로 축합될 수 있으며, 이의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 퀴놀릴 및 퀴나졸리닐, 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 피리딜, 좀더 바람직하게는 푸릴, 티에닐 또는 피리딜, 특히 바람직하게는 티에닐을 들 수 있다.
5- 또는 6-원 방향복소환의 치환체로는, 바람직하게는 C1-C4알킬기, 할로겐원자. 아미노기 또는 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노기, 좀더 바람직하게는 C1-C2알킬기, 불소원자 또는 염소원자, 특히 바람직하게는 메틸기를 들 수 있다.
R5에서, 질소원자를 임의로 갖을 수 있는, 치환된 C3-C8시클로알킬기의 시클로알킬 부분의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 2H-헥사히드로아제피닐 및 옥타히드로아조시닐기, 바람직하게는 C3-C6시클로알킬기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기, 좀더 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기, 좀더 더 바람직하게는 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기, 특히 바람직하게는 시클로헥실기를 들 수 있다.
질소원자를 임의로 포함할 수 있는, 치환된 C3-C8시클로알킬기의 전형적인예로는, 1- 또는 2-니트록시메틸시클로프로필기, 1- 또는 2-(2-니트록시에틸)시클로프로필기, 1- 또는 2-(3-니트록시프로필)시클로프로필기, 1- 또는 2-(3-니트록시부틸)시클로프로필기, 2- 또는 3-니트록시메틸시클로부틸기, 2- 또는 3-니트록시시클로펜틸기, 2- 또는 3-니트록시메틸시클로펜틸기, 2- 또는 3-(2-니트록시에틸)시클로펜틸기, 2- 또는 3-(3-니트록시프로필)시클로펜틸기, 2- 또는 3-(4-니트록시부틸)시클로펜틸기, 2-, 3- 또는 4-니트록시시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-니트록시메틸시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(2-니트록시에틸)시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(4-니트록시부틸)시클로헥실기, 3-, 4- 또는 5-니트록시메틸피롤리딘-2-일기, 3-, 4- 또는 5-니트로메틸-1-피롤리딘-2-일기, 3-, 4- 또는 5-(2-니트록시에틸)피롤리딘-2-일기, 3-, 4- 또는 5-(3-니트록시프로필)피롤리딘-2-일기, 3-, 4- 또는 5-(4-니트록시부틸)피롤리딘-2-일기, 3-, 4-, 5- 또는 6- 니트록시피페리딘-2-일기, 3-, 4-, 5- 또는 6- 니트록시메틸피페리딘-2-일기, 3-, 4-, 5- 또는 6-니트록시메틸-1-메틸피페리딘-2-일기, 5- 또는 6-니트록시메틸피페리딘-3-일기, 5- 또는 6-니트록시메틸-1-메틸피페리딘-3-일기, 3-, 4-, 5- 또는 6-(2-니트록시에틸)피페리딘-2-일기, 3-, 4-, 5- 또는 6-(3-니트륵시프로필)피페리딘-2-일, 3-, 4-, 5- 또는 6-(4-니트록시부틸)피페리딘-2-일기,바람직하게는 2-니트록시메틸시클로프로필기, 2- 또는 3-니트록시시클로펜틸기, 2-또는 3-니트록시메틸시클로펜틸기, 2- 또는 3-(2-니트록시에틸)시클로펜틸기, 2-또는 3-(3-니트록시프로필)시클로펜틸기, 2- 또는 3-(4-니트록시부틸)시클로펜틸기, 2- , 3- 또는 4-니트록시시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-니트록시메틸시클로헥실기, 2-,3- 또는 4-(2-니트록시에틸)시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(4-니트록시부틸)시클로헥실기, 3-, 4- 또는 5-니트록시메틸피롤리딘-2-일기, 3-, 4- 또는 5-니트록시메틸-1-메틸피롤리딘-2-일기, 3-, 4-, 5- 또는 6-니트록시메틸피페리딘-2-일기, 3-, 4-, 5- 또는 6-니트록시메틸-1-메틸피페리딘-2-일기, 5- 또는 6-니트록시메틸피페리딘-3-일기, 5-또는 6-니트록시메틸-1-메틸피페리딘-3-일기, 3-, 4-, 5- 또는 6-(2-니트록시에틸)피페리딘-2-일기, 3-, 4-, 5- 또는 6-(3-니트록시프로필)피페리딘-2-일 및 3-,4-,5- 또는 6-(4-니트록시부틸)피페리딘-2-일기, 좀더 바람직하게는 2- 또는 3-니트록시메틸시클로펜틸기, 2- 또는 3-(2-니트록시에틸)시클로펜틸기, 2- 또는 3-(3-니트록시프로필)시클로펜틸기, 2- 또는 3-(4-니트록시부틸)시클로펜틸기, 2- ,3- 또는 4-니트록시시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-니트록시메틸시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(2-니트록시에틸)시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(4-니트록시부틸)시클로헥실기, 3-, 4-, 5- 또는 6- 니트록시메틸피페리딘-2-일기 또는 3-, 4-, 5- 또는 6-니트록시메틸-1-메틸피페리딘-2-일기, 좀더 더 바람직하게는 2- 또는 3-니트록시메틸시클로헥실기. 2- ,3- 또는 4-니트록시시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-니트록시메틸시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(2-니트록시에틸)시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기 또는 2-, 3- 또는 4-(4-니트륵시부틸)시클로헥실기, 추가로 좀더 더 바람직하게는 3-니트록시메틸시클로펜틸기, 4-니트록시시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-니트록시메틸시클로헥실기, 3- 또는 4-(2-니트록시에틸)시클로헥실기, 3- 또는 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기 또는3- 또는 4-(4-니트록시부틸)시클로헥실기, 특히 바람직하게는 3- 또는 4-니트록시메틸시클로헥실기, 4-(2-니트록시에틸)시클로헥실기, 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기 또는 4-(4-니트록시부틸)시클로헥실기, 가장 바람직하게는 4-니트록시메틸시클로헥실기를 들 수 있다.
A 및 B 의 C1-C6알킬렌기의 예로는, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌, 바람직하게는, C1-C4알킬렌기를 들수 있고; 좀더 바람직하게는 A 는 메틸렌기 또는 에틸렌기이고 B 는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기이며; 특히 바람직하게는 A 는 메틸렌기이고 B 는 메틸렌기 또는 에틸렌기 (특히 메틸렌기) 이다.
화합물 (I) 에 있어서, 페놀부분과 같은 산성기를 포함하는 것은 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 리듐, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속과의 염, 바륨 및 칼슘과 같은 알칼리 토금속과의 염, 마그네슘 및 알루미늄과 같은 기타 금속과의 염, 디시클로헥실아민과 같은 유기아민과의 염 및 라이신 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산과의 염, 바람직하게는 알칼리 금속과의 염을 들 수 있다. 반면, 아미노 또는 알킬아미노 부분과 같은 염기성기를 포함하는 화합물 (I) 은 산과 염을 형성시킬 수 있다. 이리한 염의 예로는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 탄산과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 시트르산, 말산 및 벤조산과 같은 카르복실산과의 염, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 톨루엔술폰산과 같은 술폰산과의 염 및 글루탐산 및 아스파르트산과 같은 산성 아미노산과의 염, 바람직하게는 염산 또는 카르복실산과의 염(특히 염산과의 염) 을 들 수 있다.
화합물 (I) 에 있어서, R2및 R3이 결합된 탄소원자, 식 :-CON(R4)-A-R5(식중, R4, R5및 A 는 전술한 바와 같다) 를 갖는 기가 결합된 탄소원자 및 R5에 포함된 탄소원자는 부제탄소일 수 있고, 또한 이러한 탄소원자에 근거한 이성질체가 본 발명의 화합물에 포함된다.
추가로, 입체이성질체가 식 : -A-R5(식중, R5및 A 는 전술한 바와 같다)를 갖는 기에 존재하고, 또한 각각의 이성질체 또는 이의 혼합물이 본 발명의 화합물에 포함되며 (바람직하게는 트렌스형), 더우기 또한 화합물 (I) 의 수화물 또는 이의 염이 본 발명의 화합물에 포함된다.
전술한 화학식 (I) 를 갖는 화합물로는 바람직하게는 하기의 화합물들을 들수 있다 :
(1) W 는 황원자 또는 산소원자이고, X 는 식 :-NR1- 를 갖는 기이며; 또는 X 는 황원자이고, W 는 식 : -NR1- 를 갖는 가인 화합물;
(2) W 는 황원자 또는 산소원자이고, X 는 식 :-NR1- 를 갖는 기인 화합물;
(3) W 는 황원자이고, X는 식 :-NR1- 를 갖는 기인 화합물;
(4) R1은 수소원자, C1-C4알킬기, 벤질기 또는 펜에틸기인 화합물;
(5) R1은 수소원자, 메틸기 또는 벤질기인 화합물;
(6) R1은 수소원자인 화합물;
(7) R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 수소원자, C1-C4알킬기, 페닐기로 치환된 C1-C4알킬기 (페닐은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 니트로로 임의로 치환될 수 있다). 나프틸메틸기, 페닐기 (페닐은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 니트로로 임의로 치환될 수 있다), 나프틸기 또는 C1-C2알킬, 플루오로 또는 클로로로 임의로 치환될 수 있는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 또는 이소티아졸릴기인 화합물;
(8) R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 수소원자, 메틸기, 에틸기, 메틸, 메톡시, 히드록시, 플루오로 또는 클로로로 임의로 치환될 수 있는 벤질기, 메틸, 메톡시, 히드록시, 플루오로 또는 클로로로 임의로 치환될 수 있는 펜에틸기, 메틸, 메톡시, 히드록시. 플루오로 또는 클로로로 임의로 치환될 수 있는 페닐기, 푸릴기, 티에닐기 또는 피리딜기인 화합물;
(9) R2는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 메틸, 메톡시 또는 히드록시로 임의로 치환될 수 있는 벤질기, 메틸 또는 메톡시로 임의로 치환될 수 있는 페닐기 또는티에닐기이고, R3은 수소원자이거나 또는 R2및 R3은 메틸기인 화합물;
(10) R2는 수소원자, 메틸기, 메틸 또는 메톡시로 임의로 치환될 수 있는 벤질기 또는 페닐기이고, R3은 수소이거나 또는 R2및 R3은 메틸기인 화합물;
(11) R2은 수소원자, 메틸기 또는 벤질기이고, R3은 수소원자인 화합물;
(12) R2은 수소원자이고, R3도 수소원자인 화합물;
(13) R4은 수소원자, C1-C4알킬기, 벤질기 또는 펜에틸기인 화합물;
(14) R4은 수소원자, 메틸기 또는 벤질기인 화합물;
(15) R4는 수소원자인 화합물;
(16) R5는 치환된 C3-C6시클로알킬기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기 [치환체는 필수적으로 식 : -B-ONO2(식중 B 는 단일결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기를 나타낸다) 를 갖는 기이고, 임의적으로는 메틸기이다] 인 화합물;
(17) R5는 치환된 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 [치환체는 식 : -B-ONO2(식중 B 는 메틸렌기, 에틸렌기. 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기를 나타낸다) 를 갖는 기이다] 인 화합물;
(18) R5는 치환된 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 [치환체는 식 : -B-ONO2(식중 B 는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기를 나타낸다)를 갖는 기이다] 인 화합물;
(19) R5는 2- 또는 3-니트록시메틸시클로펜틸기, 2- 또는 3-(2-니트록시에틸)시클로펜틸기, 2- 또는 3-(3-니트록시프로필)시클로펜틸기, 2- 또는 3-(4-니트록시부틸)시클로펜틸기, 2- ,3- 또는 4-니트록시시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-니트록시메틸시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(2-니트록시에틸)시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(4-니트록시부틸)시클로헥실기, 3-, 4-, 5- 또는 6- 니트록시메틸피페리딘-2-일기 또는 3-, 4-, 5- 또는 6-니트록시메틸-1-메틸피페리딘-2-일기인 화합물,
(20) R5는 2- 또는 3-니트록시메틸시클로펜틸기, 2- ,3- 또는 4-니트록시시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-니트록시메틸시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(2-니트록시에틸)시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기 또는 2-, 3- 또는 4-(4-니트록시부틸)시클로헥실기인 화합물;
(21) R5는 3-니트록시메틸시클로펜틸기, 4-니트록시시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-니트록시메틸시클로헥실기, 3- 또는 4-(2-니트록시에틸)시클로헥실기, 3- 또는 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기 또는 3- 또는 4-(4-니트록시부틸)시클로헥실기인 화합물;
(22) R5는 3- 또는 4-니트록시메틸시클로헥실기, 4-(2-니트록시에틸)시클로헥실기, 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기 또는 4-(4-니트록시부틸)시클로헥실기인 화합물;
(23) R5는 4-니트록시메틸시클로헥실기인 화합물;
(24) A 는 단일결합이거나 C1-C2알킬렌기인 화합물;
(25) A 는 메틸렌기 또는 에틸렌기인 화합물; 및
(26) A 는 메틸렌기인 화합물.
추가로, (1)-(3), (4)-(6), (7)-(12), (13)-(15), (16)-(23) 및 (24)-(26)로 구성된 군에서 임의로 선택한 화합물의 조합도 또한 바람직하고, 예컨대 하기에 나타낸 것들이 포함된다.
(27) W 는 황원자 또는 산소원자이고, X 는 식 :-NR1-를 갖는 기이거나; 또는 X 는 황원자이고, W 는 식 : -NR1- 를 갖는 기이며,
R1은 수소원자이고, C1-C4알킬기, 벤질기 또는 펜에틸기이며;
R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 수소원자, C1-C4알킬기, 페닐기로 치환된 C1-C4알킬기 (페닐은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 니트로로 임의로 치환될 수 있다), 나프틸메틸기, 페닐기 (페닐은 C1-C4알킬,C1-C4알콕시, 히드록시, 할로겐 또는 니트로로 임의로 치환될 수 있다), 나프틸기또는 C1-C2알킬, 플루오로 또는 클로로로 임의로 치환될 수 있는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 또는 이소티아졸릴기이고;
R4은 수소원자, C1-C4알킬기, 벤질기 또는 펜에틸기이며;
R5는 치환된 C3-C6시클로알킬기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기 [치환체는 필수적으로 식 : -B-ONO2(식중 B 는 단일결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기를 나타낸다) 를 갖는 기이고, 임의적으로는 메틸기이다]이고;
A 는 단일결합이거나 C1-C2알킬렌기인 화합물;
(28) W 는 황원자 또는 산소원자이고, X 는 식 :-NR1- 를 갖는 기이며;
R1은 수소원자, 메틸기 또는 벤질기이고;
R2및 R3은 동일하기나 상이할 수 있고, 각각은 수소원자, 메틸기, 에틸기, 메틸, 메톡시, 히드록시, 플루오로 또는 클로로로 임의로 치환될 수 있는 벤질기, 메틸, 메톡시, 히드록시, 플루오로 또는 클로로로 임의로 치환될 수 있는 펜에틸기, 메틸, 메톡시, 히드록시, 플루오로 또는 클로로로 임의로 치환될 수 있는 페닐기, 푸릴기, 티에닐기 또는 피리딜기이며;
R4은 수소원자, 메틸기 또는 벤질기이고;
R5는 치환된 C3-C6시클로알킬기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기 [치환체는 필수적으로 식 : -B-ONO2(식중 B 는 단일결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기를 나타낸다) 를 갖는 기이고, 임의적으로는 메틸기이다]이며;
A 는 단일결합이거나 C1-C2알킬렌기인 화합물;
(29) W 는 황원자이고, X 는 식 :-NR1- 를 갖는 기이며;
R1은 수소원자, 메틸기 또는 벤질기이고;
R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각은 수소원자, 메틸기, 에틸기, 메틸, 메톡시, 히드록시, 플루오로 또는 클로로로 임의로 치환될 수 있는 벤질기, 메틸, 메톡시, 히드록시, 플루오로 또는 클로로로 임의로 치환될 수 있는 펜에틸기, 메틸, 메톡시, 히드록시, 플루오로 또는 클로로로 임의로 치환될 수 있는 페닐기, 푸릴기, 티에닐기 또는 피리딜기이며,
R4은 수소원자, 메틸기 또는 벤질기이고;
R5는 치환된 C3-C6시클로알킬기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기 [치환체는 필수적으로 식 : -B-ONO2(식중 B 는 단일결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기를 나타낸다) 를 갖는 기이고, 임의적으로는 메틸기이다]이며;
A 는 단일결합이거나 C1-C2알킬렌기인 화합물;
(30) W 는 황원자이고, X 는 식 :-NR1- 를 갖는 기이며;
R1은 수소원자, 메틸기 또는 벤질기이고;
R2는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 메틸, 메톡시 또는 히드록실로 임의로 치환될 수 있는 벤질기, 메틸 또는 메톡시로 임의로 치환될 수 있는 페닐기 또는 티에닐기이고, R3은 수소원자이거나 또는 R2및 R3은 메틸기이며;
R4은 수소원자, 메틸기 또는 벤질기이고;
R5는 치환된 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 [치환체는 식 : -B-ONO2(식중 B 는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기를 나타낸다) 를 갖는 기이다]이며;
A 는 단일결합이거나 C1-C2알킬렌기인 화합물;
(31) W 는 황원자이고, X 는 식 :-NR1- 를 갖는 기이며;
R1은 수소원자, 메틸기 또는 벤질기이고;
R2는 수소원자, 메틸기, 메틸 또는 메톡시로 임의로 치환될 수 있는 벤질기또는 페닐기이고, R3은 수소원자이거나 또는 R2및 R3은 메틸기이며;
R4은 수소원자, 메틸기 또는 벤질기이고;
R5는 치환된 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 [치환체는 식 : -B-ONO2(식중 B 는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기를 나타낸다) 를 갖는 기이다] 이며;
A 는 단일결합이거나 C1-C2알킬렌기인 화합물;
(32) W 는 황원자이고, X 는 식 :-NR1- 를 갖는 기이며;
R1은 수소원자, 메틸기 또는 벤질기이고;
R2는 수소원자, 메틸기 또는 벤질기이며:
R3은 수소원자이고;
R4은 수소원자, 메틸기 또는 벤질기이며;
R5는 2- 또는 3-니트록시메틸시클로펜틸기, 2- 또는 3-(2-니트록시에틸)시클로펜틸기, 2- 또는 3-(3-니트록시프로필)시클로펜틸기, 2- 또는 3-(4-니트록시부틸)시클로펜틸기, 2- ,3- 또는 4-니트록시시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-니트록시메틸시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(2-니트록시애틸)시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(4-니트록시부틸)시클로헥실기, 3-,4-, 5- 또는 6- 니트록시메틸피페리딘-2-일기 또는 3-, 4-, 5- 또는 6-니트록시메틸-1-메틸피페리딘-2-일기이고;
A 는 단일결합이거나 C1-C2알킬렌기인 화합물;
(33) W 는 황원자이고, X 는 식 ,-NR1- 를 갖는 기이며;
R1은 수소원자이고;
R2는 수소원자, 메틸기 또는 벤질기이며;
R3은 수소원자이고,
R4은 수소원자이며,
R5는 2- 또는 3-니트록시메틸시클로펜틸기, 2-, 3- 또는 4-니트록시시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-니트록시메틸시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(2-니트록시에틸)시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기 또는 2-, 3- 또는 4-(4-니트록시부틸)시클로헥실기이고;
A 는 메틸렌기 또는 에틸렌기인 화합물;
(34) W 는 황원자이고, X 는 식 :-NR1- 를 갖는 기이며,
R1은 수소원자이고;
R2는 수소원자, 메틸기 또는 벤질기이며;
R3은 수소원자이고;
R4은 수소원자이며;
R5는 3-니트록시메틸시클로펜틸기, 4-니트록시시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-니트록시메틸시클로헥실기, 3- 또는 4-(2-니트록시에틸)시클로헥실기, 3- 또는 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기 또는 3- 또는 4-(4-니트록시부틸)시클로헥실기이고;
A 는 메틸렌기 또는 에틸렌기인 화합물;
(35) W 는 황원자이고, X 는 식 :-NR1- 를 갖는 기이며;
R1은 수소원자이고:
R2는 수소원자이며;
R3은 수소원자이고;
R4은 수소원자이며;
R5는 3- 또는 4-니트록시메틸시클로헥실기, 4-(2-니트록시에틸)시클로헥실기, 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기 또는 4-(4-니트록시부틸)시클로헥실기이고;
A 는 메틸렌기인 화합물; 및
(36) W 는 황원자이고, X 는 식 ,-NR1- 를 갖는 기이며;
R1은 수소원자이고;
R2는 수소원자이며;
R3은 수소원자이고;
R4은 수소원자이며;
R5는 4-니트록시메틸시클로헥실기이고;
A 는 메틸렌기인 화합물.
화학식 (I) 를 갖는 바람직한 화합물들은 표 1 및 2 에서 구체적으로 설명할수 있다. 표 1 및 표 2 에 나타낸 화합물은 각각 화학식(I-1) 및 (I-2) 를 갖는다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00131
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
상기 표에서, 약호는 하기의 기들을 의미한다
Aze … 아제티디닐
Azi … 아지리디닐
Bu … 부틸
Buc… 시클로부틸
Bz … 벤질
Et … 에틸
Fur … 푸릴
Hxc… 시클로헥실
Me … 메틸
Np … 나프틸
Ph … 페닐
Pip …피페리디닐
Pnc… 시클로펜틸
Prc… 시클로프로필
Pyr … 피리딜
Pyrr … 피롤리디닐
Then … 티에닐
Thiz … 티아졸릴
상기의 표에서, 바람직한 화합물은 하기와 같다 .
Figure pct00111
Figure pct00112
좀더 바람직한 화합물은 하기와 같다 :
Figure pct00113
특히 바람직한 화합물은 하기와 같다 :
화합물 No. 1-32 : N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 ko. 1-36 : N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-5-메틸-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 No. 1-39 : N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-2-옥소-5-(2-티에닐)티아졸리 딘-4-일-카르복사미드,
화합물 No.1-45 : N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-5-(4-메톡시페닐)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 No.1-59 : N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-5-벤질-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 No.1-60 : N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-5-(4-메틸벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 No.1-61 : N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-5-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 No.1-65 : N-[2-(4-니트록시메틸시클로헥실)에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 No 1-69 : N-[2-(4-니트록시메틸시클로헥실)에틸]-5-메틸-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 No.1-72 : N-[2-(4-니트록시메틸시클로헥실)에틸]-2-옥소-5-(2-티에닐)티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 No.1-78 : N-[2-(4-니트록시메틸시클로헥실)에틸]-5-(4-메톡시페닐)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 No.1-92 : N-[2-(4-니트록시메틸시클로헥실)에틸]-5-벤질-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 No.1-93 : N-[2-(4-니트록시메틸시클로헥실)에틸]-5-(4-메틸벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 No.1-94 : N-[2-(4-니트록시메틸시클로헥실)에틸]-5-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 No.1-169 : N-[4-(2-니트록시에틸)시클로헥실메틸]-2-옥소티아졸리딘 -4-일-카르복사미드,
화합물 No.1-207 : N-[2-[4-(3-니트록시프로필)시클로헥실]에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 No.1-900 : N-[4-(3-니트록시프로필)시클로헥실메틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
화합물 No.-1224 : N-[4-(4-니트록시부틸)시클로헥실메틸]-2-옥소티아졸리 딘-4-일-카르복사미드,
화합물 No.2-32 : N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-2-옥소티아졸리딘-5-일 -카르복사미드,
화합물 No.2-36 : N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-4-메틸-2-옥소티아졸리딘-5-일-카르복사미드,
화합물 No. 2-45 : N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소티아졸리딘-5-일-카르복사미드,
화합물 No.2-59 : N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-4-벤질-2-옥소티아졸리딘-5-일-카르복사미드,
화합물 No.2-60 : N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-4-(4-메틸벤질)-2-옥소티아졸리딘-5-일-카르복사미드 또는
화합물 No.2-61 : N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-4-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-5-일-카르복사미드
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 하기 방법에 따라 용이하게 제조된다.
방법 A
Figure pct00114
방법 B
Figure pct00115
상기 식에서, W, X, R2, R3, R4, R5및 A는 상기에서 정의된 것과 동일하며,
Wa, Xa, R2a, R3a, R4a 및 R5a 은 각기에서 아미노기 또는 이미노기(-NH-)가선택적으로 보호될 수도 있다는 것(바람직하게는 보호 아미노기 또는 이미노기)을 제외하고는 각각 W, X, R2, R3, R4, 및 R5와 동일한 의미를 나타내고, R5b는 질소원자를 선택적으로 함유하고 있는 치환된 C3-C8시클로알킬기[치환기는 필수적으로 -B-OH의 구조식(여기에서 B는 상기에서 정의된 것과 동일하다) 그리고 바람직하게는 C1-C6알킬기(이기의 이미노기가 보호될 수도 있다)를 가지고 있는 기임]를 나타낸다.
아미노기 또는 이미노기의 보호기는 합성유기화학의 분야에 일반직으로 사용될 수 있는 한 특별하게 제한되지는 않으며, 그예로 t-부틸기; t-부톡시카르보닐기; 벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 플루오로벤질 및 클로로벤질과 같은 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 또는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 벤질기; 벤질옥시카르보닐, 메틸벤질옥시카르보닐, 메톡시벤질옥시카르보닐, 플루오로벤질옥시카르보닐 및 클로로벤질옥시카르보닐과 같은 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 또는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 벤질옥시카르보닐기; 혹은 클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸와 같은 할로게노아세틸기를 들 수 있으며, 바람직하게는 t-부틸기, t-부톡시카르보닐기, p-메톡시벤질기, P-메톡시벤질옥시카르보닐기, 클로로아세틸기, 브로모아세틸기 또는 요오도아세틸기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 t-부톡시카르보닐기 또는 p-메톡시벤질옥시카르보닐기를 들 수 있으며, 특히 바람직하게는 t-부톡시카르보닐기를 들 수 있다.
방법 A는 화합물 (I)을 제조하는 방법이다.
단계 A1은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계로서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체(산 할라이드, 혼합산 무수물 또는 활성 에스테르)와 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 산부가염(예컨대, 염산염, 질산염 및 황산염과 같은 광물산염)을 불활성 용매중에서 반응시킨다음, 수득한 화합물의 아미노기 등의 보호기를 제거함으로써 수행된다.
화합물 (II)와 화합물 (III)의 반응은 예컨대, 산할라이드 범, 혼합산 무수물법, 활성 에스테르법 또는 축합법에 의해 수행된다.
산 할라이드 법은 화합물 (II)와 할로겐화제(예컨대, 염화티오닐, 염화옥살릴, 오염화인산 등)을 반응시켜 산 할라이드를 제조한 다음 이 산 할라이드와 화합물 (III) 또는 그의 산부가염을 염기의 존재하 또는 부재하에 불활성 용매중에서 반응시킴으로써 수행된다.
여기에 사용될 수 있는 염기로는, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기아민; 탄산수소나트륨과 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염; 그리고 탄산나트륨과 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속탄산염을 들 수 있으며, 유기아민이 더욱 바람직하다.
여기에 사용될 수 있는 불활성 용매는 반응에 영향을 주지않는한 특별히 제한되지 않으며, 그 예로는, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 출루엔 및 크실렌과 같은 탄화수소; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소; 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류: 아세톤과 같은 케톤류;N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 및 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류; 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드류를 들 수 있으며, 바람직한 것으로는 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르류 및 아미드류를 들 수 있다.
반응 온도는 출발 물질 (II)와 (III), 용매의 종류 등에 따라 다르며, 할로겐화제와 화합물 (II)의 반응 그리고 산 할라이드와 화합물 (III)의 반응을 위한 반응 온도는 보통 -20 내지 150℃이다. 바람직한 전자의 반응 온도는 -10 내지 50℃이며, 바람직한 후자의 반응 온도는 0 내지 100℃이다. 반응 시간은 반응온도 등에 따라 다르며, 양 반응의 반응 시간은 보통 15분 내지 24시간(바람직하게는 30분 내지 16시간)이다.
혼합산 무수물법은 C1-C6알킬 할로겐노카르보네이트, 디-C1-C6알킬시아노인산 또는 디-C6-C10아릴포스포릴 아지트와 화합물 (II)를 반응시켜 혼합산 무수물을 제조한 다음 이 혼합산 무수물과 화합물 (III) 또는 그의 산부가염을 반응시킴으로써 수행된다.
혼합산 무수물을 제조하는 반응은 메틸 클로로카르보네이트, 에틸 클로로카르보네이트, 이소부틸 클로로카르보네이트 및 헥실 클로로카르보네이트과 같은 C1-C6알킬 할로게노카르보네이트(바람직하게는 에틸 클로로카르보네이트 또는 이소부틸 클로로카르보네이트), 디메틸시아노인산, 디에틸시아노인산 및 디헥실시아노인산과 같은 디-C1-C6알킬시아노인산(바람직하게는 디에틸시아노인산), 혹은 디페닐포스포릴 아지드, 디(p-니트로페닐)포스포릴 아지드와 디나프틸포스포릴 아지드와 같은 디-C6-C10아릴포스포릴 아지드와 화합물 (II)를, 바람직하게는 염기의 존재하에 불활성 용매중에서 반응시킴으로써 수행된다.
여기에서 사용가능한 염기와 불활성 용매는 산 할라이드법에서 사용가능한 것과 유사한 것이다.
반응 온도는 출발 물질 (II), 용매의 증류 등에 따라 다르며, 보통 -20 내지 50℃(바람직하게는 0 내지 30℃)이다 반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르며, 보통 15분 내지 24 시간(바람직하게는 30분 내지 16 시간)이다.
혼합산 무수물과 화합물 (III) 또는 그의 산부가염의 반응은 바람직하게는 염기의 존재하 또는 부재하에 불활성 용매중에서 수행된다. 여기에서 사용가능한 염기와 불활성 용매는 산 할라이드법에서 사용가능한 것과 유사하다.
반응 온도는 출발 화합물 (III), 용매와 증류 등에 따라 다르며, 보통 -20℃내지 100℃(바람직하게는 -10 내지 50℃)이다. 반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르며, 보통 15분 내지 24시간(바람직하게는 30분 내지 16시간)이다.
본 방법에서, 디알킬시아노인산 또는 디아릴포스포릴 아지드가 사용될 경우에, 화합물 (II)와 화합물 (III)은 염기의 존재하에 직접 반응시킬 수 있다.
활성 에스테르법은 축합제(예컨대, 디시클로헥실카르보디이미드와 카르보닐디이미다졸)의 존재하에 화합물 (II)와 활성 에스테르화제(예컨대, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸 등과 같은 N-히드록시 화합물)을 반응시켜 활성에스테르를 제조하고, 이 활성 에스테르와 화합물 (III) 또는 그의 산부가염을 반응시킴으로써 수행된다.
활성 에스테르를 제조하는 반응은 바람직하게는 불활성 용매중에서 수행되며, 여기에서 사용가능한 불활성 용매는 산 할라이드법에서 사용가능한 것과 유사하다.
반응 온도는 출발 화합물 (II)와 (III), 용매의 종류 등에 따라 다르며, 활성 에스테르화 반응에서 보통 -20 내지 50℃(바람직하게는 -10 내지 30℃)이고, 활성 에스테르 화합물과 화합물 (III)의 반응에서, 보통 -20 내지 50℃(바람직하게는 -10 내지 30℃)이다 반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르며, 양 반응의 반응 시간은 보통 15분 내지 24시간(바람직하게는 30분 내지 16시간)이다.
축합법은 화합물 (II)와 화합물 (III) 또는 그의 산부가염을 직접 축합제(예컨대, 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 및 1-(N,N-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드)의 존재하에서 반응을 시킴으로써 수행된다. 본 반응은 활성 에스테르를 제조하는 반응과 유사한 방식으로 수행된다.
아미노기 또는 이미노기의 보호기는 일반적으로 합성 유기화학의 분야에서 사용되는 방법에 의해 상기 반응의 완결후 제거된다.
보호기가 t-부틸기, t-부톡시카르보닐기, 메톡시벤질기 또는 메톡시벤질옥시카르보닐기인 경우, 상응하는 화합물과 산(예컨대, 염산, 황산 및 질산과 같은 광물산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 및 P-톨루엔 술폰산과 같은 유기산, 바람직하게는 염산)을 0 내지 50℃(바람직하게는 실온)에서 30분 내지 5시간 (바람직하게는 1시간 내지 2시간)동안 불활성 용매(예컨대, 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류, 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소 또는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 바람직하게는 에테르)의 존재하에 반응시킴으로써 제거된다.
한편, 보호기가 할로게노아세틸기인 경우, 상응하는 화합물과 티오우레아를 0 내지 50℃(바람직하게는 실온)에서 30분 내지 5시간(바람직하게는 1시간 내지 2시간)동안 불활성 용매(예컨대, 디메틸포름아미드와 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류 또는 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드류, 바람직하게는 아미드류)중에서 반응시킴으로써 제거된다.
더욱이, 보호기가 선택적으로 치환될 수 있는 벤질기 또는 선택적으로 치환될 수 있는 벤질옥시카르보닐기인 경우, 상응하는 화합물과 수소(바람직하게는 1 내지 3기압)을 0 내지 50℃(바람직하게는 실온)에서 30분 내지 10시간(바람직하게 는 1시간 내지 5시간)동안 접촉환원 촉매(예컨대, 팔라듐-카본, 백금 산화물)의 존재하에 불활성 용매(예컨대, 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류, 메탄올과 에탄올과 같은 알콜류, 바람직하게는 알콜류)중에서 반응시킴으로써 제거된다.
반응의 완결후, 종래의 방법, 예컨대 필요할 경우 불용성 성분을 여과시킨후, 여과에 의해 침전 결정을 수집하거나; 또는 여과에 의해 불용성 성분을 제거하고, 필요할 경우 중화시키고, 필요한 경우 용매를 증류제거하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하며, 에틸 아세테이트와 같은 수불용성 유기용매로 추출하고, 유기층을 건조시킨 다음 추출 용매를 증발시킴으로써 각 반응에서 반응 혼합물로부터 목적 화합물을 수집한다. 필요할 경우, 이렇게 수득된 화합물은 종래의 방법, 예컨대 재결정과 칼럼 크로마토그래피에 의해 더 정제될 수 있다.
방법 B는 화합물 (I)을 제조하는 다른 방법이다.
단계 B1은 화합물 (II) 또는 그의 반응성 유도체(산 할라이드, 혼합산 무수물 또는 활성 에스테르)와 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 산부가염을 불활성 용매중에서 반응시킴으로써 화학식 (V)의 화합물을 제조하는 단계이다. 본 단계는 예컨대, 산할라이드 범, 혼합산 무수물법, 활성 에스테르법 또는 축합법에 의해 수행되며, 방법 A의 단계 A1중 선행 단계와 유사한 방식으로 수행된다.
단계 B2는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계로서, 화학식 (V)의 화합물과 니트로화제를 용매의 부재하 또는 불활성 용매중에서 반응시킨 다음 수득된 화합물의 아미노기 등과 같은 보호기를 제거함으로써 수행된다.
여기에서 사용가능한 니트로화제는 예컨대, 발연질산, 니트로콜리듐 테트라플루오로붕소, 티오닐클로라이드 질산, 티오닐질산 및 니트로늄 테트라플루오로붕산, 바람직하게는 발연 질산, 니트로콜리듐 테트라플루오로붕소 또는 티오닐클로라이드 질산을 들 수 있다.
여기에서 사용가능한 불활성 용매는 반응에 영향을 주지않는한 특별히 제한되지 않으며, 그 예로는, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 탄화수소; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소;에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류; 아세톤과 같은 케톤류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 및 헥사메틸포스포르아미드와 같은 아미드류, 및 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드류를 들 수 있으며, 바람직한 것으로는 할로겐화 탄화수소, 에테르류, 니트릴류 또는 아미드류를 들 수 있고, 특히 바람직한 것으로는 니트릴류를 들 수 있다.
반응 온도는 출발 물질 (V), 니트로화제의 종류 등 따라 다르며, 보통 20 내지 50℃(바람직하게는 실온)이다. 반응 시간은 반응 온도 등에 따라 다르나, 보통 30분 내지 24시간(바람직하게는 1시간 내지 10시간)이다.
아미노 또는 이미노기의 보호기는 방법 A의 단계 A1중 후행단계와 유사한 방식으로 상기 반응의 완결후 제거된다.
반응의 완결후, 종래의 방법에 의해 각 반응의 목적 화합물이 반응 혼합물로부터 수집된다.
예컨대 목적 화합물은 여과에 의해 침전 결정을 수집하거나; 또는 중화시키고, 필요할 경우 용매를 증류제거하고, 반응 혼합물에 물을 첨가하며, 에틸 아세테이트와 같은 수불용성 유기용매로 추출하고, 유기층을 건조시킨 다음 추출 용매를 증발제거시킴으로써 수집된다. 필요할 경우, 이렇게 수득된 화합물은 종래의 방법, 예컨대 재결정과 칼럼 크로마토그래피에 의해 더 정제될 수 있다.
출발 화합물 (II)는 공지되어 있으며, 또는 공지의 방법(예컨대, Aust. J. Chem., 21권, 1891페이지(1968), J. Chem. Soc., 4614페이지(1958), NIHONYAKUGAKU ZASSHI(일본 약학저널), 73권, 949페이지(1953), Chemische, Berichte 91권,160페이지(1958), NIHON KAGAKU ZASSHI(일본 화학저널) 82권, 1075페이지(1961) 또는 일본공개공보 제 평5-213910)에 의해 쉽게 제조된다.
출발 화합물 (III)와 (IV)는 공지되어 있으며, 또는 공지의 방법(예컨대, J. Chem. Soc. Perkin. Trans., 1권 1770페이지(1979), Tetrahedron Lett., 4285페이지(1970), Heterocycles, 34권 739페이지(1992), Chem. Abst 66권 62144w(1967)등)에 따라 쉽게 제조된다.
출발 화합물 (III)과 (IV)는 또한 하기 방법에 의해 제조된다.
방법 C
Figure pct00116
방법 D
Figure pct00117
방법 E
Figure pct00118
방법 F
Figure pct00119
방법 G
Figure pct00120
방법 H
Figure pct00121
방법 I
Figure pct00122
방법 J
Figure pct00123
방법 K
Figure pct00124
상기식에서, R4a, A 및 B는 상기에서 정의된 것과 동일하고, R6는 수소원자 또는 아미노보호기를 나타내고, R7은 수소원자, C1-C6알킬기 또는 C1-C6알카노일기(예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴 또는 헥사노일기, 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 이소부티릴기, 특히 바람직하게는 이소부티릴기)를 나타내고, R7a는 수소원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내며, R8은 카르바모일기 또는 시아노기를 나타내고, R9은 시아노기 또는 -CH(CO2R7a)2(여기에서, R7a는 상기에서 정의된 것과 동일하다)를 나타내며, R10은 히드록시-보호기(예컨대, 2-테트라히드로푸릴, 2-테트라히드로피라닐, 4-메톡시 -2-테트라히드로피라닐 및 2-테트라히드로티오피라닐과 같은 5- 또는 6-원 환형 에테르 기, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 t-부틸리메틸실릴과 같은 트리-C1-C4알킬실릴기, 벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 플루오로벤질 및 클로로벤질과 같은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 벤질기, 벤질옥시카르보닐, 메틸벤질옥시카르보닐, 메톡시벤질옥시카르보닐, 플루오로벤질옥시카르보닐 및 클로로벤질옥시카르보닐과 같은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 할로겐으로 선택적으로 치환될 수 있는 벤질옥시카르보닐기, 바람직하게는 2-테트라히드로피라닐, t-부틸디메틸실릴 또는 p-메톡시벤질옥시카르보닐기)를 나타내며; R11은 시아노기 또는 아지드기를 나타내고, Aa는 단일 결합 또는 C1-C5알킬렌기를 나타내며, Ba는 단일 결합 또는 C1-C5알킬렌기를 나타내며, Bb는 단일 결합 또는 C1-C4알킬렌기를 나타내며,
하기식의 기:
Figure pct00125
는 선택적으로 보호될 수 있는 질소원자를 선택적으로 함유하고 있으며, C1-C6알킬기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬렌기를 나타내고, Y는할로겐원자(바람직하게는 염소원자 또는 브롬원자), C1-C6알킬술포닐옥시기(바람직하게는 메탄술포닐옥시기 또는 에탄술포닐옥시기) 또는 아릴술포닐옥시기(바람직하게는 벤젠술포닐옥시기 또는 톨루엔술포닐옥시기)를 나타내고, p는 0 또는 1을 나타내며, q는 2 또는 3을 나타낸다.
방법 C는 R5a가 선택적으로 보호될 수 있는 질소원자를 선택적으로 함유하고 있는 치환된 C3-C8시클로알킬기(치환기는 구조식 -Ba-CH2ONO2(Ba는 상기에서 정의된 것과 같다)의 기 그리고 바람직하게는 C1-C6알킬기를 필수적으로 가지고 있는 기임)인 화학식 (III)의 화합물에 상응하는 화학식 (IIIa)의 화합물을 제조하는 방법이다.
단계 C1은 화학식 (IVa)의 화합물을 제조하는 단계로서, 화학식 (IV)의 아미노카르복실산과 환원제(바람직하게는 나트륨 보로히드라이드와 나트륨 보로시아노히드라이드와 같은 수소화붕소 화합물 및 리튬 알루미늄 히드라이드와 같은 수소화 알루미늄 화합물)를 0 내지 50℃(바람직하게는 실온)에서 30분 내지 10시간(바람직하게는 1시간 내지 5시간)동안 불활성 용매(바람직하게는 에테르와 테트라히드로푸란과 같은 에테르류)중에서 반응시킴으로써 수행된다. 한편, R6가 수소원자인 화합물 (IV)의 화합물에서 아미노기는 또한 상기 화합물과 t-부틸 클로라이드, t-부톡시카르보닐 클로라이드, t-부톡시카르보닐 브로마이드, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 벤질 클로라이드, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 벤질옥시카르보닐 클로라이드, 클로로아세틸 클로라이드, 브로모아세틸 브로마이드 및 요오도아세틸 클로라이드와 같은 할라이드류 또는 디-t-부틸 디카르보네이트, 리벤질 디카르보네이트 및 디(C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 할로게노벤질) 디카르보네이트를 0 내지 50℃(바람직하게는 실온)에서 30분 내지 10시간(바람직하게는 1시간 내지 5시간)동안 불활성 용매(바람직하게는 에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르류 또는 메탄올과 에탄올과 같은 알콜류)중에서 염기(바람직하게는 트리에틸아민 및 피리딘과 같은 아민류)의 존재 또는 부재하에 반응시킴으로써 보호될 수 있다.
단계 C2는 화합물 (IIIa)를 제조하는 단계로서, 화합물 (IVa)를 니트로화시키고, 필요할 경우 아미노기 등과 같은 보호기를 제거함으로써 수행된다. 본 단계는 상기 방법 B의 단계 B2와 유사한 방식으로 수행된다. 한편, 아미노기 등과 같은 보호기를 제거하는 반응에서, 보호기는 또한 보호기의 종류에 따라 반응조건을 선택함으로써 선택적으로 제거시킬 수 있다.
방법 D는 R6-N(R4a)-A(여기에서, R4a,R6및 A는 상기에서 정의된 것과 동일하다)가 아미노메틸기인 화합물 (IVa)에 상응하는 화합물 (IVb)를 제조하는 다른 방법이다.
단계 D1은 화학식 (IVb)의 화합물을 제조하는 단계로서, 화학식 (VII)의 화합물과 환원제(예컨대, 바람직하게는 나트륨 보로히드라이드와 나트륨 보로시아노히드라이드와 같은 수소화붕소 화합물 및 리튬 알루미늄 히드라이드와 같은 수소화알루미늄 화합물)를 0 내지 150℃(바람직하게는 30 내지 100℃)에서 15분 내지 10시간(바람직하게는 30분 내지 5시간)동안 불활성 용매(바람직하게는 에테르와 테트라히드로푸란과 같은 에테르류)중에서 반응시킴으로써 수행된다. 한편,화합물 IVb는 상기 방법 A의 단계 A1의 접촉 환원에 의해 제조될 수 있다.
방법 E는 기가 -Ba-CO2R7(여기에서 R7과 Ba는 상기에서 정의된 것과 동일하다)가 -Bb-(CH2)pCO2R7(여기에서, R7, Bb 및 p는 상기에서 정의된 것파 동일하다)인화합물 (VI)에 상응하는 화합물 (VIa)를 제조하는 방법이다.
단계 E1은 화학식 (VIII)의 화합물을 제조하는 단계로서, 화학식 (IVc)의 화합물과 염화티오닐, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포터스 트리브로모클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 메탄술포닐 클로라이드, 에탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 브로마이드 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드와 같은 할라이드류, 또는 메탄술폰산 무수물, 에탄술폰산 무수물, 벤젠술폰산 무수물및 P-톨루엔술폰산 무수물과 같은 술폰산 무수물류를 0 내지 50℃(바람직하게는 실온)에서 30분 내지 10시간(바람직하게는 1시간 내지 5시간)동안 염기(바람직하게는 트리에틸아민과 피리딘과 같은 아민류)의 존재하 또는 부재하에 불활성 용매(바람직하게는 에테르와 테트라히드로푸란과 같은 에테르류, 혹은 염화메틸렌과 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소)중에서 반응시킴으로써 수행된다. 한편, 상응하는 할라이드는 또한 수득된 술포닐옥시 화합물과 나트륨 브로마이드와 나트륨 요오다이드와 같은 알칼리 금속 할라이드를 0 내지 50℃(바람직하게는 실온)에서 30분 내지 20시간(바람직하게는 1시간 내지 10시간)동안 불활성 용매(바람직하게는 아세톤과 같은 케톤류 또는 디메틸포름아미드와 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류)중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
단계 E2는 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 단계로서, 화합물 (VIII)와 리튬 시아니드, 나트륨 시아니드 및 칼륨 시아니드와 같은 알칼리금속 시아니드 또는 M+-CH(CO2R7a)2(여기에서 R7a는 상기에서 정의된 것과 동일하고, M은 알칼리 금속원자를 나타낸다)를 갖는 말로산 유도체를 0 내지 50℃(바람직하게는 실온)에서 30분내지 10시간(바람직하게는 1시간 내지 5시간)동안 불활성 용매(바람직하게는 에테르와 테트라히드로푸란과 같은 에테르류 또는 디메틸포름아미드와 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류)중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
한편 본 단계는 나트륨 요오다이드의 존재하에서 바람직하게 수행된다.
단계 E3는 화합물 (VIa)와 R7이 수소원자이고 P가 0인 화합물 (VIa)에 상응하는 화합물을 제조하는 단계로서, R9이 시야노기인 화합물 (IX)에 상응하는 화합물과 산(바람직하게는 염산, 질산 및 황산과 같은 광물산)을 0 내지 150℃(바람직하게는 30 내지 120℃)에서 30분 내지 10시간(바람직하게는 1시간 내지 5시간)동안수용액에서 반응시킴으로써 제조된다. 한편, R7이 수소원자이고, p가 1인 화합물(VIa)에 상응하는 화합물은 필요할 경우 R9이 -CH((CO2R7a)2(여기에서, R7a는 상기에서 정의된 것과 동일하다)인 화합물 (IX)에 상응하는 화합물과 염기(바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트름 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물)을 0 내지 50℃(바람직하게는 실온)에서 30분 내지 10시간 (바람직하게는 1시간 내지 5시간)동안 불활성 용매(바람직하게는 수성 에테르와 수성 테트라히드로푸란과 같은 수성 에테르류 또는 수성 메탄올과 수성 에탄올과 같은 수성 알콜류)중에서 반응시켜 가수분해시킨 다음, 불활성 용매(바람직하게는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소)중에서 50 내지 200℃(바람직하게는 100 내지 150℃)에서 30분 내지 10시간(바람직하게는 1시간 내지 5시간)동안 가열시킴으로써 제조된다.
더욱이, 상응하는 에스테르는 필요할 경우 수득한 카르복실산 화합물과 디아조메탄, 디아조에탄 및 디아조헥산과 같은 다아조 C1-C6알킬을 불활성 용매(바람직하게는, 에테르와 테트라히드로푸란과 같은 에테르류)중에서 0 내지 50℃(바람직하게는 실온)에서 5분 내지 2시간(바람직하게는 10분 내지 1시간)동안 반응시키거나, 혹은 수득한 카르복실산 화합물과 메탄올, 에탄올 및 헥산올과 같은 C1-C6알콜류를 상기 방법 A의 단계 A1과 유사한 방식으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상응하는 아실 화합물은 카르복실산 화합물과 C1-C6알킬 할로게노카르보네이트를 상기 방법 A의 단계 A1에서 혼합산 무수물의 제조 방법과 유사한 방식으로 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
방법 F는 p가 1인 화합물 (IVa)에 상응하는 화합물 (VIc)를 제조하는 다른 방법이다.
단계 F1은 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 단계로서, 출발 물질과 메틸 클로로카르보네이트, 에틸 클로로카르보네이트, 이소부틸 클로로카르보네이트 및 헥실 클로로카르보네이트와 같은 C1-C6알킬 할로게노카르보네이트를 -50 내지 50℃(바람직하게는 -20 내지 0℃)에서 30분 내지 10시간(바람직하게는 1시간 내지 5시간)동안 염기(바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘 및 N-메틸모르폴린과 같은 아민류)의 존재하 또는 부재하에 불활성 용매(바람직하게는 에테르와 테트라히드로푸란과 같은 에테르류 또는 염화메틸렌과 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소)중에서 반응시킨 다음, 수득한 생성물을 디아조메탄과 -50 내지 50℃(바람직하게는 -20 내지 0℃)에서 30분 내지 10시간(바람직하게는 1시간 내지 5시간)동안 불활성 용매(바람직하게는 에테르와 테트라히드로푸란과 같은 에테르류 또는 염화메틸렌과 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소)중에서 반응시킴으로써 수행된다.
단계 F2는 화합물 (VIc)를 제조하는 단계로서, 화합물 (X)와 과량의 물 또는 불활성 용매로서 또한 작용하는 C1-C6알콜을 은 아세테이트 및 은 벤조에이트와 같은 은 카르복실레이트, 은 메탄술포네이트, 은 벤젠술포네이트 및 은 p-톨루엔술포네이트와 같은 은 술포네이트, 은 분말 그리고 은 옥사이드의 은 화합물(바람직하게는 은 벤조에이트 또는 은 옥사이드)의 존재하에서 유기 아민(예컨대, 트리에틸아민과 피리딘)의 존재 또는 부재하에, 0 내지 50℃(바람직하게는 실온)에서 30분내지 10시간(바람직하게는 1시간 내지 5시간)동안 반응시킴으로써 수행된다. R7a가 수소인 화합물 (VIc)에 상응하는 화합물은 화합물 (X)와 물을 반응시킴으로써 제조되며, R7a가 C1C6 알킬기인 화합물 (VIC)에 상응하는 화합물은 화합물 (X)와 C1-C6알콜을 반응시킴으로써 제조된다. 이렇게 수득된 카르복실산은 상기 방법E의 단계 E3와 유사한 방식으로 에스테르화되거나 아실화된다.
방법 G는 R4a가 수소원자인 화합물 (IVa)에 상응하는 화합물 (IVd)를 제조하는 방법이다.
단계 G1은 화학식 (XII)의 화합물을 제조하는 단계로서, 화학식 (XI)의 화합물의 히드록실기를 보호함으로써 수행된다. 히드록실기를 보호하는 반응은 보호기의 종류에 따라 다르며, 합성 유기화학의 분야에 잘 알려진 반응에 의해 수행된다.
보호기가 5-원 또는 6-원 환형 에테르기인 경우, 히드록실기는 상응하는 화합물과 디히드로푸란, 디히드로피란, 4-메톡시디히드로피란 및 디히드로티오피란과 같은 불포화 에테르를 0 내지 50℃(바람직하게는 실온)에서 30분 내지 5시간(바람직하게는 1시간 내지 2시간)동안 산(예컨대, 염산, 황산 및 질산과 같은 광물산 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산, 바람직하게는 염산)의 존재하에 불활성 용매(바람직하게는 에테르와 테트라히드로푸란과 같은 에테르류 그리고 염화메틸렌과 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소)중에서 반응시킴으로써 보호될 수 있다.
보호기가 트리-C1-C4알킬실릴기, 선택적으로 치환된 벤질기 또는 선택적으로 치환된 벤질옥시카르보닐기인 경우, 히드록실기의 보호는 상응하는 화합물과 트리메틸실릴 클로라이드, 트리에틸실릴 클로라이드, t-부틸디메틸실릴 클로라이드, t-부틸디메틸실릴 브로마이드, 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드, 메틸벤질 클로라이드, 메톡시벤질 클로라이드, 플루오로벤질 클로라이드, 클로로벤질 클로라이드, 벤질옥시카르보닐 클로라이드, 메틸벤질옥시카르보닐 클로라이드, 메톡시벤질옥시카르보닐 클로라이드, 플루오로벤질옥시카르보닐 클로라이드 및 클로로벤질옥시카르보닐 클로라이드와 같은 할라이드류를 0 내지 50℃(바람직하게는 실온)에서 30분 내지 24시간(바람직하게는 1시간 내지 20시간)동안 염기(예컨대, 수소화리튬, 수소화나트륨 및 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 또는 트리에틸아민, 피리딘 및 N-메틸모르필린과 같은 아민류)의 존재하에 불활성 용(바람직하게는 에테르와 테트라히드로푸란과 같은 에테르류 그리고 염화메틸렌과 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 디메틸포름아미드와 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류 또는 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드류)중에서 반응시킴으로써 수행된다.
단계 G2는 화학식 (XIII)의 화합물을 제조하는 단계로서, 화합물 (XII)를 할로겐화 또는 술폰화시킴으로써 수행된다. 본 단계는 상기 방법 E의 단계 E1과 유사한 방식으로 수행된다.
단계 G3는 화학식 (XIV)의 화합물을 제조하는 단계로서, 화합물 (XIII)와 리튬 시아니드, 나트륨 시아니드 및 칼륨 시아니드와 같은 알칼리 금속 시아니드 또는 리튬 아지드, 나트륨 아지드 및 칼륨 아지드와 같은 알칼리 금속 아지드를 0 내지 200℃(바람직하게는 50 내지 150℃)에서 15분 내지 20시간(바람직하게는 30분 내지 10시간)동안 불활성 용매(바람직하게는 에테르와 테트라히드로푸란과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드와 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류 또는 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드류)중에서 반응시킴으로써 수행된다.
단계 G4는 화학식 (XV)의 화합물을 제조하는 단계로서, 화합물 (XIV)를 환원시킴으로써 수행된다. 본 단계는 상기 방법 D의 단계 D1과 유사한 방식으로 수행된다.
단계 G5는 화합물 (IVd)를 제조하는 단계로서, 화합물 (XV)로부터 히드록시-보호기를 제거하고, 필요할 경우 아미노기를 보호함으로써 수행된다.
히드록시-보호기는 보통 합성 유기화학의 분야에서 사용되고 있는 방법에 의해 제거된다.
보호기가 5-원 또는 6-원 환형 에테르기, 메톡시벤질기 또는 메톡시벤질옥시카르보닐기인 경우, 보호기는 상응하는 화합물을 산으로 반응시킴으로써 제거된다.
본 반응은 상기 방법 A의 단계 A1에서 아미노기등과 같은 보호기가 t-부틸기인 탈리 반응과 유사한 방식으로 수행된다.
보호기가 트리-치환 실릴기인 경우, 보호기는 상응하는 화합물과 테트라부틸암모늄 플루라이드와 같은 불소 음이온을 생성하는 화합물을 -10 내지 50℃(바람직하게는 0 내지 30℃)에서 2시간 내지 24시간(바람직하게는 10시간 내지 18시간)동안 불활성 용매(바람직하게는 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류)중에서반응시킴으로써 제거된다.
보호기가 선택적으로 치환된 벤질기 또는 선택적으로 치환된 벤질옥시카르보닐기인 경우, 보호기는 상응하는 화합물을 접촉 환원시킴으로씨 제거된다. 본 반응은 상기 방법 A의 단계 A1에서 아미노 보호기가 선택적으로 치환된 벤질기인 탈리 반응과 유사한 방식으로 수행된다.
아미노기를 보호하는 반응은 상기 방법 C의 단계 C1과 유사한 방식으로 수행된다.
방법 H는 화합물 (IVa)에 포함된 화학식 (IVe)의 화합물을 제조하는 방법이다.
단계 H1은 화학식 (XVII)의 화합물을 제조하는 단계로서, 화학식 (XVI)의 화합물과 진한 암모니아를 0 내지 50℃(바람직하게는 실온)에서 30분 내지 20시간(바람직하게는 1시간 내지 10시간)동안 반응시킴으로써 수행된다.
단계 H2는 화합물 (IVe)를 제조하는 단계로서, 화합물 (XVII)를 환원시킴으로써 수행된다. 본 단계는 상기 방법 D의 단계 D1과 유사한 방식으로 수행된다.
방법 I는 화합물 (IVa에) 포함된 화학식 (IVf)의 화합물을 제조하는 방법이다.
단계 I1은 화학식 (XVIIa)의 화합물을 제조하는 단계로서, 화학식 (XVIII)의 화합물과 진한 암모니아를 상기 방법 H의 단계 H1과 유사한 방식으로 반응시킴으로써 수행된다.
단계 I2는 화합물 (IVf)를 제조하는 단계로서, 화합물 (XVIIa)를 환원시킴으로써 수행된다. 본 단계는 방법 D의 단계 D1과 유사한 방식으로 수행된다.
방법 J는 화합물 (IVa)에 포함된 화학식 (IVg)의 화합물을 제조하는 방법이다.
단계 J1은 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 단계로서, 화학식 (XIX)의 화합물과 산화제(예컨대, 크롬산-피리딘, 디메틸 술폭시드-옥살릴 클로라이드, 디메틸술폭시드-염소 가스, 디메틸 술폭시드-트리플루오로아세트산 무수물 및 숙신이미도디메틸술포늄 클로라이드, 바람직하게는 디메틸 술폭시드-옥살릴 클로라이드)를 0내지 50℃(바람직하게는 실온)에서 15분 내지 20시간(바람직하게는 30분 내지 10시간)동안 불활성 용매(바람직하게는 디클로로메탄과 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 디메틸포름아미드와 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류 또는 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드류)중에서 반응시킴으로써 수행된다.
단계 J2는 화학식 (XXI)의 화합물을 제조하는 단계로서. 화합물 (XX)와 (R12)3P+(CH2)qOH Ya-(여기에서 q는 상기에서 정의된 것과 동일하고, R12는 C6-C10아릴기를 나타내며. Ya는 할로겐원자를 나타낸다)의 구조식을 갖는 화합물을 -20 내지 150℃(바람직하게는 0 내지 100℃)에서 1시간 내지 10일(바람직하게는 5시간 내지 7일)동안 염기(바람직하게는 1,5-디아자비시클로[4,3.0]논-5-엔 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 강염기와 부틸리튬과 같은 알킬 리튬)의 존재하에 불활성 용매(바람직하게는 에테르와 테트라히드로푸란과 같은 에테르류)중에서 반응시킴으로써 수행된다.
단계 J3는 화합물 (IVg)를 제조하는 단계로서, 화합물 (XXI)를 상기 방법 A 의 단계 A1과 유사한 방식으로 접촉 환원시킴으로써 수행된다.
방법 K는 화합물 (IVa)에 포함된 화학식 (Ivh)의 화합물을 제조하는 방법이다.
단계 Kl은 화학식 (XIXa)의 화합물을 제조하는 단계로서, 화학식 (VIc)의 화합물을 환원시킴으로써 수행된다. 본 단계는 상기 방법 D의 단계 D1과 유사한 방식으로 수행된다.
단계 K2는 화합물 (XXa)를 제조하는 단계로서, 화합물 (XIXa)를 환원시킴으로써 수행된다. 본 단계는 방법 J의 단계 J1과 유사한 방식으로 수행된다.
단계 K3는 화합물 (IVh)를 제조하는 단계로서, 화합물 (XXa)와 메틸마그네슘클로라이드와 메틸마그네슘 브로마이드와 같은 그리나드 시약을 20 내지 50℃(바람직하게는 0 내지 30℃)에서 10분 내지 5시간(바람직하게는 15분 내지 2시간)동안 불활성 용매(바람직하게는 에테르와 테트라히드로푸란과 같은 에테르류)중에서 반응시킴으로써 수행된다.
반응의 완결후, 종래의 방법에 의해 각 반응의 목적 화합물이 반응 혼합물로부터 수집된다. 예컨대 목적 화합물은 여과에 의해 침전 결정을 수집하거나; 또는 반응 혼합물이 불용성 성분을 함유하고 있다면 불용성 성분을 여과하고, 반응 성분이 산성 또는 알칼리일 경우, 중화시키고, 에틸 아세테이트와 같은 수불용성 유기용매로 추출하고, 유기층을 건조시킨 다음 추출 용매를 증발제거시킴으로써 수집된다. 필요할 경우, 이렇게 수득된 화합물은 종래의 방법, 예컨대 재결정과 칼럼 크로마토그래피에 의해 더 정제될 수 있다.
출발 화합물 (VI), (VII), (XI), (XVI), 및 (XVIII)는 공지되어 있으며, 또는 공지의 방법(예컨대, Chem. Abst. 64권 3379f(1966), Chemische, Berichte, 67권 1783 페이지(1934), Chemische, Berichte 71권, 759페이지(1938), J. Am. Chem. Soc., 62권 2891페이지(1940), J. Am. Chem. Soc., 82권 3257페이지(1960), J. Am. Chem, Soc., 88권 3522페이지(1966), Tetrahedron 21권 2725페이지(1965), Tetrahedron 48권 9753페이지(1992) 등)에 의해 쉽게 제조된다.
출발 화합물 (III)는 화합물 (IV)를 방법 B의 단계 B2와 유사한 방식으로 반응시 킴으로써 제조된다.
발명의 효과
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염은 두통, 현기증, 빈맥과 같은 부작용이나 소화기관, 간, 골 등에 해로운 영향을 나타내지 않고 강력한 측부 혈관 확장 효과를 나타내며, 첫 번째 약물 통과 효과를 겪지 않는다. 따라서, 협심증의 치료제와 예방제(바람직하게는 치료제)로서 유용하다.
본 발명은 우수한 측지 혈관 확장작용 및 항협심증작용을 갖는 티아졸리디논화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염, 및 이를 활성성분으로 함유하는 협심증 치료제 또는 예방제에 관한 것이다.
본 발명은 실시예, 참고예, 시험예 및 제제예에 의해 더욱 구체적으로 기술된다. 하지만, 본 발명이 그것으로 제한되지는 않는다.
실시예 1
N-[트란스-4-니트록시메틸시클로헥실메틸]-(4R)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드(예시 화합물 번호 1-32)
무수 벤젠 7 ㎖에 (4R)-2-옥소-4-티아졸리딘하르복실산 0.35 g을 현탁시키고, 실온에서 옥살릴 클로라이드 0.42 ㎖와 디메틸 포름아미드 몇 방울을 거기에 떨어뜨리고, 실온에서 2시간 교반시킨다. 감압하에 용매를 증발제거하여 옅은 황색 오일로서 산 클로라이드를 수득한다.
한편, 트란스-4-니트록시메틸시클로헥실메틸아민 히드로클로라이드 0.51 g을 건조 디클로로메탄 10 ㎖에 현탁시키고, 트리에틸아민 0.95 ㎖와 건조 디클로로메탄중의 산 클로라이드 용액 5 ㎖를 빙냉 교반하에 적가하고, 1시간 동안 동일 온도에서 교반한다. 용매를 감압하에 증발제거시킨다. 잔류물을 용리 용매로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피시켜 분리 정제하고 에테르로부터 재결정시켜 무색 결정 고체로서 목적 화합물 0.30 g을 수득한다.
융점: 117 내지 119℃(분해)
NMR 스펙트럼(CDCl3+d6-DMSO)δppm: 0.90-1.15(4H,m), 1.40-1,60(1H,m), 1.60-1.95(5H,m), 3.14(2H,m), 3.60-3.78(2H,m), 4.20-4.38(3H,m), 7,10(1H,bs), 7.67(1H,bs)
실시예 2
N-[시스-4-니트록시메틸시클로헥실메틸]-(4R)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드(예시 화합물 번호 1-32)
무수 테트라히드로푸란 8 ㎖중에, (4R)-2-옥소-4-티아졸리딘카르복실산 0.40 g과 시스-4-니트록시메틸시클로헥실메틸아민 히드로클로라이드 0.73 g을 현탁시키고, 트리에틸아민 1.14 ㎖와 디페닐인산 아지드 0.70 ㎖를 빙냉교반하에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리 용매: 시클로헥산/에틸아세테이트 =2/1)로 정제한다. 수득한 황색 오일을 에테르로 처리하여 옅은 황색 결정 고체 0.69 g을 수득한다. 이 옅은 황색 결정 고체를 아세톤에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 거기에 첨가한 후 아세톤을 감압하에 증발제거하고, 잔류물을 실온에서 방치하여 무색 칼럼상 결정 고체로서 목적 화합물 0.44 g을 수득한다.
융점: 94-96℃
NMR 스펙트럼(CDCl3+d6-DMSO)δppm: 1.30-1.65(8H,m), 1.65-1.83(1H,m), 1.87-2.05(1H,m), 3.13-3.35(2H,m), 3.60-3.76(2H,m), 4.23-4.33(1H,m), 4.38(2H,J=7Hz), 7.05-7.20(1H,bm), 7.69(1H,s)
실시예 3
N-[트란스-4-(2-니트로시에틸)시클로헥실메틸]-(4R)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드(예시 화합물 번호 1-169)
무수 테트라히드로푸란 20 ㎖중에, (4R)-2-옥소-4-티아졸리딘카르복실산 191 ㎎과 트란스-4-(2-니트록시에틸)시클로헥실메틸아민 히드로클로라이드 294 ㎎을 현탁시키고, 트리에틸아민 0.54 ㎖와 디페닐인산 아지드 0.28 ㎖를 빙냉교반하에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시킨다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리 용매: 시클로헥산/에틸아세테이트=1/3)로 정제하고, 디클로로메탄-디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 무색 결정 고체로서 목적 화합물 200 ㎎을 수득한다.
융점: 78-80℃
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm: 0.82-1.08(4H,m), 1.25-1.90(8H,m), 3.05-3.23(2H,m), 3.66(1H.dd.J=4.6Hz,J=11.2Hz), 3.84(1H,dd,J=8.6Hz,J=11.2Hz), 4.32-4.40(1H,m), 4.51(2H,t,J=6.6Hz), 6.50-6.70(2H,m)
실시예 4
N-[트란스-4-(3-니트록시프로필)시클로헥실메틸]-(4R)-2-옥시티아졸리딘-4-일-카르복사미드(예시 화합물 번호 1-900)
(4R)-2-옥소-4-티아졸리딘카르복실산 908 ㎎과 트란스-4-(3-니트록시프로필)시클로헥실메틸아민 히드로클로라이드 1.30 g을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 목적 화합물 898 ㎎을 무색 결정 고체로서 수득한다.
융점: 110-112℃
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm: 0.80-1.08(4H,m), 1.10-1.90(10H,m), 3.05-3.25(2H,m), 3.63(1H,dd,J=4.5Hz,J=11Hz), 3.81(1H,dd,J=8.6Hz,J=11.2Hz), 4.30-4.40(1H,m), 4.43(2H,t,J=6.7Hz), 6.45-6.70(2H,m)
실시예 5
N-[트란스-4-(1-니트록시에틸)시클로헥실메틸]-(4R)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드(예시 화합물 번호 1-1201)
(4R)-2-옥소-4-티아졸리딘카르복실산 311 ㎎과 트란스-4-(1-니트록시에틸)시클로헥실메틸아민 히드로클로라이드 311 ㎎을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 목적 화합물 305 ㎎을 무식 결정 고체로서 수득한다.
융점: 85-87℃(분해)
NMR 스펙트럼(CDCl3) δppm: 0.85-1.25(5H,m), 1.32(3H,d,J=5.9Hz), 1.40-1.67(2H,m), 1.70-1.97(4H,m), 3.10-3.28(2H,m), 3.62(1H,dd,J=4Hz,J=11Hz), 3.82(1H,dd,J=8.6Hz,J=11.2Hz), 4.32-4.40(1H,m), 4.86-5.00(1H,m), 6.26(1H,s), 6.48(1H,bs)
실시예 6
N-[트란스-1-(4-니트록시메틸시클로헥실)에틸]-(4R)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드(예시 화합물 번호 1-1192)
목적 화합물, 두 개의 이성절치(메틸기가 결합된 비대칭 탄소원자에 기초한), 즉 이성질체 A 110 ㎎과 이성질체 B 85 ㎎을 (4R)-2-옥소-4-티아졸리딘카르복실산 300 ㎎과 트란스-1-(4-니트록시메틸시클로헥실)에틸아민 히드로클로라이드 400 ㎎을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 각각 무색 결정 고체로서 수득하였다.
이성 질체 A
박층 크로마토그래피: Rf=0.27(전개 용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트=1/2)
융점 : 147-150℃(분해)
NMR 스펙트럼(CDCl3) δppm: 0.92-1.20(4H,m) , 1.13(3H,d,J=6.6Hz), 1.30-1.95(6H,m), 3.63(1H,dd,J=4.6Hz,J=11Hz), 3.80(1H,dd,J=8.6Hz,J=11Hz), 3.89(IH,dd,J=6.6Hz,J=16Hz), 4.27(2H,d,J=6.6Hz), 4.30-4.42(1H,m), 6.23(1H,d,J=8.6Hz), 6.54(1H,s)
이성질체 B
박층 크로마토그래피: Rf=0.14(전개 용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트=1/2)
융점 : 131-133℃(분해)
NMR 스펙트럼(CDCl3)δppm : 0.92-1.20(4H,m), 1.14(3H,d,J=6.6Hz), 1.25-1.96(6H,m), 3.60(1H,dd,J=4Hz,J=11Hz), 3.84(1H,dd,J=8.6Hz,J=11Hz), 3.87-4.00(1H,m), 4.33(2H,d,J=6.6Hz), 4.30-4.40(1H,m), 6.06(1H,s), 6.24(1H,d,J=8.6Hz)
실시예 7
N-[트랜스-4-(1-메틸-2-니트록시에틸)시클로헥실메틸]-(4R)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드(예시적인 화합물 번호 1-1210)
실시예 3 과 유사한 절차로, 76.9 ㎎ 의 (4R)-2-옥소-4-티아졸리딘카르복실산과 110 ㎎ 의 트랜스-4-(1-메틸-2-니트록시에틸)시클로헥실메틸아민 히드로클로라이드를 사용해서 91 ㎎의 목적 화합물을 무색 오일로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO) δ ppm: 0.78-1.45(6H,m) , 0.89(3H,d,J=6.9Hz), 2.94(2H,t,J=6.2Hz), 3.25-3.40(1H,m), 3.65(1H,dd,1=8.5Hz,J=IIHz), 4.22-4.40(2H,m), 4.45-4.57(1H,m) 8.00(1H,t,J=5.6Hz), 8.25(1H,s)
실시예 8
N-[트랜스-2-(4-니트록시메틸시클로헥실)에틸]-(4R)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드(예시적인 화합물 번호 1-65)
실시예 3 과 유사한 절차로, 152 ㎎ 의 (4R)-2-옥소-4-티아졸리딘카르복실산과 205 ㎎ 의 트랜스-2-(4-니트록시데틸시클로헥실)에틸아민 히드로클로라이드를 사용해서 221 ㎎ 의 목적 화합물을 무색 결정형 고체로서 수득한다.
용융점: 82 - 84 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm: 0.85-1.55 (7H,m) , 1.621.90(5H,m), 3.20-3.43(2H,m), 3.64(1H,d,d,J=4.6Hz,J=11Hz), 3.79(1H,dd,J=8.6Hz,J=11Hz), 4.27(2H,d,J=6.4Hz), 4.304.40(1H,m), 6.71(1H,t,J=5,3Hz), 7.05(1H,s)
실시예 9
N-[트랜스-2-(4-(3-니트록시프로필)시클로헥실]에틸]-(4R)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드 (예시적인 화합물 번호 1-207)
실시예 3 과 유사한 절차로, 98.6 ㎎ 의 (4R)-2-옥소-4-티아졸리딘카르복실산과 149 ㎎ 의 트랜스-2-[4-(3-니트록시프로필)시클로헥실)에틸아민 히드로클로라이드를 사용해서 83 ㎎ 의 목적 화합물을 무색 결정형 고체로서 수득한다.
용융점: 101-103 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO) δ ppm: 0.75-0.98(4H,M), 1.101.38(6H,m), 1.60-1.80(6H,m), 3.05-3.17(2H,m), 3.20-3.38(1H,m), 3.64(1H,dd,J=8.3Hz,J=11Hz), 4.17-4.28(1H,m), 4.49(2H,t,J=6.6Hz), 7.99(1H,t,,T=5.4Hz), 8.25(1H,s)
실시예 10
N-(3-니트록시메틸시클로헥실)-(4R)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드(예시적인 화합물 번호 1-65)
각각 실시에 3 과 유사한 절차로, 152 ㎎ 의 (4R)-2-옥소-4-티아졸리딘카르복실산과 205 ㎎ 의 트랜스-2-(4-니트록시메틸시클로헥실)에틸아민 히드로클로라이드를 사용해서 목적 화합물, 두 개의 이성질체, 즉 301 ㎎ 의 이성질체 A 와 231㎎ 의 이성질체 B 를 무색 결정형 고체로서 수득한다.
이성질체 A
박층 크로마토그래피 : Rf = 0.52 (전개 용매 : 에틸 아세테이트)
용융점 : 173 - 177 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm: 0.90-1.50(4H,m) , 1.722.10(5H,m), 3.60-3.90(3H,m), 4.22-4.40(3H,m), 6.97(1H,d,J=7.9I-1z), 7.59(1H,s)
이성질체 B
박층 크로마토그래피 : Rf = 0.43 (전개 용매 : 에틸 아세테이트)
용융점 : 141 - 143 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm: 0.88-1.52(4H,m), 1.70-2.25(5H,m), 3.60-3.90(3H,m), 4.22-4.35(3H,m), 6.92(1H,d,J=7.6Hz), 7.50(1H,s)
실시예 11
N-(4-니트록시메틸시클로헥실)-(4R)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드(예시적인 화합물 번호 1-1)
실시예 3 과 유사한 절차로, 486 ㎎ 의 (4R)-2-옥소-4-티아졸리딘카르복실산과 837 ㎎ 의 4-니트록시메틸시클로헥실아민 히드로클로라이드를 사용해서 602 ㎎ 의 목적 화합물을 무색 결정형 고체로서 수득한다.
용융점 : 124 - 126 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm; 1.15-2.00(4H,m), 3.60-3.77(2H,m),3.98-4.13(1H,m), 4.25-4.35(1H,m), 4.37(2H,d,J=6.7Hz), 6.86 (1H, d, J=6.9Hz), 7.73 (1H,s)
실시예 12
N-[트랜스-2-니트록시메틸시클로헥실메틸]-(4R)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드(예시적인 화합물 번호 1-633)
실시예 3 과 유사한 절차로, 397 ㎎ 의 (4R)-2-옥소-4-티아졸리딘카르복실산과 541 ㎎ 의 트랜스-2-니트록시메틸시클로헥실메틸아민 히드로클로라이드를 사용해서 319 ㎎ 이 목적 화합물을 무색 결정형 고체로서 수득한다.
용융점: 108-111 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm: 1.00-1.35(4H,m), 1.40-1.90(6H,m), 3.22-3-50(2H,m), 3.63(1H,dd,J=5.3Hz,J=10.6Hz), 3.81(1H,dd,J=8.6Hz,1=10.6Hz), 4.32-4.60(3H,m), 6.68(1H,bs), 6.76(1H,s)
실시예 13
N-(시스-2-니트록시메틸시클로헥실메틸)-(4R)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드 (예시적인 화합물 번호 1-633)
실시예 3 과 유사한 절차로, 480 ㎎ 의 (4R)-2-옥소-4-티아졸리딘카르복실산과 570 ㎎ 의 시스-2-니트록시메틸시클로헥실메틸아민 히드로클로라이드를 사용해서 61 ㎎ 의 목적 화합물을 무색 결정형 고체로서 수득한다.
용융점: 74-77 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm: 0.80-1.70(4H,m), 1.88-2.06(6H,m), 2.06-2.22(2H,m), 3.13-3.50(2H,m), 3.60-3.70(1H,m), 3.75-3.90(1H,m), 4.30-4.62(3H,m), 6.75 (1H,s), 6.84(1H,s)
실시예 14
N-(3-니트록시메틸시클로헥실메틸]-(4R)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드 (예시적인 화합물 번호 1-681)
실시예 3 과 유사한 절차로, 490 ㎎ 의 (4R)-2-옥소-4-티아졸리딘카르복실산과 890 ㎎ 의 3-니트록시메틸시클로헥실메틸아민 히드로클로라이드를 사용해서 850 ㎎ 의 목적 화합물을 황색 오일로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm: 0.60-1.10(2H,m), 1.20-1.93(7.5H,m), 2.05-2.20(0.5H,m), 3.06-3.40(2H,m), 3.603.72(1H,m), 3.75-3.87(1H,m), 4.20-4.45(3H,m), 6.70-7.05(2H,m)
실시예 15
N-(2-니트록시메틸시클로펜틸)-(4R)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드(예시적인 화합물 번호 1-525)
각각 실시예 3 과 유사한 절차로, 참조예 79 에서 수득한 294 ㎎ 의(4R)-2-옥소-4-티아졸리딘카르복실산과 471 ㎎ 의 2-니트록시메틸시클로펜틸아민 히드로클로라이드를 사용해서 목적 화합물, 두 개의 이성질체, 즉 153 ㎎ 의 이성질체 A 와 88 ㎎ 의 이성질체 B 를 무색 결정형 고체로서 수득한다.
이성질체 A
박층 크로마토그래피 : Rf = 0.57 (전개 용매 : 에틸 아세테이트)
용융점 : 109 - 111 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm: 1.40-2.10(6H,m), 2.40-2.58(1H,m), 3.69(2H,d,J=7.3HZ), 4.23-4.60(4H,m), 7.04(1H,d,J=7.9Hz), 7.82(JH,s)
이성질체 B
박층 크로마토그래피 : Rf = 0.49 (전개 용매 : 에틸 아세테이트)
용융점 : 103 - 105 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm: 1.40-2.10 (6H,m), 2.40-2.57(1H,m), 3.70(2H,d,J=6.6Hz), 4.20-4.35(2H,m), 4.254.58(2H,m), 7.05(IH,d,J=7.9Hz), 7.67(1H,s)
실시예 16
N-(2-니트록시메틸시클로펜틸)-(4R)-2-옥소티아졸리딘-4-일=카르복사미드(예시적인 화합물 번호 1-525)
각각 실시예 3 과 유사한 절차로, 참조예 81 에서 수득한 444 ㎎ 의 (4R)-2-옥소-4-티아졸리딘카르복실산과 532 ㎎ 의 2-니트록시메틸시클로펜틸아민 히드로클로라이드를 사용해서 목적 화합물, 두 개의 이성절체, 즉 148 ㎎ 의 이성질체 A 와 209 ㎎ 의 이성질체 B 를 무색 결정형 고체로서 수득한다.
이성질체 A
박층 크로마토그래피 : Rf = 0.27 (전개 용매 : 시클로헥산/에틸 에틸 아세테이트 = 2/1)
용융점 : 96 - 98 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm: 1.20-2.25(7H,m), 3.58-3.76(2H,m), 3.95-4.17(1H,m), 4.23-4.35(1H,m), 4.42(1H,dd,J=7.3Hz,J=10.6Hz), 4.55(1H,dd,J=6Hz,J=10.6Hz), 7.22(1H,d,J=7.4Hz), 7.54(1H,s)
이성질체 B
박층 크로마토그래피 : Rf = 0.18 (전개 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1/2)
용융점 : 118 - 120 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm: 1.36-2.25(7H,m), 3.68(2H,d,J=6.2Hz), 3.97-4.15(1H,m), 4.23-4.35(1H,m), 4.42(1H,dd,J=7.2Hz ,J=10.5Hz), 4.55(1H,dd,J=5.9Hz,J=10.5Hz), 7.23(1H,d,J=7.5HZ), 7.53(1H,s)
실시예 17
N-[4-(4-니트록시부틸)시클로헥실메틸]-(4R)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드 (예시적인 화합물 번호 1-1224)
실시예 3 과 유사한 절차로, 32.4 ㎎ 의 (4R)-2-옥소-4-티아졸리딘카르복실산과 49 ㎎ 의 4-(4-니트록시부틸)시클로헥실메틸아민 히드로클로라이드를 사용해서 44 ㎎ 의 목적 화합물을 황색 오일로서 수득한다.
용융점: 90-93 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.80-1.05(4H,m), 1.052.05(12H,m), 3.06-3.30(2H,m), 3.62(1H,dd,J=4.5Hz,J=11.3Hz), 3.82(1H,dd,J=8.6Hz,J=11.3Hz), 4.30-4.40(1H,m), 4.45(2H,t,J=6.6Hz), 6.33-6.60(2H,m), 6.86(1H,d,J=6.9Hz), 7.73(1H,s)
실시예 18
N-[5-니트록시메틸-2-피페리디닐메틸)-(4R)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드 히드로클로라이드 (예시적인 화합물 번호 1-1040)
40 ㎖ 의 건조 테트라히드로푸란과 20 ㎖ 의 건조 디메틸포름아미드에 224 ㎎ 의 (4R)-2-옥소-4-티아졸리딘카르복실산과 350 ㎎ 의 5-니트록시메틸-2-피페리디닐메틸아민 디히드로클로라이드를 현탁시키고, 0.94 ㎖ 의 트리에틸아민과 0.188 ㎖ 의 디에틸 시아노포스페이트를 빙냉하에서 교반하면서 거기에 첨가해서, 수득한 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 0.463 ㎖l 의 디-t-부틸 디카르보네이트와 소량의 4-디메틸아미노피리딘를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안에 교만한다. 또한, 2.0 ㎖ 의 디-t-부틸 디카르보네이트를 거기에 첨가하고 혼합물을 30 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하고, 용매를 감압 하에서 증류게거한다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용리 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 2/3 - 1/6)를 사용해서 정제하고, 박층 크로마토그래피 (전개 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 =1/2) 에 의한 Rf 0.14를 갖는 분획을 분리해서 수집한다. 따라서, 수득한 거품을 5.0 ㎖ 의 4N 염산-디옥산에 용해시키고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 혼합물에 20 ㎖의 에테르를 첨가하고, 결정을 여과로 수집해서 담황색 결정 고체로서 40 mg 의 목적 화합물을 얻는다.
용융점: 95-99 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm; 1.20-1.50(2H,m), 1.75-1.95(2H,m), 2.10-2.30(1H,m), 2.65-3.20(2H,m), 3.40-3.50(IH,m), 3.60-3.70(1H,m), 4.28-4.38(IH,m), 4.40-4.55(2H,m), 8.30(1H,s), 8.40(1H,bs)
참조예 1
트랜스-4-N-부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실카르복실산
50 ㎖ 의 물에 5.0 g 의 트랜스-4-아미노메틸시클로헥실카르복실산을 용해시키고, 거기에 6.6 ㎖의 트리에틸아민을 첨가한다. 다음, 디옥산 (20 ㎖) 중 11.2 ㎖ 의 디-t-부틸디카르보네이트의 용액을 혼합물에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 디옥산을 감압 하에서 증류제거하고 수성 시트르산 용액을 수득한 수용액을 첨가해서 pH 4.0 로 조절한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거해서 무색 결정고체를 얻는다. 이소프로필 에테르를 결정형 고체에 첨가하고, 결정형 고체를 여과해서 수집하고 건조시켜 무색 결정형 고체로서 7.0 g 의 목적 화합물을 얻는다.
용융점: 126-128 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.85-1.05(2H,m), 1.30-1.60(9H,m), 1.7S-1.92(2H,m), 1.95-2.12(2H,m), 2.18-2.35(1H,m), 2.85-3.05(2H,m), 4.60(1H,bs)
참조예 2
트랜스-4-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸-1-히드록시메틸시클로헥산
무수 테트라히드로푸란 (60 ㎖) 에 참조예 1 의 화합물 5.0 g을 용해시키고, 테트라히드로푸란 중 22.0 ㎖의 리듐 알루미늄 히드라이드의 1 M 용액을 빙냉하에서 교반하면서 거기에 적가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 과량의 소듐 술페이트 데카히드레이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과제거하고, 여과액을 감압 하에서 증류시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증류제거한다. 따라서, 수득한 잔류물을 용리 용매로서 시클로헥산-에틸 아세테이트 (2 : 1)을 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 무색 결정형 고체로서 1.4 g의 목적 화합물을 얻는다
용융점: 88-89 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.85-1.05(4H,m), 1.25-1.52(11H,m), 1.75-1.90(4H,m), 2.98(2H,t,J=6.4Hz), 3.45(2H,d,J=6.2Hz), 4.61(1H,bs)
참조예 3
트랜스-4-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸-1-니트로메틸시클로헥산
24 ㎖ 의 무수 아세토니트릴에 1.3 g의 니트로늄 테트라플루오로보레이트와 1.19 g 의 2,4,6-콜리딘을 빙냉하에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 참조예 2 의 화합물 1.2 g 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 70분 동안 교반한다. 용매를 감압 하에서 증류제거하고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과제거한다. 감압하에서 용매를 증류해서 수득한 잔류물을 용리 용매로서 시클로헥산-에틸 아세테이트 (9 : 1)를 사용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제해서 담황색 결정형 고체로서 1.09 g 의 목적 화합물을 얻는다.
용융점: 65-67 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) 8 ppm: 0.85-1.13(4H,m), 1.44(10H,s), 1.60-1.95(5H,m), 2.98(2H,t,J=6.4Hz), 4.27(2H,d,J=6.4Hz), 4.59(1H,bs)
참조예 4
트랜스-4-니트록시메틸시클로헥실메틸아민 히드로클로라이드
참조예 3 의 화합물 1.1 g을 15 ㎖ 의 4 N 의 염산/디옥산 용액에 용해시키고 실온에서 1 시간 동안에 교반한다. 침전된 결정형 고체는 여과해서 수집하고 디옥산과 에테르로 계속해서 세척한다. 또한, 결정을 에탄올로 세척하고 건조시켜 0.25 g 의 목적 생성물을 무색 결정형 고체로서 얻는다.
용융점: 166-168 ℃ (분해)
NHR 스펙트럼 (d6-DMSO) δ ppm: 0.85-1.10(4H,m), 1.45-1.90(6H,m),2.62(2H,d,J=6.8Hz), 4.37(2H,d,J=6.5Hz), 8.06(3H,bs)
참조예 5
디메틸 시스-1,4-시클로헥산디카르복실레이트
30 ㎖ 의 메탄올에 3.0 g 의 시스-1,4-시클로헥산디카르복실산을 용해시키고, 33.0 ㎖ 의 트리메틸실릴디아조메탄 용액 (2 M 헥산 용액)을 거기에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 방치한다. 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 수득한 용액을 무수 소듐 비카르보네이트 용액과 염화 나트륨 수용액으로 계속해서 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압 하에서 증류제거해서 3.46 g 의 목적 화합물을 황색 오일로서 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 1.60-1.98 (8H, m), 2.40-2.55(2H,m), 3.68(6H,m)
참조예 6
모노메틸 시스-1,4-시클로헥산디카르복실레이트
35 ㎖ 의 메탄올에 3.46 g 의 디메틸 시스-1,4-시클로헥산디카르복실레이트를 용해시키고, 17.3 ㎖ 의 수산화 나트륨 수용액 1 N을 거기에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. 용매를 감압하애서 증류제거하고 수득한 수용액을 에틸 아세테이트로 세척한다. 혼합물의 pH를 빙냉 하에서 희석된 염산으로 1 로 조절하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화 나트름수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압 하에서 증류제거해서 무색 결정형 고체를 얻는다. 이소프로필 에테르를 결정형 고체에 첨가하고 결정형 고체를 여과로 수집해서 1.76 g 의 목적 화합물을 담황색 결정형 고체로서 얻는다.
용융점 : 91-93 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm: 1.60-2.00 (8H, m), 2.42-2.52(2H,m), 3.67(3H,m)
참조예 7
시스-4-카르바모일시크로헥산카르복실산
55 ㎖ 의 농축 암모니아수에 5.29 g의 모노메틸 시스-1,4-시클로헥산카르복실레이트를 용해시키고, 혼합물을 6 일 동안 실온에서 방치한다. 혼합물의 pH를 빙냉 하에서 농축 염산으로 1 로 조절하고 침전된 결정형 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척해서 갈색 결정형 고체를 얻는다. 결정형 고체를 에틸 아세테이트에서 재결정화해서 담황색 원주 결정형 고체로서 2.96 g 의 목적 화합물을 얻는다.
용융점: 209-211 ℃
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO) δ ppm: 1.30-1.80(6H,m), 1.80-1.96(2H,m), 2.05-2.22(1H,m), 2.30-2.40(1H,m), 6.67(1H,S), 7.17(IH,s), 12.09(IH,s)
참조예 8
시스-4-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸-1-히드록시메틸시클로헥산
35 ㎖ 의 테트라히드로푸란에 3.40 g의 시스-4-카르바모일시클로헥산카르복실산을 현탁시키고, 테트라히드로푸란 중 50.0 ㎖ 의 리튬 알루미늄 히드라이드를 빙냉하에서 교반하면서 거기에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고 1 시간 동안 교반하면서 환류하에서 가열한다. 수득한 혼합물에 13.0 g 의 소듐 술페미트 데카히드레이트를 빙냉하 교반하면서 첨가하고 과량의 리튬 알루미늄 히드라이드를 분해한다. 불용성 물질을 켈라이드 (Celite)를 사용해서 여과분리하고 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 무수 황상 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 강압하에서 증류제거해서 무색 오일을 얻는다. 오일을 30 ㎖ 의 메탄올에 용해시킨다. 3.0 ㎖의 디-t-부틸 디카르보네이트를 거기에 첨가하고 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 그렇게 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제해서 무색 결정형 고체를 얻는다. 이소프로필 에테르를 결정형 고체에 첨가하고, 결정형 고체를 여과로 수집해서 1.69 g 의 목적 화합물을 무색 결정형 고체로서 얻는다.
용융점: 93-95 ℃
NMR 스펙트럼(CDCl3) δ ppm : 1.28-1.75(2H,m), 3.07(2H,t,J=6.6Hz), 3.53(2H,d,J=4.6Hz), 4.56(1H,bs)
참조예 9
시스-N-t-부톡시카르보닐-4-니트로메틸시클로헥실메틸아민
참조예 3 과 유사한 절차로, 1.60 g 의 시스-4-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸-1-히드록시메틸시클로헥산과 1.05 g의 니트로늄 테트라플루오로부레이트를 사용해서 1.40 g 의 목적 화합물을 담황색 결정형 고체로서 얻는다.
용융점: 64-66 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 1.25-1.75(18H,m) , 1.88-2.02(1H,m), 3.08(2H,t,J=6.GHz), 4.36(2H.d,J=7.3Hz), 4.54(1H,bs)
참조예 10
시스-4-니트록시메틸시클로헥실메틸아민 히드로클로라이드
참조예 4 와 유사한 절차로, 1.40 g 의 시스-4-N-t-부톡시카르보닐-4-니트록시메틸시클로헥실메틸아민과 14.0 ㎖ 의 4 N 의 염산-디옥산을 사용해서 0.94 g 의 목적 화합물을 무색 결정형 고체로서 얻는다.
용융점: 181-182 ℃(분해)
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 1.25-1.75 (18H, m), 1.88-2.02(1H,m), 3.08(2H,t,J=6.6Hz), 4.36(2H,d,J=7.3Hz), 4.54(1H,bs)
참조예 11
트랜스-N-t-부톡시카르보닐-4-(2-디아조아세틸)시클로헥실매틸아민
60 ㎖ 의 건조 테트라히드로푸란에 3.00 g 의 트랜스-4-N-부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥산카르복실산을 용해시키고, 1.28 ㎖ 의 N-메틸모르폴린과 1.51 ㎖ 의 이소부틸 클로로포르메이트를 -20 ℃ 에서 거기에 첨가한다. N-메틸모르폴린의 침전된 염산염을 여과로 분리하고 여과물을 7.0 g 의 N-니트로소메틸우레아로부터 수득한 에테르 중 200 ㎖ 의 디아조메탄 용액에 - 20 ℃ 에서 첨가한다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 -20 ℃ 에서 교반하고 실온에서 밤새 더 교반한다. 용매를 감압하에서 증류제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리 용매 : 디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 8/1) 로 정제해서 담황색 결정형 고체를 얻는다. 결정형 고체를 이소프로필 에테르로부터 재결정화해서 담황색 결정형 고체로서 948 ㎎ 의 목적 화합물을 얻는다.
용융점: 106-107 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.85-1.07(2H,m), 1.30-1.55(12H,m), 1.78-1.96(4H,m), 2.05-2.37(1H.m), 2.98(2H,t,J=7.4Hz), 4.59(1H,bs), 5.26(1H,s)
참조예 12
메틸 트랜스-4-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실아세테이트
30 ㎖ 의 메탄올에 923 ㎎ 의 트랜스-N-t-부톡시카르보닐-4-(2-디아조아세틸)시클로헥실메틸아민을 용해시키고, 트리에틸아민 중 128 ㎎ 의 아세테이트 은의 용액 5.0 ㎖ 를 거기에 실온에서 적가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 25 분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 10 ㎖ 의 포화 염화 나트륨 수용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고 Celite 를 사용해서 여과한다. 여과물을 감압 하에서 증류제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 수득한 용액을 수성 소듐 비카르보네이트 용액과 염화 나트륨 수용액으로 계속해서 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 로 정제해서 무색 침상 결정형 고체로서 796 ㎎ 의 목적 화합물을 얻는다.
용융점: 53-55 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.85-1.12(4H,m), 1.25-1.58(1H,m), 1.44(9H,m), 1.63-1.88(5H,m), 2.20(2H,d,J=6.7Hz), 2.96(2H,t,J=6.4Hz), 3.66(3H,s), 4.65 (1H,bs)
참조예 13
트랜스-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실아세테이트
10 ㎖ 의 에탄올과 7.0 ㎖ 의 테르라히드로푸란에 796 ㎎ 의 메틸 트랜스-4-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실아세테이트를 용해시키고, 1.55 g 의 무수 칼슘 클로라이트를 빙냉하에서 교반하면서 거기에 첨가한다. 수득한 혼합물을 1 시간 동안 빙냉하에서 교반하고 530 ㎎ 의 소듐 보로히드라이드를 거기에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 동일한 온도, 실온에서 1 시간 25분, 그리고 40- 45 ℃ 에서 4 시간 동안에 교반한다. 반응 혼합물에 5.0 ㎖ 의 아세톤을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, Celite를 사용해서 여과한다. 여과물을 감압하에서 증류제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 로 정제해서 무색 결정형 고체를 얻는다. 결정형 고체를 헥산으로부터 재결정화해서 무색 결정형 고체로서 619 ㎎의 목적 화합물을 얻는다.
용융점: 78-80 ℃
NMR 스펙트럼(CDCl3) δ ppm: 0.83-1.05(4H,m), 1.25-1,55(4H,m), 1.44(9H,s), 1.65-1.88(4H,m), 2.59(1H,s), 2.95(2H,t,J=6.3Hz), 3.66(2H,t,J=6.7Hz), 4.84(1H,bs)
참조예 14
트랜스-N-t-부톡시카르보닐-4-(2-니트록시에틸)시클로헥실메틸아민
참조예 3 과 유사한 절차로, 574 mg 의 트랜스-N-t-부톡시카르보닐-4-(2-히드록시에틸)시클로헥실메틸아민과 418 ㎖ 의 니트로늄 테트라플루오로보레이트를 사용해서 무색 침상 결정형 고체로서 437 ㎎ 의 목적 화합물을 얻는다.
용융점: 60-61 ℃
NMR 스펙트럼(CDCl3) δ ppm: 0.82-1.05(4H,m), 1.25-1.50(2H,m), 1.44(9H,s), 1.62(2H,q,J=6.6Hz,J=13.2Hz), 1.701.88(2H,m), 2.90-3.00(2H,m), 4.49(2H,t,J=7.6Hz), 4.654.85(1H,bs)
참조예 15
트랜스-4-(2-니트록시에틸)시클로헥실메틸아민 히드로클로라이드
참조예 4 와 유사한 절차로, 437 ㎎ 의 트랜스-N-t-부톡시카르보닐-4-(2-니트록시)에틸시클로헥실메틸아민과 2.0 ㎖ 의 4 N 의 염산-디옥산을 사용해서 담황색 결정형 고체로서 298 ㎎의 목적 화합물을 얻는다.
용융점: 175-176 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm. 0.85-1.12(4H,m), 1.20-2.02(8H,m), 2.6S-2.88(2H,m), 4.49(2H,t,J=6.7Hz), 8.20-8.60(3H,bs)
참조예 16
트랜스-N-t-부톡시카르보닐-4-메탄술포닐록시메틸시클로헥실메틸아민
500 ㎖ 의 건조 디클로로메탄에 10.0 g 의 트랜스-4-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸-1-히드록시메틸시클로헥산을 용해시키고, 14.3 ㎖ 의 트리에틸아민과 14.3 g 의 메탄술폰산 무수물을 빙냉하에서 교반하면서 거기에 첨가하고, 수득한 혼합물을 동일한 온도에서 50 분 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 수득한 용액을 시트르산 수용액, 염화 나트륨 수용액, 소듐 비카르보네이트 수용액, 그리고 염화 나트륨용액으로 계속해서 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압 하에서 증류제거하고 무색 결정형 고체를 얻는다. 이소프로필 에테르를 결정형 고체에 첨가하고 결정형 고체를 여과해서 수집해서 무색 결정형 고체로서 13.24 g 의 목적 화합물을 얻는다.
용융점: 105-107 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.83-1,13(4H,m), 1.30-1.53(1H,m), 1.44(9H,s), 1.60-1.94(5H,m), 2.88-3.10(2H,m), 3.00(3H,s), 4.03(2H,d,J=6.6Hz), 4,59(1H,bs)
참조예 17
트랜스-N-t-부톡시카르보닐-4-이오도메틸시클로헥실메틸아민
130 ㎖ 의 무수 아세톤에 13.24 g의 트랜스-N-t-부톡시카르보닐기-메탄술포닐록시메틸시클로헥실메틸아민을 용해시키고, 12.32 g 의 요오드화 나트륨을 거기에 첨가하고, 수득한 혼합물을 3 시간 45분 동안 환류하에서 가열한다. 용매를 감압하에서 증류제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 수득한 용액을 소듐 티오술페이트 수용액과 염화 나트륨 수용액으로 계속해서 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 =4/1)로 정제해서 담황색 결정형 고체를 얻는다. 결정형 고체를 헥산으로부터 재결정화해서 무색 결정형 고체로서 13.67 g 의 목적 화합물을 얻는다.
용융점: 81-83 ℃
NMR 스펙트럼 (CDC13) δ ppm: 0.83-1.10(4H,m), 1.25-1.52(2H,m), 1.44(9H,s), 1.67-2-02(4H,m), 2.98(2H,t,J=6.4Hz), 3.10(2H,d,J=6.4HZ), 4.58(1H,bs)
참조예 18
디에틸 트랜스-4-N-t-부록시카르보닐아미노메틸시클로헥실말로네이트
10 ㎖ 의 무수 디메틸포름아미드에 0.856 ㎖ 의 디에틸 말로네이트를 용해시키고, 123.5 ㎖ 의 수화 나트륨을 빙냉하에서 교반하면서 거기에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 1.0 g 의 트랜스-N-t-부톡시카르보닐-4-이오도메틸시클로헥실메틸아민을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 30분 동안 내부 온도에서 교반하면서 가열한다. 혼합물을 방치한후, 과량의 염화 암모늄 수용액을 거기에 침가하고, 용매를 강압하에서 증류제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 수득한 용액을 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리 용매 : 시클로헥산 아세테이트 = 4/1) 로 정제해서 무색 오일로서 946 mg 의 목적 화합물로서 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.78-1.08 (4H,m), 1.10-1.60 (8H,m), 1.44(9H,s), 1.65-1.90(6H,m), 2.95(2H,t,J=6.3Hz), 3.44(1H,t,J=7.5Hz), 4.10-4.35(4H,m), 4.59(1H,bs)
참조예 19
트랜스-3-(4-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실)프로피온산
110 ㎖ 의 메탄올에 11.64 ㎖ 의 디에틸 트랜스-4-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실메틸말로네이트를 용해시키고, 80.0 ㎖ 의 10 % 수산화 나트륨 수용액을 실온에서 교반하면서 거기에 첨가하고 혼합물을 2 시간 10 분 동안 동일한 온도에서 교반한다. 메탄올을 감압하에서 증류제거하고 시트르산 수용액을 빙냉하에서 교반하면서 거기에 첨가해서 혼합물의 pH 를 4 로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물과 염화 나트륨 수용액으로 계속해서 첨가하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 수득한 결정을 180㎖ 의 크실렌에 현탁시키고, 1.5 시간 동안 환류하 가열한다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 헥산과 소량의 이소프로필 에테르의 혼합 용액을 수득한 결정형 고체에 혼합하고, 결정형 고체를 여과해서 수집해서 무색 결정형 고체로서 6.88 g 의 목적 화합물을 얻는다.
용융점 : 90-92 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm: 0.82-1.05(4H,m), 1.13-2.00(8H,m), 1.44(9H,s), 2.36(2H,t,J=7.6Hz), 2.96(2H,t,T-6.3Hz), 4.60(1H,bs)
참조예 20
트랜스-3-(4-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실)프로판올
10 ㎖ 의 건조 테트라히드로푸란에 1.0 g 의 트랜스-3-(4-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실)프로피온산을 용해시키고, 0.54 ㎖ 의 트리에틸아민과 0.15 ㎖ 의 이소부틸클로로포르메이트를 빙냉하에서 교반하면서 거기에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한다. 불용성 물질을 Celite 를 사용해서 여과해서 분리하고 여과물을 빙냉하에서 교반하면서 0.40 g 의 소듐 보로히드라이드의 5 ㎖ 의 수용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 20 ㎖의 아세톤을 첨가하고, 수득한혼합물을 10분 동안 실온에서 교만한다. 용매를 감압하에서 증류제거한다. 물과 에틸아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 층을 분리, 무수 염화 나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류제거하고 무수 결정형 고체를얻는다. 결정형 고체를 헥산과 소량의 이소프로필 에테르의 혼합 용액으로부터 재결정화해서 무색 결정형 고체로서 763 ㎎ 의 목적 화합물을 얻는다.
용융점: 76-80 ℃
NHR 스펙트럼 (CDCl3) δppm: 0.80-1.05(4H,m), 1.05-1.90(10H,m), 1.44(9H,s), 2.96(2H,t,J=6.3HZ), 3.63(2H,d,J=6.5Hz), 4.59 (1H,bs)
참조예 21
트랜스-N-t-부톡시카르보닐-4-(3-니트록시프로필)시클로헥실메틸아민
참조예 3 과 동일한 절차로, 4.0 g 의 트랜스-3-(4-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실)프로판올과 2.87 g 의 니트로늄 테트라플루오로보레이트를 사용해서 2.20 g 의 목적 화합물을 무색 침상 결정형 고체로서 얻는다.
용융점: 94-95 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm: 0.78-1.02(4H,m), 1.07-1.55(4H,m), 1.44(9H,s), 1.65-1.88(6H,m), 2.97(2H,t,J=6.4HZ), 4,43(2H,d,J=6.8Hz), 4.58(1H,bs)
참조예 22
트랜스-4-(3-니트록시프로필)시클로헥실메틸아민 히드로클로라이드
참조예 4 와 동일한 절차로, 2.19 g 의 트랜스-N-t-부톡시카르보닐-4-(3-니트록시프로필)시클로헥실메틸아민과 20.0 ㎖ 의 4 N 염산-디옥산을 사용해서 1.57 g 의 목적 화합물을 무색 결정형 고체로서 얻는다.
용융점: 174-180 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO) δ ppm: 0.75-1.02(4H,m), 1.05-1.30(3H,m), 1.35-1.87(7H,m), 2.62(2H,d,J-6.5Hz), 4.50(2H,t,J=6.6Hz), 7.85-8.20(3H,bs)
참조예 23
트랜스-4-벤질록시메틸-1-히드록시메틸시클로헥산
10 ㎖ 의 테트라히드로푸란에 1.51 g 의 수화 나트륨 (55 % 함량) 을 현탁시키고, 20 ㎖ 의 테트라히드로푸란에 용해된 5.0 g 의 트랜스-1,4-디히드록시메틸시클로헥산의 용액을 빙냉하에서 교반하면서 거기에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50 분 동안에 교반한다. 반응 혼합물에 3.79 ㎖ 의 벤질 브로마이드를 빙냉하에서 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안에 빙냉하에서 교반하고 실온에서 밤새 더 교반한다. 불용성 물질을 여과로 분리하고 여과물을 감압하에서 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 염화 나트륨수용액, 10 % 염산수용액, 염화 나트륨 수용액 그리고 소듐 비카르보네이트 수용액으로 계속해서 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에시 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리 용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 20/1 - 5/1) 로 정제해서 무색 오일로서 1.75 g의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.85-1.08(4H,m), 1.18-1,30(1H,m), 1.35-1.68(2H,m), 1.72-1.95(4H,m), 3.29(2H,d,J=6.6Hz), 3.46(2H,t,J=5.3Hz), 4.50(2H,s) , 7.20-7.40(5H,m)
참조예 24
트랜스-4-벤질록시메틸시클로헥실알데히드
60 ㎖ 의 무수 디클로로메탄과 1.33 ㎖ 의 디메틸 술폭시드의 용액을 건조 아이스-아세톤 배스에서 냉각시키고 1.30 ㎖ 의 옥살릴 클로라이드를 거기에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10 분 동안 교반한다. 10 ㎖ 의 무수 디클로로메탄에 용해되어 있는 1.75 g 의 트랜스-4-벤질록시메틸-1-히드록시메틸시클로헥산의 용액을 거기에 적가하고, 수득한 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 45 분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 5.2 ㎖ 의 트리에틸아민을 동일한 온도에서 첨가하고, 건조아이스-아세톤 배스에 제거하고, 혼합물의 온도를 점차로 0 ℃로 되돌리고, 과량의 염화 암모늄 수용액을 거기에 첨가한다. 반응 혼합물에 200 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수득한 혼합물을 염화 나트륨 수용액, 10 % 염산 수용액, 이탄산 나트륨 수용액 그리고 염화 나트륨 수용액으로 계속해서 세척한다. 혼합물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 40/1 - 20/1) 로 정제해서 무색 오일로서 1.47 g 의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.95-1.14 (2H,m) , 1.20-1.39(2H,m), 1.50-1.70(1H,m), 1.90-2.08(4H,m), 2.10-2.25(IH,m), 3.30(2H,d,J=5.9Hz), 4.50(2H,S), 7.20-7.40(5H,m), 9.62(IH,d,J=1.3Hz)
참조예 25
트랜스-4-벤질록시메틸-1-(1-히드록시에틸)시클로헥산
50 ㎖ 의 테트라히드라푸란에 1.27 g 의 트랜스-4-벤질록시메틸시클로헥실알데히드를 용해시키고, 6.7 ㎖ 의 메틸마그네슘 브로마이드 (0.9 M 테트라히드로푸란 용액)을 거기에 적가하고, 혼합물을 건조 아이스-아세톤 배스에서 냉각시키는 동안에 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 11.0㎖ 의 10 % 아세트산 수용액을 첨가하고, 200 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 거기에 더 첨가한다. 혼합물을 염화 나트륨수용액, 10 % 염산 수용액, 염화 나트륨 수용액, 이탄산 나트륨 수용액 그리고 염화 나트륨 수용액으로 계속해서 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트= 5/1 - 4/1)로 정제해서 무색 오일로서 807 mg 의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.90-1.15(4H,m), 1.20(3H,d,J=5.9Hz), 1.20.2.05(7H,m), 3.32(2H,d,J=6.6Hz), 3.52-3.68(IH,m), 4.54(2H,s), 7.25-7.48(5H,m)
참조예 26
트랜스-4-벤질록시메틸-1-(1-t-부틸디메틸실릴록시에틸)시클로헥산
50 ㎖ 의 건조 디메틸 술폭시드에 2.0 g 의 트랜스-4-벤질록시메틸-1-(1-히드록시에틸)시클로헥산을 용해시키고, 2.24 ㎖ 의 트리에틸아민과 1.88 g 의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드를 실온에서 교반하면서 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 50 분 동안에 교반한다. 반응 혼합물에 200 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 시트르산 수용액, 염산 수용액, 이탄산 나트륨 수용액 그리고 염화 나트륨 수용액으로 계속해서 세척한다. 혼합물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 50/1) 로 정제해서 무색 오일로서 2.76 g 의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.02(3H,s), 0.03(3H,s), 0.80-1.30(4H,m), 0.88 (9H,s), 1.08(3H,d,J=6.6Rz), 1.45-1.90(6H,m), 3.27(2H,d,J=6.6Hz), 3.45-3.60(IH,m), 4.50(2H,s), 7.20-7.40(5H,m)
참조예 27
트랜스-4-벤질록시메틸-1-(1-t-부틸디메틸실릴록시에틸)시클로헥산
50 ㎖ 의 건조 에탄올에 2.7 g 의 트랜스-4-벤질록시메틸-1-(1-t-부틸디메틸실릴록시에틸)시클로헥산을 용해시키고, 2.0 g 의 10 % 팔라듐-카본을 거기에 첨가하고, 수득한 혼합물을, 수소 스트림 하에서 교반하는 동안에, 9 시간 50 분 동안 환류하에서 가열한다. 또한, 2.0 g의 10 % 팔라듐-카본을 반응 혼합물에 첨가하고, 수득한 혼합물을, 수소 스트림하에서 교반하는 동안에, 4 시간 15 분 동안에 환류하에서 가열한다. 반응을 완결한 후, 팔라듐-카본을 여과로 분리하고, 용매를 감압하에서 증류제거해서 무색 오일로서 1.85 g 의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.03(3H,s), 0.04(3H,s), 0.70-1.95 (11H,m),0.88(9H,s), 1.09(1.5H,d,J=6HZ), 1.13(1.5H,d,J=6Hz), 3.45(2H,d,J=6Hz), 3.50-3.62(1H,m)
참조예 28
트랜스-4-(1-t-부틸디메틸실로록시에틸)시클로헥실메틸메탄술포네이트
50 ㎖ 의 건조 디클로로메탄에 1.85 g 의 트랜스-4-히드록시메틸-1-(1-t-부틸디메틸실릴록시에틸)시클로헥산과 1.89 ㎖ 의 트리에틸아민을 용해시키고, 1.77 g 의 메탄술폰산 무수물을 빙냉하에서 교반하면서 거기에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 35 분 동안에 교반한다. 반응 혼합물에 200 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수득한 혼합물을 염화 나트륨 수용액, 시트르산 수용액, 염화 나트륨 수용액, 이탄산 나트륨 수용액, 그리고 염화 나트륨 수용액으로 계속해서 세척한다. 혼합물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 증류제제한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 로 정제해서 무색 오일로서 2.01 g 의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.02(3H,s), 0.03(3H,s), 0.88 (9H,S), 0.94-1.30(5H,m), 1.08(3H,d,J=6.6Hz), 1.50-1.95(5H,M), 2.99(3H,s), 3.50-3.62(1H,m), 4.03(2H,d,J=6.6Hz)
참조예 29
트랜스-4-아지도메틸-1-(1-t-부틸디메틸실릴록시에틸)시클로헥산
50 ㎖ 의 건조 디메틸포름아미드에 2.0 g 의 트랜스-4-(1-t-부틸디메틸실릴록시에틸)시클로헥실메틸메탄술포네이트와 1.85 g 의 소듐 아지드를 현탁시키고, 수득한 혼합물을 110 ℃ 에서 45 분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 200 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 염화 나트륨 수용액으로 3 회 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류제거해서 담황색 오일로서 1.7 g 의 목적 화합물을 얻는다. 상기 오일은 정제없이 계속적인 반응을 위해 사용된다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.02 (3H, s), 0.03 (3H, S) , 0.88 (9H,s), 0.90-1.28(5H,M), 1.08(3H,d,J=6.6Hz), 1.40-1.94(5H,m), 3.12(2H,d,J=6.6Hz), 3.48-3.62(1H,m)
참조예 30
트랜스-N-t-부톡시카르보닐-4-(1-t-부틸디메틸실리록시에틸)시클로헥실메틸아민
50 ㎖의 에탄올에 1.7 g 의 트랜스-4-아지도메틸-1-(1-t-부틸디메틸실릴록시에틸)시클로헥산, 2.57 ㎖ 의 디-t-부틸 디카르보네이트 그리고 소량의 4-디메틸아미ㄴ리딘에 용해시키고, 1.0 g 의 10 % 팔라듐-카본을 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 수소 스트림 하에서 교반한다. 반응을 완결한 후, 팔라듐-카본을 여과로 분리하고 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 50/1 -10/1) 로 정제해서 무색 결정형 고체로서 1.31 g 의 목적 화합물을 얻는다.
용융점: 67-70 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.02 (3H, S), 0.03 (3H, s), 0.80-1.92(10H,m), 0.88(9H,s), 1.07(3H,d,1=5.9Hz), 1.44(9H,S), 2.95(2H,t,J=6Hz), 3.45-3.60(1H,m), 4.56(IH,bs).
참조예 31
트랜스 - N - t - 부톡시카르보닐 - 4 - (1 -히드록시에틸) 시클로헥실메틸아민
20 ㎖ 의 무수 테트라히드로푸란에 1.3 g 의 트랜스- N - t -부톡시카르보닐 - 4 - (1 - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸) 시클로헥실메틸아민을 용해시키고, 5.25 ㎖ 의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액)을 빙냉하에 교반하면서 적가하고, 혼합물은 실온에서 55분간 교반한다. 이어서, 5.0 ㎖ 의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액)을 적가하고 혼합물은 실온에서 밤새 교반한후 9 시간 동안 50 ℃ 에서 더 교반한다. 반응 혼합물에 200 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물은 시트르산 수용액, 염화 나트륨 수용액, 중탄산 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 수용액 순으로 세척한다. 혼합물은 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고 용매는 감압 증류하여 제거한다. 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트= 2/1)로 정제하여 무색 결정성 고체로서 701 ㎎의 목적 화합물을 얻는다. 모액으로 부터 38 ㎎ 의 목적 화합물을 더 얻는다.
융점: 75 - 76 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.80 - 1.97 (11H, m), 1.16 (3H, d, J =6.6 Hz), 1.44 (9H, s) , 2.97 (2H, t , J = 6.6 Hz) , 3.48 - 3.62 (1H, m), 4.57 (1H, bs)
참조예 32
트랜스 - N - t - 부톡시카르보닐 - 4 - (1 - 니트록시에틸) 시클로헥실메틸아민
739 ㎎ 의 트랜스 - N - t - 부톡시카르보닐 - 4 - (1 - 히드록시에틸) 시클로헥실메틸아민 및 561 ㎎ 의 니트로늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 참조예 3 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 무색 오일로서 533 ㎎의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.84 - 1.97 (10H, m), 1.31 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.44 (9H, s), 2.97 (2H, t, J = 6 Hz), 4.56 (1H, bs), 4.85 - 4.98(1H, m)
참조예 33
트랜스 - 4 - (1 - 니트록시에틸) 시클로헥실메틸아민 히드로클로라이드
533 ㎎ 의 트랜스 - N - t - 부톡시카르보닐 - 4 - (1 - 니트록시에틸) 시클로헥실메틸아민 및 10.0 ㎖ 의 4 N 염산 - 디옥산을 사용하여 참조예 4에서와 유사한 방법을 사용하므로서 무색 결정성 고체로서 427 ㎎의 목적 화합물을 얻는다.
융점: 160 - 163 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (d6- DMSO) δ ppm: 0.80 - 1.20 (4H, m), 1.28 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 - 1.90 (6H, m), 2.63 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.92 - 5.08(1H, m), 7.80 - 8.20 (3H, bs)
참조예 34
트랜스 - 4 - 벤질옥시메틸 - 1 - (1 - 메탄술포닐옥시에틸) 시클로헥산
50 ㎖의 무수 디클로로메탄에 1.50 g 의 트랜스 - 4 - 벤질옥시메틸 - 1 - (1 - 히드록시에틸) 시클로헥산 및 1.68 ㎖의 트리에틸아민을 용해하고, 1.58 g 의 메탈술폰산 무수물을 빙냉하에 교반하면서 가하고, 혼합물은 실온에서 1 시간 25분간 교반한다. 용매는 감압 증류로 제거하고, 150 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 잔류물에 가한다. 혼합물은 염화 나트륨 수용액, 10 % 염산 수용액, 염화 나트륨 수용액, 중탄산 나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액 순으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하며, 용매는 감압 증류하여 제거한다. 잔류물은 용리액으로서 디클로로메탄을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일로서 1.71 g 의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.85 - 1.20 (4H, m), 1.39 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.45 - 1.95 (6H, m), 2.99 (3H, s), 3.28 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.49 (2H, s), 4.55 - 4.68 (1H, m), 7.20 - 7.40 (5H, m)
참조예 35
트랜스 - 4 - 벤질옥시메틸 - 1 - (1 - 아지도에틸) 시클로헥산
50 ㎖ 의 무수 디메틸포름아미드에 1.70 g 의 트랜스 - 4 - 벤질옥시메틸 - 1 - (1 - 메탄술포닐옥시에틸) 시클로헥산 및 1.69 g 의 아지화 나트륨을 현탁시키고, 혼합물은 110 ℃ 에서 30 분간 교반한다. 반응 혼합물에 200 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물은 염화 나트륨 수용액으로 3회 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조한다. 용매를 감압 증류로 제거하여 담황색 오일로서 1.48 g의 목적 화합물을 얻는다. 이 화합물은 후속하는 반응에서 정제 없이 사용한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.85 - 1.16 (4H, m), 1.20 - 1.96 (6H, m), 1.24 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.20 - 3.33 (3H, m), 4.49 (2H, s), 7.20 - 7.40 (5H, m)
참조예 36
트랜스 - 4 - (1 - N - t - 부톡시카르보닐아미노에틸)-1-히드록시메틸 시클로헥산
50 ㎖ 의 무수 에탄올에 1.48 g의 트랜스 - 4 -벤질옥시메틸 - 1 - (1 - 아지도에틸) 시클로헥산, 1.20 ㎖ 의 디 - t - 부틸 디카르보네이트 및 촉매량의 4 -디메틸아미노피리딘을 용해시키고, 1.0 g 의 10 % 팔라듐-탄소를 가하며, 생성된 혼합물은 1 atm의 수소하에 실온에서 1 시간, 50 ℃ 에서 40분간 교반하고 1 시간 동안 환류하에 더 가열한다. 이어서, 1.0 g 의 10 % 팔라듐 - 탄소를 가하고 생성된 혼합물은 1 시간 20 분동안 1 atm의 수소하에 환류 가열한다. 2.0 g 의 10 % 팔라듐 - 탄소를 더 가하고 혼합물은 3 시간 동안 1 atm의 수소하에 환류 가열한다.
추가로, 5 방울의 10 % 염산 수용액을 가하고 혼합물은 4 시간 45 분동안 1 atm의 수소에서 환류 가열한다. 반응 완결후, 팔라듐 - 탄소를 여과로 분리하고 용매는 감압 증류로 제거한다. 잔류물은 10 ㎖ 의 메탄올 및 10 ㎖ 의 디클로로메탄의 혼합 용액에서 용해시키고, 0.72 ㎖ 의 트리에틸아민, 1.20 ㎖ 의 디 - t -부틸 디카르보네이트 및 촉매량의 4 - 디메틸아미노피리딘을 가하고, 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 150 ㎖의 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물은 시트르산 수용액, 염화 나트륨 수용액, 중탄산 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 수용액 순으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조한다. 용매는 감압 증류하여 제거한다. 잔류물은 시클로헥산 - 에틸 아세테이트 (5 : 2 - 2 : 1 )을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정성 고체로서 617 mg 의 목적 화합물을 얻는다.
융점: 93.5 - 95℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.83 - 1.92 (11H, m), 1.08 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 3.40 - 3.62 (3H, m), 4.28-4.45 (1H, m)
참고예 37
N - t - 부톡시카르보닐 - 1 -(트랜스 - 4 - 니트록시메틸시클로헥실) 에틸아민
860 ㎎ 의 트랜스 - 4 - (1 - t - 부톡시카르보닐아미노에틸) - 1 - 히드록시메틸시클로헥산 및 555 ㎎ 의 니트로늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 참조예 3 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 무색 결정성 고체로서 587 ㎎의 목적 화합물을 얻는다.
융점 : 45 - 47℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.92 - 1.92 (10H, m), 1.08 (3H, d, J =7.3 Hz), 1.44 (9H, s), 3.40 - 3.60 (1H, m), 4.25 - 4.40 (1H, m), 4.26(2H, d, J = 6.6Hz)
참조예 38
1 - (트랜스 - 4 - 니트록시메틸시클로헥실) 에틸아민 히드로클로라이드
660 ㎎ 의 N - t - 부톡시카르보닐 - 1 - (트랜스 - 4 - 니트록시메틸시클로헥실) 에틸아민 및 10.0 ㎖ 의 4 N 염산 - 디옥산을 사용하여 참조예 4에서와 유사한 방법을 사용하므로서 담황색 결정성 고체로서 502 ㎎ 의 목적 화합물을 얻는다.
융접: 168 - 169 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (d6- DMSO) δ ppm: 0.90 - 1.10 (4H, m), 1.13 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.35 - 1.88 (6H, m), 2.92 - 3.10 (1H, m), 4.37 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.75 - 8.00 (3H, bs)
참조예 39
트랜스 - 4 - N - t - 부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실아세토니트릴
50 ㎖ 의 무수 디메틸포름아미드에 5.68 g의 트랜스 - N - t -부톡시카르보닐 - 4 - 메탄술포닐옥시메틸시클로헥실메틸아민, 3.28 g의 요오드화 나트륨 및1.07 g의 시안화 나트륨을 현탁시키고 혼합물은 40분간 110 ℃에서 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물은 100 ㎖ 빙수에 붓고 혼합물은 150 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 염화 나트륨 수용액, 시트르산 수용액, 염화 나트륨 수용액, 티오황산 나트륨 수용액, 염화 나트륨 수용액, 중탄산 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 수용액순으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조한다. 용매는 감압증류로 제거하고 잔류물은 용리 용매으로서 시클로헥산 - 에틸 아세테이트 (10 : 1 - 5 : 1)를 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정성 고체로서 3.87 g 의 목적 화합물을 얻는다.
융점 : 78 - 79 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.85 - 1.28 (4H, m), 1.30 - 2.00 (6H, m), 1.48 (9H, s), 2.30 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.02 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.52 - 4.70 (1H, m)
참조예 40
트랜스 - 4 - N - t - 부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실 아세트산
20 ㎖ 의 농축 염산 및 10 ㎖ 의 농축 황산의 혼합 용액에 1.02 g의 트랜스 - 4 - N - t - 부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실아세토니트릴을 현탁시키고, 생성된 혼합물은 1 시간 25분간 환류하에 가열한다. 반응 혼합물은 150 ㎖ 의 빙수에 붓고 과량의 중탄산 나트륨으로 중화한다. 여기에 200 ㎖ 의 디옥산 및 5.0 ㎖ 의 디 - t - 부틸디카르보네이트를 더 가하고 생성된 혼합물은 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물은 시트르산 수용액으로 산성이 되게하고, 감압하에 약 100 ㎖ 까지 농축하고, 300 ㎖의 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 추출물은 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 용매는 감압하에 증류제거하여, 무색 결정성 고체로서 0.98 g의 목적 화합물을 얻는다.
융점 : 123 - 124 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.85 - 1.10 (4H, m), 1.30 - 1.90 (6H, m), 1.44 (9H, s), 2.23 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.97 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.50 - 4.66 (1H, m)
참조예 41
메틸 - 2 -(트랜스 - 4 - N - t - 부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실) 프로피오네이트
20 ㎖ 의 무수 테트라히드로푸란에 0.49 ㎖ 의 디이소프로필아민을 용해시키고, 건조한 빙 - 아세톡 욕에서 냉각하에 2.19 ㎖ 의 부틸 리튬 용액(1.6 M 테트라히드로푸란 용액)을 적가한다. 건조한 빙 - 아세톤 욕을 제거하고 혼합물은 혼합물의 온도가 0 ℃ 가 될 때 까지 교반한다. 건조한 빙 - 아세톤 욕에서 냉각하에 5 ㎖ 의 무수 테트라히드로푸란중에 500 ㎎ 의 메틸 트랜스 - 4 - t - 부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실아세테이트를 용해시켜 수득한 용액을 반응 혼합물에 다시 적가한다. 생성된 혼합물은 1 시간 30 분간 교반하고 이어서 0.26 ㎖ 의 요오도메틸을 가하고, 혼합물은 동일 온도에서 2 시간 15 분간 더 교반한다. 반응 혼합물의온도 (-73 ℃)를 2 시간 내에 -40 ℃까지 올리고 과량의 염화 암모늄 수용액을 가한다. 반응 혼합물은 150 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물은 염화 나트륨 수용액, 시트르산 수용액, 염화 나트륨 수용액, 티오황산 나트륨 수용액, 염화 나트륨 수용액, 중탄산 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 수용액 순으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조한다.
용매는 감압 증류로 제거하고 잔류물은 용리 용매로서 시클로헥산 - 에틸 아세테이트 (10 : 1 - 6 : 1)를 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 250 ㎎의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.80 - 1.10 (4H, m), 1.11(3H, d, J = 6.9 Hz), 1.25- 1.85 (6H, m), 1.44 (9H, s), 2.16 - 2.34 (1H, m), 2.96 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.66 (3H, s), 4.57 (1H, bs)
참조예 42
트랜스 - 4 - N - t - 부톡시카르보닐아미노메틸 - 1 - (2 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) 시클로헥산
5 ㎖ 의 무수 테트라히드로푸란에 95 ㎎ 의 메틸 2 - (트랜스 - 4 - N - t - 부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실) 프로피오네이트를 용해시키고, 건조한 빙 - 아세톤 욕에서 냉각하에 0.32 ㎖ 의 수소화 알루미늄 리튬 용액 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액)을 적가한다. 반응 혼합물에 10 ㎖ 의 염화 암모늄 수용액을 가하고 혼합물은 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 염화 나트륨 수용액, 시트르산 수용액, 염화 나트륨 수용액, 중탄산 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 수용액 순으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조한다. 용매는 감압 증류로 제거하고 잔류물은 용리 용매로서 시클로헥산 - 에틸 아세테이트 (4 : 1)를 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 80 ㎎ 의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.80 - 1.83 (12H, m), 0.89(3H, d, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 2.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 6.7 Hz, J = 10.5 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 5.9 Hz, J = 10.5 Hz), 4.47 - 4.65(1H, m)
참조예 43
트랜스 - 4 - N - t - 부톡시카르보닐아미노메틸 - 1 - (1 - 메틸 - 2 - 니트록시에틸) 시클로헥산
210 ㎎ 의 트랜스 - 4 - N - t - 부톡시카르보닐아미노메틸 - 1 - (2 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) 시클로헥산 및 151 ㎎의 니트로늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 참조예 3 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 무색 결정성 고체로서 150 ㎎ 의 목적 화합물을 얻는다.
융점: 55- 57 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.84 - 1.86 (11H, m), 0.96 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.44 (9H, s), 2.96 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 7.2 Hz, J = 10.4 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 5.8 Hz, J = 10.4 Hz), 4.50 - 4.64(1H, m)
참조예 44
트랜스 - 4 - (1 - 메틸 - 2 -니트록시에틸) 시클로헥실메틸아민 히드로클로라이드
150 ㎎ 의 트랜스 - 4 - N - t - 부톡시카르도닐아미노메틸 - 1 - (1 - 메틸 - 2 - 니트록시에틸) 시클로헥산 및 10.0 ㎖ 의 4 N 염산 - 디옥산을 사용하여 참조예 4 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 담황색 결정성 고체로서 111 ㎎의 목적 화합물을 얻는다.
융점: 114 - 116 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (d6- DMSO) δ ppm: 0.80 - 1.85 (11H, m), 0.90 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.57 - 2.70(2H, m), 4.36 (1H, dd, J = 6.9 Hz, J = 10.3 Hz), 4.52(1H, dd. J = 5.8 Hz, J = 10.5 Hz), 7.60 - 7.90 (3H, bs)
참조예 45
트랜스 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시메틸 - 1 - 히드록시메틸시클로헥산
250 ㎖ 의 무수 디메틸포름아미드에 10.0 g의 트랜스 - 1, 4 - 디히드록시메틸시클로헥산 및 14.5 ㎖ 의 트리에틸아민을 용해하고, 50 ㎖ 의 무수 디메틸포름아미드에 용해된 10.24 g 의 t -부틸디메틸실릴 클로라이드 용액을 빙냉하에 교반하면서 적가하고, 생성된 혼합물은 1 시간 동안 빙냉하에 교반한다. 반응 혼합물에 200 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 가하고, 침전된 트리에틸아민 히드로클로라이드는 여과로 제거하고 여액은 감압 농축한다.
잔류물은 용리 용매로서 시클로헥산 - 에틸 아세테이트 (2 : 1) 을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 11.9 g의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.03 (6H, s), 0.85 - 1.04 (4H, m), 0.89 (9H, s), 1.25 - 1.90 (7H, m), 3.35 - 3.50 (4H, m)
참조예 46
트랜스 - 4 - 메탄술포닐옥시메틸 - 1 - t - 부틸디메틸실릴옥시메틸시클로헥산
200 ㎖ 의 무수 디클로로메탄에 11.9 g의 트랜스 - 4 - t -부틸디메틸실릴옥시메틸 - 1 - 히드록시메틸시클로헥산을 용해하고 9.63 ㎖ 의 트리에틸아민 및 9.98 g의 메탄술폰산 무수물을 빙냉하에 교반하면서 가하고, 생성된 혼합물은 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 200 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물은 중탄산 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조하며, 용매는 감압 증류로 제거한다. 잔류물은 용리 용매로서 시클로헥산 - 에틸 아세테이트(8 : 1 - 5 : 1)을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 12.2 g 의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.03 (6H, s), 0.82 - 1.14 (4H, m), 0.89 (9H, s), 1.35 - 1.92 (6H, m), 3.00 (3H, s), 3.41 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.04 (1H, d, J = 6.6 Hz)
참조예 47
트랜스 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시메틸시클로헥실아세토니트릴
100 ㎖ 의 무수 디메틸포름아미드에 11.0 g의 트랜스 - 4 -메탄술포닐옥시메틸 - 1 - t - 부틸디메틸실릴옥시메틸시클로헥산, 5.87 g 의 요오드화 나트륨 및 1.92 g의 시안화 나트륨을 현탁시키고, 혼합물은 50 ℃ 에서 1시간 45분간 교반하고 110 ℃ 에서 45분간 더 교반한다. 반응 혼합물은 100 ㎖ 의 빙수에 물고 혼합물은 300 ㎖ 의 에테르로 추출한다. 추출물은 시트르산 수용액, 염화 나트륨 수용액,중탄산 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조하며, 용매는 감압 증류로 제거한다. 잔류물은 용리 용매로서 시클로헥산 - 에틸 아세테이트 (20 : 1 - 5 : 1)을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 7.41 g의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.03 (6H, s), 0.82 - 1.20 (4H, m), 0.89 (9H, s), 1.34 - 1.95 (6H, m), 2.25 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.41 (1H, d, J = 5.9 Hz)
참조예 48
N - t - 부톡시카르보닐 - 2 - (트랜스 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시메틸시클로헥실) 에틸아민
20 ㎖ 의 무수 테트라히드로푸란에 1.0 g의 트랜스 - 4 - t -부틸디메틸실릴옥시메틸시클로헥실아세토니트릴을 용해하고, 건조한 빙 - 아세톤 욕에서 냉각하에3.74 ㎖ 의 수소화 알루미늄 리튬 용액 (1.0 M 테트라히드로푸란용액)을 적가하고, 혼합물은 1 시간 동안 교반하고 0℃ 에서 25분간 더 교반한다. 이어서, 3.74 ㎖ 의 1N 염산 수용액을 가하고 혼합물은 20분간 교반한다. 반응 혼합물에 2.06 ㎖ 의 디 - t -부틸 디카르보네를 가하고, 혼합물은 2 시간 15분 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물에 150 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물은 시트르산 수용액, 염화 나트륨 수용액, 중탄산 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조하며, 용매는 감압증류로 제거한다. 잔류물은 용리 용매로서 시클로헥산 - 에틸 아세테이트 (40 : 1 - 20 : 1)을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 1.05 g의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.03 (6H, s), 0.80 - 1.05 (4H, m), 0.89 (9H, s), 1.10 - 1.90 (8H, m), 1.44 (9H, s), 3.05 - 3.22 (2H, m), 3.39 (1H, d, J = 6.3 Hz), 4.35 - 4.55 (1H, m)
참조예 49
트랜스 - 4 - (2 - t - 부톡시카르보닐아미노에틸) - 1 - 히드록시메틸시클로헥산
10 ㎖ 의 무수 테트라히드로푸란에 1.05 g의 N - t -부톡시카르보닐 - 2 - (트랜스 - 4 - t - 부틸디메틸실릴옥시메틸시클로헥실) 에틸아민을 용해하고, 빙냉하에 8.48 ㎖ 의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0 M 테트라히드로푸란 용액)을 적가하고, 생성된 혼합물은 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물에 150 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물은 중탄산 나트륨수용액 및 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조하며 용매는 감압증류로 제거한다. 잔류물은 용리 용매로서 시클로헥산 - 에틸 아세테이트 (2 : 1)을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정성 고체로서 471 ㎎의 목적 화합물을 얻는다.
융점 : 75-76 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.85 - 1.90 (13H, m), 1.44 (9H, s), 3.05 - 3.28 (2H, m), 3.40 - 3.58 (2H, m), 4.30 - 4.60 (1H, m)
참조예 50
N - t - 부톡시카르보닐 - 2 - (트랜스 - 4 - 니트록시메틸시클로헥실) 에틸아민
470 ㎎ 의 트랜스 - 4 - (2 - t - 부톡시카르보닐아미노에틸) - 1 - 히드록시메틸시클로헥산 및 357 ㎎ 의 니트로늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 참조에 3 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 담황색 결정성 고체로서 340 ㎎ 의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.85 - 1.14 (4H, m), 1.20 - 1.90 (8H, m), 1.44 (9H. s), 3.05 - 3.20 (2H, m), 4.26 (2H, d. J = 6.5 Hz), 4.35 - 4.55 (1H, m)
참조예 51
2 - (트랜스 - 4 - 니트록시메틸시클로헥실) 에틸아민 히드로클로라이드
340 ㎎ 의 N - t - 부톡시카르보닐 - 2 - (트랜스 - 4 - 니트록시메틸시클로헥실) 에틸아민 및 5.0 ㎖ 의 4 N 염산 -디옥산을 사용하여 참조예 4에서와 유사한 방법을 사용하므로서 담황색 결정성 고체로서 206 ㎎의 목적 화합물을 얻는다.
융점: 162 - 165 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (d6- DMSO) δ ppm: 0.80 - 1.12 (4H, m), 1.15 - 1.53(3H, m), 1.55 - 1.80 (5H, m), 2.70 - 2.88(2H, m), 4.36 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.70 - 8.10 (3H, bs)
참조예 52
N - t - 부톡시카르보닐 - 2 - (트랜스 - 4 - 메탄술포닐옥시메틸시클로헥실) 에틸아민
50 ㎖ 의 무수 디클로로메탄에 1.0 g 의 트랜스 - 4 - (2 - t - 부톡시카르보닐아미노에틸) - 1 - 히드록시메틸시클로헥산을 용해하고, 0.81 ㎖ 의 트리에틸아민 및 829 ㎎ 의 메탄술폰산 무수물을 빙냉하면서 가하고, 혼합물은 실온에서 40 분간 교반한다. 이어서, 용매는 감압 증류로 제거하고 잔류물에 150 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물은 염화 나트륨 수용액, 중탄산 타느륨 수용액 및 염화 나트륨 수용액 순으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하며, 용매는 감압 증류하여 제거한다. 이소프로필 에테르를 생성된 결정성 고체에 가하고 결정성 고체는 여과로 수집하여 무색 결정성 고체로서 1.13 g 의 목적 화합물을 얻는다.
융점: 83 - 84 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.85 - 1.14 (4H, m), 1.16 - 1.90 (8H, m), 1.44 (9H, s), 3.00 (3H, s), 3.05 - 3.10(2H, m), 4.03 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.35 - 4.55 (1H, m)
참조예 53
디에틸 트랜스 - 4 - (2 - N - t - 부톡시카르보닐아미노에틸) 시클로헥실 메틸말로네이트
50 ㎖ 의 무수 디메틸포름아미드에 1.02 ㎖ 의 디에틸 말로네이트를 용해하고, 빙냉하에 교반하면서 147 mg의 수소화 나트륨 (55 % 함량)을 가하고, 혼합물은 30 분간 교반한다. 반응 혼합물에 1.13 g의 N - t - 부톡시카르보닐 - 2 - (트랜스 - 4 - 메탄술포닐옥시메틸시클로헥실) 에틸아민을 가하고, 혼합물은 40 분간 110 ℃ 에서 교반하면서 가열한다. 505 ㎎ 의 요오드화 나트륨을 가하고 혼합물은 1 시간 5 분 동안 110 ℃ 에서 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물에 200 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물은 염화 나트륨 수용액, 티오황산 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 수용액순으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하며, 용매는 감압 증류로 제거한다. 잔류물은 용리 용매로서 시클로헥산 - 에틸 아세테이트 (10 : 1 - 5 : 1) 을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 895 ㎎ 의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.80 - 1.02 (4H, m), 1.10 - 1.85 (14H, m),1.44(9H, s), 3.05 - 3.20(2H, m), 3.43 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.10 - 4.28 (6H, m), 4.35 - 4.55 (1H, m)
참조예 54
트랜스 - 4 - (2 - N - t - 부톡시카르보닐아미노에틸) 시클로헥실메틸말론산
10 ㎖ 의 에탄올에 890 mg의 디에틸 트랜스 - 4 - (2 - N - t -부톡시카르보닐아미노에틸) 시클로헥실메틸말로네이트를 용해하고, 빙냉하에 교반하면서 10 ㎖ 의 2.5 N 수산화 나트륨을 가하고 혼합물은 3.5 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물은 50 ㎖ 의 빙수에 붓고, 시트르산으로 산성이 되게하고 200 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조하며, 용매는 감압증류로 제거한다. 이소프로필 에테르를 생성된 결정성 고체에 가하고 결청성 고체를 여과로 수집하여 무색 결정성 고체로서 563 ㎎의 목적 화합물을 얻는다.
융점: 152 - 153 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (d6- DMSO) δ ppm: 0.72 - 0.95 (4H, m), 1.05 - 1.82(10H, m), 1,37 (9H, s), 2.82 - 2.98 (2H, m), 3.20 - 3.35 (1H, m), 6.65 - 6.80 (1H, m)
참조예 55
3 - [트랜스 - 4 - (2 - N - t - 부톡시카르보닐아미노에틸) 시클로헥실] 피로피온산
620 ㎎ 의 트랜스 - 4 - (2 - N - t - 부톡시카르보닐아미노에틸) 시클로헥실메틸말론산 및 10 ㎖ 의 크실렌을 1 시간 40분 동안 환류하에 가열한다. 용매는 감압 증류로 제거하고 헥산을 잔류물에 가하며, 생성된 결정성 고체는 여과로 수집하여 무색 결정성 고체로서 453 ㎎의 목적 화합물을 얻는다.
융점: 107 - 113 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.68 - 0.95 (4H, m), 1.10 - 1.80 (10H, m), 1.37 (9H, s), 2.19 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.85 - 3.00 (2H, m), 6.65 - 6.78 (1H, m)
참조예 56
트랜스 - 4 - (2 - N - t - 부톡시카르보닐아미노에틸) - 1 - 3 - 히드록시프로필)시클로헥산
10 ㎖ 의 무수 테트라히드로푸란에 450 ㎎ 의 3 -[트랜스 - 4 - (2 - N - t - 부톡시카르보닐아미노에틸) 시클로헥실] 프로피온산을 용해하고, 0.42 ㎖ 의 트리에틸아민 및 0.22 ㎖ 의 이소부틸 클로로포르메이트를 빙냉하에서 교반하면서 가하고, 혼합물은 3 시간 동안 실온에서 교반한다. 불용물은 셀라이트를 사용하여 여과하고 여액은 빙냉하에 교반하면서 171 ㎎ 의 수소화붕소 나트륨 수용액 10 ㎖ 에 적가한다. 혼합물은 20분간 빙냉하에 교반하고 실온에서 1 시간 40분 동안 더 교반한다. 과량의 염화 암모늄 수용액을 가하고 혼합물은 200 ㎖ 의 에틸 아세테이트로추출한다.
추출물은 염화 나트륨 수용액, 중탄산나트름 수용액 및 염화 나트륨 수용액순으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조하며, 용매는 감압증류로 제거한다. 잔류물은 용리 용매로서 시클로헥산 - 에틸 아세테이트 (3 :1) 을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 헥산을 생성된 결정성 고체에 가하고 결정성 고체는 여과로 수집하여 무색 결정성 고체로서 284 ㎎의 목적 화합물을 얻는다.
융접: 62 - 64 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.78 - 1.05 (4H, m), 1.05 - 1.85 (13H, m), 1.44 (9H, s), 3.05 - 3.25 (2H, m). 3.55 - 3.70 (2H, m), 4.30 - 4.60 (1H, m)
참조예 57
트랜스 - N - t - 부톡시카르보닐 - 2 - [4 - (3 - 니트록시프로필) 시클로헥실] 에틸아민
270 ㎎ 의 트랜스 - 4 - (2 - N - t - 부톡시카르보닐아미노에틸) - 1 - (3-히드록시프로필) 시클로헥산 및 185 ㎎의 니트로늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 참조예 3 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 담황색 결정성 고체로서 195 ㎎ 의 목적 화합물을 얻는다.
융점: 48 - 49 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.80 - 1.02 (4H, m), 1.10 - 1,82 (12H, m), 144 (9H, s), 3.05 - 3.20 (2H,m), 4.42 (2H, t, J = 6.7 Hz)
참조예 58
2 - [트랜스 - 4 - (3 - 니트록시프로필) 시클로헥실] 에틸아민 히드로클로라이드
195 ㎎ 의 트랜스 - N - t - 부톡시카르보닐 - 2 - [4 - (3 - 니트록시프로필) 시클로헥실] 에틸아민 및 10.0 ㎖ 의 4 N 염산 -디옥산을 사용하여 참조예 4 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 무색 결정성 고체로서 149 ㎎의 목적 화합물을 얻는다.
융점: 165 - 167 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (d6- DMSO) δ ppm: 0.75 - 1.00 (4H, m), 1.05 - 1.80 (12H, m), 2.78 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.50 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.65 - 7.95 (3H, bs)
참조예 59
N - t - 부톡시카르보닐 - 3 - 니트록시메틸시클로헥실아민
3.0 g 의 N - t -부톡시카르보닐 - 3 - 히드록시메틸시클로헥실아민 및 3.48 g 의 니트로늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 참조예 3 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 무색 결정성 고체로서 2.65 g의 목적 화합물을 얻는다.
융점 : 68 -70 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.78 - 1.50 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.70 - 2.18 (5H, m), 3.35 - 3.58 (1H, m), 4.29 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.30 - 5.50 (1H, m)
참조예 60
3 - 니트록시메틸시클로헥실아민 히드로클로라이드
2.65 g 의 N - t - 부톡시카르보닐 - 3 - 니트록시메틸시클로헥실아민 및 27.0 ㎖ 의 4 N 염산-디옥산을 사용하여 참조에 4 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 무색 결정성 고체로서 1.90 g의 목적 화합물을 얻는다.
융점: 168 - 169 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (d6- DMSO) δ ppm: 0.85 - 1.40 (4H, m), 1.60 - 2.05 (5H, m), 2.90 - 3.05 (1H, m), 4.35 - 4.50 (2H, m), 8.00 - 8.40 (3H, bs)
참조예 61
N - t - 부톡시카르보닐 - 4 - 니트록시메틸시클로헥실아민
3.0 g 의 N - t - 부톡시카르보닐 - 4 - 히드록시메틸시클로헥실아민 및 3.48 g 의 니트로늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 참조예 3 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 무색 결정성 고체로서 2.34 g의 목적 화합물을 얻는다.
융점: 83 - 84 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 1.05 - 2.10 (9H, m), 1.45 (9H, s), 3.65 - 3.85 (1H, m), 4.26 (0.3 H, d, J = 6.6 Hz), 4.33 (1.7 H, d, J = 6.6 Hz), 4.45 - 4.70 (1H, m)
참조예 62
4 - 니트록시메틸시클로헥실아민 히드로클로라이드
2.32 g 의 N - t -부톡시카르보닐 - 4 - 니트록시메틸시클로헥실아민 및 23.0 ㎖ 의 4 N 염산-디옥산을 사용하여 참조예 4 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 무색 결정성 고체로서 1.34 g 의 목적 화합물을 얻는다.
융점: 155 - 157 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (d6- DMSO) δ ppm: 1.10 - 2.05 (9H, m), 2.85 - 2.97 (0.14H, m), 3.13 - 3.25 (0.86H, m), 4.36 (0.28H, d, J = 6.5 Hz), 4.44 (1.72H, d, J = 6.5 Hz) , 8.00 - 8.40 (3H, bs)
참조예 63
트랜스 - 2 - 카르바모일시클로헥산카르복실산
40 ㎖ 의 농축 암모니아수에 10.0 g 의 트랜스 - 1, 2 - 시클로헥산디카르복실산 무수물을 실온에서 교반하면서 가하고, 혼합물은 실온에서 4 시간 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물의 pH는 농축 염산으로 빙냉하에 교반하면서 1 이 되게 하고 침전된 결정성 고체는 여과로 수집하고 물로 세척한다. 결정성 고체는 에탄올로 재결정하여 무색 결정성 고체로서 6.93 g의 목적 화합물을 얻는다.
융점: 182 - 186 ℃
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO) δ ppm: 1.10 - 1.35 (4H, m), 1.60 - 2.05 (4H, m), 2.20 - 2.45 (2H, m), 6.65 (1H, s), 7.22 (1H, s), 11.88 (1H, s)
참조예 64
트랜스 - N - t - 부톡시카르보닐 - 2 - 히드록시메틸시클로헥실메틸아민
40 ㎖ 의 무수 테트라히드로푸란에 4.0 g 의 트랜스- 2 - 카르바모일시클로헥산카르복실산을 현탁시키고, 빙냉하에 교반하면서 54.0 ㎖ 의 수소화알루미늄 리튬 - 테트라히드로푸란 용액 (1.0M 용액)을 적가하고, 생성된 혼합물은 실온에서 55 분간 교반하며 1 시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물에 13.0 g 의 황산 나트륨 데카히드레이트를 빙냉하에 교반하면서 가하고, 혼합물은 1 시간 15분간 교반한다. 반응 혼합물은 셀라이트를 사용하여 여과하고 에탄올로 세척하며, 여액은 감압하에 약 100 ㎖ 까지 농축한다. 농축물에 6.4 ㎖ 의 디 - t -부틸디카르보네이트를 실온에서 교반하면서 가하고, 혼합물은 30분간 실온에서 교반한다. 반응 혼합물은 감압하에 농축하고 잔류물은 용리 용매로서 시클로헥산 - 에틸 아세테이트 (2 : 1)을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 핑크색 오일로서 1.47 g 의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (d6- DMSO) δ ppm; 0.90 - 1.90 (10H, m), 1.44 (9H, s), 2.90 - 3.08 (1H, m), 3.22 - 3.40 (1H, m), 3.43 - 3.80 (3H, m), 5.10 - 5.30 (1H, m)
참조예 65
트랜스 - N - t - 부톡시카르보닐 - 2 - 니트록시메틸시클로헥실메틸아민
893 mg 의 트랜스 - N - t - 부톡시카르보닐 - 2 - 히드록시메틸시클로헥실메틸아민 및 723 ㎎ 의 니트로늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 참조예 3 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 황색 오일로서 885 ㎎의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.90 - 1.90 (10H, m), 1.44 (9H, s), 2.95-3.16 (1H, m), 3.16 - 3.37 (1H, m), 4.40 (1H, dd, J = 5.9 Hz, J = 10.6 Hz), 4.44 - 4.70 (2H, m)
참조예 66
트랜스 - 2 - 니트록시메틸시클로헥실메틸아민 히드로클로라이드
885 ㎎ 의 트랜스 - N - t - 부톡시카르보닐 - 2 - 니트록시메틸시클로헥실메틸아민 및 5.0 ㎖ 의 4 N 염산 -디옥산을 사용하여 참조예 4 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 무색 결정성 고체로서 600 mg 의 목적 화합물을 얻는다.
융점: 144 - 146 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 1.12 - 1.45 (4H, m) , 1.65 - 2.10 (6H, m), 2.85 - 3.05 (1H, m), 3.13 - 3.30 (1H, m), 4.53 (2H, d, J = 3.3 Hz), 8.10 - 8.60 (3H, bs)
참조예 67
시스 - 2 - 카르바모일시클로헥산카르복실산
20 ㎖ 의 농축 암모니아수 및 2.50 g 의 시스 - 1, 2 - 시클로헥산디카르복실산 무수물을 사용하여 참조예 63 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 무색 결정성 고체로서 2.07 g의 목적 화합물을 얻는다.
융점 : 156- 158 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 1.30 - 2.25 (8H, m), 2.60 - 2.75 (1H, m),2.85 - 2.96 (1H, m), 5.82 - 6.05 (1H, bs), 6.10 - 6.28 (1H, bs)
참조예 68
시스 - N - t - 부톡시카르보닐 - 2 - 히드록시메틸시클로헥실메틸아민
2.0 g 의 시스 - 2 - 카르바모일시클로헥산카르복실산, 29.0 ㎖ 의 수소화 알루미늄 리튬 - 테트라히드로푸란 용액 (1.0 M 용액) 및 3.2 ㎖ 의 디 - t - 부틸 디카르보네이트를 사용하여 참조예 64 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 연한 핑크색 오일로서 0.73 g의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 1.20 - 1.95 (10H, m), 1.44 (9H, s), 2.30 - 2.55 (1H, bs), 2.90 - 3.08 (1H, m), 3.10 - 3.25 (1H, m), 3.50 - 3.80 (2H, m), 4.80 - 5.00 (1H, bs)
참조예 69
시스 - N - t - 부톡시카르보닐 - 2 - 니트록시메틸시클로헥실메틸아민
2.49 g 의 시스 - N - t - 부톡시카르보닐 - 2 - 히드록시메틸시클로헥실메틸아민 및 2.0 g의 니트로늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 참조예 3 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 황색 오일로서 1.79 g의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 1.20 - 2.20 (10H, m), 1.44 (9H, s), 3.00 -3.20 (2H, m), 4.35 - 4.65 (3H, m)
참조예 70
시스 - 2 - 니트록시메틸시클로헥실메틸아민 히드로클로라이드
1.79 g 의 시스 - N - t - 부톡시카르보닐 - 2 - 니트록시메틸시클로헥실메틸아민 및 10.0 ㎖ 의 4 N 염산 - 디옥산을 사용하여 참조예 4 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 무색 결정성 고체로서 1.15 g의 목적 화합물을 얻는다.
융점: 158 - 160 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 1.30 - 2.30 (10H, m), 2.90 - 3.10 (2H, m), 4.35 - 4.60 (2H, m), 8.00 - 8.50 (3H, bs)
참조예 71
디메틸 - 1, 3 - 시클로헥산디카르복실레이트
40.0 g 의 N - 메틸니트로소우레아로 부터 아른드트 법 (Arndt ; Org. Synth. Collect Vol. II, 165)에 따라 제조된 디아조메탄 - 에테르 용액에 11.0 g의 1, 3 - 시클로헥산디카르복실산을 가하고, 혼합물은 실온에서 30 분간 교반한다. 반응 완결후, 용매는 감압증류로 제거하고 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해하고 중탄산 나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 잔류물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조 시킨후 용매는 감압 증류로 제거하여 담황색 오일로서 8.33 g의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 1.20 - 2.49 (9.3H, m), 2.62 - 2.75 (0.7H, m), 3.67 (6H, m)
참조예 72
모노메틸 - 1, 3 - 시클로헥산디카르복실레이트
85 ㎖ 의 메탄올에 8.33 g의 디메틸 1, 3 -시클로헥산디카르복실레이트를 용해하고, 41.6 ㎖ 의 1 N 수산화 나트륨 수용액을 가하며, 생성된 혼합물은 4 시간 동안 실온에서 교반한다. 용매는 감압증류로 제거하고 수용액은 에틸 아세테이트로 세척한다. pH는 빙냉하에 묽은 염산으로 1이 되게 조절하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조하며 용매는 감압증류로 제거하여 무색 오일로서 6.7 g의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 1.20 - 2.45 (9.3H, m), 2.65 - 2.80 (0.7H, m). 3.68 (3H, s)
참조예 73
3 - 카르바모일시클로헥산카르복실산
70 ㎖ 의 농축 암모니아수에 6.70 g 의 모노메틸 1, 3 - 시클로헥산디카르복실레이트를 용해하고, 생성된 혼합물은 17 일 동안 실온에서 방치한다. 혼합물의 pH는 빙냉하에 농축 염산으로 1 이 되게 조절하고 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조하며 용매는 감압증류로 제거하여 무색 결정성 고체로서 2.64 g의 목적 화합물을 얻는다.
융점 : 102 - 128℃
NMR 스펙트럼 (d6- DMSO) δ ppm: 1.00 - 2.70 (10H, m), 6.69 (1H, s), 7.20 (1H, s)
참조예 74
3 - N - 1 - 부톡시카르보닐아미노메틸 - 1 - 히드록시메틸시클로헥산
3.60 g 의 3 - 카르바모일시클로헥산카르복실산, 테트라히드로푸란 용액중에 있는 53.0 ㎖ 의 1 M 수소화알루미늄 리튬 및 4.8 ㎖ 의 디 - t - 부틸디카르보네이트를 사용하여 참조예 8 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 무색 오일로서 1.52 g 의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.50 - 1.95 (10H, m), 1.44 (9H, s), 2.88-3.20 (2H. m), 3.40 - 3.60 (3H, m), 4.60 (1H, bs)
참조예 75
N - t - 부톡시카르보닐 - 3 - 니트록시메틸시클로헥실메틸아민
1.50 g 의 3 - N - t - 부톡시카르보닐아미노메틸 - 1 - 히드록시메틸시클로헥산 및 1.15 g의 니트로늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 참조예 3 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 담황색 오일로서 1.22 g의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 0.60 - 1.90 (10H, m), 1.44 (9H, s), 2.90-3.13 (2H, m), 4.27 (1.5H, d, J = 5.9 Hz), 4.35 (0.5H, d, J = 6.6 Hz), 4.58 (1H, bs)
참조예 76
3 - 니트록시메틸시클로헥실메틸아민 히드록클로라이드
1.22 g 의 N - t - 부톡시카르보닐 - 3 - 니트록시메틸시클로헥실아민 및13.0 ㎖ 의 4 N 염산 - 디옥산을 사용하여 참조예 4 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 무색 결정성 고체로서 0.4 g의 목적 화합물을 얻는다.
융점: 109 - 111 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (d6- DMSO) δ ppm: 0.60 - 2.15 (10H, m), 2.55 - 2.80 (2H, m), 4.26 - 4.45 (2H, m), 7.80 - 8.30 (3H, bs)
참조예 77
N - t - 부톡시카르보닐 - 2 - 히드록시메틸시클로펜틸아민
60 ㎖ 의 메탄올에 3.18 g 의 2 - 히드록시메틸시클로펜틸아민을 용해하고, 9.72 ㎖ 의 디 - t - 부틸디카르보네이트를 가하고, 생성된 혼합물은 1.5 시간 동안 실온에서 교반하고 실온에서 하루밤 더 방치한다. 용매는 감압증류로 제거하고 잔류물은 용리 용매로서 시클로헥산 - 에틸 아세테이트(4 : 1)을 사용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그레피로 정제하여 0.88 g의 목적화합물, 무색 결정성 고체로서 이성질체 A(낮은 극성을 갖는 화합물)및 0.43 g의 목적 화합물, 무색 결정성 고체로서 이성질체 B (높은 극성을 갖는 화합물) 를 얻는다.
이성질체 A
박층 크로마토그래피 : Rf = 0.47 (전개 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)
융점 : 107-108 ℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 1.00 - 1.75 (6H, m), 1.46 (9H, s), 1.90 -2.20 (2H, m), 3.32 - 3.48 (1H,m), 3.59 (2H, dd, J = 4.0 Hz, J = 11.9 Hz), 4.05 - 4.20 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 7.9 Hz)
이성질체 B
박층 크로마토그래피 : Rf = 0.38 (전개 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 2/1)
융점 : 65 - 67℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 1.20 - 1.5 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.53 -2.10(5H, m), 3.40 - 3.77(3H,m), 4.55 - 4.75 (1H, bs)
참고예 78
N - t - 부톡시카르보닐 - 2 - 니트록시메틸시클로펜틸아민
참조에 77에서 수득한 1.43 g의 이성질체 A 및 1.76 g의 니트로늄테트라플루오로보레이트를 사용하여 참조예 3 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 황색 오일로서 0.94 g의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 1.30 - 2.10 (6H, m), 1.45 (9H, s), 2.20 -2.48 (1H, m), 4.00 - 4.20 (1H, m), 4.32 (2H, dd, J = 6.6 Hz, J = 10.6 Hz), 4.30 - 4.50 (1H, m), 4.61 (2H, d, dJ=5.9 Hz, J = 10.6 Hz)
참조예 79
2 - 니트록시메틸시클로펜틸아민 히드로클로라이드
참조예 78에시 수득한 0.94 g의 화합물 및 9.5 ㎖ 의 4 N 염산 - 디옥산을사용하여 참조예 4 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 무색 결정성 고체로서 0.53 g 의 목적 화합물을 얻는다.
융점: 123 - 135 ℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 1.50 - 1.85 (5H, m), 1.90 - 2.02 (1H, m), 2.35 - 2.45 (1H, m), 3.50 - 3.60 (1H, m), 4.57 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.10 - 8.40 (1H, bs)
참조예 80
N - t - 부톡시카르보닐 - 2 - 니트록시메틸시클로펜틸아민
참조예 77에서 수득한 1.16 g 의 이성질체 B 및 1.43 g의 니트로늄테트라플루오로보레이트를 사용하여 참조예 3 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 황색 오일로서 1.08 g 의 목적 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 1.30 - 1.80 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.88 -2.15 (3H, m), 3.60 - 3.80 (1H, m), 4.38 (2H, dd, J = 7.3 Hz, J = 10.6 Hz), 4.40 - 4.55 (1H, m), 4.63 (2H, d, dJ = 5.0 Hz, J = 10.6 Hz)
참조예 81
2 - 니트록시메틸시클로펜틸아민 히드로클로라이드
참조예 80 에서 수득한 1.08 g의 화합물 및 11.0 ㎖ 의 4 N 염산 -디옥산을 사용하여 참조예 4 에서와 유사한 방법을 사용하므로서 무색 결정성 고체로서 0.64 g 의 목적 화합물을 얻는다,
융점: 128 - 132℃ (분해)
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm: 1.35 - 2.05 (6H, m), 2.28 - 2.40 (1H, m), 3.25 - 3.45(1H, m), 4.53 (1H, dd, J = 6.9 Hz, J = 10.3 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 5.9 Hz, J = 10.3 Hz), 8.15 - 8.50 (1H, bs).
참조예 82
트랜스-4-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실알데히드
건조 디클로로메탄 150 ㎖ 및 디메틸 술폭시드 3.64 ㎖ 의 용액에, 건조 빙-아세톤 조에서 냉각하 옥살릴 클로라이드 3.58 ㎖ 를 적가하고, 생성된 혼합물을 동일한 온도에시 45 분간 교반한다. 반응 혼합물에 건조 디클로로메탄 25 ㎖ 에 용해시킨 트랜스-4-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸-1-히드록시메틸시클로헥산 5.0 g 의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간동안 교반한다. 추가로, 여기에 트리에틸아민 14.3 ㎖ 를 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간동안 교반한다. 건조 빙-아세톤 조를 제거하여, 반응 혼합물의 온도를 서서히 0℃ 로 환원시키고, 여기에 염화암모늄 수용액 50 ㎖를 가한다. 반응 혼합물에, 에틸 아세테이트 200 ㎖ 를 가하고 혼합물을 염화나트륨 수용액, 10% 염산 수용액, 염화나트륨 수용액, 중탄산나트름 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 세정한후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매는 감압하 증류제거한다. 용리용매로 시클로헥산-에틸 아세테이트(5:1-2:1) 를 사용하여 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색의 결정성 고형물로 목적 화합물 4.29 g 을 수득한다.
융점 : 64-66℃
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm : 0.90-1.10 (2H,m), 1.16-1.55 (3H,m), 1.45 (9H,s), 1.80-2.10 (4H,m), 2.10-2.25 (1H,m), 3.00 (2H,t,J=6.4Hz), 4.50-4.70 (1H,bs), 9.62 (1H,d,J=1.2Hz).
참조예 83
4-(4-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실)-3-부텐-1-올
건조 디옥산 20 ㎖ 에, 트랜스-4-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실알데히드 500 ㎎ 및 (3-히드록시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드 995 ㎎ 을 현탁시키고, 여기에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 0.37 ㎖ 를 가하고, 혼합물을 환류하 2 일동안 가열한다. 이어서, 건조 아세토니트릴 20 ㎖ 를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 3 일간 환류하 가열한다. 추가로, 여기에 (3-히드록시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드 995 ㎎ 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 0.37 ㎖ 를 가하고, 혼합물을 환류하 2 일동인 가열한다. 더하여, 여기에 (3-히드록시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드 995 ㎎ 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 0.37 ㎖ 을 가하고, 혼합물을 환류하 5 일간 가열한다. 용매를 감압하 증류제거하고, 용리용매로 시클로헥산-에틸 아세테이트 (4:1) 를 이용하여 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 황색오일로 목적 화합물 252 ㎎ 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 0.85-2.60 (13H,m), 1.44(9H,s), 2.97 (1.2H,t,J=6.4Hz), 3.06 (0.8H,t,J=6.4Hz), 3.56-3.70 (1.2H,m), 4.00-4.10(0.8H,m), 4.47--4.77 (1H,m), 5.20-5.50 (2H,m).
참조예 84
4-(4-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실)부탄-1-올
에탄올 20 ㎖ 에, 4-(4-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실)-3-부텐-1-올 313 ㎎ 및 10% 팔라듐-탄소 100 ㎎ 을 가하고, 혼합물을 1 atm 의 수소하, 60℃에서 4 시간동안 교반한다. 불용물을 셀라이트를 이용하여 여과하고, 여과물내의 용매는 감압하 증류제거시킨다. 용리용매로 시클로헥산-에틸 아세테이트 (4:1) 를 이용하여 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색오일로 목적 화합물 212 ㎎을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 0.75-2.00 (17H,m), 1.44(9H,s), 2.96 (1.4H,t,J=6.4Hz), 3.05 (0.7H,t,J=6.4Hz), 3.64 (2H,t,J=6.6Hz), 4.50-4.70 (1H,m).
참조예 85
N-t-부톡시카르보닐-4-(4-니트록시부틸)시클로헥실메틸아민
4-(4-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸시클로헥실)-부탄-1-올 212 ㎎ 및 니트로늄 테트라플루오로보레이트 145 ㎎ 을 이용하여 참조예 3 과 유사한 방법으로 황색 오일로서 목적 화합물 95.9 ㎎을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 0.75-1.00 (4H,m), 1.05-2.00 (12H,m), 1.44 (9H,s), 2.96 (1.5H,t,J=6.4Hz), 3.06 (0.5H,t,J=6.5Hz), 4.44 (2H,t,J=6.6Hz),4.46-4.65 (1H,m).
참조예 86
4-(4-니트록시부틸)시클로헥실메틸아민 히드로클로라이드
N-t-부톡시카르보닐기-(4-니트록시부틸)시클로헥실메틸아민 95.9 ㎎ 및 4 N 염산-디옥산 2.0 ㎖ 를 이용하여 참조예 4 와 유사한 방법으로 무색의 결정고형물로 목적 화합물 53.1 ㎎을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 0.70-2.05 (16H,m), 2.70-3.00 (2H,m), 4.57 (2H,t,J=6.6Hz), 8.15-8.50 (3H,bs).
참조예 87
1-벤질-2-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸-5-히드록시메틸피페리딘
에틸 1-벤질-2-시아노-5-피페리딘카르복실레이트 3.06 g 을 건조 테트라히드로푸란 100 ㎖ 에 용해시키고, 여기에 테트라히드로푸란중의 1 M 수소화알루미늄리튬 56.2 ㎖l 를 빙냉각하 적가하고, 혼합물을 실온에서 20 분간 교반한후, 추가로 환류하 1.5 시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙수 300 ㎖ 에 적가하고, 불용물을 셀라이트로 여과한다. 디-t-부틸 디카르보네이트 3.1 ㎖ 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 여과물에 가하고, 실온에서 1 시간 55 분동안 교반한다. 아세트산을 반응 혼합물에 가하여 혼합물의 pH 를 7 로 조정하고, 추가로 여기에 디-t-부틸 디카르보네이트 3.1 ㎖ 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반한다. 더하여, 여기에 디-t-부틸 디카르보네이트 3.1 ㎖ 및촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 가하고, 혼합물을 실온에서 50분간 교반한다. 테트라히드로푸란을 감압하 증류제거하고, 잔류물을 에틸아세트로 추출하며, 용매는 감압하 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리 용매: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 3/4-1/4) 로 정제하여 이성질체 A(저극성을 갖는 화합물) 1.64 g 및 이성질체 B (고극성을 갖는 화합물) 0.84 g 을 각각 황색오일 및 담적색오일로 수득한다.
이성질체 A
박막 크로마토그레피 : Rf = 0.56 (전개 용매 : 디클로로메탄/메탄올 = 9/1)
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 1.44 (9H,s), 1.50-2.00 (5H,m), 2.36-2.75 (3H,m), 3.25-3.40 (2H,m), 3.41 (1H,d,J=13.4Hz), 3.59 (2H,Abq,J=13Hz), 3.99 (1H,d,J=13.4Hz), 4.80 (1H,bs), 7.20-7.40 (5H,m).
이성질체 B
박막 크로마토그래피 : Rf = 0.48 (전개 용매 : 디클로로메탄/메탄올 = 9/1)
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 1.45 (9H,s), 1.50-1.85 (5H,m), 2.25-2.40 (1H,m), 2.94 (1H,d,J=9.3Hz), 3.16 (1H,d,J=13.6Hz), 3.20-3.65 (5H,m), 4.03 (1H,d,J=13.6Hz), 5.01 (1H,bs), 7.18-7.38 (5H,m).
참조예 88
1-t-부톡시카르보닐-2-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸-5-히드록시메틸피페리딘
참조예 87 의 화합물 (이성질체 B) 0.84 g을 에탄올 20 ㎖ 에 용해시키고, 여기에 10% 팔라듐-탄소 200 ㎎ 을 가하고, 혼합물을 수소기류하 실온에서 3 시간 40 분동안 교반한다. 추가로, 10% 팔라듐-탄소 200 ㎎을 혼합물에 가하고 수소기류하 실온에서 11 시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 디-t-부틸 디카르보네이트 0.69 ㎖ 가하고, 혼합물을 실온에서 8일동안 정치시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용리 용매 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 2/3 - 1/2) 로 정제하여 무색의 기포물로 목적화합물을 658 ㎎ 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 1.43 (9H,s), 1.48 (9H,s), 1.55-1.95 (5H,m), 2.90-3.22 (2H,m), 3.35-3.65 (3H,m), 3.98 (1H,d,J=14.6Hz), 4.13-4.26 (1H,m), 4.75 (1H,bs).
참조예 89
1-t-부톡시카르보닐-2-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸-5-니트록시메틸피페리딘
1-t-부톡시카르보닐-2-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸-5-히드록시메틸피페리딘 658 ㎎ 및 니트로륨 테트라플루오로보레이트 373 ㎎ 을 이용하여 참조예 3 과 동일한 방법으로 황색의 기포물로 목적화합물 523 mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δppm : 1.42 (9H,m), 1.45 (9H,m), 1.65-1.95 (4H,m), 2.05-2.18 (1H,m), 3.05-3.16 (2H,m), 3.48-3.63 (1H,m), 3.95(1H,d,J=14.2Hz), 4.20-4.40(2H,m), 4.54 (1H, dd, J=8.6 Hz, J=10.8 Hz), 4.78 (1H,bs).
참조예 90
5-니트록시메틸-2-피페리딜메틸아민 디히드로클로라이드
1-t-부톡시카르보닐-2-N-t-부톡시카르보닐아미노메틸-5-니트록시메틸피페리딘 523 ㎎ 및 4 N 염산-디옥산 20 ㎖ 를 이용하여 참조에 4 와 동일한 방법으로 무색의 기포물로 목적화합물 351 ㎎ 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO) δppm : 1.20-1.45 (1H,m) , 1.58-2.05 (4H,m), 2.20-2.40 (1H,m), 2.65-2.90 (1H,m), 2.95-3.50 (4H,m), 4.48 (2H,d,J=5.8Hz).
(시험예 1)
정맥 투여에 의한 측지 혈관 확장작용
체중 9 내지 13 ㎏ 의 비글 개 (수컷) 을 30 ㎎/㎏ 의 용량으로 펜토바비탈을 정맥주사하여 마취시키고, 인공호흡하 실험을 행한다. 좌측 경동맥의 압력을 측정하기 위하여, 폴리에틸렌 캐뉼라 (아톰 정맥내 카테터 2F) 를 좌갑상선동맥의 분지현관중의 하나에 역으로 삽입한다. 이 압력측정 부위에서 상류의 좌측 경동맥을 동맥 클램프로 1 분간 폐색시키고, 폐색직전의 압력 (p) 및 말초 압력의 감소(△p)를 측정한다. 이후, 시험 시료를 대퇴부 정맥에 삽입된 또 다른 폴리에틸렌 캐뉼라를 통해 투여한다. 좌측 경동맥을 5,15,30,45 및 60 분후에 1분간 차페하고, 폐색직전의 압력 (p,) 및 말초 압력의 감소 (△p,) 을 매회 측정한다. 시험 시료의 측지혈관 확장작용 (측지 지수 =CI)를 하기식으로 계산한다:
CI = 100-(△p,/p,)x100/(△p/p)
이 시험의 결과로, 실시예 1, 4, 8 및 9 의 화합물은 우수한 작용을 보이고, 0.1 ㎎/㎏ 의 용량에서의 CI60(0 분 내지 60 분의 평균CI값) 는 15 이상이다.
(시험예 2)
문내(intraportal)투여에 의한 측지 혈관 확장작용
시험 시료를 전술한 방법에 따라 제조하는 반면, 동물은 복부 중앙선을 따라 개복하고, 장간막 정맥의 분지를 노출시켜 절개하여 시험 시료를 문정맥에 투여한다. 폴리에틸렌 캐뉼라 (아톰 정맥내 카테터 F2) 를 정맥내에 역으로 삽입하여 문정맥내에 잔류시킨후, 이를 통해 시험 시료를 투여한다. 시험 시료의 첫번째 약물 통과 효과를 시험하기 위하여, 처음에 정맥내(대퇴부 정맥) 로 투여하고, 시료의 측지 혈관 확장작용을 60 분동안 측정한다. 2 또는 3 시간후, 이어서 동일한 시험 시료를 문정맥에 투여하여, 이의 60 분간의 측지 혈관 확장 작용을 측정하고, 이 작용을 상호 비교한다.
이 시험의 결과, 실시예 1 의 화합물은 우수한 작용을 보인다.
(제조예 1)
캡슐
Figure pct00126
이렇게 제형된 분말을 혼합하여 60 메쉬 체로 걸른후, 분말을 250 mg 의 No.3 젤라틴 캡슐에 봉입하여 캡슐을 제조한다.
(제조예 2)
정제
Figure pct00127
이렇게 제형된 분말을 혼합하고, 정제제조기를 이용하여 200 ㎎-정제를 제조한다.
필요하면, 당의를 정제에 피복할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염이 협심증의 치료제 또는 예방제로 사용될 경우, 이 화합물 또는 적절한 생리학적으로 허용가능한 부형제 또는 희석제와 그의 혼합물은 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽 또는 주사제제의 형태로 경구 또는 비경구 투여된다.
이들 제제는 부형제(예컨대, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수 전분, 짓이긴 감자 전분, α-전분, 덱스트린 및 카르복실메틸 전분과 같은 전분 유도체; 결정성 셀룰로스, 저급 히드록시프로필-치환된 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 및 내부 가교된 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨과 같은 셀룰로스 유도체; 아라비아 고무; 덱스트란; 풀루란; 경 규산 무수물, 합성 알루미늄 규산염 및 마그네슘 메타-규산 알루미네이트와 같은 규산 유도체; 칼슘 포스페이트와 같은 포스페이트 유도체; 탄산칼슘과 같은 탄산 유도체; 그리고 황산칼슘과 같은 황산염 유도체), 결합제(예컨대, 상기 부형제; 겔라틴; 폴리비닐피롤리돈; 및 마크로골);붕괴제(예컨대, 상기 부형제, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 카르복실메틸 전분및 가교된 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학적으로 개질된 전분-셀룰로스 유도체), 윤활제(예컨대, 탈크; 스테아린산, 그리고 칼슘 스테아레이트와 마그네슘 스테아레이트와 같은 금속 스테아레이트, 콜로이드 실리카, 밀랍과 경랍과 같은 왁스류; 붕산; 글리콜; 푸마르산과 아디프산과 같은 카르복실산; 나트륨 벤조에이트와 같은 나트륨 카르복실레이트; 황산나트름과 같은 황산염; 류신; 나트륨 라우릴술페이트 및 마그네슘 라우릴술페이트와 같은 라우릴 술페이트류: 규산 무수물과 규산 수화물과 같은 규산; 그리고 상기 부형제의 전분 유도체), 안정제(예컨대, 메틸파라벤과 프로필파라벤과 같은 p-히드록시벤조에이트; 클로로부탄올, 벤질 알콜 및 페닐에틸 알콜과 같은 알콜류; 벤즈알코늄 클로라이드; 페닐과 크레졸과 같은 페놀류;타이메로살; 아세트산 무수물; 그리고 소르브산); 교정제(예컨대, 종래부터 사용되어온 감미제, 신산제 및 향료), 희석제 및 주사제용 용매(예컨대, 물, 에탄올 및글리세릴)과 같은 첨가제를 사용하는 공지의 방법으로 제조된다. 투여량은 처리 환자의 증상과 연령에 따라 다르지만, 바람직하게는 증상에 따라 매일 1 내지 6번 투여되며, 경구투여의 경우에는 성인에 대해 하한이 1번에 1mg(바람직하게 5㎎)그리고 상한이 1000 ㎎(바람직하게는 300 ㎎)이고, 정맥내 투여의 경우 성인에 대해 하한이 1번에 0.1 ㎎(바람직하게는 0.5 ㎎)그리고 상한이 100 ㎎(바람직하게는 50 ㎎)이다.

Claims (41)

  1. 하기 화학식 I 을 갖는 티아졸리디논 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염 :
    Figure pct00128
    [식중, W 는 황 원자 또는 산소원자이고, X 는 식 -N(R1)- 을 갖는 기이거나; 또는 X 는 황 원자 또는 산소 원자이고, W 는 식 -N(Rl)- 을 갖는 기이며 ;
    R1은 수소 원자, C1-C6알킬기 또는 하기 정의한 바와 같은 아릴기로 치환된 C1-C4알킬기이고 :
    R2및 R3은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, C1-C6알킬기, 하기 정의한 바와 같은 아릴기로 치환된 C1-C4알킬기, 하기 정의한 바와 같은 아릴기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 구성된 군에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 3개 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 복소환기이며 (상기 방향족 복소환기는 비치환 또는 C1-C6알킬기, 할로겐 원자, 아미노기 및 모노- 및 디-C1-C6-알킬아미노기로 구성되는 군으로부터 선택된 치환체로 치환된다) ;
    R4는 수소 원자, C1-C6알킬기 또는 하기 정의와 같은 아릴기로 치환된 C1-C4알킬기이고 ;
    R5는 식 -B-ONO2(B 는 단일 결합 또는 C1-C6알킬렌기이다)를 갖는 기로 치환되며, C1-C6알킬기로 더 치환될 수 있는, C3-C8시클로알킬기, 또는 헤테로 원자로서 하나의 고리 질소 원자를 함유하고, 식 -B-ONO2(B는 단일 결합 또는 C1-C6알킬렌기이다)를 갖는 기로 치환되며, C1-C6알킬기로 더 치환될 수 있는, C3-C8헤테로시클릭알킬기이며 ;
    A는 단일 결합 또는 C1-C6알킬렌기이고 ; 상기 아릴기는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 할로겐 원자, 아미노기, 모노- 및 디-C1-C6-알킬아미노기 및 니트로기로 구성되는 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 C6-C10아릴기이다].
  2. 제 1 항에 있어서, W 는 황 원자 또는 산소 원자이고, X 는 식 -NR1- 을 갖는 기이며 ; 또는 X 는 황 원자이고, W 는 식 -NR1- 을 갖는 기인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, W 는 황 원자 또는 산소 원자이고, X 는 식 -NR1- 을 갖는 기인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, W 는 황 원자이고, X는 식 -NR1- 을 갖는 기인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서, R1이 수소원자, C1-C4알킬기, 벤질기 또는 페네틸기인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서, R1이 수소원자, 메틸기 또는 벤질기인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서, R1이 수소원자인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서, R2및 R3이 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각이 하기를 나타내는 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
    [수소 원자 :
    C1-C4알킬기 ;
    비치환 또는 C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 히드록시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체로 치환될 수 있는 페닐기로 치환된 C1-C4알킬기 ;
    나프틸메틸기 ;
    비치환 또는 C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 히드록시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 구성되는 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 페닐기 ;
    나프틸기 ; 또는
    C1또는 C2알킬기, 불소 원자 및 염소 원자로 구성되는 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴또는 이소티아졸릴기].
  9. 제 1 항에 있어서, R2및 R3이 동일 또는 상이할 수 있고, 각각이 하기를 나타내는 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 :
    [수소 원자 ;
    메틸기 ;
    에틸기
    메틸기, 메톡시기, 히드록시기, 불소 원자 및 염소 원자로 구성되는 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 벤질기 ;
    메틸기, 메톡시기, 히드록시기, 불소 원자 및 염소 원자로 구성되는 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 페네틸기 ;
    메틸기, 메톡시기, 히드록시기, 불소 원자 및 염소 원자로 구성되는 군으로 부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 페닐기 ;
    푸릴기 ;
    티에닐기 ; 또는
    피리딜기].
  10. 제 1 항에 있어서, R2가 수소 원자, 메틸기, 에틸기,
    메틸기, 메톡시기 및 히드록실기로 구성되는 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 벤질기,
    메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 페닐기, 또는 티에닐기이고 ;
    R3는 수소원자이거나 ; 또는 R2및 R3이 각각 메틸기인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1 항에 있어서, R2는 수소 원자, 메틸기,
    메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질기,
    또는 페닐기이고 ;
    R3는 수소원자이거나, 또는 R2및 R3는 각각 메틸기인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항에 있어서, R2는 수소 원자, 메틸기 또는 벤질기이고, R3은 수소 원자인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  13. 제 1 항에 있어서, R2는 수소 원자이고, R3은 수소 원자인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  14. 제 1 항에 있어서, R4는 수소 원자, C1-C4알킬기, 벤질기 또는 페네틸기인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  15. 제 1 항에 있어서, R4는 수소 원자, 메틸기 또는 벤질기인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  16. 제 1 항에 있어서, R4가 수소 원자인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  17. 제 1 항에 있어서, R5가, 식 -B-ONO2(식중, B 는 단일 결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기이다) 를 갖는 기로 치환되고 메틸기로 더 치환될 수 있는 C3-C6시클로알킬기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  18. 제 1 항에 있어서, R5가, 식 -B-ONO2(식중, B 는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기이다) 를 갖는 기로 치환되는 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  19. 제 1 항에 있어서, R5가, 식 -B-ONO2(식중, B 는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기이다) 를 갖는 기로 치환되는, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기인 티아졸리디닌 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  20. 제 1 항에 있어서, R5가 2- 또는 3-니트록시메틸시클로펜틸기, 2- 또는 3-(2-니트록시에틸)시클로펜틸기, 2- 또는 3-(3-니트록시프로필)시클로펜틸기, 2- 또는 3-(4-니트록시부틸)시클로펜틸기, 2-, 3- 또는 4-니트록시시클로헥실기, 2-, 3-또는 4-니트록시메틸시클로헥실기, 2-,3- 또는 4-(2-니트록시에틸)시클로헥실기, 2-,3- 또는 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기, 2-,3- 또는 4-(4-니트록시부틸)시클로헥실기, 3-,4-,5- 또는 6-니트록시메틸피페리딘-2-일기 또는 3-,4-,5- 또는 6-니트록시메틸-1-메틸피페리딘-2-일기인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제 1 항에 있어서, R5가 2-또는 3-니트록시메틸시클로펜틸기, 2-,3- 또는 4-니트록시시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-니트록시메틸시클로헥실, 2-,3- 또는 4-(2-니트록시에틸)시클로헥실기, 2-,3- 또는 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기 또는 2-,3- 또는 4-(4-니트록시부틸)시클로헥실기인 티아졸리디논 화합물 또는 이의약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제 1 항에 있어서, R5가 3-니트록시메틸시클로펜틸기, 4-니트록시시클로헥실기, 2-,3- 또는 4-니트록시메틸시클로헥실기, 3- 또는 4-(2-니트록시에틸)시클로헥실기, 3- 또는 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기 또는 3- 또는 4-(4-니트록시부틸)시클로헥실기인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  23. 제 1 항에 있어서, R5가 3-또는 4-니트록시메틸시클로헥실기, 4-(2-니트록시에틸)시클로헥실기, 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기 또는 4-(4-니트록시부틸)시클로헥실기인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  24. 제 1 항에 있어서, R5가 4-니트록시메틸시클로헥실기인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  25. 제 1 항에 있어서, A 가 단일 결합 또는 C1또는 C2알킬렌기인 티아졸리디논화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  26. 제 1 항에 있어서, A 가 메틸렌기 또는 에틸렌기인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  27. 제 1 항에 있어서, A 가 메틸렌기인 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  28. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 :
    [W 가 황 원자 또는 산소 원자이고, X 가 식 -NR1- 을 갖는 기이며 ; 또는 X가 황 원자이고, W 가 식 -NR1- 을 갖는 기이며 ;
    R1은 수소 원자, C1-C4알킬기, 벤질기 또는 페네틸기이고 ;
    R2및 R3은 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은
    수소 원자,
    C1-C4알킬기,
    비치환 또는 C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자 및 니트로기로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체로 치환될 수 있는 페닐기로 치환된 C1-C4알킬기 ;
    나프틸메틸기,
    비치환 또는 C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 히드록시기, 할로겐 원자 및 니트로기로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체로 치환될 수 있는 페닐기,
    나프틸기 , 또는
    C1또는 C2알킬기, 불소 원자 및 염소 원자로 구성되는 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 또는 이소티아졸릴기이고 ;
    R4는 수소원자, C1-C4알킬기, 벤질기 또는 페네틸기이며 ;
    R5는, 식 -B-ONO2(식중, B 는 단일결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기이다) 를 갖는 기로 치환되고 메틸기로 더 치환될 수 있는, C3-C6시클로알킬기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기이고 ;
    A 는 단일 결합 또는 C1또는 C2알킬렌기이다].
  29. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 :
    [W 는 황 원자 또는 산소 원자이고, X 는 식 -NR1-을 갖는 기이며 ;
    R1은 수소 원자, 메틸기 또는 벤질기이고 ;
    R2및 R3은 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은
    수소원자,
    메틸기,
    에틸기,
    메틸기, 메톡시기, 히드록시기, 불소 원자 및 염소 원자로 구성되는 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 벤질기,
    메틸기, 메톡시기, 히드록시기, 불소 원자 및 염소 원자로 구성되는 군으로 부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 페네틸기,
    메틸기, 메톡시기, 히드록시기, 불소 원자 및 염소 원자로 구성되는 군으로 부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 페닐기,
    푸릴기,
    티에닐기, 또는
    피리틸기이고 ;
    R4는 수소 원자, 메틸기 또는 벤질기이며 ;
    R5는, 식 -B-ONO2- (식중, B 는 단일결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기이다) 을 갖는 기로 치환되고 메틸기로 더 치환될 수 있는, C3-C6시클로알킬기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기이고 ;
    A 는 단일 결합 또는 C1또는 C2알킬렌기이다],
  30. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 :
    [W 는 황 원자이고, X 는 식 -NR1- 을 갖는 기이며 ;
    R1은 수소 원자, 메틸기 또는 벤질기이고 ;
    R2및 R3은 동일 또는 상이할 수 있고, 각각은
    수소 원자,
    메틸기,
    에틸기,
    메틸기, 메톡시기, 히드록시기, 불소 원자 및 염소 원자로 구성되는 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 벤질기,
    메틸기, 메톡시기, 히드록시기, 불소 원자 및 염소 원자로 구성되는 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 페네틸기,
    메틸기, 메톡시기, 히드록시기, 불소 원자 및 염소 원자로 구성되는 군으로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있는 페닐기,
    푸릴기,
    티에닐기,
    또는 피리딜기이고 ;
    R4는 수소 원자, 메틸기 또는 벤질기이며 ;
    R5는, 식 -B-ONO2- (식중, B 는 단일 결합, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기이다) 를 갖는 기로 치환되고 메틸기로 더 치환 될 수 있는, C3-C6시클로알킬기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기이고 ;
    A 는 단일 결합 또는 C1또는 C2알킬렌기이다].
  31. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 :
    [W 는 황 원자이고, X 는 식-NR1- 을 갖는 기이며 ;
    R1은 수소 원자, 메틸기 또는 벤질기이고 ;
    R2는 수소 원자, 메틸기, 에틸기,
    메틸기, 메톡시기 및 히드록실기로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환체로 치환될 수 있는 벤질기,
    메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 페닐기, 또는 티에닐기이며 ;
    R3은 수소 원자이거나 :
    R2및 R3은 각각 메틸기이고 ;
    R4는 수소 원자, 메틸기 또는 벤질기이며 ;
    R5는, 식 -B-ONO2(식중 B 는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기이다) 를 갖는 기로 치환되는, 시클로프로필기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이고 ;
    A 는 단일 결합 또는 C1또는 C2알킬렌기이다].
  32. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 ;
    [W 는 황 원자이고, X 는 식 -NR1- 을 갖는 기이며 :
    R1은 수소 원자, 메틸기 또는 벤질기이고 ;
    R2는 수소 원자, 메틸기,
    메틸기 또는 메톡시기로 치환될 수 있는 벤질기, 또는 페닐기이며 ;
    R3은 수소 원자이거나 ;
    R2및 R3은 각각 메틸기이고 ;
    R4는 수소 원자, 메틸기 또는 벤질기이며 ;
    R5는, 식 -B-ONO2(식중 B 는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기 또는 테트라메틸렌기이다) 를 갖는 기로 치환되는, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기이고 ;
    A 는 단일 결합 또는 C1또는 C2알킬렌기이다].
  33. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 ;
    [W 는 황 원자이고, X 는 식 -NR1- 을 갖는 기이며 ;
    R1은 수소 원자, 메틸기 또는 벤질기이고 ;
    R2는 수소 원자, 메틸기, 또는 벤질기이고 ;
    R3은 수소 원자이며 ;
    R4는 수소 원자, 메틸기 또는 벤질기이고 ;
    R5는, 2- 또는 3-니트록시메틸시클로펜틸기, 2- 또는 3-(2-니트록시에틸)시클로펜틸기, 2- 또는 3-(3-니트록시프로필)시클로펜틸기, 2- 또는 3-(4-니트록시부틸)시클로펜틸기, 2-, 3- 또는 4-니트록시시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-니트록시메틸시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(2-니트록시에틸)-시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(4-니트록시부틸)-시클로헥실기, 3-, 4-, 5- 또는 6- 니트록시메틸피페리딘-2-일기 또는 3-, 4-, 5- 또는 6-니트록시에틸-1-메틸피페리딘-2-일기이고 ;
    A 는 단일 결합 또는 C1또는 C2알킬렌기이다].
  34. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 :
    [W 는 황 원자이고, X 는 식 -NR1- 을 갖는 기이며,
    R1은 수소 원자이고 ;
    R2는 수소 원자, 메틸기, 또는 벤질기이고 ;
    R3은 수소 원자이고 ;
    R4는 수소 원자이며 :
    R5는, 2- 또는 3-니트록시메틸시클로펜틸기, 2-, 3- 또는 4-니트록시시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-니트록시메틸시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(2-니트록시에틸)-시클로헥실기, 2-, 3- 또는 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기 또는 2-, 3- 또는 4-(4-니트록시부틸)시클로헥실기이고 ;
    A 는 메틸렌기 또는 에틸렌기이다].
  35. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 :
    [W 는 황 원자이고, X 는 식 -NR1- 을 갖는 기이며 ;
    R1은 수소 원자이고 ;
    R2는 수소 원자, 메틸기, 또는 벤질기이고 ;
    R3은 수소 원자이고 ;
    R4는 수소 원자이며 ;
    R5는, 3-니트록시메틸시클로펜틸기, 4-니트록시시클로헥실기, 2-, 3- 또는4-니트록시메틸시클로헥실기, 3- 또는 4-(2-니트록시에틸)시클로헥실기, 3- 또는 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기 또는 3- 또는 4-(4-니트록시부틸)시클로헥실기이고 ;
    A 는 메틸렌기 또는 에틸렌기이다].
  36. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 :
    [W 는 황 원자이고, X 는 식 -NR1-을 갖는 기이며 ;
    R1은 수소 원자이고 ;
    R2는 수소 원자이고 ;
    R3은 수소 원자이고 ;
    R4는 수소 원자이며 ;
    R5는, 3- 또는 4-니트록시메틸시클로헥실기, 4-(2-니트록시에틸)-시클로헥실기, 4-(3-니트록시프로필)시클로헥실기 또는 4- (4-니트록시부틸)시클로헥실기이고 ;
    A 는 메틸렌기이다].
  37. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 :
    [W 는 황 원자이고, X 는 식 -NR1-을 갖는 기이며 ;
    R1은 수소 원자이고 ;
    R2는 수소 원자이고 ;
    R3은 수소 원자이고 ;
    R4는 수소 원자이며 :
    R5는, 4-니트록시메틸시클로헥실기이고 :
    A 는 메틸렌기이다].
  38. 제 1 항에 있어서, 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 :
    N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
    N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-5-메틸-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
    N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-2-옥소-5-(2-티에닐)티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
    N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-5-(4-메톡시페닐)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
    N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-5-벤질-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
    N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-5-(4-메틸벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
    N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-5-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
    N-[2-(4-니트록시메틸시클로헥실)에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
    N-[2-(4-니트록시메틸시클로헥실)에틸]-5-메틸-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
    N-[2-(4-니트록시메틸시클로헥실)에틸]-2-옥소-5-(2-티에닐)티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
    N-[2-(4-니트록시메틸시클로헥실)에틸]-5-(4-메톡시페닐)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
    N-[2-(4-니트록시메틸시클로헥실)에틸]-5-벤질-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
    N-[2-(4-니트록시메틸시클로헥실)에틸]-5-(4-메틸벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
    N-[2-(4-니트록시메틸시클로헥실)에틸]-5-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
    N-[4-(2-니트록시에틸)시클로헥실메틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드.
    N-[2-[4-(3-니트록시프로필)시클로헥실]에틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
    N-[4-(3-니트록시프로필)시클로헥실메틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
    N-[4-(4-니트록시부틸)시클로헥실메틸]-2-옥소티아졸리딘-4-일-카르복사미드,
    N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-2-옥소티아졸리딘-5-일-카르복사미드,
    N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-4-메틸-2-옥소티아졸리딘-5-일-카르복사미트,
    N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-4-(4-메톡시페닐)-2-옥소티아졸리딘-5-일-카르복사미드,
    N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-4-벤질-2-옥소티아졸리딘-5-일-카르복사 미드,
    N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-4-(4-메틸벤질)-2-옥소티아졸리딘-5-일-카르복사미드, 및
    N-(4-니트록시메틸시클로헥실메틸)-4-(4-메톡시벤질)-2-옥소티아졸리딘-5-일-카르복사미드.
  39. 유효량의 활성화합물과 약리학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와의 혼합물을 함유하는 협심증 예방용 또는 치료용 약제학적 조성물로서, 활성 화합물이 W 는 황원자이고, X 는 -N(R1)- 을 갖는 기이며, R1내지 R4는 수소원자이고, R5는 니트록시알킬시클로알킬 또는 니트록시알킬피페리디닐기인 제 1 항에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
  40. 협심증 예방용 또는 치료용 약제로서 사용되는 W 는 황원자이고, X 는 -N(R1)- 을 갖는 기이며, R1내지 R4는 수소원자이고, R5는 니트록시알킬시클로알킬 또는 니트록시알킬피페리디닐기인 제 1 항에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염.
  41. 하기 화학식 II 를 갖는 화합물 또는 이의 반응성 유도체와 하기 화학식 III을 갖는 화합물 또는 이의 산부가염을 반응시키고, 필요에 따라, 생성된 화합물로 부터 아미노 보호기와 같은 보호기를 제거하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항에 따른 티아졸리디논 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염의 제조 방법 :
    Figure pct00129
    [식중, Wa, Xa, R2a 및 R3a 는 각기 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에서 정의한 W, X, R2및 R3와 동일하며, 단 이들기의 아미노기 또는 이미노기 (-NH-) 는 보호될 수 있다],
    Figure pct00130
    [식중, A 는 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에서의 정의와 동일하고, R4a 및 R5a 는 각기 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에서 정의한 R4및 R5와 동일하며, 단 이들기의 아미노기 또는 이미노기 (-NH-) 는 보호될 수 있다].
KR1019970704021A 1994-12-15 1995-12-13 티아졸리디논화합물또는이를활성성분으로함유하는협심증치료제또는예방제 KR100312471B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31151194 1994-12-15
JP94-311511 1994-12-15
PCT/JP1995/002545 WO1996018620A1 (fr) 1994-12-15 1995-12-13 Composes thiazolidinone ou medicament pour prevenir ou guerir l'angine de poitrine contenant ces composes en tant qu'ingredient actif

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100312471B1 true KR100312471B1 (ko) 2002-02-28

Family

ID=18018119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970704021A KR100312471B1 (ko) 1994-12-15 1995-12-13 티아졸리디논화합물또는이를활성성분으로함유하는협심증치료제또는예방제

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5843973A (ko)
EP (1) EP0798298B1 (ko)
KR (1) KR100312471B1 (ko)
CN (1) CN1092649C (ko)
AT (1) ATE203987T1 (ko)
AU (1) AU692334B2 (ko)
CA (1) CA2207794A1 (ko)
CZ (1) CZ292626B6 (ko)
DE (1) DE69522118T2 (ko)
DK (1) DK0798298T3 (ko)
ES (1) ES2161916T3 (ko)
FI (1) FI972510A (ko)
GR (1) GR3036704T3 (ko)
HK (1) HK1000494A1 (ko)
HU (1) HUT77131A (ko)
MX (1) MX9704435A (ko)
NO (1) NO309475B1 (ko)
NZ (1) NZ297095A (ko)
PT (1) PT798298E (ko)
RU (1) RU2139283C1 (ko)
WO (1) WO1996018620A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200524849A (en) * 2003-07-02 2005-08-01 Hoffmann La Roche Hydroxyalkylamide derivatives
WO2005049591A1 (en) 2003-11-18 2005-06-02 University Of Tennessee Research Foundation Thiazolidinone amides, thiazolidine carboxylic acid amides, methods of making, and uses thereof
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
WO2010074776A2 (en) 2008-06-16 2010-07-01 The University Of Tennessee Research Foundation Compounds for the treatment of cancer
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
EP2290114A1 (de) 2009-08-04 2011-03-02 Gebr. Kemper GmbH + Co. KG Metallwerke Wasserführendes Bauteil
EP3064204A1 (en) 2010-03-01 2016-09-07 GTx, Inc. Compounds for treatment of cancer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5298516A (en) * 1991-03-27 1994-03-29 Sankyo Company, Limited Thiazolidone compounds and method of using the same as a vasodilator

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5213910A (en) * 1975-07-19 1977-02-02 Toshinori Kawabuchi Photogravure printing press
GB8717068D0 (en) * 1987-07-20 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Nitric ester derivative
CZ290989B6 (cs) * 1995-03-02 2002-11-13 Sankyo Company, Limited Opticky aktivní thiazolidinonový derivát, prostředek jej obsahující, pouľití tohoto derivátu a způsob jeho přípravy

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5298516A (en) * 1991-03-27 1994-03-29 Sankyo Company, Limited Thiazolidone compounds and method of using the same as a vasodilator

Also Published As

Publication number Publication date
CA2207794A1 (en) 1996-06-20
MX9704435A (es) 1997-10-31
CN1092649C (zh) 2002-10-16
EP0798298B1 (en) 2001-08-08
NO972731D0 (no) 1997-06-13
CN1175250A (zh) 1998-03-04
CZ183497A3 (en) 1997-12-17
DE69522118D1 (de) 2001-09-13
FI972510A0 (fi) 1997-06-13
HUT77131A (hu) 1998-03-02
FI972510A (fi) 1997-08-07
NO309475B1 (no) 2001-02-05
HK1000494A1 (en) 2002-03-15
ATE203987T1 (de) 2001-08-15
NZ297095A (en) 1998-09-24
CZ292626B6 (cs) 2003-11-12
DE69522118T2 (de) 2002-04-25
EP0798298A4 (en) 1998-03-25
US5843973A (en) 1998-12-01
WO1996018620A1 (fr) 1996-06-20
ES2161916T3 (es) 2001-12-16
NO972731L (no) 1997-08-14
AU4187996A (en) 1996-07-03
DK0798298T3 (da) 2001-10-22
EP0798298A1 (en) 1997-10-01
GR3036704T3 (en) 2001-12-31
AU692334B2 (en) 1998-06-04
PT798298E (pt) 2001-11-30
RU2139283C1 (ru) 1999-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0842161B1 (en) 4,5-diaryl oxazole derivatives
EP2834234B1 (en) Fused cyclopentyl antagonists of ccr2
EP1126838A1 (en) Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
CA3097063A1 (en) Magl inhibitors
CA2367348A1 (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors
CA3043615A1 (en) Magl inhibitors
TWI793868B (zh) 苄胺或苄醇衍生物及其用途
KR100312471B1 (ko) 티아졸리디논화합물또는이를활성성분으로함유하는협심증치료제또는예방제
CA3170664A1 (en) P2x3 modulators
JP3565878B2 (ja) シクロペンタン−および−ペンテン−β−アミノ酸
EP0623603A1 (en) Styrene derivative and salts thereof
US4891363A (en) Cyclic ether derivatives and their use
KR100491633B1 (ko) 3,4-디치환페닐에탄올아미노테트라린카르복실산아미드유도체
EP0189771A2 (en) (Isoxazol-3-yl)arylmethanones, a process for their preparation and their use as medicaments
JPH05213910A (ja) チアまたはオキサゾリジノン誘導体
NZ501315A (en) Carbonyl-ethyl-carboxamidyl-alkane and carbonyl-ethyl-thiocarboxamidyl-alkane derivatives useful as antipicornaviral agents
EA001341B1 (ru) Соединения пирролидинил- и пирролинилэтиламина в качестве агонистов k-рецептора
DE69411003T2 (de) Cycloalkylhydroxyharnstoffe und ihre verwendung als lipoxy-genase-inhibitoren
EP0251827B1 (en) New cyclic ether derivatives, their preparation and their use
CN116669721B (zh) 抗胆碱能药物
WO1993009085A1 (fr) Derive de nitroxyalkylamide
WO2008098396A2 (en) Oxazolidinones and their use as hypocholesterolemic agents
EP0189080A2 (en) (1,2,4-Oxadiazol-3-YL)-arylmethanones, a process for their preparation and their use as medicaments
US5093350A (en) Dehydrocycloclausenamide, its preparation and use in treating cerebral hypoxia
PL163378B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazolonu PL PL PL

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 19970614

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 19990218

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20001130

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20010726

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20011010

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20011010

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20040930

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20040930

Start annual number: 4

End annual number: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

Termination category: Default of registration fee

Termination date: 20060909