DE69522118T2

DE69522118T2 - Thiazolidonon- oder oxazolidinonderivate zur behandlung von angina pectoris und zusammensetzungen die diese als wirkstoffe enthält

Info

Publication number: DE69522118T2
Application number: DE69522118T
Authority: DE
Inventors: Norio Fukuda; Sadao Ishihara; Shigeki Miyake; Yasuo Ohhata; Fujio Saito; Ryosuke Yorikane
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1994-12-15
Filing date: 1995-12-13
Publication date: 2002-04-25
Anticipated expiration: 2015-12-14
Also published as: CA2207794A1; CZ183497A3; NZ297095A; MX9704435A; PT798298E; ES2161916T3; NO972731D0; EP0798298A1; RU2139283C1; GR3036704T3; EP0798298A4; FI972510A0; DK0798298T3; WO1996018620A1; NO309475B1; US5843973A; HK1000494A1; CZ292626B6; NO972731L; EP0798298B1

Description

Thiazolidinon-Verbindungen und Mittel zur Behandlung oder Prävention von Angina pectoris, welche die Verbindungen als eine aktive Komponente enthalten.

[Gebiet der Erfindung]

Die vorliegende Erfindung betrifft Thiazolidinon-Verbindungen oder pharmakologisch geeignete Salze davon mit einer hervorragenden gleichzeitigen Gefäßerweiterungswirkung und einer Wirkung gegen Angina pectoris und ein Mittel zur Behandlung oder Prävention von Angina pectoris, welche diese als aktive Bestandteile enthalten.

[Stand der Technik]

Nitroglycerin ist herkömmlicherweise am häufigsten als therapeutisches Mittel für Herzkreislaufkrankheiten, insbesondere Angina pectoris, klinischeingesetzt worden. Nitroglycerin unterliegt jedoch dem first-pass-Effekt und hat aufgrund der Verringerung des Blutdrucks usw. Nebenwirkungen, wie Kopfschmerzen, Schwindel, Tachykardie. Aus diesem Grund besteht Bedarf an einem therapeutischen Mittel gegen Angina pectoris, welches keinem first-pass-Effekt unterliegt und weniger Nebenwirkungen aufweist.
Als Thiazolidinon-Derivate mit Wirkung gegen Angina pectoris ist beispielsweise die folgende Verbindung A bekannt (ungeprüfte Japanische Patentveröffentlichung (KOKAI) Nr. Hei 5-213910). Verbindung A
EP-A-300400 offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel X- CONH-A-ONO&sub2;, worin X eine Oxazol- oder Thiazolgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit verschiedenen Gruppen weiter substituiert ist, und worin A eine Alkylengruppe sein kann. Diese Verbindungen sind für die Gefäßerweiterung nützlich. EP-A-506434 offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel X-CONR&sup4;-A-ONO&sub2;, worin X eine gegebenenfalls substituierte Thiazolidinon- oder Oxazolidinongruppe darstellt, R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt und A eine gegebenenfalls substituierte Alkylengruppe darstellt.

[Offenbarung der Erfindung]

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben eine Reihe von Nitratderivaten hergestellt und über viele Jahre deren pharmakologische Wirkungen untersucht. Als Ergebnis wurde gefunden, daß Thiazolidinon-Verbindungen mit einem spezifischen Substituenten eine hervorragend verlängerte gleichzeitige Gefäßerweiterungswirkung und weniger Nebenwirkungen haben, und daß sie als Mittel zur Behandlung oder Prävention von Angina pectoris geeignet sind, wobei die vorliegende Erfindung gemacht wurde.

[Gegenstand der Erfindung]

Die erfindungsgemäße Thiazolidinon-Verbindung hat die allgemeine Formel:
worin
W ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom darstellt und X eine Gruppe der Formel -N(R¹)- darstellt, oder X ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom darstellt und W eine Gruppe der Formel -N(R¹)- darstellt,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die mit einer wie nachstehend definierten Arylgruppe substituiert ist, darstellt,
R² und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen,
R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die mit einer wie nachstehend definierten Arylgruppe substituiert ist, darstellt,
R&sup5; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls ein Ringstickstoffatom aufweist, wobei diese Gruppe mit einer Gruppe der Formel -B-ONO&sub2; substituiert sein kann und diese Gruppe weiterhin gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei B eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
A eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und
die Arylgruppe eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Hydroxygruppen, Halogenatomen, Aminogruppen, Mono- und Dialkylaminogruppen, wobei die oder jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, und Nitrogruppen bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
und pharmakologisch geeignete Salze davon.
Durch die vorliegende Erfindung wird ebenfalls eine Thiazolidinon-Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon für die Verwendung als Arzneimittel, insbesondere für die Behandlung oder Prophylaxe von Angina pectoris, und die Verwendung einer Thiazolidinon-Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Angina pectoris bereitgestellt.
Die C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen von R¹, R², R³, R&sup4; und dergleichen oder die Alkylreste in der C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppe usw., die in dem Arylrest und dergleichen enthalten sind, umfassen beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- und Hexylgruppe und vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, stärker bevorzugt eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylgruppe und insbesondere bevorzugt die Methylgruppe.
Die Arylreste der C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, die in R¹ und R&sup4; mit Arylgruppen substituiert sind (die Anzahl der Arylsubstituenten ist vorzugsweise 1 oder 2 und insbesondere bevorzugt 1), sind solche, die nachstehend beschrieben sind, und die Alkylreste sind Gruppen, die den vorstehend erwähnten C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen entsprechen. Die C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, die mit einer Arylgruppe substituiert sind, umfassen beispielsweise eine Benzyl-, Phenethyl-, 2-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, Diphenylmethyl-, 1-Naphthylmethyl- und die 2-Naphthylmethylgruppe, vorzugsweise eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)gruppe, stärker bevorzugt eine Benzyl- oder Phenethylgruppe und insbesondere bevorzugt eine Benzylgruppe.
C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppen der C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, die in R¹ und R&sup4; mit Arylen substituiert sind, umfassen beispielsweise eine Phenylgruppe und eine Naphthylgruppe und vorzugsweise eine Phenylgruppe.
Die Halogene als Substituenten in den C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppen der C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppen, die mit den Arylen substituiert sind, in R¹ und R&sup4; umfassen beispielsweise das Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Iodatom und vorzugsweise das Fluoratom oder das Chloratom.
Der Substituent an der Arylgruppe (die Anzahl der Substituenten ist vorzugsweise 1 bis 3, stärker bevorzugt 1 oder 2 und insbesondere bevorzugt 1) umfaßt vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Mono- oder Di-C&sub1;-C&sub4;-alkylaminogruppe oder eine Nitrogruppe, stärker bevorzugt eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe, noch stärker bevorzugt eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Hydroxygruppe, ein Fluoratom oder ein Chloratom und besonders bevorzugt eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe.
Der Cycloalkylrest der substituierten C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls ein Stickstoffatom enthalten kann, in R&sup5; kann beispielsweise eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, 2H- Hexahydroazepinyl- und Octahydroazocinylgruppe, vorzugsweise eine C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, a Pyrrolidinylgruppe oder eine Piperidinylgruppe, stärker bevorzugt eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, noch stärker bevorzugt eine Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe und besonders, bevorzugt eine Cyclohexylgruppe umfassen.
Die substituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls ein Stickstoffatom enthalten kann, kann typischerweise beispielsweise umfassen: eine 1- oder 2-Nitroxymethylcyclopropylgruppe, eine 1- oder 2-(2-Nitroxyethyl)cyclopropylgruppe, eine 1- oder 2-(3-Nitroxypropyl)cyclopropylgruppe, eine 1- oder 2- (3-Nitroxybutyl)cyclopropylgruppe, eine 2- oder 3-Nitroxymethylcyclobutylgruppe, eine 2- oder 3-Nitroxycyclopentylgruppe, eine 2- oder 3-Nitroxymethylcyclopentylgruppe, eine 2- oder 3-(2-Nitroxyethyl)cyclopentylgruppe, eine 2- oder 3-(3- Nitroxypropyl)cyclopentylgruppe, eine 2- oder 3-(4-Nitroxybutyl)cyclopentylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Nitroxycyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-(2-Nitroxyethyl)cyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-(3-Nitroxypropyl)cyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4- (4-Nitroxybutyl)cyclohexylgruppe, eine 3-, 4- oder 5-Nitroxymethylpyrrolidin-2-yl-gruppe, eine 3-, 4- oder 5-Nitroxymethyl-1-methylpyrrolidin-2-yl-gruppe, eine 3-, 4- oder 5-(2- Nitroxyethyl)pyrrolidin-2-yl-gruppe, eine 3-, 4- oder 5-(3- Nitroxypropyl)pyrrolidin-2-yl-gruppe, eine 3-, 4- oder 5-(4- Nitroxybutyl)pyrrolidin-2-yl-gruppe, eine 3-, 4-, 5- oder 6- Nitroxypiperidin-2-yl-gruppe, eine 3-, 4-, 5- oder 6-Nitroxymethylpiperidin-2-yl-gruppe, eine 3-, 4-, 5- oder 6-Nitroxymethyl-1-methylpiperidin-2-yl-gruppe, eine 5- oder 6-Nitroxymethylpiperidin-3-yl-gruppe, eine 5- oder 6-Nitroxymethyl-1- methylpiperidin-3-yl-gruppe, eine 3-, 4-, 5- oder 6-(2- Nitroxyethyl)piperidin-2-yl-gruppe, eine 3-, 4-, 5- oder 6-(3- Nitroxypropyl)piperidin-2-yl-gruppe, eine 3-, 4-, 5- oder 6- (4-Nitroxybutyl)piperidin-2-yl-gruppe, vorzugsweise eine 2- Nitroxymethylcyclopropylgruppe, eine 2- oder 3-Nitroxycyclopentylgruppe, eine 2- oder 3-Nitroxymethylcychlopentylgruppe, eine 2- oder 3-(2-Nitroxyethyl)cyclopentylgruppe, eine 2- oder 3-(3-Nitroxypropyl)cyclopentylgruppe, eine 2- oder 3- (4-Nitroxybutyl)cyclopentylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Nitroxycyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Nitroxymethylcyclohexyl gruppe, a 2-, 3- oder 4-(2-Nitroxyethyl)cyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-(3-Nitroxypropyl)cyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-(4-Nitroxybutyl)cyclohexylgruppe, eine 3-, 4- oder 5- Nitroxymethylpyrrolidin-2-yl-gruppe, eine 3-, 4- oder 5- Nitroxymethyl-1-methylpyrrolidin-2-yl-gruppe, eine 3-, 4-, 5- oder 6-Nitroxymethylpiperidin-2-yl-gruppe, eine 3-, 4-, 5- oder 6-Nitroxymethyl-1-methylpiperidin-2-yl-gruppe, eine 5- oder 6-Nitroxymethylpiperidin-3-yl-gruppe, eine 5- oder 6- Nitroxymethyl-1-methylpiperidin-3-yl-gruppe, eine 3-, 4-, 5- oder 6-(2-Nitroxyethyl)piperidin-2-yl-gruppe, eine 3-, 4-, 5- oder 6-(3-Nitroxypropyl)piperidin-2-yl- und eine 3-, 4-, 5- oder 6-(4-Nitroxybutyl)piperidin-2-yl-gruppe, stärker bevorzugt eine 2- oder 3-Nitroxymethylcyclopentylgruppe, eine 2- oder 3-(2-Nitroxyethyl)cyclopentylgruppe, eine 2- oder 3-(3- Nitroxypropyl)cyclopentylgruppe, eine 2- oder 3-(4-Nitroxybutyl)cyclopentylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Nitroxycyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-(2-Nitroxyethyl)cyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-(3-Nitroxypropyl)cyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4- (4-Nitroxybutyl)cyclohexylgruppe, eine 3-, 4-, 5- oder 6- Nitroxymethylpiperidin-2-yl-gruppe oder eine 3-, 4-, 5- oder 6-Nitroxymethyl-1-methylpiperidin-2-yl-gruppe, noch stärker bevorzugt eine 2- oder 3-Nitroxymethylcyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Nitroxycyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4- Nitroxymethylcyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-(2-Nitroxyethyl)cyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-(3-Nitroxypropyl)- cyclohexylgruppe oder eine 2-, 3- oder 4-(4-Nitroxybutyl)- cyclohexylgruppe, noch stärker bevorzugt eine 3-Nitroxymethylcyclopentylgruppe, eine 4-Nitroxycyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe, eine 3- oder 4- (2-Nitroxyethyl)cyclohexylgruppe, eine 3- oder 4-(3-Nitroxypropyl)cyclohexylgruppe oder eine 3- oder 4-(4-Nitroxybutyl)cyclohexylgruppe, besonders bevorzugt eine 3- oder 4- Nitroxymethylcyclohexylgruppe, 4-(2-Nitroxyethyl)- cyclohexylgruppe, eine 4-(3-Nitroxypropyl)cyclohexylgruppe oder 4-(4-Nitroxybutyl)cyclohexylgruppe und am stärksten bevorzugt 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe.
Die C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppen von A und B können beispielsweise eine Methylen-, Ethylen-, Propylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- und Hexamethylengruppe, vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylengruppe umfassen. Stärker bevorzugt ist A eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe und B eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe. Besonders bevorzugt ist A eine Methylengruppe und B eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe (insbesondere eine Methylengruppe).
In den Verbindungen (I) können solche, die eine saure Gruppe, wie einen Pheriolrest, enthalten, mit Basen Salze bilden. Solche Salze können beispielsweise ein Salz mit einem Alkalimetall, wie Lithium, Natrium oder Kalium, ein Salz mit einem Erdalkalimetall, wie Barium und Calcium, ein Salz mit anderen Metallen, wie Magnesium und Aluminium, ein Salz mit einem organischen Amin, wie Dicyclohexylamin, und ein Salz mit einer basischen Aminosäure, wie Lysin und Arginin, und vorzugsweise ein Salz mit einem Alkalimetall umfassen. Die Verbindungen (I), welche eine basische Gruppe enthalten, wie einen Amino- oder Alkylaminorest, können mit einer Säure Salze bilden. Solche Salze können beispielsweise ein Salz mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Kohlensäure, ein Salz mit einer Carbonsäure, wie Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, und Benzoesäure, ein Salz mit einer Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Toluolsulfonsäure, und ein Salz mit einer sauren Aminosäure, wie Glutaminsäure und Asparginsäure, und vorzugsweise ein Salz mit Chlorwasserstoffsäure oder einer Carbonsäure (insbesondere ein Salz mit Chlorwasserstoffsäure) umfassen.
In der Verbindung (I) können das Kohlenstoffatom, an das R² und R³ gebunden sind, das Kohlenstoffatom, an das die Gruppe der Formel: -CON(R&sup4;)-A-R&sup5; (worin R&sup4;, R&sup5; und A dieselben Bedeutungen wie oben haben) gebunden ist, und das Kohlenstoffatom, das in R&sup5; enthalten ist, asymmetrische Kohlenstoffatome sein und Isomere auf der Grundlage solcher Kohlenstoffatome werden von den erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt.
Außetdem existieren Stereoisomere in der Gruppe der Formel: - A-R&sup5; (worin R&sup5; und A dieselben Bedeutungen wie oben haben), und jedes Isomer oder ein Gemisch davon wird ebenfalls von den erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt (vorzugsweise die Transform), und außerdem ist ein Hydrat der Verbindung (I) oder das Salz davon ebenfalls von der erfindungsgemäßen Verbindung umfaßt. Die Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) kann vorzugsweise umfassen:
(1) eine Verbindung, worin W ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom ist und X eine Gruppe der Formel -NR¹- ist, oder X ein Schwefelatom ist und W eine Gruppe der Formel -NR¹- ist;
(2) eine Verbindung, worin W ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom ist und X eine Gruppe der Formel -NR¹- ist;
(3) eine Verbindung, worin W ein Schwefelatom ist und X eine Gruppe der Formel -NR¹- ist:
(4) eine Verbindung, worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe ist;
(5) eine Verbindung, worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe ist;
(6) eine Verbindung, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist;
(7) eine Verbindung, worin R² und R³ gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;- C&sub4;-Alkylgruppe sind;
(8) eine Verbindung, worin R² und R³ gleich oder unterschiedlich sein können und jeweils ein Wasserstoff, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist;
(9) eine Verbindung, worin R² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe ist und R³ ein Wasserstoffatom ist, oder R und R³ Methylgruppen sind;
(10) eine Verbindung, worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R³ ein Wasserstoffatom ist, oder R² und R³ Methylgruppen sind;
(11) eine Verbindung, worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R³ ein Wasserstoffatom ist;
(12) eine Verbindung, worin R² ein Wasserstoffatom ist und R³ ein Wasserstoffatom ist;
(13) eine Verbindung, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe ist;
(14) eine Verbindung, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe ist;
(15) eine Verbindung, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom ist;
(16) eine Verbindung, worin R&sup5; eine substituierte C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine Pyrrolidinylgruppe oder eine Piperidinylgruppe ist [der Substituent ist im wesentlichen eine Gruppe der Formel: -B-ONO&sub2; (worin B eine Einfachbindung, eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe darstellt) und gegebenenfalls eine Methylgruppe];
(17) eine Verbindung, worin R&sup5; eine substituierte Cyclopropylgruppe, Cyclopentylgruppe oder Cyclohexylgruppe ist [der Substituent ist eine Gruppe der Formel: -B-ONO&sub2; (worin B eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe ist)];
(18) eine Verbindung, worin R&sup5; eine substituierte Cyclopentylgruppe oder Cyclohexylgruppe ist [der Substituent ist eine Gruppe der Formel: -B-ONO&sub2; (worin B eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe darstellt)];
(19) eine Verbindung, worin R&sup5; eine 2- oder 3-Nitroxymethylcyclopentylgruppe, eine 2- oder 3-(2-Nitroxyethyl)-cyclopentylgruppe, eine 2- oder 3-(3-Nitroxypropyl)-cyclopentylgruppe, eine 2- oder 3-(4-Nitroxybutyl)-cyclopentylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Nitroxycyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-(2-Nitroxyethyl)-cyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-(3-Nitroxypropyl)-cyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-(4-Nitroxytutyl)-cyclohexylgruppe, eine 3-, 4-, 5- oder 6-Nitroxymethylpiperidin-2-yl-gruppe oder eine 3-, 4-, 5- oder 6-Nitroxymethyl-1-methylpiperidin-2-yl-gruppe darstellt;
(20) eine Verbindung, worin R&sup5; eine 2- oder 3-Nitroxymethylcyclopentylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Nitroxycyclohexylgruppe, eine 2-, 3 - oder 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-(2-Nitroxyethyl)-cyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4- (3-Nitroxypropyl)-cyclohexylgruppe oder eine 2-, 3- oder 4-(4- Nitroxybutyl)-cyclohexylgruppe darstellt;
(21) eine Verbindung, worin R&sup5; eine 3-Nitroxymethylcyclopentylgruppe, eine 4-Nitroxycyclohexylgruppe, ein 2-,3- oder 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe, eine 3- oder 4-(2-Nitroxyethyl)- cyclohexylgruppe, eine 3- oder 4-(3-Nitroxypropyl)-cyclohexylgruppe oder eine 3- oder 4-(4-Nitroxybutyl)-cyclohexylgruppe darstellt;
(22) eine Verbindung, worin R&sup5; eine 3- oder 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe, eine 4-(2-Nitroxyethyl)-cyclohexylgruppe, eine 4-(3-Nitroxypropyl)-cyclohexylgruppe oder eine 4-(4- Nitroxybutyl)-cyclohexylgruppe darstellt;
(23) eine Verbindung, worin R&sup5; eine 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe ist;
(24) eine Verbindung, worin A eine Einfachbindung oder eine C&sub1;- C&sub2;-Alkylengruppe ist;
(25) eine Verbindung, worin A eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe ist; und
(26) eine Verbindung, worin A eine Methylengruppe ist.
Außerdem ist eine Kombination der Verbindungen bevorzugt, die willkürlich aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus (1)-(3), (4)-(6), (7)-(12), (13)-(15), (16)-(23) und (24)-(26) besteht, und diese Kombinationen umfassen beispielsweise die vorstehend genannten.
(27) eine Verbindung, worin W ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom ist und X eine Gruppe der Formel -NR¹- ist, oder X ein Schwefelatom und W eine Gruppe der Formel -NR¹- ist; R¹ ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe;
R² und R³ können gleich oder unterschiedlich sein und sind jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe;
R&sup4; ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe;
R&sup5; ist eine substituierte C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, Pyrrolidinylgruppe oder Piperidinylgruppe [der Substituent ist im wesentlichen eine Gruppe der Formel: -B-ONO&sub2; (worin B eine Einfachbindung, eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe ist) und gegebenenfalls eine Methylgruppe]; und
A ist eine Einfachbindung oder eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylengruppe;
(28) eine Verbindung, worin W ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom ist und X eine Gruppe der Formel -NR¹- ist;
R¹ ist ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe;
R² und R³ können gleich oder verschieden sein und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellen;
R&sup4; ist ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe;
R&sup5; ist eine substituierte C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine Pyrrolidinylgruppe oder eine Piperidinylgruppe [der Substituent ist im wesentlichen eine Gruppe der Formel: -B-ONO&sub2; (worin B eine Einfachbindung, eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe darstellt) und gegebenenfalls eine Methylgruppe]; und
A ist eine Einfachbindung oder eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylengruppe;
(29) eine Verbindung, worin W ein Schwefelatom ist und X eine Gruppe der Formel -NR¹- ist;
R¹ ist ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe;
R² und R³ können gleich oder verschieden sein und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellen;
R&sup4; ist ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe;
R&sup5; ist eine substituierte C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, eine Pyrrolidinylgruppe oder eine Piperidinylgruppe [der Substituent ist im wesentlichen eine Gruppe der Formel: -B-ONO&sub2; (worin B eine Einfachbindung, eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe darstellt) und gegebenenfalls eine Methylgruppe]; und
A ist eine Einfachbindung oder eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylengruppe;
(30) eine Verbindung, worin W ein Schwefelatom ist und X eine Gruppe der Formel: -NR¹- ist;
R¹ ist ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe;
R² ist ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, und R³ ist ein Wasserstoffatom oder R² und R³ sind Methylgruppen;
R&sup4; ist ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe;
R&sup5; ist eine substituierte Cyclopropylgruppe, Cyclopentylgruppe oder Cyclohexylgruppe [der Substituent ist eine Gruppe der Formel: -B-ONO&sub2; (worin B eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe darstellt)]; und
A ist eine Einfachbindung oder eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylengruppe;
(31) eine Verbindung, worin W ein Schwefelatom darstellt und X eine Gruppe der Formel -NR¹ darstellt;
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt;
R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und R³ ein Wasserstoffatom darstellt oder R² und R³ jeweils eine Methylgruppe darstellen;
R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellen;
R&sup5; eine substituierte Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe darstellt, [der Substituent ist eine Gruppe der Formel: -B-ONO&sub2; (worin B eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe darstellt)]; und
A eine Einfachbindung oder eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylengruppe darstellt;
(32) eine Verbindung, worin W ein Schwefelatom darstellt und X eine Gruppe der Formel -NR¹- darstellt;
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt;
R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt;
R³ ein Wasserstoffatom darstellt;
R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt;
R&sup5; eine 2-oder 3-Nitroxymethylcyclopentylgruppe, eine 2- oder 3-(2-Nitroxyethyl)-cyclopentylgruppe, eine 2- oder 3-(3-Nitroxypropyl)-cyclopentylgruppe, eine 2- oder 3-(4-Nitroxybutyl)-cyclopentylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Nitroxycyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-(2-Nitroxyethyl)-cyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-(3-Nitroxypropyl)-cyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-(4-Nitroxybutyl)-cyclohexylgruppe, eine 3-, 4-, 5- oder 6- Nitroxymethylpiperidin-2-yl-gruppe oder eine 3-, 4-, 5- oder 6-Nitroxymethyl-1-methylpiperidin-2-yl-gruppe darstellt; und
A eine Einfachbindung oder eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylengruppe darstellt;
(33) eine Verbindung, worin W ein Schwefelatom darstellt und X eine Gruppe der Formel -NR¹- darstellt;
R¹ ein Wasserstoffatom darstellt;
R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;
R³ ein Wasserstoffatom darstellt;
R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt;
R&sup5; eine 2- oder 3-Nitroxymethylcyclopentylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Nitroxycyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-(2-Nitroxyethyl)- cyclohexylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-(3-Nitroxypropyl)-cyclohexylgruppe oder eine 2-, 3- oder 4-(4-Nitroxybutyl)-cyclohexylgruppe darstellt; und
A eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe darstellt;
(34) eine Verbindung, worin W ein Schwefelatom darstellt und X eine Gruppe der Formel -NR¹- darstellt;
R¹ ein Wasserstoffatom darstellt;
R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;
R³ ein Wasserstoffatom darstellt;
R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt;
R&sup5; eine 3-Nitroxymethylcyclopentylgruppe, eine 4-Nitroxycyclohexylgruppe, eine 2-,3- oder 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe, eine 3- oder 4-(2-Nitroxyethyl)-cyclohexylgruppe, eine 3- oder 4-(3-Nitroxypropyl)-cyclohexylgruppe oder eine 3- oder 4-(4- Nitroxybutyl)-cyclohexylgruppe darstellt; und
A eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe darstellt;
(35) eine Verbindung, worin W ein Schwefelatom darstellt und X eine Gruppe der Formel: -NR¹- darstellt;
R¹ ein Wasserstoffatom darstellt;
R² ein Wasserstoffatom darstellt;
R³ ein Wasserstoffatom darstellt;
R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt;
R&sup5; eine 3- oder 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe, eine 4-(2- Nitroxyethyl)-cyclohexylgruppe, eine 4-(3-Nitroxypropyl)- cyclohexylgruppe oder eine 4-(4-Nitroxybutyl)-cyclohexylgruppe darstellt; und
A eine Methylengruppe; und
(36) eine Verbindung, worin W ein Schwefelatom darstellt und X eine Gruppe der Formel -NR¹- darstellt;
R¹ ein Wasserstoffatom darstellt;
R² ein Wasserstoffatom darstellt;
R³ ein Wasserstoffatom darstellt;
R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt;
R&sup5; eine 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe darstellt; und
A eine Methylengruppe darstellt.
Die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in den Tabellen 1 und 2 veranschaulicht. Die Verbindungen, die in Tabelle 1 und 2 gezeigt sind, haben die strukturellen Formeln (I-1) bzw. (I-2). [Tabelle 1] [Tabelle 2]
In den vorstehenden Tabellen bedeuten die Abkürzungen folgende Gruppen:
Aze ... Azetidinyl
Azi ... Aziridinyl
Bu ... Butyl
Buc ... Cyclobutyl
Bz ... Benzyl
Et ... Ethyl
Hxc ... Cyclohexyl
Me ... Methyl
Pip ... Piperidinyl
Pnc ... Cyclopentyl
Prc ... Cyclopropyl
Pyrr ... Pyrrolidinyl
In den vorstehenden Tabellen sind folgende Verbindungen bevorzugt:
Verbindung Nr. 1-1, 1-5, 1-6, 1-17, 1-32, 1-36, 1-37, 1-48, 1- 65, 1-69, 1-81, 1-96, 1-97, 1-99, 1-101, 1-103, 1-105, 1-124, 1-138, 1-169, 1-170, 1-189, 1-190, 1-207, 1-210, 1-213, 1-216, 1-219, 1-243, 1-245, 1-247, 1-249, 1-251, 1-282, 1-315, 1-346, 1-349, 1-351, 1-353, 1-355, 1-374, 1-388, 1-419, 1-439, 1-457, 1-460, 1-463, 1-466, 1-469, 1-493, 1-495, 1-497, 1-499, 1-501, 1-513, 1-525, 1-537, 1-549, 1-561, 1-573, 1-585, 1-597, 1-609, 1-621, 1-633, 1-645, 1-657, 1-669, 1-681, 1-693, 1-705, 1-717, 1-729, 1-741, 1-753, 1-765, 1-777, 1-789, 1-801, 1-813, 1-825, 1-837, 1-849, 1-861, 1-873, 1-885, 1-888, 1-891, 1-894, 1-897, 1-900, 1-903, 1-906, 1-909, 1-912, 1-915, 1-921, 1-924, 1-927, 1-930, 1-1224, 2-1, 2-32, 2-36, 2-65, 2-96, 2-99, 2-101, 2- 105, 2-124, 2-138,2-169, 2-189, 2-207, 2-210, 2-213, 2-216, 2-243, 2-245, 2-247, 2-249, 2-251, 2-282, 2-315, 2-346, 2-349, 2-351,2-353, 2-355, 2-374, 2-388, 2-419, 2-439, 2-457, 2-460, 2-463, 2-466, 2-469, 2-493, 2-495, 2-497, 2-499, 2-501, 2-513, 2-525, 2-537, 2-549, 2-561, 2-573, 2-585, 2-597, 2-609, 2-621, 2-633, 2-645, 2-657, 2-669, 2-681, 2-693, 2-705, 2-717, 2-729, 2-741, 2-753, 2-765, 2-777, 2-789, 2-801, 2-813, 2-825, 2-837, 2-849, 2-861, 2-873, 2-885, 2-888, 2-891, 2-894, 2-897, 2-900, 2-903, 2-906, 2-909, 2-912, 2-915 und 2-921.
Stärker bevorzugte Verbindungen sind:
Verbindung Nr. 1-1, 1-5, 1-32, 1-36, 1-48, 1-65, 1-69, 1-70, 1-81, 1-96, 1-97, 1-99, 1-101, 1-103, 1-105, 1-124, 1-138, 1- 169, 1-170, 1-189, 1-190, 1-207, 1-210, 1-213, 1-216, 1-219, 1-243, 1-245, 1-247, 1-249, 1-251, 1-282, 1-315, 1-346, 1-349, 1-351, 1-353, 1-419, 1-439, 1-501, 1-513, 1-525, 1-573, 1-585, 1-621, 1-633, 1-681, 1-729, 1-753, 1-777, 1-900, 1-924, 1- 1224, 2-1, 2-32, 2-36, 2-65, 2-99 und 2-169.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
Verbindung Nr. 1-32: N-(4-Nitroxymethylcyclohexylmethyl)-2- oxothiazolidin-4-yl-carbonsäureamid,
Verbindung Nr. 1-36: N-(4-Nitroxymethylcyclohexylmethyl)-5- methyl-2-oxothiazolidin-4-yl-carbonsäureamid,
Verbindung Nr. 1-65: N-[2-(4-Nitroxymethylcyclohexyl)ethyl]-2- oxothiazolidin-4-yl-carbonsäureamid,
Verbindung Nr. 1-69: N-[2-(4-Nitroxymethylcyclohexyl)ethyl]-5- methyl-2-oxothiazolidin-4-yl-carbonsäureamid,
Verbindung Nr. 1-169: N-[4-(2-Nitroxyethyl)cyclohexylmethyl]- 2-oxothiazolidin-4-yl-carbonsäureamid,
Verbindung Nr. 1-207: N-[2-[4-(3-Nitroxypropyl)cyclohexyl]ethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-carbonsäureamid,
Verbindung Nr. 1-900: N-[4-(3-Nitroxypropyl)cyclohexylmethyl]- 2-oxothiazolidin-4-yl-carbonsäureamid,
Verbindung Nr. 1-1224: N-[4-(4-Nitroxybutyl)cyclohexylmethyl]- 2-oxothiazolidin-4-yl-carbonsäureamid,
Verbindung Nr. 2-32: N-(4-Nitroxymethylcyclohexylmethyl)-2- oxothiazolidin-5-yl-carbonsäureamid und
Verbindung Nr. 2-36: N-(4-Nitroxymethylcyclohexylmethyl)-4- methyl-2-oxothiazolidin-5-yl-carbonsäureamid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden gemäß den folgenden Verfahren leicht hergestellt. Methode A
In den vorstehenden Formeln haben W, X, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und A dieselben Bedeutungen wie oben definiert, und Wa, Xa, R²a, R³a, R&sup4;a und R&sup5;a haben jeweils die gleichen Bedeutungen wie W, X, R², R³, R&sup4; bzw. R&sup5; außer, daß die Aminogruppe oder Iminogruppe (-NH-) in jeder Gruppe gegebenenfalls geschützt sein kann (vorzugsweise eine geschützte Aminogruppe oder Iminogruppe), und R&sup5;b stellt eine substituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe dar, die gegebenenfalls ein Stickstoffatom enthalten kann [der Substituent ist im wesentlichen eine Gruppe der Formel: -B-OH (worin B die gleiche Bedeutung hat wie vorstehend definiert) und ist vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe (eine Iminogruppe der Gruppe kann geschützt sein)].
Die Schutzgruppe der Aminogruppe oder der Iminogruppe ist nicht besonders eingeschränkt, solange sie üblicherweise auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie eingesetzt wird, und sie umfaßt beispielsweise eine t-Butylgruppe, eine t-Butoxycarbonylgruppe, eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder mit einem Halogenatom substituiert sein kann, wie eine Benzyl-, Methylbenzyl-, Methoxybenzyl-, Fluorbenzyl- und Chlorbenzylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;- C&sub6;-Alkylgruppe oder einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann, wie eine Benzyloxycarbonyl-, Methylbenzyloxycarbonyl-, Methoxybenzyloxycarbonyl-, Fluorbenzyloxycarbonyl- und eine Chlorbenzyloxycarbonylgruppe, oder eine Halogenacetylgruppe, wie eine Chloracetyl-, Bromacetyl- und Iodacetylgruppe, vorzugsweise eine t-Butylgruppe, eine t-Butoxycarbonylgruppe, eine p- Methoxybenzylgruppe, eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, eine Chloracetylgruppe, eine Bromacetylgruppe oder eine Iodacetylgruppe, stärker bevorzugt eine t-Butoxycarbonylgruppe oder eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, und besonders bevorzugt eine t-Butoxycarbonylgruppe.
Methode A ist eine Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I).
Stufe A¹ ist eine Stufe, in der eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt wird, und sie wird durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) oder eines reaktiven Derivats davon (Säurehalogenide, gemischte Säureanhydride oder aktive Ester) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ihres Säureadditionssalzes (beispielsweise Mineralsäuresalze, beispielsweise mit Chlorwasserstoffen, Nitraten und Sulfaten) in einem inerten Lösungsmittel und durch Entfernen der Schutzgruppe, wie einer Aminogruppe usw., von der erhaltenen Verbindung durchgeführt.
Die Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) wird beispielsweise durch die Säurehalogenidmethode, die Methode unter Einsatz eines gemischten Säureanhydrids, die Methode unter Einsatz eines aktiven Esters oder die Kondensationsmethode durchgeführt.
Die Säurehalogenidmethode wird durch Umsetzen der Verbindung (II) mit einem Halogenierungsmittel (beispielsweise Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphorpentachlorid und dergleichen) unter Herstellung eines Säurehalogenids und durch nachfolgendes Umsetzen des Säurehalogenids mit der Verbindung (III) oder eines Säureadditionssalzes davon in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base durchgeführt.
Die hierin einsetzbare Base kann beispielsweise organische Amine, wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin und 4- Dimethylaminopyridin, Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbönat und Kaliumhydrogencarbonat, und Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und vorzugsweise organische Amine umfassen.
Das hierin einsetzbare inerte Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange es die Reaktion nicht beeinträchtigt, und kann beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Tetrachlorkohlenstoff, Ether, wie Ether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone, wie Aceton, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphoramid, und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether oder Amide umfassen.
Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von den Ausgangsmaterialien (II) und (III), der Art des Lösungsmittels usw., und die Reaktionstemperatur für die beiden Reaktionen, nämlich der Reaktion des Halogenierungsmittels mit der Verbindung (II) und die Reaktion des Säurehalogenids mit der Verbindung (III), ist üblicherweise -20ºC bis 150ºC. Vorzugsweise ist die Temperatur für die erste Reaktion -10ºC bis 50ºC, und die Temperatur für die zweite Reaktion ist 0ºC bis 100ºC. Die Reaktionsdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur usw., und die Reaktionsdauer beider Reaktionen ist üblicherweise 15 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten bis 16 Stunden).
Die Methode unter Einsatz eines gemischten Säureanhydrids wird durch Umsetzen eines C&sub1;-C&sub6;-Alkylhalogencarbonats, einer Di-C&sub1;- C&sub6;-alkylcyanphosphorsäure oder eines Di-C&sub6;-C&sub1;&sub0;-arylphosphorylazids mit der Verbindung (II) unter Bildung eines gemischten Säureanhydrids und durch nachfolgendes Umsetzen des gemischten Säureanhydrids mit der Verbindung (III) oder ihres Säureadditionssalzes durchgeführt.
Die Reaktion zur Herstellung des gemischten Säureanhydrids wird durch Umsetzen eines C&sub1;-C&sub6;-Alkylhalogencarbonats, wie Methylchlorcarbonat, Ethylchlorcarbonat, Isobutylchlorcarbonat und Hexylchlorcarbonat (vorzugsweise Ethylchlorcarbonat oder Isobutylchlorcarbonat), einer Di-C&sub1;-C&sub6;-alkylcyanphosphorsäure, wie Dimethylcyanphosphorsäure, Diethylcyanphosphorsäure und Dihexylcyanphosphorsäure (vorzugsweise Diethylcyanphosphorsäure) oder eines Di-C&sub6;-C&sub1;&sub0;-arylphosphorylazids, wie Diphenylphosphorylazid, Di(p-nitrophenyl)phosphorylazid und Dinaphthylphosphorylazid (vorzugsweise Diphenylphosphorylazid), mit der Verbindung (II) vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base durchgeführt.
Die hierin einsetzbare Base und das hierin einsetzbare inerte Lösungsmittel sind denjenigen ähnlich, die in der Säurehalogenidmethode einsetzbar sind.
Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung (II), der Art des Lösungsmittels usw., und ist üblicherweise -20ºC bis 50ºC (vorzugsweise 0ºC bis 30ºC). Die Reaktionsdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur usw. und ist üblicherweise 15 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten bis 16 Stunden).
Die Reaktion des gemischten Säureanhydrids mit der Verbindung (III) oder ihres Säureadditionssalzes wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base durchgeführt. Die hierin einsetzbare Base und das hierin einsetzbare inerte Lösungsmittel sind denjenigen ähnlich, die in der Säurehalogenidmethode einsetzbar sind.
Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit vom Ausgangsmaterial (III), der Art des Lösungsmittels usw. und ist üblicherweise -20ºC bis 100ºC (vorzugsweise -10ºC bis 50ºC). Die Reaktionsdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur usw. und ist üblicherweise 15 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten bis 16 Stunden).
In der vorliegenden Methode kann, wenn Dialkylcyanphosphorsäure oder Diarylphosphorylazid eingesetzt wird, die Verbindung (II) und die Verbindung (III) direkt in Anwesenheit einer Base umgesetzt werden.
Die Methode unter Einsatz eines aktiven. Esters wird durch Umsetzen der Verbindung (II) mit einem aktiven Veresterungsmittel (wie einer N-Hydroxyverbindung, wie N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol usw.) in Anwesenheit eines Kondensationsmittels (wie Dicyclohexylcarbodiimid und Carbonyldiimidazol) unter Bildung eines aktiven Esters und durch Umsetzen des aktiven Esters mit der Verbindung (III) oder ihres Säureadditionssalzes durchgeführt.
Die Reaktion zur Herstellung des aktiven Esters wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, und das hierin einsetzbare inerte Lösungsmittel ist denjenigen ähnlich, die in der Säurehalogenidmethode einsetzbar sind.
Während die Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von den Ausgangsmaterialien (II) und (III), der Art des Lösungsmittels usw. in der aktiven Veresterungsreaktion variiert, ist sie üblicherweise -20ºC bis 50ºC (vorzugsweise -10ºC bis 30ºC), und in der Reaktion der aktiven Esterverbindung mit der Verbindung. (III) ist sie üblicherweise -20ºC bis 50ºC (vorzugsweise -10ºC bis 30ºC). Die Reaktionsdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur usw., und die Reaktionsdauer beider Reaktionen ist üblicherweise 15 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten bis 16 Stunden).
Die Kondensationsmethode wird durch Umsetzen der Verbindung (II) und der Verbindung (III) oder eines Säureadditionssalzes davon direkt in Anwesenheit eines Kondensationsmittels (wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol und 1-(N,N-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid) durchgeführt. Die vorliegende Reaktion wird in ähnlicher Weise wie die Reaktion zur Herstellung des aktiven Esters durchgeführt.
Die Schutzgruppe für die Aminogruppe oder Iminogruppe wird nach dem vollständigen Ablauf der vorstehenden Reaktion durch das Verfahren eliminiert, das üblicherweise auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie eingesetzt wird.
Wenn die Schutzgruppe eine t-Butylgruppe, eine t-Butoxycarbonylgruppe, eine Methoxybenzylgruppe oder eine Methoxybenzyloxycarbonylgruppe ist, wird sie durch Umsetzen der korrespondierenden Verbindung mit einer Säure (wie einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, einer organischen Säure, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure) in einem inerten Lösungsmittel (wie einem Ether, wie Ether, Tetrahydrofuran und Dioxan, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan und 1,2-Dichlorethan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol und Xylol, vorzugsweise einem Ether) bei 0ºC bis 50ºC (vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur) während 30 Minuten bis 5 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 2 Stunden) eliminiert.
Wenn die Schutzgruppe eine Halogenacetylgruppe ist, wird sie durch Umsetzen der korrespondierenden Verbindung mit Thioharnstoff in einem inerten Lösungsmittel (wie einem Amid, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, oder einem Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid, vorzugsweise einen Amid) bei 0ºC bis 50ºC (vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur) während 30 Minuten bis 5 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 2 Stunden) eliminiert.
Wenn die Schutzgruppe eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, die gegebenenfalls substituiert ist, wird sie durch Umsetzen der korrespondierenden Verbindung mit Wasserstoff (vorzugsweise bei 1 bis 3 Atm.) in einem inerten Lösungsmittel (wie einem Ether, wie Ether, Tetrahydrofuran und Dioxan, einem Alkohol, wie Methanol und Ethanol, vorzugsweise einem Alkohol) in Anwesenheit eines katalytischen Reduktionskatalysators (wie Palladium-Kohlenstoff, Platinoxid) bei 0ºC bis 50ºC (vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur) während 30 Minuten bis 10 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 5 Stunden) eliminiert.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird die gewünschte Verbindung in jeder Reaktion aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen, wie durch Sammeln der ausgefällten Kristalle durch Filtration, nachdem, falls erforderlich, die unlöslichen Bestandteile durch Filtration entfernt wurden, oder durch Entfernen der unlöslichen Bestandteile durch Filtration, falls erforderlich, Neutralisieren, falls erforderlich, Abdestillieren des Lösungsmittels, Zugeben von Wasser zu dem Reaktionsgemisch, Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Trocknen der organischen Schicht und dann durch Abdampfen des Extraktionslösungsmittels. Falls erforderlich, kann die so erhaltene Verbindung durch herkömmliche Verfahren weiter gereinigt werden, wie Umkristallisation und durch Säulenchromatographie.
Methode B ist eine weitere Methode zur Herstellung der Verbindung (I).
Stufe B1 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) durch Umsetzen der Verbindung (II) oder eines reaktiven Derivats davon (ein Säurehalogenid, ein gemischtes Säureanhydrid oder ein aktiver Ester) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder eines Säureadditionssalzes davon in einem inerten Lösungsmittel. Diese Stufe wird beispielsweise durch das Säurehalogenidverfahren, das Verfahren unter Einsatz eines gemischten Säureanhydrids, das Verfahren unter Einsatz eines aktiven Esters oder durch das Kondensationsverfahren durchgeführt, und sie wird in ähnlicher Weise wie die Stufe A1 der Methode A durchgeführt.
Stufe B2 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) und wird durch Umsetzen der Verbindung ter allgemeinen Formel (V) mit einem Nitrierungsmittel in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel und durch Eliminieren der Schutzgruppe, wie einer Aminogruppe usw., von der erhaltenen Verbindung durchgeführt.
Das hierin einsetzbare Nitrierungsmittel kann beispielsweise rauchende Salpetersäure, Nitrocollidium-Tetrafluorbor, Thionylchlorid-Salpetersäure, Thionyl-Salpetersäure und NitroniumTetrafluorbor umfassen und ist vorzugsweise rauchende Salpetersäure, Nitrocollidium-Tetrafluorbor oder Thionylchlorid-Salpetersäure.
Das hierin einsetzbare inerte Lösungsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, solange es die Reaktion nicht beeinträchtigt, und es kann beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und Tetrachlorkohlenstoff, Ether wie Ether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone, wie Aceton, Nitrile, wie Acetonitril, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2- pyrrolidon und Hexamethylphosphorsäureamid, und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Nitrile oder Amide und besonders bevorzugt Nitrile umfassen.
Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von dem Ausgangsmaterial (V), der Art des Nitrierungsmittels usw., und ist üblicherweise 20ºC bis 50ºC (vorzugsweise etwa Raumtemperatur). Die Reaktionsdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur usw. und ist üblicherweise 30 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 10 Stunden).
Die Schutzgruppe für die Aminogruppe oder Iminogruppe wird nach dem vollständigen Ablauf der vorstehenden Reaktion auf dieselbe Weise wie in der zweiten Stufe der Stufe A1 der Methode A eliminiert.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird die gewünschte Verbindung in jeder Reaktion aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen. Beispielsweise kann die gewünschte Verbindung durch Sammeln der ausgefällten Kristalle durch Filtration oder durch Neutralisieren, falls erforderlich, Abdestillieren des Lösungsmittels, Zugeben von Wasser zu dem Reaktionsgemisch, Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbarem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Trocknen der organischen Schicht und Abdampfen des Extraktionslösungsmittels erhalten werden. Fall erforderlich, kann die so erhaltene Verbindung weiter durch herkömmliche Verfahren gereinigt werden, wie durch Umkristallisation und Säulenchromatographie.
Die Ausgangsverbindung (II) ist bekannt und kann gemäß bekannter Methoden leicht hergestellt werden [wie beschrieben in: Aust. J. Chem., 21, 1891 (1968), J. Chem. Soc, 4614 (1958), NIHON YAKUGAKU ZASSHI (Japanese Journal of Pharmacy), 73, 949 (1953), Chemische, Berichte, 91, 160 (1958), NIHON KAGAKU ZASSHI (Japanese Journal of Chemistry), 82, 1075 (1961) oder die ungeprüfte Japanische Patentveröffentlichung Nr. (KOKAI) Hei-5-213910].
Die Ausgangsverbindungen (III) und (IV) sind bekannt und werden gemäß bekannter Methoden leicht hergestellt [wie beschrieben in: J. Chem. Soc. Perkin. Trans., 1, 1770 (1979), Tetrahedron Lett., 4285 (1970), Heterocycles, 34, 739 (1992), Chem. Abst. 66, 62144w (1967) und dergleichen].
Die Ausgangsverbindungen (III) und (IV) werden auch nach den folgenden Verfahren hergestellt: Methode C Methode D Methode E Methode F Methode G Methode H Methode I Methode J Methode K
In den vorstehenden Formeln haben R&sup4;a, A und B die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert, R&sup6; stellt ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe dar, R&sup7; stellt ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe dar (wie eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl- oder Hexanoylgruppe, vorzugsweise eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylgruppe und stärker bevorzugt eine Isobutyrylgruppe), R&sup7;a stellt ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe dar, R&sup5; stellt eine Carbamoylgruppe oder eine Cyangruppe dar, R&sup9; stellt eine Cyangruppe oder eine Gruppe der Formel: -CH(CO&sub2;Ra)&sub2; dar (worin R&sup7;a die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert hat), R¹&sup0; stellt eine Hydroxyschutzgruppe dar (wie eine 5- oder 6-gliedrige cyclische Ethergruppe, wie 2-Tetrahydrofuryl-, 2-Tetrahydropyranyl-, 4-Methoxy-2-tetrahydropyranyl-- und 2-Tetrahydrothiopyranylgruppe, eine Tri-C&sub1;-C&sub4;-alkylsilylgruppe, wie eine Trimethylsilyl-, Triethylsilyl- und t-Butyldimethylsilylgruppe, eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann, wie eine Benzyl-, Methylbenzyl-, Methoxybenzyl-, Fluorbenzyl- und Chlorbenzylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, die gegebenenfalls mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann, wie eine Benzyloxycarbonyl-, Methylbenzyloxycarbonyl-, Methoxybenzylöxycarbonyl-, Fluorbenzyloxycarbonyl- und Chlorbenzyloxycarbonylgruppe, und vorzugsweise eine 2- Tetrahydropyranyl-, t-Butyldimethylsilyl- oder p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe), R¹¹ stellt eine Cyangruppe oder eine Azidgruppe dar, Aa stellt eine Einfachbindung oder eine C&sub1;-C&sub5;- Alkylengruppe dar, Ba stellt eine Einfachbindung oder eine C&sub1;- C&sub5;-Alkylengruppe dar, Bb stellt eine Einfachbindung oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylengruppe dar, die Gruppe der Formel
stellt eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylengruppe dar, die gegebenenfalls ein Stickstoffatom enthält, das gegebenenfalls geschützt sein kann und gegebenenfalls mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe substituiert ist, Y stellt ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chloratom oder ein Bromatom), eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyloxygruppe (vorzugsweise eine Methansulfonyloxygruppe oder eine Ethansulfonyloxygruppe) oder eine Arylsulfonyloxygruppe dar (vorzugsweise eine Benzolsulfonyloxygruppe oder Toluolsulfonyloxygruppe), p stellt 0 oder 1 dar, und q stellt 2 oder 3 dar.
Methode C ist eine Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IIIa), welche einer Verbindung der Formel (III) entspricht, in der R&sup5;a eine substituierte C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe ist, die gegebenenfalls ein Stickstoffatom enthält, das gegebenenfalls geschützt sein kann (der Substituent ist im wesentlichen eine Gruppe der Formel: -Ba-CH&sub2;ONO&sub2; (worin Ba dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat) und ist vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe).
Stufe C1 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IVa) und wird durch Umsetzen einer Aminocarbonsäure der allgemeinen Formel (VI) mit einem Reduktionsmittel (vorzugsweise einer Borhydridverbindung, wie Natriumborhydrid und Natriumborcyanhydrid, und einer Aluminiumhydridverbindung, wie Lithiumaluminiumhydrid) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise einem Ether, wie Ether und Tetrahydrofuran) bei 0ºC bis 50ºC (vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur) während 30 Minuten bis 10 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 5 Stunden) durchgeführt. Eine Aminogruppe usw. in einer Verbindung (IV), worin R&sup6; ein Wasserstoffatom ist, kann auch durch Umsetzen der Verbindung mit t-Butylchlorid, t- Butoxycarbonylchlorid, t-Butoxycarbonylbromid, Benzylchlorid, das gegebenenfalls mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann, Benzyloxycarbonylchlorid, das gegebenenfalls mit einer C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann, Halogeniden, wie Chloracetylchlorid, Bromacetylbromid und Iodacetylchloderid, oder Dicarbonat, wie Di-t-butyldicarbonat, Dibenzyldicarbonat und Di(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Halogenbenzyl)dicarbonat in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise in Ethern, wie Ether und Tetrahydrofuran, oder Alkoholen, wie Methanol und Ethanol) in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base (vorzugsweise Amine, wie Triethylamin und Pyridin) bei 0ºC bis 50ºC (vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur) während 30 Minuten bis 10 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 5 Stunden) geschützt werden.
Stufe C2 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (IIIa) und wird durch Nitrieren der Verbindung (IVa) und, falls erforderlich, durch Eliminieren der Schutzgruppe, wie eine Aminogruppe usw., durchgeführt. Diese Stufe wird auf die gleiche Weise wie Stufe B2 der vorstehenden Methode B durchgeführt. In der Reaktion zur Eliminierung der Schutzgruppe, wie einer Aminogruppe usw., kann die Schutzgruppe auch durch Auswahl der Reaktionsbedingungen in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe selektiv eliminiert werden.
Methode D ist eine weitere Methode zur Herstellung einer Verbindung (IVb), welche einer Verbindung (IVa) entspricht, worin eine Gruppe der Formel: R&sup6;-N (R&sup4;a) -A- (worin R&sup4;a, R&sup6; und A dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben) eine Aminomethylgruppe ist.
Stufe D1 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IVb) und wird durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) mit einem Reduktionsmittel (wie vorzugsweise einer Borhydridverbindung, wie Natriumborhydrid und Natriumborcyanhydrid, oder einer Aluminiumhydridverbindung, wie Lithiumaluminiumhydrid) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise einem Ether, wie Ether und Tetrahydrofuran) bei 0ºC bis 150ºC (vorzugsweise 30ºC bis 100ºC) während 15 Minuten bis 10 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten bis 5 Stunden) durchgeführt. Die Verbindung (IVb) kann durch katalytische Reduktion der Stufe A1 der vorstehenden Methode A hergestellt werden.
Methode E ist eine Methode zur Herstellung einer Verbindung (VIa), welche der Verbindung (VI) entspricht, worin die Gruppe der Formel: -Ba-CO&sub2;R&sup7; (worin R&sup7; und Ba dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben) eine Gruppe der Formel: -Bb- (CH&sub2;)PCO&sub2;R&sup7; ist (worin R&sup7;, Bb und p dieselben Bedeutungen wie vorstehend definiert haben).
Stufe E1 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) und wird durch Umsetzen der Verbindung der Formel (IVc) mit Halogeniden, wie Thionylchlorid, Phosphorsäuretrichlorid, Phosphorsäuretribromchlorid, Phosphoroxychlodrid, Methansulfonylchlorid, Ethansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlodrid, Benzolsulfonylbromid und p-Toluolsulfonylchloderid, oder Sulfonsäureanhydriden, wie Methansulfonsäureanhydrid, Ethansulfonsäureanhydrid, Benzolsulfonsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäureanhydrid, in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise Ethern, wie Ether und Tetrahydrofuran, oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid und Chloroform) in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base (vorzugsweise Amine, wie Triethylamin und Pyridin) bei 0ºC bis 50ºC (vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur) während 30 Minuten bis 10 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 5 Stunden) durchgeführt. Das korrespondierende Halogenid kann auch durch Umsetzen der erhaltenen Sulfonyloxyverbindung mit einem Alkalimetallhalogenid, wie Natriumbromid und Natriumiodid, in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise Ketone, wie Aceton, oder Amide wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid) bei 0ºC bis 50ºC (vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur) während 30 Minuten bis 20 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 10 Stunden) hergestellt werden.
Stufe E2 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) und wird durch Umsetzen einer Verbindung (VIII) mit einem Alkalimetallcyanid, wie Lithiumcyanid, Natriumcyanid und Kaliumcyanid, oder einem Malonsäurederivat der allgemeinen Formel: M&spplus;&supmin;CH(CO&sub2;R&sup7;a)&sub2; (worin R&sup7;a dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat und M ein Alkalimetallatom darstellt) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise Ether, wie Ether und Tetrahydrofuran, oder Amide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid) bei 0ºC bis 50ºC (vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur) während 30 Minuten bis 10 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 5 Stunden) durchgeführt.
Diese Stufe wird auch vorzugsweise in Anwesenheit von Natriumiodid durchgeführt.
Stufe E3 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (VIa), und eine Verbindung, die der Verbindung (VIa) entspricht, worin R&sup7; ein Wasserstoffatom und p 0 ist, wird durch Umsetzen einer Verbindung, die der Verbindung (IX) enspricht, worin R&sup9; eine Cyangruppe ist, mit einer Säure (vorzugsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure) in einer wäßrigen Lösung bei 0ºC bis 150ºC (vorzugsweise 30ºC bis 120ºC) während 30 Minuten bis 10 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 5 Stunden) hergestellt. Eine Verbindung, die der Verbindung (VIa) entspricht, worin R&sup7; ein Wasserstoffatom und p 1 ist, wird, falls gewünscht, durch Umsetzen einer Verbindung, die der Verbindung (IX) entspricht, worin R&sup9; eine Gruppe der Formel: -CH(CO&sub2;R&sup7;a)&sub2; (worin R&sup7;a dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat) entspricht, mit einer Base (vorzugsweise Alkalimetallhydroxiden, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise wäßrigen Ethern, wie wäßriger Ether und wäßriges Tetrahydrofuran, oder wäßrigen Alkoholen, wie wäßriges Methanol und wäßriges Ethanol) bei 0ºC bis 5000 (vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur) während 30 Minuten bis 10 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 5 Stunden) unter Hydrolysieren und dann durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol) bei 50ºC bis 200ºC (vorzugsweise 100ºC bis 150ºC) während 30 Minuten bis 10 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 5 Stunden) hergestellt.
Überdies kann der korrespondierende Ester, falls gewünscht, durch Umsetzen der so erhaltenen Carbohsäureverbindung mit einem Diazo-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, wie Diazomethan, Diazoethan und Diazohexan, in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise in Ethern, wie Ether und Tetrahydrofuran) bei 0ºC bis 50ºC (vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur) während 5 Minuten bis 2 Stunden (vorzugsweise 10 Minuten bis 1 Stunde) oder durch Umsetzen der so erhaltenen Carbonsäureverbindung mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkohol, wie Methanol, Ethanol und Hexanol, in ähnlicher Weise wie in Stufe A1 der vorstehenden Methode A hergestellt werden. Die korrespondierende Acylverbindung kann durch Umsetzen der Carbonsäureverbindung mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylhalogencarbonat in ähnlicher Weise wie bei dem Herstellungsverfahren des gemischten Säureanhydrids in Stufe A der vorstehenden Methode A erhalten werden.
Methode F ist eine weitere Methode zur Herstellung einer Verbindung (VIc), welche der Verbindung (VIa) entspricht, worin p 1 ist.
Stufe F1 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der Formel (X), und die Verbindung wird durch Umsetzen der Ausgangsverbindung mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylhalogencarbonat, wie Methylchlorcarbonat, Ethylchlorcarbonat, Isobutylchlorcarbonat und Hexylchlorcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise in Ethern, wie Ether und Tetrahydrofuran, und halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid und Chloroform) in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base (vorzugsweise Amine, wie Triethylamin, Pyridin und N-Methylmorpholin) bei -50ºC bis 50ºC (vorzugsweise -20ºC bis 0ºC) während 30 Minuten bis 10 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 5 Stunden) und durch nachfolgendes Umsetzen des erhaltenen Produkts mit Diazomethan in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise in Ethern, wie Ether und Tetrahydrofuran, und halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid und Chloroform) bei -50ºC bis 50ºC (vorzugsweise -20ºC bis 0ºC) während 30 Minuten bis 10 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 5 Stunden) hergestellt.
Stufe F2 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung (VIc) und wird durch Umsetzen der Verbindung (X) mit einer überschüssigen Menge Wasser oder mit C&sub1;-C&sub6;-Alkohol, der auch als inertes Lösungsmittel dient, in Anwesenheit einer Silberverbindung, wie einem Silbercarboxylat, wie Silberacetat und Silberbenzoat, einem Silbersulfonat, wie Silbermethansulfonat, Silberbenzolsulfonat und Silber-p-toluolsulfonat, Silberpulvern und einem Silberoxid (vorzugsweise Silberbenzoat oder Silberoxid) in Anwesenheit oder Abwesenheit von organischen Aminen (wie Triethylamin und Pyridin) bei 0ºC bis 50ºC (vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur) während 30 Minuten bis 10 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 5 Stunden) durchgeführt. Eine Verbindung, die der Verbindung (VIc) entspricht, worin R&sup7;a ein Wasserstoffatom ist, wird durch Umsetzen der Verbindung (X) mit Wasser und einer Verbindung, die der Verbindung (VIc) entspricht, worin R&sup7;a eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, durch Umsetzen der Verbindung (X) mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkohol hergestellt. Die so erhaltene Carbonsäure kann auf ähnliche Weise wie in Stufe E3 der vorstehenden Methode E verestert oder acyliert werden.
Methode G ist eine Methode zur Herstellung der Verbindung (IVd), welche der Verbindung (IVa) entspricht, worin R&sup4;a ein Wasserstoffatom ist.
Stufe G1 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) und wird durch Schützen einer Hydroxygruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) durchgeführt. Die Reaktion zum Schützen einer Hydroxygruppe variiert in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe und wird durch eine Reaktion durchgeführt, die auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie gut bekannt ist.
Wenn die Schutzgruppe eine 5- oder 6-gliedrige cyclische Ethergruppe ist, kann eine Hydroxygruppe durch Umsetzen der korrespondierenden Verbindung mit einem ungesättigten Ether, wie Dihydrofuran, Dihydropyran, 4-Methoxydihydropyran und Dihydrothiopyran, in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise in Ethern, wie Ether und Tetrahydrofuran, und halogeüierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid und Chloroform) in Anwesenheit einer Säure (beispielsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, oder organischen Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure) bei 0ºC bis 50ºC (vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur) während 30 Minuten bis 5 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 2 Stunden) geschützt werden.
Wenn die Schutzgruppe eine Tri-C&sub1;-C&sub4;-älkylsilylgruppe, eine gegeberienfalls substituierte Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe ist, wird das Schützen der Hydroxygruppe durch Umsetzen der korrespondierenden Verbindung mit einem Halogenid, wie Trimethylsilylchlorid, Triethylsilylchlorid, t-Butyldimethylsilylchlorid, t-Butyldimethylsilylbromid, Benzylchlorid, Benzylbrömid, Methylbenzylchlorid, Methoxybenzylchlorid, Fluorbenzylchlorid, Chlorbenzylchlorid, Benzylöxycarbonylchlorid, Methylbenzyloxycarbonylchlorid, Methoxybenzyloxycarbonylchlorid, Flüorbenzyloxycarbönylchlorid und Chlorbenzyloxycarbonylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise in Ethern, wie Ether und Tetrahydrofuran, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid und Chlorform, Amiden, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, oder in Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid) in Anwesenheit einer Base (vorzugsweise Alkalimetallhydriden, wie Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid, oder Aminen, wie Triethylamin, Pyridin und N-Methylmorpholin) bei 0ºC bis 50ºC (vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur) während 30 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 20 Stunden) durchgeführt.
Stufe G2 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) und wird durch Halogenieren oder Sulfonieren der Verbindung (XII) durchgeführt. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie in Stufe E1 der vorstehenden Methode E durchgeführt.
Stufe G3 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) und wird durch Umsetzen der Verbindung (XIII) mit Alkalimetallcyaniden, wie Lithiumcyanid, Natriumcyanid und Kaliumcyanid, oder Alkalimetallaziden, wie Lithiumazid, Natriumazid und Kaliumazid, in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise in Ethern, wie Ether und Tetrahydrofuran, Amiden, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, oder Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid) bei 0ºC bis 200ºC (vorzugsweise 50ºC bis 150ºC) während 15 Minuten bis 20 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten bis 10 Stunden) durchgeführt.
Stufe G4 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV) und wird durch Reduzieren der Verbindung (XIV) durchgeführt. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie Stufe D1 der vorstehenden Methode D durchgeführt.
Stufe G5 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (IVd) und wird durch Eliminieren der Hydroxyschutzgruppe von der Verbindung (XV) und, falls gewünscht, durch Schützen einer Aminogruppe hergestellt.
Die Hydroxyschutzgruppe wird durch ein Verfahren eliminiert, das auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie üblich ist.
Wenn die Schutzgruppe eine 5- oder 6-gliedrige cyclische Ethergruppe, eine Methoxybenzylgruppe oder eine Methoxybenzyloxycarbonylgruppe ist, wird die Schutzgruppe durch Umsetzen der korrespondierenden Verbindung mit einer Säure eliminiert. Diese Reaktion wird auf ähnliche Weise wie die Eliminierungsreaktion durchgeführt, worin die Schutzgruppe für eine Gruppe, wie eine Aminogruppe usw., eine t-Butylgruppe in Stufe A1 der vorstehenden Methode A ist.
Wenn die Schutzgruppe eine trisubstituierte Silylgruppe ist, wird die Schutzgruppe durch Umsetzen der korrespondierenden Verbindung mit einer Verbindung, welche ein Fluoridanion, wie Tetrabutylammoniumfluorid, bildet, in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise in Ethern, wie Tetrahydrofuran und Dioxan) bei -10ºC bis 50ºC (vorzugsweise 0ºC bis 30ºC) während 2 Stunden bis 24 Stunden (vorzugsweise 10 Stunden bis 18 Stunden) eliminiert.
Wenn die Schutzgruppe eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe ist, wird die Schutzgruppe durch katalytische Reduktion der korrespondierenden Verbindung eliminiert. Diese Reaktion wird auf ähnliche Weise wie die Eliminierungsreaktion durchgeführt, worin die Aminoschutzgruppe eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe in Stufe A1 der vorstehenden Methode A ist.
Die Reaktion zum Schützen einer Aminogruppe wird auf ähnliche Weise wie die Stufe C1 der vorstehenden Methode C durchgeführt.
Methode H ist eine Methode zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IVe), welche in der Verbindung (IVa) enthalten ist.
Stufe H1 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) und wird durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) mit konzentriertem Ammoniak bei 0ºC bis 50ºC (vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur) während 30 Minuten bis 20 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde bis 10 Stunden) durchgeführt.
Stufe H2 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (IVe) und wird durch Reduzieren der Verbindung (XVII) durchgeführt. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie Stufe D1 der vorstehenden Methode D durchgeführt.
Methode I ist eine Methode zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IVf), welche die Verbindung (IVa) umfaßt.
Stufe I1 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVIIa) und wird durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) mit konzentriertem Ammoniak auf ähnliche Weise wie Stufe D1 der vorstehenden Methode D durchgeführt.
Stufe I2 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (IVf) und wird durch Reduzieren der (XVIIa) durchgeführt. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie Stufe D1 der vorstehenden Methode D durchgeführt.
Methode J ist eine Methode zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IVg), welche von der Verbindung (IVa) umfaßt wird.
Stufe J1 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XX) und wird durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIX) mit einem Oxidationsmittel iwie Chromsäure-Pyridin, Dimethylsulfoxid-Oxälylchlorid, Dimethylsulfoxid-Chlorgas, Dimethylsulfoxid-Trifluoressigsäureanhydrid und Succinimidodimethylsulfoniumchlorid, vorzugsweise Dimethylsulfoxid-Oxalylchlorid) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise in halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan und Chloroform, Amiden, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid, und Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid) bei 0ºC bis 50ºC (vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur) während 15 Minuten bis 20 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten bis 10 Stunden) durchgeführt.
Sufe J2 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXI) und wird durch Umsetzen der Verbindung (XX) mit einer Verbindung der Formel: (R¹²)&sub3;P&spplus;(CH&sub2;)qOH Ya&supmin; (worin q dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert hat, R¹² eine C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Arylgruppe darstellt und Ya ein Halogenatom darstellt) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise in Ethern, wie Ether und Tetrahydrofuran) in Anwesenheit einer Base (vorzugsweise stark basische Amine, wie 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, und Alkyllithium, wie Butyllithium) bei -20ºC bis 150ºC (vorzugsweise 0ºC bis 100ºC) während 1 Stunde bis 10 Tagen (vorzugsweise 5 Stunden bis 7 Tagen) durchgeführt.
Stufe J3 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (IVg) und wird durch katalytische Reduktion der Verbindung (XXI) auf ähnliche Weise wie in Stufe A1 der vorstehenden Methode A durchgeführt.
Methode K ist eine Methode zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IVh), welche von der Verbindung (IVa) umfaßt wird.
Stufe K1 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIXa) und wird durch Reduzieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIc) durchgeführt. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie Stufe D1 der vorstehenden Methode D durchgeführt.
Stufe K2 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (XXa) und wird durch Oxidieren der Verbindung (XIXa) durchgeführt. Diese Stufe wird auf ähnliche Weise wie Stufe J1 der Methode J durchgeführt.
Stufe K3 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (IVh) und wird durch Umsetzen der Verbindung (XXa) mit einem Grignard-Reagenz, wie Methylmagnesiumchlorid und Methylmagnesiumbromid, iri einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise in Ethern, wie Ether und Tetrahydrofuran) bei -20ºC bis 50ºC (vorzugsweise 0ºC bis 30ºC) während 10 Minuten bis 5 Stunden (vorzugsweise 15 Minuten bis 2 Stunden) durchgeführt.
Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wird die gewünschte Verbindung in jeder Reaktion aus dem Reaktionsgemisch durch herkömmliche Verfahren gewonnen. Beispielsweise kann die gewünschte Verbindung durch Sammeln der ausgefallenen Kristalle durch Filtration, oder durch Entfernen der unlöslicheh Bestandteile, falls erforderlich, wenn das Reaktionsgemisch unlösliche Bestandteile enthält, durch Neutralisieren der Reaktionslösung, falls erforderlich, wenn die Reaktionslösung sauer oder basisch ist, durch Extrahieren mit einem mit Wasser nicht mischbarem organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, durch Trocknen der organischen Schicht tind Abdampfen des Extraktionslösungsmittels erhalten werden. Falls erforderlich, kann die gewünschte Verbindung durch herkömmliche Verfahren weitergereinigt werden, wie durch Umkristallisation und Säulenchromatographie.
Die Ausgangsverbindungen (VI), (VII), (XI), (XVI) und (XVIII) sind bekannt oder können durch bekannte Verfahren leicht hergestellt werden (wie beispielsweise beschrieben in: Chem. Abst. 64, 3379f (1966), Chemische, Berichte, 67, 1783 (1934), Chemische, Berichte, 71, 759 (1938), J. Am. Chem. Soc., 62, 2891 (1940), J. Am. Chem. Soc., 82, 3257 (1960), J. Am. Chem. Soc., 88, 3522 (1966), Tetrahedron, 21, 2725 (1965), Tetrahedron, 48, 9753 (1992), etc.)
Die Ausgangsverbindung (III) kann durch Umsetzen der Verbindung (IV) auf ähnliche Weise wie in Stufe B2 der Methode B leicht hergestellt werden.

(Wirkung der Erfindung)

Die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes davon zeigt eine starke zusätzliche gefäßerweiternde Wirkung ohne nachteilige Nebenwirkungen, wie Kopfschmerzen, Schwindel, Tachykardie oder schädliche Wirkungen auf das Verdauungssystem, die Leber, die Knochen usw., und sie unterliegt nicht dem first-pass-Effekt. Deshalb ist sie als Mittel für die Therapie und die Prävention (vorzugsweise als Mittel für die Therapie) von Angina pectoris nützlich.

[Industrielle Anwendbarkeit]

Wenn die erfindungsgemäße Verbindung (I) und ein pharmakologisch geeignetes Salz davon als Mittel für die Therapie oder die Prävention von Angina pectoris eingesetzt werden, kann die Verbindung oder ihr Gemisch mit einem pharmakologisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel oral oder parenteral entweder in der Form einer Tablette, einer Kapsel, eines Granulats, eines Pulvers, eines Sirups oder einer Injektionszusammensetzung verabreicht werden.
Diese Präparationen werden unter Einsatz von Additiven, wie Trägern (wie Zuckerderivate, wie Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Sorbitol, Stärkederivative, wie Maisstärke, Kärtoffelbreistärke, α-Stärke, Dextrin und Carboxymethylstärke, Zellulosederivate, wie kriställine Zellulose, Niederhydroxypropyl-substituierte Zellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Carboxymethylzellulose, Carboxymethylzellultise-Calcium und intern verknüpftes Carboxymethylzellulosenatrium, Gummi Arabicum, Dextran, Pullulan; Silicatderivate, wie leichtes Kieselsäureanhydrid, synthetisches Aluminiumsilicat und Magnesiummeta-kieselsäurealuminat, Phosphatderivate, wie Calciumphosphat, Carbonatderivate, wie Calciumcarbonat, und Sulfatderivate, wie Calciumsulfat), Bindemittelh (wie die vorstehänden Träger, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon und Macrogol), Zerfallshilfsmittel (wie die obigen Träger, chemisch modifizierte Stärke-Zellulosederivate, wie Crosscarmelose-Natrium, Natriumcarboxymethylstärke und verbrücktes Polyvinylpyrrolidon), Gleitmittel (wie, Talk, Stearinsäure und Metallstearate, wie Calciumstearat und Magnesiumstearat, kolloidales Siliziumdioxid, Wachse, wie Bienenwachs und Spermaceti, Borsäure, Glycol, Carbonsäuren, wie Fumarsäure und Adipinsäure, Natriumcarboxylat, wie Natriumbenzoat, Sulfate, wie Natriumsulfat, Leucin, Laurylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat und Magnesiumlaurylsulfat, Kieselsäuren, wie Kieselsäureanhydrid und Kieselsäurehydrat, und Stärkederivate in den obigen Trägern), Stabilisatoren (wie, p-Hydroxybenzoate, wie Methylparaben und Propylparaben, Alkohole, wie Chlorbutanol, Benzylalkohol und Phenylethylalkohol, Benzalkoniumchlorid, Phenole, wie Phenol und Kresol, Thimerosal, Essigsäureanhydrid und Sorbinsäure), Korrigenzien (wie, Süßstoffe, Säuerungsmittel und herkömmlich eingesetzte Geruchsstoffe), Verdünnungsmitteln und Lösungsmitteln für Einspritzmittel (wie Wasser, Ethanol und Glycerin) hergestellt werden. Während dieDosis in Abhängigkeit von dem Zustand und dem Alter des zu behandelnden Patienten abhängt, wird die Dosis vorzugsweise 1 bis 6 mal täglich in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten verabreicht: im Fall der oralen Verabreichung ist die untere Grenze jeweils 1 mg (vorzugsweise 5 mg) und die Obergrenze ist 1000 mg (vorzugsweise 300 mg) für einen Erwachsenen; und im Fall der intravenösen Verabreichung ist die Untergrenze jeweils 0,1 mg (vorzugsweise 0,5 mg) und die Obergrenze 100 mg (vorzugsweise 50 mg) für einen Erwachsenen.

[Beste Ausführungsform der Erfindung]

Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden durch Beispiele, Bezugsbeispiele, Testbeispiele und Präpa rationsbeispiele eingehender beschrieben.

Beispiel 1

N-[trans-4-Nitroxymethylcyclohexylmethyl]-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-carboxamid (Beispielsverbindung Nr. 1-32)

In 7·ml trockenem Benzol würden 0,35 g (4R)-2-Oxo-4-thiazolidincarbonsäure suspendiert, und 0,42 ml Oxalylchlorid und ein paar Tropfen Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei das Säurechlorid als schwachgelbes Öl erhalten wurde.
0,51 g trans-4-Nitroxymethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid wurde in 10 ml trockenem Dichlormethan suspendiert, und 0,95 ml Triethylamin und 5 ml einer Lösung des Säurechlorids in trockenem Dichlormethan wurden tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zugegeben und 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unter Einsatz von Ethylacetat als Elutionsmittel unterworfen, um ihn abzutrennen und zu reinigen, und aus Ether kristallisiert, wobei 0,3 g der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 117-119ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;+d&sub6;-DMSO) δ ppm: 0,90-1,15 (4H,m), 1,40- 1,60(1H, m), 1,60-1,95 (5H, m), 3,14 (2H, m), 3,60-3,78 (2H, m), 4,20-4,38(3H,m), 7,10(1H,bs), 7,67(1H,bs)

Beispiel 2

N-[cis-4-Nitroxymethylcyclohexylmethyl]-(4R)-2-oxothiazolidin- 4-yl-carboxamid (Beispielsverbindung Nr. 1-32)

In 8 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 0,40 g (4R)-2-Oxo-4- thiazolidincarbonsäure und 0,73 g cis-4-Nitroxymethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid suspendiert, und 1,14 ml Triethylamin und 0,70 ml Diphenylphosphorsäureazid wurden unter Rühren und Eiskühlung zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionslösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1).
Das so erhaltene gelbe Öl wurde mit Ether behandelt, wobei 0,69 g eines schwachgelben kristallinen Feststoffes erhalten wurde. Der schwachgelbe kristalline Feststoff wurde in Aceton aufgelöst, Ethylacetat wurde dazugegeben, Aceton wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei 0,44 g der gewünschten Verbindung als farbloser Feststoff aus stengelförmigen Kristallen erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 94-96ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;+d&sub6;-DMSO) δ ppm: 1,30-1,65(8H,m), 1,65- 1,83(1H, m), 1,87-2,05(1H, m), 3,13-3,35(2H, m), 3,60-3,76(28, m), 4,23-4,33(1H, m), 4,38(2H,.J = 7 Hz), 7,05-7,20(1H, bm), 7,69(1H, s)

Beispiel 3

N-jtrans-4-(2-Nitroxyethyl)cyclohexylmethyl]-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-carboxamid (Beispielsverbindung Nr. 1-169)

In 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 191 mg (4R)-2- Oxo-4-thiazolidincärbonsäure und 294 mg trans-4-(2- Nitroxyethyl)cyclohexylmethylaminhydrochlorid suspendiert, und 0,54 ml Triethylamin und 0,28 ml Diphenylphosphorsäureazid wurden unter Rühren und Eiskühlung zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionslösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1/3) und aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert, wobei 200 mg der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 78-80ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,82-1,08(4H ,m), 1,25-1,90(8H, m), 3,05-3,23(2H, m), 3,66(1H, dd, J = 4, 6 Hz, J = 11,2 Hz), 3,84(1H, dd, J = 8,6Hz, J = 11,2Hz), 4,32-4,40(1H, m), 4,51(2H, t; J = 6,6Hz), 6,50-6,70 (2H, m)

Beispiel 4

N-[trans-4-(3-Nitroxypropyl)cyclohexylmethyl]-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-carboxamid (Beispielsverbindung Nr. 1-900)

898 mg der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff unter Einsatz ähnlicher Verfahren wie in Beispiel 3 erhalten, wobei 908 mg (4R)-2-Oxo-4-thiazolidincarbonsäure und 1,30 g trans-4-(3-Nitroxypropyl)cyclohexylmethylaminhydrochlorid verwendet wurden.
Schmelzpunkt: 110-112ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,80-1,08(4H, m), 1,10-1,90(10H, m), 3,05-3,25 (2H, m), 3,63 (1H, dd, J = 4,5 Hz, J = 11Hz), 3,81 (1H, dd, J = 8,6Hz, J = 11Hz); 4,30-4,40(1H, m), 4,43(2H, t, J = 6,7Hz), 6,45-6,70(2H, m)

Beispiel 5

N-[trans-4-(1-Nitroxyethyl) cyclohexylmethyl]-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-carboxamid (Beispielsverbindung Nr. 1-1201)

305 mg der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff unter Einsatz ähnlicher Verfahren wie Beispiel 3 erhalten, wobei 311 mg (4R)-2-Oxo-4-thiazolidincarbonsäure und 421 mg trans-4-(1-Nitroxyethyl)cyclohexylmethylaminhydrochlorid verwendet wurden.
Schmelzpunkt: 85-87ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,85-1,25(5H, m), 1,32(3H, d, J = 5,9Hz), 1,40-1,67(2H, m), 1,70-1,97(4H, m), 3,10- 3,28(2H, m), 3,62(1H, dd, J = 4Hz, J = 11Hz), 3,82(1H, dd, J = 8,6Hz, J = 11Hz), 4,32-4,40(1H, m), 4,86-5,00(1H, m), 6,26(1H, s), 6,48(1H, bs)

Beispiel 6

N-[trans-1-(4-Nitroxymethylcyclohexyl)ethyl]-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-carboxamid (Beispielsverbindung Nr. 1-1192)

Die gewünschte Verbindung, zwei Isomere (bezogen auf ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, an das die Methylgruppe gebunden ist); nämlich 110 mg des Isomers A und 85 mg des Lsomers B, wurden jeweils als farbloser kristalliner Feststoff unter Einsatz ähnlicher Verfahren wie in Beispiel 3 erhalten, wobei 300 mg (4R)-2-Oxo-4-thiazolidincarbonsäure und 400 mg trans-1-(4- Nitroxymethylcyclohexyl)ethylaminhydrochlorid verwendet wurden.

Isomer A

Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,27
(Entwicklungslösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 1/2)
Schmelzpunkt: 147-150ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,92-1,20(4H, m), 1,13(3H, d, J = 6,6Hz), 1,30-1,95 (6H, m), 3,63(1H, dd, J = 4,6Hz, J = 11Hz), 3,80 (1H, dd, J = 8,6Hz, J = 11Hz), 3,89(1H, dd, J = 6,6Hz, J = 16Hz), 4,27(2H, d, J = 6,6Hz), 4,30- 4,42(1H, m), 6,23(1H, d, J = 8,6Hz), 6,54 (1H, s)

Isomer B

Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,14
(Entwicklungslösungsmittel: Cyclohexan/:Ethylacetat = 1/2)
Schmelzpunkt: 131-133ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,92-1,20(4H, m), 1,14(3H, d, J = 6,6Hz), 1,25-1,96(6H, m), 3,60(1H, dd, J = 4Hz, J = 11Hz), 3,84(1H, dd, J = 8,6Hz, J = 11Hz), 3,87-4,00(1H,m), 4,33(2H, d, J = 6,6Hz), 4,30-4,40(1H, m), 6,06(1H, s), 6,24(1H, d, = 8,6Hz)

Beispiel 7

N-[trans-4-(1-Methyl-2-nitroxyethyl)cyclohexylmethyl]-(4R)-2- oxothiazolidin-4-yl-carboxamid (Beispielsverbindung Nr. 1- 1210)

91 mg der gewünschten Verbindung wurden als farbloses Öl unter Einsatz ähnlicher Verfahren wie in Beispiel 3 erhalten, wobei 76,9 mg (4R)-2-Oxo-4-thiazolidincarbonsäure und 110 mg trans- 4-(1-Methyl-2-nitroxyethyl)cyclohexylmethylaminhydrochlorid verwendet wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,78-1,45(68, m), 0,89(3H, d, J = 6,9Hz), 2,94(2H, t, J = 6,2Hz), 3,25-3,40(1H, m), 3,65(IH, dd, J = 8,5 Hz, J = 11Hz), 4,22-4,40(2H, m), 4,45-4,57(1H, m), 8,00(1H, t, J = 5,6Hz), 8,25(1H, s)

Beispiel 8

N-[trans-2-(4-Nitroxymethylcyclohexyl)ethyll-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-carboxamid (Beispielsverbindung Nr. 1-65)

221 mg der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff durch dieselben Verfahren wie in Beispiel 3 erhalten, wobei 152 mg (4R)-2-Oxo-4-thiazolidincarbonsäure und 205 mg trans-2-(4-Nitroxymethylcyclohexyl)ethylaminhydrochlorid verwendet wurden.
Schmelzpunkt: 82-84ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,85-1,55(78, m), 1,62-1,90(5H, m), 3,20-3,43(2H, m), 3,64(1H, d, d, J = 4,6 Hz, J = 11Hz), 3,79(1H, dd, J = 8,6 Hz, J = 11Hz), 4,27(2H, d, J = 6,4 Hz), 4,30- 4,40 (1H, m), 6,71(1H, t, J = 5,3 Hz), 7,05 (1H,s)

Beispiel 9

N-[trans-2-[4-(3-Nitroxypropyl)cyclohexy1]ethyl]-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-carboxamid (Beispielsverbindung Nr. 1-207)

83 mg der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Beispiel 3 erhalten, wobei 98,6 mg (4R)-2-Oxo-4-thiazolidincarbonsäure und 149 mg trans-2-[4-(3-Nitroxypropyl)cyclohexyl]- ethylaminhydrochlorid eingesetzt wurden.
Schmelzpunkt: 101-103ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO) δ ppm: 0,75-0,98(4H, m), 1,10-1,38 (6H, m), 1,60-1,80(6H, m), 3,05-3,17(2H, m), 3,20-3,38(1H, m), 3,64(1H, dd, J = 8,3 Hz, J = 11Hz), 4,17-4,28 (1H, m), 4,49(2H, t, J = 6,6Hz), 7,99(1H, t, J = 5,48z), 8,25(1H, s)

Beispiel 10

N-(3-Nitroxymethylcyclohexyl)-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl- carboxamid (Beispielsverbindung Nr. 1-669)

Die gewünschte Verbindung, zwei Isomere, nämlich 301 mg Isomer A und 231 mg Isomer B, wurden jeweils als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Beispiel 3 erhalten, wobei 1,05 g (4R)-2-Oxo-4-thiazolidincarbönsäure und 1,67 g 3-Nitroxymethylcyclohexylaminhydrochlorid verwendet wurden.

Isomer A.

Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,52
(Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat)
Schmelzpunkt: 173-177ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;+d&sub6;-DMSO) δ ppm: 0,90-1,50(4R, m), 1,72- 2,10(5H, m), 3,60-3,90(3H, m), 4,22-4,40(3H, m), 6,97(1H, d, J = 7,9Hz), 7,59(1H, s)

Isomer B

Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,43
(Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat)
Schmelzpunkt: 141-143ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;+d&sub6;-DMSO) δ ppm: 0,88-1,52(4H, m), 1,70- 2,25(5H, m), 3,60-3,90(3H, m), 4,22-4,35(3H, m), 6,92(1H, d, J = 7,6Hz), 7,50(1H, s)

Beispiel 11

N-(4-Nitroxymethylcyclohexyl)-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl- carboxamid (Beispielsverbindung Nr. 1-1)

602 mg der gewünschten Verbindung wurden als farbloser · kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Beispiel 3 erhalten, wobei 486 mg (4R)-2-Oxo-4-thiazolidincarbonsäure und 837 mg 4-Nitroxymethylcyclohexylaminhydrochlorid verwendet wurden.
Schmelzpunkt: 124-126ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;+d&sub6;-DMSO) δ ppm: 1,15-2,00 (9H, m), 3,60- 3,77(2H, m), 3,98-4,13(1H, m), 4,25-4,35(1H, m), 4,37(2H, d, J = 6,7Hz), 6,86(1H, d, J = 6,9Hz), 7,73(1H, s)

Beispiel 12

N-(trans-2-Nitroxymethylcyclohexylmethyl)-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl-carboxamid (Beispielsverbindung Nr. 1-633)

319 mg der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Beispiel 3 unter Einsatz von 397 mg (4R)-2--Oxo-4-thiazolidincarbonsäure und 541 mg trans-2-Nitroxymethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt: 108-111ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,00-1,35(4H, m), 1,40-1,90(6H, m), 3,22-3,50(2H, m), 3,63(1H, dd, J = 5,3Hz, J = 10,6Hz), 3,81(1H, dd, J = 8,6Hz, J = 10,6Hz, J = 10,6 Hz), 4,32-4,60(3H, m), 6,68 (1H, bs), 6,76 (1H, s)

Beispiel 13

N-(cis-2-Nitroxymethylcyclohexylmethyl)-(4R)-2-oxothiäzolidin- 4-yl-carboxamid (Beispielsverbindung Nr. 1-633)

61 mg der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Beispiel 3 unter Einsatz von 480 mg (4R)-2-Oxo-4-thiazolidincarbonsäure und 570 mg cis-2-Nitroxymethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt: 74-77ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,80-1,70(8H, m), 1,88-2,06(1H, m), 2,06-2,22(1H, m), 3,13-3,50 (2H, m), 3,60-3,70(1H, m), 3,75- 3,90(1H, m), 4,30-4,62(3H, m), 6,75(1H, s), 6,84(1H,s)

Beispiel 14

N-(3-Nitroxymethylcyclohexylmethyl)-(4R)-2-oxothiazolidin-4- yl-carboxamid (Beispielsverbindung Nr. 1-681)

850 mg der gewünschten Verbindung wurden äls gelbes Öl durch ähnliche Verfahren wie in Beispiel 3 unter Einsatz von 490 mg (4R)-2-Oxo-4-thiazolidincarbonsäure und 890 mg 3-Nitroxymethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;+d&sub6;-DMSO) δ ppm: 0,60-1,10 (2H, m), 1,20- 1,93(7,5H, m), 2,05-2,20(0,5H, m), 3,06-3,40(2H, m), 3,60- 3,72(1H, m), 3,75-3,87 (1H, m), 4,20-4,45(3H, m), 6,70-7,05(2H, m)

Beispiel 15

N-(2-Nitroxymethylcyclopentyl)-(4R)-2-oxothiazolidin-4-yl- carboxamid (Beispielsverbindung Nr. 1-525)

Die gewünschte Verbindung, zwei Isomere, nämlich 153 mg Isomer A und 88 mg Isomer B, wurden jeweils als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Beispiel 3 unter Einsatz von 294 mg (4R)-2-Oxo-4-thiazolidincarbonsäure und 471 mg 2-Nitroxymethylcyclopentylaminhydrochlorid, das in Referenzbeispiel 79 erhalten wurde, erhalten.

Isomer A

Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,57
(Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat)
Schmelzpunkt: 109-111ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;+d&sub6;-DMSO) δ ppm: 1,40-2,10(6H, m), 2,40- 2,58 (1H, m), 3,69(2H, d, J = 7,3Hz), 4,23-4,60(4H, m), 7,04(1H, d, J = 7,9 Hz), 7,82(1H, s)

Isomer B

Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,49
(Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat)
Schmelzpunkt: 103-105ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;+d&sub6;-DMSO) δ ppm: 1,40-2,10(6H, m), 2,40- 2,57(1H, m), 3,70(2H, d, J = 6,6Hz), 4,20-4,35(2H, m), 4,25- 4,58(2H, m), 7,05(1H, d, J = 7,9Hz), 7,67(1H, s)

Beispiel 16

Die gewünschte Verbindung, zwei Isomere, nämlich 148 mg Isomer A und 209 mg Isomer B, wurden jeweils als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Beispiel 3 unter Einsatz von 444 mg (4R)-2-Oxo-4-thiazolidincarbonsäure und 532 mg 2-Nitroxymethylcyclopentylaminhydrochlorid, das in Referenzbeispiel 81 erhalten wurde, erhalten.

Isomer A

Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,27
(Entwicklungslösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 1/2)
Schmelzpunkt: 96-98ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;+d&sub6;-DMSO) δ ppm: 1,20-2,25(7H, m), 3,58- 3,76(2H, m), 3,95-4,17(1H, m), 4,23-4,35(1H, m), 4,42(1H, dd, J = 7,3 Hz, J = 10,6Hz), 4,55(1H, dd, J = 6Hz, J = 10,5Hz), 7,22(1H, d, J = 7,4Hz), 7,54(1H,s)

Isomer B

Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,18
(Entwicklungslösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 1/2)
Schmelzpunkt: 118-120ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;+d&sub6;-DMSO) δ ppm: 1,36-2,25(7H,), 3,68(2H, d, J = 6,2Hz), 3,97-4,15(1H, m), 4,23-4,35(1H, m), 4,42(1H, dd, J = 7,2Hz, J = 10,5Hz), 4,55(1H, dd, J = 5,9Hz, J = 10,5Hz); 7,23(1H, d, J = 7,5Hz), 7,53(1H, s)

Beispiel 17

N-[4-(4-Nitroxybutyl)cyclohexylmethyl]-(4R)-2-oxothiazolidin- 4-yl-carboxamid (Beispielsverbindung Nr. 1-1224)

44 mg der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Beispiel 3 unter Einsatz von 32,4 mg (4R)-2-Oxo-4-thiazolidincarbonsäure und 49 mg 4-(4-Nitroxybutyl)cyclohexyl- methylaminhydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt: 90-93ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,80-1,05(4H, m), 1,05-2,05(12H, m), 3,06-3,30(2H, m), 3,62(1H, dd, J = 4,5Hz, J = 11,3Hz), 3,82(1H, dd, J = 8,6Hz, J = 11,3 Hz), 4,30-4,40(1H, m), 4,45(2H, t, J = 6,6Hz), 6,33-6,60(2H, m), 6,86(1H, d, J = 6,9Hz), 7,73(1H, s)

Beispiel 18

N-(5-Nitroxymethyl-2-piperidinylmethyl)-(4R)-2-oxothiazolidih- 4-yl-carboxamidhydrochlorid (Beispielsverrbindung Nr. 1-1040)

In 40 ml trockenem Tetrahydrofuran und 20 ml trockenem Dimethylformamid wurden 224 mg (4R)-2-Oxo-4-thiazolidincarbonsäure und 350 mg 5-Nitroxymethyl-2-piperidylmethylamiridihydrochlorid suspendiert, und 0,94 ml Triethylamin und 0,188 ml Diethylcyanphosphat wurden unter Rühren und Eiskühlung zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden 0,463 ml Di-tbutyldicarbonat und eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Außerdem wurden 2,0 ml Di-t-butyl- dicarbonat zugegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 30ºC gerührt. Die unlöslichen Stoffe wurden abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde unter Einsatz von Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 2/3 - 1/6) gereinigt, und die Fraktion mit einem Rf-Wert von 0,14 in der Dünnschichtchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 1/2) wurde durch Abtrennung gewonnen. Der so erhaltene Schaum wurde in 5,0 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure-Dioxan aufgelöst, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden 20 ml Ether gegeben, und der Kristall wurde durch Filtration gewonnen, wobei 40 mg der gewünschten Verbindung als schwachgelber kristalliner Feststoff erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 95-99ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,20-1,50(2H, m), 1,75-1,95(2H, m), 2,10-2,30(1H, m), 2,65-3,20(2H, m), 3,40-3,50(1H, m), 3,60- 3,70(1H, m), 4,28-4,38(1H, m), 4,40-4,55(2H, m), 8,30(1H, s), 8,40(1H, bs)

Referenzbeispiel 1

trans-4-N-t-Butoxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonsäure

In 50 ml Wasser wurden 5,0 g trans-4-Aminomethylcyclohexyl- carbonsäure und 6,6 ml Triethylamin gegeben. Dann wurde eine Lösung von 11,2 ml Di-tert-butyldicarbonat in Dioxan (20 ml) zu dem Gemisch gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Dioxan wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und eine wäßrige Zitronensäurelösung wurde zu der erhaltenen wäßrigen Lösung gegeben, um den pH-Wert auf 4,0 einzustellen. Dieses Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei ein farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurde. Isopropylether wurde zu dem kristallinen Feststoff gegeben, und der kristalline Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und getrocknet, wobei 7,0 g der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 126-128ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,85-1,05(2H, m), 1,30-1,60(9H, m), 1,75-1,92(2H, m), 1,95-2,12(2H, m), 2,18-2,35(1H, m), 2,85- 3,05(2H, m), 4,60(1H, bs)

Referenzbeispiel 2

trans-4-N-t-Butoxycarbonylaminomethyl-1-hydroxymethylcyclohexan

In wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) wurden 5,0 g der Verbindung des Referenzbeispiels 1 aufgelöst, und eine 1 M Lösung von 22,0 ml Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine überschüssige Menge an Natriumsulfatdecahydrat wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Duck destilliert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Einsatz von Cyclohexan-Ethylacetat (2 : 1) als Elutionslösungsmittel gereinigt, wobei 1,4 g der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 88-89ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,85-1,05 (4H, m), 1,25-1,52 (11H, m), 1,75-1,90(4R, m), 2,98(2H, t, J = 6,4Hz), 3,45(2H, d, J = 6,2Hz), 4,61(1H, bs)

Referenzbeispiel 3

trans-4-N-t-Butoxycarbonylaminomethyl-1-nitroxymethylcyclohexan

Zu 24 ml wasserfreiem Acetonitril wurden 1,3 g Nitroniumteträfluorborat und 1,19 g 2,4,6-Collidin unter Rühren und Eiskühlung gegeben, und das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 1,2 g der Verbindung des Referenzbeispiels 2 gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 70 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, Ethylacetat wurde zu dem Rückstand gegeben, und die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert. Der Rückstand, der durch Destillation des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhalten wurde, wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Einsatz von Cyclohexan-Ethylacetat (9 : 1) als Elutionslösungsmittel gereinigt, wobei 1,09 g der gewünschten Verbindung als schwachgelber kristalliner Feststoff erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 65-67ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,85-1,13(4H, rm), 1,44(10H, s), 1,60- 1,95(SH, m), 2,98(2H, t, J = 6,4Hz), 4,27(2H, d, J = 6,4Hz), 4,59(1H, bs)

Referenzbeispiel 4

trans-4-Nitroxymethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid

1,1 g der Verbindung des Referenzbeispiels 3 wurden in 15 ml einer 4 N Chlorwasserstoffsäure/Dioxanlösung aufgelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällte kristalline Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und nacheinander mit Dioxan und Ether gewaschen. Außerdem wurde der Kristall mit Ethanol und Ether gewaschen und getrocknet, wobei 0,25 g der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 166-168ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,85-1,10(4H, m), 1,45-1,90(6H, m), 2,62(2H, d, J = 6,8Hz), 4,37(2H, d, J = 6,5Hz), 8,06(3H, bs)

Referenzbeispiel 5

Dimethyl-cis-1,4-cyclohexandicarboxylat

In 30 ml Methanol wurden 3,0 g cis-1,4-Cyclohexandicarbonsäure aufgelöst, und 33,0 ml einer Trimethylsilyldiazomethanlösung (2 M Hexanlösung) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgelöst, und die erhaltene Lösung wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 3,46 g der gewünschten Verbindung als gelbes Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,60-1,98(8H, m), 2,40-2,55(2H, m), 3,68(6H, m)

Referenzbeispiel 6

Monomethyl-cis-1,4-cyclohexandicarboxylat

In 35 ml Methanol wurden 3,46 g Dimethyi-cis-1,4-cyclohexandicarboxylat aufgelöst, und 17,3 ml einer 1 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf 1 eingestellt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurde. Isopropylether wurde zu dem kristallinen Feststoff gegeben, und der kristalline Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, wobei 1,76 g der gewünschten Verbindung als schwachgelber kristalliner Feststoff erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 91-93ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,60-2,00(8H, m), 2,42- 2,52(2H, m), 3,67(3H, s)

Referenzbeispiel 7

cis-4-Carbamoylcyclohexancarbonsäure

In 55 ml konzentriertem wäßrigen Ammoniak wurden 5,29 g Monomethyl-cis-1,4-cyclohexancarboxylat gelöst, und das Gemisch wurde 6 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf 1 eingestellt, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit Wasser gewaschen, wobei ein brauner kristalliner Feststoff erhalten wurde. Der kristalline Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 2,96 g der gewünschten Verbindung als schwachgelber Feststoff aus stengelförmigen Kristallen erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 209-211ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,30-1,80(6H, m), 1,80-1,96(2H, m), 2,05-2,22(1H, m), 2,30-2,40(1H, m), 6,67(1H, s), 7,17(1H, s), 12,09(1H,s)

Referenzbeispiel 8

cis-4-N-t-Butoxycarbonylaminomethyl-1-hydroxymethylcyclohexan

In 35 ml Tetrahydrofuran wurden 3,40 g cis-4-Carbamoyl- cyclohexancarbonsäure suspendiert, und 50,0 ml 1 M Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran wurden unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 1 Stunde unter Rückfluß und unter Rühren erhitzt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurden 13,0 g Natriumsulfatdecahydrat unter Rühren und Eiskühlung gegeben, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu spalten. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration unter Einsatz von Celite abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in 30 ml Methanol gelöst, 3,0 ml Di-t-butyldicarbonat wurden zugegeben; und das Gemisch wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unte r vermindertem Druck abdestilliert, und der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: CyClohexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt, wobei ein farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurde. Isopropylether wurde zu dem kristallinen Feststoff gegeben, und ein kristalliner Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, wobei 1,69 g der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 93-95ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,28-1,75(20H, m), 3,07(2H, t, J = 6,6Hz), 3,53(2H, d, J = 4,6Hz), 4,56(1H, bs)

Referenzbeispiel 9

cis-N-t-Butoxycarbonyl-4-nitroxymethylcjrclohexylmethylamin

1,40 g der gewünschten Verbindung wurden als schwachgelber kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 unter Einsatz von 1,60 g cis-4-N-t-Butoxycarbonylaminomethyl-1-hydroxymethylcyclohexan und 1,05 g Nitroniumtetrafluorborat erhalten.
Schmelzpunkt: 64-66ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,25-1,75(18H, m), 1,88-2,02(1H, m), 3,08(2H, t, J = 6,6Hz), 4,36(2H, d, J = 7,3Hz), 4,54(1H, bs)

Referenzbeispiel 10

cis-4-Nitroxymethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid

0,94 g der gewünschten Verbindung wurde als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie iri Referenzbeispiel 4 unter Einsatz von 1,40 g cis-N-t-Butoxycarbonyl-4- nitroxymethylcyclohexylmethylamin und 14,0 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure-Dioxan erhalten.
Schmelzpunkt: 181-182ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,25-1,75(18H, m), 1,88-2,02(1H, m), 3,08(2H, t, J = 6,6Hz), 4,36(2H, d, J = 7,3Hz), 4,54(1H, bs)

Referenzbeispiel 11

träns-N-t-Butoxycarbonyl-4-(2-diazoacetyl)cyclohexylmethylamin

In 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 3,00 g trans-4-N-t- Butoxycarbonylaminomethylcyclohexancarbonsäure aufgelöst, und 1,28 ml N-Methylmorpholin und 1,51 ml Isobutylchlorformiat wurden bei -20ºC zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei -20ºC gerührt. Das ausgefällte Chlorwasserstoffsäuresalz von N-Methylmorpholin wurde dLCrch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde zu 200 ml einer Lösung von Diazomethan in Ether, erhalten aus 7,0 g N-Nitrosomethylharnstoff bei -20ºC, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei -20ºC gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat = 8/1) gereinigt, wobei ein schwachgelber kristalliner Feststoff erhalten wurde. Der kristalline Feststoff wurde aus Isopropylether umkristallisiert, wobei 948 mg der gewünschten Verbindung als schwachgelber kristalliner Feststoff erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 106-107ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,85-1,07(2H, m), 1,30-1,55(12H, m), 1,78-1,96(4H, m), 2,05-2,37(1H, m), 2,98(2H, t, J = 7,4Hz), 4,59(1H, bs), 5,26(1H,s)

Referenzbeispiel 12

Methyl-trans-4-N-t-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylacetat

In 30 ml Methanol wurden 923 mg trans-N-t-Butoxycarbonyl-4-(2- diazoacetyl)cyclohexylmethylamin gelöst, und 5,0 ml einer Lösung von 128 mg Silberacetat in Triethylamin wurden tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde und 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 10 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt und unter Einsatz von Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) gereinigt, wobei ein farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurde. Der kristalline Feststoff wurde aus Iso - propylether umkristallisiert, wobei 796 mg der gewünschten Verbindung als farbloser Feststoff aus nadelförmigen Kristallen erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 53-55ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,85-1,12(4H, m), 1,25-1,58(1H, m), 1,44(9H, s), 1,63-1,88(SH, m), 2,20(2H, d, J = 6,7Hz), 2,96(2H, t, J = 6,4Hz), 3,06(3H, s), 4,65(1H, bs)

Referenzbeispiel 13

trans-N-t-Butoxycarbonyl-4-(2- hydroxyethyl)cyclohexylmethylamin

In 10 ml Ethanol und 7,0 ml Tetrahydrofuran wurden 796 mg Methyl-trans-4-N-t-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylacetat gelöst, und 1,55 g wäßriges Calciumchlorid wurden unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt, und 530 mg Natriumborhydrid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur, 1 Stunde und 25 Minuten bei Raumtemperatur und weitere 4'Stunden bei 40-45ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 5,0 ml Aceton gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und unter Einsatz von Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 3/1) gereinigt, wobei ein farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurde. Der kristalline Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei 619 mg der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 78-80ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,83-1,05(4H, m), 1,25-1,55(4H, m), 1,44(9H, s), 1,65-1,88(4H, m), 2,59(1H, s), 2,95(2H,t, J = 6,3 Hz), 3,66(2H, t, J = 6,7Hz), 4,84(1H, bs)

Referenzbeispiel 14

trans-N-t-Butoxycarbonyl-4-(2- nitroxyethyl)cyclohexylmethylamin

437 mg der gewünschten Verbindung würden als farbloser Feststoff aus nadelförmigen Kristallen durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 unter Einsatz von 574 mg trans-N-t- Butoxycarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)cyclohexylmethylamin und 418 mg Nitroniumtetrafluorborat erhalten.
Schmelzpunkt: 60-61ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,82-1,05(4H, m), 1,25-1,50(2H, m), 1,44(9H, s), 1,62(2H, q, J = 6,6Hz, J = 13,2Hz), 1,70-1,88(2H, m), 2,90-3,00(2H, m), 4,49(2H, t, J = 7,6 Hz), 4,65-4,85(1H, bs)

Referenzbeispiel 15

trans-4-(2-Nitroxyethyl)cyclohexylmethylaminhydrochlorid

298 mg der gewünschten Verbindung wurden als schwachgelber kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 unter Einsatz von 437 mg trans-N-t-Butoxycarbonyl-4-(2-nitroxy)ethylcyclohexylmethylamin und 2,0 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure-Dioxan erhalten.
Schmelzpunkt: 175-176ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;+d&sub6;-DMSO) δ ppm: 0,85-1,12 (4H, m), 1,20- 2,02(8H, m), 2,65-2,88(2H, m), 4,49(2H, t, J = 6,7Hz), 8,20- 8,60(3H, bs)

Referenzbeispiel 16

trans-N-t-Butoxycarbonyl-4-methansulfonyloxymethylcyclohexylmethylamin

In 500 ml trockenem Dichlormethan wurden 10,0 g trans-4-N-t- Butoxycarbonylaminomethyl-1-hydroxymethylcyclohexan gelöst, und 14,3 ml Triethylamin und 14,3 g Methansulfonsäureanhydrid wurden unter Rühren und Eiskühlung zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 50 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wurde nacheinander mit wäßriger Zitronensäurelösung, einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurde. Isopropylether wurde zu dem kristallinen Feststoff gegeben, und der kristalline Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, wobei 13,24 g der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 105-107ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,83-1,13(4H, m), 1,30-1,53 (1H, m), 1,44(9H, s), 1,60-1,94(5H, m), 2,88-3,10(2H, m), 3,00(3H, s), 4,03(2H, d, J = 6,6Hz), 4,59(1H, bs)

Referenzbeispiel 17

trans-N-t-Butoxycarbonyl-4-iodmethylcyclohexylmethylamin

In 130 ml wasserfreiem Aceton wurden 13,24 g trans-N-t- Buto~ycarbonyl-4-methansulfonyloxymethylcyclohexylmethylamin gelöst, und 12,32 g Natriumiodid wurden zugegeben, und das ertaltene Gemisch wurde 3 Stunden und 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) gereinigt, wobei ein schwachgelber kristalliner Feststoff erhalten wurde. Der kristalline Feststoff würde aus Hexan umkristallisiert, wobei 13,67 g der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 81-83ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,83-1,10(4H, m), 1,25-1,52(2H, m), 1,44(9H, s), 1,67-2,02(4H, m), 2,98(2H, t, J = 6,4Hz), 3,10(2H, d, J = 6,4Hz), 4,58(1H, bs)

Referenzbeispiel 18

Diethyl-trans-4-N-t-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylmethylmalonat

In 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde 0,856 ml Diethylmalonat gelöst, und 123,5 mg Natriumhydrid wurden unter Rühren und Eiskühlen zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 1,0 g trans-N-t-Butoxycarbonyl-4-iodmethylcyclohexylmethylamin gegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren bei einer Innentemperatur von 70 W 1 Stunde und 30 Minuten erhitzt. Danach wurde das Gemisch stehengelassen, eine Überschußmenge an wäßriger Ammoniumchloridlösung wurde zugegeben, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und die erhaltene Lösung wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionslösuhgsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 4/1) gereinigt, wobei 946 mg der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,78-1,08(4H, m), 1,10-1,60(8H, m), 1,44(9H, s), 1,65-1,90(6H, m), 2,95(2H, t, J = 6,3Hz), 3,44(1H, t, J = 7,8Hz), 4,10-4,35(4H, m), 4,59(1H, bs)

Referenzbeispiel 19

trans-3-(4-N-t-Butoxycarbonylaminomethylcyclohexyl)propionsäure

In 110 ml Methanol wurden 11,64 g Diethyl-trans-4-N-t- butoxycarbonylaminomethylcyclohexylmethylmalonat gelöst; und 80,0 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurden bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden und 10 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und eine wäßrige Zitronensäurelösung wurde unter Rühren und Eiskühlen zugegeben, wobei der pH-Wert des Gemisches auf 4 eingestellt wurde, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Kristall wurde in 180 ml Xylol suspendiert und 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, eine gemischte Lösung von Hexan und einer kleinen Menge von Isopropylether wurde zu dem erhaltenen kristallinen Feststoff gegeben, und der kristalline Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, wobei 6,88 gder gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 90-92ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,82-1,05(4H, m), 1,13-2,00 (8H, m), 1,44(9H, s), 2,36(2H, t, J = 7,6Hz), 2,96(2H, t, J = 6,3Hz), 4,60(1H, bs)

Referenzbeispiel 20

trans-3-(4-N-t-Butoxycarbonylaminomethylcyclohexyl)propanol

In 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 1,0 g trans-3-(4-N-t- Butoxycärbonylaminomethylcyclohexyl)propionsäure gelöst, und 0,54 ml Triethylamin und 0,15 ml Isobutylchlorformiat wurden unter Rühren und Eiskühlen zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration unter Einsatz von Celite abgetrennt, und das Filtrat wurde tropfenweise zu 5 ml einer wäßrigen Lösung von 0,40 g Natriumborhydrid unter Rühren und. Eiskühleü gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 10 ml Aceton gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Wasser und Ethylacetat wurden zu dem Rückstand gegeben, und die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurde. Der kristalline Feststoff wurde aus einer gemischten Lösung von Hexan und einer kleinen Menge von Isopropylether umkristallisiert, wobei 763 mg der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 76-80ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,80-1,05(4H, m), 1,05-1,90(10H, m), 1,44(9H, s), 2,96(2H, t, J = 6,3Hz), 3,63(2H, t, J = 6,5Hz), 4,59(1H, bs)

Referenzbeispiel 21

trans-N-t-Butoxycarbonyl-4-(3-nitroxy- propyl)cyclohexylmethylamin

2,20 g der gewünschten Verbindung wurden als farbloser Feststoff aus nadelförmigen Kristallen durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 unter Einsatz von 4,0 g trans-3-(4- N-t-Butoxycarbonylaminomethylcyclohexyl)propanol und 2,87 g Nitroniumtetrafluorborat erhalten.
Schmelzpunkt: 94-95ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,78-1,02(4H, m), 1,07-1,55(4H, m), 1,44(9H, s), 1,65-1,88(6H, m), 2,97(2H, t, J = 6,4Hz), 4,43(2H, d, J = 6,8Hz), 4,58(1H, bs)

Referenzbeispiel 22

trans-4-(3-Nitroxypropyl)cyclohexylmethylaminhydrochlorid

1,57 g der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 unter Einsatz von 2,19 g trans-N-t-Butoxycarbonyl-4-(3-nitroxypropyl)cyclohexylmethylamin und 20,0 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure-Dioxan erhalten.
Schmelzpunkt: 174-180ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO) δ ppm: 0,75-1,02(4H, m), 1,05-1,30(3H,m), 1,35-1,87(7H, m), 2,62(2H, d, J = 6,5Hz), 4,50(2H, t, J = 6,6Hz), 7,85- 8,20(3H, bs)

Referenzbeispiel 23

trans-4-Benzyloxymethyl-1-hydroxymethylcyclohexan

In 10 ml Tetrahydrofuran wurde 1,51 g Natriumhydrid (Gehalt: 55%) suspendiert, und eine Lösung 5,0 g trans-1,4-Dihydroxymethylcyclohexan, gelöst in 20 ml Tetrahydrofuran, wurden tropfenweise unter Rühren und Eiskühlen zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 3,79 ml Benzylbromid unter Rühren und Eiskühlen gegeben, und das Gemisch wurde dann 1 Stunde unter Eiskühlen und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer 10%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, einer wäßrigen Natriumchloridlösung und einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchrömatographie (Elutionslösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 20/1 - 5/1) gereinigt, wobei 1,75 g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,85-1,08(4H, m), 1,18-1,30(1H, m), 1,35-1,68(2H, m), 1,72-1,95(4H, m), 3,29(2H, d, J = 6,6Hz), 3,46(2H, t, J = 5,3Hz), 4,50(2H, s), 7,20-740(5H, m)

Referenzbeispiel 24

trans-4-Benzyloxymethylcyclohexylaldehyd

Eine Lösung von 60 ml wasserfreiem Dichlormethan und 1,33 ml Dimethylsulfoxid wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad gekühlt, und 1,30 ml Oxalylchlorid wurde tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Eine Lösung von 1,75 g trans-4-Benzyloxymethyl-1-hydroxymethylcyclohexan, gelöst in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan, wurde tropfenweise zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden und 45 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 5,2 ml Triethylamin bei derselben Temperatur gegeben, und das Trockeneisacetonbad wurde entfernt, und die Temperatur des Gemisches wurde allmählich auf 0ºC eingestellt, und eine überschüssige Menge einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung wurde zugegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 200 ml Ethylacetat gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer 10%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 40/1 - 20/1) gereinigt, wobei 1,47 g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm:
0,95-1,14(2H, m), 1,20-1,39(2H, m), 1,50-1,70(1H, m), 1,90- 2,08(4H, m), 2,10-2,25(1H, m), 3,30(2H, d, J = 5,9Hz), 4,50(2H, s), 7,20-7,40(5H, m), 9,62(1H, d, J = 1,3Hz)

Referenzbeispiel 25

trans-4-Benzyloxymethyl-1-(1-hydroxyethyl)cyclohexan

In 50 ml Tetrahydrofurän wurde 1,27 g trans-4-Benzyloxymethylcyclohexylaldehyd gelöst, und 6,7 ml Methylmagnesiumbromid (0,9 M Tetrahydrofuranlösung) wurden tropfenweise zugegeben, während das Gemisch in einem Trockeneisacetonbad gekühlt wurde, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 11,0 ml einer 10%igen wäßrigen Essigsäurelösung gegeben, und es wurden weitere 200 ml Ethylacetat zugegeben. Das Gemisch wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer 10%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 5/1 - 4/1) gereinigt, wobei 807 mg der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,90-1,15(4H, m), 1,20(3H, d, J = 5,9Hz), 1,20-2,05(7H, m), 3,32(2H, d, J = 6,6Hz), 3,52- 3,68(1H, m), 4,54(2H, s), 7,25-7,48 (5H, m)

Referenzbeispiel 26

trans-4-Benzyloxymethyl-1-(1-t-butyldimethyl- silyloxyethyl)cyclohexan

In 50 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurden 2,0 g trans-4- Benzyloxymethyl-1-(1-hydroxyethyl)cyclohexan gelöst, und 2,24 ml Ttiethylamin und 1,88 g t-Butyldimethylsilylchlorid wurden bei Raumtemperatur unter Rühren zugegeben, und das Gemisch wurde 2,0 Stunden und 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 200 ml Ethylacetat gegeben, und das Gemisch wurde nacheinander mit einer wäßrigen Zitronensäurelösung, einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 50/1) gereinigt, wobei 2,76 g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,02(3H, s), 0,03(3H, s), 0,80- 1,30(4H, m), 0,88(9H, s), 1,08(3H, d, J = 6,6Hz), 1,45-1,90(6H, m), 3,27(2H, d, J = 6,6Hz), 3,45-3,60(1H, m), 4,50(2H, s), 7,20- 7,40(SH, m)

Referenzbeispiel 27

trans-4-Hydroxymethyl-1-(1-t-butyldimethyl- silyloxyethyl)cyclohexan

In 50 ml trockenem Ethanol wurden 2,7 g trans-4-Benzyloxymethyl-1-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)cyclohexan gelöst, und 2,0 g 10%iger Palladium-Kohlenstoff wurden zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 9 Stunden und 50 Minuten unter Rückfluß und Rühren unter einem Wasserstoffstrom erhitzt. Weiter wurden 2,0 g 10%iger Palladium-Kohlenstoff zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden und 15 Minuten unter Rühren unter einem Wasserstoffstrom unter Rückfluß erhitzt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wurde Palladium-Kohlenstoff durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,85 g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,03(3H, s), 0,04(3H, s), 0,70-1,95 (11H, m), 0,88(9H, s), 1,09(1,5H, d, J = 6Hz), 1,13(1, 5H, d, J = 6 Hz), 3,45(2H, d, J = 6Hz), 3,50-3,62(1H, m)

Referenzbeispiel 28

trans-4-(1-t-Butyldimethyl- silyloxyethyl)cyclohexylmethylmethansulfonat

In 50 ml trockenem Dichlormethan wurde 1,85 g trans-4-Hydroxymethyl-1-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)cyclohexan und 1,89 ml Triethylamin gelöst, und 1,77 g Methansulfonsäureanhydrid wurde unter Rühren und Eiskühlen zugegeben, und das Gemisch wurde 35 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 200 ml Ethylacetat gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Zitronensäurelösung, einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säülenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 5/1) gereinigt, wobei 2,01 g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,02(3H, s), 0,03(3H, s), 0,88 (9H, s), 0,94-1,30(5H, m), 1,08(3H, d, J = 6,6Hz), 1,50-1,95 (5H, m), 2,99(3H, s), 3,50-3,62(1H, m), 4,03(2H, d, J = 6,6Hz)

Referenzbeispiel 29

trans-4-Azidomethyl-1-(1-t-butyldimethyl- silyloxyethyl)cyclohexan

In 50 ml trockenem Dimethylformamid wurden 2,0 g trans-4-(1-t- Butyldimethylsilyloxyethyl)cyclohexylmethylmethansulfonat und 1,85 g Natriumazid suspendiert, und das erhaltene Gemisch wurde 45. Minuten bei 110ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 200 ml Ethylacetat gegeben, und das Gemisch wurde dreimal mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wässerfreiern Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,7 g der gewühschten Verbindung als schwachgelbes Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde für die nachfolgende Reaktion ohne Reinigung eingesetzt.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,02(3H, s), 0,03(3H, s), 0,88 (9H, s), 0,90-1,28(5H, m), 1,08(3H, d, J = 6,6Hz), 1,40-1,94 (5H, m), 3,12(2H, d, J = 6,6Hz), 3,48-3,62(1H, m)

Referenzbeispiel 30

trans-N-t-Butoxycarbonyl-4-(1-t-butyldimethyl- silyloxyethyl)cyclohexylmethylamin

In 50 ml Ethanol wurden 1,7 g trans-4-Azidomethyl-1-(1-t- butyldimethylsilyloxyethyl)cyclohexan, 2,57 ml Di-t-butyldicarbonat und eine katalytische Menge von 4-Dimethylaminopyridin gelöst, und 1,0 g 10%iger Palladium-Kohlenstoff wurde dazugegeben, und das Gemisch wurde unter einem Wasserstoffstrom 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wurde Palladium-Kohlenstoff durch Filtration enfernt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 50/1 - 10/1) gereinigt, wobei 1,31 g der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 67-70ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,02(3H, s), 0,03(3H, s), 0,80- 1,92(10H, m), 0,88(9H, s), 1,07(3H, d, J = 5,9Hz), 1,44(9H, s), 2,95(2H, t, J = 6Hz), 3,45-3,60(1H, m), 4,56(1H, bs)

Referenzbeispiel 31

trans-N-t-Butoxycarbonyl-4-(1- hydroxyethyl)cyclohexylmethylamin

In 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 1,3 g trans-N-t- Butoxycarbonyl-4-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)cyclohexylmethylamin gelöst, und 5,25 ml Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M Tetrahydrofuranlösung) wurden tropfenweise unter Rühren und Eiskühlen zugegeben, und das Gemisch wurde 55 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 5,0 ml Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M Tetrahydrofuranlösung) tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur und weitere 9 Stunden bei 50ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 200 ml Ethylacetat gegeben, und das Gemisch wurde nacheinander mit einer wäßrigen Zitronensäurelösung, einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt, wobei 701 mg der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurden. Außerdem wurden 38 mg der gewünschten Verbindung aus der Mutterlösung erhalten.
Schmelzpunkt: 75-76ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,80-1,97(11H, m), 1,16(3H, d, J = 6,6Hz), 1,44(9H, s), 2,97 (2H, t, J = 6,6Hz), 3,48- 3,62(1H, m), 4,57(1H, bs)

Referenzbeispiel 32

trans-N-t-Butoxycarbonyl-4-(1- nitroxyethyl)cyclohexylmethylamin

533 mg der gewünschten Verbindung wurden als farbloses Öl durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 unter Ein- satz von 739 mg trans-N-t-Butoxycarbonyl-4-(1-hydroxyethyl)- cyclohexylmethylamin und 561 mg Nitroniumtetrafluorborat erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,84-1,97(10H, m), 1,31(3H, d, J = 5,9Hz), 1,44(9H, s), 2,97(2H,t,J = 6Hz), 4,56(1H, bs), 4,85-4,98(1H, m)

Referenzbeispiel 33

trans-4-(1-Nitroxyethyl)cyclohexylmethylaminhydrochlorid

427 mg der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 unter Einsatz von 533 tag trans-N-t-Butoxycarbonyl-4-(1-nitroxyethyl)cyclohexylinethylamin und 10,0 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure-Dioxan erhalten.
Schmelzpunkt: 160-163ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO) δ ppm: 0,80-1,20(4H, m), 1,28(3H, d, J = 6,6Hz), 1,42-1,90(6H, m), 2,63(2H, d, J = 7,3 Hz), 4,92- 5,08(1H, m), 7,80-8,20(3H, bs)

Referenzbeispiel 34

trans-4-Benzyloxymethyl-1-(2-methansulfonyloxyethyl)cyclohexan

In 50 ml wasserfreiem Dichlormethan wurden 1,50 g trans-4- Benzyloxymethyl-1-(1-hydroxyethyl)cyclohexan und 1,68 ml Triethylamin gelöst, und 1,58 g Methansulfonsäureanhydrid wurde unter Rühren und Eiskühlen zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde und 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und 150 ml Ethylacetat wurden zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer 10%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung und gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Einsatz von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,71 g der gewünschten Verbindung als schwachgelbes Öl erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,85-1,20(4R, m), 1,39(3H, d, J = 5,9Hz), 1,45-1,95(6H, m), 2,99(3H, s), 3,28(2H, d, J = 6,6Hz), 4,49(2H, s), 4,55-4,68(1H, m), 7,20- 7,40(SH, m)

Referenzbeispiel 35

trans-4-Benzyloxymethyl-1-(1-azidoethyl)cyclohexan

In 50 ml trockenem Dimethylformamid wurden 1,70 g trans-4- Benzyloxymethyl-1-(1-methansulfonyloxyethyl)cyclohexan und 1,69 g Natriumazid suspendiert, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 110ºC gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 200 ml Ethylacetat gegeben, und das Gemisch wurde dreimal mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,49 g der gewünschten Verbindung als schwachgelbes Öl erhalten wurde. Diese Verbindung wurde für die nachfolgende Reaktion ohne Reinigung eingesetzt.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,85-1,16 (4H, m), 1,20-1,96(6H, m), 1,24(3H, d, J = 6,6Hz), 3,20-3,33(3H, m), 4,99(2H, s), 7,20- 7,40(5H, m)

Referenzbeispiel 36

trans-4-(1-N-t-Butoxycarbonylaminoethyl)-1-hydroxymethylcyclohexan

In 50 ml trockenem Ethanol wurden 1,48 g trans-4-Benzyloxymethyl-1-(1-azidoethyl)cyclohexan, 1,20 ml Di-t-butyldicarbonat und eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin gelöst, und 1,0 g 10%iger Palladium-Kohlenstoff wurde dazugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde unter Wasserstoff bei 1 Atm. 1 Stunde bei Raumtemperatur, 40 Minuten bei 50ºC und weiter 1 Stunde unter Erhitzen und Rückfluß gerührt. Dann wurde 1,0 g 10%iger Palladium-Kohlenstoff zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde und 20 Minuten unter Stickstoff bei 1 Atm. unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 2,0 g 10%iger Palladium-Kohlenstoff zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Wasserstoff bei 1 Atm. unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 5 Tropfen einer 10%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung zugegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden und. 45 Minuten unter Wasserstoff bei 1 Atm. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wurde Palladium-Kohlenstoff durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde unte r vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer gemischten Lösung von 10 ml Methanol und 10 ml Dichlormethan gelöst, und 0,72 ml Triethylamin, 1,20 ml Di-t-butyldicarbonat und eine katalytische Menge von 4-Dimethylaminopyridin wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 150 ml Ethylacetat gegeben, und das Gemisch wurde nacheinander mit einer wäßrigen Zitronensäurelösung, einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Einsatz von Cyclohexan- Ethylacetat (5 : 2 - 2 : 1) als Elutionslösungsmittel gereinigt, wobei 617 mg der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 93,5-95ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,83-1,92(1H, m), 1,08(3H, d, J = 6,6Hz), 1,44(9H, s), 3,40-3,62(3H, m), 4,28- 4,45(1H, m)

Referenzbeispiel 37

N-t-Butoxycarbonyl-1-(trans-4-nitroxymethylcyclohexyl)ethylamin

587 mg der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 unter Einsatz von 860 mg trans-4-(1-t- Butoxycarbonylaminoethyl)-1-hydroxymethylcyclohexan und 555 mg Nitroniumtetrafluorborat erhalten.
Schmelzpunkt: 45-47ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,92-1,92(10H, m), 1,08(3H, d, J = 7,3Hz), 1,44(98, s), 3,40-3,60(1H, m), 4,25- 4, 40(1H, m), 4,26(2H, d, J = 6,6Hz)

Referenzbeispiel 38

1-(trans-4-Nitroxymethylcyclohexyl)ethylaminhydrochlorid

502 mg der gewünschten Verbindung wurden als schwachgelber kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 unter Einsatz von 660 mg N-t-Butoxycarbonyl-1- (trans-4-nitroxymethylcyclohexyl)ethylamin und 10,0 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure-Dioxan erhalten.
Schmelzpunkt: 168-169ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO) δ ppm: 0,90-1,10 (4H, m), 1,13(3H, d, J = 6,6Hz), 1,35-1,88(6H, m), 2,92-3,10 (ZH, m), 4,37(2H, d, J = 6,6Hz), 7,75-8,00(3H, bs)

Referenzbeispiel 39

trans-4-N-t-Butoxycarbonylaminomethylcyclohexylacetonitril

In 50 ml trockenem Dimethylformamid wurden 5,86 g trans-N-t- Butoxycarbonyl-4-methansulfonyloxymethylcyclohexylmethylamin, 3,28 g Natriumiodid und 1,07 g Natriumcyanid suspendiert, und das Gemisch wurde 40 Minuten bei 110ºC unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Eiswasser gegossen, und das Gemisch wurde mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden nacheinander mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Zitronensäurelösung, einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Nat riumthiosulfatlösung, einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, uhd der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Einsatz von Cyclohexan-Ethylacetat (10 : 1-5 : 1) als Elutionslösungsmittel gereinigt, wobei 3,87 g der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 78-79ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,85-1,28(4H, m), 1,30-2,00(6H, m), 1,48(9H, s), 2,30(2H, d, J = 6,6Hz), 3,02(2H, t, J = 6,3 Hz), 4,52- 4,70(1H, m)

Referenzbeispiel 40

trans-4-N-t-Butoxycarbonylaminomethylcyclohexylessigsäure

In einer gemischten Lösung von 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 1,02 g trans-4-N-t-Butoxycarbonylaminomethylcyclohexylacetonitril suspendiert, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde und 25 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 150 ml Eiswasser gegossen undmit einer Überschußmenge an Natriumbicarbonat neutralisiert. Dann wurden 200 ml Dioxan und 5,0 ml Di-t-butyldicarbonat zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit einer wäßrigen Zitronensäurelösung angesäuert, auf etwa 100 ml unter vermindertem Druck konzentriert und dreimal mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 0,98 g der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 123-124ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,85-1,10(4H, m), 1,30-1,90(6H, m), 1,44(9H, s), 2,23(2H, d, J = 7,0Hz), 2,97(2H, t, J = 6,31-12), 4,50- 4,66(1H, m)

Referenzbeispiel 41

Methyl-2-(trans-4-N-t-butoxycarbonylaminomethylcyclohexyl)propionat

In 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 0,49 ml Diisopropylamin gelöst, und 2,19 ml einer Butyllithiumlösung (1,6 M Tetrahydrofuranlösung) wurden tropfenweise unter Kühlen in einem Trockeneis-Aceton-Bad zugegeben. Das Trockeneis-Aceton-Bad wurde entfernt, und das Gemisch wurde gerührt, bis die Temperatur des Gemisches 0ºC war. Zu dem Reaktionsgemisch wurde erneut tropfenweise eine Lösung, die durch Auflösen von 500 mg Methyl-trans-4-t-butoxycarbonylaminomethylcyclohexylacetat in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran erhalten wurde, unter Kühlen in einem Trockeneis-Aceton-Bad gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde und 30 Minuten gerührt, und dann wurde 0,26 ml Iodmethyl zugegeben, und dann wurde das Gemisch 2 Stunden und 15 Minuten bei derselben Temperatur weitergerührt. Die Temperatur (-73ºC) des Reaktionsgemisches wurde in 2 Stunden auf - 40ºC angehoben, und eine Überschußmenge einer wäßriger Ammoniumchloridlösung wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Ethylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden nacheinander mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Zitronensäurelösung, einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung, einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiurnsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Einsatz von Cyclohexan-Ethylacetat (10 : 1-6 : 1) als Elutionslösungsmittel gereinigt, wobei 250 mg der gewünschten Verbindung als farbloses öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,80-1,10(4R, m), 1,11(3H, d, J = 6, 98z), 1, 25-1, 85 (6H, m), 1,44(9H, s), 2,16- 2,34(1H, m), 2,96(2H, t, J = 6,3Hz), 3,66(3H, s), 4,57(1H, bs)

Referenzbeispiel 42

trans-4-N-t-Butoxycarbonylaminomethyl-1-(2-hydroxy-1- methylethyl)cyclohexan

In 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 95 mg Methyl-2- (trans-4-N-t-butoxycarbonylaminomethylcyclohexyl)propionat gelöst, und 0,32 ml Lithiumaluminiumhydridlösung (1,0 M Tetrahydrofuranlösung) wurde tropfenweise unter Kühlen in einem Trockeneis-Aceton-Bad zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 10 ml einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung gegeben, und das Gemisch wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden nacheinander mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Zitronensäurelösung, einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säülenchromatographie unter Einsatz von Cyclohexan-Ethylacetat (4 : 1) als Elutionslösungsmittel gereinigt, wobei 80 mg der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,80-1,83(12H, m), 0,89(3H, d, J = 7,1Hz), 1Hz), 1,44(9H, s), 2,95(2H, t, J = 6,4Hz) 3,47(1H, dd, J = 6,7Hz, J = 10,5Hz), 3,61(1H, dd, J = 5,9Hz, J = 10,5Hz), 4,47-4,65(1H, m)

Referenzbeispiel 43

trans-4-N-t-Butoxycarbonylaminomethyl-1-(1-methyl-2- nitroxyethyl)cyclohexan

150 mg der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 unter Einsatz von 210 mg trans-4-N-t-Bütoxycarbonylaminomethyl-1-(2-hydroxy-1-methylethyl)cyclohexan und 151 mg Nitroniumtetrafluorborat erhalten.
Schmelzpunkt: 55-57ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,84-1,86(11H, m), 0,96(3H, d, J = 6,9Hz), 1,44(9H, s), 2,96(2H, t, J = 6,3Hz), 4,27(1H, dd, J = 7,2Hz, J = 10,4Hz), 4,44(1H, dd, d5,8Hz, J = 10,4Hz), 4,50-4,64(1H, m)

Referenzbeispiel 44

trans-4-(1-Methyl-2- nitroxyethyl)cyclohexylmethylaminhydrochlorid

111 mg der gewünschten Verbindung wurden als schwachgelber kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 unter Einsatz von 150 mg trans-4-N-t- Butoxycarbonylaminomethyl-1-(1-methyl-2-nitroxyethyl)cyclohexan und 10,0 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure-Dioxan erhalten. Schmelzpunkt: 114-116ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO) δ ppm: 0,80-1,85(11H, m), 0,90(3H, d, J = 6,8 Hz), 2,57-2,70(2H, m), 4,36(1H, dd, J = 6,9Hz, J = 10,3 Hz), 4,52(1H, dd, J = 5,8Hz, J = 10,5Hz), 7,60-7,90(3H, bs)

Referenzbeispiel 45

trans-4-t-Butyldimethylsilyloxymethyl-1--hydroxymethycyclohexan

In 250 ml trockenem Dimethylformamid wurden 10,0 g trans-1,4- Dihydroxymethylcyclohexan und 14,5 ml Triethylamin gelöst, und eine Lösung von 10,24 g t-Butyldimethylsilylchlorid, gelöst in 50 ml trockenem Dimethylformamid, wurden tropfenweise unter Rühren und Eiskühlen zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde unter Eiskühlen gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 200 ml Ethylacetat gegeben, das ausgefällte Triethylaminhydrochlorid wurde durch FiLtration entfernt, und das Filtration wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Einsatz von Cyclohexan-Ethylacetat (2 : 1) als Elutionslösungsmittel gereinigt, wobei 11,9 g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,03(6H, s), 0,85-1,04(4H, m), 0,89(9H, s), 1,25-1,90(7H, m), 3,35-3,50(4H, m)

Referenzbeispiel 46

trans-4-Methansulfonyloxymethyl-1-t-butyldimethylsilyloxymethylcyclohexan

In 200 ml trockenem Dichlormethan wurden 11,9 g trans-4-t- Btyldimethylsilyloxymethyl-1-hydroxymethylcyclohexan gelöst, und 9,63 ml Triethylamin und 9,98 g Methansulfonsäureanhydrid wurden unter Rühren und Eiskühlen zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 200 ml Ethylacetat gegeben, und das Gemisch wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Einsatz von Cyclohexan-Ethylacetat (8 : 1-5 : 1) als Elutionslösungsmittel gereinigt, wobei 12,2 g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,03(6H, s), 0,82-1,14 (4H, m), 0,89 (9H, s), 1,35-1,92(6H, m), 3,00(3H, s), 3,41(2H, d, J = 6,6Hz), 4,04(1H, d, J = 6,6Hz)

Referenzbeispiel 47

trans-4-t-Butyldimethylsilyloxymethylcyclohexylacetonitril

In 100 ml trockenem Dimethylformamid wurden 11,0 g trans-4- Methansulfonyloxymethyl-1-t-butyldimethylsilyloxymethylcyclohexan, 5,87 g Natriumiodid und 1,92 g Natriumcyanid suspendiert, und das Gemisch wurde 1 Stunde und 45 Minuten bei 50ºC und dann 45 Minuten bei 110ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Eiswasser gegossen, und das Gemisch wurde mit 300 ml Ether extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer wäßrigen Zitronensäurelösung, einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Einsatz von Cyclohexan- Ethylacetat (20 : 1 - 5 : 1) als Elutionslösungsmittel gereinigt, wobei 7,41 g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,03(6H, s), 0,82-1,20(4H, m), 0,89(9H, s), 1,34-1,95(6H, m), 2,25(2H, d, J = 6,6Hz), 3,41(1H, d, J = 5,9Hz)

Referenzbeispiel 48

N-t-Butoxycarbonyl-2-(trans-4-t-butyldimethylsilyloxymethylcyclohexyl)ethylamin.

In 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde 1,0 g trans-4-t- Butyldimethylsilyloxymethylcyclohexylacetonitril gelöst, und 3,74 ml Lithiumaluminiumhydridlösung (1,0 M Tetrahydrofuranlösung) wurden tropfenweise unter Kühlen in einem Trockeneis- Aceton-Bad zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde und dann 25 Minuten bei 0ºC gerührt. Dann wurden 3,74 ml einer 1 N wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung zugegeben, und das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 2,06 ml Di-t-butyldicarbonat gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 150 ml Ethylacetat gegeben, und das Gemisch wurde mit einer wäßrigen Zitronensäurelösung, einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicärbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Einsatz von Cyclohexan-Ethylacetat (40 : 1 - 20 : 1) als Elutionslösungsmittel gereinigt, wobei 1,05 g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurde.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,03(6H, s), 0,80-1,05(4H, m), 0,89(9H, s), 1,10-1,90(8H, m), 1,44(9H, s), 3,05-3,22(2H, m), 3,39(1H, d, J = 6,3Hz), 4,35-4,55(1H, m)

Referenzbeispiel 49

trans-4-(2-t-Butoxycarbonylaminoethyl)-1-hydroxymethylcyclohexan

In 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 1,05 g N-t-Butoxycarbonyl-2-(trans-4-t-butyldimethylsilyloxymethylcyclohexyl)- ethylamin gelöst, und 8,48 ml Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M Teträhydrofuranlösung) wurden unter Rühren und Eiskühlen tropfenweise zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 200 ml Ethylacetat gegeben, und das Gemisch wurden 150 ml Ethylacetat gegeben, und das Gemisch wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Einsatz von Cyclohexan- Ethylacetat (2 : 1) als Elutionslösurigsmittel gereinigt, wobei 4,71 mg der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 75-76ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,85-1,90(13H, m), 1,44(9H, s), 3,05- 3,28(2H, m), 3,40-3,58(2H, m), 4,30-4,60(1H, m)

Referenzbeispiel 50

N-t-Butoxycarbonyl-2-(trans-4-nitroxymethylcyclohexyl)ethylamin

340 mg der gewünschten Verbindung wurden als - schwachgelber kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 unter Einsätz von 470 mg trans-4-(2-t-Butoxycarbonylaminoethyl)-1-hydroxymethylcyclohexan und 357 mg Nitroniumtetrafluorborat erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,85-1,14(4H, m), 1,20-1,90(8H, m), 1,44(9H, s), 3,05-3,20(2H, m), 4,26(2H, d, J = 6,5Hz), 4,35- 4,55(1H, m)

Referenzbeispiel 51

2-(trans-4-Nitroxymethylcyclohexyl)ethylaminhydrochlorid

206 mg der gewünschten Verbindung wurden als schwachgelber kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 unter Einsatz von 340 ing N-t-Butoxycarbonyl-2- (trans-4-nitroxymethylcyclohexyl)ethylamin und 5,0 ml 4 N -Chlorwasserstoffsäure-Dioxan erhalten.
Schmelzpunkt: 162-165ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO) δ ppm: 0,80-1,12(4H, m), 1,15-1,53(3H, m), 1,55-1,80(5H, m), 2,70-2,88(28, m), 4,36(2H, d, J = 6,1Hz), 7,70- 8,10(3H, bs)

Referenzbeispiel 52

N-t-Butoxycarbonyl-2-(trans-4-methansulfonyloxymethylcyclohexyl)ethylamin

In 50 ml trockenem Dichlormethan wurde 1,0 g trans-4-(2-t- Butoxycarbonylaminoethyl)-1-hydroxymethylcyclohexan gelöst, und 0,81 ml Triethylamin und 829 mg Methansülfonsäureanhydrid wurden unter Rühren und Eiskühlen zugegeben, und das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und 150 ml Ethylacetat wurden zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Isopropylether wurde zu dem erhaltenen kristallinen Feststöffgegeben, und ein kristalliner Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, wobei 1,13 g der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 83-84ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,85-1,14(4H, m), 1,16-1,90(8H, m), 1,44(9H, s), 3,00(3H, s), 3,05-3,10(2H, m), 4,03 (2H, d, J = 6,3 Hz); 4,35-4,55(1H, m)

Referenzbeispiel 53

Diethyl-trans-4-(2-N-t-butoxycarbonyl- aminoethyl)cyclohexylmethylmalonat

In 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde 1,02 ml Diethylmalonat gelöst und 147 mg Natriumhydrid (Gehalt: 55%) wurden unter Rühren und Eiskühlen zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 1,13 g N-t- Butoxycarbonyl-2-(trans-4-methansulfonyloxymethylcyclohexyl)ethylämin gegeben, und das Gemisch wurde 40 Minuten bei 110ºC unter Rühren erhitzt. Dann wurden 505 mg Natriumiodid zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde und 5 Minuten unter Rühren bei 110ºC erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 200 ml Ethylacetat gegeben, und das Gemisch wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Einsatz von Cyclohexan-Ethylacetat (10 : 1 - 5 : 1) als Elutionslösungsmittel gereinigt, wobei 895 mg der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,80-1,02 (48, m), 1,10-1,85(14H, m), 1,44(9H, s), 3,05-3,20(2H, m), 3,43(1H, t, J = 7,6Hz), 4,10- 4,28(6H, m), 4,35-4,55(1H, m)

Referenzbeispiel 54

trans-4-(2-N-t-Butoxycarbonyl- aminoethyl)cyclohexylmethylmalonsäure

In 10 ml Ethanol wurden 890 mg Diethyl-t rans-4-(2-N-tbutoxycarbonylaminoethyl)cyclohexylmethylmalonat gelöst, und 10 ml 2,5 N Natriumhydroxid wurden unter Rühren und Eiskühlen zugegeben, und das Gemisch wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml Eiswasser gegossen, mit Zitronensäure angesäuert und mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Isopropylether wurde zu dem erhaltenen kristallinen Feststoff gegeben, und ein kristalliner Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, wobei 563 mg der gewünschten Verbindung als farbldser kristalliner Feststoff erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 152-153ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO) δ ppm: 0,72-0,95(4H, m), 1,05- 1,82(10H, m), 1,37(9H, s), 2,82-2,98(2H, m), 3,20-3,35(1H, m), 6,65-6,80(1H,m)

Referenzbeispiel 55

3-[trans-4-(2-N-t-Butoxycarbonyl- aminoethyl)cyclohexyl]propionsäure

620 mg trans-4-(2-N-t-Butoxycarbonylaminoethyl)cyclohexylmethylmalonsäure und 10 ml Xylol wurden unter Rückfluß 1 Stunde und 40 Minuten erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und Hexan wurde zu dem Rückstand gegeben, und der erhaltene kristalline Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, wobei 453 mg der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 107-113ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,68-0,95(4H, m), 1,10-1,80(10H, m), 1,37(9H, s), 2,19(2H, t, J = 7,5Hz), 2,85-3,00(2H, m), 6,65- 6,78 (1H,m)

Referenzbeispiel 56

trans-4-(2-N-t-Butoxycarbonylaminoethyl)-1-(3-hydroxypropyl)cyclohexan

In 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 450 mg 3-[trans-4- (2-N-t-Butoxycarbonylaminoethyl)cyclohexyl]propionsäure gelöst, und 0,42 ml Triethylamin und 0,22 ml Isobutylchlorformiat wurden unter Rühren und Eiskühlen zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die unlöslichen Bestandteile wurden unter Einsatz von Celite filtriert, und das Filtrat wurde tropfenweise zu 10 ml einer wäßrigen Lösung von 171 mg Natriumborhydrid unter Rühren und Eiskühlen gegeben. Das Gemisch wurde 20 Minüten unter Eiskühlen und dann 1 Stunde und 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Überschußmenge an wäßriger Ammoniumchloridlösung wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden nacheinander mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Einsatz von Cyclohexan-Ethylacetat (3 : 1) als Elutionslösungsmittel gereinigt. Hexan wurde zu dem erhaltenen kristallinen Feststoff gegeben, und ein kristalliner Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, wobei 284 mg der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 62-64ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,78-1,05(4H, m), 1,05-1,85(13H, m), 1,44(9H, s), 3,05-3,25(2H, m), 3,55-3,70(2H, m), 4,30-4,60(1H, m)

Referenzbeispiel 57

trans-N-t-Butoxycarbonyl-2-(4-(3-nitroxy- propyl)cyclohexyl]ethylamin

195 mg der gewünschten Verbindung wurden als schwachgelber kristalliner Feststöffdurch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 unter Einsatz von 270 mg trans-4-(2-N-t-Butoxycarbonylaminoethyl)-1-(3-hydroxypropyl)cyclohexan und 185 mg Nitroniumtetrafluorbörat erhalten.
Schmelzpunkt: 48-49ºG
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,80-1,02(4H, m), 1,10-1,82(12H, m), 1,44(9H, s), 3,05-3,20(2H, m), 4,42(2H, t, J = 6,7Hz)

Referenzbeispiel 58

2-[trans-4-(3-Nitroxypropyl)cyclohexyl]ethylaminhydrochlorid

149 mg der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 unter Einsatz von 195 mg trans-N-t-Butoxycarbonyl-2-[4-(3-nitroxypropyl)cyclohexyl]ethylamin und 10,0 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure-Dioxan erhalten.
Schmelzpunkt: 165-167ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO) δ ppm: 0,75-1,00 (4H, m), 1,05- 1,80(128, m), 2,78(2H, t, J = 7,7Hz), 4,50(2H, t, J = 6,6Hz), 7,65- 7,95(3H, bs)

Referenzbeispiel 59

N-t-Butoxycarbonyl-3-nitroxymethylcyclohexylamin

2,65 g der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 unter Einsatz von 3,0 g N-t-Butoxycarbönyl-3- hydroxymethylcyclohexylamin und 3,48 g Nitroniumtetrafluorbörat erhalten.
Schmelzpunkt: 68-70ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,78-1,50(4H, m), 1,44(9H, s), 1,70- 2,18(SH, m), 3,35-3,58(1H, m), 4,29(2H, d,J = 5,9Hz), 4,30- 5,50(1H, m)

Referenzbeispiel 60

3-Nitroxymethylcyclohexylaminhydrochlorid

1,90 g der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 unter Einsatz von 2,65 g N-t-Butoxycarbonyl-3- nitroxymethylcyclohexylamin und 27,0 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure-Dioxan erhalten.
Schmelzpunkt: 168-169ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO) δ ppm: 0,85-1,40(4H, m), 1,60-2,05(5H, m), 2,90-3,05(1H, m), 4,35-4,50(2H, m), 8,00-8,40(3H, bs)

Referenzbeispiel 61

N-t-Butoxycarbonyl-4-nitroxymethylcyclohexylamin

2,34 g der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 unter Einsatz von 3,0 g N-t-Butoxycarbonyl-4- hydroxymethylcyclohexylamin und 3,48 g Nitroniumtetrafluorborat erhalten.
Schmelzpunkt: 83-84ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,05-2,10(9H, m), 1,45(9H, s), 3,65- 3,85(1H, m), 4,26(0,3H, d, J = 6,6Hz), 4,33(1,7H, d, J = 6,6Hz), 4, 45- 4,70(1H, m)

Referenzbeispiel 62

4-Nitroxymethylcyclohexylaminhydrochlorid

1,34 g der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 unter Einsatz von 2,32 g N-t-Butoxycarbonyl-4- nitroxymethylcyclohexylamin und 23,0 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure-Dioxan erhalten.
Schmelzpunkt: 155-157ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO) δ ppm: 1,10-2,05(9H, m), 2,85- 2,97(0,14H, m), 3,13-3,25(0,86H, m), 4,36(0,28H, d, J = 6,5Hz), 4,44(1,72H, d, J = 6,5Hz), 8,00-8,40(3H, s)

Referenzbeispiel 63

trans-2-Carbamoylcyclohexancarbonsäure

Zu 40 ml wäßrigem konzentriertem Ammoniak wurden 10,0 g trans- 1,2-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid unter Riihren bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert des Reaktionsgenisches wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und Eiskühlen auf 1 eingestellt, und der ausgefällte kristalline Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und mit Wasser gewaschen. Der kristalline Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei 6,93 g der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 183-186ºC
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO) δ ppm: 1,10-1,35(4H, m), 1,60-2,05(4H, m), 2,20-2,45(2H, m), 6,65(1H, s), 7,22(1H, s), 11,88(1H, s), 11,88(1H, s)

Referenzbeispiel 64

trans-N-t-Butoxycarbonyl-2-hydroxymethylcyclohexylmethylamin

In 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 4,0 g trans-2- Carbamoylcyclohexancarbonsäure suspendiert, und 54,0 ml Lithiumaluminiumhydrid-tetrahydrofuranlösung (1,0 M Lösung) wurden tropfenweise unter Rühren und Eiskühlen zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 55 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 13,0 g Natriumsulfatdecahydrat unter Rühren und Eiskühlen gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde und 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Einsatz von Celite filtriert und mit Ethanol gewaschen, und das Filtrat wurde auf etwa 100 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Konzentrat wurden 6,4 ml Di-t-but yldicarbonat unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Einsatz von Cyclohexan-Ethylacetat (2 : 1) als Elutionslösungsmittel konzentriert, wobei 1,47 g der gewünschten Verbindung als schwachrosa Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO) δ ppm: 0,90-1,90(10H, m), 1,44(9H, s), 2,90-3,08(1H,m), 3,22-3,40(1H, m), 3,43-3,80(3H, m), 5,10- 5,30(1H, m)

Referenzbeispiel 65

trans-N-t-Butoxycarbonyl-2-nitroxymethylcyclohexylmethylamin

885 mg der gewünschten Verbindung wurden als gelbes Öl durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 unter Einsatz von 893 mg träns-N-t-Butoxycarbonyl-2-hydroxymethylcyclohexylmethylamin und 723 mg Nitroniumtetrafluorborat erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,90-1,90(10H, m), 1,44(9H, s), 2,95- 3,16(1H, m), 3,16-3,37(1H, m), 4,40(1H, dd, J = 5,9Hz, J = 10,6Hz), 4,44-4,70(28, m)

Referenzbeispiel 66

trans-2-Nitroxymethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid

600 mg der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 unter Einsatz von 885 mg trans-N-t-Butdxycarbonyl-2-nitroxymethylcyclohexylmethylamin und 5,0 ml 4 N. Chlorwasserstoffsäure-Dioxän erhalten.
Schmelzpunkt: 144-146ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,12-1,45(4H, m), 1,65-2,10(6H, m), 2,85-3,05(1H, m), 3,13-3,30(1H, m), 4,53(2H, d, J = 3,3Hz), 8,10- 8,60(3H, bs)

Referenzbeispiel 67

cis-2-Carbamoylcyclohexancarbonsäure

2,07 g der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 63 unter Einsatz von 20 ml wäßrigem konzentrierten Ammoniak und 2,50 g cis-1,2-Cyclohexandicarbonsäüreanhydrid erhalten.
Schmelzpunkt: 156-158ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,30-2,25(8H, m), 2,60-2,75(1H, m), 2,85-2,96(1H, m), 5,82-6,05(1H, bs), 6,10-6,28(1H, bs)

Referenzbeispiel 68

cis-N-t-Butoxycarbonyl-2-hydroxymethylcyclohexylmethylamin
0,73 g der gewünschten Verbindung wurden als schwachrosa Öl durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 64 unter Einsatz von 2,0 g cis-2-Carbamoylcyclohexancarbonsäure, 29,0 ml Lithiumaluminiumhydrid-tetrahydrofuranlösung (1,0 M Lösung) und 3,2 ml Di-t-butyldicarbonat erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,20-1,95(10H, m), 1,44(9H, s), 2,30- 2,55(1H, bs), 2,90-3,08(1H, m), 3,10-3,25(1H, m), 3,50- 3,80(2H, m), 4,80-5,00(1H, bs)

Referenzbeispiel 69

cis-N-t-Butoxycarbonyl-2-nitroxymethylcyclohexylmethylamin

1,79 g der gewünschten Verbindung wurden als gelbes Öl durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 unter Einsatz von 2,49 g cis-N-t-Butoxycarbonyl-2-hydroxymethylcyclohexylmethylamin und 2,0 g Nitroniumtetrafluorborat erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,20-2,20(10H, m), 1,44(9H, s), 3,00- 3,20(2H, m), 4,35-4,65(3H, m)

Referenzbeispiel 70

cis-2-Nitroxymethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid

1,15 g der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 unter Einsatz von 1,79 g cis-N-t-Butoxycarbonyl-2-nitroxymethylcyclohexylmethylamin und 10,0 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure-Dioxan erhalten.
Schmelzpunkt: 158-160ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,30-2,30(10H, m), 2,90-3,10(2H, m), 4,35-4,60(2H, m), 8,00-8,50(3H, bs)

Referenzbeispiel 71

Dimethyl-1,3-cyclohexandicarboxylat

Zu einer Diazomethan-Etherlösung, die gemäß dem Verfahren von Arndt (Arndt; Org. Synth. Collect. Vol. 11, 165) aus 40,0 g N- Methylnitrosoharnstoff hergestellt wurde, wurden 11,0 g 1,3- Cyclohexandicarbonsäure gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem vollständigen Ablauf der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nachdem der Rückstand über wasserfreiem Magnesiumsulfat: getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 8,33 g der gewünschten Verbindung als schwachgelbes Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,20-2,40(9,3H, m), 2,62- 2,75(0,7H, m), 3,67(6H, m)

Referenzbeispiel 72

Monomethyl-1,3-cyclohexandicarboxylat

In 85 ml Methanol wurden 8,33 g Dimethyl-1,3-cyclohexandicarboxylat gelöst, und 41,6 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen. Der pH-Wert wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlen auf 1 eingestellt, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfät getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unte rvermindertem Druck abdestilliert, wobei 6,7 g der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,20-2,45(9,3H, m), 2,65- 2,80(0,7H, m), 3,68 (3H, s)

3eferenzbeispiel 73

3-Carbamoylcyclohexancarbonsäure

In 70 ml wäßrigem konzentriertem Ammoniak wurden 6,7 g Monomethyl-1,3-cyclohexandicarboxylat gelöst, und das erhaltene Gemisch wurde 17 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlen auf 1 eingestellt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2,64 g der gewünschten Verbindung als farbloser kristalliner Feststoff erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 102-128ºC
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO) δ ppm: 1,00-2,70(10H, m), 6,69(1H, s), 7,20(1H,s)

Referenzbeispiel 74

3-N-t-Butoxycarbonylaminomethyl-1-hydroxymethylcyclohexan

1,52 g der gewünschten Verbindung wurden als farbloses Öl durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 8 unter Einsätz von 3,60 g 3-Carbamoylcyclohexancarbonsäure, 53,0 ml 1 M Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuranlösung und 4,8 ml Dit-butyldicarbonat erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,50-1,95(10H, m), 1,44(9H, s), 2,88- 3,20(2H, m), 3,40-3,60(3H, m), 4,60(1H, bs)

Referenzbeispiel 75

N-t-Butoxycarbonyl-3-nitroxymethylcyclohexylmethylamin

1,22 g der gewünschten Verbindung wurde als schwachgelbes Öl durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 unter Einsätz von 1,50 g 3-N-t-Butoxycarbonylaminomethyl-1-hydroxymethylcyclohexan und 1,15 g Nitroniumtetrafluorborat erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,60-1,90(10H, m), 1,44(9H, s), 2,90- 3,13(2H, m), 4,27(1,5H, d, J = 5,9Hz), 4,35(0,5H, d, J = 6,6Hz), 4,58(1H, bs)

Referenzbeispiel 76

3-Nitroxymethylcyclohexylmethylaminhydrochlorid

0,40 g der gewünschten Verbindung wurde als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 unter Einsatz von 1,22 g N-t-Butoxycarbonyl-3- nitroxymethylcyclohexylamin und 13,0 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure-Dioxan erhalten.
Schmelzpunkt: 109-111ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO) δ ppm: 0,60-2,15(10H, m), 2,55- 2,80(2H, m), 4,26-4,45(2H, m), 7,80-8,30(3H, bs)

Referenzbeispiel 77

N-t-Butoxycarbonyl-2-hydroxymethylcyclopentylamin

In 60 ml Methaüol wurden 3,18 g 2-Hydroxymethylcyclopentylamin gelöst, und 9,72 ml Di-t-butyldicarbonat wurden zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Einsatz von Cyclohexan-Ethylacetat (4 : 1) als Elutionslösungsmittel gereinigt, wobei 0,88 g der gewünschten Verbindung, nämlich Isomer A (eine Verbindung mit niedriger Polarität) als farbloser kristalliner Feststoff und 0,43 g der gewünschten Verbindung, nämlich Isomer B (eine Verbindung mit einer hohen Polarität) als farbloser kristalliner Feststoff, erhalten wurden.

Isomer A:

Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,47
(Entwicklungslösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 2/l) Schmelzpunkt: 107-108ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,00-1,75(6H, m), 1,46(9H, s), 1,90- 2,20(2H, m), 3,32-3,48(1H, m), 3,59(2H, dd, J = 4,0Hz, J = 11,9Hz), 4,05-4,20(1H, m), 4,49(1H, d, J = 7,9Hz)

Isomer B

Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,38
(Entwicklungslösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 2/1)
Schmelzpunkt: 65-67ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,20-1,5(3H, m), 1,45(9H, s), 1,53- 2,10(5H, m), 3,40-3,77(3H, m), 4,55-4,75(1H, bs)

Referenzbeispiel 78

N-t-Butoxycarbonyl-2-nitroxymethylcyclopentylamin

0,94 g der gewünschten Verbindung wurde als gelbes Öl durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 unter Einsatz von 1,43 g des Isomers A, das in Referenzbeispiel 77 erhalten wurde, und 1,76 g Nitroniumtetrafluorborat erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,30-2,10(6H, m), 1,45(9H, s),2,20- 2,48(1H, m), 4,00-4,20(1H, m), 4,32(2H, dd,J = 6,6Hz, J = 10,6Hz), 4,30-4,50(1H, m), 4,61(2H, d, dJ = 5,9Hz, J = 10,6Hz)

Referenzbeispiel 79

2-Nitroxymethylcyclopentylaminhydrochlorid

0,53 g der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 unter Einsatz von 0,94 g der in Referenzbeispiel 78 erhaltenen Verbindung und 9,5 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure-Dioxan erhalten.
Schmelzpunkt: 133-135ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl) δ ppm: 1,50-1,85(SH, m), 1,90-2,02(1H, m), 2,35-2,45(1H, m), 3,50-3,60(1H, m), 4,57(2H, d, J = 7,8Hz), 8,10- 8,40(1H, bs)

Referenzbeispiel 80

N-t-Butoxycarbonyl-2-nitroxymethylcyclopentylamin

1,08 g der gewünschten Verbindung wurde als gelbes Öl durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 unter Einsatz von 1,16 g des in Referenzbeispiel 77 erhaltenen Isomers B und 1,43 g Nitroniumtetrafluorborat erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,30-1,80(4H, m), 1,45(9H, s), 1,88- 2,15(3H, m), 3,60-3,80(1H, m), 4,38(2H, dd, J = 7,3Hz, J = 10,6Hz), 4,40-4,55(1H,m), 4,63(2H, d, dJ = 5,0Hz, J = 10,6 Hz)

Referenzbeispiel 81

2-Nitroxymethylcyclopentylaminhydrochlorid

0,64 g der gewünschten Verbindung wurde als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 unter Einsatz von 1,08 g der in Referenzbeispiel 80 erhaltenen Verbindung und 11,0 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure- Dioxan erhalten.
Schmelzpunkt: 128-132ºC (Zersetzung)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,35-2,05(6H, m), 2,28-2,40(1H, m), 3,25-3,45(1H, m), 4,53(1H, dd, J = 6,9 Hz, J = 10,3Hz), 4,69(1H, dd, J = 5,9 Hz,J = 10,3 Hz), 8,15-8,50(1H, bs)

Referenzbeispiel 82

trans-4-N-t-Butoxycarbonylaminomethylcyclohexylaldehyd

Zu einer Lösung von 150 ml von trockenem Dichlormethan und 3,64 ml Dimethylsulfoxid wurden tropfenweise 3,58 ml Oxalylchlorid unter Kühlen in einem Trockeneis-Aceton-Bad gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde 45 Minuten bei derselben Temperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 5,0 g trans-4-N-t-Butoxycarbonylaminomethyl-1-hydroxymethylcyclohexan, gelöst in 25 ml trockenem Dichlormethan, gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Dann wurden 14,3 ml Triethylamin zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Das Trockeneis-Aceton-Bad wurde entfernt, und die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde langsam auf 0ºC eingestellt, und 50 ml einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung wurden zugegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 200 ml Ethylacetat gegeben, und das Gemisch wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer 10%igen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Einsatz von Cycloheaan-Ethyläcetat (5 : 1-2 : 1) als Elutionslösungsmittel gereinigt, wobei 4,29 g der gewünschten Verbindung als farblose: kristalliner Feststoff erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 64-66ºC
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,90-1,10(2H, m), 1,16-1,55(3H, m), 1,45(9H, s), 1,80-2,10(4H, m), 2,10-2,25(1H, m), 3,00(2H, t, J = 6,4Hz), 4,50-4,70(1H, bs), 9,62 (1H, d, J = 1,2Hz)

Referenzbeispiel 83

4-(4-N-t-Butoxycarbonylaminomethylcyclohexyl)-3-buten-1-ol

In 20 ml trockenem Dioxan wurden 500 mg trans-4-N-t-Butoxycarbonylaminomethylcyclohexylaldehyd und 995 mg (3-Hydroxypropyl)triphenylphosphoniumbromid suspendiert, und 0,37 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 20 ml trockenes Acetonitril zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 995 mg (3-Hydroxypropyl)triphenylphosphoniumbromid und 0,37 ml Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Außerdem wurden 995 mg (3-Hydroxypropyl)triphenylphasphoniumbromid und 0,37 ml 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en zugegeben, und das Gemisch wurde 5 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das LösLxngsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Einsatz von Cyclohexan-Ethylacetat (4 : 1) als Elutionslösungsmittel gereinigt, wobei 252 mg der gewünschten Verbindung als gelbes Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,85-2,60 (13H, m), 1,44(9H, s), 2,97(1,2H, t, J = 6,4Hz), 3,06(0,8H, t, J = 6,4Hz), 3,56-3,70(1, 28,m), 4,00-4,10(0,8H, m), 4,47-4,77(1H, m), 5,20-5,50(2H, m)

Referenzbeispiel 84

4-(4-N-t-Butoxycarbonylaminomethylcyclohexyl)butan-1-ol

Zu 20 ml Ethanol wurden 313 mg 4-(4-N-t-Butoxycarbonylaminomethylcyclohexyl)-3-buten-1-ol und 100 mg 10%iger Palladium- Kohlenstoff gegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Wasserstoff bei 1 Atm. bei 60ºC gerührt. Die unlöslichen Bestandteile wurden unter Einsatz von Celite filtriert, und das Lösungsmittel in dem Filtrat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Einsatz von Cyclohexan-Ethylacetat (4 : 1) als Elutionslösungsmittel gereinigt, wobei 212 mg der gewünschten Verbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,75-2,00(17H, m), 1,44(9H, s), 2,96(1,4H, t, J = 6,4Hz), 3,05(0,7H, t, J = 6,4Hz), 3,64(2H, t, J = 6,6Hz), 4,50-4,70(1H, m)

Referenzbeispiel 85

N-t-Butoxycarbonyl-4-(4-nitroxybutyl)cyclohexylmethylamin

95,9 mg der gewünschten Verbindung wurden als gelbes Öl durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 unter Einsatz von 212 mg 4-(4-N-t-Butoxycarbonylaminomethylcyclohexyl)butan-1-ol und 145 mg Nitroniumtetrafluorborat erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,75-1,00(4H, m), 1,05-2,00(12H, m), 1,44(9H, s), 2,96(1,5H, t, J = 6,4 Hz), 3,06(0,5H, t, J = 6,5Hz), 4,44(2H, t, J = 6,6Hz), 4,46-4,65(1H, m)

Referenzbeispiel 86

4-(4-Nitroxybutyl)cyclohexylmethylaminhydrochlorid

53,1 mg der gewünschten Verbindung wurden als farbloser kristalliner Feststoff durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 unter Einsatz von 95,9 mg N-t-Butoxycarbonyl-4- (4-nitroxybutyl)cyclohexylmethylamin und 2,0 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure-Dioxan erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 0,70-2,05 (16H, m), 2,70-3,00(2H, m), 4,57(2H, t, J = 6,6Hz), 8,15-8,50 (3H, bs)

Referenzbeispiel 87

1-Benzyl-2-N-t-butoxycarbonylaminomethyl-5-hydroxymethylpiperidin

In 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 3,06 g Ethyl-1- benzyl-2-cyan-5-piperidincarboxylat gelöst, und 56,2 ml 1 M Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuranlösung wurden tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben, und das Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde tropfenweise zu 300 ml Eiswasser gegeben, und die unlöslichen Bestandteile wurden unter Einsatz von Celite filtriert. Zu dem Filtrat wurden 3,1 ml Di-t-butyldicarbonat und eine katalytische Menge 4- Dimethylaminopyridin gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde und 55 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäure wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um den pH-Wert des Gemisches auf 7 einzustellen, und es wurden 3,1 ml Di-t-butyldicarbonat und eine·katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin zugegeben, und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Außerdem wurden 3,1 ml Di-t-butyldicarbonat und eine katalytische Menge 4-Dimethylaminopyridin zugegeben, und das Gemisch wurde 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Cyclohexan-Ethylacetat = 3/4 - 1/4) gereinigt, wobei 1,64 g des Isomers A (eine Verbindung mit geringer Polarität) und 0,84 g Isomer B (eine Verbindung mit hoher Polarität) als gelbes Öl beziehungsweise als schwachrotes Öl erhalten wurden.

Isomer A

Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,56
(Entwicklungslösungsmittel: Dichlormethan/Methanol = 9/1)
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,44(9H, s), 1,50-2,00(SH, m), 2,36- 2,75(3H, m), 3,25-3,40(2H, m), 3,41(1H, d, J = 13,4Hz), 3,59(2H,Abq, J = 13Hz), 3,99(1H, d, J = 13,4Hz), 4,80(1H, bs), 7,20- 7,40(5H, m)

Isomer B

Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,48
(Entwicklungslösungsmittel: Dichlormethan/Methanol = 9/1) NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,45(9H, s), 1,50-1,85(5H, m), 2,25- 2,40(1H, m), 2,94 (1H, d, J = 9,3Hz), 3,16(1H, d, J = 13,6Hz), 3,20- 3,65(5H, m), 4,03(1H, d, J = 13,6Hz), 5,01(1H, bs), 7,18-7,38(5H,m)

Referenzbeispiel 88

1-t-Butoxycarbonyl-2-N-t-butoxycarbonylaminomethyl-5-hydroxymethylpiperidin

In 20 ml Ethanol wurde 0,84 g der in Referenzbeispiel 87 erhaltenen Verbindung (Isomer B) gelöst, und 200 mg 10%iger Pallädium-Kohlenstoff wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter einem Wasserstoffstrom bei Raumtemperatur 3 Stunden und 40 Minuten gerührt. Dann wurden 200 mg 10%iger Palladium-Kohlenstoff zu dem Gemisch gegeben und 11 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffstrom gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 0,69 ml Di-t-butyldicarbonat gegeben, und das Gemisch wurde 8 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat = 2/3 - 1/2) gereinigt, wobei 658 mg der gewünschten Verbindung als farbloser Schaum erhalten wurden.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,43(9H, s), 1,48(9H, s), 1,55- 1,95(5H, m), 2,90-3,22(2H, m), 3,35-3,65(3H, m), 3,98(1H, d, J = 14,6Hz), 4,13-4,26(1H, m), 4,75(1H, bs)

Referenzbeispiel 89

1-t-Butoxycarbonyl-2-N-t-butoxycarbonylaminomethyl-5-nitroxymethylpiperidin

523 mg der gewünschten Verbindung wurden als gelber Schaum durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 unter Einsatz von 658 mg 1-t-Butoxycarbonyl-2-N-t-butoxycarbonylaminomethyl-5-hydroxymethylpiperidin und 373 mg Nitroniumtetrafluorbörat erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) δ ppm: 1,42(9H, m), 1,45(9H, m), 1,65- 1,95(4H, m), 2,05-2,18(1H, m), 3,05-3,16(2H, m), 3,48-3,63(1H, m), 3,95(1H, d, J = 14,2Hz), 4,20-4,40(2H,m), 4,54(1H, dd, J = 8,6Hz, J = 10,8Hz), 4,78(1H, bs)

Referenzbeispiel 90

5-Nitroxymethyl-2-piperidylmethylamindihydrochlorid

351 mg der gewünschten Verbindung wurden als farbloser Schaum durch ähnliche Verfahren wie in Referenzbeispiel 4 unter Einsatz von 523 mg 1-t-Butoxycarbonyl-2-N-t-butoxycarbonylaminomethyl-5-nitroxymethylpiperidin und 20 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure-Dioxan erhalten.
NMR-Spektrum (d&sub6;-DMSO) δ ppm: 1,20-1,45(1H, m), 1,58-2,05(4H, m), 2,20-2,40(1H, m), 2,65-2,90(1H, m), 2,95-3,50(4H, m), 4,48(2H, d, J = 5,8Hz)

(Testbeispiel 1)

Kollaterale gefäßerweiternde Wirkung dttrch intravenöse Verabreichung
Beagle-Hunde (männlich), die 9 bis. 13 kg wogen, wurden durch intravenöse Injektion von Pentobarbital bei einer Dosis von 30 mg/kg betäubt, und das Experiment wurde unter künstlicher Beatmung durchgeführt. Um den Druck der linken Halsschlagader zu messen, wurde eine Polyethylenkanüle (Atom intravenous catheter 2F) umgekehrt in eines der Zweiggefäße der linken Schilddrüsenarterie eingeführt. Die linke Halsschlagader stromaufwärts von diesem Druckmeßpunkt wurde mit einer Arterienklemme 1 Minute verschlossen, und der Druck unmittelbar vor dem Verschluß (P) und der Abfall des peripheren Drucks (ΔP) wurden gemessen. Danach wurde die Testprobe durch eine weitere Polyethylenkanüle, die in die Oberschenkelvene eingeführt war, verabreicht. Die linke Halsschlagader wurde nach 5, 15, 30, 45 und 60 Minuten während 1 Minüte verschlossen, und der Druck unmittelbar vor dem Verschluß (P) und der Abfall des peripheren Drucks (ΔP) wurden jedesmal gemessen. Die kollaterale Gefäßerweiterungswirkung (Collateral Index = CI) der Testprobe wurde durch die folgende Formel berechnet:
CI = 100 - (ΔP,/P,) · 100/(ΔP/P)
Als Ergebnis dieses Tests zeigten die Verbindungen der Beispiele 1, 4, 8 und 9 hervorragende Wirkung, wobei 0160 (mittlerer CI-Wert von 0 Minuten bis 60 Minuten) bei einer Dosis von 0,1 mg/kg mehr als 15 war.

(Testbeispiel 2)

Kollaterale Gefäßerweiterungswirkung durch intraportale Verabreichung

Während die Testproben gemäß dem vorstehend Verfahren hergestellt wurden, wurde das Tier entlang der Bauchmittellinie geöffnet, und eine Verzweigung der Vena mesenterica wurde freigelegt und eingeschnitten, um die Testprobe in die Vena portalis zu verabreichen. Eine Polyethylenkanüle (Atom intravenous catheter 2F) wurde vorwärts in die Vene eingeführt und verblieb in der Vena portalis, und dann wurde die Testprobe durch diese verabreicht. Um den first-pass-Effekt der Testprobe zu untersuchen, wurde sie zuerst intravenös (Oberschenkelvene) verabreicht, und ihre kollaterale Gefäßerweiterungswirkung wurde während 60 Minuten gemessen. Nach 2 oder 3 Stunden wurde dieselbe Testprobe dann in die Vena portalis verabreicht, und die kollaterale Gefäßerweiterungswirkung wurde während 60 Minuten gemessen, und diese Wirkungen wurden miteinander verglichen.
Als Ergebnis dieses Tests zeigte die Verbindung des Beispiels 1 hervorragende Wirkung.

(Präparationsbeispiel 1)

Kapsel

Verbindung des Beispiels 1 20,0 mg
Lactose 158,7 mg
Maisstärke 70,0 mg
Magnesiumstearat 1,3 mg
250 mg
Das so formulierte Pulver wird gemischt und durch ein 60 Mesh- Sieb gesiebt, und dann wird das Pulver in Nr. 3 Gelatinekapseln mit 250 mg eingeschlossen, um eine Kapsel herzustellen:

(Präparationsbeispiel 2)

Tablette

Verbindung des Beispiels 1 20,0 mg
Lactose 154,0 mg
Maisstärke 25,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
200 mg
Das so formulierte Pulver wird gemischt, und eine 200 mg- Tablette wird mit einer Tablettenherstellungsmaschine hergestellt.
Falls erforderlich, kann die Tablette mit Zuckerüberzogen werden.

Claims

1. Thiazolidinon-Verbindung der allgemeinen Formel

worin

W ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom darstellt und X eine Gruppe der Formel -N(R¹)- darstellt, oder

X ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom darstellt und W eine Gruppe der Formel -N(R¹)- darstellt,

R¹ ein Wasserstoffatom, eine AJLkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die mit einer wie nachstehend definierten Arylgruppe substituiert ist, darstellt,

R² und R³ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen,

R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die mit einer wie nachstehend definierten Arylgruppe substituiert, ist, darstellt,

R&sup5; eine Cycloalkylgruppe mit, 3 his 8 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls ein Ringstickstoffatom aufweist, wobei diese Gruppe mit einer Gruppe der Formel -B-ONO&sub2; substituiert sein kann iund diese Gruppe weiterhin gegebenenfalls mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei B eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,

A eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und die Arylgruppe eine Arylgruppe mit 6 bis 10.

Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxygruppen, Halogenatomen, Aminogruppen, Mono- und Dialkylaminogruppen, wobei die oder jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, und Nitrogruppen bestehenden Gruppe ausgewählt ist,

und pharmakologisch geeignete Salze davon.

2. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmalcologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, wobei W ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom darstellt und X eine Gruppe der Formel -NR¹- darstellt oder X ein Schwefelatom darstellt und W eine Gruppe der Formel -NR¹- darstellt.

3. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, wobei W ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom darstellt und X eine Gruppe der Formel -NR¹- darstellt.

4. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, wobei 14 ein Schwefelatom darstellt und X eine Gruppe der Formel -NR¹- darstellt.

5. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe darstellt.

6. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt.

7. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt.

8. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin R² und R³ gleich oder verschieden sein können und jeweils

ein Wasserstoffatom oder

eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.

9. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch, 1, worin R² und R³ gleich oder verschieden sein können und jeweils

ein Wasserstoffatom,

eine Methylgruppe oder

eine Ethylgruppe

darstellen.

10. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin

R² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellt,

R³ ein Wasserstoffatom darstellt oder

R² und R³ jeweils eine Methylgruppe darstellen.

11. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin

R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und

R³ ein Wasserstoffatom darstellt oder

R² und R³ jeweils eine Methylgruppe darstellen.

12. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und R³ ein Wasserstoffatom darstellt.

13. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin R² ein Wasserstoffatom darstellt und R³ ein Wasserstoffatom darstellt.

14. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe darstellt.

15. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt.

16. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt.

17. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin R&sup5; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Pyrrolidinylgruppe oder eine Piperidinylgruppe darstellt, wobei die Cycloalkylgruppe, Pyrrolidinylgruppe oder Piperidinylgruppe mit einer Gruppe der Formel -B-ONO&sub2; substituiert ist und gegebenenfalls weiterhin mit einer Methylgruppe substituiert ist, wobei B eine Einfachbindung, eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe darstellt.

18. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin R&sup5; eine Cyclopropylgruppe, Cyclopentylgruppe oder Cyclohexylgruppe darstellt, wobei diese Gruppen mit einer Gruppe der Formel -B-ONO&sub2; substituiert sind, worin Beine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe darstellt.

19. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin R&sup5; eine Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe darstellt, wobei diese Gruppen mit einer Gruppe der Formel -B-ONO&sub2; substituiert sind, worin B eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe darstellt.

20. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin R&sup5; eine

2- oder 3-Nitroxymethylcyclopentylgruppe,

eine 2- oder 3-(2-Nitroxyethyl)-cyclopentylgruppe,

eine 2- oder 3-(3-Nitroxypropyl)-cyclopentylgruppe,

eine 2- oder 3-(4-Nitroxybutyl)-cyclopentylgruppe,

eine 2-, 3- oder 4-Nitroxycyclohexylgruppe,

eine 2-, 3- oder 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe,

eine 2-, 3- oder 4-(2-Nitroxyethyl)-cyclohexylgruppe,

eine 2-, 3- oder 4-(3-Nitroxypropyl)-cyclohexylgruppe,

eine 2-, 3- oder 4-(4-Nitroxybutyl)-cyclohexylgruppe,

eine 3-, 4-, 5- oder 6-Nitroxymethylpiperidin-2-yl-gruppe

oder eine 3-, 4-, 5- oder 6-Nitroxymethyl-1-methylpiperidin- 2-yl-gruppe darstellt.

21. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin R&sup5;

eine 2- oder 3-Nitroxymethylcyclopentylgruppe,

eine 2-, 3- oder 4-Nitroxycyclohexylgruppe,

eine 2-, 3 - oder 4-Nitroxyxnethylcyclohexylgruppe,

eine 2-, 3- oder 4-(2-Nitroxyethyl)-cyclohexylgruppe,

eine 2-, 3- oder 4-(3-Nitroxypropyl)-cyclohexylgruppe oder

eine 2-, 3- oder 4-(4-Nitroxybutyl)-cyclohexylgruppe darstellt.

22. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin R&sup5; Eine 3-Nitroxymethylcyclopentylgruppe, eine 4-Nitroxycyclohexylgruppe,

ein 2-, 3- oder 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe,

eine 3- oder 4-(2-Nitroxyethyl)-cyclohexylgruppe,

eine 3- oder 4-(3-Nitroxypropyl)-cyclohexylgruppe oder

eine 3- oder 4-(4-Nitroxybutyl)-cyclohexylgruppe darstellt.

23. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin R&sup5; eine

3- oder 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe,

eine 4-(2-Nitroxyethyl)-cyclohexylgruppe,

eine 4-(3-Nitroxypropyl)-cyclohexylgruppe oder

eine 4-(4-Nitroxybutyl)-cyclohexylgruppe darstellt.

24. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin R&sup5; eine 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe darstellt.

25. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin A eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt.

26. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin A eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe darstellt.

27. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin A eine Methylengruppe darstellt.

28. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin

W ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom darstellt und

X eine Gruppe der Formel -NR¹- darstellt oder X ein Schwefelatom darstellt und W eine Gruppe der Formel -NR¹- darstellt,

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe darstellt,

R² und R³ gleich oder verschieden sein können und jeweils

ein Wasserstoffatom oder

eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen,

R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Phenethylgruppe darstellt,

R&sup5; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Pyrrolidinylgruppe oder eine Piperidinylgruppe darstellt, wobei die Cycloalkylgruppe, Pyrrolidinylgruppe oder Piperidinylgruppe mit einer Gruppe der Formel -B-ONO&sub2; substituiert ist und weiterhin gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert ist, wobei B eine Einfachbindung, eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe darstellt und

A eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt.

29. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin

W ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom darstellt und X eine Gruppe der Formel -NR¹- darstellt,

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt,

R² und R³ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellen,

R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Meahylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt,

R&sup5; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Pyrrolidinylgruppe oder eine Piperidinylgruppe darstellt, wobei die Cycloalkylgruppe, Pyrrolidinylgruppe oder Piperidinylgruppe mit einer Gruppe der Formel

-B-ONO&sub2; substituiert ist und weiterhin gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert ist, worin B eine Einfachbindung, eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe darstellt und

A eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 oder zwei Kohlenstoffatomen darstellt.

30. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin

W ein Schwefelatom darstellt und X eine Gruppe der Formel -NR¹- darstellt,

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt,

R² und R³ gleich oder verschieden sein können und jeweils

ein Wasserstoffatom;

eine Methylgruppe oder

eine Ethylgruppe darstellen,

R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt,

R&sup5; eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Pyrrolidinylgruppe oder eine Piperidinylgruppe darstellt, wobei die Cycloalkylgruppe,

Pyrrolidinylgruppe oder Piperidinylgruppe mit einer Gruppe der Formel -B-ONO&sub2; substituiert ist und weiterhin gegebenenfalls mit einer Methylgruppe substituiert ist, worin B eine Einfachbindung, eine Methylengrüppe, eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe darstellt und

31. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin

W ein Schwefelatom darstellt und X eine Gruppe der Formel -NR¹- darstellt,

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt,

R² ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe darstellt und

R³ ein Wasserstoffatom darstellt oder

R² und R³ jeweils eine Methylgruppe darstellen,

R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine, Benzylgruppe darstellt,

R&sup5; eine Cyclopropylgruppe, Cyclopentylgruppe oder Cyclohexylgruppe, wobei diese Gruppen mit einer Gruppe der Formel -B-ONO&sub2; substituiert sind, worin B eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe ist, darstellt, und

32. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin

W ein Schwefelatom darstellt und X eine Gruppe der Formel -NR¹- darstellt,

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt,

R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt und R³ ein Wasserstoffatom darstellt oder

R² und R³ jeweils eine Methylgruppe darstellen,

R&sup4; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellen,

R&sup5; eine Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe darstellt, wobei diese Gruppen mit einer Gruppe der Formel -B-ONO&sub2; substituiert sind, worin B eine Methylengruppe, eine Ethylengruppe, eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe darstellt und

33. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeiguetes Salz davon nach Anspruch 1, worin

W ein Schwefelatom darstellt und X eine Gruppe der Formel -NR¹- darstellt,

R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt,

R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,

R³ ein Wasserstoffatom darstellt,

R&sup5; eine 2-oder 3-Nitroxymethylcyclopentylgruppe,

eine 2- oder 3-(2-Nitroxyethyl)--cyclopentylgruppe,

eine 2- oder 3-(3-Nitroxypröpyl)-cyclopeütylgruppe;

eine 2- oder 3-(4-Nitroxybutyl)--cyclopentylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Nitroxycyclohexylgruppe,

eine 2-, 3- oder 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe,

eine 2-, 3- oder 4-(2-Nitroxyethyl)-cyclohexylgruppe,

eine 2-, 3- oder 4-(3-Nitroxypropyl)-cyclohexylgruppe,

eine 2-, 3- oder 4-(4-Nitroxybut yl)-cyclohexylgruppe,

eine 3-, 4-, 5- oder 6-Nitroxymethylpiperidin-2-ylgruppe oder eine 3-, 4-, 5- oder 6-Nitroxymethyl-1- methylpiperidin-2-yl-gruppe darstellt und

34. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin

W ein Schwefelatom darstellt und Y eine Gruppe der Formel -NR¹- darstellt,

R¹ ein Wasserstoffatom darstellt,

R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,

R³ ein Wasserstoffatom darstellt,

R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt,

R&sup5; eine 2- oder 3-Nitroxymethylcyclopentylgruppe,

eine 2-, 3- oder 4-Nitroxycyclohexylgruppe,

eine 2-, 3- oder 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe,

eine 2-, 3- oder 4-(2-Nitroxyethyl)-cyclohexylgruppe,

eine 2-, 3- oder 4-(3-Nitroxypropyl)-cyclohexylgruppe

oder eine 2-, 3- oder 4-(4-Nitroxybutyl)-cyclohexylgruppe darstellt und

A eine Methylengruppe oder eine Ethylengruppe darstellt.

35. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin

W ein Schwafelätom darstellt und X eine Gruppe der Formel -NR¹- darstellt,

R¹ ein Wasserstoffatom darstellt,

R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,

R³ ein Wasserstoffatom darstellt,

R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt,

R&sup5; eine 3-Nitroxymethylcyclopentylgruppe,

eine 4-Nitroxycyclohexylgruppe,

eine 2-, 3- oder 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe,

eine 3- oder 4-(2-Nitroxyethyl)-cyclohexylgruppe,

eine 3- oder 4-(3-Nitroxypropyl)-cyclohexylgruppe oder

eine 3- oder 4-(4-Nitroxybutyl)-cyclohexylgruppe darstellt und

A eine Methylengruppe oder eine Ethylenegruppe darstellt.

36. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin

W ein Schwefelatom darstellt und X eine Gruppe der Formel -NR¹- ist,

R¹ ein Wasserstoffatom darstellt,

R² ein Wasserstoffatom darstellt,

R³ ein Wasserstoffatom darstellt,

R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt,

R&sup5; eine 3- oder 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe,

eine 4-(2-Nitroxyethyl)-cyclohexylgruppe,

eine 4-(3-Nitroxypropyl)-cyclohexylgruppe oder eine 4-(4-Nitroxybutyl)-cyclohexylgruppe darstellt und A eine Methylengruppe ist:

37. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1, worin

W ein Schwefelatom darstellt und X eine Gruppe der Formel -NR¹- darstellt,

R¹ ein Wasserstoffatom darstellt,

R² ein Wasserstoffatom darstellt,

R³ ein Wasserstoffatom darstellt,

R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt,

R&sup5; eine 4-Nitroxymethylcyclohexylgruppe darstellt und

A eine Methylengruppe darstellt.

38. Thiazolidinon-Verbindung nach Anspruch 1, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:

N-(4-Nitroxymethylcyclohexylmethyl)-2-oxothiazolidin-4- yl-carbonsäureamid,

N-(4-Nitroxymethylcyclohexylmethyl) -5-methyl-2-oxothiazolidin-4-yl-carbonsäureamid,

N-[2-(4-Nitroxymethylcyclohexyl)ethyl]-2-oxothiazolidin- 4-yl-carbonsäureamid,

N-[2-(4-Nitroxymethylcyclohexyl)ethyl]-5-methyl-2-oxothiazolidin-4-yl-carboxamid,

N-[4-(2-Nitroxyethyl)cyclohexylmeahyl]-2-oxothiazolidin- 4-yl-carbonsäureamid,

N- [2-[4-(3-Nitroxypropyl)cyclohexylethyl]-2-oxothiazolidin-4-yl-carbonsäureamid,

N-[4-(3-Nitroxypropyl)cyclohexylmethyl)-2-oxothiazolidin-4-yl-carbonsäureamid,

N-[4-(4-Nitroxybutyl)cyclohexylmethyl]-2-oxothiazolidin- 4-yl-carbonsäureamid,

N-(4-Nitroxymethylcyclohexylmethyl)-2-oxothiazolidin-5- yl-carbonsäureamid und

N-(4-Nitroxymethylcyclohexylmethyl)-4-methyl-2-oxo- thiazolidin-5-yl-carbonsäureamid

oder pharmakologisch geeignetes Salz davon.

39. Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung oder Prophylaxe von Angina pectoris, die eine wirksame Menge einer aktiven Verbindung im Gemisch mit einem pharmakologisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel enthält, wobei diese aktive Verbindung eine Thiazolidinon-Verbindung oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 38 ist.

40. Thiäzolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 38 zur Verwendung als Arzneimittel.

41. Thiazolidinon-Verbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 38 zur Verwendung als Arzneimittel für die Behandlung oder Prophylaxe von Angina pectoris.

42. Verwendung einer Thiazolidinon-Verbindung oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 38 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Angina pectoris.

43. Verfahren zur Herstellung einer Thiazolidinon-Verbindung oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 38, welches

die Umsetzung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel oder eines reaktiven Derivats davon

worin Wa, Xa, R²a und R³a die gleiche Bedeutung wie W, X, R² und R³ haben, die in einem der Ansprüche 1 bis 38 definiert sind, mit der Ausnahme, dass eine Aminogruppe oder eine Iminogruppe (-NH-) in irgendeiner dieser Gruppen gegebenenfalls geschützt sein kann,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel oder eines Säureadditionssalzes davon

worin A die in einem der Ansprüche 1 bis 38 definierte Bedeutung hat und R&sup4;a und R&sup5;a die gleiche Bedeutung wie R&sup4; und R&sup5; haben, die in einem der Ansprüche 1 bis 38 definiert sind, mit der Ausnahme, dass eine Aminogruppe oder eine Iminogruppe (-NH-) in irgendeiner dieser Gruppen gegebenenfalls geschützt sein kann und falls gewünscht, die Entfernung einer Schutzgruppe, wie einer Amino-Schutzgruppe, von der so erhaltenen Verbindung umfasst.