DE69708340T2

DE69708340T2 - Arylsulfonylimidazolon-derivate als antitumormittel

Info

Publication number: DE69708340T2
Application number: DE69708340T
Authority: DE
Inventors: Choi; Rack Choi; Chung; Sook Hwang; Hun Jung; A. Lee; Keun Lee; Soon Lee; Sun Lee; Moon; June Yoon; Ran Yun
Original assignee: Dong Wha Pharm Ind Co Ltd
Current assignee: Dong Wha Pharm Co Ltd
Priority date: 1996-08-22
Filing date: 1997-08-20
Publication date: 2002-05-16
Anticipated expiration: 2017-08-21
Also published as: EP1021437B1; CN1079096C; CN1228088A; CA2263353A1; JP3226100B2; ATE208774T1; AU3952997A; JP2000505096A; CA2263353C; WO1998007719A1; US5929103A; US5932742A; DE69708340D1; AU709107B2; EP1021437A1

Description

TECHNISCHES GEBIET

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Arylsulfonylimidazolon- Derivat, das eine starke antineoplastische Wirkung hat. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Arylsulfonylimidazolon- Derivat der folgenden Formel (I), das im Gegensatz zu bekannten Antitumormitteln aus Sulfonylharnstoff eine hervorragende antineoplastische Wirkung und auch eine geringe Nebenwirkung zeigt:
dessen pharmazeutisch verträgliches Salz oder Stereoisomer, worin
= eine Einfach- oder Doppelbindung ist,
R&sub1; Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist,
R&sub2; Chloracetyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkylaminoacetyl, Allylaminoacetyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxycarbonyl, Nicotinyl, Furanoyl, Thiophenoyl, Benzoyl, das mit Halogen, Nitro, Cyano, Amino substituiert sein kann, die mit einem nichtpolaren Aminosäurerest, Hydroxy, Methyl oder Methoxy substituiert sein können, die unabhängig voneinander mit Halogen, Ethoxy oder Chloracetylamino substituiert sein können, oder
darstellt (worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, R&sub3; mit Methoxy, Fluor, Methyl, Amino oder Methylthio substituiert darstellt).
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), eines neuen Zwischenproduktes, das für die Herstellung der gewünschten Verbindung der Formel (I) verwendet werden kann, und eines Antitumormittels, das die Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff einschließt.

ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK

Auf diesem Fachgebiet sind viele Sulfonylharnstoffe bekannt, die sich in ihrer Wirkungsart voneinander unterscheiden. Einige von ihnen haben hypoglykämische Wirkungen, einige von ihnen haben Herbizidwirkungen und einige von ihnen haben antimykotische Wirkungen.
In verschiedenen Literaturstellen wurde in den letzten Jahren auch berichtet, daß bestimmte Diarylsulfonylharnstoffe eine antineoplastische Wirkung haben (siehe US-Patent Nr. 4 845 128 (1989), Europäische Patentveröffentlichung Nr. 0222475 (am 20. Mai 1987 veröffentlicht), Europäische Patentveröffentlichung Nr. 0291269 (am 17. November 1988 veröffentlicht), Europäische Patentveröffentlichung Nr. 0467613 (am 22. Januar 1992 veröffentlicht), Grindey, et al., American Association of Cancer Research, 27: 277 (1986), Houghton et al., Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 25: 84-88 (1989), Sang-Hun Jung et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Bd. 6, Nr. 21, S. 2553- 2558 (1996).
Sulofenur[N-(indan-5-sulfonyl)-N-(4-chlorphenyl)harnstoff, LY186641] der nachstehenden Formel (II) ist ein typisches Beispiel bekannter antineoplastischer Diarylsulfonylharnstoffverbindungen und ist bis zur Phase I der klinischen Tests gelangt (siehe Cancer Res., 49, 5217-5220, 1989):
Insbesondere wurde berichtet, daß diese Verbindung bei festen Tumoren, die schwer zu heilen sind, eine starke Antitumorwirkung hat (siehe J. Med. Chem., 1990, 33, 2393). Obwohl der Wirkungsmechanismus dieser Verbindung noch nicht bekannt ist, hat sie ein außergewöhnlich breites Wirkungsspektrum bei festen Tumoren und Human- Tumor-Xenotransplantaten und hat auch einige andere klinische Wirkungen. Außerdem erzeugt Sulofenur keine ernsthaften Nebenwirkungen, einschließlich Myelosuppression, Übelkeit, Erbrechen, Alopezie, Mukositis und Häpatotoxizität, die gewöhnlich auftreten, wenn andere antineoplastische Mittel verwendet werden, zeigt jedoch nur geringe Nebenwirkungen, wie Anämie oder Methämoglobinämie, die von der Anilinklasse des Metaboliten stammen.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Die oben aufgeführten Ergebnisse führten die hier genannten Erfinder dazu, neue Arylsulfonylharnstoff-Derivate zu erforschen, die eine noch bessere antineoplastische Wirkung gegen feste Tumore als Sulofenur haben und die Anilinklasse des Metaboliten nicht erzeugen, die die Ursache der oben genannten Nebenwirkungen ist. Als Ergebnis haben die hier genannten Erfinder festgestellt, daß ein Arylsulfonylimidazolon-Derivat der vorstehend definierten Formel (I) diesen Zweck erfüllen kann, und gelangten somit zur vorliegenden Erfindung.
Deshalb besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung eines neuen Arylsulfonylimidazolon-Derivats der vorstehenden Formel (I):
oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Stereoisomers, worin
= eine Einfach- oder Doppelbindung ist,
R&sub1; Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist,
R&sub2; Chloracetyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkylaminoacetyl, Allylaminoacetyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxycarbonyl, Nicotinyl, Furanoyl, Thiophenoyl, Benzoyl, das mit Halogen, Nitro, Cyano, Amino substituiert sein kann, die mit einem nichtpolaren Aminosäurerest, Hydroxy, Methyl oder Methoxy substituiert sein können, die unabhängig voneinander mit Halogen, Ethoxy oder Chloracetylamino substituiert sein können, oder
darstellt (worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, R&sub3; C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, Allyl, Chloracetyl oder Cyclohexyl, oder Phenyl, das mit Methoxy, Fluor, Methyl, Amino oder Methylthio substituiert sein kann, darstellt).
In den Definitionen für die Substituenten der Verbindung der Formel (I) bedeutet der Begriff "Alkyl", der allein oder in Form eines zusammengesetzten Begriffs, wie "Alkylaminoacetyl" verwendet wird, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten Kohlenwasserstoff, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, t-Butyl oder dessen Isomere usw.; der Begriff "Alkoxy", der allein oder in Form eines zusammengesetzten Begriffs, wie "Alkoxycarbonyl" verwendet wird, steht für eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe, z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy oder dessen Isomere usw.; der Begriff "Halogen" bedeutet Fluor oder Chlor. Außerdem steht der Begriff "nichtpolarer Aminosäurerest" für einen Aminosäurerest mit einer nichtpolaren Seitenkette, z. B. Aminoacetyl, 2-Aminopropanoyl, 2- Amino-3-methylbutyryl, 2-Amino-4-methylpentanoyl; 2-Amino-4-methylthiobutyryl, Pyrrolidin-2-ylcaronyl, 2-Amino-3-phenylpropanoyl usw.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines neuen Arylsulfonylimidazolon-Derivats der Formel (I) oder dessen pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Stereoisomers, wobei
a) eine Verbindung der nachstehenden Formel (III)
mit einer Verbindung der nachstehenden Formel (IV)
R&sub2;-Y (IV)
umgesetzt wird, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel (I)
bereitgestellt wird; in den vorstehenden Formeln sind R&sub1; und R&sub2; wie bereits definiert und Y ist eine reaktive abspaltbare Gruppe; oder
b) eine Verbindung der nachstehenden Formel (III) oder deren Salz
mit einer Verbindung der nachstehenden Formel (V)
R&sub3;NC=X (V)
umgesetzt wird, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel (Ia)
bereitgestellt wird; in den vorstehenden Formeln sind R&sub1;, R&sub3; und X wie bereits definiert; oder
c) eine Verbindung der nachstehenden Formel (Ib) mit einer p-Nitrobenzoylgruppe in der 1-Position der Indolingruppe
reduziert wird, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel (Ic)
bereitgestellt wird, die so hergestellte Verbindung der Formel (Ic) oder deren Salz mit einer Aminosäure, in der die Aminogruppe durch t-Butoxycarbonyl geschützt ist, der nachstehenden Formel (VI)
R&sub4;-tBOC (VI)
kondensiert, und danach die Schutzgruppe entfernt wird, wodurch eine Verbindung bereitgestellt wird, die mit der nachstehenden Formel (Id)
angegeben wird; in den vorstehenden Formeln ist tBOC t-Butoxycarbonyl und R&sub4; ist ein nichtpolarer Aminosäurerest.
Die Verbindung der Formel (III), die in den vorstehenden Verfahren (a) und (b) als Ausgangsmaterial verwendet wird, stellt selbst eine neue Verbindung dar. Deshalb ist die Bereitstellung einer Verbindung der Formel (III) durch ein Verfahren zu deren Herstellung eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung:
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Antitumormittel bereitzustellen, das als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), wie sie vorstehend definiert wurde, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.

BESTE ART UND WEISE DER DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) schließt die bevorzugte Verbindung jene ein, bei denen
a) = eine Einfach- oder Doppelbindung ist, R&sub1; Wasserstoff oder Methyl ist und R&sub2; Chloracetyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkylaminoacetyl, Allylaminoacetyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Nicotinyl, Furanoyl, Thiophenoyl, oder Benzoyl, das mit Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann, die unabhängig voneinander mit Halogen, Ethoxy oder Chloracetylamino substituiert sein können,
b) = eine Einfach- oder Doppelbindung ist, R&sub1; Wasserstoff ist und R&sub2;
(worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, R&sub3; C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, Allyl, Chloracetyl oder Cyclohexyl, oder Phenyl, das mit Methoxy, Fluor, Methyl, Amino oder Methylthio substituiert sein kann, darstellt) und
c) = eine Einfachbindung ist, R&sub1; Wasserstoff ist, R&sub2;
ist, (worin R&sub4; Wasserstoff oder ein nichtpolarer Aminosäurerest ist) und eine (S)-stereoisomere Konfiguration am Kohlenstoffatom Nr. 4 des Imidazolonringes hat, das die Phenylgruppe trägt.
Typische Beispiele von Verbindungen der Formel (I) schließen ein:
4-Phenyl-1-(N-ethoxycarbamoylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-ethylcarbamoylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-ethylcarbamoyl-2-methylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-propylcarbamoylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-propylcarbamoyl-2-methylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-isopropylcarbarnoylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-isopropylcarbamoyl-2-methylindolin-5-sulfonyl)-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-t-butylcarbamoylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-nitrobenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-aminobenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-2-imidazolon·HCl;
4-Phenyl-1-[N-(4-nitrobenzoyl)-2-methylindolin-5-sulfonyl]-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-aminobenzoyl)-2-methylindolin-5-sulfonyl]-2-imidazolon·HCl;
4-Phenyl-1-(N-benzoylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-ethoxybenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-nicotinylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-furanoylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-thiophenoylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-chlorbenzoyl)indolin-5-sulfonylJ-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-chloracetylaminobenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-chloracetylaminobenzoyl)-2-methylindolin-5-sulfonyl]-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-chloracetyl-2-methylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-methylaminoacetyl-2-methylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon·HCl;
4-Phenyl-1-(N-isopropylaminoacetyl-2-methylindolin-5-sulfonyl)-2- imidazolon·HCl;
4-Phenyl-1-(N-isopropylaminoacetylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon·HCl;
4-Phenyl-1-(N-isobutylaminoac etyl-2-methylindolin-5-sulfonyl)-2- imidazolon·HCl;
4-Phenyl-1-(N-isobutylaminoacetylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon·HCl;
4-Phenyl-1-(N-t-butylaminoacetyl-2-methylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon·HCl;
4-Phenyl-1-(N-allylaminoacetyl-2-methylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon·HCl;
4-Phenyl-1-(N-ethylcarbamoylindolin-S-sulfonyl)-4,5-dihydro-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-propylcarbamoylindolin-5-sulfonyl)-4,5-dihydro-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-isopropylcarbamoylindolin-5-sulfonyl)-4,5-dihydro-2- imidazolon
4-Phenyl-1-(N-allylcarbamoylindolin-5-sulfonyl)-4,5-dihydro-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-cyclohexylcarbamoylindolin-5-sulfonyl)-4,5-dihydro-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-phenylcarbamoylindolin-5-sulfonyl)-4,5-dihydro-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-aminophenyl)carbamoylindolin-5-sulfonyl]-4,5- dihydro-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-methoxyphenyl)carbamöylindolin-5-sulfonyl)-4,5- dihydro-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-methylthiophenyl)carbamoylindolin-5-sulfonyl]-4,5- dihydro-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-methylthio carbamoylindolin-5-sulfonyl)-4,5-dihydro-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-ethylthiocarbamoylindolin-5-sulfonyl)-4,5-dihydro-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-propylthiocarbamoylindolin-S-sulfonyl)-4,5-dihydro-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-butylthiocarbamoylindolin-5-sulfonyl)-4,5-dihydro-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-phenylthiocarbamoylindolin-5-sulfonyl)-4,5-dihydro-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-methoxyphenyl)thiocarbamoylindolin-5-sulfonyl]- 4,5-dihydro-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(2-methoxyphenyl)carbamoylindolin-5-sulfonyl]-4,5- dihydro-2-imidazolon-
4-Phenyl-1-[N-(4-methylphenyl)carbamoylindoün-5-sulfonyl]-4,5- dihydro-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-fluorphenyl)thiocarbamoylindolin-5-sulfonyl]-4,5- dihydro-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-(N-benzoylindolin-5-sulfonyl)-4,5-dihydro-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-methylbenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(2-hydroxybenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-methoxybenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(3,4-dimethoxybenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-ethoxybenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-chlorbenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-fluorbenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-nitrob enzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-cyanobenzoyl)indolin-5-sulfonyl)-4,5-dihydro-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-aminobenzoyl)indolin-5-sulfonyl)-4,5-dihydro-2- imidazolon·HCl;
4-Phenyl-1-[N-(3-chlorbenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(3,5-dichlvrbenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(3-fluorbenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(2,4-difluorbenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2- imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(3-trifluormethylbenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(3-trifluormethoxybenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5- dihydro-2-imidazolon;
4-Phenyl-1-[N-(4-trifluormethoxyb enzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5- dihydro-2-imidazolon;
(S)-(+ )-4-Phenyl-1-[N-(4-aminobenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon·HCl;
(S)-(+)-4-Phenyl-1-[N-{4-(2-aminopropanoyl)aminobenzoyl}indolin-5- sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon ·HCl
(S)-(+ )-4-Phenyl-1-[N-{4-(2-aminoacetyl)aminobenzoyl}indolin-5-sulfonyl]-4,5dihydro-2-imidazolon·HCl;
(S)-(-)-4-Phenyl-1-[N-{4-(2-amino-3-phenylpropanoyl)aminobenzoyl}-indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon·HCl.
Die besonders bevorzugten Verbindungen von den vorstehend als Beispiel aufgeführten sind 4-Phenyl-1-(N-isopropylcarbamoylindolin-5- sulfonyl)-2-imidazolon und (S)-(+)-4-Phenyl-1-[N-(4-aminobenzoyl)- indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in ihrer Struktur ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben, und zwar das Kohlenstoffatom Nr. 4 des Imidazolonringes, das die Phenylgruppe trägt. Dieses chirale Zentrum kann in der Konfiguration von (R) oder (S) oder in einer Mischung von (R) und (S) vorhanden sein. Folglich schließt die vorliegende Erfindung auch all diese Stereoisomere und deren Mischungen ein. Insbesondere ist (S) in der vorliegenden Erfindung die stärker bevorzugte stereoisomere Konfiguration.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann ein pharmazeutisch verträgliches Salz bilden. In der vorliegenden Beschreibung steht "pharmazeutisch verträgliches Salz" für ein "nichttoxisches Säureadditionssalz", und diese Salze schließen ein Salz mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure usw., ein Salz mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Succinsäure, Tartarsäure, Ascorbinsäure usw., und ein Salz mit anderen Säuren, die allgemein bekannt sind und herkömmlich auf dem technischen Gebiet von auf Imidazolin basierenden Verbindungen verwendet werden, ein. Diese Säureadditionssalze können in situ während der abschließenden Abtrennung und Reinigung der Verbindung der Formel (I) hergestellt werden oder können getrennt hergestellt werden, indem die freie Form der Verbindung nach einem herkömmlichen Umwandlungsverfahren mit der entsprechenden Säure reagiert.
Nach der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der Formel (I) nach einem Verfahren hergestellt werden, das in den folgenden Reaktionsschemata (a) bis (c) angegeben ist, die detailliert erläutert werden. Reaktionsschema (a)
Bei der Reaktion einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) nach dem vorstehenden Reaktionsschema (a) kann irgendein bei der Reaktion inertes, organisches Lösungsmittel verwendet werden, wenn es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Für diese Reaktion geeignete Lösungsmittel schließen Benzol, Toluol, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methanol und Ethanol ein. Davon können Dichlormethan oder Tetrahydrofuran vorzugsweise verwendet werden. Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer Base erfolgen. Als Base können Pyridin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin oder Diethylamin, vorzugsweise Pyridin, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur und die -Zeit sind nicht besonders begrenzt und können in Abhängigkeit von den verwendeten Ausgangsmaterialien bestimmt werden. Diese Reaktion kann im allgemeinen 1 bis 8 Stünden bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Reaktionsschema (b)
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (V), um eine Verbindung der Formel (Ia) herzustellen, worin der Stickstoff des Indolinrings mit einer Carbamoyl- oder Thiocarbamoylgruppe substituiert ist, kann in einem Lösungsmittel erfolgen. Als Lösungsmittel können Benzol, Toluol oder Dimethylformamid, vorzugsweise Toluol, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur und die -Zeit sind wie bei der vorstehenden Reaktion (a) nicht besonders begrenzt, diese Reaktion kann jedoch im allgemeinen 5 bis 18 Stunden bei 50 bis 80ºC durchgeführt werden. Reaktionsschema (c)
Im ersten Schritt der Reaktion (c) wird die Nitrogruppe der Verbindung der Formel (Ib), die ein asymmetrisches Zentrum im Imidazolonring hat und somit (S)-stereospezifisch ist, zu einer Aminogruppe reduziert, wodurch eine Verbindung der Formel (Ic) hergestellt wird. Die Reduktion kann unter herkömmlichen Reduktionsbedingungen, z. B. in Gegenwart von Eisen und Methanol, Raney-Nickel und Wasserstoffgas oder Natriumborhydrid und Palladium, durchgeführt werden.
Im zweiten Schritt der Reaktion (c) wird anschließend vom Kondensationsprodukt, das durch die Reaktion der Verbindung der Formel (Ic) mit der substituierten Aminosäure der Formel (VI) erhalten worden ist, die Schutzgruppe entfernt, um die gewünschte Verbindung der Formel (Id) herzustellen, die (S)-stereospezifisch ist. Als Verbindung der Formel (VI), wird die L-Form der Aminosäure verwendet, die die Form ist, die im allgemeinen im menschlichen Körper vorkommt. Für die Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppe können herkömmliche Reaktionsbedingungen zum Entfernen von Schutzgruppen angewendet werden. Das Entfernen der Schutzgruppe kann z. B. in Gegenwart von Trifluoressigsäure (TFA) und p-Cresol durchgeführt werden. Dieser zweite Reaktionsschritt leicht durchgeführt werden, indem man sich auf ein bekanntes Verfahren bezieht, das in J. Med. Chem., 1996, 39, 3114-3122 beschrieben ist.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) mit einer (S)-stereoisomeren Konfiguration erwünscht ist, können (S)-stereoisomere Ausgangsmaterialien verwendet werden.
Nachdem das gewünschte Produkt nach den Verfahren (a) bis (c) erhalten worden ist, kann es falls erwünscht durch irgendwelche dem Fachmann bekannte Verfahren, wie die Filtration, die Chromatographie oder die Kristallisation, gewonnen und gereinigt werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel (III), das in den Reaktionsverfahren (a) und (b) verwendet wird, ist selbst neu. Deshalb stellt die vorliegende Erfindung die Verbindung (III) als nützliches Zwischenprodukt für die Herstellung der Verbindung (I) bereit.
Die Verbindung der Formel (III) kann nach irgendeinem der Verfahren (d) bis (f) erhalten werden, wobei:
d) eine Verbindung der nachstehenden Formel (VIIa):
mit einer Verbindung der nachstehenden Formel (VIII)
umgesetzt wird, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel (IXa)
bereitgestellt wird, danach die Trifluoracetylgruppe als Amino- Schutzgruppe der Verbindung der Formel (IXa) entfernt wird, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel (IIIa)
hergestellt wird; in den vorstehenden Formeln ist R&sub1; wie bereits definiert; oder
e) eine Verbindung der nachstehenden Formel (VIIb)
mit einer Verbindung der nachstehenden Formel (VIII)
umgesetzt wird, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel (IXb)
bereitgestellt wird, danach die Trifluoracetylgruppe der Verbindung der Formel (IXb) entfernt wird, und das so erhaltene Produkt einer Säurehydrolyse unterzogen wird, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel (IIIb)
erhalten wird; in den vorstehenden Formeln ist R&sub1; wie bereits definiert; oder
f) (S)-Phenylglycinol der nachstehenden Formel (X)
mit Phenylchloroformiat (CICOOPh) umgesetzt wird, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel (XI)
bereitgestellt wird, die mit Methansulfonylchlorid (CH&sub3;SO&sub2;Cl) umgesetzt wird, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel (XII)
bereitgestellt wird, die so erhaltene Verbindung der Formel (XII) dann mit einer Verbindung der nachstehenden Formel (XIII)
verbunden wird und die Schutzgruppe entfernt wird, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel (IIIc)
bereitgestellt wird; in den vorstehenden Formeln ist R&sub1; wie bereits definiert.
Die vorstehenden Verfahren (d) bis (f) zur Herstellung der Verbindung (III) können als folgende Reaktionsschemata (d) bis (f) angegeben werden, die detailliert erläutert werden. Reaktionsschema (d)
Im ersten Schritt der Reaktion (d) werden die Verbindungen der Formel (VIIa) und (VIII) gekoppelt, wodurch die Verbindung (IXa) hergestellt wird. Diese Ausgangsverbindungen (VIIa) und (VIII) können nach herkömmlichen, auf diesem Fachgebiet bekannten Verfahren synthetisiert werden (siehe Drug Res., 42, S. 592-594, 1992, Chimie Therapeutique, 6, S. 659-668, 1973). Diese Reaktion kann in einem aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base erfolgen. Für diese Reaktion geeignet verwendbare Lösungsmittel schließen Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidin, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Benzol, Tetrahydrofuran und dergleichen ein. Dimethylformamid ist das besonders bevorzugte. Als Base können Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriummethoxid, Kalium-t-butoxid, Natriumhydrid usw., vorzugsweise Natriumhydrid, erwähnt werden. Im allgemeinen werden zwei Reaktanten in einer zueinander äquimolaren Menge verwendet, obwohl einer in einer Überschußmenge im Verhältnis zur anderen verwendet werden kann, und die erfindungsgemäße Reaktion erfolgt bei 0ºC bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung, vorzugsweise bei 20 bis 30ºC. Die Reaktion ist etwas exotherm und ist gewöhnlich in 5 bis 6 Stunden beendet.
Beim Schritt zum Entfernen der Schutzgruppe wird die Trifluoracetylgruppe entfernt, indem die Verbindung der Formel (IXa) in einer Lösungsmittelmischung aus Wasser und Methanol supendiert wird und die Suspension dann mit Kaliumcarbonat umgesetzt wird, wodurch die Verbindung der Formel (IIIa) hergestellt wird. Die Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppe kann auch nach herkömmlichen, auf diesem Fachgebiet bekannten Verfahren erfolgen (siehe J. Org. Chem., 53, 3108, 1988, J. Am. Chem. Soc., 95, 612, 1973). Reaktionsschema (e)
Im ersten Schritt werden die Ausgangsverbindungen (VIIb) und (VIII), die durch herkömmliche, auf diesem Fachgebiet bekannte Verfahren erhalten werden können (siehe J. Am. Chem. Soc., 107, S. 2931-2943, 1992, Chimie Therapeutique, 6, S. 659-668, 1973) gekoppelt, wodurch die Verbindung (IXb) erhalten wird. Diese Reaktion kann in einem mit Wasser mischbaren, inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Aceton, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumhydroxid oder Natriumbicarbonat, vorzugsweise Natriumbicarbonat, erfolgen. Diese beiden Reaktanten werden im allgemeinen in einer zueinander äquimolaren Menge verwendet oder es wird ein leichter molarer Überschuß der Verbindung (VIII) im Verhältnis zur Verbindung (VIIb) verwendet, obwohl auch andere Verhältnisse wirksam sind. Die erfindungsgemäße Reaktion erfolgt bei 0 bis 80ºC, vorzugsweise bei 20 bis 30ºC. Bei dieser bevorzugten Temperatur ist die Reaktion gewöhnlich innerhalb von etwa 4 Stunden beendet.
Die Reaktion zum Entfernen der Schutzgruppe kann in der gleichen Weise im Verfahren (d) beschrieben erfolgen. Dann wird eine Säurehydrolyse nach herkömmlichen, auf diesem Fachgebiet bekannten Verfahren durchgeführt. Reaktionsschema (f)
Im ersten Reaktionsschritt wird das handelsübliche (S)-2-Phenylglycinol zusammen mit einer Base in destilliertem Wasser gelöst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat besteht, und dann wird langsam, tropfenweise Phenylchloroformiat zu dieser Reaktionsmischung gegeben, das in einer kleinen Menge Tetrahydrofuran gelöst ist. Nachdem die Reaktion eine Stunde bei Raumtemperatur erfolgt ist, wird das Produkt mit Ethylacetat extrahiert, wodurch das (S)-2-N- Phenoxycarbonylamino-2-phenylethanol der Formel (XI) erhalten wird.
Die so hergestellte Verbindung (XI) wird in einem Lösungsmittel aus Chloroform, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid gelöst, auf 0ºC abgekühlt und dann in Gegenwart einer Base aus Pyridin oder Triethylamin mit Methansulfonylchlorid umgesetzt, wodurch das (S)-2-N- Phenoxycarbonylamino-2-phenylethylmethansulfonat der Formal (XII) erhalten wird.
Schließlich wird die so hergestellte Verbindung (XII) mit dem bekannten N-Trifluoracetyl-5-aminosulfonylindolin der Formel (XIII) umgesetzt, wodurch eine Verbindung der Formel (IIIc) erhalten wird. Die in dieser Reaktion als Reaktant verwendete Verbindung der Formel (XIII) kann nach einem auf diesem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe Chimie Therapeutique, 6, 659-668, 1973). Als Lösungsmittel, das für die Reaktion der Verbindungen (XII) und (XIII) geeignet ist, kann ein aprotisches Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Chloroform, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Methylethylketon usw., vorzugsweise Dimethylformamid, genannt werden. In einigen Fällen kann der Zusatz einer geeigneten Base, wie z. B. Kaliumcarbonat, Natriummethoxid, Natriumcarbonat, Kalium-t-butoxid, Natriumhydrid usw., insbesondere Natriumhydrid, geeignet sein. Für diese Reaktion können das gleiche Molverhältnis der Reaktanten, die gleiche Reaktionstemperatur und -Zeit wie beim ersten Schritt der Reaktion (d) angewendet werden.
Angesichts ihrer starken antineoplastischen Wirkungen kann die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) zu Arzneimitteln für die Verabreichung formuliert werden. Diese Arzneimittel werden als neu angesehen und bilden folglich einen weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung. Deshalb betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Antitumormittel, das einen pharmazeutisch verträglichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), wie sie vorstehend definiert ist, umfaßt.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann oral, rektal, parenteral (d. h. intravenös, intramuskulär oder subkutan), intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal oder örtlich zur Behandlung empfindlicher Tumore verabreicht werden. Orale Präparate in einer festen Dosierungsform können Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate einschließen. In einer solchen festen Dosierungsform für die orale Verabreichung wird die wirksame Verbindung der Formel (I) mit mindestens einem Corrigens, wie Füllstoffen, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Sprengmitteln, Lösungsverzögerern, Absorptionsbeschleunigern, Benetzungsmitteln, Adsorptionsmitteln oder Gleitmitteln, gemischt. Orale Präparate in flüssiger Dosierungsform können pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere einschließen. Zusätzlich zum Wirkstoff kann die flüssige Dosierungsform inerte Verdünnungsmittel, die gewöhnlich auf diesem Fachgebiet verwendet werden, wie Wasser, andere Lösungsmittel, löslichmachende Mittel, Suspensionsmittel oder Emulgatoren, enthalten. Das injizierbare Präparat für die parenterale Verabreichung kann in Form von Wasser, einer Wasser-Polyethylenglycol- oder einer Wasser-Propylenglycol- Lösung vorliegen, bei der die Isotonie, der pH-Wert, die Fluidität und dergleichen so eingestellt werden können, daß sie für die physiologischen Bedingungen im lebenden Körper geeignet sind. Ein injizierbares Präparat kann sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen, Emulsionen und ein verwendungsbereites, injizierbares Präparat einschließen. Beispiele geeigneter wäßriger oder nichtwäßriger Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Träger schließen Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Glycerin, geeignete Mischungen davon, pflanzliche Öle (wie Maisöl oder Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat, ein. Die geeignete Fluidität kann z. B. durch die Verwendung eines Beschichtungsmittels, wie Lecithin, oder im Falle von Dispersionen durch Aufrechterhalten einer bestimmten Partikelgröße, und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln beibehalten werden. Es ist besonders vorteilhaft, die oben genannten Arzneimittel in Form einer Dosierungseinheit zu formulieren, damit die Verabreichung einfach ist und die Dosierung gleichmäßig ist. Formen einer Dosierungseinheit des Präparats betreffen physikalisch einzelne Einheiten, die als Einheitsdosierung geeignet sind, wobei jede Einheit eine bestimmte Menge der wirksamen Komponente enthält, die so berechnet ist, daß die gewünschte therapeutische Wirkung hervorgerufen wird. Eine solche Form der Dosierungseinheit kann in abgepackter Form, z. B. als Tablette, Kapsel oder Pulver, die in ein Glasfläschchen oder eine Ampulle gefüllt sind, oder als Salbe, Gel oder Creme, die in eine Tube oder Flasche gefüllt sind, vorliegen.
Wenn die wirksame erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) einem Patienten als Medikament verabreicht wird, der an einem empfindlichen Tumor leidet, wird sie vorzugsweise in einer Menge von etwa 10 bis etwa 500 mg, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 1000 mg verabreicht. Die Verabreichungsdosis kann jedoch je nach Bedarf des betreffenden Patienten, Stärke des zu behandelnden Tumors, ausgeählter Verbindung, Verabreichungsweg, Behandlungsdauer und dergleichen geändert werden. Die bevorzugte Dosierung, die für eine bestimmte Bedingung geeignet ist, kann vom Fachmann auf herkömmliche Weise bestimmt werden. Die therapeutische Behandlung beginnt im allgemeinen bei einer Menge, die geringer als die optimale Dosis der wirksamen Verbindung ist, und dann wird die Verabreichungsdosis langsam erhöht, bis die optimale therapeutische Wirkung erhalten wird. Geeigneterweise kann die gesamte tägliche Dosis auf einige Portionen verteilt werden und zu verschiedenen Zeitpunkten, z. B. ein- bis sechsmal pro Tag, verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele besonders erläutert. Es sollte jedoch selbstverständlich sein, daß die folgenden Präparate und Beispiele die vorliegende Erfindung erläutern und den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken sollen.

Herstellung 1

Synthese von 4-Phenyl-1,3-dihydro-2-imidazolon

2-Bromacetophenon (18 g, 90 mmol) wurde in 900 ml Chloroform gelöst. Hexamethylentetraamin (13,87 g, 99 mmol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunde bei 60ºC gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, filtiert, und der aufgefangene Niederschlag wurde in 180 ml Ethanol suspendiert. Der erhaltenen Suspension wurden tropfenweise 90 ml konzentrierte HCl zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert, um einen weißen Niederschlag zu entfernen, das Filtrat wurde bei reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein gelber Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde aus einer Mischung von Methanol und Ethylacetat (1 : 50, V./V.) umkristallisiert, wodurch 13 g 2-Aminoacetophenon als gelber Feststoff erhalten wurden.
Ausbeute: 84%
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 4,45 (s, 2H), 7,5-7,8 (m, 4H), 8,64 (brs, 2H), 8,68 (s, 1H)
2-Aminoacetophenon (5,6 g, 32,65 mmol) wurde in einem 3-Hals-Kolben, der mit einem Thermometer ausgestattet war, in 200 ml Wasser gelöst und auf 70ºC erwärmt. Kaliumcyanat (2,9 g, 35,92 mmol) wurde bei 70ºC in einigen Portionen zugesetzt, wobei der pH-Wert der Reaktionslösung durch kontinuierlichen Zusatz von konzentrierter HCl im Bereich von 1 bis 3 gehalten wurde. Nachdem die Zugabe von Kaliumcyanat abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden bei 70ºC gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der erzeugte bräunliche Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen und getrocknet, wodurch 3,7 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 72%
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 6,90 (s, 1H), 7,2-7,6 (m, 5H), 10,02 (s, 1H), 10,49 (s, 1H)

Herstellung 2

Synthese von N-Trifluoracetyl-2-methylindolin-5-sulfonylchlorid

2-Methylindolin (10 ml, 76, 8 mmol) wurde in 100 ml Dichlormethan gelöst und danach auf 0ºC abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden Pyridin (18,7 ml, 0,22 mol) und Trifluoressigsäureanhydrid (24 ml, 0,17 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 300 ml Dichlormethan verdünnt und danach zweimal mit 150 ml 5%iger HCl gewaschen. Die Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch 15 g N-Trifluoracetyl-2-methylindolin erhalten wurden.
Ausbeute: 85%
Chlorsulfonsäure (25 ml, 0,37 mmol) wurde in einem 3-Hals-Kolben auf 0ºC abgekühlt, der mit einem Thermometer ausgestattet war. N- Trifluoracetyl-2-methylindolin (17 g, 74,23 mmol) wurde in einigen Portionen zugesetzt. Nachdem die entstehende Mischung 1 Stunde bei 60ºC gerührt worden war, wurde die Reaktionsmischung langsam in 200 ml Eiswasser gegossen. Der erzeugte Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen und getrocknet, wodurch 9,2 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 80%
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,75-2,79 (m, 1H), 3,39- 3,45 (m, 1H), 4,81-4,84 (m, 1H), 7,48-7,58 (m, 2H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
N-Trifluoracetylindolin-5-sulfonylchlorid kann ebenfalls nach dem gleichen Verfahren hergestellt werden, außer daß Indolin anstelle von 2-Methylindolin als Ausgangsmaterial verwendet wird.

Herstellung 3

Synthese von 4-Phenyl-1-(indolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon

4-Phenyl-2,3-dihydro-1H-2-imidazolon (4 g, 24, 84 mmol), das in der Herstellung 1 hergestellt worden war, wurde in 30 ml Dimethylformamid suspendiert und auf 0ºC abgekühlt. Nachdem Natriumhydroxid (60% ölig, 1,09 g, 27,3 mmol) zugesetzt worden war, wurde die entstandene Mischung wenige Minuten bei 0ºC gerührt, bis sie zu einer klaren Lösung wurde. Der Reaktionsmischung wurde bei 0ºC portionsweise N-Trifluoracetylindolin-5-sulfonylchlorid (8,56 g, 27,32 mmol) zugesetzt, das in der Herstellung 2 hergestellt worden war. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, erneut auf 0ºC abgekühlt, und danach wurde der Mischung langsam Wasser zugesetzt, bis ein Niederschlag entstand. Der entstehende Niederschlag wurde aufgefangen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 7,6 g 4-Phenyl-1-(N-trifluoracetylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon erhalten wurden.
Das so erhaltene 4-Phenyl-1-(N-trifluoracetylindolin-5-sulfonyl)-2- imidazolon (6 g, 13,3 mmol) wurde in 30 ml einer Mischung aus Wasser und Methanol (1 : 1, V./V.) suspendiert. Der Suspension wurde Kaliumcarbonat (3,7 g, 26,6 mmol) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung auf das halbe Volumen konzentriert. Das erhaltene rohe Produkt wurde zweimal mit 200 ml Dichlormethan extrahiert, mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, bis zu einem öligen Zustand konzentriert und danach aus Ethylacetat kristallisiert, wodurch 4,08 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
Ausbeute: 87%
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,01(t,J = 8,76 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 6,12 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,25- 7,63 (m, 8H), 11,09 (s, 1H)
4-Phenyl-1-(2-methylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon kann ebenfalls nach dem gleichen Verfahren hergestellt werden, außer daß N- Trifluoracetyl-2-methylindolin-5-sulfonylchlorid anstelle von N- Trifluoracetylindolin-5-sulfonylchlorid umgesetzt wird.

Herstellung 4

Synthese von 2-Methoxy-4-phenyl-4,5-dihydro-2-imidazol

N-Bromsuccinimid (10,68 g, 0,06 mol) und Cyanamid (4,2 g, 0,1 mol) wurden 150 ml Dichlormethan gelöst, und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Stunde lang mit einem Tropftrichter eine Lösung von Styrol (5,2 g, 0,05 mol) in 20 ml Dichlormethan gegeben. Die entstehende Reaktionsmischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit dem gleichen Volumen von 5 %igem Natriumthiosulfat und einer Kochsalzlösung gewaschen, die frisch hergestellt worden war, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und danach durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Toluol = 1/20, V./V.) gereinigt, wodurch 8,98 g 2-Brom-1-phenylethylcyanamid erhalten wurden.
Ausbeute: 64%
Das erhaltene 2-Brom-1-phenylethylcyanamid (4,5 g, 0,02 mol) wurde in 16 ml einer HCl-CH&sub3;OH-Lösung mit 7 Gew.-% gelöst, und die entstehende Mischung wurde 6 Stunden bei 35 bis 40ºC gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde Natriumcarbonat (5,3 g, 0,05 mol) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde Wasser (200 ml) zugesetzt, das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und gereinigt, indem aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, wodurch 2,6 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
Ausbeute: 74%
¹H NMR (CDCl&sub3;): 3,45 (dd, 1H, J = 7,9, 10,8 Hz), 3,90 (s,3H), 4,01 (dd, 1H, J = 9,2, 10,8 Hz), 4,93 (dd, 1H, J = 7,9, 9,2 Hz), 7,71 (s, 5H)

Herstellung 5

Synthese von 4-Phenyl-1-(indolin-5-sulfonyF)-4,5-dihydro-2-imidazolon

Das in der Herstellung 4 hergestellte 2-Methoxy-4-phenyl-4,5-dihydro-2-imidazol (0,95 g, 5 mmol) wurde in 20 ml Aceton gelöst, und danach wurden nacheinander Natriumbicarbonbat (0,63 g, 7,5 mmol) in 20 ml Wasser und das in der Herstellung 2 hergestellte N-Trifluoracetylindolin-5-sulfonylchlorid (1,3 g, 5 mmol) zugesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das rohe Produkt viermal aus 20 ml Dichlormethan extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und danach durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan = 1/2, V./V.), wodurch 1,01 g (Ausbeute: 49%) 2-Methoxy-4-phenyl-1-(N-trifluoracetylindolin-5- sulfonyl)-4,5-dihydro-2-imidazol erhalten wurden. Die erhaltene Verbindung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur mit 10 ml HCl-CH&sub3;OH mit 5 Gew.-% behandelt. Der entstehende Niederschlag wurde aufgefangen, mit Methanol gewaschen und danach getrocknet, wodurch 0,8 g (Ausbeute: 75%) 4-Phenyl-1-(N-trifluoracetylindolin-5-sulfonyl)- 4,5-dihydro-2-imidazol erhalten wurde. Bei der Trifluoracetylgruppe dieser Verbindung wurde die Schutzgruppe nach dem gleichen Verfahren wie bei der Herstellung 3 entfernt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde.
Ausbeute: 72%
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 2,98 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,33-3,40 (m, 1H), 3,57 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 6,36 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 832 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,22-747 (m, 12H), 8,08 (s, 1H)

Herstellung 6

Synthese von (S)-2-N-Phenoxycarbonvlamino-2-phenyleth!! vlmethansulfonat

(S)-(+)-2-Phenylglycinol (1 g, 7,3 mmol) und Natriumbicarbonat (0,92 g, 10,95 mmol) wurden in 20 ml Wasser gelöst. Phenylchloroformiat (0,92 ml, 7,66 mmol) in 2 ml THF wurde langsam zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das entstehende Produkt wurde aus 10 ml Ethylacetat extrahiert, mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach konzentriert, wodurch 1,72 g (Ausbeute: 91%) (S)-2-N-Phenoxycarbonylamino-2-phenylethanol als weißer Feststoff erhalten wurde.
(S)-2-N-Phenoxycarbonylamino-2-phenylethanol (2 g, 7,75 mmol) wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst und danach auf 0ºC abgekühlt. Triethylamin (3,24 ml, 33,25 mmol) und Methansulfonylchlorid (1,2 ml, 15,5 mmol) wurden bei 0ºC nacheinander zugesetzt. Die ganze Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt und danach 1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Dichlormethan verdünnt, mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach konzentriert. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Methanol und Ethylacetat (1/30, V./V.) umkristallisiert, wodurch 2,5 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
Ausbeute: 96%
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,20 (s, 3H), 4,31-4,40 (m, 2H), 4,96-5, 14 (m, 1H), 6,97-7,46 (m, 10H), 8,63 (d, J = 8,76 Hz)

Herstellung 7

Synthese von N-Trifluoracetylindolin-5-sulfonamid

N-Trifluoracetylindolin-5-sulfonylchlorid (4 g, 13,35 mmol), das in der Herstellung 2 hergestellt worden war, wurde in 100 ml Dichlormethan gelöst, und Ammoniakgas wurde 2 Stunden durch die Reaktionsmischung geleitet. Der so erzeugte Niederschlag wurde aufgefangen und getrocknet, wodurch 3,51 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 94%
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,32 (t, J = 16 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 16 Hz, 2H), 7,35 (s, 2H), 7,73-7,76 (m, 2H), 8,13-8,15 (m, 1H)

Herstellung 8

Synthese von (S)-(+)-4-Phenyl-1-(indolin-5-sulfonyl)-4,5-dihydro-2- imidazolon

Natriumhydrid (60% ölig, 475 mg, 11,88 mmol) wurde in 15 ml Dimethylformamid suspendiert und auf 0ºC abgekühlt. Der Suspension wurde das in der Herstellung 7 hergestellte N-Trifluoracetylindolin-5- sulfonamid (0,832 g, 2,97 mmol) in einigen Portionen zugesetzt, und danach wurde die Mischung 10 Minuten bei 0ºC gerührt. Danach wurde das in der Herstellung 6 hergestellte (S)-2-N-Phenoxycarbonylamino-2-phenylethylmethansulfonat (1,0 g, 2,97 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei 0ºC gerührt und 1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Nachdem das Ende der Reaktion durch TLC bestätigt worden war, wurde die Reaktionsmischung in 30 ml Eis gegossen. Der entstehende Niederschlag wurde aufgefangen und getrocknet, wodurch 0,72 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 68%
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 2,98 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,33-3,40 (m,1H), 3,57 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,74 (t) = 6,36 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,22-7,47 (m, 12H), 8,08 (s, 1H)

Beispiel 1

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-ethoxycarbonvlindolin-5-sulfonyl)-2- imidazolon

Das in der Herstellung 3 hergestellte 4-Phenyl-1-(indolin-5-sulfonyl)- 2-imidazolon (150 mg, 0,44 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst, und danach wurden nacheinander Pyridin (39 ul, 0,484 mmol) und Ethylchloroformiat (46 ul, 0,484 mmol) zugesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde sie mit Dichlormethan verdünnt und zweimal mit einer Kochsalzlösung gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck bis zu einem öligen Zustand konzentriert und danach durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol = 15/1, V./V.), wodurch 173 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
Ausbeute: 96%
Schmelzpunkt: 214 bis 216ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,17 (t, J = 4,87 Hz, 3H), 3,13-3,18 (m, 2H), 3,98- 4,03 (m,2H), 4,16-4,23 (m, 2H), 7,19-7,84 (m, 8H), 11,20 (s, 1H)

Beispiel 2

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-ethylcarbamoylindolin-5-sufonvl)-2-imidazolon

Das in der Herstellung 3 hergestellte 4-Phenyl-1-(indolin-5-sulfonyl)- 2-imidazolon (1.00 mg, 0,29 mmol) wurde in 10 ml Toluol gelöst, und es wurde Ethylisocyanat (35 ul, 0,435 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 8 Stunden bei 80ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst, zweimal mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, bis zu einem öligen Zustand konzentriert und danach durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol = 15/1, V./V.), wodurch 113 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 95%
Schmelzpunkt: 234,1 bis 234,8ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,06 (t, J = 3,98 Hz, 3H), 3,23-3,28 (m, 2H), 3,89- 4,03 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,28-7,99 (m, 8H), 11,16 (s, 1H)

Beispiel 3

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-ethylcarbamoyl-2-methylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem von Beispiel 2 im wesentlichen ähnlich ist.
Ausbeute: 92%
Schmelzpunkt: 239,8 bis 241,4ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,17 (t, J = 4,87 Hz, 3H), 3,13-3,18 (m, 2H), 3,98- 4,03 (m, 2H), 4,16-4,23 (m, 2H), 7, 19-7,84 (m, 8H), 11,20 (s, 1H)

Beispiel 4

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-propylcabamoylindolin-5-sulfonyl)-2- imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem von Beispiel 2 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 95%
Schmelzpunkt: 165 bis 167ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 0,84 (t, J = 7,56 Hz, 3H), 1,41-1,48 (m, 2H), 3,03- 3,33 (m, 4H), 3,92-4,02 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,26- 7,98 (m, 9H), 11,18 (s, 1H)

Beispiel 5

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-propylcabamoyl-2-methylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem von Beispiel 2 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 95%
Schmelzpunkt: 137,8 bis 138,2ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 0,84 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 5,88 Hz, 3H), 1,45-1,51 (m, 2H), 2,71-2,75 (m, 1H), 3,0- 3,38 (m, 2H), 4,58-4,61 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,26- 7,98 (m, 9H), 11,2 (s, 1H)

Beispiel 6

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-isopropylcarbamoylindolin-5-sulfonvl)-2- imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem von Beispiel 2 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 93%
Schmelzpunkt: 214 bis 216,5ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,10-1,17 (m, 6H), 3,14-3,18 (m, 2H), 3,83- 4,04(m, 3H), 6,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27- 7,98 (m, 9H), 11,18 (s, 1H)

Beispiel 7

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-isoprovvlcarbamoyl-2-methylindolin-5- sulfonyl)-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem von Beispiel 2 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 93%
Schmelzpunkt: 154,3 bis 156,5ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,10-1,19 (m, 9H), 3,16-3,20 (m, 2H), 3,83- 4,04 (m, 3H), 6,57 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 7,27- 7,98 (m, 9H), 11,20 (s, 1H)

Beispiel 8

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-t-butylcarbamoylindolin-5-sulfonvl)-2- imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem von Beispiel 2 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 76%
Schmelzpunkt: 221,7 bis 223ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,39 (s, 9H), 2,62-2,80 (m, 2H), 3,89-4,01 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 7,24-7,99 (m, 9H), 11,25 (s, 1H)

Beispiel 9

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-nitrobenzoyl)indolin-5-sulfonvll-2- imidazolon

Das in der Herstellung 3 hergestellte 4-Phenyl-1-(indolin-5-sulfonyl)- 2-imidazolon (300 mg, 0,88 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan suspendiert. Danach wurden nacheinander Pyridin (85 ul, 1,05 mmol) und 4-Nitrobenzoylchlorid (163 mg, 0,88 mmol) zugesetzt. Die entstehende Reaktionsmischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, wobei die Reaktion durch TLC überwacht wurde. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde die gesamte Mischung mit Dichlormethan verdünnt, mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und schließlich durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol = 15/1, V./V.), wodurch 400 mg der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurden.
Ausbeute: 92%
Schmelzpunkt: 244,8 bis 246,3ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,16-3,20 (m, 2H), 4,00-4,04 (m, 2H), 7,28- 8,37 (m, 13H), 11,22 (s, 1H)

Beispiel 10

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-aminobenzoyl)indolin-5-sulfonvl]-2- imidazolon·HCl

Das in Beispiel 9 hergestellte 4-Phenyl-1-[N-(4-aminobenzoyl)indolin- 5-sulfonyl]-2-imidazolon (100 mg, 0,2 mmol) und 1,5 ml 50%iges Raney-Ni wurden in 20 ml Methanol suspendiert. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre (5 bar) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, und danach wurde das Filtrat konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus einer Lösungsmittelmischung von Methanol und Dichlormethan (1 : 40, V./V.) kristallisiert, wodurch die Titelverbindung in Form der freien Base erhalten wurde, die dann mit 20 Gew.-% HCl-CH&sub3;OH umgesetzt wurde, wodurch 92 mg der Titelverbindung als weißes festes HCl-Salz erhalten wurden.
Ausbeute: 92%
Schmelzpunkt: 199 bis 201ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,12-3,15 (m, 2H), 4,00-4,17 (m, 1H), 5,79- 6,0 (brs, 2H), 6,57 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,27- 7,86 (m, 11H), 11,21 (s, 1H)

Beispiel 11

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-nitrobenzoyl)-2-methylindolin-5-sulfonyl]-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit Beispiel 9 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 88%
Schmelzpunkt: 168,5 bis 171,8ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,04-1,16 (m, 3H), 2,77-2,81 (m, 1H), 3,49- 3,53 (m, 1H), 4,55-4,65 (m, 1H), 7,28- 8,58 (m, 3H), 11,25 (s, 1H)

Beispiel 12

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(44-aminobenzovb-2-methylindolin-5-sulfonyl]-2-imidazolon·HCl

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit Beispiel 10 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 68%
Schmelzpunkt: 189 bis 190ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,06-1,21 (d, J = 4,99 Hz, 3H), 2,74-2,78 (m, 1H), 3,41-3,47 (m, 1H), 4,73-4,77 (m, 1H), 5,74- 5,79 (brs, 1H), 6,56 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,27- 7,84 (m, 11H), 11,22 (s, 1H)

Beispiel 13

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-benzoylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit Beispiel 9 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 96%
Schmelzpunkt: 167,4 bis 170ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,13-3,18 (m, 2H), 4,03-4,07 (m, 2H), 7,27- 8,31 (m, 14H), 11,24 (s, 1H)

Beispiel 14

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-ethoxybenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-2- imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit Beispiel 9 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 89%
Schmelzpunkt: 249 bis 252,8ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,33 (t, J = 6,84 Hz, 3H), 3,13-3,17 (m, 2H), 4,05- 4,13 (m, 4H), 6,99-7,86 (m, 13H), 11,23 (s, 1H)

Beispiel 15

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-nicotinylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit Beispiel 9 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 82%
Schmelzpunkt: 244 bis 245,2ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,15-3,19 (m, 2H), 4,06-4,10 (m, 2H), 7,28- 9,06 (m, 13H), 11,24 (s, 1H)

Beispiel 16

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-furanoylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit Beispiel 9 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 85%
Schmelzpunkt: 255,5 bis 257ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,26-3,28 (m, 2H), 4,47-4,51 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 7,29-8,24 (m, 11H), 11,23 (s, 1H)

Beispiel 17

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-thiophenoylindolin-5-sulfonvl)-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit Beispiel 9 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 97%
Schmelzpunkt: 258,2 bis 259,5ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,25-3,29 (m, 2H), 4,47-4,51 (m, 2H), 7,21- 8,20 (m, 12H), 11,24 (s, 1H)

Beispiel 18

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-chlorbenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-2- imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit Beispiel 9 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 87%
Schmelzpunkt: 220,3 bis 221,3ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,13-3,18 (m, 2H), 4,00-4,07 (m, 2H), 7,27- 7,87 (m, 13H), 11,24 (s, 1H)

Beispiel 19

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-chloracetylaminobenzoyl)indolin-5- sulfonyl]-2-imidazolon

Das in Beispiel 10 hergestellte 4-Phenyl-1-[N-(4-aminobenzoyl)- indolin-5-sulfonyl]-2-imidazolon (150 mg, 0,3 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst. Pyridin (73 ul, 0,9 mmol) und Chloracetylchlorid (36 ul, 0,45 mmol) wurden nacheinander zugesetzt, und danach wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit 30 ml Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1, V./V.), wodurch 130 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
Ausbeute: 84%
Schmelzpunkt: 188 bis 189ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,14-3,18 (m, 2H), 4,08-4,12 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 7,27-7,86 (m, 13H), 10,58 (s, 1H), 11,24 (s, 1H)

Beispiel 20

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-chloracetylaminobenzoyl-2-methylindolin-5-sulfonyl]-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit Beispiel 19 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 72%
Schmelzpunkt: 245,5 bis 246,4ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,03 (d, J = 6,36 Hz, 3H), 2,76-2,80 (m, 1H), 3,45- 3,51 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,69-4,71 (m, 1H), 7,27- 7,89 (m, 13H), 10,56(s, 1H), 11,24 (s, 1H)

Beispiel 21

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-chloracetyl-2-methylindolin-5-sulfonyl)- 2-imidazolon

Das in der Herstellung 3 hergestellte 4-Phenyl-1-(2-methylindolin-5- sulfonyl)-2-imidazolon (300 mg, 0,85 mmol) wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst. Pyridin (75 ul, 0,93 mmol) und Chloracetylchlorid (74 ul, 0,93 mmol) wurden nacheinander zugesetzt, und danach wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1, V./V.), wodurch 342 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
Ausbeute: 94%
Schmelzpunkt: 157 bis 159ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,22 (d, J = 6,36 Hz, 3H), 2,78-2,83 (m, 1H), 3,42- 3,44 (m, 1H), 4,58-4,62 (m, 1H), 4,72-4,79 (m, 1H), 7,27-8,56 (m, 9H), 11,25 (s, 1H)

Beispiel 22

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-methylaminoacetyl-2-methylindolin-5- sulfonyl)-2-imidazolonHCl

Das in Beispiel 21 herstellte 4-Phenyl-1-(N-chloracetyl-2-methylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon (120 mg, 0,278 mmol) wurde in 10 ml Aceton gelöst, und danach wurde Natriumiodid (63 mg, 0,42 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nachdem 40% Methylamin (239 ul, 2,78 mmol) zugesetzt worden war, wurde die Reaktionsmischung 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt, danach wurde der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol = 15/l, V./V.), wodurch die Titelverbindung in Form der freien Base erhalten wurde, die dann mit 20 Gew.-% HCl- CH&sub3;HO umgesetzt wurde, wodurch 88 mg der Titelverbindung als weißes festes HCl-Salz erhalten wurden.
Ausbeute: 65%
Schmelzpunkt: 197 bis 199ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,23-1,26 (m, 6H), 2,84-2,89 (m, 1H), 4,07- 4,09 (m, 1H), 4,33-4,35 (m, 2H), 4,67- 4,71 (m, 1H), 7,36-8,17 (m, 9H), 8,88 (brs, 1H), 11,26 (s, 1H)

Beispiel 23

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-isopropylaminoacetyl-2-methylindolin-5- sulfonyl)-2-imidazolon·HCl

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit Beispiel 22 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 76%
Schmelzpunkt: 202 bis 203,6ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,16-1,28 (m, 9H), 2,84-2,89 (m, 1H), 4,08- 4,11 (m, 2H), 4,37-4,39 (m, 2H), 4,79-4,81 (m, 1H), 7,28-8,17 (m, 9H), 8,91 (brs, 1H), 11,27 (s,1H)

Beispiel 24

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-isopropvlaminoacetylindolin-5-sulfonvl)- 2-imidazolon·HCl

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit Beispiel 22 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 81%
Schmelzpunkt: 205 bis 206ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,25-1,26 (m, 6H), 4,17-4,21 (m, 4H), 7,29- 8,23 (m, 9H), 9,00 (brs, 1H), 11,26 (s, 1H)

Beispiel 25

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-isobutylaminoacetyl-2-methylindolin-5- sulfonyl)-2-imidazolon·HCl

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit Beispiel 22 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 84%
Schmelzpunkt: 197 bis 199ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 0,89-0,95 (m, 6H), 1,24 (d, J = 5,89 Hz, 3H), 1,97- 2,05 (m, 2H), 2,84-2,88 (m, 3H), 4,15-4,17 (m, 1H), 4,34-4,40 (m, 1H), 4,72-4,80 (m, 1H), 7,28- 8,18 (m, 9H), 9,00 (brs, 2H), 11,27 (s, 1H)

Beispiel 26

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-isobutylaminoacetylindolin-5-sulfonvl)-2- imidazolon·HCl

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit Beispiel 22 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 77%
Schmelzpunkt: 225ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 0,94-0,96 (m, 6H), 2,02-2,03 (m, 1H), 2,77- 2,79 (m, 2H), 3,32-3,34 (m, 2H), 4,00- 4,17 (m, 4H), 7,29-8,23 (m, 9H), 9,10 (brs, 1H), 11,26 (s, 1H)

Beispiel 27

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-t-butylaminoacetyl-2-methylindolin-5- sulfonyl)-2-imidazolon·HCl

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit Beispiel 22 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 65%
Schmelzpunkt: 227,2 bis 230ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,31 (s, 9H), 3,26-3,31 (m, 2H), 4,11-4,13 (m, 2H), 4,25-4,29 (m, 2H), 7,28-8,22 (m, 9H), 8,94 (brs, 1H), 11,27 (s, 1H)

Beispiel 28

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-allylaminoacetyl-2-methylindolin-5-sulfonyl)-2-imidazolon·HCl

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das mit Beispiel 22 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 85%
Schmelzpunkt: 220 bis 222ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,23 (d, J = 6,36 Hz, 3H), 2,82-2,86 (m, 1H), 4,08- 4,12 (m, 1H), 4,31-4,35 (m, 1H), 4,71-4,74 (m, 1H), 5,39-5,49 (m, 2H), 5,88-5,97 (m, 1H), 7,27-8,19 (m, 9H), 9,44 (brs, 2H), 11,29 (s, 1H)

Beispiel 29

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-ethylcarbamoylindolin-5-sulfonyl)-4,5- dihydro-2-imidazolon

Das in der Herstellung 5 hergestellte 4-Phenyl-1-(indolin-5-sulfonyl)- 4,5-dihydro-2-imidazolon (0,25 g, 0,73 mmol) wurde in 10 ml Toluol gelöst, und danach wurde Ethylisocyanat (0,1 ml, 1,09 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei 50 bis 60ºC gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach bei reduziertem Druck konzentriert. Das erhaltene rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol = 15/1, V./V.), wodurch 0,22 g der Titelverbindung erhalten wurden.
Ausbeute: 90%
Schmelzpunkt: 127ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,07 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 6,92 (s, 1H, J = 7,16 Hz), 3,19-3,31 (m, 4H), 3,43-3,52 (m, 1H), 3,94(t, 2H, J = 8,7 Hz), 4,22 (t, 1H, J = 8,99 Hz), 4,76 (t, 1H, J = 7,79 Hz), 6,92 (s, 1H), 7,19-7,35 (m, 5H), 7,63- 7,66 (m, 2H), 7,93-7,97 (m, 1H), 8,15 (s, 1H)

Beispiel 30

Synthese von 4-Phenyl-1-(N propylcarbamoylindolin-5-sulfonyl)-4,5- dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 29 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 92%
Schmelzpunkt: 197 bis 198,6ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 0,86 (t, 1H, J = 4,62 Hz), 1,48 (q, 2H, J = 4,4 Hz), 3,05-3,19 (m, 4H), 3,43-3,45 (m, 1H), 3,96 (t, 2H, J = 5,57 Hz), 4,22 (t, 1H, J = 5,55 Hz), 4,74- 4,78 (m, 1H), 6,93 (t, 1H, J = 3,47 Hz), 7,20- 7,37 (m, 5H), 7,63-7,65 (m, 2H), 7,94-7,96 (m, 1H), 8,16 (s, 1H)

Beispiel 31

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-isopropylcarbamoylindolin-5-sulfonyl)- 4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 29 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 89%
Schmelzpunkt: 120 bis 122ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 0,99-1,28 (m, 6H), 3,13-3,18 (m, 2H), 3,34- 3,45 (m, 1H), 3,84-3,99 (m, 3H), 4,20-4,24 (m, 1H), 4,74-4,78 (m, 1H), 6,58 (d, 1H, J = 4,72), 7,21- 7,37 (m, 5H), 7,63-7,66 (m, 2H), 7,95 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,16 (s, 1H)

Beispiel 32

Synthese von 4-Phenyl-1-N-allylcarbamoylindolin-5-sulfonvl)-4,5- dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 29 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 69%
Schmelzpunkt: 217,3 bis 218,7ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,16 (t, 2H, J = 8,62 Hz), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,69- 3,82 (m, 2H), 3,69 (t, 2H, J = 8,88 Hz), 4,26 (t, 1H, J = 9,1 Hz), 4,76 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,03- 5,21 (m, 2H), 5,79-6,0 (m, 1H), 7,1-7,42 (m, 5H), 7,68-7,73 (m, 2H), 7,88-8,02 (m, 1H), 8,16 (s, 1H)

Beispiel 33

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-cvclohexylcarbamoylindolin-5-sulfonvl)- 4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 29 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 82%
Schmelzpunkt: 272,9 bis 274,8ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,15-1,95 (m, 10H), 3,18 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 3,46 (dd, 1H, J = 6,6, 7,7 Hz), 7,20-8,05 (m, 13H)

Beispiel 34

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-phenylcarbamovlindolin-5-sulfonyl)-4,5- dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 29 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 76%
Schmelzpunkt: 246,7 bis 248,5ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,15-3,60 (m, 3H), 4,10-4,40 (m, 3h), 4,80- 4,90 (m, 2H), 7,00-8,30 (m, 13H)

Beispiel 35

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-aminophenylicarbamoylindolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 29 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 63%
Schmelzpunkt: 158 bis 160ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,15-3,44 (m, 2H), 3,45-3,48 (m, 1H), 4,12- 4,26 (m, 3H), 4,75-4,79 (m, 1H), 4,87 (brs, 2H), 6,54 (d, 2H, J = 9,15 Hz), 7, 10-7,37 (m, 7H), 7,66- 7,70 (m, 2H), 7,95 (d, 1H, J = 5,85 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,37 (s, 1H)

Beispiel 36

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-methoxvphenyl)carbamoylindolin-5- sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 29 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 68%
Schmelzpunkt: 267,7 bis 269,6ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,20-3,68 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,77 (dd, 1H, J = 6,5, 7,1 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,30- 7,75 (m, 7H), 7,73-7,75 (m, 2H), 8,08 (s, 1H)

Beispiel 37

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-methylthiophenyl)carbamoylindolin-5- sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 29 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 88%
Schmelzpunkt: 260,1 bis 261,3ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 2,45 (s, 3H), 3,7-3,62 (m, 3H), 4,20-4,26 (m, 3H), 4,75 (dd, 1H, J = 6,2, 7,9 Hz), 7,16-8,11 (m, 12H)

Beispiel 38

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-methylthiocarbamoylindolin-5-sulfonyl)- 4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 29 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 75%
Schmelzpunkt: 217,4 bis 219,2ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 2,98 (d, 3H, J = 3,92 Hz), 3,15 (t, 2H, J = 8,25 Hz), 3,44-3,48 (m, 1H), 4,14-4,29 (m, 2H), 4,78 (t, 1H, J = 6,53 Hz), 7,21-7,39 (m, 5H), 7,68-7,71 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,34-8,36 (brs, 1H), 8,77 (d, 1H, J = 8,63 Hz)

Beispiel 39

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-ethylthiocarbamoylindolin-5-sulfonyl)- 4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 29 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 86%
Schmelzpunkt: 223,1 bis 224,5ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,67 (t, 3H, J = 7,09 Hz), 3,08-3,22 (m, 2H), 3,42- 3,67 (m, 3H), 4,05-4,27 (m, 3H), 4,72-4,86 (m, 1H), 7,13-7,43 (m, 5H), 7,62-7,8 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,38 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 8,29 Hz)

Beispiel 40

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-propylthiocarbamoylindolin-5-sulfonvl)- 4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 29 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 86%
Schmelzpunkt: 222,3 bis 223,5ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 0,87 (t, 3H, J = 4,12 Hz), 1,62 (q, 2H, J = 4,57 Hz), 3,15 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,45-3,54 (m, 3H), 4,78 (t, 1H, J = 4,42 Hz), 7,21-7,36(m, 5H), 7,68- 7,71 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,37 (t, 1H, J = 4,11 Hz), 8,63 (d,1H, J = 5,47 Hz)

Beispiel 41

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-butylthiocarbamoylindolin-5-sulfonyli- 4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 29 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 93%
Schmelzpunkt: 186,3 bis 187,7ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 0,91 (t, 3H, J = 7,27 Hz), 1,28-1,37 (m, 2H), 1,56- 1,62 (m, 2H), 3,13 (t, 2H, J = 8,35 Hz), 3,39- 3,61 (m, 3H), 4,13-4,29 (m, 3H), 4,75 (t, 1H, J = 7,48), 7,22 (d, 2H, J = 6,17 Hz), 7,29-7,42 (m, 3H), 7,63-7,79 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,3-8,42 (brs, 1H), 8,62 (d, 2H, J = 6,17 Hz)

Beispiel 42

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-phenylthiocarbamoylindolin-5-sulfonyl)- 4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 29 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 80%
Schmelzpunkt: 182 bis 182,7ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,13-3,27 (m, 2H), 3,41-3,51 (m, 1H), 4,12- 4,3 (m, 3H), 4,78 (t, 1H, J = 7,66 Hz), 7,12- 8,35 (m, 13H), 10,15 (s, 1H)

Beispiel 43

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-methoxyphenyl)thiocarbamoylindolin- 5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 29 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 89%
Schmelzpunkt: 181 bis 183ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,18 (t, 2H, J = 8,32 Hz), 3,43-3,61 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,21-4,40 (m, 3H), 4,81 (t, 1H, J = 7,45 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,93 Hz), 7,23- 7,42 (m, 5H), 7,64-7,82 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,42 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 9,96 (s, 1H)

Beispiel 44

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(2-methoxyphenyl)carbamoylindolin-5- sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 29 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 69%
Schmelzpunkt: 201,9 bis 203,8ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,20-3,58 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,25-4,35 (m, 3H), 4,74 (dd, 1H, J = 6,6, 7,7 Hz), 7,05-8,20 (m, 13H)

Beispiel 45

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-methylphenyl)carbamoylindolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 29 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 82%
Schmelzpunkt: 222,7 bis 224,2ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 4,25-4,30 (m,3H), 4,78-4,80 (m, 1H), 7,00- 8,20 (m, 12H)

Beispiel 46

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-fluorphenyl)thiocarbamoylindolin-5- sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 29 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 72%
Schmelzpunkt: 190,5 bis 192,5ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,15-3,22 (m, 2H), 3,46-3,52 (m, 1H), 4,23- 4,38 (m, 3H), 4,79 (t, 1H, J = 7,32 Hz), 7,16- 7,44 (m, 7H), 7,69-7,86 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,32- 8,48 (m, 2H), 10,07 (s, 1H)

Beispiel 47

Synthese von 4-Phenyl-1-(N-benzoylindolin-5-sulfonyl)-4,5-dihydro- 2-imidazolon

Das in der Herstellung 5 hergestellte 4-Phenyl-1-(indolin-5-sulfonyl)- 4,5-dihydro-2-imidazolon (0,20 g, 0,58 mmol) wurde in 12 ml Dichlormethan gelöst. Pyridin (0,1 ml, 0,58 mmol) und Benzoylchlorid (0,1 g, 0,58 mmol) wurden bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 0ºC gerührt und 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 20 ml Dichlormethan verdünnt, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach bei reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan = 2/1, V./V.), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 92%
Schmelzpunkt: 127ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,16 (t, 2H, J = 8,18 Hz), 3,53-3,46 (dd, 1H, J = 9,3, 9,28 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 8,38 Hz), 4,27 (t, 1H, J = 8,99 Hz), 4,79 (t, 1H, J = 7,35 Hz), 7,25- 7,22 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 3H), 7,53-7,50 (m, 3H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,79 (s, 2H), 8,21 (s, 1H)

Beispiel 48

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-methylbenzoyl)indolin-5-sulfonyl]- 4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 47 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 68%
Schmelzpunkt: 125ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 2,50-2,47 (m, 3H), 3,15 (t, 2H, J = 8,28 Hz), 3,53- 3,47 (dd, 1H, J = 9,48, 9,26 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 8,45 Hz), 4,27 (t, 1H, J = 9,00 Hz), 4,79 (t, 1H, J = 7,43 Hz), 7,42-7,22 (m, 10H), 7,79-7,75 (m, 2H)

Beispiel 49

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(2-hydroxybenzoyl)indolin-5-sulfonyl]- 4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 47 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 76%
Schmelzpunkt: 221ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,16-3,12 (m, 2H), 3,50-3,48 (m, 1H), 3,96 (bs, 2H), 4,28-4,24 (t, 1H, J = 7,99 Hz), 4,80- 4,76 (t, 1H, J = 7,45 Hz), 6,95-6,88 (m, 2H), 7,76- 7,21 (m, 8H), 8,21 (s, 1H), 8,30 (s, 1H)

Beispiel 50

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-methoxybenzoyl)indolin-5-sulfonyl]- 4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 47 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 69%
Schmelzpunkt: 220 bis 222ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,15 (t, 2H, J = 8,29 Hz), 3,53-3,36 (dd, 1H, J = 9,28, 9,31 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 9,38 Hz), 4,27 (t, 1H, J = 8,97 Hz), 4,80 (t, 1H, J = 7,54 Hz), 7,05-7,02 (d, 2H, J = 8,77 Hz), 7,40-7,22 (m, 5H), 7,63-7,69 (d, 2H, J = 8,74 Hz), 7,83-7,73 (m, 5H)

Beispiel 51

Synthese von 4-Phenyl-1-1-[N-(3,4-dimethoxbyenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 47 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 60%
Schmelzpunkt: 178 bis 179ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,15 (t, 2H, J = 8,26 Hz), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,14 (t, 2H, J = 8,41 Hz), 4,27 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 4,79 (t, 1H, J = 7,42 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,92 Hz), 7,25-7,22 (m, 4H), 7,37- 7,31 (m, 3H), 7,82-7,74 (m, 3H)

Beispiel 52

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-ethoxybenzoyl)indolin-5-sulfonyl]- 4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 47 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 62%
Schmelzpunkt: 216,5 bis 217,5ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,34 (t, 3H, J = 6,94 Hz), 3,15 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 3,5 (m, 1H), 4,17-4,06 (m, 4H), 4,27 (t, 1H, J = 8,96 Hz), 4,79 (t, 1H, J = 7,36 Hz), 7,37- 7,00 (m, 7H), 7,84-7,58 (m, 5H)

Beispiel 53

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-chlorbenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5- dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 47 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 78%
Schmelzpunkt: 235,3ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,15 (t, 2H, J = 8,47 Hz), 3,50 (dd, 1H, J = 9,31, 9,28 Hz), 4,08 (T, 2H, J = 8,38 Hz), 4,27 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 4,79 (t, 1H, J = 7,38 Hz), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 3H), 7,68-7,56 (m, 4H), 7,80- 7,77 (m, 2H), 7,91-8,05 (bs, 1H)

Beispiel 54

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-fluorbenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5- dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 47 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 67%
Schmelzpunkt: 134ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,15 (t, 2H, J = 8,33 Hz), 3,53-3,46 (dd, 1H, J = 9,3, 9,28 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 8,38 Hz), 4,27 (t, 1H, J = 8,99 Hz), 4,79 (t, 1H, J = 7,35 Hz), 7,40- 7,22 (m, 8H), 7,79-7,68 (m, 5H)

Beispiel 55

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-nitrobenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5- dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 47 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 86%
Schmelzpunkt: 145ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,18 (t, 2H, J = 8,35 Hz), 3,54-3,47 (dd, 1H, J = 9,28, 9,3 Hz), 4,05-4,01 (m, 2H), 4,28 (t, 1H, J = 9,04 Hz), 4,80 (t, 1H, J = 7,37 Hz), 7,25- 7,22 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 3H), 7,92-7,82 (m, 5H), 8,30-8,33 (d, 2H, J = 8,73 Hz)

Beispiel 56

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-cyanobenzovl)indolin-5-sulfonyl]-4,5- dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 47 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 85%
Schmelzpunkt: 241 bis 243ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,16 (t, 2H, J = 8,34 Hz), 3,53-3,41 (m, 1H), 4,03 (t, 2H, J = 8,15 Hz), 4,27 (t, 1H, J = 8,92 Hz), 4,79 (t, 1H, J = 7,05 Hz), 7,38-7,22 (m, 5H), 7,82- 7,80 (m, 4H), 8,02-7,98 (d, 2H, J = 7,99 Hz), 8,21 (s, 1H)

Beispiel 57

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(4-aminobenzovl)indolin-5-sulfonyl]-4,5- dihydro-2-imidazolon·HCl

Das in Beispiel 55 hergestellte 4-Phenyl-1-[N-(4-nitrobenzoyl)indolin- 5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon (100 mg, 0,2 mmol) und 1,5 ml 50%iges Raney-Ni wurden in 20 ml einer Lösungsmittelmischung suspendiert, die Methanol und Dichlormethan (3/1, V./V.) enthielt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre (5 bar) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert. Er erhaltene Rückstand wurde aus einer Lösungsmittelmischung von Methanol und Dichlormethan (1 : 40, V./V.) kristallisiert, wodurch die Titelverbindung in Form der freien Base erhalten wurde, die dann mit 5 ml HC&sub1;-CH&sub3;OH mit 5,7 Gew.-% umgesetzt wurde, wodurch 90 mg der Titelverbindung als weißes festes HCl-Salz erhalten wurden.
Ausbeute: 88%
Schmelzpunkt: 216 bis 217ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,15 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,49 (dd, J = 9,3, 9,3 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,27 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 7,8, 6,6 Hz, 1H), 6,95-6,97 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,52- 7,54 (m, 2H), 7,73-7,83 (m, 3H), 8,2 (s, 1H)

Beispiel 58

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(3-chlorbenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5- dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 47 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 72%
Schmelzpunkt: 132 bis 136ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,16(t, 2H, J = 8,38 Hz), 3,53-3,47 (dd, 1H, J = 9,39, 9,34 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 8,58 Hz), 4,27 (t, 2H, J = 9,00 Hz), 4,79 (t, 1H, J = 7,35 Hz), 7,22-7,41 (m, 5H), 7,80-7,53 (m, 6H), 8,01 (bs, 1H), 8,21 (s, 1H)

Beispiel 59

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(3,5-dichlorbenzoyl)indolin-5-sulfonyl]- 4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 47 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 79%-
Schmelzpunkt: 235,8 bis 236ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,19 (t, 2H, J = 8,32 Hz), 3,53-3,49 (m, 1H), 4,06 (t, 2H, J = 8,36 Hz), 4,28 (t, 1H, J = 9,00 Hz), 4,81 (t, 1H, J = 8,34 Hz), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,38- 7,31 (m, 4H), 7,71-7,70 (m, 2H), 7,81-7,80 (m, 3H)

Beispiel 60

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(3-fluorbenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5- dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 47 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 81%
Schmelzpunkt: 202,5ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,16 (t, 2H, J = 8,36 Hz), 3,53-3,47 (dd, 1H, J = 9,39, 9,33 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 8,37 Hz), 4,28 (t, 1H, J = 8,97 Hz), 4,79 (t, 1H, J = 7,32 Hz), 7,58-7,22 (m, 9H), 7,81 (m, 1H), 8,2-7,8 (bs, 1H), 8,21 (s, 1H)

Beispiel 61

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(2,4-difluorbenzoyl)indolin-5-sulfonyl]- 4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 47 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 71%
Schmelzpunkt: 128ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,18 (t, 2H, J = 8,61 Hz), 3,53-3,47 (dd, 1H, J = 9,28, 9,29 Hz), 3,97-3,87 (bs, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 9,04 Hz), 4,80 (t, 1H, J = 7,42 Hz), 7,50- 7,22 (m, 8H), 7,81-7,65 (m, 3H), 8,22 (s, 1H)

Beispiel 62

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(3-trifluormethylbenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 47 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 83%
Schmelzpunkt: 119,2 bis 119,4ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,16 (t, 2H, J = 8,24 Hz), 3,5-3,47 (m, 1H), 4,07 (t, 2H, J = 8,34 Hz), 4,28 (t, 1H, J = 8,99 Hz), 4,79 (t, 1H, J = 7,30 Hz), 7,38-7,22 (m, 6H), 7,82- 7,73 (m, 3H), 7,99-7,90 (m, 3H)

Beispiel 63

Synthese von 4-Phenyl-1-[N-(3-trifluormethox benzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 47 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 65%
Schmelzpunkt: 129 bis 131ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,16 (t, 2H, J = 8,31 Hz), 3,50 (m, 1H), 4,07 (t, 2H, J = 8,36 Hz), 4,27 (t, 1H, J = 8,98 Hz), 4,29 (t, 1H, J = 7,45 Hz), 7,40-7,21 (m, 5H), 8,2-7,7 (m, 7H)

Beispiel 64

Synthese von 4-Phenyl-1-1-[N-(4-trifluormethoxvbenzovF)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem Beispiel 47 im wesentlichen identisch ist.
Ausbeute: 71%
Schmelzpunkt: 180 bis 181,5ºC
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,15 (t, 2H, J = 8,34 Hz), 3,50 (m, 1H), 4,07 (t, 2H, J = 8,39 Hz), 4,27 (t, 1H, J = 8,99 Hz), 4,79 (t, 1H, J = 7,39 Hz), 7,5-7,2 (m, 7H), 7,8-7,7 (m, 5H)

Beispiel 65

Synthese von (S)-(+ )-4-Phenyl-1-[N-(4-aminobenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon·HCl

Das in der Herstellung 8 hergestellte (S)-(+)-4-Phenyl-1-(indolin-5- sulfonyl)-4,5-dihydro-2-imidazolon (0,72 g, 2,09 mmol) wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst. Danach wurden bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander Pyridin (186 ul, 2,23 mmol) und 4-Nitrobenzoylchlorid (413 mg, 2,23 mmol) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei 5ºC gerührt und 3 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 20 ml Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und schließlich durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan = 2/1, V./V.), wodurch 0,97 g (Ausbeute: 93%) (S)-(+)- 4-Phenyl-1-[N-(4-nitrobenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2- imidazolon erhalten wurde.
Dieses S)-(+)-4-Phenyl-1-[N-(4-nitrobenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5- dihydro-2-imidazolon (100 mg, 0,2 mmol) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus Methanol und Dichlormethan (3/1, V./V.) gelöst. Danach wurde 50 %iges Raney-Ni zugesetzt, und die ganze Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre (5 bar) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde dann bei reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde gereinigt, indem er aus einer Lösungsmittelmischung aus Methanol und Diethylether (1/40, V./V.) umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung in Form der freien Base erhalten wurde, die dann mit HCl-Ch&sub3;OH mit 23 Gew.-% behandelt wurde, wodurch 82 mg der Titelverbindung als weißes festes HCl-Salz erhalten wurden.
Ausbeute: 87%
Schmelzpunkt: 216,0ºC
[α]D = +20,4º (C = 0,98, MeOH)
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,15 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,49 (dd, J = 9,3, 9,3 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,27 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 7,8, 6,6 Hz, 1H), 6,95-6,97 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,52- 7,54 (m, 2H), 7,73-7,83 (m, 3H), 8,2 (s, 1H)

Beispiel 66

Synthese von (S)-(+ )-4-Phenyl-1-[N-{4-(2-aminopropanoybaminobenzoyl}indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon·HCl

Zu einer Lösung von 1,3-Dicyclohexylcarboimid (483 mg, 2,15 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (291 mg, 2,15 mmol) in 10 ml Tetrahydrofuran wurden in dieser Reihenfolge N-(t-Butoxycarbonyl)-L- alanin (352 mg, 1,86 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (50 mg, 0,41 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das in Beispiel 65 hergestellte (S)- (+)-4-Phenyl-1-[N-(4-aminobenzoyl)indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro- 2-imidazolon (200 mg, 0,41 mmol) zugesetzt, und die ganze Mischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Rühren wurde die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach konzentriert. Das erhaltene rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Hexan = 2/1, V./V.), wodurch 260 mg (Ausbeute: 96%) (S)-(+ )-4-Phenyl-1-[N-{4-(2-t-butoxycarbonylaminopropanoyl)aminobenzoyl}indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2- imidazolon erhalten wurden.
(S)-(+ )-4-Phenyl-1-[N-{4-(2-t-butoxycarbonylaminopropanoyl)aminobenzoyl}indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon (140 mg, 0,22 mmol) und p-Cresol (57 ul, 0,55 mmol) wurden in einer Lösungsmittelmischung aus Trifluoressigsäure und Wasser (5 ml : 0,5 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurden 10 ml Diethylether zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde aufgefangen, in 20 ml Wasser gelöst, mit Triethylamin neutralisiert und danach mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1, V./V.), wodurch die Titelverbindung in Form der freien Base erhalten wurde, die dann mit HCl-CH&sub3;OH mit 5,7 Gew.-% behandelt wurde, wodurch 110 mg der Titelverbindung als weißes festes HCl-Salz erhalten wurden.
Ausbeute: 82%
Schmelzpunkt: 247,4ºC
[α]D = +34,5º (C = 0,02, MeOH)
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 1,47 (d, J = 6,84 Hz, 3H), 3,13-3,17 (m, 2H), 3,47- 3,51 (m, 1H), 4,10-4,24 (m, 2H), 4,24-4,29 (m, 1H), 4,77-4,81 (m, 1H), 7,22-8,46 (m, 13H), 11,25 (s, 1H)

Beispiel 67

Synthese von (S)-(+ )-4-Phenyl-1-[N-{4-(2-aminoacetyl)aminobenzoyl}indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon·HCl

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem von Beispiel 66 im wesentlichen identisch ist, außer daß anstelle von N-(t-Butoxycarbonyl)-L-alanin N-(t-Butoxycarbonyl)-L-glycin verwendet wurde.
Ausbeute: 71%
Schmelzpunkt: 263,3ºC
[α]D = +35,6º (C = 1,26, MeOH)
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,13-3,17 (m, 2H), 3,47-3,49 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 4,10-4,14 (m, 2H), 4,24-4,29 (m, 1H), 4,77- 4,81 (m, 1H), 7,22-8,31 (m, 13H), 11,03 (s, 1H)

Beispiel 68

Synthese von (S)-(-)-4-Phenyl-1-[N-{4-(2-amino-3-phenylpropanoyl) aminobenzovl}indolin-5-sulfonyl]-4,5-dihydro-2-imidazolon·HCl

Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren hergestellt, das dem von Beispiel 66 im wesentlichen identisch ist, außer daß anstelle von N-(t-Butoxycarbonyl)-L-alanin N-(t-Butoxycarbonyl)-L-phenylglycin verwendet wurde.
Ausbeute: 66%
Schmelzpunkt: 202,5ºC
[α]D = -9,1º (C = 2,76, MeOH)
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,09-3,24 (m, 4H), 3,47-3,51 (m, 1H), 4,09- 4,14 (m, 2H), 4,25-4,29 (m, 2H), 4,77-4,81 (m, 1H), 7,22-8,47 (m, 18H), 11,07 (s, 1H)
Nachstehend wird die Antitumorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) in vitro und in vivo ausgewertet. Das Auswertungsverfahren und die -ergebnisse sind in den folgenden Versuchen 1 bis 4 beschrieben.

Versuch 1

Antitumorwirkung in vitro gegen Human-Tumorzellinien

Die Antitumorwirkung in vitro der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch ein MTT-Assayverfahren bei folgenden Human- Tumorzellinien bestimmt:
A549 (ATCC CCL 185): Human-Lungenkarzinom
K562 (ATCC CCL 243): Chronische myelogene Human-Leukämie
SK-OV-3 (ATCC HTB 77): Human-Adenokarzinom der Ovarien
KB (ATCC CCL 17): Human-Epidermoidkarzinom
Colo205 (ATCC CCL 222): Human-Colon-Adenokarzinom
Bei diesem Test wurden als Vergleichsmittel die bekannten antineoplastischen Verbindungen Doxorubicin und Sulofenur verwendet.
Jede der Tumorzellen wurde in dem Medium RPMI 1640 gezüchtet, das 10% fötales Rinderserum, 100 IE/ml Penicillin und 100 ug/ml Streptomycin enthielt, und danach ein- oder zweimal pro Woche einer periodischen Subkultur in einer Trypsin-EDTA-Lösung unterzogen, die 0,05% Trypsin und 0,53 mM EDTA·4Na enthielt. Die erhaltene Human-Tumorzellinie (10000 Zellen/100 ul) wurde auf eine Mikroplatte mit 96 Vertiefungen gegeben und danach 24 Stünden bei 37ºC in einem Inkubator mit 5% CO&sub2; gezüchtet. Die Testverbindung wurde in DMSO gelöst, mit 0,22 um PVDF-Filter sterilisiert und danach nacheinander 5fach von 40 ug/ml auf 0,00256 ug/ml verdünnt. 100 ul der hergestellten Probenlösung bzw. nur das Medium RPMI 1640 (Kontrollgruppe) wurden zu der Mikroplatte mit 96 Vertiefungen gegeben, die die Human-Tumorzelle enthielt. Die Endkonzentration der Testverbindung lag im Bereich von 20 ug/ml bis 0,00128 ug/ml, und die Konzentration von DMSO lag unter 0,5%. Die Zellen wurden 48 Stunden bei 37ºC in einem Inkubator mit 5% CO&sub2; gezüchtet. MTT(3- (4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-e,5-diphenyltetrazoliumbromid) wurde mit einer Konzentration von 2 mg/ml in einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst, und die entstehende Lösung wurde durch einen 0,22 um PTFE-Filter filtriert. 25 ul der hergestellten MTT-Lösung wurden jeder Vertiefung der Mikroplatte mit 96 Vertiefungen zugesetzt und weitere 4 Stunden bei 37ºC in einem Inkubator mit 5% CO&sub2; inkubiert. Danach wurde der Inhalt der Mikroplatte 10 Minuten bei 1000 U/min zentrifugiert und der Überstand wurde durch Schütteln (flicking) entfernt. Das durch Mitochondrien-Succinatdehydrogenase aus MTT gebildete Formazan wurde in 100 ul DMSO gelöst. Die Absorption jeder Vertiefung bei 540 nm wurde mit einem Mikro-ELISA-Lesegerät gemessen, und die Zytotoxizität wurde berechnet, indem die Absorption der Testgruppe durch die Absorption der Kontrollgruppe geteilt wurde. Nachdem die berechnete Zytotoxizität (%) graphisch aufgetragen worden war, wurde die Konzentration der Hemmung des Tumorwachstums um 50% (IC&sub5;&sub0;) durch das Verfahren der linearen Regression eingeschätzt.
Die Testergebnisse sind in den folgenden Tabellen 1 bis 5 beschrieben. Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4 Tabelle 5

Versuch 2

Antitumorwirkung in vivo gegen murine P388 Leukämiezellen

Murine P388 Leukämiezellen wurden einer BDF1-Maus intraperitoneal injiziert und im Bauchfellraum gezüchtet. Die P388-Zellen wurden periodisch abgesondert und der Maus für die Subkultur erneut intraperitoneal injiziert.
Die Zellen wurdenabgesondert, gewaschen, erneut in einer Kochsalzlösung (2 · 10&sup7; Zellen/ml) suspendiert und dann der BDF1-Maus erneut intraperitoneal injiziert (2 · 10&sup6; Zellen/0,1 ml).
Die in einem geeigneten Träger gelöste Testverbindung wurde der Maus intraperitoneal oder oral verabreicht, der murine P388-Leukämietumorzellen 10 Tage lang mit einer Häufigkeit von einmal pro 2 Tage implantiert wurden. Der Träger wurde der Maus der Kontrollgruppe verabreicht. Dann wurde täglich die Anzahl der lebenden Tiere geprüft, um die durchschnittliche Überlebenszeit (MST) festzustellen.
Das T/C-Verhältnis (%) jeder Testverbindung wurde nach der folgenden Formel berechnet, und die Testergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt.
T/C (%) (MST der Testgruppe = MST der Kontrollgruppe) · 100 Tabelle 6

Versuch 3

Antitumorwirkung in vivo gegen murine Colon-Krebszellen Colon 26

Murine Krebszellen Colon 26 wurden einer Balb/C-Maus intradermal injiziert und in der Bauchhaut der Maus zu einem festen Tumor gezüchtet. Die Colon 26-Tumore wurden periodisch aus der Maus geschnitten, mit einer Enzymmischung digeriert, die Collagenase und DNase enthielt, und danach für die Subkultur der Maus erneut intradermal injiziert.
Die Zellen wurden gewaschen, erneut in einer Kochsalzlösung suspendiert (5 · 10&sup6; Zellen/ml) und intradermal in den Bauchteil, von dem die Haar vorher entfernt worden waren, einer Balb/C-Maus geimpft (5 · 10&sup5; Zellen/0,1 ml). Jede Testverbindung wurde in einer Lösungsmittelmischung aus 60% Propylenglycol (PG), 40% Cremophor RH60 (CP) und destilliertem Wasser in einem Volumenverhältnis von 30 : 20 : 50 gelöst. Wenn die Größe des Tumors einen geeigneten Wert erreicht hatte, wurde die Testverbindung der Maus oral verabreicht, der Colon 26-Tumorzellen 10 Tage lang mit einer Häufigkeit von einmal pro 2 Tage implantiert wurden. Der Träger wurde auch einer Maus der Kontrollgruppe verabreicht. Die Haupt- und die Nebenachse des Tumors wurden bei jeder Gruppe regelmäßig mit einem Meßschieber gemessen, um die Zunahme des Tumorvolumens einzuschätzen. Das Tumorvolumen wurde auf der Basis der folgenden Formel berechnet:
Tumorvolumen (mm³) = (1/2) · [Länge der Hauptachse(mm)] · [Länge der Nebenachse(mm)]²
Wenn das Tumorvolumen der Kontrollgruppe etwa 1500 mm³ erreicht hatte, wurden die Testtiere durch Genickbruch getötet, und der Tumor wurde sorgfältig herausgeschnitten und gewogen. Die Hemmungsrate des Tumorwachstums (%) jeder Testverbindung wurde wie folgt berechnet:
Hemmungsrate des Tumorwachstums (%) = 100 · [1-(Tumorgewicht Testgruppe ÷ Tumorgewicht Kontrollgruppe)]
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7

Versuch 4

Akuter Toxizitätstest (LD&sub5;&sub0;)

Eine männliche Wistar-Ratte (Charles River Japan, ca. 6 Wochen alt) wurde als Testtier verwendet, und Natriumcarboxymethylcellulose (Na-CMC, Sigma Chemical USA) wurde als Kontrollträger benutzt. Die Verbindungen 57 bzw. 65 wurden vor der Dosierung in 0,5% Na- CMC suspendiert. Die Testverbindungen wurden in einer Dosis von 400, 550, 700, 850 und 1000 mg/kg durch Magenspülung verabreicht. Die Kontrollgruppe wurde nur mit 0,5% Na-CMC behandelt. Jede Gruppe bestand aus 5 Ratten. Der LD&sub5;&sub0;-Wert und die 95%- Konfidenzintervalle jeder Testverbindung wurden nach dem Probit- Verfahren (probit method) berechnet, und die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 8 aufgeführt (die 95% -Konfidenzintervalle sind in Klammern angegeben). Tabelle 8
Wie man den Ergebnissen der Tabelle 8 entnehmen kann, hat die erfindungsgemäße Verbindung (I) eine geringe akute Toxizität bei Säugern, einschließlich dem Menschen, deshalb kann sie auf sichere Weise als Antitumormittel verwendet werden.

Claims

1. Arylsulfonylimidazolon-Derivat der nachstehenden Formel (I):

dessen pharmazeutisch verträgliches Salz oder Stereoisomer, worin

= eine Einfach- oder Doppelbindung ist,

R&sub1; Wasserstoff oder Methyl ist,

R&sub2; Chloracetyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkylaminoacetyl, Allylaminoacetyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Nicotinyl, Furanoyl, Thiophenoyl, Benzoyl, das mit Halogen, Nitro, Cyano, Amino substituiert sein kann, die mit einem nichtpolaren Aminosäurerest, Hydroxy, Methyl oder Methoxy substituiert sein können, die unabhängig voneinander mit Halogen, Ethoxy oder Chloracetylamino substituiert sein können, oder

darstellt (worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, R&sub3; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Allyl, Chloracetyl oder Cyclohexyl, oder Phenyl, das mit Methoxy, Fluor, Methyl, Amino oder Methylthio substituiert sein kann, darstellt).

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei = eine Einfach- oder Doppelbindung ist, R&sub1; Wasserstoff oder Methyl ist und R&sub2; Chloracetyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkylaminoacetyl, Allylaminoacetyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, Nicotinyl, Furanoyl, Thiophenoyl, oder Benzoyl ist, das mit Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann, die unabhängig voneinander mit Halogen, Ethoxy oder Chloracetylamino substituiert sein können.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei = eine Einfach- oder Doppelbindung ist, R&sub1; Wasserstoff ist und R&sub2;

darstellt (worin X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, R&sub3; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Allyl, Chloracetyl, oder Cyclohexyl oder Phenyl, das mit Methoxy, Fluor, Methyl, Amino oder Methylthio substituiert sein kann, darstellt).

4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei = eine Einfachbindung ist, R&sub1; Wasserstoff ist, R&sub2;

ist, (worin R&sub4; Wasserstoff oder ein nichtpolarer Aminosäurerest ist) und eine (S)-stereoisomere Konfiguration am Kohlenstoffatom Nr. 4 des Imidazolonringes hat, das die Phenylgruppe trägt.

5. Verfahren zur Herstellung eines Arylsulfonylimidazolon-Derivats der nachstehenden Formel (I)

seines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Stereoisomers, wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils wie bereits in Anspruch 1 definiert sind, wobei:

a) eine Verbindung der nachstehenden Formel (III)

mit einer Verbindung der nachstehenden Formel (IV)

R&sub2;-Y (IV)

umgesetzt wird, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel (I)

bereitgestellt wird; in den vorstehenden Formeln sind R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert und Y ist eine reaktive abspaltbare Gruppe; oder

b) eine Verbindung der nachstehenden Formel (III) oder deren Salz

mit einer Verbindung der nachstehenden Formel (V)

R&sub3;NC=X (V)

umgesetzt wird, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel (Ia)

bereitgestellt wird; in den vorstehenden Formeln sind R&sub1;, R&sub3; und X jeweils wie in Anspruch 1 definiert; oder

c) eine Verbindung der nachstehenden Formel (Ib) mit einer p-Nitrobenzoylgruppe in der 1-Position des Indolinringes

reduziert wird, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel (Ic)

bereitgestellt wird, die so hergestellte Verbindung der Formel (Ic) oder deren Salz mit einer Aminosäure, in der die Aminogruppe durch t-Butoxycarbonyl geschützt ist, der nachstehenden Formel (VI)

R&sub4;-tBOC (VI)

kondensiert, und danach die Schutzgruppe entfernt wird, wodurch eine Verbindung bereitgestellt wird, die mit der nachstehenden Formel (Id)

angegeben wird; in den vorstehenden Formeln ist tBOC t-Butoxycarbonyl und R&sub4; ist ein nichtpolarer Aminosäurerest.

6. Zwischenprodukt der nachstehenden Formel (III)

worin R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert ist.

7. Verfahren zur Herstellung eines Zwischenproduktes der nachstehenden Formel (III):

worin R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert ist, wobei

d) eine Verbindung der nachstehenden Formel (VIIa):

mit einer Verbindung der nachstehenden Formel (VIII)

umgesetzt wird, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel (IXa)

bereitgestellt wird, dann die Trifluoracetylgruppe als Amino- Schutzgruppe der Verbindung der Formel (IXa) entfernt wird, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel (IIIa)

hergestellt wird; in den vorstehenden Formeln ist R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert; oder

e) eine Verbindung der nachstehenden Formel (VIIb)

mit einer Verbindung der nachstehenden Formel (VIII)

umgesetzt wird, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel (IXb)

bereitgestellt wird, danach die Trifluoracetylgruppe der Verbindung der Formel (IXb) entfernt wird, und das so erhaltene Produkt einer Säurehydrolyse unterzogen wird, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel (IIIb)

f) (S)-Phenylglycinol der nachstehenden Formel (X)

mit Phenylchloroformiat (ClCOOPh) umgesetzt wird, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel (XI)

bereitgestellt wird, die mit Methansulfonylchlorid (CH&sub3;SO&sub2;Cl) umgesetzt wird, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel (XII)

bereitgestellt wird, die so erhaltene Verbindung der Formel (XII) dann mit einer Verbindung der nachstehenden Formel (XIII)

verbunden wird und die Schutzgruppe entfernt wird, wodurch eine Verbindung der nachstehenden Formel (IIIc)

bereitgestellt wird; in den vorstehenden Formeln ist R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert ist.

8. Antitumormittel, das als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.