[go: up one dir, main page]

CZ290295B6 - Deriváty chinoxalindionu, způsob jejich výroby a jejich pouľití v léčivech - Google Patents

Deriváty chinoxalindionu, způsob jejich výroby a jejich pouľití v léčivech Download PDF

Info

Publication number
CZ290295B6
CZ290295B6 CZ19952828A CZ282895A CZ290295B6 CZ 290295 B6 CZ290295 B6 CZ 290295B6 CZ 19952828 A CZ19952828 A CZ 19952828A CZ 282895 A CZ282895 A CZ 282895A CZ 290295 B6 CZ290295 B6 CZ 290295B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
group
trifluoromethyl
nitro
tetrahydro
Prior art date
Application number
CZ19952828A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ282895A3 (en
Inventor
Andreas Huth
Lechoslaw Turski
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4314591A external-priority patent/DE4314591A1/de
Priority claimed from DE19934344486 external-priority patent/DE4344486A1/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of CZ282895A3 publication Critical patent/CZ282895A3/cs
Publication of CZ290295B6 publication Critical patent/CZ290295B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Deriv ty obecn ho vzorce I, ve kter m R.sup.1.n. zna skupinu -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.-CR.sup.2.n.H-(CH.sub.2.n.).sub.m.n.-Z a R.sup.5.n., R.sup.6.n., R.sup.7.n. a R.sup.8.n. jsou stejn nebo r zn a zna vod kov² atom, alkylovou skupinu s 1 a 6 uhl kov²mi atomy, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, atom halogenu, skupinu NR.sup.9.n.R.sup.10.n., kyanskupinu, skupinu SO.sub.p.n.R.sup.11.n., SO.sub.2.n.NR.sup.12.n.R.sup.13.n., SO.sub.3.n.H, SO.sub.3.n.-alkylovou skupinu s 1 a 6 uhl kov²mi atomy nebo skupinu OR.sup.14.n. a zp soby jejich v²roby. Je pops no jejich pou it pro l en onemocn n vyvolan²ch hyperaktivitou excitatorick²ch aminokyselin, neurodegenerativn ch onemocn n a apoplexie.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů chinoxalindionu, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech.
Dosavadní stav techniky
Je známé, že deriváty chinoxalinu mají afinitu ke quasiqualátovým receptorům a na základě této afinity jsou vhodné jako léčiva pro ošetřování onemocnění centrálního nervového systému.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R1 značí skupinu -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z a
R5, R6, R7 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, atom halogenu, skupinu NR9R10, kyanoskupinu, skupinu SOpR11, SO2NR12R13, SO3H, SO3-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu OR14, přičemž
R2 značí vodíkový atom nebo skupinu -(CH2)q-R3,
R3 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu NR15R16, n, m a q značí číslo 0, 1, 2 nebo 3,
Z značí skupinu POXY nebo OPOXY,
R11 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, p značí číslo 0, 1 nebo 2,
R12 a R13 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
-1 CZ 290295 Β6
R14 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou jednou až třikrát atomem halogenu,
X a Y jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu NR18R19,
R9 a R10 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo aminoskupinou, monosubstituovanou nebo disubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom dusíku, síry nebo kyslíku a který může být substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo tvoří nenasycený pětičlenný heterocyklus, který může obsahovat jeden až tři dusíkové atomy a může být substituovaný kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou nebo COO-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,
R15 a R16, R18 a R19 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom dusíku, síry nebo kyslíku a který může být substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo tvoří nenasycený pětičlenný heterocyklus, který může obsahovat jeden až tři dusíkové atomy a může být substituovaný kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou nebo COO-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, jakož i jejich izomery a farmaceuticky přijatelné soli, které jsou v poloze 5 až 8 dvakrát substituované a pokud R1 značí zbytek methansulfonové kyseliny a R6 značí trifluormethylovou skupinu nebo nitroskupinu a R7 je imidazolyl, nemůže R5 a R8 současně značit vodíkový atom.
Pod sloučeniny obecného vzorce I spadají také možné tautomemí formy a zahrnují E- nebo Z-izomery, nebo pokud je přítomné opticky aktivní centrum, racemáty nebo enantiomery.
Substituenty jsou výhodně v poloze 6- a/nebo 7-,
Pod pojmem alkylová skupina se rozumí přímá nebo rozvětvený alkylová skupina, jako je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek.-butylová skupina, pentylová skupina, isopentylová skupina nebo hexylová skupina, přičemž výhodné jsou alkylové zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Pod halogeny se rozumí fluor, chlor, brom a jod, obzvláště fluor, chlor a brom.
Když tvoří R9 a R10, R15 a R16 a R18 a R19 společně s dusíkovým atomem nasycený heterocyklus, tak se tím míní například piperidin, pyrrolidin, morfolin, thiomorfolin, hexahydroazepin nebo piperazin. Heterocyklus může být jednou až třikrát substituovaný, přičemž jako substituenty heterocyklů je možno uvést alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo arylové skupiny, jako je fenylová skupina. Jako příklady je možno uvést N-methylpiperazin, 2,6-dimethylmorfolin nebo fenylpiperazin.
-2CZ 290295 B6
Když tvoří R9 a R10, R13 a R16 a R18 a R19 společně s dusíkovým atomem nenasycený heterocyklus, tak se tím míní například imidazol, pyrazol, pyrrol a triazol, které mohou být jednou až dvakrát substituované kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou nebo alkylkarboxylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu.
Když je přítomná kyselá funkce, tak jsou jako soli vhodné fyziologicky přijatelné soli s organickými a anorganickými bázemi, jako jsou například dobře rozpustné soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, jakož i N-methylglukaminem, dimethylglukaminem, ethylglukaminem, lysinem, 1,6-hexadiaminem, ethanolaminem, glukosaminem, sarkosinem, serinolem, tris-hydroxymethyl-aminomethanem, aminopropandiolem, sovak-basí a 1-amino2,3,4-butantriolem.
Když je obsažená bazická funkce, jsou vhodné fyziologicky přijatelné soli s organickými a anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina vinná a podobně.
Jako heteroarylové zbytky R20 a R21 přicházejí v úvahu šestičlenné heteroaromáty, jako je například pyrazin, pyridin, pyrimidin a pyridazin.
Výhodné jsou sloučeniny, ve kteiých Z = -POXY, které jsou v poloze 5-, 6-, 7- a/nebo 8- substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu, skupinou SOpR11, SO2NRI2R13 neboNR9R10.
Obzvláště výhodné jsou deriváty kyseliny fosfonové a kyseliny karboxylové, které mohou být jednou až dvakrát substituované. Obzvláště výhodné jsou deriváty kyseliny fosfonové, které jsou dvakrát substituované v poloze 5 až 8. Výhodné substituenty R5 - R8 jsou obzvláště NR9R10 a trifluormethylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli jsou na základě své afinity k AMPA-receptorům použitelné jako léčiva. Na základě svého spektra účinku jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vhodné pro ošetření nemocí, které jsou vyvolané hyperaktivitou excitatorických aminokyselin, jako je například glutamát nebo aspartát. Vzhledem k tomu, že nové sloučeniny působí jako antagonisty excitatorických aminokyselin a mají vysokou afinitu k AMPA-receptorům, tím, že vytlačují radioaktivně značené specifické antagonisty (RS)a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionát (AMPA) od AMPA-receptorů, jsou vhodné obzvláště pro ošetření takových nemocí, které mohou být ovlivněny přes receptory excitatorických aminokyselin, obzvláště AMPA-receptory.
Podle předloženého vynálezu se mohou uvedené nové sloučeniny použít pro ošetření neurologických a psychiatrických onemocnění, která jsou vyvolávána nadstimulací AMPA-receptoru. K neurologickým onemocněném, která se mohou ošetřovat funkčně a preventivně, patří například neurodegenerativní poruchy, jako je Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotropní laterální skleróza a olivopontocerebelámí degenerace. Podle předloženého vynálezu je možno sloučeniny použít k prevenci postischemického zániku buněk, zániku buněk po traumatických mozkových příhodách, při případech mrtvice, hypoxii, anoxii a hypoglykemii a pro ošetření senilní demence, multiinfarktové demence, jakož i epilepsie a strnutí svalů. K psychiatrickým onemocněním patří také stavy strachu, schizofrenie, migréna, bolestivé stavy, poruchy spánku nebo symptomy odpírání po užívání drog, jako při odpírání alkoholu, kokainu, benzodiazepinu nebo opiátů.
Pro použití sloučeniny podle předloženého vynálezu jako léčiv se tyto převádějí do formy farmaceutických preparátů, které vedle účinné látky pro enterální nebo parenterální aplikaci obsahují vhodné farmaceutické, organické nebo anorganické nosné materiály, jako je například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly a podobně. Farmaceutické preparáty se mohou vyskytovat v pevné formě,
-3CZ 290295 B6 například jako tablety, dražé, čípky nebo kapsle, nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspenze nebo emulze. Popřípadě obsahují kromě toho pomocné látky, jako jsou například konzervační činidla, stabilizační činidla, smáčedla nebo emulgátory, soli pro změnění osmotického tlaku nebo pufry.
Pro parenterální použití jsou vhodné obzvláště injekční roztoky nebo suspenze, především vodné roztoky aktivních sloučenin v polyhydroxyethoxylovaném ricinovém oleji.
Jako nosné systémy se mohou použít také povrchově aktivní pomocné látky, jako jsou například soli kyseliny gallové nebo živočišné nebo rostlinné fosfolipidy, ale také jejich směsi, jakož i liposomy nebo jejich součásti.
Pro orální aplikaci jsou vhodné obzvláště tablety, dražé nebo kapsle s mastkovými a/nebo uhlovodíkovými nosiči nebo pojivý, jako je například laktóza, nebo kukuřičný nebo bramborový škrob. Aplikace může probíhat také v kapalné formě, například jako šťáva, do které se popřípadě přidá sladidlo.
Dávkování účinné látky se může měnit vždy podle způsobu poskytování, stáří a hmotnosti pacienta, typu a tíži ošetřovaného onemocnění a podle podobných faktorů. Denní dávka činí 0,5 až 1000 mg, výhodně 50 až 200 mg, přičemž dávka se může podávat jako jednorázová dávka nebo se může rozdělit na dvě nebo více dávek za den.
Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu probíhá pomocí o sobě známých metod. Například se získají sloučeniny obecného vzorce I tak, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
(II), ve kterém mají R1 až R8 výše uvedený význam, cyklizuje pomocí kyseliny oxalové nebo reaktivních derivátů kyseliny oxalové, nebo se
b) sloučenina obecného vzorce ΠΙ
ve kterém má R1 výše uvedený význam a jeden ze substituentů (III),
-4CZ 290295 B6
R5, R6, R7 nebo R8 značí odštěpitelnou skupinu, nukleofilně substituuje a pokud je třeba, tak se potom esterová skupina zmýdelní nebo se kyselinová skupina esterifikuje nebo amiduje, nebo se nitroskupina redukuje na aminoskupinu nebo se aminoskupina alkyluje nebo acyluje nebo se aminoskupina vymění za halogen nebo kyanoskupinu, nebo se zavede nitroskupina nebo atom halogenu, nebo se nukleofilně substituuje, nebo se provede etherové štěpení, nebo se převede alkohol na halogenid, nebo se halogen nukleofilně substituuje, nebo se nitril převede na tetrazol, nebo se oddělí izomery, nebo se tvoří soli.
Cyklizace na sloučeniny obecného vzorce I se provádí pomocí kyseliny oxalové známým způsobem jednostupňově v kyselém médiu, nebo pomocí reaktivního derivátu kyseliny oxalové jednostupňově nebo také dvoustupňové. Jako výhodný je možno považovat dvoustupňový postup, při kterém se nechá reagovat diamin s derivátem kyseliny oxalové, jako je například polochlorid esteru kyseliny oxalové nebo reaktivní deriváty imidazolidu kyseliny oxalové, v polárních rozpouštědlech, jako jsou cyklické nebo acyklické ethery nebo halogenované uhlovodíky, například tetrahydrofuran, diethylether nebo methylenchlorid, za přítomnosti báze, jako jsou organické aminy, například triethylamin, pyridin, Hunigovy báze nebo diethylaminopyridin. Následující cyklizace se může provádět bazicky nebo také kysele, výhodně ale v kyselém prostředí, přičemž do reakční směsi se může přidat alkohol jako látka zprostředkující rozpouštění.
Vhodné báze pro dvoustupňový způsob představují také hydridy alkalických kovů, jako je hydrid sodný, které se používají v inertních rozpouštědlech, například v uhlovodících.
Jako odštěpitelné skupiny ve variantě b) způsobu, jakož i při výrobě výchozích sloučenin obecného vzorce II jsou vhodné halogeny, jako je fluor, chlor, brom a jod, nebo O-mesylát, O-tosylát, O-triflát nebo O-nonaflát. Nukleofilní substituce se provádí podle metod, známých z literatury, za přítomnosti báze a je zlepšována aktivovanou, elektrony přitahující skupinou, jako je například nitroskupina, kyanoskupina a trifluormethylová skupina, výhodně v o-poloze.
Jako nukleofily jsou vhodné například primární a sekundární aminy, dusík obsahující nenasycené a nasycené heterocykly, kyanidy, alkoholáty, thioláty a podobně. Reakce se může provádět v polárních rozpouštědlech, jako jsou alkoholy, halogenované uhlovodíky, dimethylacetamid, acetonitril nebo voda, nebo bez rozpouštědel. Jako báze jsou vhodné anorganické báze, jako jsou hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, nebo organické báze, jako jsou cyklické, alicyklické a aromatické aminy, například DBU, Hiinigova báze, pyridin nebo dimethylaminopyridin. Jako báze může být v případě aminů využit nukleofil sám v přebytku, přičemž se může popřípadě pracovat bez dalšího rozpouštědla. Při příliš nízké teplotě varu aminu se může popřípadě pracovat za tlaku v autoklávu.
Popřípadě následující zmýdelnění esterové skupiny může probíhat bazicky nebo výhodně kysele tak, že se hydrolyzuje při zvýšené teplotě až k teplotě varu reakční směsi za přítomnosti kyselin, jako je výše koncentrované kyselina chlorovodíková, v rozpouštědlech, jako je například kyselina trifluoroctová nebo alkoholy. Estery kyseliny fosfonové se výhodně hydrolyzují zahřátím s výše koncentrovanými vodnými kyselinami, jako je například koncentrovaná kyselina chlorovodíková, popřípadě za přídavku alkoholu, nebo zpracováním s trimethylsilylhalogenidem, jako je například acetonitril a následujícím zpracováním s vodou.
Esterifikace karboxylové kyseliny nebo fosfonové kyseliny se provádí o sobě známým způsobem pomocí odpovídajících alkoholů za kyselé katalýzy nebo za přítomnosti aktivovaného derivátu kyseliny. Jako aktivované deriváty kyselin přicházejí například v úvahu chloridy, imidazolidy nebo anhydridy kyselin. U fosfonových kyselin je možná také esterifikace reakcí s ortoestery, popřípadě za přídavku katalyzátorů, jako je například kyselina p-toluensulfonová.
-5CZ 290295 B6
Amidace se provádí na volných kyselinách nebo na jejich reaktivních derivátech, jako jsou například chloridy kyselin, směsné anhydridy, imidazolidy nebo azidy, reakcí s odpovídajícími aminy při teplotě místnosti.
Redukce nitroskupiny na aminoskupinu se provádí katalyticky v polárních rozpouštědlech při teplotě místnosti nebo při teplotě zvýšené. Jako katalyzátory jsou vhodné kovy, jako je například Raneyův nikl nebo katalyzátory na bázi vzácných kovů, jako je palladium nebo platina. Namísto vodíku se může známým způsobem použít amoniumformiát. Rovněž tak se mohou použít redukční činidla jako je chlorid cínatý nebo chlorid titanity, jakož i komplexní kovové hydridy, eventuelně za přítomnosti solí těžkých kovů. Reakce se potom provádí za přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina octová, nebo chloridu amonného, popřípadě za přídavku rozpouštědla, jako je voda. Může být výhodné zavést před redukcí esterovou skupinu. Za přítomnosti více nitroskupin se může požadovaná nitroskupina v poloze ortho také selektivně redukovat obvyklým způsobem pomocí simíku sodného.
Když se požaduje alkylace aminoskupiny, může se alkylovat pomocí o sobě známých metod, například za použití alkylhalogenidů nebo podle Mitsonubovy varianty reakcí s alkoholem za přítomnosti trifenylfosfínu a esteru kyseliny azodikarboxylové. Možná je také reduktivní aminace pomocí aldehydu nebo ketonu, popřípadě po sobě se dvěma různými karbonylovými sloučeninami, přičemž se získají směsné deriváty (literatura například Verado a kol., Synthesis 1993, 121: Synthesis 1991, 447; Kawaguchi, Synthesis 1985, 701; Micovic a kol., Synthesis 1991,1043).
Acylace aminoskupiny se provádí obvyklým způsobem, například pomocí halogenidu kyseliny nebo anhydridů kyseliny, popřípadě za přítomnosti báze, jako je například dimethylaminopyridin, v rozpouštědlech, jako je například methylenchlorid, tetrahydrofuran nebo pyridin, nebo také pomocí Scotten-Baumannovy varianty ve vodném roztoku za slabě alkalického pH.
Zavádění kyanoskupiny se může provádět pomocí Sandmeyerovy reakce; například se mohou nechat reagovat diazoniové soli, intermediámě vytvořené z aminosloučenin s dusitany, s kyanidy alkalických kovů za přítomnosti kyanidu měďného.
Zavádění halogenu, jako je chlor, brom nebo jod, přes aminoskupinu, může například probíhat podle Sandmeyera tak, že se diazoniové soli, intermediámě vytvořené s dusitany, nechají reagovat s chloridem měďným nebo bromidem měďným za přítomnosti odpovídající kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové, nebo s jodidem draselným.
Když se použije organický ester kyseliny dusité, může se halogen zavádět například přídavkem methylenjodidu nebo tetrabrommethanu v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid.
Zavádění fluoru se provádí například Balz-Schiemanovou reakcí diazoniumtetrafluorborátu.
Zavádění nitroskupiny dovoluje řada známých nitračních metod. Například je možno nitrovat pomocí nitroniumtetrafluorborátu v inertních rozpouštědlech, jako jsou halogenované uhlovodíky, nebo v sulfolanu, ledové kyselině octové nebo acetonitrilu. Možné je také zavedení například pomocí nitrační kyseliny ve vodě nebo koncentrované kyselině sírové jako rozpouštědle, při teplotě v rozmezí 0 °C až 30 °C.
Zavedení halogenu je možné pomocí známých halogenačních metod, jako například elektrofilní aromatickou substitucí. Například je možno jodovat pomocí způsobu sjodem a kyselinou jodovou podle Wirtha a kol. (Liebigs Ann. Chem. 634, 84 /1960/) nebo pomocí N-jod-sukcinimidu v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dimethylformamid nebo kyselina trifluormethansulfonová.
-6CZ 290295 B6
Štěpení etherů se provádí pomocí obvyklých metod, například reakcí s trimethylbromsilanem, popřípadě za přídavku jodidu alkalického kovu v inertním rozpouštědle, jako je acetonitril, při teplotě 0 °C až teplota varu použitého rozpouštědla.
Zavedení tetrazolu probíhá reakcí odpovídajícího nitrilu s azidem, jako je například trimethylsilylazid, kyselina dusíkovodíková nebo azid sodný, popřípadě za přídavku zdroje protonů, jako je například chlorid amonný nebo triethylamoniumchlorid, v polárních rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid nebo N-methylpyrrolidon, při teplotě až do teploty varu použitého rozpouštědla.
Převedení alkoholu na halogenid je možné pomocí halogenidů kyselin, jako je thionylchlorid nebo fosfortribromid, s rozpouštědlem nebo bez něj. Jako rozpouštědlo jsou možné halogenované uhlovodíky, například methylenchlorid nebo diethylether.
Směsi izomerů se mohou dělit pomocí obvyklých metod, jako je například krystalizace, chromatografie nebo tvorba solí, na enantiomery, popřípadě E/Z-izomery.
Výroba solí se provádí obvyklými způsoby tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce I smísí s ekvivalentním množstvím nebo s přebytkem báze nebo kyseliny, která je popřípadě v roztoku a vytvořená sraženina se oddělí nebo se roztok zpracuje obvyklými způsoby.
Pokud není popsána výroba výchozích sloučenin, jsou tyto známé nebo jsou vyrobitelné analogicky jako známé sloučeniny, například podle WO 93/08171, nebo zde popsanými způsoby.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení příkladně objasňují způsoby výroby sloučenin podle předloženého vynálezu.
Výroba výchozích sloučenin
1.A)
2,05 g mono-terc.-butoxykarbonylethylendiaminu se zahřívá s 1,25 g (0,86 ml) 4-fluor-3-nitro1-trifluormethylbenzenu po dobu 30 minut při teplotě lázně 50 °C. Hmota při tom ztuhne. Potom se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10 : 1. Získá se takto 2,2 g [l-N-karbo-t.-butoxy-2-N-(2-nitro—4-trifluormethylfenyl)]ethylendiaminu.
1.B)
N-(2-nitro-4-trifluormethyl)ethylendiamin
2,2 g N-karbo-t.-butoxy-2-N-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-ethylendiaminu se zahřívá v 60 ml ethylalkoholu se 60 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové po dobu 2 hodin na teplotu 110 °C. Po zahuštění se získá 1,77 g N-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)ethylendiaminu jako hydrochlorid.
l.C) [N-l-(benzoyl)-N-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)]ethylendiamin
570 mg hydrochloridu N-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)ethylendiaminu se v 15 ml methylenchloridu nejprve smísí se 424 mg triethylaminu a potom se 295 mg benzoylchloridu. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs dvakrát extrahuje vodou. Organická
-7CZ 290295 B6 fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí. Získá se takto 690 mg [N-l-(benzoyl)-N-2-(2-nitro-4trifluormethylfenyl)]ethylendiaminu.
Analogicky se vyrobí:
[N-l-(methansulfonyl)-N-2-(2-nitro--4-trifluormethylfenyl)]ethylendiamin [N-l-(4-chlor-benzoylamino)-N-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)]ethylendiamin [N-l-(nikotinoylamino)-N-2-(2-nitro-4-trifluonnethylfenyl)]ethylendiamin [N-l-(fenylsulfonylamino)-N-2-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)]ethylendiamin.
2. A) l-(2-nitro-4-trifluormethylfenylamino)-2-methoxyethan
3,75 g 2-methoxyethylaminu a 10,5 g 4-fluor-3-nitro-l-trifluomiethylbenzenu se ve 200 ml vody zahřívá s 10 g uhličitanu sodného po dobu 2 hodin při teplotě lázně 100 °C. Po ochlazení produkt vypadne a dá se izolovat odsátím (9,8 g). Vodný matečný louh se okyselí 4 N kyselinou chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické extrakty se vysuší, přefiltrují a zahustí. Takto se získá dalších 2,7 g. Celkový výtěžek je 12,5 g l-(2-nitro-4-trifluonnethylfenylamino)-2-methoxyethanu.
3. A)
1,1 g 2,4-difluomitrobenzenu se zahřívá se 2,8 g diethylesteru kyseliny aminomethanfosfonové po dobu 2 hodiny na teplotu 40 °C. Potom se reakční směs chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10 : 1, přičemž se získá 1,06 g diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-5-fluorfenyl)aminomethanfosfonové.
Analogicky se vyrobí:
diethylester kyseliny N-(2-nitro—4-fluorfenyl)aminomethanfosfonové diethylester kyseliny l-[N-(2-nitro-4-fluorfenyl)amino]ethanfosfonové diethylester kyseliny l-[N-(2-nitro-5-fluorfenyl)amino]ethanfosfonové diethylester kyseliny l-(2-nitro-4-trifluorfenylamino)-4-methoxypropanfosfonové.
3.B)
331 mg diethylesteru kyseliny N-benzofenoniminylmethanfosfonové se předloží se 40 mg aliquátu 336 a 209 mg 2-methoxy-l-bromethanu a při teplotě 0 °C se smísí se 208 mg práškovitého hydroxidu draselného, načež se při teplotě místnosti míchá po dobu 3,5 hodin. Vsázka se potom smísí s methylenchloridem a 180 mg silikagelu, krátce se promíchá a odsaje. Zahuštěný filtrát se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 1:1. Získá se takto 180 mg diethylesteru kyseliny 2-(N-benzofenoniminyl)-4-methoxypropanfosfonové.
3.C)
2,0 g diethylesteru kyseliny 2-(N-benzofenoniminyl)-4-methoxypropanfosfonové se míchá ve 30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a 30 ml diethyletheru po dobu 3 hodin při teplotě místnosti.
-8CZ 290295 B6
Organická fáze se potom oddělí a vodná fáze se ještě jednou extrahuje diethyletherem. Organická fáze obsahuje benzofenon a odstraní se. Vodná fáze se zahustí do sucha, vyjme se do 15 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, zneutralizuje se pomocí uhličitanu sodného a třikrát se extrahuje pomocí 50 ml methylenchloridu. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí, přičemž se získá 800 mg diethylesteru kyseliny 2-amino-4-methoxypropanfosfonové.
4.A)
790 mg diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-5-fluorfenyl)aminomethanfosfonové se v 50 ml ethylalkoholu smísí se 2,5 g Raneyova niklu a za normálního tlaku se hydrogenuje vodíkem po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Po odsátí katalyzátoru se reakční směs zahustí a získá se 660 mg diethylesteru kyseliny N-(2-amino-5-fluorfenyl)aminomethanfosfonové.
Analogicky se vyrobí:
diethylester kyseliny N-(2-amino-4-fluorfenyl)aminomethanfosfonové diethylester kyseliny 1 -[(2-amino-4_trifluorfenyl)amino]-4-methoxypropanfosfonové diethylester kyseliny l-[(2-amino-4-fluorfenyl)amino]ethanfosfonové diethylester kyseliny l-[(2-amino-5-fluorfenyl)amino]ethanfosfonové l-(2-amino-4-trifluormethylfenyl)amino-2-methoxyethan
N-(l-(methansulfonyl)-N-2-(2-amino—4-trifluormethylfenyl)ethylendiamin
N-l-(benzoylamino)-N-2-(2-amino-4-trifluormethylfenyl)ethylendiamin
N-l-(4-chlor-benzoylamino)-N-2-(2-amino-4-trifluormethylfenyl)ethylendiamin
N-l-(nikotinoylamino)-N-2-(2-amino-4-trifluormethylfenyl)ethylendiamin
N-l-(fenylsulfonylamino)-N-2-(2-amino-4-trifluormethylfenyl)ethylendiamin.
Příklad 1
Diethylester kyseliny (7-fluor-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)-methanfosfonové
660 mg diethylesteru kyseliny N-(2-amino-5-fluorfenyl)-aminomethanfosfonové se předloží do 70 ml absolutního tetrahydrofuranu s 509 mg triethylaminu. K tomuto roztoku se pomalu přikape roztok 685 mg ethylesterchloridu kyseliny oxalové ve 30 ml tetrahydrofuranu, načež se vsázka míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Po odsátí vysrážené soli se filtrát zahustí a vaří se ve směsi 23 ml ethylalkoholu a 23 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové po dobu 2 hodin při teplotě lázně 110°C. Potom se zahustí do sucha a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu pomocí směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10: 1. Získá se takto 561 mg diethylesteru kyseliny (7-fluor-l, 2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)-methanfosfonové.
Analogicky se vyrobí:
diethylester kyseliny (6-fluor-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)methanfosfonové diethylester kyseliny 1—[(7—fluor—1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)]ethanfosfonové
-9CZ 290295 B6 diethylester kyseliny l-[(6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)]ethanfosfonové.
V zásadě analogicky se vyrobí:
6-trifluormethyl-1 -(1 -methoxyeth-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-ch i noxalin
6-trifluormethyl-l-(l-N-benzoylaminoeth-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin
6-trifluormethy 1-1 -(1 -N-methansulfonylamonoeth-2-yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin diethylester kyseliny l-(6-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl)-3methoxypropanfosforové
6-trifluormethyl-l-(l-N-fenylsulfonylaminoeth-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin
6-trifluormethyl-l-( 1 -N-nikotinoylamino-2-yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin.
6-trifluormethyl-l-(l-N-chlor-benzoylaminoeth-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin.
Příklad 2 g 6-trifluormethyl-l-(l-methoxyeth-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalinu se ve 20 ml absolutního acetonitrilu smísí se 3,15 ml trimethylbromsilanu a 1,4 g jodidu sodného a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě lázně 80 °C. Po přídavku 25 ml vody se směs extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se oddělí, zahustí se a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi toluenu, ledové kyseliny octové a vody 10 l 10 : 1. Po zahuštění odpovídajících frakcí a rozmíchání s ethylalkoholem se získá 330 mg 6-trifluormethyll-(l-hydroxyeth-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalindionu.
Příklad 3
6,15 mg diethylesteru kyseliny (7-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl)methanfosfonové se v 60 ml methylenchloridu smísí se 743 mg nitroniumtetrafluorborátu, načež se vsázka míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se smísí s 50 ml vody a po odstranění organické fáze se třikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší, přefiltrují a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu pomocí směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10 : 1. Získá se takto 350 mg diethylesteru kyseliny (6-nitro7-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)-methanfosfonové.
V zásadě analogicky se vyrobí:
diethylester kyseliny (6-fluor-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxolin-l-yl) methanfosfonové diethylester kyseliny l-[(6-fluor-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoxalin-l-yl)] ethanfosfonové diethylester kyseliny N-[(6-trifluormethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoxalin-l-yl)] methanfosfonové
N-[(6-trifluormethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoxalin-l-yl)] acetonitril.
-10CZ 290295 B6
Příklad 4
140 mg diethylesteru kyseliny (6-nitro-7-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)methanfosfonové se zahřívá se 129 mg morfolinu po dobu 1,5 hodin při teplotě lázně 120 °C. Po zahuštění ve vakuu se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu, ledové kyseliny octové a vody 10 : 10 : 1. Po zahuštění odpovídajících frakcí se získá 300 mg diethylesteru kyseliny (7-morfolino-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)~ methanfosfonové.
Analogicky se vyrobí:
diethylester kyseliny [6-(N-imidazolyl)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl] methanfosfonové diethylester kyseliny l-[6-(N-imidazolyl)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-lyl] ethanfosfonové diethylester kyseliny l-[7~(N-imidazolyl)-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-lyl] ethanfosfonové diethylester kyseliny (6-morfolino-7-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanfosfonové diethylester kyseliny l-[(6-morfolino-7-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) ethanfosfonové diethylester kyseliny l-[(7-morfolinoI-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) ethanfosfonové diethylester kyseliny l-[(7-2-methoxyethylamino-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanfosfonové diethylester kyseliny l-[(7-N-methylpiperazinil-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanfosfonové diethylester kyseliny l-[7-(4-methylimidazol-l-yl)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl] methanfosfonové diethylester kyseliny l-[7-(2-methylimidazol-l-yl)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-ylj methanfosfonové diethylester kyseliny l-[7-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl] methanfosfonové diethylester kyseliny (7-triomorfolino-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanfosfonové diethylester kyseliny (7-N,N-dipropylamino-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin1—yl) methanfosfonové diethylester kyseliny (7-N,N-dipropylamino-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin1—yl) ethanfosfonové
- 11 CZ 290295 B6 diethylester kyseliny (7-N-methyl-N-propylamino-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanfosfonové diethylester kyseliny N-[7-( 1,2,4-triazol-l-yl)-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-chinoxalin-lyl] methanfosfonové.
Příklad 5
375 mg diethylesteru kyseliny (6-nitro-7-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)methanfosfonové se přidá k roztoku, připravenému ze 200 mg trifluorethanolu a 60 mg hydridu sodného (80%) ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu a po dokončení přídavku se reakční směs zahřívá po dobu 4,5 hodin při teplotě lázně 70 °C. Potom se zahustí, vyjme se do 50 ml vody, okyselí se 1 N kyselinou chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu, kyseliny octové a vody 10 : 10 : 1. Po zahuštění odpovídajících frakcí a rozmíchání s ethylalkoholem se získá jako zbytek 19 mg diethylesteru kyseliny (6-nitro-7trifluorethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)-methanfosfonové.
Příklad 6
259 mg diethylesteru kyseliny (7-morfoIino-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalÍn-lyl)-methanfosfonové se v 10 ml absolutního acetonitrilu smísí se 628 mg trimethylbromsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. K reakční směsi se potom přidá malé množství vody a zahustí se do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silanisovaném silikagelu za použití methylalkoholu jako elučního činidla. Získá se takto 60 mg kyseliny (6-nitro-7-morfolino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)-methanfosfonové.
Analogicky se vyrobí:
kyselina l-(6-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)-3-methoxypropanfosfonová kyselina (6-morfolino-7-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanfosfonová kyselina l-[(6-morfolino-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) ethanfosfonová kyselina l-[(7-morfolino-6-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) ethanfosfonová kyselina l-[(7-(2-methoxyethylamino-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanfosfonová kyselina l-[(7-N-methylpiperazinyl-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanfosfonová kyselina (7-triomorfolino-7-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl) methanfosfonová kyselina [(6-trifluormethyl-7-morfolino-chinoxalin-2,3-dion-l-yl) methansulfonová teplota tání >300 °C, ’Η-NMR, DMSO: 7,9 s, 1H; 7,4 s, 1H; 4,6 d, 11Hz, 2H: 3,715Hz, 2H;
2,91, 5Hz, 2H,
-12CZ 290295 B6 kyselina [(6-trifluormethyl-7-[piperidin-l-yl]chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-methanfosfonová;
teplota tání >300 °C kyselina [(6-trifluormethyl-7-[2,6-dimethyl-(morfblin-l-yl)]chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]methanfosfonová kyselina [(6-trifluormethyl-7-(hexahydroazepin-l-yl)]chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-methanfosfonová kyselina l-[(6-trifluormethyl-7-[morfblin-l-yl]chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-ethanfosfonová.
Příklad 7
250 mg diethylesteru kyseliny [6-(N-imidazolyl)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl]-methanfosfonové se ve 3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové zahřívá po dobu 2,5 hodin při teplotě lázně 110 °C. Po zahuštění se získaný zbytek vyjme do vody avysrážený produkt se odsaje. Získá se takto 100 mg kyseliny [6-(N-imidazolyl)-7-nitrol,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl]-methanfosfonové.
Analogicky se vyrobí:
kyselina (6-nitro-7-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl)-methanfosfonová kyselina (7-nitro-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)-methanfosfonová kyselina l-[6-(N-imidazolyl)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl]-ethanfosfonová kyselina l-[7-(N-imidazolyl)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl]-ethanfosfonová kyselina l-[(6-fluor-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl]-ethanfosfonová kyselina l-[(7-fluor-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl]-ethanfosfonová kyselina l-[7-(2-methylimidazol-l-yl)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-lyl]-ethanfosfonová kyselina l-[7-(4-methylimidazol-l-yl)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-lyl]-ethanfosfonová kyselina 1-(7-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-lyl)-ethanfosfonová kyselina (7-N,N-dipropylamino-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)methanfosfonová kyselina (7-N,N-dipropylamino-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)methanfosfonová kyselina (7-N-methyl-N-propylamino-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-<lioxochinoxalin-l-yl)methanfosfonová
-13CZ 290295 B6 kyselina l-[(6-trifluormethyl-7-imidazolyl-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-ethanfosfonová kyselina l-[(6-trifluormethyl-7-/4-methylimidazol-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-inethanfosfonová kyselina N-[6-trifluormethyl-7-amino-l, 2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl]methanfosfonová kyselina l-[6-trifluormethyl-7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl]-methanfosfonová kyselina l-[(6-trifluormethyl-7-/piperidin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-ethanfosfonová kyselina l-[(6-trifluormethyl-7-/piperidin-l-yl/-chinoxaIin-2,3-dion-l-yl]-octová kyselina N-[6-trifluormethyl-7-amino-l, 2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yI]-octová kyselina l-[6-trifluormethyl-7-propylamino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalm-l-yl]ethan-l-fosfonová kyselina l-[6-trifluormethyl-7-hexylamino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl]ethan-l-fosfonová kyselina N-[(6-trifluormethyl-7-/hex-l-ylamino/-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-methanfosfonová kyselina N-[(6-trifluormethyl-7-/pent-l-ylamino/-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-methanfosfonová kyselina N-[(6-trifluormethyl-7-/hex-2-ylamino/-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-methanfosfonová kyselina N-[7-(l,2,3,4-triazol-l-yl)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-chinoxalin-l-yl]-methanfosfonová.
Příklad 8
Diethylester kyseliny N-(6-trifluormethyl-7-morfolinochinoxalin-2,3-dion-l-yl)-methanfosfonové
A)
3,3 g (30 mmol) kyseliny aminomethanfosfonové se předloží do 120 ml vody a 120 ml ethylalkoholu společně se 3,37 g (31,8 mmol) uhličitanu sodného a smísí se se 7,8 g (30 mmol) 3trifluormethyl-4,6-dichlomitrobenzenu (97%), načež se tato reakční směs míchá pod zpětným chladičem za teploty lázně 120 °C. Po odtažení ethylalkoholu na rotační odparce se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze, která obsahuje výchozí materiál, se promyje malým množstvím vody a odstraní se. Spojené vodné fáze se okyselí pomocí 4N kyseliny chlorovodíkové na pH = 1 a třikrát se extrahují vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se, přefiltruje a zahustí. Získá se takto 6,85 g (68 % teorie) kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-5-chlorfenyl)-aminomethanfosfonové s teplotou tání 207,3 °C.
- 14CZ 290295 B6
Analogicky se vyrobí:
kyselina l-[(2-nitro—4-trifluormethyl-5-chlorfenyl)-amino]-ethanfosfonová
B,C)
6,85 g kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-5-chlorfenyl)-aminomethanfosfonové se ve 20 ml morfolinu míchá po dobu 3,5 hodin při teplotě lázně 120 °C. Potom se na rotační odparce odpaří do sucha a získaný zbytek se se 100 ml triethylesteru kyseliny ortomravenčí a 779 mg (4,1 mmol) kyseliny p-toluensulfonové zahřívá po dobu 3,8 hodin při teplotě lázně 150 °C. Po zahuštění reakční směsi na rotační odparce do sucha se získaný zbytek vyjme do 100 ml vody, smísí se s chloridem sodným a třikrát se extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené ethylacetátové fáze se promyjí zředěným roztokem chloridu sodného, vysuší se, přefiltrují a zahustí. Výtěžek činí 10,6 g (> 100 % teorie, obsahuje ještě morfolinhydrochlorid) diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-5-morfolinofenyl)-aminomethanfosfonové.
D)
10,6 g ('20 mmol) diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-trifluormethyl-5-morfo-inofenyl)aminomethanfosfonové se hydrogenuje ve 250 ml ethylalkoholu za použití 4,5 g palladia na uhlí (10%) za normálního tlaku vodíku při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodin. Po odsátí katalyzátoru přes křemelinu a zahuštění filtrátu se získá 9,2 g (>100 % teorie, obsahuje ještě morfolinhydrochlorid) diethylesteru kyseliny N-(2-amino-4-trifluormethyl-5-morfolinofenyl)-aminomethanfosfonové.
Analogickým způsobem se získá:
diethylester kyseliny N-(2-amino-4-trifluormethyl-5-piperidino-fenyl)-aminomethanfosfonové diethylester kyseliny N-(2-amino-4-trifluormethyl-5-/2,6-dimethylmorfolino/-fenyl)-aminomethanfosfonové diethylester kyseliny N-(2-amino-4-trifluormethyl-5-hexahydroazepino-fenyl)-aminomethanfosfonové diethylester kyseliny N-(2-amino-4-trifluormethyl-5-fenylpiperazinyl-fenyl)-aminomethanfosfonové diethylester kyseliny l-[(2-amino-4-trifluormethyl-5-morfolinofenyl)-amino]-ethanfosfonové diethylester kyseliny N-[(2-amino-4-trifluormethyl-5-hex-l -yl-aminofenyl)-amino]-methanfosfonové diethylester kyseliny N-[(2-amino-4-trifluormethyl-5-pent-l-yl-aminofenyl)-amino]-methanfosfonové diethylester kyseliny N-[(2-amino-4-trifluormethyl-5-hex-2-yl-aminofenyl)-amino]-methanfosfonové
E)
1,26 g (2,7 mmol) diethylesteru kyseliny N-(2-amino-4—trifluormethyl-5-morfoIinofenyl)aminomethanfosfonové se předloží společně s 0,79 ml (5,7 mmol) triethylaminu do 60 ml absolutního tetrahydrofuranu a tato směs se po kapkách smísí s roztokem 0,63 ml (5,7 mmol) ethylesterchloridu kyseliny oxalové ve 20 ml tetrahydrofuranu, načež se reakční směs míchá po
-15CZ 290295 B6 dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Vsázka se potom odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek zahuštěného filtrátu se vyjme do 20 ml ethylalkoholu a 20 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě lázně 110 °C. Po odtažení ethanolu ve vakuu se zbytek zředí vodou na objem 30 ml a třikrát se vytřepe vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené ethylacetátové fáze se jednou promyjí 30 ml vody, vysuší se, promyjí a zahustí. Získá se takto 1,13 g (89,7% teorie), diethylesteru kyseliny [(6-trifluormethyl-7-morfolinochinoxalin-2,3dion)-l-yl]-methanfosfonové s teplotou tání 192,6 °C.
Analogicky se vyrobí:
diethylester kyseliny [(6-trifluormethyl-7-/piperidin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-l--yl]methanfosfonové diethylester kyseliny [(6-trifluormethyl-7-/2,6-dimethyl-(morfolin-l-yl)/-chinoxalin-2,3d ion)-1 -y l]-methanfosfonové diethylester kyseliny [(6-trifluormethyl-7-/hexahydroazepin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-lyl]-methanfosfonové diethylester kyseliny [(6-trifluormethyl-7-/(4-fenylpiperazin)-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-lyl]-methanfosfonové diethylester kyseliny l-[(6-trifluormethyl-7-/morfolin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]ethanfosfonové diethylester kyseliny N-[(6-trifluormethyl-7-/hex-l-ylamino/-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]methanfosfonové diethylester kyseliny N-[(6-trifluormethyl-7-/hex-2-ylamino/-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]methanfosfonové diethylester kyseliny N-[(6-trifluormethyl-7-/pent-l-ylamino/-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]methanfosfonové.
Příklad 9
Diethylester kyseliny l-(6-trifluormethyl-7-imidazolylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-ethanfosfonové
A)
1,67 g (5 mmol) kyseliny l-[(2-nitro-4-trifluormethyl-5-chlorfenyl)-amino]-ethanfosfonové (podle příkladu 8A)) se společně s 1,70 g imidazolu míchá po dobu 4 hodin při teplotě lázně 160 °C. Potom se vyjme do 100 ml vody a dvakrát se rozmíchá s iontoměničem IR 120 (silně kyselá forma, Amberlite, 20-50 mesh) a odsaje se. Dále se zahustí na rotační odparce do sucha a získaný zbytek se zahřívá se 24 ml triethylesteru kyseliny ortomravenčí a 156 mg (0,82 mmol) kyseliny p-toluensulfonové po dobu 10 hodin při teplotě lázně 150 °C. Po zahuštění na rotační odparce do sucha se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 10 : 1. Získá se takto 222 mg (17 % teorie) diethylesteru kyseliny l—[(2— nitro-4—trifluormethyl-5-imidazolylfenyl)-amino]-ethanfosfonové.
-16CZ 290295 B6
Analogicky se vyrobí:
diethylester kyseliny l-[(2-nitro-4-trifluormethyl-5-(4-methylimidazol-l-yl)-fenyl)-amino]methanfosfonové
B)
572 mg (1,4 mmol) diethylesteru kyseliny l-[(2-nitro-4-trifluormethyl-5-imidazolylfenyl)amino]-ethanfosfonové se v 60 ml ethylalkoholu hydrogenuje na 300 mg palladia na uhlí (10%) za normálního tlaku vodíku při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin. Po odsátí katalyzátoru přes křemelinu a zahuštění filtrátu se získá 531 mg (99,6 % teorie) ethylesteru kyseliny l-[(2-amino4-trifluormethyl-5-imidazolylfenyl)-amino]-ethanfosfonové.
Analogicky se vyrobí:
diethylester kyseliny l-[(2-amino-4-trifluormethyl-5-(4-methylimidazol)-l-yl)-fenyl)aminoj-methanfosfonové
C)
531 mg (1,4 mmol) diethylesteru kyseliny l-[(2-amino-4-trifluormethyl-5-imidazolylfenyl)aminoj-ethanfosfonové se předloží do 35 ml absolutního tetrahydrofuranu společně s 0,4 ml (2,9 mmol) triethylaminu. Reakční směs se po kapkách smísí s roztokem 0,32 ml (2,9 mmol) ethylesterchloridu kyseliny oxalové v 10 ml tetrahydrofuranu, načež se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Vsázka se potom odsaje a filtrát se zahustí. Získaný zbytek zahuštěného filtrátu se vyjme do 15 ml ethylalkoholu a 15 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě lázně 110 °C. Po odtažení ethylalkoholu ve vakuu se zbytek zředí vodou na objem 30 ml a třikrát se vytřepe vždy 25 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené ethylesterové fáze se jednou promyjí 30 ml vody, vysuší se, přefiltrují a zahustí. Získá se takto diethylester kyseliny l-[(6-trifluormethyl-7-imidazolylchinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-ethanfosfonové.
Analogicky se vyrobí:
diethylester kyseliny l-[(6-trifluormethyl-7-(4-methylimidazol-l-yl-chinoxalin-2,3-dion}-lyl]-methanfosfonové.
Příklad 10
2- [(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-propionitril]
A) g (28,7 mmol) 4-fluor-3-nitrobenzotrifluoridu se ve 120 ml vody smísí se 4,08 g (28,7 mmol)
3- aminopropionitrilu (ve formě fumarátu) a 0,36 g (60 mmol) uhličitanu sodného a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě lázně 110°C. Vysrážená pevná látka se odsaje a získá se 5,1 g (68,5 % teorie) 2-N-[(2-nitro-4~trifluormethylfenyl)-amino]-propionitrilu.
B) g (7,7 mmol) 2-N-[(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-amino]-propionitrilu se hydrogenuje ve 200 ml ethylalkoholu za použití 500 mg palladia na aktivním uhlí (10%) po dobu 1,5 hodin při teplotě místnosti za normálního tlaku vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru a zahuštění filtrátu se získá 1,5 g (88,4 % teorie) 2-N-[(2-amino-4-trifluormethylfenyl)-amino]-propionitrilu.
-17CZ 290295 B6
C)
1,5 g (6,5 mmol) 2-N-[(2-amino-4-trifluormethylfenyl)-amino]-propionitrilu se předloží s 0,8 ml (7,3 mmol) triethylaminu do 90 ml tetrahydrofuranu a při teplotě 0 °C se po kapkách smísí s roztokem 0,75 ml (7,3 mmol) ethylesterchloridu kyseliny oxalové ve 20 ml tetrahydrofuranu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se odsají soli a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin ve 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové se 100 ml ethylalkoholu. Po zahuštění se získaný zbytek rozdělí mezi ethylester kyseliny octové a vodu, organická fáze se oddělí a zahustí a získaný zbytek se rozmíchá s ethylesterem kyseliny octové. Získá se takto 510 mg (44,8% teorie) 3-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)propionitrilu.
Analogicky se vyrobí:
2-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-acetonitril kyselina 2-[(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-ethyl]-sulfonová.
Příklad 11
2-[(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)ethyl]-tetrazol
345 mg (1,2 mmol) 3-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-propionitrilu se společně se 407 mg (6,3 mmol) azidu sodného a 333 mg (6,3 mmol) chloridu amonného zahřívá ve 13 ml dimethylformamidu po dobu 3 hodin při teplotě lázně 120 °C. Po dalším přídavku 203 mg (3,2 mmol) azidu sodného a 160 mg (3,1 mmol) chloridu amonného se znovu zahřívá po dobu 5 hodin při teplotě lázně 120 °C. Po zředění reakční směsi vodou a nastavení hodnoty pH na 2 se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Po vytřepání nasyceným roztokem chloridu sodného vypadne z organické fáze požadovaná sloučenina. Zahuštěním organické fáze a rozmícháním v ethylesteru kyseliny octové se získá další frakce. Celkem se získá 150 mg (37,8% teorie) 2-[(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)ethyl]-tetrazolu s teplotou tání 279,8 °C.
Analogickým způsobem se vyrobí:
[(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)methyl]-tetrazol.
Příklad 12
2-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-ethylchlorid
1,3 g (4,7 mmol), 2-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-ethylalkoholu se ve 20 ml thionylchloridu míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění a dodatečné destilaci s toluenem se získá 1,34 g (97% teorie) 2-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-ethylchloridu.
Příklad 13
N-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-ethylimidazol
392 mg (1 mmol) 2-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-ethylchloridu se zahřívá se 150 ml (2,2 mmol) imidazolu po dobu 3 hodin při teplotě lázně 150 °C. Po rozdělení mezi 10 ml ethylesteru kyseliny octové a 10 ml vody se organická fáze zahustí a získaný zbytek se
-18CZ 290295 B6 chromatografuje na silikagelu za použití směsi butanolu, vody a amoniaku 75 : 17 : 3 jako elučního činidla. Získá se takto 54 mg (17 % teorie) 2-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-lyl)-ethylimidazolu s teplotou tání > 250 °C.
Analogicky se vyrobí:
2-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-ethylmorfolin (ve formě pryskyřice).
Příklad 14
6-trifluormethyl-7-nitro-l ~(1 -methoxyeth-2-yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin
100 mg 6-trifluormethyl-l-(l-methoxyeth“2-yi)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalinu se rozmíchá v 1 ml koncentrované kyseliny sírové, při teplotě 4 °C se smísí s 0,1 ml směsi koncentrované kyseliny sírové a koncentrované kyseliny dusičné 1:1a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 4 °C, přičemž vše přejde do roztoku. Potom se reakční směs vlije na led a vysrážená sraženina se odsaje. Získá se takto 59 mg (50 % teorie) 6-(trifluormethyl-7-nitro-l-(methoxyeth-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalinu.
Příklad 15
6-trifluormethyl-7-jod-l-(l-methoxyeth-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin
288 mg 6-trifluormethyl-l-(l-methoxyeth-2-yl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chmoxalinu se v 5 ml ledové kyseliny octové smísí s 0,05 ml vody, 0,012 ml koncentrované kyseliny sírové, 34,4 mg kyseliny jodičné a 88,4 mg jodu a reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 80 °C. Po zahuštění se získaný zbytek vyjme do vody, zalkalizuje se a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu, ledové kyseliny octové a vody 10 : 10: 1. Získá se takto 40 mg 6-trifluormethyl-7-jod-l-(l-methoxyeth-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalinu. Zbytek je výchozí materiál, který se může znovu použít pro reakci.
Příklad 16
Diethylester kyseliny N-[(6-kyanochinoxalin-2,3-dion)-l-yl]ethanfosfonové
A)
2,77 g (15,24 mmol) 4-chlor-3-nitrobenzonitrilu se míchá s 10,5 g (38 mmol) diethylesteru kyseliny 1-aminoethanfosfonové po dobu 16 hodin při teplotě 30 °C. Reakční směs se potom chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylalkoholu 95 : 5 jako elučního činidla. Získá se takto 3,86 g (80 % teorie) diethylesteru kyseliny N-[(6-kyanochinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-ethanfosfonové.
B)
3,1 g diethylesteru kyseliny N-(2-nitro-4-kyanofenyl)aminoethanfosfonové se rozpustí v 55 ml tetrahydrofuranu se 3 ml triethylaminu a při teplotě 0 °C se po kapkách smísí s roztokem 2,35 ml poloethylesterchloridu kyseliny oxalové v 16 ml tetrahydrofuranu. Po třídenním míchání při teplotě místnosti se zředí 300 ml ethylesteru kyseliny octové a postupně se promyje vodou a koncentrovaným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí.
-19CZ 290295 B6
Získá se takto 5,43 g surového poloesteramidu kyseliny N-(diethylfosfonyleth-l-yl)-N-(2nitro-4-kyanofenyl)-oxalové, který se bez čištění použije k další reakci.
C)
1,25 g poloesteramidu kyseliny N-(diethylfosfonyIeth-l-yl)-N-(2-nitro-4-kyanofenyl)-oxalové se v 60 ml ledové kyseliny octové smísí se 12,9 g (230 mmol) práškovitého železa a směs se zahřívá po dobu 60 minut na teplotu 90 °C. Po oddekantování od nezreagovaného železa a filtraci přes křemelinu se filtrát zahustí, získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a roztok se několikrát promyje vodou. Organická fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a ethylalkoholu 8:2 jako elučního činidla. Získá se takto 1,43 g (32 % teorie) diethylesteru kyseliny N-[(6-kyanochinoxalin-2,3dion)-l-yl]-ethanfosfonové.
Příklad 17
Kyselina N-[(6-kyanochinoxaIin-2,3-dion)-l-yl]-ethanfosfonová
600 mg diethylesteru kyseliny N-[(6-kyanochinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-ethanfosfonové se rozpustí ve 20 ml methylenchloridu a pomalu se po kapkách smísí se 2 ml (13,4 mmol) trimethylsilyljodidu. Po čtyřhodinovém míchání při teplotě místnosti vznikne hnědý roztok, který se protřepe s vodou a při tom vzniklá sraženina se odsaje. Spojené krystalizáty se překrystalizují ze směsi ethylalkoholu a vody, přičemž se získá 300 mg (83 % teorie) kyseliny N-[(6-kyanochinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-ethanfosfonová s teplotou tání 280 °C.
Příklad 18
Diethylester kyseliny N-(6-trifluormethyl-7-amino-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin1 -yl)-methanfosfonové
600 mg diethylesteru kyseliny N-(6-trifluormethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)-methanfosfonové se rozpustí ve 30 ml ethylalkoholu a společně se 100 mg Pd/C (10%) se hydrogenuje po dobu jedné hodiny za normálního tlaku vodíku při teplotě místnosti. Po odsátí katalyzátoru se tento ještě vyvaří s ethylalkoholem, spojené filtráty se zahustí a získá se takto 590 mg diethylesteru kyseliny N-(6-trifluormethyl-7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl)-methanfosfonové.
Analogicky sé vyrobí:
diethylester kyseliny N-(6-trifluormethyl-7-amino-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalinl-yl)-ethanfosfonové ethylester kyseliny N-(6-trifluormethyI-7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-lyl)-octové
6-trifluormethyl-7-amino-l-(methoxyeth-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin.
-20CZ 290295 B6
Příklad 19
Ethylester kyseliny N-(6-trifluormethyl-7-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-lyl)-octové
A) (1,1 mmol) 2-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-acetonitrilu se vaří v 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Vysrážený produkt se odsaje a získá se 188 mg kyseliny 2-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-octové.
B)
150 mg (0,52 mmol) kyseliny 2-(6-trifluormethylchinoxalin-2,3-dion-l-yl)-octové se vaří v 7 ml ethanolické kyseliny chlorovodíkové po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs zahustí, získaný zbytek se rozpustí ve 4 ml methylenchloridu a 1 ml acetonitrilu, smísí se se 120 mg natriumtetrafluorborátu a míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Potom se vytřepe s vodou, vysuší, přefiltruje a zahustí. Získá se takto ethylester kyseliny N-(6trifluormethyl-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin-l-yl)-octové.
Příklad 20
6-trifluormethyl-7-jod-l-(l-methoxyeth-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-<lioxochinoxalin mg 6-trifluormethyl-7-amino-l-(l-methoxyeth-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalinu se vyjme do 8 ml ethanolické kyseliny chlorovodíkové, zahustí se, hydrochlorid se vyjme do 6 ml dimethylformamidu a 3 ml methylenjodidu a při teplotě lázně 80 °C se smísí s 0,08 ml isoamylnitritu. Po tříhodinovém míchání při této teplotě se vsázka ve vakuu zahustí. Získá se takto 105 mg 6-trifluormethyl-7-jod-l-(l-methoxyeth-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxochinoxalinu.
Analogicky se vyrobí:
diethylester kyseliny N-(6-trifluormethyl-7-jod-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-lyl)-methanfosfonové ethylester kyseliny N-(6-trifluormethyl-7-jod-l ,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl)octové.
Příklad 21
Diethylester kyseliny l-[(6-trifluormethyl-7-/piperidin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]ethanfosfonové
Při teplotě 0 °C se ke směsi 100 mg diethylesteru kyseliny [(6-trifluormethyl-7-amino-l-ylchinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-methanfosfonové a 30 mg tabletovaného natriumborhydridu ve 3 ml tetrahydrofuranu přikape roztok 0,15 ml 25% vodného roztoku glutardialdehydu a 0,45 ml 3 M kyseliny sírové ve 3 ml směsi tetrahydrofuranu a methylalkoholu 2 : 3. Po odeznění reakce se přidá znovu 30 mg tabletovaného natriumborhydridu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs zneutralizuje pomocí hydroxidu sodného a vytřepe se ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátová fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí. Po chromatografii získaného zbytku na silikagelu za použití směsi toluenu, ledové kyseliny octové a vody
-21 CZ 290295 B6 : 10: 1 se získá 60 mg diethylesteru kyseliny l-[(6-trifluormethyl-7-/piperidin-l-yl/chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-ethanfosfonové.
Analogicky se vyrobí:
ethylester kyseliny l-[(6-trifluormethyl-7-/piperidin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-octové.
Příklad 22
Diethylester kyseliny l-[(6-trifluormethyl-7-propylamino-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-ethanfosfonové
Při teplotě 4 °C se ke směsi 80 mg diethylesteru kyseliny [(6-trifluormethyl-7-amino-l-ylchinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-methanfosfonové ve 3 ml tetrahydrofuranu přikape roztok 0,02 ml destilovaného propanolu a 0,2 ml 3 M kyseliny sírové ve 2 ml tetrahydrofuranu. K této míchané směsi se přidá 20 mg tabletovaného natriumborhydridu. Po odeznění reakce se přidá znovu 10 mg tabletovaného natriumborhydridu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs zneutralizuje pomocí hydroxidu sodného a vytřepe se ethylesterem kyseliny octové. Ethylacetátová fáze se vysuší, přefiltruje a zahustí. Po chromatografii získaného zbytku na silikagelu za použití směsi toluenu, ledové kyseliny octové a vody 10 : 10 : 1 se získá 40 mg diethylesteru kyseliny l-[(6-trifluormethyl-7-propylamino-chinoxalin-2,3dion)-1 -yl]-ethanfosfonové.
Příklad 23
Diethylester kyseliny l-[(6-trifluormethyl-7-acetylamino-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-ethanfosfonové mg diethylesteru kyseliny l-[(6-trifluormethyl-7-amino-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-ethanfosfonové se rozpustí v 8 ml kyseliny octové a smísí se se 150 mg acetanhydridu, načež se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Po zahuštění se získá 50 mg diethylesteru kyseliny l—[(6— trifluormethyl-7-acetylamino-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-ethanfosfonové.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Deriváty chinoxalindionu obecného vzorce I ve kterém
    R1 značí skupinu -(CH2)n-CR2H-(CH2)m-Z a
    R5, R6, R7 a R8 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, atom halogenu, skupinu NR9R10, kyanskupinu, skupinu SOpR11, SO2NR12R13, SO3H, SO3-alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu OR14, přičemž
    R2 značí vodíkový atom nebo skupinu -(CH2)q-R3,
    R3 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu NR1SR16, n, m a q značí číslo 0,1,2 nebo 3,
    Z značí skupinu POXY nebo OPOXY,
    R11 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, p značí číslo 0, 1 nebo 2,
    R12 a R13 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    R14 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou jednou až třikrát atomem halogenu,
    X a Y jsou stejné nebo různé a značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu NR18R19,
    R9 a R10 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo aminoskupinou, monosubstituovanou nebo disubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který
    -23CZ 290295 B6 může obsahovat další atom dusíku, síry nebo kyslíku a který může být substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo tvoří nenasycený pětičlenný heterocyklus, který může obsahovat jeden až tři dusíkové atomy a může být substituovaný kyanskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou nebo COO-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu,
    R15 a R16, R18 a R19 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo společně s dusíkovým atomem tvoří pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklus, který může obsahovat další atom dusíku, síry nebo kyslíku a který může být substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, nebo tvoří nenasycený pětičlenný heterocyklus, který může obsahovat jeden až tři dusíkové atomy a může být substituovaný kyanskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou nebo COO-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, jakož i jejich izomery a farmaceuticky přijatelné soli, které jsou v poloze 5 až 8 dvakrát substituované a pokud R1 značí zbytek methansulfonové kyseliny a R6 značí trifluormethylovou skupinu nebo nitroskupinu a R7 je imidazolyl, nemůže R5 a R8 současně značit vodíkový atom.
  2. 2. Deriváty chinoxalindionu podle nároku 1, kterými jsou diethylester kyseliny (6-nitro-7-trifluorethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl)methanfosfonové, kyselina (6-nitro-7-morfolino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl)-methanfosfonová, kyselina l-[(6-nitro-7-morfolino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl)]-ethanfosfonová, kyselina l-[(7-/2-methoxyethylamino/-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-lyl)]-methanfosfonová, kyselina [(6-trifluormethyl-7-morfolino-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-methanfosfonová, kyselina [(6-trifluormethyl-7-/piperidin-l -yl/-chinoxalin-2,3-dion)-l -yl]-methanfosfonová, kyselina [(6-trifluormethyl-7-/2,6-dimethyl-(morfolin-l-yl)/-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]methanfosfonová, kyselina [(6-trifluormethyl-7-/azepin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-methanfosfonová, kyselina [(6-trifluormethyl-7-/4-fenylpiperazin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-methanfosfonová, kyselina l-[(6-trifluormethyl-7-/morfolin-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-ethanfosfonová, kyselina l-[(6-trifluormethyl-7-imidazolylchinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-ethanfosfonová, kyselina l-[(6-trifluormethyI-7-/4-methylimidazol-l-yl/-chinoxalin-2,3-dion)-l-yl]-methanfosfonová,
    -24CZ 290295 B6 kyselina N-[6-trifluormethyl-7-amino-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-l-yl]methanfosfonová, kyselina l-[7-(2-methylimidazol-l-yl)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-lyl]-methanfosfonová, kyselina l-[7-(4-methylimidazol-l-yl)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalin-lyl]-methanfosfonová, kyselina l-[7-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)-6-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalinl-yl]-methanfosfonová.
  3. 3. Deriváty chinoxalindionu podle nároku 1 obecného vzorce I, které jsou substituované v poloze 6 a 7.
  4. 4. Deriváty chinoxalindionu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém značí R5 až R8 skupinu NR9R10 a CF3.
  5. 5. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje deriváty chioxalindionu obecného vzorce I podle nároku 1 a jeden nebo více farmaceuticky vhodných nosičů a pomocných látek.
  6. 6. Způsob výroby derivátů chinoxalindionu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
    a) sloučenina obecného vzorce II (II), ve kterém mají R1 až R8 výše uvedený význam, cyklizuje pomocí kyseliny oxalové nebo reaktivních derivátů kyseliny oxalové, nebo se
    b) sloučenina obecného vzorce ΠΙ ve kterém má R1 výše uvedený význam a jeden ze substituentů (III)
    -25CZ 290295 B6
    R5, R6, R7 a R8 značí odštěpitelnou skupinu, nukleofilně substituuje a pokud je třeba, tak se potom esterová skupina zmýdelní nebo se kyselinová skupina esterifikuje nebo amiduje, nebo se nitroskupina redukuje na aminoskupinu nebo se aminoskupina alkyluje nebo acyluje nebo se aminoskupina vymění za halogen nebo kyanskupinu, nebo se zavede nitroskupina nebo atom halogenu, nebo se nukleofilně substituuje, nebo se provede etherové štěpení, nebo se převede alkohol na halogenid, nebo se halogen nukleofilně substituuje, nebo se nitril převede na tetrazol, nebo se oddělí izomery, nebo se tvoří soli.
  7. 7. Deriváty chinoxalindionu podle nároku 1 obecného vzorce I, které jsou substituované v poloze 5, 6, 7 a/nebo 8 alkylovou skupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, atomem halogenu nebo skupinou SOPR , SO2NR12R13 nebo NR9R10.
  8. 8. Použití derivátů chinoxalindionu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění, vyvolaných hyperaktivitou excitatorických aminokyselin.
  9. 9. Použití derivátů chinoxalindionu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření neurologických a psychiatrických onemocnění.
  10. 10. Použití derivátů chinoxalindionu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro funkční a preventivní ošetření neurodegenerativních onemocnění.
  11. 11. Použití derivátů chinoxalindionu obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření apoplexie.
CZ19952828A 1993-04-28 1994-04-28 Deriváty chinoxalindionu, způsob jejich výroby a jejich pouľití v léčivech CZ290295B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4314591A DE4314591A1 (de) 1993-04-28 1993-04-28 Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19934344486 DE4344486A1 (de) 1993-12-21 1993-12-21 Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ282895A3 CZ282895A3 (en) 1996-02-14
CZ290295B6 true CZ290295B6 (cs) 2002-07-17

Family

ID=25925529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952828A CZ290295B6 (cs) 1993-04-28 1994-04-28 Deriváty chinoxalindionu, způsob jejich výroby a jejich pouľití v léčivech

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5750525A (cs)
EP (2) EP0696288B1 (cs)
JP (1) JP3530190B2 (cs)
KR (1) KR100293880B1 (cs)
CN (1) CN1053190C (cs)
AT (1) ATE196474T1 (cs)
AU (1) AU690550B2 (cs)
CA (1) CA2161425A1 (cs)
CZ (1) CZ290295B6 (cs)
DE (1) DE59409534D1 (cs)
DK (1) DK0696288T3 (cs)
ES (1) ES2150989T3 (cs)
FI (1) FI955140A0 (cs)
GR (1) GR3035053T3 (cs)
HU (1) HUT73676A (cs)
IL (1) IL109397A0 (cs)
NO (2) NO308902B1 (cs)
NZ (1) NZ265599A (cs)
PL (1) PL180332B1 (cs)
PT (1) PT696288E (cs)
RU (1) RU2140420C1 (cs)
SK (1) SK282851B6 (cs)
WO (1) WO1994025469A1 (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057304A (en) * 1992-10-26 2000-05-02 Schering Aktiengesellschaft Quinoxaline-phosphonic acid derivatives
ATE404201T1 (de) * 1992-06-22 2008-08-15 Univ California Glycinrezeptorantagonisten und ihre verwendung
HU217837B (hu) * 1994-05-18 2000-04-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Savamidok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a hatóanyagok előállítására
GB9419318D0 (en) * 1994-09-24 1994-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CN1067387C (zh) * 1994-09-27 2001-06-20 山之内制药株式会社 1,2,3,4－四氢喹喔啉二酮衍生物
DE4439492A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE4439493A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19519979A1 (de) * 1995-05-24 1996-11-28 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
JPH11508902A (ja) * 1995-07-10 1999-08-03 ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト 新規キノキサリン−およびキノキサリンアルカン−ホスホン酸
DE19545251A1 (de) * 1995-11-24 1997-05-28 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
TW448171B (en) * 1996-06-06 2001-08-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazole-substituted quinoxalinedione derivatives
ATE361909T1 (de) * 1996-10-23 2007-06-15 Warner Lambert Co Substituierte gamma-aminobuttersäurederivate als arzneimittel
NZ334891A (en) * 1996-10-24 2001-04-27 Novartis Ag Substituted aminoalkane phosphonic acids for treating block excitatory amino acid receptors related diseases
DE19728326A1 (de) * 1997-06-27 1999-01-07 Schering Ag Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE19737446A1 (de) * 1997-08-22 1999-02-25 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäurederivaten
HUP0002853A3 (en) * 1997-09-01 2001-12-28 Kyorin Seiyaku Kk 6,7-asymmetrically disubstituted quinoxalinecarboxylic acid derivatives, and pharmaceutical compositions containing them
US6015800A (en) * 1997-09-03 2000-01-18 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists
WO2000001376A2 (en) * 1998-07-02 2000-01-13 Eisai Co., Ltd Pharmaceutical compositions and their uses for treatment of demyelinating disorders
CA2362385C (en) 1999-02-15 2009-08-11 Eisai Co., Ltd. Heterodiazinon compound
FR2791982B1 (fr) * 1999-04-06 2002-12-27 Inst Nat Sante Rech Med Inhibiteurs de lta4 hydrolase et leurs applications therapeutiques.
CA2412172C (en) 2000-06-12 2012-07-24 Eisai Co., Ltd. 1,2-dihydropyridine compounds, manufacturing method thereof and use thereof
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
CN100490835C (zh) * 2004-12-14 2009-05-27 朱木林 一种治疗骨折的药物
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer
KR20210107644A (ko) 2018-12-14 2021-09-01 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 1,2-디하이드로피리딘 화합물의 수성 기반 약학적 제형
CN112142797B (zh) * 2020-09-11 2023-07-14 江西师范大学 含磷的喹喔啉类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO179551C (no) * 1987-11-10 1996-10-30 Novo Nordisk As Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser
IL90315A0 (en) * 1988-06-01 1989-12-15 Ferrosan As Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK69790D0 (da) * 1990-03-16 1990-03-16 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling af anvendelse
JP2550456B2 (ja) * 1990-11-06 1996-11-06 山之内製薬株式会社 縮合ピラジン誘導体
PT101004B (pt) * 1991-10-26 1999-10-29 Schering Ag Derivados da quinoxalina, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
ATE404201T1 (de) * 1992-06-22 2008-08-15 Univ California Glycinrezeptorantagonisten und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CN1153517A (zh) 1997-07-02
FI955140L (fi) 1995-10-27
GR3035053T3 (en) 2001-03-30
NO308902B1 (no) 2000-11-13
CA2161425A1 (en) 1994-11-10
JPH08508037A (ja) 1996-08-27
US5750525A (en) 1998-05-12
PL317075A1 (en) 1997-03-03
AU6675594A (en) 1994-11-21
EP1002796A3 (de) 2001-09-12
SK282851B6 (sk) 2002-12-03
EP0696288A1 (de) 1996-02-14
CZ282895A3 (en) 1996-02-14
PL180332B1 (pl) 2001-01-31
CN1053190C (zh) 2000-06-07
AU690550B2 (en) 1998-04-30
ES2150989T3 (es) 2000-12-16
NZ265599A (en) 1997-10-24
NO311428B1 (no) 2001-11-26
KR100293880B1 (ko) 2001-09-17
PT696288E (pt) 2001-01-31
NO954315L (no) 1995-12-28
NO20001604D0 (no) 2000-03-28
DE59409534D1 (de) 2000-10-26
RU2140420C1 (ru) 1999-10-27
EP1002796A2 (de) 2000-05-24
IL109397A0 (en) 1994-07-31
FI955140A0 (fi) 1995-10-27
US5955461A (en) 1999-09-21
NO954315D0 (no) 1995-10-27
WO1994025469A1 (de) 1994-11-10
ATE196474T1 (de) 2000-10-15
EP0696288B1 (de) 2000-09-20
HU9503078D0 (en) 1995-12-28
JP3530190B2 (ja) 2004-05-24
DK0696288T3 (da) 2000-11-13
SK131895A3 (en) 1996-07-03
HUT73676A (en) 1996-09-30
NO20001604L (no) 1995-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290295B6 (cs) Deriváty chinoxalindionu, způsob jejich výroby a jejich pouľití v léčivech
US5783572A (en) Quinoxalinedione NMDA receptor antagonists
KR20140107209A (ko) 6-디플루오로메틸-5,6-디하이드로-2ｈ-[1,4]옥사진-3-아민 유도체
SK281518B6 (sk) Deriváty chinoxalínu, spôsob ich výroby a ich použitie v liečivách
US5776932A (en) 1,3,5-tribsubstituted indazole derivatives, processes for preparing, and for pharmacological treatment therewith
WO1993020077A1 (en) Fused quinoxalinone derivative and pharmaceutical composition containing the same
RU2140421C1 (ru) Производные бензо(f)хиноксалиндиона, способы их получения и лекарственное средство
RU2140924C1 (ru) Производные пиридо(1,2,3-de)хиноксалина, способы их получения, лекарственное средство
EP1200433B1 (en) C-6 RING-SUBSTITUTED PYRIDO[1,2-a]BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES USEFUL IN TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
DE4344486A1 (de) Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE4314591A1 (de) Neue Chinoxalindionderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050428