JPH11508902A - 新規キノキサリン−およびキノキサリンアルカン−ホスホン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ 〔式中、Ｒ₁は遊離または部分的エステル化ホスホノ、Ｒ₂およびＲ₃は互いに独立して水素または脂肪族基、基Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が互いに独立して水素、脂肪族炭化水素基、遊離またはエーテル化ヒドロキシ、遊離またはエーテル化メルカプトまたは酸化遊離またはエーテル化メルカプト、非置換または脂肪族的に置換されたアミノ、ニトロ、遊離またはエステル化またはアミド化カルボキシ、シアノ、遊離またはアミド化スルファモイル、ハロゲンまたはトリフルオロメチル、およびＸが２価脂肪族基〕の新規キノキサリン−およびキノキサリニルアルカン−ホスホン酸およびその互換異性体および／または塩、はＮＭＤＡ−アンタゴニスト特性を有し、ＮＭＤＡ−感受性受容体の阻害に反応性の病理的状態の処置に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】 新規キノキサリン−およびキノキサリンアルカン−ホスホン酸 本発明は、式Ｉ 〔式中、 Ｒ₁は遊離または部分的エステル化ホスホノ、 Ｒ₂およびＲ₃は互いに独立して水素または脂肪族基、 基Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は互いに独立して水素、脂肪族炭化水素基、遊離またはエ ーテル化ヒドロキシ、遊離またはエーテル化メルカプトまたは酸化遊離またはエ ーテル化メルカプト、非置換または脂肪族的に置換されたアミノ、ニトロ、遊離 またはエステル化またはアミド化カルボキシ、シアノ、遊離またはアミド化スル ファモイル、ハロゲンまたはトリフルオロメチル、および Ｘは２価脂肪族基〕 の新規キノキサリン−およびキノキサリニルアルカン−ホスホン酸およびその互 換異性体および／または塩、該新規化合物を含む医薬組成物およびおよび医薬の 活性成分としてのその使用に関する。 遊離またはエステル化カルボキシは、例えば、カルボキシ、低級アルコキシカ ルボニル、または非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハ ロゲンおよび／またはトリフルオロメチルにより置換されているフェニル−低級 アルコキシカルボニルである。 遊離または部分的エステル化ホスホノは、例えば、低級アルキルホスホノであ る。 脂肪族基Ｒ₁および／またはＲ₂は、例えば、低級アルキル、低級アルケニルま たは低級アルキニル基；基Ｒ₁ＯおよびＲ₂Ｏは、例えば、ヒドロキシまたは低級 アルコキシであるが、低級アルケニルオキシまたは低級アルキニルオキシでもあ り得る。 脂肪族炭化水素基は、例えば、低級アルキルまたは低級アルケニル基であるが 、低級アルキニル基でもあり得る。 遊離またはエーテル化メルカプトまたは酸化遊離またはエーテル化メルカプト は、例えば、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニルまたは 低級アルカンスルフォニルであるが、低級アルケニルチオ、低級アルキニルチオ 、低級アルケンスルフィニル、低級アルケンスルフォニル、低級アルキンスルフ ィニルまたは低級アルキンスルフォニルでもまたあり得る。 非置換または脂肪族基で置換されたアミノは、例えば、アミノまたはＮ−モノ −またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノである。 遊離またはエステル化またはアミド化カルボキシは、例えば、カルボキシ、低 級アルコキシカルボニル；非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ キシ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルにより置換されたフェニル− 低級アルコキシカルボニル；カルバモイル、Ｎ−モノ−またはＮ,Ｎ−ジ−低級 アルキルカルバモイル、またはＮ−フェニルカルバモイルまたはＮ−フェニル− Ｎ−低級アルキル−カルバモイルであり、それぞれ非置換またはフェニル部分を 低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび／またはトリフル オロメチルにより置換されている。 遊離またはアミド化スルファモイルは、例えば、スルファモイルまたはＮ−モ ノ−またはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルスルファモイルである。 ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素または臭素のような、３５(含む)までの原 子番号を有するハロゲンである。 ２価脂肪族基は、例えば、低級アルキリデン、低級アルキレン、低級アルケニ レンまたは低級アルキニレン基である。 上記および下記において、"低級"基および化合物は、例えば、７(含む)まで、 好ましくは４(含む)までの炭素原子を含む基および化合物と理解される。 ジ−低級アルキルアミノは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプ ロピルアミノ、ジイソプロピルアミノまたはジブチルアミノのようなジ−Ｃ₁− Ｃ₄アルキルアミノである。 ジ−低級アルキルカルバモイルは、例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチル カルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイルまたはジ ブチルカルバモイルのようなジ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルバモイルである。 ジ−低級アルキルスルファモイルは、例えば、ジメチルスルファモイル、ジエ チルスルファモイル、ジプロピルスルファモイル、ジイソプロピルスルファモイ ルまたはジブチルスルファモイルのようなジ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルファモイル である。 低級アルコキシカルボニルは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ ニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニルまたはブチル オキシカルボニルのようなＣ₁−Ｃ₇アルコキシカルボニル、好ましくはＣ₁−Ｃ₄ アルコキシカルボニルであるが、イソブチルオキシカルボニル、２級ブチルオキ シカルボニル、３級ブチルオキシカルボニルまたはペンチルオキシカルボニル、 ヘキシルオキシカルボニルまたはヘプチルオキシカルボニル基でもあり得る。 低級アルカンスルフィニルは、例えば、メタンスルフィニル、エタンスルフィ ニル、プロパンスルフィニルまたはブタンスルフィニルのようなＣ₁−Ｃ₇アルカ ンスルフィニル、好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルカンスルフィニルであるが、ペンタン スルフィニル、ヘキサンスルフィニルまたはヘプタンスルフィニル基でもあり得 る。 低級アルカンスルフォニルは、例えば、メタンスルフォニル、エタンスルフォ ニル、プロパンスルフォニルまたはブタンスルフォニルのようなＣ₁−Ｃ₇アルカ ンスルフォニル、好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルカンスルフォニルであるが、ペンタン スルフォニル、ヘキサンスルフォニルまたはヘプタンスルフォニル基でもあり得 る。 低級アルケンスルフィニルは、例えば、プロプ−２−エンスルフィニルまたは ブト−２−エンスルフィニルのようなＣ₃−Ｃ₄アルケンスルフィニルである。 低級アルケンスルフォニルは、例えば、プロプ−２−エンスルフォニルまたは ブト−２−エンスルフォニルのようなＣ₃−Ｃ₄アルケンスルフォニルである。 低級アルケニルは、例えば、アリルまたはメタリルのようなＣ₃−Ｃ₄アルケニ ルである。 低級アルケニレンは、直鎖または分枝鎖であり得、所望の位置で結合し得、例 えば、直鎖または分枝鎖Ｃ₂−Ｃ₇アルケニレン、特にビニレン、１,３−プロプ −２−エニレンまたは１,４−ブト−２−エニレンのようなＣ₂−Ｃ₄アルキレン である。 低級アルケニルオキシは、例えば、アリルオキシまたはメタリルオキシのよう なＣ₃−Ｃ₄アルケニルオキシである。 低級アルキニルは、例えば、プロパルギルのようなＣ₃−Ｃ₄アルキニルである 。 低級アルキニルオキシは、例えば、プロパルギルオキシのようなＣ₃−Ｃ₄アル キニルオキシである。 低級アルキニルチオは、例えば、プロパルギルチオのようなＣ₃−Ｃ₄アルキニ ルチオである。 低級アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロ ピルオキシまたはブチルオキシのようなＣ₁−Ｃ₇アルコキシ、好ましくはＣ₁− Ｃ₄アルコキシであるが、イソブチルオキシ、２級ブチルオキシ、３級ブチルオ キシまたはペンチルオキシ、ヘキシルオキシまたはヘプチルオキシ基でもあり得 る。 低級アルキルは、例えば、特にメチルまたは、第２に、エチル、プロピル、イ ソプロピルまたはブチルのようなＣ₁−Ｃ₇アルキル、好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキ ルであるが、イソブチル、２級ブチル、３級ブチルまたはペンチル、ヘキシルま たはヘプチル基のようなＣ₅−Ｃ₇アルキル基でもあり得る。 低級アルキルアミノは、例えば、特にメチルアミノ、エチルアミノ、プロピル アミノ、イソプロピルアミノまたはブチルアミノのようなＣ₁−Ｃ₇アルキルアミ ノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノであるが、イソブチルアミノ、２級ブチルアミノ、 ３級ブチルアミノまたはペンチルアミノ、ヘキシルアミノまたはヘプチルアミノ 基のようなＣ₅−Ｃ₇アルキルアミノ基でもあり得る。 低級アルキルカルバモイルは、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモ イル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル のようなＣ₁−Ｃ₇アルキルカルバモイル、好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキルカルバモ イルであるが、イソブチルカルバモイル、２級ブチルカルバモイル、３級ブチル カルバモイルまたはペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイルまたはヘプチ ルカルバモイル基のようなＣ₅−Ｃ₇アルキルカルバモイル基でもあり得る。 低級アルキリデンは、直鎖または分枝鎖であり得、例えば、メチレン、エチリ デン、１,１−または２,２−プロピリデンまたは１,１−または２,２−ブチリデ ンのような直鎖または分枝鎖Ｃ₁−Ｃ₄アルキリデンである。 低級アルキレンは、例えば、直鎖Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン、例えば式−(ＣＨ₂)_n− (Ｉa)(式中、ｎは、例えば、２、３または４)である。 低級アルキニレンは、例えば、直鎖Ｃ₂−Ｃ₄アルキニレン、例えば式−Ｃ≡( ＣＨ₂)_n-2−(Ｉc)(式中、ｎは、例えば、２、３または４)である。 低級アルケニレンは、例えば、直鎖Ｃ₂−Ｃ₄アルケニレン、例えば式−ＣＨ＝ ＣＨ−(ＯＨ₂)_n-2−(Ｉb)(式中、ｎは、例えば、２、３または４)である。 低級アルキルホスホノは、例えば、メチルホスホノ、エチルホスホノ、プロピ ルホスホノ、イソプロピルホスホノまたはブチルホスホノのようなＣ₁−Ｃ₇アル キルホスホノであるが、イソブチルホスホノ、２級ブチルホスホノ、３級ブチル ホスホノまたはペンチルホスホノ、ヘキシルホスホノまたはヘプチルホスホノ基 のようなＣ₅−Ｃ₇アルキルホスホノ基でもあり得る。 低級アルキルチオは、例えば、メチルチオ、エタニルチオ、プロピルチオまた はブチルチオのようなＣ₁−Ｃ₇アルキルチオ、好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ であるが、ペンチルチオ、ヘキシルチオまたはヘプチルチオ基でもあり得る。 Ｎ−フェニル−Ｎ−低級アルキル−カルバモイルは、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ −フェニル−カルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−カルバモイル、Ｎ−フ ェニル−Ｎ−プロピル−カルバモイルまたはＮ−ブチル−Ｎ−フェニルカルバモ イルのようなＮ−フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル−カルバモイルである。 フェニル−低級アルコキシカルボニルは、例えば、ベンジルオキシカルボニル またはα−フェニルエトキシカルボニルのような非置換またはＣ₁−Ｃ₄アルキル −、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ−、ヒドロキシ−、ハロ−および／またはトリフルオロ メチル−置換フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルである。 互換異性体は、特に式中、基Ｒ₁およびＲ₂の一方または両方が水素である式Ｉ の化合物の場合、考慮される。このような式Ｉの化合物の互換異性体は、構造式 Ｉ'、Ｉ"またはＩ"' により最良に記載される。 式Ｉの化合物は、塩基と塩を形成し得、または、少なくとも一つの基Ｒ₄、Ｒ₅ およびＲ₆が非置換または脂肪族的に置換されたアミノである場合、分子内塩を 形成し得る。 式Ｉの化合物と塩基との塩は、例えば、薬理学的に許容される塩基、例えば、 基Ｉa、Ｉb、IIaおよびIIbの金属由来の非毒性金属塩、例えばアルカリ金属塩、 特にナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、特にカルシウムまたは マグネシウム塩との塩、およびまたアンモニアまたは有機アミンまたは４級アン モニウム塩基、所望によりＣ−ヒドロキシル化脂肪族アミン、特にエタノール− 、ジエタノール−またはトリエタノール−アミン、トリス(ヒドロキシメチル)メ チルアミンまたは２−ヒドロキシ−tert−ブチルアミンのようなモノ−、ジ−ま たはトリ−低級アルキルアミン、例えばメチル−、エチル−またはジエチル−ア ミン、モノ−、ジ−またはトリ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミン、または２ −(ジメチルアミノ)エタノールまたはＤ−グルカミンのようなＮ−(ヒドロキシ −低級アルキル)−Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミンまたはＮ−(ポリヒドロキシ −低級アルキル)−Ｎ−低級アルキルアミン、または４級脂肪族アンモニウムヒ ドロキシド、例えばテトラブチルアンモニウムヒドロキシドとのアンモニウム塩 である。 全塩および、酸基の数に依存して、部分塩、即ち、式Ｉの酸のモル当たり、１ 、２または３、好ましくは２当量の塩基、または式Ｉの塩基のモル当たり１、２ または３当量、好ましくは１当量の酸の塩の両方をまた含む。 単離または精製の目的のために、薬理学的に許容されない塩の使用もまた可能 である。薬理学的に許容される、非毒性塩のみ治療的に使用でき、従って好まし い。 式Ｉの化合物は有効な薬理特性を有する。特に、それらは、温血動物のＮ−メ チル−Ｄ−アスパラギン酸感受性(ＮＭＤＡ−感受性)励起アミノ酸受容体に関し て、促進され、選択的なアンタゴニスト作用を有する。インビトロで、例えば、 Ｓills Ｍ.、Ｆagg Ｇ.、Ｐozza Ｍ.、Ａngst Ｃh.、Ｂrundish Ｄ.、Ｈur t Ｓ.、Ｗilusz Ｅ.、Ｗilliams Ｍ.：[³Ｈ]ＣＧＰ３９６５３：ラット脳に おける低いナノモル親和性の新規Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸アンタゴニス ト放射性リガンド。Ｅur.Ｊ.Ｐharmacol.１９２、pages１９−２４(１９９１)に 従った実験法で証明できる。この実験において、Ｌ−³Ｈ−グルタミン酸のＮＭ ＤＡ感受性受容体への結合が阻害される程度を測定する。５０％置換(ＩＣ₅₀)に 必要な濃度は、ナノから低ミリ−モル範囲であり、即ち、約０.０００５から１ μmmolの範囲である。新規化合物のＮＭＤＡ−アンタゴニスト特性は、しかしな がら、インビボで、例えばマウスで、そのＮＭＤＡ−誘発痙攣に対する阻害作用 に関しても証明できる。 その特性により、式Ｉの化合物および薬理学的に許容されるその塩は、従って 、ＮＭＤＡ−感受性受容体の阻害に反応した病理的状態、例えば大脳虚血、およ び眼の虚血性疾患のような虚血性疾患、および偏頭痛または局所または一般的痙 攣のような血管および筋肉痙攣、および特にてんかんのような痙攣の処置に非常 に適している。 本発明の抗痙攣作用は、例えば、マウスで電気ショック誘発または聴覚由来痙 攣に対する促進された防御作用に関して測定でき、またはまたは、例えば、確立 された電気ショックマウスモデルの使用またはＣhapman et al.、Ａrzneimittel −Ｆorsch.３４、１２６１(１９８４)による実験法の使用が可能である。電気シ ョックマウスモデルにおいて、例えば本発明の化合物は、約１から１０mg／kg i.p.のＥＤ₅₀を有する。 本発明により提供される化合物が偏頭痛の処置の使用に適するための抗痙攣特 性は、例えば、Ｒ.Ｍarannes et al、Ｂrain Ｒes.４５７、２２６(１９８８) の実験方法に従ったラットにおける抑制−阻害作用により基本的に証明できる。 このモデルにおいて、本発明により提供される化合物は、“拡散抑制”の閾値を 下げ、その投与量を約３から３０mg／kg i.p.に減少させる。 本発明は、特に、式中、 Ｒ₁が低級アルキルホスホノ、 Ｒ₂およびＲ₃が互いに独立して水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはプロ パルギルのような低級アルキニル、 基Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル 、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級 アルキニルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニル 、低級アルカンスルフォニル、低級アルケニルチオ、低級アルキニルチオ、低級 アルケンスルフィニル、低級アルカンスルフォニル、アミノ、低級アルキルアミ ノ、ジ−低級アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル ；非置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ヒドロキシ−、ハロ−およ び／ またはトリフルオロメチル−置換フェニル−低級アルコキシカルボニル；カルバ モイル、低級アルキルカルバモイル、ジ−低級アルキルカルバモイル；フェニル カルバモイルまたはＮ−フェニル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル、このそれぞ れは非置換またはフェニル部分を低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、 ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルで置換されている；シアノ、ホスホ ノ、低級アルキルホスホノ、ジ低級アルキルホスホノ、ハロゲンまたはトリフル オロメチル、および Ｘが低級アルキリデン、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニ レンである 式Ｉの化合物およびその互換異性体および／または塩に関する。 本発明は、とりわけ、式中、 Ｒ₁がホスホノ、 Ｒ₂およびＲ₃が互いに独立して水素またはメチルまたはエチルのようなＣ₁−Ｃ₄ アルキル、 基Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が互いに独立して水素、メチルまたはエチルのようなＣ₁− Ｃ₄アルキル、メトキシまたはエトキシのようなＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、メチルチ オのようなＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、メトキシ−ま たはエトキシ−カルボニルのようなＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルカルバモイル 、メチルカルバモイルのようなＣ₁−Ｃ₄アルキルカルバモイル、ジメチルカルバ モイルのようなジ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルバモイル、ハロゲンまたはトリフルオ ロメチル、および Ｘがメチレン、エチリデン、１,１−または２,２−プロピリデンまたは１,１− または２,２−ブチリデンのようなＣ₁−Ｃ₄アルキリデン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン 、例えば、式−(ＣＨ₂)_n−(Ｉa)、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニレン、例えば、式−ＣＨ＝ ＣＨ−(ＣＨ₂)_n-2−(Ｉb)、またはＣ₂−Ｃ₄アルキニレン、例えば、式−Ｃ≡(Ｃ Ｈ₂)_n-2−(Ｉc)、各場合のｎは、例えば、２、３または４である 式Ｉの化合物およびその互換異性体および／または塩に関する。 本発明は、特に、式中、 Ｒ₁がホスホノ、 Ｒ₂が水素またはメチルまたはエチルのようなＣ₁−Ｃ₄アルキル、 Ｒ₃が水素、 基Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が互いに独立して水素、メチルまたはエチルのようなＣ₁− Ｃ₄アルキル、ニトロ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル、および ＸがメチレンまたはエチリデンのようなＣ₁−Ｃ₄アルキリデン、または式−(Ｃ Ｈ₂)_n−(Ｉa)、−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ₂)_n-2−(Ｉb)または−Ｃ≡(ＣＨ２)_n-2−( Ｉc)の基、各場合のｎは２、３または４である 式Ｉの化合物およびその互換異性体および／または塩に関する。 本発明は、特に実施例に記載の式Ｉの化合物およびその塩、特に薬理学的に許 容されるその塩に関する。 本発明の化合物の製造法は、ホスホノ-保護基、および、所望であれば、基Ｒ_B および／またはＲ_cを、式II 〔式中、Ｒ_Aは保護ホスホノ基、Ｒ_Bは基Ｒ₂またはヒドロキシ−保護基、Ｒ_cは基 Ｒ₃またはヒドロキシ−保護基、およびＲ₄、Ｒ₅およびＲ₆は定義の通り〕 の化合物から除去し、および所望であれば得られた化合物を異なる式Ｉの化合物 に変換し、この方法で得られる化合物の異性体混合物を各成分に分離し、特に好 ましい異性体に単離しおよび／またはこの方法で得られる遊離化合物を塩に、ま たはこの方法で得られる塩を遊離化合物に変換することを含む。 ホスホノ−保護基およびヒドロキシ−保護基として適当なのは、当分野で既知 の通例のホスホノ−およびヒドロキシ−保護基である。保護ホスホノ基Ｒ_Aは特 にエステル形、例えばジ−低級アルキルホスホノまたは非置換または低級アルキ ル−、低級アルコキシ−、ハロ−および／またはニトロ−置換ジフェニル−また はジベンジル−ホスホノ基のようなエステル化ホスホノである。保護ヒドロキシ 基Ｒ_BおよびＲ_cとして適当なのは、基Ｒ₁およびＲ₂に加えて、特にトリ低級アル キルシリル、例えばトリメチルシリルのようなシリル基、また非置換または低級 アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および／またはニトロ−置換フェニルま たはベンジル基である。 記載の保護基は通例の方法、例えば、溶媒和分解または加水分解で除去できる 。 例えば、式中、Ｒ_Aがエステル化ホスホノ、Ｒ_Bが水素以外の基Ｒ₂およびＲ_cが 水素以外の基Ｒ₃である式IIの化合物の酸加水分解剤との処理は、例えば、式中 、Ｒ₁がホスホノおよびＲ₂およびＲ₃が水素である式Ｉの化合物を製造する。酸 加水分解剤は、例えば、水素化ハライド酸または硫酸のような無機酸であり必要 であれば、酢酸のようなプロトン性溶媒との混合物である。このような試薬は、 例えば、または酢酸中の約３０％から約３５％フッ化水素酸溶液、例えば酢酸中 の約３５％塩酸の濃縮混合物または例えば濃縮硫酸、水および酢酸中の約３５％ 、塩酸の等部混合物である。反応は有利には上昇した温度、例えば約８０℃から 約１２０℃、例えば沸点で行う。 しかしながら、反応を、ジ−低級アルキルホスホノのようなエステル化ホスホ ノが部分的にのみ、例えば低級アルキルホスホノ段階に溶媒和分解され、および ／またはヒドロキシ−保護基Ｒ_BおよびＲ_cの一つのみが除去されるように通例の 方法で制御することもまた可能である。例えば、式中、Ｒ_Aがエステル化ホスホ ノ、Ｒ_Bが水素以外の基Ｒ₂およびＲ_cが水素以外の基Ｒ₃である式IIの化合物の、 トリ−低級アルキルハロシランまたはヘキサメチルジシラザンとの処理および続 く低級アルカノール、低級アルケノールまたは低級アルキノールとの処理は、式 中、Ｒ₁がホスホノ、Ｒ₃が水素およびＲ₂が低級アルキル、低級アルケニルまた は低級アルキニルである式Ｉの化合物を製造する。シリル化合物との反応は、有 利にはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素中で行い、更なるアルコール との反応は水存在下で行う。 式中、Ｘが低級アルキリデンである式IIの出発物質は、例えば、下記のように 製造できる： 式III 〔式中、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＸは定義の通り〕 の化合物において、ニトロ基をアミノに通例の方法、例えば水素化触媒、例えば ラネイニッケル存在下での水素添加により還元する；得られる式IV の化合物を、通例の方法でシュウ酸またはシュウ酸ジエステル、例えばシュウ酸 ジエチルのようなその反応性誘導体と反応させる；得られる式Ｖ のキノキサリン−２,３−ジオンにおいて、オキソ基を、通例の方法、例えばオ キシ塩化リンおよび／または五塩化リンで処理し、続いて式Ｒ₂−ＯＨ(VIa)また はＲ₃−ＯＨ(VIb)のアルコールと反応と変換させ式−ＯＲ₂または−ＯＲ₃基に変 換する；得られる式VII の化合物において、ベンゾ環に関してα位の基−Ｘ−Ｈを通例の方法、例えばＮ −ブロモサクシンイミドを使用してハロゲン化し、式中、Ｒ_Aがジ−低級アルキ ルホスホノのようなエステル化ホスホノである式IIの化合物の製造のために、式 VIII 〔式中、Ｈalはハロゲン、例えば臭素〕 の化合物を、亜リン酸トリメチルまたはトリエチルのようなトリ−低級アルキル 亜リン酸エステルのようなホスホナス酸トリエステルと反応させる。 この式IIの化合物の合成法において、水素以外である置換基Ｒ₄、Ｒ₅および／ またはＲ₆を、好ましくは式IIIの中間体の段階で作用させる。 式中、Ｘが低級アルキリデン以外の２価脂肪族基Ｘ'であり、例えば、式−(Ｃ Ｈ₂)n−(Ｉa)、−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ₂)_n-2−(Ｉb)または−Ｃ≡Ｃ−(ＣＨ₂)_n-2 −(Ｉc) (式中、ｎは２、３または４)の基である式IIの化合物は、例えば、式IX の化合物を、通例の方法、例えばパラジウム／トリフェニルホスフィン存在下で 、有利にはジメチルホルムアミド中で、約８０から約１２０℃で、式Ｘ の化合物と反応させ、所望であれば、得られる式XI の化合物において、環外３重結合を２重または１重結合に、通例の方法、例えば 、好ましくはパラジウム炭素存在下で触媒的水素化して還元する；得られる式XI I の化合物を、通例の方法、例えば反応ハロゲンＨalを挿入する試薬との反応、例 えば１,１'−カルボニルジイミダゾールと反応させることによりハロゲン化し、 続いてイミダゾロ基を、例えば低級アルキルハライドの手段により４級化し、お よび得られる式XIII のハロゲン化合物を、更に通例の方法、例えば上記のように、ホスホナス酸トリ エステル、例えばトリメチルまたはトリエチル亜リン酸のようなトリ−低級アル キル亜リン酸のような基Ｒ_Aを挿入する試薬と反応させることにより製造できる 。この方法は、特に式中、Ｒ_Aがジ−低級アルキルホスホノのようなエステル化 ホスホノ基、およびｎが３または４である、式IIの化合物の製造に適している。 式中、Ｘが式−ＣＨ＝ＣＨ−(Ｉc１)またはＩaの基である、式IIの化合物の製 造のために、例えば式VIIIまたはXIIIの化合物を出発物質として使用し、末端ハ ロメチル基を通例の方法、例えばアルコール性溶液中の２−ニトロプロパンとの 反応によりホルミルに変換し、得られるアルデヒドを、通例の方法で、メタンジ ホスホン酸テトラ−低級アルキルエステルと反応させ、対応する式XVI の化合物を形成させ、および、所望であれば、環外２重結合を、１重結合に水素 化する。得られる式中、Ｘがベンゾ環に対してα位に少なくとも少なくとも一つ の水素原子を有する中間体、即ち、１,１−低級アルキリデン、例えばメチレン を、通例の方法、例えばアルカリ金属ジシラジド、例えばナトリウムテトラメチ ルジシラジドで処理し、および次いで、式Ｒ−Ｉの低級アルキルヨードのような アルキル化剤で処理し、対応する式中、Ｘが低級アルキリデン基、例えば鎖員を 経由して結合している式＞Ｘ−Ｒまたは−Ｘ(Ｒ)−Ｒ₁である対応する化合物に 変換する。 この方法で得られる化合物は、通例の方法で他の式Ｉの化合物に変換できる。 例えば、式中、Ｒ₁が部分的にエステル化ホスホノである式Ｉの化合物を、通 例の方法で加水分解し、式中、Ｒ₁がホスホノである式の対応する化合物に変換 できる。 加えて、式中、Ｒ₂および／またはＲ₃が脂肪族基である式Ｉの化合物を、通例 の方法で溶媒和分解し、式中、Ｒ₂および／またはＲ₃が水素である式Ｉの化合物 、または例えば上記のように対応する式Ｉ"'の互換異性体をヒドロキシ−保護基 Ｒ_BおよびＲ_cの除去のためにを形成させる。逆に、式中、Ｒ₂および／またはＲ₃ が水素である式Ｉの化合物または式Ｉ'、Ｉ"および／または１"'のその互換異性 体を、通例の方法、例えばオキシ塩化リンおよび／または五塩化リンのような強 ハロゲン化剤、次いで脂肪族アルコールと処理して脂肪族基を挿入し、式中、Ｒ₂ および／またはＲ₃が脂肪族基である対応する式Ｉの化合物、または式Ｉ'、Ｉ" および／またはＩ"'のその互換異性体に変換できる。 加えて、得られる、基Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆の少なくとも一つがエーテル化メル カプト、例えば低級アルキルチオである式Ｉの化合物を、通例の方法で、式中、 Ｒ₄、Ｒ₅および/またはＲ₆が酸化エステル化メルカプト、例えば低級アルカンス ルフィニルまたは低級アルカンスルフォニルである式Ｉの化合物に酸化できる。 加えて、式中、基Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆の少なくとも一つが水素である式Ｉの化 合物において、水素原子を水素以外である基Ｒ₄、Ｒ₅またはＲ₆に置換できる。 例えば、ハロゲン化、ニトロ化または低級アルカノイルの挿入は通例の方法でで き、後者は、例えば、低級アルカノール酸クロライドのような反応性低級アルカ ノール酸誘導体と、アルミニウムトリクロライド存在下、好ましくはハロゲン化 炭化水素中で、必要であれば、沸点で反応させる。加えて、ニトロは、通例の方 法、例えば還元によりアミノに変換でき、およびハロゲンは、通例の方法、例え ば加水分解で除去できる。 得られる塩を、それ自体既知の方法、例えばアルカリ金属ヒドロキシド、金属 炭酸塩または金属炭酸水素のような塩基または最初に記載の他の塩形成塩基、ま たは無機酸、例えば塩酸のような酸との処理により遊離化合物に変換できる。 得られる塩を、異なる塩にそれ自体既知の方法で変換できる；例えば、適当な 溶媒中の異なる酸の適当なナトリウム、バリウムまたは銀塩のような金属塩との 処理により酸付加塩に(ここで形成された無機塩は不溶性であり、従って反応平 衡から除去される)、酸からの塩の遊離、および再び塩への変換により塩基性塩 に変換できる。 その塩を含む式Ｉの化合物は、水和物の形でまた得られ、または結晶化に使用 する溶媒を含み得る。 新規化合物の遊離形とその塩の形の緊密な関係の観点から、遊離化合物および その塩に関する上記および下記の記載は、適当であり、好都合である限り、それ ぞれ対応する塩および遊離化合物を含むものと理解されるべきである。 得られるジアステレオ異性体混合物およびラセミ体混合物は、純粋なジアステ レオマーまたはラセミ体に、成分の物理化学的特性の差異を基本にした既知の方 法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分画結晶化により分離できる。 得られるラセミ体は、既知の方法、例えば微生物の助けを借りた光学的活性溶 媒からの再結晶により、または得られるジアステレオ異性体混合物またはラセミ 体と光学活性補助化合物、例えば式Ｉの化合物に存在する酸性、塩基性または官 能的修飾可能基に依存して、光学活性酸、塩基または光学活性アルコールと反応 させ、ジアステレオ異性体塩またはエステルのような官能的誘導体を形成させ、 適当な通例の方法で所望のエナンチオマーを遊離できるジアステレオマーへの分 離することにより光学的アンチポードに分離できる。この目的に適当な塩基、酸 およびアルコールは例えば、ストリキニーネ、シンコニンまたはブルシンのよう な光学的活性アルカロイド塩基、またはＤ−またはＬ−(１−フェニル)エチルア ミン、３−ピペコリン、エフェドリン、アンフェタミンおよび同様な合成により 得られる塩基、キニン酸またはＤ−またはＬ−酒石酸、Ｄ−またはＬ−ジ−o− トルイル酒石酸、Ｄ−またはＬ−リンゴ酸、Ｄ−またはＬ−マンデル酸またはＤ −またはＬ−カンファースルホン酸のような光学的活性カルボン酸またはスルホ ン酸、およびボメオールまたはＤ−またはＬ−(１−フェニル)エタノールのよう な光学的活性アルコールである。 本発明は、合成の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として 使用し、残りの段階を行うか、または出発物質を塩として使用するかまたは、特 に、反応条件下で出発物質が形成する形の方法にも関する。 本発明はまた本発明の化合物の製造のために特別に開発された新規出発物質に も関し、例えば式XVII 〔式中、 基Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は互いに独立して、脂肪族炭化水素基、遊離またはエーテ ル化ヒドロキシ、遊離またはエーテル化メルカプトまたは酸化遊離またはエーテ ル化メルカプト、非置換または脂肪族的に置換されたアミノ、ニトロ、遊離また はエステル化またはアミド化カルボキシ、シアノ、遊離またはアミド化スルファ モイル、ハロゲンまたはトリフルオロメチル、 Ｒ_Bは基Ｒ₂または低級アルコキシまたはフェニル−低級アルコキシのようなヒド ロキシ−保護基、 Ｒ_cは基Ｒ₃または低級アルコキシまたはフェニル低級アルコキシのようなヒドロ キシ−保護基、および Ｒ_Dは式 −(ＣＨ₂)₂−Ｒ_E(XVIIa)、−(ＣＨ₂)_n-1−ＣＨ＝Ｏ(XVIIb)、−Ｃ≡(ＣＨ₂)_n-2 −Ｒ_E(XVIIc)、−Ｃ≡Ｃ−(ＣＨ₂)_n-2−ＣＨ＝Ｏ(XVIId)、−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ ２)_n-2−Ｒ_E(XVIIe)または−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ₂)_n-2−ＣＨ＝Ｏ(XVIIf)(式中、 Ｒ_Eはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルカンスルフォニルオキシのような遊離ま たは反応性エステル化ヒドロキシ、または非置換または低級アルキル−、ハロ− および／またはニトロ−置換ベンゼンスルフォニルオキシまたはナフタレンスル フォニルオキシ、およびｎは２、３または４) の基〕 の化合物、特に好ましいものとして最初に記載した式Ｉの化合物を導く出発物質 、その製造法および中間体としてのその使用に関する。 本発明は、また本発明の化合物または薬理学的に許容されるその塩を活性成分 として含む医薬組成物、およびその製造法にも関する。 本発明の化合物または薬理学的に許容されるその塩を含む本発明の医薬組成物 は、温血動物に例えば経口および直腸のような経腸投与、および非経口投与する ためであり、組成物は薬理学的活性成分を単独または薬理学的に許容される担体 と共に含む。活性成分の一日の投与量は、年齢および個々の状態および投与の形 態に依存する。 新規医薬組成物は、例えば、約１０％から約８０％、好ましくは約２０％から 約６０％の活性成分を含む。経腸または非経口用の本発明の医薬組成物は、例え ば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは座剤のような単位投与形であり、またアンプ ルでもある。それらは、それ自体既知の方法、例えば、慣用の混合、顆粒化、糖 衣化、溶解または凍結乾燥工程で製造できる。例えば、経口投与用医薬組成物は 、活性成分と固体担体を合わせ、所望により得られた混合物を顆粒化し混合物ま たは顆粒を、所望によりまたは必要に応じて、適当な賦形剤添加後、状態または 糖衣コアに加工することにより得ることができる。 適当な担体は、特に糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまた はソルビトール、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム、例えばリ ン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムのような充填剤、およびまた例え ば、トウモロコシ、小麦、コメまたはジャガイモデンプンを使用したデンプンペ ースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび／またはポリビニル ピロリドンのような結合剤、所望であれば上記のデンプンおよびまたカルボキシ メチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはアルギン 酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤である。賦形剤は、特に流動化剤、 流動コンディショナーおよび滑沢剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸また はステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムのようなその塩、お よび／またはポリエチルエングリコールである。糖衣錠コアは、適当な、所望に より腸溶性、コーティングされて提供され、それらはとりわけアラビアゴム、タ ルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチルエングリコールおよび／または二酸化 チタニウムを含み得る糖溶液、または腸溶性コーティングの製造のための適当な 有機溶媒または溶媒混合物中のコーティング溶液、アセチルセルロースフタレー トまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートのようなセルロース調 製物の溶液として使用する。染料または色素は、例えば、同定または異なる活性 成分量を示す目的で、錠剤または糖衣錠コーティングに添加し得る。 他の経口投与可能医薬組成物は、硬ゼラチンカプセルおよびまたゼラチンおよ びグリセロールまたはソルビトールのような可塑化剤を含む軟、シールカプセル である。 硬ゼラチンカプセルは、例えばラクトースのような充填剤、デンプンのような 結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、 および所望であれば安定化剤との混合物の顆粒の形の活性成分を含み得る。軟カ プセルにおいて、活性成分は、好ましくは脂肪油、パラフィン油または液体ポリ エチルエングリコールのような液体中に溶解または懸濁し、同様に安定化剤の添 加が可能である。 適当な経腸投与可能医薬組成物は、例えば、活性成分と座薬基剤との組み合わ せを含む。適当な座薬基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフ ィン炭化水素、ポリエチルエングリコールまたは高級アルカノールである。活性 成分と座薬基剤の組み合わせを含むゼラチン経腸カプセルの使用もまた可能であ る。適当な座薬基剤は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチルエングリコー ルまたはパラフィン炭化水素である。 非経口投与のために、特に、水溶性形、例えば水溶性塩の形の活性成分の水性 溶液、およびまた、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば オレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような適当な親油性溶媒または媒体を 使用した対応する油状注射用懸濁液のような活性成分の懸濁液で、または粘性増 加物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／ またはデキストランおよび所望によりまた安定化剤を含む水性注射用懸濁液であ る。 活性成分の投与量は、年齢および個々の条件およびまた投与の形態に依存する 。通常の場合、約７５kgの患者の経口投与量の適当な一日量は、約１０mgから約 ５００mgと計算される。 以下の実施例は、本発明を説明するために働く；温度は摂氏で、圧力はmbarで 示す。 実施例１：７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノ キサリン−５−イルメタンホスホン酸 ０.６８ｇ(１.６２mmol)の７−ブロモ−２,３−ジメトキシ−キノキサリン− ５−イルメタンホスホン酸ジエチルエステルを、１５分、１３０°で、２０mlの 酢酸中のフッ化水素酸の３３％溶液中で加熱する。反応混合物を室温に冷却し、 ８０mlのジエチルエーテルを加え撹拌を３０分続ける。結晶性沈殿を濾取し、ジ エチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得る；m.p.＞３００°；¹Ｈ −ＮＭＲ(３００ＭＨz)ＤＭＳＯ−d₆中；δ(ppm)＝１２.０２(s，１Ｈ)；１１. ３０−１１.７０(m，１Ｈ)；７.１８(m，２Ｈ)；３.３２(d，２Ｈ，Ｊ＝２２.５ Ｈz)。 出発物質は、例えば、下記のように製造できる： ａ)７−ブロモ−５−メチル−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ −キノキサリン ２２.６ml(４４０mmol)の臭素を５００mlの酢酸中の５５.７g(３６６mmol)の ２−メチル−６−ニトロ−アニリンの溶液に滴下する。懸濁液が形成する。懸濁 液を室温で１時間撹拌し、２０００mlの氷水に注ぎ、吸引濾過する。水での洗浄 および乾燥によりオレンジ色固体を得る。その４０ｇを６００mlのエタノールに 溶解し、６ｇのラネイニッケルを加え、撹拌を、水素雰囲気下、１２３００mlの 水素が取り込まれるまで行う。触媒を珪藻土を通して濾過し、フィルターケーキ をエタノールで激しく洗浄する。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下エバポレー ションにより濃縮する。蒸留残渣を、１０００mlの２Ｎ塩酸に取り込み、３１. １５ｇ(３４６mmol)のシュウ酸を加えて加熱環流を一晩続ける。反応混合物を次 いで室温に冷却し、１０００mlの氷水に注ぎ、吸引濾過し、水で洗浄し乾燥させ る。得られる固体を少量のアセトンでスラリーにし、３０分撹拌し、再び吸引濾 過して最初にアセトンおよび次いでジエチルエーテルで洗浄し乾燥させ、標題化 合物を茶色固体の形で得る、m.p.＞３００°；¹Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz)ＤＭＳ Ｏ−d₆中；δ(ppm)＝１１.９５(s，１Ｈ)；１１.３１(s，１Ｈ)；７.１３(s，２ Ｈ)；２.３２(s，３Ｈ)。 ｂ)７−ブロモ−２,３−ジメトキシ−キノキサリン−５−イルメタンホスホン 酸ジエチルエステル ３８.１３ｇ(１４９.５mmol)の７−ブロモ−５−メチル−２,３−オキソ−１, ２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリンおよび６８.５ｇ(３２９mmol)の五塩化 リンを注意深く混合し、細かく挽き、スルホン化フラスコ中、ゆっくり１６０° に加熱し、そこでオキシ塩化リンが蒸留を始める。反応混合物をゆっくり更に２ ００°に、更にオキシ塩化リンが分取されなくなるまで加熱し、次いで冷却させ て２０００mlの水に注ぐ。分離した沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し乾燥させ次い で２０００mlのジクロロメタンに取り込み濾過する。濾過残渣をジクロロメタン で洗浄し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレーションにより濃縮し 乾燥させ、茶色の固体の形の２５ｇの７−ブロモ−２,３−ジクロロ−５−メチ ル−キノキサリンを得、それを３００mlのメタノールでスラリーにする。４７ml のメタノール中の２２７mmolのナトリウムメタノラートの溶液をそれに添加する 。加熱環流を３時間続け、過剰のメタノールを除去し残った生産物を５００mlの 酢酸エチルおよび５００mlの水に分配する。水性相を再び５００mlの酢酸エチル と振ることにより抽出する。有機相を連続して３００mlの水および３００mlの飽 和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させる。エバ ポレーションによる濃縮およびメタノールからの結晶化により、白色結晶形の１ ６.３９ｇの７−ブロモ−２,３−ジメトキシ−５−メチル−キノキサリンを得る 。１４.７２ｇのこれらの結晶、１０.６ｇ(５９.６mmol)のＮ−ブロモサクシン イミドおよび０.８６ｇ(５.２mmol)のＡＩＢＮを、３００mlのテトラクロロメタ ン中で４時間加熱環流する。濾過後、濾過残渣をテトラクロロメタンで洗浄し、 合わせた濾液をエバポレーションにより濃縮する。窒素下、蒸留残渣(７−ブロ モ−２,３−ジメトキシ−５−ブロモメチル−キノキサリン)を、亜リン酸トリエ チル中で、１５時間加熱環流する。過剰の亜リン酸トリエチルを除去し残渣を、 酢酸エチルを溶出液としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 を得る；¹Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz)ＤＭＳＯ−d₆中；δ(ppm)＝７.８(m，１Ｈ) ；７.６５(s，１Ｈ)；４.０３(s，３Ｈ)；３.９６(m，４Ｈ)；３.７５(d，２Ｈ ， Ｊ＝２２.５Ｈz)；１.１０(t，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈz)。 実施例２：２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサンリン− ５−イルメタンホスホン酸 ４.２１ｇ(１０.８mmol)の７−ブロモ−２,３−ジメトキシ−キノキサリン− ５−イルメタンホスホン酸ジメチルエステルおよび１.２ｇのトリエチルアミン を１００mlのメタノールに溶解し、０.４ｇのパラジウム炭素を添加し、反応混 合物を、水素雰囲気下、２５８mlの水素が取り込まれるまで撹拌する。触媒を濾 取し、メタノールで洗浄し、濃縮乾燥をエバポレーションにより行う。残渣を２ ０mlの酢酸に溶解する；２０mlの水および２０mlの濃塩酸を加え加熱環流を２４ 時間続ける。反応混合物を室温に冷却し、２００mlの水に注ぎ、吸引濾過し、水 、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄し乾燥させ、標題化合物を濁白色固体 の形で得る；m.p.＞２８０°；¹Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz)ＤＭＳＯ−d₆中；δ(p pm)＝１２.０(s，１Ｈ)；１１.６−１１.１(m，１Ｈ)；７.０３(m，３Ｈ)；３. ３０(d，２Ｈ，Ｊ＝２０Ｈz)。 出発物質は、例えば、下記のように製造できる： ａ)７−ブロモ−２,３−ジメトキシ−キノキサリン−５−イルメタンホスホン 酸ジメチルエステル １６.３９ｇ(５７.９mmol)の７−ブロモ−２,３−ジメトキシ−５−メチル− キノキサリン、１１.２ｇ(６０.８mmol)のＮ−ブロモサクシンイミドおよび０. ５１４ｇ(３.１３mmol)のＡＩＢＮを、３００mlのテトラクロロメタン中４時間 加熱環流する。濾過後、濾過残渣をジクロロメタンで洗浄する。合わせた濾液を を、５００mlの１Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液と振ることにより抽出す る。水性相をジクロロメタンと振ることにより抽出し、全ての有機相を合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥させおよびエバポレーションにより濃縮する。２１.０ ｇの固体を得る。１５.７ｇのそれを２００mlの亜リン酸トリメチルに溶解し、 一晩加熱環流する。次いで過剰の亜リン酸トリメチルを除去し残渣を、酢酸エチ ルを溶出液としたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る；¹ Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨz)ＤＭＳＯ−d₆中；δ(ppm)＝７.８３(m，１Ｈ)；７.６ ６(s，１Ｈ)；４.０８(s，３Ｈ)；４.０５(m，３Ｈ)；３.８７−３.５８(m，８ Ｈ)。 実施例３：７−ブロモ−６−ニトロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラ ヒドロ−キノキサリン−５−イルメタンホスホン酸 ５.４３ｇ(１３.９mmol)の７−ブロモ−２,３−ジメトキシ−キノキサリン− ５−イルメタンホスホン酸ジメチルエステルおよび１.４５ｇ(１８.０mmol)の硝 酸アンモニウムを、１０mlの等量部のジクロロメタンおよびトリクロロメタンの 混合物中６０°で加熱する。次いで１時間で、１５.１５ｇ(７２.２ｇ)の酢酸無 水物を滴下する。反応混合物を３時間撹拌し、室温まで冷却させ、２００mlの水 および２回、各回２００mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と振ることにより抽出 する。水性相を２００mlのジクロロメタンでそれぞれ逆抽出する。合わせた有機 相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレーションにより濃縮する。残渣を、 最初に酢酸エチルおよび次いで酢酸エチル／ジエチルエーテル(１０：１)を溶出 液としたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、メタノールから結晶化する。 得られる７−ブロモ−６−ニトロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド ロ−キノキサリン−５−イルメタンホスホン酸ジメチルエステルを５mlの酢酸、 ５mlの水および５mlの濃塩酸に溶解し、２４時間加熱環流する。反応混合物を室 温に冷却し、エバポレーションにより乾燥濃縮し、エタノール／ジエチルエーテ ルから結晶化し、結晶形で標題化合物を得る；m.p.＞２５０°；¹Ｈ−ＮＭＲ(３ ００ＭＨz)ＤＭＳＯ−d₆中；δ(ppm)＝１２.２８(s，１Ｈ)；１１.７０(s，１Ｈ )；７.３６(d，１Ｈ，Ｊ＝３.７５Ｈz)；３.３４(d，２Ｈ，Ｊ＝２２.５Ｈz)。 実施例４：１−(７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ −キノキサリン−５−イル)エタンホスホン酸 ５.２３mlのテトラヒドロフラン中のナトリウムヘキサメチルジシラジドの１ モル溶液を、−２０°で２０mlのテトラヒドロフラン中の１.８６ｇ(４.７６mmo l)の７−ブロモ−２,３−ジメトキシキノキサリン−５−イルメタンホスホン酸 ジメチルエステルの溶液に滴下する。２０分後、６.７５ｇ(４７.６mmol)のヨウ 化メチルを加え、反応混合物を３時間加熱環流し、１００mlの飽和塩化アンモニ ウム溶液で分解させ、２回、各回２００mlの酢酸エチルで振ることにより抽出す る。抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレーションにより乾 燥濃縮し、最初酢酸エチルおよび次いで酢酸エチル／ジエチルエーテル(１０： １)を溶出液としたシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。メタノール／ジ エチルエーテルからの結晶化により標題化合物を得る；m.p.＞３００°；¹Ｈ− ＮＭＲ(２００ＭＨz)ＤＭＳＯ−d₆中；δ(ppm)＝１２.０２(s，１Ｈ)；１１.９ ０−１１.６０(s，１Ｈ)；７.３０(m，１Ｈ)；７.１９(m，１Ｈ)；３.６８(qd， １Ｈ，Ｊ¹＝７.５Ｈz，Ｊ²＝２２.５Ｈz)；１.３９(dd，３Ｈ，Ｊ¹＝７.５Ｈz， Ｊ²＝１７.５Ｈz)。 実施例５：７−ブロモ−３−メトキシ−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒ ドロ−キノキサリン−５−イルメタンホスホン酸 ７.４７ｇ(４８.８mmol)のトリメチルブロモシランを、０°で、２５mlのジク ロロメタン中の１.９１ｇ(４.８８mmol)の７−ブロモ−２,３−ジメトキシ−キ ノキサリン−５−イルメタンホスホン酸ジメチルエステルの溶液に滴下する。反 応混合物を室温に暖め、一晩撹拌する。ジクロロメタンおよび過剰のトリメチル ブロモシランを除去し、残渣を３時間、室温で０.１torr下で乾燥させる。残渣 を２０mlのメタノールに溶解し、０.３mlの水を添加し、撹拌を３時間続ける。 吸引濾過した沈殿をメタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標 題化合物を得る；m.p.２４５−２５０°；¹Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz)ＤＭＳＯ− d₆中；δ(ppm)＝１２.４０(s，１Ｈ)；７.３８(m，１Ｈ)；７.２６(m，１Ｈ)； ３.９９(s，３Ｈ)；３.４２(d，２Ｈ，Ｊ＝２２.５Ｈz)。 実施例６：７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノ キサリン−５−イル酢酸 テトラブチルアンモニウムシアニドを、４０mlの水および４０mlのジクロロメ タン中の２.３５ｇ(６.５mmol)の７−ブロモ−２,３−ジメトキシ−５−ブロモ メチル−キノキサリンに添加し、反応混合物を一晩撹拌する。有機相を分取し、 水で洗浄する。水性相をジクロロメタンで逆抽出する。有機相を合わせ、硫酸マ グネシウムで乾燥させ、エバポレーションにより濃縮する。蒸留残渣を、ヘキサ ン／酢酸エチル(最初２０：１、次いで１５：１、最後１０：１)のシリカゲルク ロマトグラフィーで精製し、１０mlのテトラヒドロフランに取り込む。５mlの２ Ｎ塩酸を加え一晩加熱環流を続ける。反応混合物を室温に冷却し、５０mlの水に 注ぎ、吸引濾過する、水で洗浄し乾燥させる。濾過残渣を３mlの水でスラリーに する；３mlの酢酸および３mlの濃硫酸を加え、５時間加熱環流をする。反応混合 物を室温に冷却し、５０mlの氷水に注ぎ、濾過し、水で洗浄し乾燥させ、標題化 合物を得る；m.p.＞２８０°；¹Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz)ＤＭＳＯ−d₆中；６(p pm)＝１２.０５(s，１Ｈ)；１１.５７(s，１Ｈ)；７.２２(m，２Ｈ)；３.８６(s ，２Ｈ)。 実施例７：３−(７−クロロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ −キノキサリン−５−イル)プロパンホスホン酸 ０.５８４ｇ(１.４５mmol)の３−(７−クロロ−２,３−ジメトキシキノキサリ ン−５−イル)プロパンホスホン酸ジエチルエステルを１１０°で２０分、２５m lの酢酸中のフッ化水素酸の３３％溶液中で加熱する。反応混合物を室温に冷却 し、８０mlのジエチルエーテルを加え、撹拌を３０分続ける。結晶性沈殿を濾取 し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得る；m.p.２２０−２ ２２°。 出発物質は、例えば、下記のように製造できる： ａ)５−ヨード−２,３,７−トリクロロキノキサリン ４０６.９ｇ(１.９５３mmol)の五塩化リンを、１２００mlのオキシ塩化リン中 の１９５.９ｇ(０.９３mmol)の７−クロロ−５−ヨード−キノキサリン−ジオン の混合物に添加し、反応混合物を１８時間環流下撹拌する。過剰のオキシ塩化リ ンを、反応混合物から１５０℃の浴温度で留去する。残渣を６０００mlの氷水に 注ぎ、得られる懸濁液を２時間撹拌し、吸引濾過して大量の水で洗浄する。濾過 残渣を６０℃で真空で乾燥させ、明茶色の形の５−ヨード−２,３,７−トリクロ ロ−キノキサリンを得、更に精製することなく粗結晶を反応できる。 ｂ)７−クロロ−２,３−ジメトキシ−５−ヨード−キノキサリン ２０５ｇ(０.８２８mmol)の５−ヨード−２,３,７−トリクロロ−キノキサリ ンを２２５５mlのメタノールに室温で挿入し、４６３.９mlのメタノール中のナ トリウムメタノラートの約５.４モル溶液を加える。反応混合物を次いで１８時 間加熱環流する。反応混合物を０℃に冷却し、懸濁液を吸引濾過する。濾過残渣 をメタノールで洗浄し、真空で６０℃で乾燥させて粗生産物をジエチルエーテル による連続抽出で精製し、９４−９６℃の融点を有する７−クロロ−２,３−ジ メトキシ−５−ヨード−キノキサリンを得る。 ｃ)３−(７−クロロ−２,３−ジメトキシ−キノキサリン−５−イル)−プロプ −２−イン−１−オール １２.９ｇ(３６.８mmol)の７−クロロ−２,３−ジメトキシ−５−ヨード−キ ノキサリン、７.６ml(１２８.４mmol)のプロパルギルアルコール、２.１ｇ(３mm ol)のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロライド、６.６ml(４７.４ mmol)のトリエチルアミンおよび０.３４ｇ(１.８mmol)のヨウ化銅(Ｉ)を、１２ ５mlのジメチルホルムアミドに挿入し、７０℃の温度の浴で加熱する。反応混合 物をその温度で３.５時間撹拌し、次いで室温まで冷却させる。酢酸エチルを加 え、反応混合物を水、１Ｎ塩酸および食塩水で抽出する。水性相を酢酸エチルで 洗浄する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過および濃縮す る。粗生産物のヘキサン／酢酸エチル(３：１)でのシリカゲルクロマトグラフィ ーにより、１３７−１４０℃の融点を有する茶色結晶の形で３−(７−クロロ− ２,３−ジメトキシ−キノキサリン−５−イル)−プロプ−２−イン−１−オール を得る。 ｄ)３−(７−クロロ−２,３−ジメトキシ−キノキサンリン−５−イル)−プロ パン−１−オール ２.０５ｇ(７.３６mmol)の３−(７−クロロ−２,３−ジメトキシ−キノキサリ ン−５−イル)−プロプ−２−イン−１−オールを、２０mlのテトラヒドロフラ ン中、約０.４ｇのラネイニッケルで、２倍モル量の水素が取り込まれるまで水 素化する。水素化混合物をガラスファイバーフィルターで吸引濾過し、濾液を濃 縮して、１０４−１０５℃の融点のベージュ色の３−(７−クロロ−２,３−ジメ トキシ−キノキサリン−５−イル)−プロパン−１−オールを得る。 ｅ)５−(３−ブロモプロピル)−７−クロロ−２,３−ジメトキシキノキサリン ０.５ｇ(１.７７mmol)の３−(７−クロロ−２,３−ジメトキシ−キノキサリン −５−イル)−プロパン−１−オールおよび０.２８７ｇ(１.７７mmol)の１,１' −カルボニルジイミダゾールを、Ｎ₂下、５mlのアセトニトリルに挿入する。０. ７５mlの臭化アリルを添加し、反応混合物を室温で３０分および環流下２時間撹 拌する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルを添加し、抽出を水、０ .１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で行う。水性相をジエチ ルエーテルで洗浄する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲ ルの層で濾過して濃縮し、黄色油状物の形の５−(３−ブロモプロピル)−７−ク ロロ−２,３−ジメトキシ−キノキサリンを得、それを更に精製することなく使 用する。 ｆ)３−(７−ブロモ−２,３−ジメトキシ−キノキサリン−５−イル)プロパン ホスホン酸ジエチルエステル ０.５２ｇ(１.５mmol)の５−(３−ブロモプロピル)−７−クロロ−２,３−ジ メトキシ−キノキサリンを１０mlの亜リン酸トリメチルに溶解し、一晩加熱環流 する。次いで、過剰の亜リン酸トリメチルを除去し、酢酸エチルを溶出液とした シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得る。 実施例８：３−(７−クロロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ −キノキサリン−５−イル)プロプ−２−インホスホン酸 標題化合物は実施例７の記載と同様の方法で得るが、工程ｅ)において、３−( ７−クロロ−２,３−ジメトキシ−キノキサリン−５−イル)−プロプ−２−イン −１−オールを３−(７−クロロ−２,３−ジメトキシ−キノキサリン−５−イル )−プロパン−１−オールの代わりに使用する。 実施例９：３−(７−クロロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ −キノキサリン−５−イル)プロプ−２−エンホスホン酸 標題化合物を実施例７の記載と同様の方法で得るが、工程d)において水素化を 等モル量の水素が取り込まれるまで行う。 実施例１０：２−(７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド ロ−キノキサリン−５−イル)エテンホスホン酸 ０.８８g(１.５mmol)の２−(７−ブロモ−２,３−ジメトキシ−１,２,３,４− テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル)エテン−ジホスホン酸テトラエチルエ ステルを、１１０°で３０分、３０mlの酢酸中のフッ化水素酸の３３％溶液中で 加熱する。反応混合物を室温に冷却し、１００mlのジエチルエーテルを加え、撹 拌を３０分続け結晶性沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標 題化合物を得る；m.p.＞３００°。 出発物質は、例えば、下記のように製造できる： ａ)７−ブロモ−５−ホルミル−２,３−ジメトキシ−キノキサリン ０℃でＮ₂下、１.３８ｇ(６０mmol)のナトリウムを少しずつ２００mlのメタノ ールに溶解させる。０℃で、５.８５ml(６５mmol)の２−ニトロプロパンを滴下 する。次いで１８.１ｇ(５０mmol)の５−(ブロモメチル)−７−ブロモ−２,３− ジメトキシ−キノキサリンを加える。ベージュ色懸濁液を１時間加熱環流する。 反応混合物を６００mlの水に注ぎ、メタノールを留去する。残渣を２回酢酸エチ ルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過する。濾液を濃縮し 残渣を高真空下で乾燥させ、１７９−１８２℃の融点を有するベージュ色結晶の 形の７−ブロモ−５−ホルミル−２,３−ジメトキシ−キノキサリンを得る。 ｂ)２−(７−ブロモ−２,３−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノ キサリン−５−イル)エテンジホスホン酸テトラエチルエステル ０℃でＮ₂下、０.３５ｇ(１５.５mmol)のナトリウムを少しずつ５０mlのエタ ノールに溶解する。０℃で撹拌しながら、２.９ｇ(１０mmol)のメタンジホスホ ン酸テトラエチルエステルをそれに滴下し、反応混合物を室温に暖め、２.９７ ｇ(１０mmol)の７−ブロモ−５−ホルミル−２,３−ジメトキシキノキサリンを 加える。反応混合物を２時間撹拌し、２００mlの氷水に注ぎ、塩酸で中和して各 回５０mlのジエチルエーテルで振ることにより抽出する。合わせたエーテル抽出 物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下エバポレーションにより濃縮し、標題化 合物を黄色油状物として得、それは更に精製することなく反応できる。 実施例１１：２−(７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド ロ−キノキサリン−５−イル)エタンホスホン酸 実施例１０に記載の方法と同様にして、ただし工程ｂ)の中間体を０.５ｇのラ ネイニッケル存在下で当モル量の水素が取り込まれるまで水素化する。 実施例１２：４−(７−クロロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒド ロ−キノキサリン−５−イル)ブタンホスホン酸 標題化合物を実施例７に記載の方法と同様にして得るが、工程ｃ)において、 プロパルギルアルコールの代わりに対応する量のブト−３−イノールを添加して 得る。 実施例１３：実施例１から１２に記載の方法と同様にして、以下の化合物がま た製造できる： １−(２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル) エタンホスホン酸； ２−(２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル) エタンホスホン酸； ３−(２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル) プロパンホスホン酸； ４−(２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル) ブタンホスホン酸； ４−(２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル) ブト−１エンホスホン酸； ４−(２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル) ブト−３エンホスホン酸； ２−(２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル) エテンホスホン酸； ３−(２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル) プロプ−２−エンホスホン酸； ３−(２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル) プロプ−２−インホスホン酸； ４−(２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル) ブト−３−エンホスホン酸； ３−(７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)プロパンホスホン酸； ４−(７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン５−イル)ブタンホスホン酸； ３−(７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)プロプ−２−エンホスホン酸； ３−(７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン −５−イル)プロプ−２−インホスホン酸； ４−(７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)ブト−３−エンホスホン酸； ４−(７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)ブト−１−エンホスホン酸； １−(７−クロロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)エタンホスホン酸；２−(７−クロロ−２,３−ジオキソ−１,２, ３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル)エタンホスホン酸； ２−(７−クロロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)エテンホスホン酸； ４−(７−クロロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)ブト−３エンホスホン酸、および ４−(７−クロロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)ブト−１−エンホスホン酸。 実施例１４：各５０mgの２,３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサ リン−５−イルメタンホスホン酸または塩、例えばナトリウム塩を含む錠剤は下 記のように製造できる：組成物 (１００００錠) 活性成分 ５００.０ｇ ラクトース ５００.０ｇ ジャガイモデンプン ゼラチン ８.０ｇ タルク ６０.０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０.０ｇ 二酸化シリコン(高度に分散) ２０.０ｇ エタノール 適量。 活性成分をラクトースおよび２９２ｇのジャガイモデンプンと混合し、および 混合物をゼラチンのエタノール性溶液で加湿し、ふるいを通して顆粒化する。乾 燥後、残りのジャガイモデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび二 酸化シリコンを混合し、それぞれ混合物が１４５.０mgで５０mgの活性成分を含 む錠剤に圧縮成形する；所望であれば、錠剤に割線を付け、容量をより調節し得 る。 実施例１５：各３mgの２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキ サリン−５−イルメタンホスホン酸または塩、例えばナトリウム塩を活性成分と して含む溶解剤としての２０％シクロデキストリン含有滅菌濾過水性ゼラチン溶 液を、防腐剤としてフェノールを含む滅菌ゼラチン溶液と、加熱し、無菌条件下 で、１.０mlの溶液が以下の組成を有するように混合する： 活性成分 ３mg ゼラチン １５０.０mg フェノール ４.７mg 溶解剤としての２０％シクロデキストリン含有蒸留水 １.０ml 実施例１６：各５mgの２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキ サリン−５−イルメタンホスホン酸または塩、例えばナトリウム塩、５mgの前記 実施例に記載の式Ｉの化合物の一つを活性成分として含む注射のための滅菌乾燥 物質を、溶解剤としての２０mgのマンニトールおよび２０％シクロデキストリン １mlの水性溶液に溶解する。溶液を滅菌濾過しおよび、無菌条件下、２mlアンプ ルに入れ、硬く凍結させ、凍結乾燥する。使用前、凍結乾燥物を１mlの蒸留水ま たは１mlの生理学的塩化ナトリウム溶液に溶解する。溶液を筋肉内または静脈内 に投与する。製剤をまたダブルチャンバー使い捨てシリンジに入れることもでき る。 実施例１７：各１００mgの２,３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノ キサリン−５−イルメタンホスホン酸または塩、例えばナトリウム塩を含む１０ ０００フィルム被覆錠剤は、下記のように製造できる： 活性成分 １０００ｇ トウモロコシデンプン ６８０ｇ コロイド状シリカ ２００ｇ ステアリン酸マグネシウム ２０ｇ ステアリン酸 ５０ｇ ナトリウムカルボキシメチルデンプン ２５０ｇ 水 適量 活性成分としての前記実施例記載の式Ｉの化合物の一つ、５０ｇのトウモロコ シデンプンおよびコロイド状シリカの混合物を、２５０ｇのトウモロコシデンプ ンおよび２.２kgの脱ミネラル水から製造したデンプンペーストの加湿塊として 製造する。加湿塊を３mmメッシュサイズのふるいを通し、流動化ベッドドライヤ ーで４５°で３０分乾燥させる。乾燥顆粒を１mmメッシュサイズのふるいを通し 、３３０ｇのトウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸 およびナトリウムカルボキシメチルデンプンの予めふるった混合物(１mmふるい) と混合する。 実施例１８：実施例１４から１７の記載と同様の方法で、実施例１から１３の 何れか一つの異なる化合物を含む医薬組成物を製造することもまた可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ 〔式中、 Ｒ₁は遊離または部分的エステル化ホスホノ、 Ｒ₂およびＲ₃は互いに独立して水素または脂肪族基、 基Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が互いに独立して水素、脂肪族炭化水素基、遊離またはエ ーテル化ヒドロキシ、遊離またはエーテル化メルカプトまたは酸化遊離またはエ ーテル化メルカプト、非置換または脂肪族的に置換されたアミノ、ニトロ、遊離 またはエステル化またはアミド化カルボキシ、シアノ、遊離またはアミド化スル ファモイル、ハロゲンまたはトリフルオロメチル、および Ｘは２価脂肪族基〕 の新規キノキサリン−およびキノキサリニルアルカン−ホスホン酸およびその互 換異性体またはそれらの塩。 ２．式中、 Ｒ₁がホスホノまたは低級アルキルホスホノ、 Ｒ₂およびＲ₃が互いに独立して水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはプロ パルギルのような低級アルキニル、 基Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が互いに独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、 低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級ア ルキニルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルカンスルフィニル、 低級アルカンスルフォニル、低級アルケニルチオ、低級アルキニルチオ、低級ア ルケンスルフィニル、低級アルカンスルフォニル、アミノ、低級アルキルアミノ 、ジ−低級アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル； 非 置換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ヒドロキシ−、ハロ−および／ またはトリフルオロメチル−置換フェニル−低級アルコキシカルボニル；カルバ モイル、低級アルキルカルバモイル、ジ−低級アルキルカルバモイル；フェニル カルバモイルまたはＮ−フェニル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル、各場合、非 置換またはフェニル部分を低級アルキル、低級アルコキシヒドロキシ、ハロゲン および／またはトリフルオロメチルで置換されている；シアノ、ホスホノ、低級 アルキルホスホノ、ジ−低級アルキルホスホノ、ハロゲンまたはトリフルオロメ チル、および Ｘが低級アルキリデン、低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニ レン である式Ｉまたはその互換異性体、またはそれらの塩である、請求項１記載の化 合物。 ３．式中、 Ｒ₁がホスホノ、 Ｒ₂およびＲ₃が互いに独立して水素またはメチルまたはエチルのようなＣ₁−Ｃ₄ アルキル、 基Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が互いに独立して水素、メチルまたはエチルのようなＣ₁− Ｃ₄アルキル、メトキシまたはエトキシのようなＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、メチルチ オのようなＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、メトキシ−ま たはエトキシ−カルボニルのようなＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイ ル、メチルカルバモイルのようなＣ₁−Ｃ₄アルキルカルバモイル、ジメチルカル バモイルのようなジ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルバモイル、ハロゲンまたはトリフル オロメチル、および Ｘがメチレン、エチリデン、１,１−または２,２−プロピリデンまたは１,１− または２,２−ブチリデンのようなＣ₁−Ｃ₄アルキリデン である式Ｉまたはその互換異性体、またはそれらの塩である、請求項１記載の化 合物。 ４．式中、 Ｒ₁がホスホノ、 Ｒ₂およびＲ₃が互いに独立して水素またはメチルまたはエチルのようなＣ₁−Ｃ₄ アルキル、 基Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が互いに独立して水素、メチルまたはエチルのようなＣ₁− Ｃ₄アルキル、メトキシまたはエトキシのようなＣ₁−Ｃ₄アルコキシ、メチルチ オのようなＣ₁−Ｃ₄アルキルチオ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、メトキシ−ま たはエトキシ−カルボニルのようなＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル、カルバモイ ル、メチルカルバモイルのようなＣ₁−Ｃ₄アルキルカルバモイル、ジメチルカル バモイルのようなジ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキルカルバモイル、ハロゲンまたはトリフル オロメチル、および ＸがＣ₁−Ｃ₄アルキリデン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニレンまたは Ｃ₂−Ｃ₄アルキニレン である式Ｉまたはその互換異性体、またはそれらの塩である、請求項１記載の化 合物。 ５．７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イルメタンホスホン酸； ２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルメタン ホスホン酸； ７−ブロモ−６−ニトロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノ キサリン−５−イルメタンホスホン酸； １−(７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)エタンホスホン酸または ７−ブロモ−３−メトキシ−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキ サリン−５−イルメタンホスホン酸またはそれらの塩。 ６．３−(７−クロロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノ キサリン−５−イル)プロパンホスホン酸； ３−(７−クロロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン −５−イル)プロプ−２−インホスホン酸； ３−(７−クロロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４テトラヒドロ−キノキサリン −５−イル)プロプ−２−エンホスホン酸； ２−(７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)エテンホスホン酸； ２−(７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)エタンホスホン酸； ４−(７−クロロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)ブタンホスホン酸； １−(２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル) エタンホスホン酸； ２−(２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル) エタンホスホン酸； ３−(２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル) プロパンホスホン酸； ４−(２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル) ブタンホスホン酸； ４−(２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル) ブト−１−エンホスホン酸； ４−(２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル) ブト−３−エンホスホン酸； ２−(２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル) エテンホスホン酸； ３−(２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル) プロプ−２−エンホスホン酸； ３−(２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル) プロプ−２−インホスホン酸； ４−(２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル) ブト−３−エンホスホン酸； ３−(７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)プロパンホスホン酸； ４−(７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)ブタンホスホン酸； ３−(７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)プロプ−２−エンホスホン酸； ３−(７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)プロプ−２−インホスホン酸； ４−(７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)ブト−３−エンホスホン酸； ４−(７−ブロモ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン −５−イル)ブト−１−エンホスホン酸； １−(７−クロロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)エタンホスホン酸； ２−(７−クロロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)エタンホスホン酸； ２−(７−クロロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)エテンホスホン酸； ４−(７−クロロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)ブト−３−エンホスホン酸または ４−(７−クロロ−２,３−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリ ン−５−イル)ブト−１−エンホスホン酸、またはそれらの塩。 ７．ヒトまたは動物体の治療的処置のための請求項１から６のいずれかに記載 の化合物。 ８．通例の医薬的賦形剤と共に遊離形または薬理学的に許容される塩の形の請 求項１から７のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。 ９．ホスホノ−保護基、および、所望であれば、基Ｒ_Bおよび／またはＲ_cを、 式II 〔式中、Ｒ_Aは保護ホスホノ基、Ｒ_Bは基Ｒ₂またはヒドロキシ−保護基、Ｒ_cは基 Ｒ₃またはヒドロキシ−保護基、およびＲ₄、Ｒ₅およびＲ₆は定義の通り〕 の化合物から除去し、および所望であれば得られた化合物を異なる式Ｉの化合物 に変換し、この方法で得られる化合物の異性体混合物を各成分に分離し、特に好 ましい異性体に単離しおよび／またはこの方法で得られる遊離化合物を塩に、ま たはこの方法で得られる塩を遊離化合物に変換することを含む、式Ｉ 〔式中、 Ｒ₁は遊離または部分的エステル化ホスホノ、 Ｒ₂およびＲ₃は互いに独立して水素または脂肪族基、 基Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が互いに独立して水素、脂肪族炭化水素基、遊離またはエ ーテル化ヒドロキシ、遊離またはエーテル化メルカプトまたは酸化遊離またはエ ーテル化メルカプト、非置換または脂肪族的に置換されたアミノ、ニトロ、遊離 またはエステル化またはアミド化カルボキシ、シアノ、遊離またはアミド化スル ファモイル、ハロゲンまたはトリフルオロメチル、およびＸが２価脂肪族基〕 の新規キノキサリン−およびキノキサリニルアルカン−ホスホン酸およびその互 換異性体またはそれらの塩の製造法。 １０．請求項１記載の化合物の投与を含む、ＮＭＤＡ−感受性受容体の阻害に 反応した病理的状態、例えば大脳虚血、および眼の虚血性疾患のような虚血性疾 患、および偏頭痛または局所または一般的痙攣のような血管および筋肉痙攣、お よび特にてんかんのような痙攣の処置法。 １１．式XVII 〔式中、 基Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は互いに独立して、脂肪族炭化水素基、遊離またはエーテ ル化ヒドロキシ、遊離またはエーテル化メルカプトまたは酸化遊離またはエーテ ル化メルカプト、非置換または脂肪族的に置換されたアミノ、ニトロ、遊離また はエステル化またはアミド化カルボキシ、シアノ、遊離またはアミド化スルファ モイル、ハロゲンまたはトリフルオロメチル、 Ｒ_Bは基Ｒ₂または低級アルコキシまたはフェニル−低級アルコキシのようなヒド ロキシ−保護基、 Ｒ_cは基Ｒ₃または低級アルコキシまたはフェニル低級アルコキシのようなヒドロ キシ−保護基、および Ｒ_Dは式 −(ＣＨ₂)_n−Ｒ_E(XVIIa)、−(ＣＨ₂)_n-1−ＣＨ＝Ｏ(XVIIb)、−Ｃ≡(ＣＨ₂)_n-2 −Ｒ_E(XVIIc)、−Ｃ≡Ｃ−(ＣＨ₂)_n-2−ＣＨ＝Ｏ(XVIId)、−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ₂ )_n-2−Ｒ_E(XVIIe)または−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ₂)_n-2−ＣＨ＝Ｏ(XVIIf)(式中、 Ｒ_Eはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルカンスルフォニルオキシのような遊離ま たは反応性エステル化ヒドロキシ、または非置換または低級アルキル−、ハロ− および／またはニトロ−置換ベンゼンスルフォニルオキシまたはナフタレンスル フォニルオキシ、およびｎは２、３または４) の基〕 の化合物、および中間体としてのその使用。