CZ286239B6 - Způsob přípravy florfenikolu, jeho analogy a oxazolinové meziprodukty - Google Patents
Způsob přípravy florfenikolu, jeho analogy a oxazolinové meziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286239B6 CZ286239B6 CZ1993710A CZ71093A CZ286239B6 CZ 286239 B6 CZ286239 B6 CZ 286239B6 CZ 1993710 A CZ1993710 A CZ 1993710A CZ 71093 A CZ71093 A CZ 71093A CZ 286239 B6 CZ286239 B6 CZ 286239B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- oxazoline
- general formula
- oxazoline compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
Abstract
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV, v němž Z znamená atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu H.sub. 3.n.CSOx-, kde x znamená číslo 0, 1 nebo 2, vyznačující se tím, že a) oxazolinová sloučenina obecného vzorce I, v němž Z znamená jak shora uvedeno, se uvede do kontaktu s reakčním činidlem, řídícím rovnováhu mezi oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce I a oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce II, v němž Z znamená jak shora uvedeno, a toto reakční činidlo posunuje rovnováhu směrem k oxazolinové sloučenině obecného vzorce II přednostním vysrážením oxazolinové sloučeniny obecného vzorce II. Činidlo řídící rovnováhu je protické rozpouštědlo buď s amoniakem, nebo s amonnou solí, přičemž protické rozpouštědlo je vybráno z vody C.sub. 1-10.n. alkanové kyseliny, C.sub. 1-10.n. alkoholu nebo jejich směsí. b) Sloučenina obecného vzorce II se uvede do kontaktu s fluoračním činidlem, čímž se získá fluorovaná oxazolinová sloučenina obecného vzorce III, v němž Z znamená jŕ
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového způsobu přípravy florfenikolu a jeho analogů.
Dosavadní stav techniky
Florfenikol, také známý jako [R-(R*,S*)]-2,2-dichlor-N-[l-(fluomethyl)-2-hydroxy-2-[4(methylsulfonyl)fenyl]ethylacetamid, je širokospektrální protibakteriální činidlo použitelné při léčení grampositivních, gramnegativních a rickettsiálních infekcí, jak je to popsáno v USA patentu č. 4 361 557. Příprava různých oxazolinových meziproduktů florfenikolu je popsána v USA patentech č. 4 876 352, 4 743 700 a v mezinárodní přihlášce WO 90/02738 s mezinárodním datem podání 12. září 1989 (12.09.89). I když četné ze shora uvedených odkazů popisují účinné způsoby přípravy florfenikolu, podobných analogů nebo způsoby přípravy jejich oxazolinových meziproduktů, bylo by žádoucí získat způsob, který je ještě účinnější a ekonomičtější při použití menšího množství a/nebo levnějších výchozích materiálů a který je méně pracný tím, že se spotřebuje menší množství pracovního času a že se používají jednodušší přístroje.
Podstata vynálezu
V jednom uspořádání se tento vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) v němž Z znamená atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu H3CSOX-, kde x znamená číslo 0,1 nebo 2, vyznačující se tím, že
a) oxazolinová sloučenina obecného vzorce I
0) v němž Z znamená jak shora uvedeno, se uvede do kontaktu s reakčním činidlem řídicím rovnováhu mezi oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce I a oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce Π
v němž Z znamená jak shora uvedeno, a toto reakční činidlo posunuje rovnováhu směrem koxazolinové sloučenině obecného vzorce II výhodným vysrážením oxazolinové sloučeniny obecného vzorce Π,
b) sloučenina obecného vzorce II se uvede do kontaktu s fluoračním činidlem, čímž se získá fluorovaná oxazolinová sloučenina obecného vzorce III
(III), v němž Z znamená jak shora uvedeno a
c) sloučenina obecného vzorce ΙΠ se hydrolyzuje na sloučeninu obecného vzorce IV. Každá šipka ukazuje na atom uhlíku, který je asymetrickým centrem, a který poskytuje buď R, nebo S stereoisomemí konfiguraci.
Výhoda postupu podle tohoto vynálezu spočívá vtom, že je účinnější a ekonomičtější než jiné postupy přípravy florfenikolu, jeho analogů, protože se používají menší množství nebo méně drahé výchozí materiály. Další výhodou je to, že různá uspořádání tohoto postupu jsou méně pracná, protože se může snížit doba, která je pro reakci potřeba, nebo se může zmenšit potřeba speciálního zařízení, které je jinak potřebné pro přípravu takových sloučenin.
V následující části tohoto spisu budou podrobně popsána jednotlivá uspořádání. Jestliže se v tomto spisu a v připojených bodech patentových nároků používají dále uvedené pojmy, potom, pokud to není jinak uvedeno, mají tyto pojmy následující významy:
Pojem „činidlo řídící rovnováhu“, znamená jakoukoliv sloučeninu, včetně směsí sloučenin, které je schopno způsobit, že dochází k rovnováze mezi oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce I a oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce Π, přičemž toho činidlo posunuje rovnováhu směrem koxazolinové sloučenině obecného vzorce Π výhodným vysrážením oxazolinové sloučeniny obecného vzorce Π. To znamená, že v reakční směsi, která obsahuje oxazolinovou sloučeninu obecného vzorce I nebo směs oxazolinové sloučeniny obecného vzorce I a oxazolinové sloučeniny obecného vzorce Π, činidlo, které řídí rovnováhu, způsobí rovnováhu a potom posunuje tuto rovnováhu ve prospěch tvorby sloučeniny obecného vzorce I je asi 80 : 20 (Π : I), s výhodou asi 90 : 10, výhodněji asi 95 : 5, nejvýhodněji asi 99:1.
-2CZ 286239 B6
Pod pojmem „rovnováha“ se rozumí stav, kdy reakce oxazolinu obecného vzorce I na oxazolin obecného vzorce II a naopak nebo opačná reakce běží stejnou rychlostí, takže ve výsledné reakční směsi je konstantní koncentrace reakčních složek, jak je to definováno G. G. Hawleyem (Rev.), „The Condensed Chemical Dictionary“, 10. Vydání, Van Nostrand Reinhold Co., New York, New York (1981), 1134 stran.
Pojem „protické rozpouštědlo“ tak, jak je tento pojem míněn zde, znamená rozpouštědlo s vodíkovými vazbami, jak je definováno Jamesem B. Hendricksonem, Cramem Donaldem J. a Hammondem Georgem S.: „Organic Chemistry“, Mc Graw Hill Book Company, New York, New York (1970), 1279 stran. Toto rozpouštědlo by s výhodou, ale nikoliv nutně, mělo být schopno vysrážet oxazolin obecného vzorce Π z roztoku. Mezi taková rozpouštědla patří ale nejsou na ně omezena, voda, alkanové kyseliny s jedním až deseti atomy uhlíku, jako je například kyselina mravenčí (HCOOH), kyselina octová a podobné kyseliny, alkoholy s jedním až deseti atomy uhlíku, jako je například methanol, ethanol a jejich směsi. Protická rozpouštědla se také mohou smíchat s vhodnými korozpouštědly, aby došlo k efektu vysrážení oxazolinové sloučeniny obecného vzorce Π. Mezi taková korozpouštědla mohou patřit jiná protická rozpouštědla nebo rozpouštědla, která jsou mísitelná s protickým rozpouštědlem, jako jsou například alkany se čtyřmi až deseti atomy uhlíku, aromatická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, xyleny, halogenbenzeny, jako je například chlorbenzen, a ethery, jako je například diethylether, terc.butylmethylether a isopropylether, nebo směsi kterýchkoliv ze shora uvedených rozpouštědel a korozpouštědel.
Pojem „amoniak“ znamená bezbarvý plyn definovaný vzorcem NH3. Amoniak se může přidávat jako roztok plynu ve vhodném rozpouštědle nebo jako vedlejší produkt předcházející reakce.
Pojem „amonná sůl“ znamená sůl obecného vzorce NH/X, v němž X’ znamená jakýkoliv vhodný anion, jako je například atom choru, bromu, jodu, síran, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, acetát, propionát, butyrát, isobutyrát, šťavelan, benzoát, benzensulfonát a alkylsulfonáty s jedním až čtyřmi atomy uhlíku valkylové skupině. Amoniak se může smíchat také s amoniovou solí. Zdroj amoniaku nebo amoniové soli může být generován také in šitu, jako je tomu například při přípravě oxazolinové sloučeniny obecného vzorce I z kyanového reakčního činidla a aminoalkoholu, jak je to popsáno v USA patentu č. 2 759 001, jehož příprava je zde uvedena jako odkaz.
Ischikawovo reakční činidlo znamená 1,1,2,3,3,3-hexalfluorpropyldiethylamin vmethylenchloridovém roztoku v hmotnostním poměru 20 až 60 % (hmotnostní díly k hmotnostním dílům).
Postup přípravy těchto sloučenin může být representován následujícím schématem:
-3 CZ 286239 B6
Ve stupni (a) se oxazolinová sloučenina obecného vzorce Π připraví tak, že se oxazolinová sloučenina obecného vzorce I nebo směs oxazolinové sloučeniny obecného vzorce I a oxazolinové sloučeniny obecného vzorce II uvede do kontaktu s činidlem, které řídí rovnováhu, za vzniku oxazolinové sloučeniny obecného vzorce II. Činidlo, které řídí rovnováhu, se uvede do kontaktu s oxazolinem obecného vzorce I v množstvích v rozmezí od nadbytku do asi 0,1 molu rovnováhu řídicího činidla na mol oxazolinové sloučeniny obecného vzorce I, s výhodou od asi dvou molů až jednoho molu rovnováhu řídicího činidla, výhodněji se používají ekvimolámí množství rovnováhu řídicího činidla k oxazolinové sloučenině obecného vzorce I. Při provádění stupně (a) se oxazolin obecného vzorce I může smíchat také s různými množstvími oxazolinu obecného vzorce II před tím, než se uvede do kontaktu s činidlem, které řídí rovnováhu. Reakční složky se mohou uvést do kontaktu za teplot v rozmezí od asi teploty místnosti do teploty varu rozpouštědel použitých v reakční směsi, s výhodou od asi 50 do asi 60 stupňů Celsia (°C), za tlaku místnosti. Reakční složky se mohou míchat po dobu v rozmezí od asi jedné hodiny do asi 24 hodin nebo více, dokud nedojde k žádanému úplnému skončení reakce. Žádaná vysrážená oxazolinová sloučenina obecného vzorce Π se pak může izolovat filtrací, odstřeďováním, vysušením ve vakuu nebo odstraněním rozpouštědel z reakční směsi.
Ve stupni (b) se fluorovaná oxazolinová sloučenina obecného vzorce ΙΠ může připravovat tak, že se oxazolinová sloučenina obecného vzorce Π uvede do kontaktu s vhodným fluoračním činidlem. Získá se tak fluorovaný oxazolin obecného vzorce ΙΠ za podmínek popsaných například v USA patentu č. 4 876 352, který je zde uveden jako odkaz. V tomto postupu se oxazolinová sloučenina obecného vzorce Π uvede do kontaktu s α,α-difluoralkylaminovým fluoračním činidlem za tlaku. Získá se tak fluorovaný oxazolin obecného vzorce ΠΙ. Mohou se používat také jiná fluorační činidla, jako je například l-diethylamino-l,l-difluor-2-chlor-2fluor-ethan (FAR), fluoridy fosforu, kyselina fluorovodíková, anorganický fluorid v polyglykolu a podobné, jak je to popsáno v USA patentu č. 4 743 788, 4 743 700 a v evropské patentové přihlášce 130 633, které jsou zde uvedeny jako odkazy.
-4CZ 286239 B6
Ve stupni (c) se žádaná sloučenina obecného vzorce IV může připravit hydrolýzou fluorované sloučeniny obecného vzorce III kyselinou. Sloučenina obecného vzorce IV, v němž Z znamená skupinu -SO2CH3, znamená florfenikol. Mezi tyto kyseliny patří, ale nejsou na ně omezeny, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina propionová a podobné kyseliny. Taková kyselina se může používat pro úpravy pH reakčního prostředí mezi 1 a 7, s výhodou na pH 4. Hydrolýza se provádí za teploty v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi. Sloučenina obecného vzorce IV se může izolovat konvenčními postupy, jako je například filtrace, destilace, odstranění jakýchkoliv přítomných rozpouštědel a krystalizace. Následující příklady ilustrují tento vynález takovým způsobem, jakým ho lze prakticky provádět. Tyto příklady všech nejsou zkonstruovány jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1
Stupeň (a): Řízení rovnováhy na D-(-)-threo-2-(dichlormethyl)-4,5-dihydro-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]—4—oxazolmethanol (sloučenina vzorce Π)
Suspenze 1,00 gramu (g) D-threo-2-(dichlormethyl)-4,5-dihydro-a-[4-(methylsulfonyl)fenyl]—4-oxazolmethanolu (sloučenina vzorce I) ve 2 mililitrech (ml) isopropanolu nasyceného amoniaku se míchá dvě hodiny za teploty 80 °C. Během dvou minut se za intenzivního míchání přidá 10 ml heptanu. Reakční směs se pak míchá při teplotě 60 až 65 °C 18 hodin, ochladí se na 0 až 5 °C a pevné látky se odfiltrují a promyjí heptanem. Vysušením ve vakuu při 50 °C se získá 950 miligramů (mg) titulní sloučeniny (výtěžek 95 %).
Stupeň (b): Příprava (4S,5R)-2-dichlormethyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-fluormethyl1,3-oxazolinu (sloučenina vzorce ΙΠ) fluorací
-5CZ 286239 B6
ml namíchaná tlaková nádoba s teflonovou^ vložkou (obchodní značka DuPont E. Nemours Co., Wilmington, Delaware), se naplní 2,0 g D-(-)-threo-2-(dichlormethyl)-4,5-dihydro-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-4-oxazolmethanolu (Π) ze stupně (a). Tato nádoba se pak naplní 10 ml methylenchloridu a methylenchloridovým roztokem 8,15 g Ishikawova reakčního činidla, která má podle analýzy čistotu 23,9 %. Tato tlaková nádoba se pak zataví, umístí se do olejové lázně o teplotě 100 °C a zahřívá se dvě hodiny. Nádoba se pak odstraní z olejové lázně, ochladí se na 0 °C v lázni ledu s vodou a obsah nádoby s titulní sloučeninou (ΙΠ) se přenese do 250 ml baňky s kulatým dnem s magnetickým míchadlem.
Stupeň (c): Příprava [R-(R*,S*)]-2,2-dichlor-N-[l-(fluormethyl)-2-hydroxy-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethylacetamidu (sloučeniny vzorce IV) (tj. florfenikolu) hydrolýzou
Do 250 ml baňky s kulatým dnem ze stupně (b) se dá 0,15 g octanu draselného, za míchání se přidají dva ml methanolu a obsah baňky se zahustí ve vakuu na poloviční objem. Do baňky se přidá deset mililitrů směsi isopropanolu s vodou (65 : 35, objemové díly). Zbývající methylenchlorid se odstraní oddestilováním ve vakuu. Přidá se dalších deset mililitrů směsi isopropanolu s vodou (65 : 35) a směs se míchá 10 hodin za teploty místnosti při pH 3,5 až 4,0. Hydrolýza (4S,5R)-2-dichlormethyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-fluormethyl-l,3-oxazolinu (sloučenina vzorce ΙΠ) se sleduje vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC). Obsahy baněk se zahustí ve vakuu na poloviční objem. Získá se tak těžká sraženina, která se ochladí stáním přes noc v chladničce. Sraženina se odfiltruje ve vakuu, promyje se 20 ml vody a suší se 18 hodin ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá se tak 1,93 g (85,7 % výtěžku) titulního produktu (sloučenina vzorce IV) o čistotě 90,9 %.
-6CZ 286239 B6
Příklad 2
Stupeň (a): Řízení rovnováhy na D-(-)-threo-2-(dichlormethyl)-4,5-dihydro-5-[4—(methylsulfonyl)fenyl]-4-oxazolmethanol (sloučenina vzorce Π)
Ke 30 ml isopropanolového roztoku nasyceného amoniakem se přidá 20 g D-(-)-threo-2(dichlormethyl)-4,5-dihydro-a-[4-(methylsulfdnyl)fenyl]-4-oxazolmethanolu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při 80 °C a potom 16 hodin při 60 °C. Reakční směs se pak ochladí na 5 °C, sraženina se odfiltruje a promyje hexanem. Po vysušení ve vakuu při 55 °C se pak získá 17,3 g (88 % výtěžku) titulní sloučeniny (vzorce II) o čistotě 98,8 %.
Stupeň (b): Příprava (4S,5R)-2-dichlormethyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-fluormethyl— 1,3-oxazolinu (sloučenina vzorce III) fluorací
300 ml nemíchaná tlaková nádoba se naplní 38 g D-(-)-threo-2-(dichlormethyl)-4,5-dihydro5-[4-(methylsulfbnyl)fenyl]-4—oxazolmethanolu (Π) ze stupně (a). Tato nádoba se pak naplní 155 ml methylenchloridu a methylenchloridovým roztokem 71 g Ishikawova reakčního činidla s analýzou čistoty 53 % (hmotnostní díly). Tato tlaková nádoba se pak zataví, umístí se do olejové lázně o teplotě 100 °C a zahřívá se 1,5 hodiny. Nádoba se pak odstraní z olejové lázně, ochladí se na 25 °C a obsah nádoby se přenese do 500 ml děličky s 80 ml vody a 5 ml 50% hydroxidu sodného. Tato směs se protřepe a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje dalšími 60 ml vody. Po oddělení vrstev se organická vrstva, která obsahuje titulní sloučeninu (vzorce III), přenese do 500 ml baňky s kulatým dnem s míchadlem.
Stupeň (c): Příprava [R-(R*,S*)]-2,2-dichlor-N-[l-(fluormethyl)-2-hydroxy-2-[4-(methylsulfonyl)fenyl]ethylacetamidu (tj. florfenikolu)
Organická vrstva ze stupně (b) se ve vakuu zahustí, přidá se 114 ml isopropanolu a 76 ml vody. pH tohoto vodného isopropanolového roztoku se upraví na hodnotu mezi 8,5 a 9,0 přidáním hydroxidu amonného (NH4OH). Směs se zahřívá 15 minut na 70 až 75 °C. Přidáním kyseliny octové se pH upraví na hodnotu mezi 4,0 a 5,0. Směs se zahřívá 3 hodiny na 70 až 75 °C tři hodiny, aby se zhydrolyzoval (4S,5R)-2-dichlormethyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]—4-fluormethyl-l,3-oxazolin (sloučenina vzorce IH). Po ukončení hydrolýzy se přidá 80 ml vody a směs se zahřívá dvě hodiny na 25 °C. Sraženina se odfiltruje a promyje směsí studeného isopropanolu s vodou v poměru 1:1. Po 16-hodinovém vysušení ve vakuu při teplotě 55 °C se získá 33,63 g (82,1% výtěžek) titulní sloučeniny (vzorce IV) o čistotě 98,4 %.
Příklad 3
Stupeň (a): Řízení rovnováhy na D-(-)-threo-2-(dichIormethyl)-^l,5-dihydro-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4—oxazolmethanol (sloučenina vzorce Π)
-7CZ 286239 B6
K suspenzi 80 gramů D-threo-2-(dichlormethyl)-4,5-dihydro-a-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4— oxazolmethanolu (sloučenina vzorce I) ve 120 mililitrech isopropanolu se přidají 3 gramy octanu amonného. Směs se zahřívá na teplotu 65 až 70 °C za míchání po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na 10 °C v ledové lázni a při této teplotě se míchá po dobu 30 minut. Pevné látky se odfiltrují a vysuší ve vakuu při 55 °C po dobu 16 hodin, přičemž se získá 72 gramů sloučeniny vzorce Π (výtěžek 76 %, čistota 98,9 %).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (7)
1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV v němž Z znamená atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu nebo skupinu H3CSOX-, kde x znamená číslo 0, 1 nebo 2, vyznačující se tím, že
a) oxazolinová sloučenina obecného vzorce I sreakčním činidlem řídícím a oxazolinovou sloučeninou v němž Z znamená jak shora uvedeno, se uvede do kontaktu rovnováhu mezi oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce I (II)
-8CZ 286239 B6 v němž Z znamená jak shora uvedeno, reakční činidlo řídící rovnováhu řídí rovnováhu směrem k oxazolinové sloučenině obecného vzorce II přednostním vysrážením oxazolinové sloučeniny obecného vzorce Π, přičemž reakční činidlo řídící rovnováhu je buď protické rozpouštědlo s amoniakem, nebo protické rozpouštědlo s amonnou solí, přičemž protické rozpouštědlo je vybráno z vody, Ci_io alkanové kyseliny, Cx_io alkoholu nebo jejich směsí,
b) sloučenina obecného vzorce II se uvede do kontaktu s fluoračním činidlem, čímž se získá fluorovaná oxazolinová sloučenina obecného vzorce ΠΙ (III) v němž Z znamená jak shora uvedeno, a
c) sloučenina obecného vzorce ΠΙ se hydrolyzuje na sloučeninu obecného vzorce IV.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako činidlo, které řídí rovnováhu, použije protické rozpouštědlo s amoniakem nebo s amonnou solí.
3. Způsob podle nároků la 2, vyznačující se tím, že se jako protické rozpouštědlo použije voda, alkanová kyselina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkohol s jedním až 10 atomy uhlíku nebo jejich jiněsi.
4. Způsob podle nároků laž3, vyznačující se tím, že se jako alkohol s jedním až deseti atomy uhlíku použije isopropylalkohol.
5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že Z znamená skupinu CH3SO2-.
6. Způsob podle nároků laž5, vyznačující se tím, že se oxazolinová sloučenina obecného vzorce Π izoluje vysrážením a odfiltrováním oxazolinu obecného vzorce Π z reakční směsi.
7. Způsob podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se oxazolinová sloučenina obecného vzorce I smíchá s oxazolinovou sloučeninou obecného vzorce II před tím, než se uvede do kontaktu s činidlem řídícím rovnováhu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60357590A | 1990-10-25 | 1990-10-25 | |
| PCT/US1991/007608 WO1992007824A1 (en) | 1990-10-25 | 1991-10-23 | Process for preparing florfenicol, its analogs and oxazoline intermediates thereto |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ71093A3 CZ71093A3 (en) | 1994-02-16 |
| CZ286239B6 true CZ286239B6 (cs) | 2000-02-16 |
Family
ID=24416027
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1993710A CZ286239B6 (cs) | 1990-10-25 | 1991-10-23 | Způsob přípravy florfenikolu, jeho analogy a oxazolinové meziprodukty |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5382673A (cs) |
| EP (1) | EP0555340B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0645580B2 (cs) |
| KR (1) | KR960008665B1 (cs) |
| AT (1) | ATE115123T1 (cs) |
| AU (1) | AU646910B2 (cs) |
| CA (1) | CA2094810C (cs) |
| CZ (1) | CZ286239B6 (cs) |
| DE (1) | DE69105752T2 (cs) |
| DK (1) | DK0555340T3 (cs) |
| ES (1) | ES2067958T3 (cs) |
| GR (1) | GR3015221T3 (cs) |
| HK (1) | HK185496A (cs) |
| HU (2) | HU212617B (cs) |
| NZ (2) | NZ240319A (cs) |
| PL (1) | PL166385B1 (cs) |
| RU (1) | RU2071468C1 (cs) |
| SK (1) | SK281740B6 (cs) |
| WO (1) | WO1992007824A1 (cs) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5332835A (en) * | 1984-02-03 | 1994-07-26 | Zambon S.P.A. | Process for fluorinating 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol compounds and new oxazoline compounds useful in this process |
| US5352832A (en) * | 1992-12-18 | 1994-10-04 | Schering Corporation | Asymmetric process for preparing florfenicol, thiamphenicol chloramphenicol and oxazoline intermediates |
| US5663361A (en) * | 1996-08-19 | 1997-09-02 | Schering Corporation | Process for preparing intermediates to florfenicol |
| US6348625B1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-02-19 | Gloria Long Anderson | Method for preparing some 1-adamantancecarboxamides |
| PT1453521E (pt) * | 2001-12-05 | 2013-10-08 | Teva Womens Health Inc | Contracetivos orais para prevenir a gravidez e diminuir a sintomatologia pré-menstrual |
| MXPA04008677A (es) * | 2002-03-08 | 2004-12-06 | Schering Plough Ltd | Antibioticos novedosos del tipo florfenicol. |
| US7439268B2 (en) * | 2003-07-18 | 2008-10-21 | Idexx Laboratories | Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use |
| US20050049210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
| US7126005B2 (en) | 2003-10-06 | 2006-10-24 | Aurobindo Pharma Limited | Process for preparing florfenicol |
| DE602005012107D1 (de) | 2004-08-13 | 2009-02-12 | Schering Plough Ltd | Pharmazeutische formulierungen mit einem antibioti |
| ATE406348T1 (de) | 2004-09-23 | 2008-09-15 | Schering Plough Ltd | Bekämpfung von parasiten in tieren durch verwendung neuer trifluormethansulfonanilidoximetherderivate |
| MX2007006072A (es) * | 2004-11-19 | 2007-07-11 | Schering Plough Ltd | Control de parasitos en animales mediante el uso de derivados del parasiticida 2-fenil-3-(1h-pirrol-2-il)acrilonitrilo. |
| MX2007007528A (es) * | 2004-12-21 | 2007-10-08 | Intervet Int Bv | Composicion veterinaria inyectable. |
| AR054380A1 (es) * | 2005-06-09 | 2007-06-20 | Schering Plough Ltd | Control de parasitos en animales con derivados de n- ((feniloxi) fenil) -1,1,1-trifluorometansulfonamida y de n-(fenilsulfanil) fenil) -1,1,1-trifluorometansulfonamida |
| CN1331849C (zh) * | 2005-08-12 | 2007-08-15 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 甲砜霉素和氟苯尼考的新合成方法及其关键中间体 |
| US8119667B2 (en) * | 2005-12-29 | 2012-02-21 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Carbonates of fenicol antibiotics |
| US7518017B2 (en) | 2006-02-17 | 2009-04-14 | Idexx Laboratories | Fenicol compounds and methods synthesizing 2-trifluoroacetamido-3-substituted propiophenone compounds |
| US20070238700A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-11 | Winzenberg Kevin N | N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites |
| US8044230B2 (en) * | 2006-12-13 | 2011-10-25 | Intervet Inc. | Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof |
| WO2008076259A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Schering-Plough Ltd. | Water-soluble prodrugs of florfenicol and its analogs |
| MX2009011642A (es) * | 2007-04-27 | 2010-01-29 | Schering Plough Ltd | Compuestos y metodos para potenciar la solubilidad de florfenicol y antibioticos estructuralmente relacionados utilizando ciclodextrinas. |
| TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
| ES2666187T3 (es) | 2007-06-27 | 2018-05-03 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Procedimiento de control de plagas en animales |
| US7550625B2 (en) * | 2007-10-19 | 2009-06-23 | Idexx Laboratories | Esters of florfenicol |
| KR20100085162A (ko) * | 2007-11-09 | 2010-07-28 | 인터벳 인터내셔널 비.브이. | 속방성 고체 제형, 제조 및 이의 용도 |
| TWI468407B (zh) | 2008-02-06 | 2015-01-11 | Du Pont | 中離子農藥 |
| EP2321269B1 (en) * | 2008-07-30 | 2018-09-19 | Intervet International B.V. | Process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol |
| UA107804C2 (en) | 2009-08-05 | 2015-02-25 | Du Pont | Mixtures of pesticides mezoionnyh |
| BR112012002519A2 (pt) | 2009-08-05 | 2019-09-24 | Du Pont | "pesticidas mesoiônicos" |
| UA110924C2 (uk) | 2009-08-05 | 2016-03-10 | Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані | Мезоіонні пестициди |
| KR20120047996A (ko) | 2009-08-05 | 2012-05-14 | 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 | 메소이온성 살충제 |
| BRPI1002023A2 (pt) | 2010-03-01 | 2011-10-25 | Nanocore Biotecnologia S A | forma farmacêutica sólida de dissolução rápida para tratamento de infecções bacterianas |
| JP5933530B2 (ja) | 2010-05-27 | 2016-06-08 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニーＥ．Ｉ．Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ | ４−［５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミドの結晶質形態 |
| WO2012087630A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate |
| WO2013158422A1 (en) | 2012-04-17 | 2013-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests |
| CN102911133B (zh) * | 2012-10-31 | 2014-07-02 | 绍兴民生医药有限公司 | (4r,5r)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-恶唑甲醇的纯化方法 |
| CN103980167B (zh) * | 2014-04-17 | 2016-06-08 | 天津大学 | 一种无定形氟苯尼考及其制备方法 |
| CN105218474B (zh) * | 2015-10-22 | 2017-12-05 | 山东国邦药业股份有限公司 | (4r,5r)‑2‑二氯甲基‑4,5‑二氢‑5‑(4‑甲砜基苯基)‑4‑恶唑甲醇的合成方法 |
| CN106278964B (zh) * | 2016-07-31 | 2018-01-16 | 浙江润康药业有限公司 | 氟苯尼考的制备方法 |
| CN109678811B (zh) * | 2019-01-25 | 2020-12-29 | 湖北中牧安达药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体环合物的不对称制备方法 |
| CN110330463B (zh) * | 2019-08-02 | 2021-05-14 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
| CN113264892B (zh) * | 2021-04-05 | 2022-12-20 | 复旦大学 | 一种使用微反应系统连续制备氟苯尼考关键中间体的方法 |
| CN113185473B (zh) * | 2021-06-30 | 2021-10-08 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体氟甲砜噁唑的制备方法 |
| CN113185474B (zh) * | 2021-07-02 | 2021-11-05 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2694071A (en) * | 1954-11-09 | Process for the preparation of tech | ||
| US2718520A (en) * | 1955-09-20 | Nitrophenyl-oxazolines and processes | ||
| US2686787A (en) * | 1954-08-17 | x xx xx - - | ||
| US2820041A (en) * | 1958-01-14 | Preparation of nitrophenyloxazolines | ||
| US2402198A (en) * | 1944-09-06 | 1946-06-18 | Du Pont | Preparation of oxazolines |
| US2759001A (en) * | 1952-03-01 | 1956-08-14 | Parke Davis & Co | Process for the production of delta2-oxazolines |
| US2692897A (en) * | 1952-03-01 | 1954-10-26 | Parke Davis & Co | Process for the production of acylamido diol compounds |
| FR1071077A (fr) * | 1952-03-01 | 1954-08-24 | Parke Davis & Co | Procédé de production de delta 2-oxazolines |
| US2786870A (en) * | 1954-04-19 | 1957-03-26 | Parke Davis & Co | Synthesis of chloramphenicol and related acylamidodiols |
| DE2127776A1 (de) * | 1971-06-04 | 1972-12-14 | Chemische Werke Hüls AG, 4370 Mari | Verfahren zur Herstellung cyclischer Imidsäureester |
| HU167760B (cs) * | 1972-10-20 | 1975-12-25 | ||
| DE2732213A1 (de) * | 1977-07-16 | 1979-01-25 | Bayer Ag | Derivate der cyclopropancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte zur herstellung von insektiziden |
| US4235892A (en) * | 1979-02-05 | 1980-11-25 | Schering Corporation, Patent Dept. | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor |
| US4361557A (en) * | 1980-01-28 | 1982-11-30 | Schering Corporation | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanol acylates, methods for their use as anti-bacterial agents and compositions useful therefor |
| IT1173213B (it) * | 1984-02-03 | 1987-06-18 | Zambon Spa | Procedimento per fluorurare alcuni derivati dall'1l-fenil-2-ammino-1,3-propandiolo e loro intermedi |
| EP0677511A3 (en) * | 1983-06-02 | 1996-07-24 | Zambon Spa | Intermediates for the production of 1-phenyl-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives. |
| US5105009A (en) * | 1983-06-02 | 1992-04-14 | Zambon S.P.A. | Intermediates for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives |
| JPH0670022B2 (ja) * | 1988-09-14 | 1994-09-07 | シェリング・コーポレーション | オキサゾリン化合物の製造方法 |
| US5227494A (en) * | 1988-09-14 | 1993-07-13 | Schering Corporation | Process for preparing oxazoline compounds |
| US4876352A (en) * | 1988-09-14 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Pressurized fluorination of hydroxy alkyl groups |
| IT1237798B (it) * | 1989-10-20 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Processo per l'inversione stereochimica di (2s,3s)-2-ammino-3-fenil-1 ,3-propandioli nei corrispondenti enantiomeri (2r,3r). |
| US5243050A (en) * | 1990-12-20 | 1993-09-07 | North Carolina State University | Alkylpyridone DE ring intermediates useful for the manufacture of camptothecin and camptothecin analogs |
-
1991
- 1991-10-23 NZ NZ240319A patent/NZ240319A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-23 HU HU9301182A patent/HU212617B/hu unknown
- 1991-10-23 DE DE69105752T patent/DE69105752T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 NZ NZ250394A patent/NZ250394A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-23 CA CA002094810A patent/CA2094810C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 EP EP91920162A patent/EP0555340B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 PL PL91299059A patent/PL166385B1/pl unknown
- 1991-10-23 HU HU931182A patent/HU9301182D0/hu unknown
- 1991-10-23 ES ES91920162T patent/ES2067958T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 SK SK377-93A patent/SK281740B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-10-23 AT AT91920162T patent/ATE115123T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-23 JP JP4500718A patent/JPH0645580B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 US US08/039,450 patent/US5382673A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-23 CZ CZ1993710A patent/CZ286239B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-23 DK DK91920162.4T patent/DK0555340T3/da active
- 1991-10-23 AU AU89279/91A patent/AU646910B2/en not_active Expired
- 1991-10-23 WO PCT/US1991/007608 patent/WO1992007824A1/en active IP Right Grant
- 1991-10-23 RU RU9193040370A patent/RU2071468C1/ru active
-
1993
- 1993-04-24 KR KR93701226A patent/KR960008665B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-28 GR GR950400425T patent/GR3015221T3/el unknown
-
1996
- 1996-10-03 HK HK185496A patent/HK185496A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2094810C (en) | 2002-06-04 |
| AU8927991A (en) | 1992-05-26 |
| NZ250394A (en) | 1994-10-26 |
| GR3015221T3 (en) | 1995-05-31 |
| CA2094810A1 (en) | 1992-04-26 |
| DE69105752T2 (de) | 1995-05-11 |
| RU2071468C1 (ru) | 1997-01-10 |
| ES2067958T3 (es) | 1995-04-01 |
| HU9301182D0 (en) | 1993-08-30 |
| EP0555340A1 (en) | 1993-08-18 |
| EP0555340B1 (en) | 1994-12-07 |
| ATE115123T1 (de) | 1994-12-15 |
| HK185496A (en) | 1996-10-11 |
| CZ71093A3 (en) | 1994-02-16 |
| NZ240319A (en) | 1994-10-26 |
| PL166385B1 (en) | 1995-05-31 |
| SK281740B6 (sk) | 2001-07-10 |
| US5382673A (en) | 1995-01-17 |
| AU646910B2 (en) | 1994-03-10 |
| SK37793A3 (en) | 1993-10-06 |
| KR960008665B1 (en) | 1996-06-28 |
| HU212617B (en) | 1996-09-30 |
| HUT65402A (en) | 1994-06-28 |
| WO1992007824A1 (en) | 1992-05-14 |
| JPH05507289A (ja) | 1993-10-21 |
| JPH0645580B2 (ja) | 1994-06-15 |
| DE69105752D1 (de) | 1995-01-19 |
| DK0555340T3 (da) | 1995-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ286239B6 (cs) | Způsob přípravy florfenikolu, jeho analogy a oxazolinové meziprodukty | |
| FR2724380A1 (fr) | Methode de preparation d'un sulfonimide ou de son sel | |
| KR102500024B1 (ko) | 방향족 플루오린화 방법 | |
| US4278809A (en) | Process for preparing 2-isocyanatoalkyl esters of organic carboxylic acids | |
| JP3996264B2 (ja) | フルオロ誘導体の合成方法 | |
| FR2804956A1 (fr) | Procede de preparation d'un compose polyaromatique | |
| US4282364A (en) | Process for the preparation of thiazoles | |
| EP1000933B1 (en) | Trifluoro methylthiomethyl benzene derivatives and process for producing the same | |
| HU230141B1 (hu) | Katalitikus eljárás tiazolszármazékok előállítására | |
| EP0189725B1 (fr) | Préparation d'intermédiaires phosphorés pour usages herbicides | |
| HU189111B (en) | Process for producing thiazol derivatives | |
| KR20010007081A (ko) | Ｎ,ｎ-디알킬아릴아민 촉매의 존재하에서ｎ-알크(엔)옥시(또는 아릴옥시)카보닐이소티오시아네이트 및 그의 유도체를 제조하는 방법 | |
| EP1146040A2 (en) | Method of crystallizing 2-azabicyclo(2.2.1)hept-5-en-3-one | |
| EP0318338B1 (fr) | Procédé de préparation de synthons peptidiques | |
| EP0187631B1 (fr) | Procédé pour la préparation de dérivés de pyrrolo-pyridine et nouveaux dérivés obtenus | |
| KR930002364B1 (ko) | 삼치환 숙신이미도 암모늄염의 제조방법 | |
| US4452992A (en) | Process for the production of ethoxycarbonylmethyl 5-(2,6-dichloro-4-trifluoro-methylphenoxy)-2-nitro-α-phenoxy-propionate | |
| EP0275804B1 (fr) | Préparation d'intermédiaires phosphorés pour usage herbicide | |
| US4645852A (en) | One step conversion of epoxyalkanes to alkyl esters of alkyl and aryl sulfonic acids | |
| EP0176456A1 (fr) | Procédé de préparation de O alcoyle S (alcoyle ramifié en alpha) alcoyl phosphonothioate | |
| WO2006003295A1 (fr) | Procede d'hydroxymethylation d'un acide phosphonique sous forme esterifiee | |
| FR2616145A1 (fr) | Procede de synthese d'un compose organique a - fluoro b - sulfure | |
| BE608380A (cs) | ||
| JPH115770A (ja) | Ｎ−エチル−３，５−ジメトキシ−４−フルオロアニリンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20111023 |