CZ20031179A3 - Použití petraxinu PTX3 k léčbě nemocí způsobených pozměněnou aktivitou růstového faktoru FGF-2 - Google Patents
Použití petraxinu PTX3 k léčbě nemocí způsobených pozměněnou aktivitou růstového faktoru FGF-2 Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031179A3 CZ20031179A3 CZ20031179A CZ20031179A CZ20031179A3 CZ 20031179 A3 CZ20031179 A3 CZ 20031179A3 CZ 20031179 A CZ20031179 A CZ 20031179A CZ 20031179 A CZ20031179 A CZ 20031179A CZ 20031179 A3 CZ20031179 A3 CZ 20031179A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ptx3
- fgf
- long
- altered
- pentraxin
- Prior art date
Links
- 101001082142 Homo sapiens Pentraxin-related protein PTX3 Proteins 0.000 title claims abstract description 93
- BFHAYPLBUQVNNJ-UHFFFAOYSA-N Pectenotoxin 3 Natural products OC1C(C)CCOC1(O)C1OC2C=CC(C)=CC(C)CC(C)(O3)CCC3C(O3)(O4)CCC3(C=O)CC4C(O3)C(=O)CC3(C)C(O)C(O3)CCC3(O3)CCCC3C(C)C(=O)OC2C1 BFHAYPLBUQVNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 93
- 102100027351 Pentraxin-related protein PTX3 Human genes 0.000 title claims abstract description 93
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 title claims abstract description 81
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 title claims abstract description 81
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 30
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 15
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 11
- 108700025763 PTX3 Proteins 0.000 claims description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 10
- 101100352284 Homo sapiens PITX3 gene Proteins 0.000 claims description 9
- 101100031710 Homo sapiens PTX3 gene Proteins 0.000 claims description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 9
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 7
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims description 4
- 230000017363 positive regulation of growth Effects 0.000 claims description 4
- 230000037390 scarring Effects 0.000 claims description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 2
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 claims 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 11
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 101100192405 Mus musculus Ptx3 gene Proteins 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 3
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 3
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 230000006427 angiogenic response Effects 0.000 description 2
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 210000002403 aortic endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 235000006286 nutrient intake Nutrition 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000008055 Heparan Sulfate Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010058683 Immobilized Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241001536563 Panus Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 108090000054 Syndecan-2 Proteins 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N azane;(2e)-3-ethyl-2-[(e)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound [NH4+].[NH4+].S/1C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N/N=C1/SC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N1CC OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034196 cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003711 chorioallantoic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000002492 cytodifferentiating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- -1 dye alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000009753 muscle formation Effects 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 102000041715 pentraxin family Human genes 0.000 description 1
- 108091075331 pentraxin family Proteins 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití pentraxinu s dlouhým řetězcem PTX3 (PTX3) nebo jednoho z jeho funkčních derivátů k přípravě léčiva, které inhibuje biologickou aktivitu růstového faktoru FGF-2; jmenované léčivo je vhodné k prevenci a léčbě takových onemocnění, která přináší pozměněná aktivace jmenovaného růstového faktoru FGF-2.
Mezi onemocnění, která sebou přináší pozměněná aktivace růstového faktoru FGF-2 náleží onemocnění vyvolaná pozměněnou angiogenezí a neregulovanou proliferací fibroblastů nebo buněk hladkého svalstva.
Dosavadní stav techniky
První sloučenina vybavená antiangiogenní aktivitou byla objevena v chrupavkách Henry Bremem a Judath Folkmanem v roce 1975 (J. Exp. Med., 141, (2), 427 - 439, 1. únor 1975). Autoři mysleli, že by tento objev mohl být použit k regulaci takových patologických procesů, jakými jsou růst nádorů, metastázy, chronické a akutní záněty kloubů a diabetická retinopatie s použitím selektivních inhibitorů patologické neoangiogeneze.
·· ·· ·· ··· ·
- 2 Angiogeneze u dospělých je normálně klidná, a je normální funkcí, například při hojení poranění, nebo při obnově endometria během ženského reprodukčního cyklu.
Angiogenní odezva je při omezení vaskulárních funkcí a neodpovídající perfuzi tkáně stimulována fyziologicky.
Obecněji lze tvrdit, že angiogeneze vytváří za fyziologických podmínek kladnou zpětnou vazbu jakožto odezvu na neodpovídající perfuzi, nebo na snížený přísun kyslíku a živin, což nastává například v případě okluze arterií, v situacích růstu hmoty tkáně (například neovaskularizace, která doprovází tvorbu svalové tkáně), a v případech zvýšené pracovní zátěže spojené se zvýšenou spotřebou kyslíku a živin.
Je dobře známo, že růst primárního nádoru je podporován dobrou vaskularizací nádorové tkáně. Odpovídající přísun kyslíku a živin vyvolává rychlý růst samotného nádoru.
Bylo prokázáno, že nadbytečná angiogeneze může být v prognóze neoplasmy extrémně negativním faktorem (van Hinsbergh, V. W., Collen, A., Koolwijk, P.: Ann. Oncol., 4, (10. dodatek), 60 - 63, 1999; Buolamwini, J. K.,: Curr., Opin., Chem., Biol., 3, (4), 500 - 509, srpen 1999).
V nádorové oblasti je též známo, že základním stádiem biologie nádorových buněk je zajišťování schopnosti metastázovat.
• · • ·
- 3 Nádorové buňky, které metastázují ztrácejí schopnost přilnout k okolním strukturám, narušují krevní a lymfatické cesty a kolonizují další vzdálené tkáně, kde mohou pokračovat ve své reprodukci.
Metastázování je též kritickou příhodou v klinické historii onemocnění, a je hlavní příčinou úmrtí na rakovinu. To je těsně spojeno a usnadněno přítomností vaskulární tkáně v místě nádoru nebo okolních oblastech.
Migrace nádorových buněk přes obklopující tkáně umožňuje těmto buňkám dosáhnout krevního řečiště uvnitř nádoru, a to tehdy, kdy už před tím existovalo, nebo bylo vytvořeno neoangiogenezí, a tak dosáhnout krevního oběhu (Ray, J. M., Stetler-Stevenson, W. G.: Eur. Respir. J., 7, (11), 2062 - 2072, 1994; Stetler-Stevenson, W.
G., Liotta, L. A., Kleiner Jr„ D. E.: FASEB J., 7, (15), 1434 - 1441, prosinec 1993).
Sdílení lymfatických a krevních cest ve vaskulární oblasti nádoru umožňuje neoplastickým buňkám pohybovat se v obou systémech.
Poslední studie ukázaly přímý vztah mezi angiogenezí a arthritickými onemocněními (Koch, A. E.: Arthritis and Rheumatism, 414, 951 962, 1998). Bylo prokázáno, že neovaskularizace kloubních chrupavek hraje klíčovou úlohu zvláště ve vytváření panusu a při progresi arthritidy. Normální chrupavka nemá krevní cesty, avšak synoviální tekutina arthritických pacientů obsahuje stimulační faktor angiogeneze vytvářený endotheliálními buňkami (EASF).
····
♦ · · · » 9 9 « » 9 9 9 > 9 9 4 ► 9 9 <
99
- 4 Přítomnost tohoto faktoru je spojena s vaskularizací a degradací chrupavky.
S abnormální angiogenezí jsou spojena i další onemocnění.
Bylo zjištěno, že u diabetické retinopatie (Histol. Histopathol., 14, (4), 1287 - 1294, říjen 1999), psoriázy (Br. J. Dermatol., 141, (6), 10541060, prosinec 1999), chronického zánětu a arteriosklerozy (Planta Med., 64, (8), 686 - 695, 1998) je neovaskularizace napadených tkání podpůrným faktorem.
Růstový faktor FGF-2 je kationický polypeptid 18kDa schopný v endotheliálních buňkách v kultuře vyvolat jak angiogenezí in vivo, tak proliferaci buněk, chemotaxii a tvorbu proteáz (Basilico a Moscatelli: Adv. Cancer Res., 59, 115 - 165, 1992).
Úloha FGF-2 v nádorové angiogenezí je již známa (Pathol. Biol. (Paříž), 47, (4), 364 - 367, duben 1999).
V časopise J. Pathol., 189, (1), 72 - 78, září 1999 je uváděno, že zvýšená exprese FGF-2 u pacientů trpících mezoteliomem je spojena s vyšší agresivitou a vyšší úmrtností pacientů postižených takovým nádorovým onemocněním.
• · · · • · · · • · ·· • · · · · ·· ··
- 5 V Oncogene, 18, (48), 6719 - 6724, 18. listopad 1999 je uváděno, že FGF-2 propůjčuje buňkám karcinomu schopnost metastázovat do měchýře krysy.
Int. J. Cancer, 81, (3), 451 - 458, 5. květen 1999) uvádí, že FGF-2 má silné mitogenické účinky a je zapojen do vývoje lidských nádorů a zvyšuje jejich malignitu.
Při léčbě nádorových onemocnění představuje antiangiogenní terapie vzhledem ke standardní tradiční chemoterapii tyto výhody (Cancer Research, 58, 1408 - 1416,1998):
1. Vyšší specifičnost: je cílem procesu neovaskularizace nádoru;
2. Vyšší biodisponibilita: oproti tradičním chemoterapeutickým přístupům, které působí přímo na nádorové buňky jsou cílem bez problémů snadno dosažitelné endotheliání buňky;
3. Malá chemorezistence: to může být nejdůležitější výhodou této terapie: endotheliální buňky jsou s ohledem na nádorové buňky geneticky stabilní, fenomén odolnosti léčiva je nepravděpodobný;
4. Malé metastázování: blokování neovaskularizace omezuje propagaci nádorových buněk v dalších částech těla přes krevní řečiště;
5. Je podporována apoptoza: blokování vaskulární sítě v nádoru sníží nádorovým buňkám dostupnost kyslíku a živin a touto cestou se zvýší apoptoza;
·· ····
- 6 6. Snížení systémové toxicity: takové toxické účinky jako je myelosuprese, gastrointestinální působení a přechodná alopecie objevující se v tradiční chemoterapii není u antiangiogenní terapie pozorována.
Ke stanovení těchto účinků reaguje FGF-2 se dvěma různými třídami receptorů přítomnými na povrchu cílových buněk: s receptory s vysokou affinitou vybavenými účinky tyrosin kinás (FGFR) a s receptory s nízkou affinitou představované proteoglykan heparan sulfátem (HSOG) (Johnson a Williams: Adv. Cancer Res., 60, 1 41, 1993; Moscatelli: J. Cell. Physiol., 131, 123- 130, 1987).
FGF-2 je silným mitogenem pro buňky měkkého svalstva a je nezbytný pro jejich proliferaci po zásahu balónkovým katetrem (J. Biol. Chem.,275, (15), 11270-11277, 14. duben 2000).
Onemocnění způsobená pozměněnou aktivací růstového faktoru FGF-2 tudíž také zahrnují hyperplasii svalové stěny arterií, což nastává během restenozy po angioplastikách a zavádění „koronárních stentů“ (J. Vasc. Surg., 25, (2), 320 - 325, únor 1997).
Řízení neovaskularizace závislé na FGF-2 představuje jeden ze základních prvků regulaci a léčení onemocnění vázaných na pozměněnou angiogenezi, rovněž tak jako řízení nekontrolované proliferace fibroblastů či SMC závislých na FGF-2 je pro zajizvení spojené s nadměrnou fibroblastovou odezvou a restenosou po angioplastice klíčové.
- 7 » · · « ·· ··
Dostupnost nových terapeutických sloučenin,které specificky inhibují biologickou aktivitu FGF-2 je při prevenci a léčbě těch onemocnění, která sebou přináší pozměněná aktivace tohoto růstového faktoru předmětem primární důležitosti. Mezi taková onemocnění náleží arthritické onemocnění, nádory, nádorové metastázy, diabetická retinopatie, psoriáza, chronický zánět, arterioskleroza, hojení jizev při nadměrné fibroblastové odezvě a restenozy po angioplastice.
PTX3 je exprimován v různých typech buněk (Bottazzi, et al.: J. Biol. Chem., 272, 32817 - 32823, 1997), zvláště v mononukieárních fagocytech a endotheliálních buňkách po vystavení vlivu zánětlivých cytokinů interleukinu ϊβ (IL-1/?) a nádorovému nekrotickému faktoru alfa (TNF-σ).
Až posud nebyla biologická funkce PTX3 plně objasněna.
PTX3 sestává ze dvou strukturních domén: domény s N-terminálem nepříbuzné se žádnou známou látkou, a domény s C-terminálem podobné takovým pentraxinům s krátkým řetězcem jako je Creaktivní protein (CPR) (Breviario, F., et al.: J. Biol, Chem., 267, 22190, 1992).
Mezi humánním PTX3 (hPTX3) a zvířecími PTX3 byla pozorována velká podobnost. Myší PTX3 (mPTX3) je velmi podobný hPTX3 zvláště co se týká sekvence DNK, genové organizace a polohy. Humánní a myší gen PTX3 je z 82 % identický a dosahuje hodnoty až 90 %, pokud se berou v úvahu i ochranné substituce (Introna, M., et al.: Blood, 87, 1862 - 1972, 1996). Myší PTX3 gen je u myši ·· ····
- 8 umístěn na 3. chromosomu v obdobné oblasti jako u člověka oblasti 3q (q24 - 28) což je v souladu s dokumentovanou polohou hPTX3 v oblasti 3q 25 (Introna, M„ et al.: Blood, 87, 1862 - 1872, 1996).
Vysoký stupeň podobnosti mezi sekvencemi hPTX3 a mPTX3 je známkou vysokého stupně ochrany pentraxinů během evoluce (Pepys, Μ. B., Balz, M. L.: Adv. Immunol., 34, 141, 1983).
Pro přehled o pentraxinech viz Gewurz, H., et al.: Current Opinion in Immunology, 7, 54 - 64, 1995.
Mezinárodní přihláška WO99/32516 podaná jménem přihlašovatele popisuje použití pentraxinů s dlouhým řetězcem PTX3 k léčbě infekčních onemocnění, zánětů a nádorů. Protinádorový účinek vykazovaný PTX3 popsaný ve WO99/32516 je zprostředkovaný leukocitální obnovu, tj. na imunologické bázi.
Ve WO99/32516 nebylo nikdy popsáno nebo doporučeno použití PTX3 jako látky vhodné k léčbě onemocnění spjatých s pozměněnou aktivací růstového faktoru FGF-2.
US patent 5,767,252 popisuje neuronální růstový faktor náležející do skupiny pentraxinu (viz též odkazy tam citované). Tento patent odkazuje na neurobiologickou oblast.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že pentraxin s dlouhým řetězcem PTX3 je schopen vázat FGF-2 s vysokou affinitou a specifikou. Vazba PTX3 s FGF-2 (Kd = 8 - 19 nM) chrání FGF-2 před jeho vysokou affinitou k tyrosin-kinázovým receptorům a před jeho navázáním na místo receptorů s nízkou affinitou představovaných heparan sulfátovými ····
· ·
- 9 proteoglykany přítomnými na povrchu buňky. Inhibice vazby způsobí inhibici biologické aktivity FGF-2.
Interakce mezi FGF-2 a PTX3 závisí na správné konformační struktuře růstového faktoru nejen na jeho přirozené podstatě, protože PTX3 neváže cytochtom C (protein, který má podíl na molekulové hmotnosti (18 kDa) FGF-2 a isoelektrickém bodu (pH 9,6)).
Navíc C-reaktivní protein, homologní k PTX3 neváže FGF-2.
Předmětem předloženého vynálezu je tedy použití pentraxinu s dlouhým řetězcem PTX3 nebo jeho derivátu nebo domémy k přípravě léčiva pro prevenci a léčbu onemocnění, která jsou paralyzována inhibici biologické aktivity růstového faktoru FGF-2.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je použití pentraxinu s dlouhým řetězcem PTX3 nebo derivátů PTX3 nebo jeho domény k přípravě léčiva pro prevenci a léčbu onemocnění, která sebou přináší pozměněná aktivace růstového faktoru FGF-2.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je použití pentraxinu s dlouhým řetězcem PTX3 nebo derivátů PTX3 nebo jeho domény k přípravě léčiva pro prevenci a léčbu onemocnění, které sebou přináší pozměněná angiogeneze, při které je pozměněná angiogeneze vyvolána pozměněnou aktivací růstového faktoru FGF2, jejichž příklady jsou: arthritické onemocnění, nádorové metastázy, diabetická retinopatie, psoriáza, chronický zánět, arterioskleroza nebo nádor, kterým je například sarkom, carcinom, karcinoid, kostní nádor nebo neuroendokrinní nádor.
·· ····
- 10 ·· ·* • · · ♦ • · ·· • · ♦ · • · * · ·· ·· ♦ · · ► ··
Dalším předmětem předloženého vynálezu je použití pentraxinu s dlouhým řetězcem PTX3 nebo derivátů PTX3 nebo jeho domény k přípravě léčiva pro prevenci a léčbu onemocnění spojených s nekontrolovanou proliferací fibroblastů nebo buněk měkkého svalstva závislou na FGF-2, jako je tomu u zajizvování s nadměrnou fibroblastovou odezvou a restenoz po angioplastice.
Sloučeniny podle vynálezu je vhodné používat k inhibici aktivity FGF-2 v cílových buňkách nejen tehdy, kdy jsou podávány jako rekombinantní protein, ale také, pokud jsou podávány endogenně v souvislosti s genovým transferem cDNK.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je použití celé cDNK humánního PTX3 nebo jeho derivátů nebo domén k přípravě plasmidických nebo virových exprimujících vektorů obsahujících jmenovanou cDNK ke genové terapii onemocnění způsobených pozměněnou aktivací růstového faktoru FGF-2, kde jde například o onemocnění nádorem, nádorovými metastázami, hojení jizev s nadměrnou fibroblastovou odezvou a restenozu po angioplastice.
„Pentraxinem s dlouhým řetězcem PTX3“ se míní jakýkoliv pentraxin s dlouhým řetězcem nezávisle na tom, zda jde o přirozený (lidský nebo zvířecí) nebo syntetický.
Co se týká derivátů, jsou míněny jakékoliv funkční analogy výše definovaného pentraxinu s dlouhým řetězcem PTX3 budící alespoň mutaci, udržující si svoji funkční mohutnost selektivně inhibovat FGF-2.
• · • · ·· *··
- 11 Přednost se dává lidskému pentraxinu s dlouhým řetězcem PTX3, jehož sekvence je popsána ve WO99/32516.
Zde popisovaný pentraxin s dlouhým řetězcem může být také použit v kombinaci s jedním nebo více protinádorovými léčivy k léčbě onemocnění, při kterých zvýšená expresivita FGF-2 vyvolává vyšší agresivitu nádorového onemocnění nebo vyšší metastázující účinky.
Je dobře známo, že pro předcházení nežádoucím vedlejším účinkům (léčiv) o stejné terapeutické účinnosti je mnoho onkologických pacientů léčeno nejen jediným protirakovinovým léčivem, ale kombinací protirakovinných látek společně s antiangiogenními sloučeninami.
Mechanismus působení obvyklejších protirakovinových léčiv je zcela odlišný od mechanismu působení sloučenin podle předloženého vynálezu, protože obvyklá protirakovinová léčiva jsou pro nádorové buňky cytotoxická.
Sloučenina podle předloženého vynálezu má odlišný mechanismus působení, vyvolává léčebný účinek (adjuvantní účinek), který se přidává k účinku vyvolanému protinádorovými léčivy, se kterými je spojen.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je tedy kombinace pentraxinu s dlouhým řetězcem PTX3 s jedním nebo více známými protirakovinovými léčivy.
9 * » * 9 · · ♦ • 9 99
- 12 Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující pentraxin s dlouhým řetězcem PTX3 v kombinaci s jedním nebo více známými protirakovinovými léčivy jako jsou alkylační činidla, topoisomerázové inhibitory, antitubulinová činidla, interkalační sloučeniny, antimetabolity, přírodní alkaloidy jako je alkaloid barvínku, epipodofillotoxiny, antibiotika, enzymy, taxany a cytodiferenciační sloučeniny a jedním nebo více farmakologicky přijatelnými excipienty nebo vehikuly.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je použití pentraxinu s dlouhým řetězcem PTX3 v kombinaci s jedním nebo více známými protinádorovými léčivy k přípravě léčiva k léčbě nádoru, u kterého zvýšená exprese FGF-2 vyvolává vyšší agresivitu nádoru.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je použití pentraxinu s dlouhým řetězcem PTX3 v kombinaci s jedním nebo více známými protinádorovými léčivy k přípravě léčiva pro prevenci nástupu metastáz, u kterých zvýšená exprese FGF-2 vyvolává vyšší možnost metastázování.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je použití pentraxinu s dlouhým řetězcem PTX3 v kombinaci s jedním nebo více známými protinádorovou sloučeninou k přípravě léčiva k léčbě nádoru charakterizovaného tím, že pentraxin s dlouhým řetězcem PTX3 je přítomen jako adjuvans protirakovinové sloučeniny.
Následující příklady vynález objasňují.
• » ·** *
- 13 Příklady provedení
Příklad 1
Schopnost PTX3 vázat v roztoku FGF
Tento pokus byl proveden za účelem hodnocení vazby PTX3 na FGF-2. PTX3 byl vyroben podle popisu v Botazzi, et al.: J. Biol. Chem., 272, 32817 - 32823, 1997. Lidský rekombinant FGF-2 byl vyroben podle popisu od Isacchi, A, et al.: Proč. Nati. Acad. Sci. USA., 88, 2628 - 2632, 1991. V nutných případech byl FGF-2 značen 125l metodou popsanou Isacchim, et al. (viz níže).
Postup:
100 μ\ PBS obsahující 1 //g FGF-2 (nebo alternativně 1 /yg PTX3) bylo kapalinovou chromatografií chromatografováno na koloně Superose 12 (Pharmacia), která dělí proteiny podle velikosti molekuly: tato kolona je schopná dělit proteiny na základě jejich molekulové hmotnosti. Kolona byla eluována PBS při průtoku 1 ml.min'1 a odebírány byly 1 ml frakce, které byly analyzovány metodou skvrn (dot blot) specifickými protilátkami na dva proteiny. Za účelem vyhodnocení vazby PTX3 na FGF-2 byly před nastříknutím na kolonu smíseny dva proteiny (5 g a 1 //g) ve 100 μ\ PBS a inkubováno při 4 °C po dobu 10 minut. Odebírané frakce byly analyzovány metodou dot blot specifickými protilátkami proti FGF-2. Výsledky uváděné na obrázku 1 ukazují, že FGF-2 (18000 D) je z kolony eluován při retenčním objemu přibližně 22 ml. Za stejných podmínek byl eluován PTX3 (450000 D) s mrtvým objemem kolony (7 ml). Když byl do kolony po dobu 10 minut při 4 °C nastřikován FGF-2 předem inkubovaný s PTX3, byla pozorována změna
- 14 • 4 • · « · • » • · ·*>
• · ·* · ί ·• · · · · · * · · • · · ·« v chování chromatografické kolony: za těchto pokusných podmínek byl FGF-2 z kolony eluován při retenčním objemu odpovídajícím samotnému PTX3.
Příklad 2
Schopnost biotinylovaného PTX3 vázat imobilizovaný FGF-2
100 μ\ NaHCO3 o pH 9,6 obsahujícího 500 ng FGF-2 nebo komplementární komponentu C1q bylo inkubováno po dobu 18 hodin při 4 °C na 96 jamkové plastové destičce. Na konci inkubace byly jamky třikrát promyty PBS a následně inkubovány po dobu 2 hodin za laboratorní teploty s 200 μ\ PBS obsahujícího 1 mg.ml'1 bovinního sérumalbuminu (BSA). Na konci inkubace byly jamky opět třikrát promyty PBS a inkubovány s 30 ng.ml'1 125l-FGF-2 v přítomnosti vzrůstajícího množství biotinylovaného PTX3 ve 100 >czl PBS (2 hodiny za laboratorní teploty). Alternativně byly do jamek adsorbovány vzestupné dávky FGF-2 nebo C1q a inkubováno se 100 ng.ml1 biotinylovaného PTX3 ve 100 μ\ PBS. Po této inkubaci byly jamky třikrát promyty PBS a inkubováno po dobu 1 hodiny za laboratorní teploty se 100 μ\ konjugátu streptavidinu HPR (1:2000). Reakce se podnítila přídavkem substrátového systému ABTS chromogenní microwell peroxidázy (Kirkegaard & Perry Laboratories). Destičky byly odečítány na automatické čtečce ELISA při 405 nm. Výsledky uvedené na obrázku 2 ukazují, že FGF-2 imobilizovaný na plastových jamkách jsou schopné vázat biotinylovaný PTX3 podobným způsobem jako fyziologický ligand PTX3 C1q (Bottazzi, B„ et al.: J. Biol. Chem., 272, 32817 - 32823, 1997).
Příklad 3
Charakterizace interakcí PTX3-FGF-2 jamkové destičky byly při 4 °C pokryty 100 μ\ roztoku NaHCO3 o pH 9,6 obsahujícího PTX3 nebo C-reaktivní protein (200 nM) nebo alternativně 2 μ$ .nenásledujících proteinů používaných ke kontrole negativního výsledku: bovinního sérumalbuminu, fibronectinu, želatiny nebo lamininu. Po inkubaci byly jamky třikrát promyty PBS a 2 hodiny za laboratorní teploty blokovány 200 μ\ 1 mg.ml·1 BSA v PBS. Na konci inkubace byly jamky třikrát promyty PBS a následně inkubovány se 30 ng 125l-FGF-2 po dobu 2 hodin při laboratorní teplotě. Následně byly jamky třikrát promyty PBS a vázaný 125I-FGF2 regenerován dvojnásobným promytím každé jamky 200 μ\ 2 % SDS ve vodě. Úroveň 125l-FGF-2 byla měřena gama čítačem. Výsledky uvedené na obrázku 3 ukazují, že FGF-2 váže imobilizovaný PTX3, a že tato vazba je specifická, protože FGF-2 slabě reaguje s CRP a nereaguje s dalšími imobilizovanými proteiny.
Příklad 4 125l-FGF-2 vazba na imobilizovaný PTX3 v přítomnosti nadbytku studeného FGF-2
Ve druhém souboru pokusů byla zkoušena v přítomnosti nadbytku jak nativního, tak teplem denaturovaného studeného FGF-2 (100 nM) vazba 125l-FGF-2 na imobilizovaný PTX3, v přítomnosti podobných koncentrací cytochromu C nebo v přítomnosti nadbytku rozpustného PTX3 (300 nM). Pokus byl proveden stejným způsobem jako to je popsáno výše: Výsledky uvedené na obrázku 4 prokazují, • ·
- 16 že studený 125l-FGF-3 a rozpustný PTX3 inhibují interakci mezi 125lFGF-2 a imobilizovaným PTX3. Pozorování, že teplem inaktivovaný FGF-2 a cytochrom C (o stejné molekulární hmotnosti a isoelektrickém bodu jako FGF-2) nejsou schopné vázat PTX3 naznačuje, že na mohutnosti vazby PTX3 se podílí spíše správná konformace růstového faktoru, než jeho základní povaha.
Příklad 5
Dissociační konstanta (Kd) interakce FGF-2/PTX3
V tomto pokusu byla stanovena dissociační konstanta (Kd) interakce FGF-2/PTX3. Za tímto účelem byly inkubovány zvyšující se dávky 125l-FGF-2 s imobilizovaným PTX3 a výsledky uskutečněné vazby byly analyzovány vynesením podle Scatcharda. Výsledky uvedené na obrázku 5 prokazují, že FGF-2 váže PTX3 dosyta a se vzrůstající affinitou (Kd = 8 až 16 nM).Tato affinita je podobná affinitě dříve vypočítané pro interakci PTX3 s fyziologickým ligandem C1q.
Příklad 6
Účinek PTX3 na vazbu FGF-2 s endotheliálními buňkami
Transformované fetální bovinní aortické buňky GM7373 byly v ředění 80000 buněk na cm2 v Eaglově minimálním esenciálním mediu (Eaglovo MEM) obsahujícím 10% FCS naočkovány na 24 jamkové misky. Po 24 hodinách při 37 °C byly buňky dvakrát promyty Eaglovým MEM bez FCS a následně inkubovány po dobu 2 hodin při 4 °C s 125l-FGF-2 (10 ng.ml·1) v Eaglově MEM obsahujícím 0,15 % želatiny a 20 mM HEPES o pH 7,5 v nepřítomnosti nebo
- 17 přítomnosti vzrůstajících koncentrací PTX3. Na konci inkubace byla hodnocena míra vazby 125l-FGF-2 na nízko (HSPG) a vysokoaffinitní (FGFR) receptory podle Moscatelliho: J. Cell. Physiol., 131, 123 — 130, 1987. Buňky byly dvakrát krátce promyty 2M NaCI ve 20 mM ústojném roztoku HEPES (pH 7,5) k rozrušení vazby 125l-FGF-2 k nízkoaffinitním vazebným polohám a dvakrát 2M NaCI ve 20 mM octanu sodném (pH 4,0) k rozrušení vazby 125l-FGF-2 k vysokoaffinitním polohám. Nespecifická vazba byla měřena v přítomnosti 100 násobného molárního nadbytku neznačeného FGF-2 a odečtena od ostatních hodnot. Výsledky uvedené na obrázku 6 ukazují, že PTX3 může inhibovat vazbu FGF-2 na vysoko i nízkoaffinitní receptory na endotheliální buňky podle velikosti použité dávky.
Příklad 7
Účinek PTX3 na mitogenní aktivitu endotheliálních buněk vyvolaný FGF-2
Buňky GM 7373 byly v ředění 75000 buněk na cm2 v Eaglově MEM obsahujícím 10% FCS naočkovány na 48 jamkové misky. Po 24 hodinách při 37 °C byly ulpělé buňky dvakrát promyty Eaglovým MEM bez FCS a následně inkubovány po dobu 24 hodin při 37 °C v Eaglově MEM obsahujícím 0,4 % FCS v nepřítomnosti nebo přítomnosti FGF-2 (10 ng.ml·1) a se vzrůstající koncentrací PTX3. Na konci inkubace byly buňky trypsinizovány a odečteny. V různých souborech pokusů byly buňky GM 7373 zpracovány podle výše uvedeného popisu v přítomnosti různých mitogenních stimulů: 10 % FCS, 5 /yg.ml·1 diacylglycerolu (DAG), 10 ng.ml·1 phorbolesteru
- 18 4· 4 4 4 4* ···· ·· 444 44 44 44 44 (ΤΡΑ), 30 ng.ml·1 epidermálního růstového faktoru (EGF) nebo 30 ng.ml'1 vaskulárního endothelálnho růstového faktoru (VEGF). Výsledky uvedené na obrázku 7 ukazují, že PTX3 inhibuje mitogenní aktivitu vyvolanou na endotheliálních buňkách FGF-2 v závislosti na použitých dávkách s ID50 rovnajícímu se 30 nM. Tato hodnota je blízká vypočítanému Kd pro interakci FGF-2-PTX3. Tyto výsledky naznačují, že inhibice biologické aktivity FGF-2 pomocí PTX3 probíhá v důsledku sekvestrace v polohách mimo buňky. Inhibiční aktivita PTX3 na FGF-2 je specifická, protože není detekovatelná, pokud se k vyvolání buněčné proliferace použijí další mitogeny.
Příklad 8
Účinek PTX3 na proliferaci transformovaných fetálních bovinních aortických endotheliálních buněk
V tomto pokusu jsme zkoušeli účinek PTX3 na proliferaci myších aortických endotheliálních buněčných linií MAE3F2T stabilně transfektovaných exprimujícím vektorovým kódováním na FGF-2 (Gualandris, et al.: Cell Growth Diff., 7, 147 - 160, 1996). Tyto buňky mohou proliferovat jako odezva na autokrinní smyčku stimulace vyvolanou endogenním FGF-2 (Gualandris, et al.: Cell Growth Diff., 7, 147 - 160, 1996). Buňky MAE3F2T byly v ředění 10000 buněk na cm2 v mediu Dulbecco (DMEM) s přidaným 10% FCS naočkovány na 48 jamkové misky. Po 24 hodinách při 37 °C byly ulpělé buňky dvakrát promyty DMEM bez FCS a inkubovány po dobu 72 hodin při 37 °C v DMEM obsahujícím 0,4 % FCS v přítomnosti nebo nepřítomnosti PTX3 (70 nM), anti FGF-2 specifických protilátek nebo suraminu (50 /vg.ml'1). Suramin je známý pro svoji schopnost
• · · ···· ···· sekvestrovat mimobuněčný FGF-2 a inhibovat svojí buněčnou aktivitu (Rusnati, et al,: Mol. Biol. Cell., 7, 369 - 381, 1996). Na konci inkubační doby byly buňky trypsinizovány a počítány v Burkerově komůrce. Výsledky uvedené na obrázku 8 ukazují, že PTX3 je schopen blokovat autokrinní smyčku stimulace vyvolané FGF-2 v buňkách MAE3F2T inhibicí jejich proliferace závislé na FGF-2 podobným způsobem, jaký je vyvolán protilátkami proti FGF-2 a suraminu.
Příklad 9
Účinek PTX3 na neovaskularizaci vyvolanou in vivo FGF-2
Antiangiogenní potenciál PTX3 byl hodnocen in vivo zkouškou na chorioalantoidní membráně kuřecího embrya (CAM). Ve skořápce oplodněného vajíčka třídenních kuřecích embryí bylo otevřeno okénko. V 8. dni byly na CAM implantovány želatinové plátky s naadsorbovanými 10 μ\ samotného PBS nebo obsahujícího FGF-2 (500 ng na plátek) v nepřítomnosti nebo přítomnosti PTX3 (5 μ\ na plátek) (5 až 6 embryí ve skupině). Po 4 dnech byl plátek pozorován in ovo pod Zeissovým SR stereomikroskopem a antiangiogenní odezva hodnocena dvěma pozorovateli, kteří neznali šifrování vzorků, stupnicí 0 až 4+, kde 0 nepředstavuje žádnou angiogenní odezvu a 4+ představuje nejsilnější účinek.
Výsledky uvedené na obrázku 9 ukazují, že PTX3 je schopen blokovat neovaskularizaci vyvolanou FGF-2 in vivo.
- 20 • · · · · · • · · · · · • · · ♦ · · · • · · · · ♦ · • · · · · · • · ··· ·
Příklad 10
Genová terapie pomocí PTX3
Myší endotheliální buňky přeexprimující FGF-2 nazvané FGF2MAE3F2T (Gualandris, et al.: Cell Growth Diff., 7, 147 - 160, 1996) byly transfektovány celou délkou cDNK subklonované v komerčním exprimovaným vektorem pLXSH (Clontech) lidským PTX3.
Ve studii in vitro na získaných transfektovaných buněčných liniích byly použity ke studiu účinku přeexprimace PTX3 na proliferaci buněk FGF2MAE3F2T závislých na FGF-2 a jejich invazivního chování na trojrozměrných fibrinových gelech.
Několik klonů FGF2MAE3F2T exprimujících různé úrovně PTX3 a parentálních buněk FGF2MAE3F2T (které nevytvářely PTX3) bylo naočkováno na 48 jamkové misky v ředění 10000 buněk na cm2 v mediu Dubelco (DMEM) s přidanými 10% FCS. Po 24 hodinách při 37 °C byly ulpělé buňky dvakrát promyty DMEM bez FCS a následně inkubovány po různou dobu při 37 °C s DMEM obsahujícím 0,4 % FCS. Na konci inkubační doby byly buňky trypsinizovány a počítány v Burkerově komůrce. Výsledky uvedené na obrázku 10 ukazují, že přeexprimování PTX3 inhibuje proliferaci buněk FGF2MAE3F2T, a že nadměrná inhibice souhlasí s množstvím PTX3 vytvořeným různými zkoušenými klony.
K vyhodnocení invazivního chování klonů FGF2MAE3F2T přeexprimujících PTX3 se na trojrozměrných fibrinových gelech na agarových plotnách připravily buněčné agregáty přesně podle popisu v literatuře (Gualandris, et al.: Cell Growth Diff., 7, 147 - 160, 1996). Tyto agregáty byly naočkovány na 48 jamkové destičky pokryté • 9 9 99 ·· • · 9 · 9 · · 9 • ♦ 9 9 9 99
9 «99 99 9 • · 9 9 9 9 9
9 9 9 «9 99
9999
9 9
9 9 fibrinem. Bezprostředně po naočkování bylo do každé jamky přidáno 250 I media prostého vápníku obsahujícího fibrinogen (2,5 mg.ml·1) a thrombin (250 mj.ml·1) a gel ponechán 5 minut při 37 °C. Potom bylo na horní část gelu přidáno 500 I kultivačního media. U všech pokusů byl ke gelu a kultivačnímu mediu přidán fibrinolytický inhibitor trasylol (200 mkj.ml·1) k zabránění rozpouštění substrátu. Tvorba paprskovitě rozvětvených proliferujících buněk byla hodnocena po 2 dnech počítačovou zobrazovaní analýzou.
Výsledky uvedené na obrázku 11 ukazují, že invazivní kapacita PTX3 přeexprimujícího FGF2MAE3F2T klony je významně nižší než u parentálních buněk FGF2MAE3F2T.
Získané výsledky potvrzují, že PTX3 v endotheliálních buňkách inhibuje aktivitu FGF-2, pokud je vytvořen endogenně po transferu genu jeho cDNK.
Sloučenina podle vynálezu tak může být použita v protokolech genové terapie podle známých postupů (In Vivo, 12, (1), 59 - 67, leden-únor 1998; In Vivo, 12, (1).35 - 41, leden-únor 1998; In Vivo, 8, (5), 771 - 780, listopad-prosinec 1994) k léčbě onemocnění způsobených pozměněnou aktivitou růstového faktoru FGF-2.
- 22 ·· 4 ·4 44 • ♦ ·· 9 9 4 • · · 4 4 44 • · 9 4 4 9 9
4 4 9 9 4
994 94 94
449994 / ♦ 9 4
94
Claims (9)
- Patentové nároky1. Použití pentraxinu s dlouhým řetězcem PTX3 nebo jeho derivátu či domény k přípravě léčiva pro prevenci a léčbu onemocnění podněcovaných pozměněnou aktivací růstového faktoru FGF-2, kde se jmenované onemocnění řadí do skupiny sestávající z: nekontrolované proliferace fibroblastů nebo buněk měkkého svalstva nebo pozměněné angiogeneze.
- 2. Použití podle nároku 1 vyznačující se tím, že onemocnění způsobená nekontrolovanou proliferací fibroblastů nebo buněk měkkého svalstva nebo pozměněnou angiogenezí náležejí do skupiny sestávající ze: zajizvení spojeného s nadměrnou odezvou fibroblastů, restenozy po angioplastice, arthritického onemocnění, diabetické retinopatie, psoriázy a atherosklerozy.
- 3. Použití podle nároků 1 nebo 2 vyznačující se tím, že pentraxinem s dlouhým řetězcem PTX3 je PTX3 přirozeného původu.
- 4. Použití podle nároku 3 vyznačující se tím, že pentraxinem s dlouhým řetězcem PTX3 je humánní PTX3.
- 5. Použití podle nároků 1 až 2 vyznačující se tím, že pentraxinem s dlouhým řetězcem PTX3 je PTX3 syntetického původu.- 23 ·» · • · ·# • · · • · · • · · ·· ··· ·« ·* • · * · • · · · • · * ·· · • · · • · · • · · · ·· ·«
- 6. Použití cDNK, kódované pro pentraxin s dlouhým řetězcem PTX3 nebo jeho deriváty či domény, k přípravě exprimujících vektorů obsahujících jmenovanou cDNK, ke genové terapii onemocnění způsobených pozměněnou aktivací růstového faktoru FGF-2, ve kterých toto onemocnění náleží do skupiny sestávající z nekontrolované proliferace fibroblastů nebo buněk měkkého svalstva, nebo pozměněné angiogeneze.
- 7. Použití podle nároku 6 vyznačující se tím, že jmenovaná cDNK obsahující genové kódování pro PTX3 nebo jeho derivát je nesena plasmidickým nebo virovým vektorem.
- 8. Použití podle nároku 6 vyznačující se tím, že onemocnění způsobené nekontrolovanou proliferací fibroblastů nebo buněk měkkého svalstva nebo pozměněnou angiogenezí spadá do skupiny sestávající ze zajizvení spojeného s nadměrnou odezvou fibroblastů, restenozy po angioplastice, arthritického onemocnění, diabetické retinopatie, psoriázy a atherosklerozy.
- 9. Použití pentraxinu PTX3 k přípravě léčiva vhodného k blokování nebo zmenšení agresivity nádoru, kdy je tato agresivita způsobena zvýšenou expresí FGF-2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000RM000578A IT1317930B1 (it) | 2000-11-08 | 2000-11-08 | Uso della pentraxina lunga ptx3 per la preparazione di un medicamentoper il trattamento di patalogie associate ad una alterata attivazione |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031179A3 true CZ20031179A3 (cs) | 2003-11-12 |
| CZ299673B6 CZ299673B6 (cs) | 2008-10-15 |
Family
ID=11454983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031179A CZ299673B6 (cs) | 2000-11-08 | 2001-11-08 | Použití pentraxinu s dlouhým retezcem k príprave léciva pro lécbu onemocnení zpusobených pozmenenouaktivací rustového faktoru FGF-2 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7858577B2 (cs) |
| EP (1) | EP1331940B1 (cs) |
| JP (1) | JP4167061B2 (cs) |
| KR (1) | KR100822357B1 (cs) |
| CN (1) | CN1304047C (cs) |
| AT (1) | ATE322906T1 (cs) |
| AU (2) | AU2251302A (cs) |
| BR (1) | BR0115190A (cs) |
| CA (1) | CA2428176C (cs) |
| CY (1) | CY1106092T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299673B6 (cs) |
| DE (1) | DE60118769T2 (cs) |
| DK (1) | DK1331940T3 (cs) |
| ES (1) | ES2261515T3 (cs) |
| HK (1) | HK1061209A1 (cs) |
| HU (1) | HU229100B1 (cs) |
| IT (1) | IT1317930B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004005A (cs) |
| PL (1) | PL205925B1 (cs) |
| PT (1) | PT1331940E (cs) |
| SK (1) | SK287791B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002038169A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1298487B1 (it) * | 1997-12-19 | 2000-01-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche comprendenti pentraxina lunga ptx3 per la terapia di patologie di tipo infettivo, infiammatorio o tumorale, |
| ITRM20020109A1 (it) * | 2002-02-28 | 2003-08-28 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati funzionali della pentraxina lunga ptx3 per preparare un vaccino autologo per la cura dei tumori. |
| ITRM20020191A1 (it) * | 2002-04-08 | 2003-10-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso della pentraxina lunga ptx3 per la preparazione di un medicamentoper il trattamento di patologie tumorali associate ad una alterata att |
| ITRM20030596A1 (it) * | 2003-12-23 | 2005-06-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di inibitori della pentraxina lunga ptx3, per la preparazione di un medicamento per la prevenzione e cura di patologie che rispondono all'inibizione dell'attivita' biologica di detta ptx3. |
| EP1720014A4 (en) * | 2004-02-25 | 2008-01-16 | Perseus Proteomics Inc | METHOD FOR ASSESSING THE EXTENT OF VASCULOPATHY |
| ITRM20040489A1 (it) | 2004-10-08 | 2005-01-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Pentraxina lunga ptx3 deglicosilata o desialidata. |
| EA015339B1 (ru) * | 2006-01-24 | 2011-06-30 | Текноджен С.П.А. | Связывающие fgf2 пептиды и их применение |
| EP1832295A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-12 | Tecnogen S.P.A. | Use of PTX3 for the treatment of viral diseases |
| EP2012816B1 (en) | 2006-05-02 | 2012-06-27 | SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Use of thymosin 1, alone or in combination with ptx3 or ganciclovir, for the treatment of cytomegalovirus infection |
| US20150299277A1 (en) * | 2012-06-22 | 2015-10-22 | The University Of Tokyo | Agent for treating or preventing systemic inflammatory response syndrome |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992012176A1 (en) * | 1991-01-14 | 1992-07-23 | New York University | Cytokine-induced protein, tsg-14, dna coding therefor and uses thereof |
| IT1298487B1 (it) * | 1997-12-19 | 2000-01-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni farmaceutiche comprendenti pentraxina lunga ptx3 per la terapia di patologie di tipo infettivo, infiammatorio o tumorale, |
-
2000
- 2000-11-08 IT IT2000RM000578A patent/IT1317930B1/it active
-
2001
- 2001-11-08 CN CNB018185630A patent/CN1304047C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 AT AT01993471T patent/ATE322906T1/de active
- 2001-11-08 DK DK01993471T patent/DK1331940T3/da active
- 2001-11-08 AU AU2251302A patent/AU2251302A/xx active Pending
- 2001-11-08 EP EP01993471A patent/EP1331940B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-08 BR BR0115190-8A patent/BR0115190A/pt active Search and Examination
- 2001-11-08 JP JP2002540751A patent/JP4167061B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 KR KR1020037006278A patent/KR100822357B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 PL PL365292A patent/PL205925B1/pl unknown
- 2001-11-08 HU HU0400541A patent/HU229100B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 SK SK562-2003A patent/SK287791B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 CZ CZ20031179A patent/CZ299673B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-08 DE DE60118769T patent/DE60118769T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-08 CA CA2428176A patent/CA2428176C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 AU AU2002222513A patent/AU2002222513B8/en not_active Ceased
- 2001-11-08 WO PCT/IT2001/000563 patent/WO2002038169A1/en active IP Right Grant
- 2001-11-08 ES ES01993471T patent/ES2261515T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-08 US US10/416,225 patent/US7858577B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-08 MX MXPA03004005A patent/MXPA03004005A/es active IP Right Grant
- 2001-11-08 PT PT01993471T patent/PT1331940E/pt unknown
-
2004
- 2004-06-16 HK HK04104341A patent/HK1061209A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-05 CY CY20061100719T patent/CY1106092T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Folkman et al. | Duodenal ulcer. Discovery of a new mechanism and development of angiogenic therapy that accelerates healing | |
| KR102494803B1 (ko) | 혈관 신생 억제 활성을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물 | |
| JP4993834B2 (ja) | 細胞増殖および血管形成の調節物質、その使用方法および特定方法 | |
| US5744492A (en) | Method for inhibiting angiogenesis | |
| CZ20031179A3 (cs) | Použití petraxinu PTX3 k léčbě nemocí způsobených pozměněnou aktivitou růstového faktoru FGF-2 | |
| AU2002222513A1 (en) | Use of the long pentraxin PTX3 for the treatment of diseases caused by an altered activation of the growth factor FGF-2 | |
| Wang et al. | Loss of BTK ameliorates the pathological cardiac fibrosis and dysfunction | |
| US20170128525A1 (en) | Administration of Angiocidin for the Treatment of Cancer | |
| US20050043230A1 (en) | Use of long pentraxin ptx3 for the treatment of fgf-8 mediated tumour diseases | |
| US20030050233A1 (en) | Peptide combination for the treatment of cancer | |
| KR101169850B1 (ko) | 트로락스를 포함하는 골 대사성 질환 또는 골 전이성 암 질환 예방 및 치료용 약제학적 조성물 | |
| KR101975778B1 (ko) | Ptp4a1 단백질 또는 이를 암호화 하는 폴리뉴클레오티드를 유효성분으로 함유하는 혈관염증질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR101590452B1 (ko) | 펩타이드 defb124를 유효성분으로 포함하는 면역증강 및 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| TWI423797B (zh) | 抑制乳癌轉移、侵犯及／或血管生成之組合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161108 |