CN1473050A - 长五亚基环蛋白ptx3在由生长因子fgf-2激活改变所致疾病的治疗中的用途 - Google Patents
长五亚基环蛋白ptx3在由生长因子fgf-2激活改变所致疾病的治疗中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
描述了长五亚基环蛋白PTX3或其功能衍生物之一在药物生产中的用途，该药物可抑制生长因子FGF－2的生物活性，可用于预防和治疗由生长因子FGF－2的激活改变引起的疾病。
Description
发明领域
本发明涉及长五亚基环蛋白(pentraxin)PTX3(PTX3)或其功能衍生物之一在生产可抑制生长因子FGF-2生物活性的药物中的用途，该药物可用于预防和治疗由生长因子FGF-2的激活改变而引起的疾病。
发明背景
由生长因子FGF-2的激活改变引起的疾病包括由于血管生成改变引起的疾病和由于成纤维细胞或平滑肌细胞不受控制的增殖引起的疾病。
具有抗血管生成活性的第一种化合物由Henry Brem和JudathFolkman于1975年在软骨中发现(J.Exp.Med.1975 Feb.1；141(2)：427-39)。作者认为这一发现能通过利用病理性新血管生成的选择性抑制剂用于控制病变，如肿瘤生长、转移、慢性和急性关节炎和糖尿病性视网膜病。
成人的血管生成通常是静止的，但是，例如在创伤愈合或女性生殖周期的子宫内膜重建中，它具有一种正常的功能。
当血管功能减退、组织灌注不足时，生理刺激血管生成反应。
更具体而言，可以说，在生理条件下，血管生成组成了由于灌注不足或氧和营养供应减少引起的正反馈，例如，在动脉堵塞、组织大量生长(例如，伴随肌肉组织形成的新血管形成)以及与氧及营养需求增加相关的工作负荷增加的情况下发生。
众所周知，肿瘤组织良好的血管形成可促进原发性肿瘤的生长。足够的氧及营养供应促进肿瘤本身快速生长。
已经证实，血管生成的程度可能是肿瘤预后中一个非常不利的因素(van Hinsbergh VW，Collen A，Koolwijk P；Ann.Oncol.，10 Suppl.，4：60-3，1999；Buolamwini JK；Curr.Opin.Chem.Biol.，3(4)：500-9，1999 Aug.)。
在肿瘤领域同样众所周知，肿瘤细胞生物学的一个重要阶段是转移能力的获得。
转移的肿瘤细胞能够解除对于周围结构的粘附，侵入血管和淋巴管中，并且在本身能够继续增殖的距离外定居于其它组织。
转移也是疾病临床史中的一个关键事件，是癌症所致死亡的主要原因。转移与肿瘤部位或相邻区域存在血管组织紧密相关，后者可促进转移。
肿瘤细胞穿过周围结构的迁移能使细胞到达肿瘤内血管(无论是预先存在的还是由于新血管生成而形成的)，从而到达血流(Ray JM.，Stetler-Stevenson WG；Eur.Respir.J.，7(11)：2062-72，1994；Stetler-Stevenson WG，Liotta LA，Kleiner DE Jr；FASEB J.，7(15)：1434-41，1993 Dec.)。
肿瘤血管区中淋巴管与血管之间存在联系使得肿瘤细胞能在这两种管系统中移动。
最近的研究表明，血管生成与关节炎疾病之间有直接关系(KochAE；Arthritis and Rheumatism 41：951-962，1998)。特别是已经证实，关节软骨的新血管形成在血管翳的形成和关节炎发展中起重要作用。正常软骨没有血管，而关节炎患者的关节液中含有内皮细胞产生的血管生成刺激因子(EASF)。
该因子的存在与血管形成和软骨降解有关。
其它疾病也与异常的血管生成有关。
已经发现，在糖尿病视网膜病[Histol Histopathol.1999 Oct；14(4)：1287-94]、银屑病[Br J Dermatol.1999 Dec；141(6)：1054-60]、慢性炎症和动脉硬化[Planta Med 1998 Dec；64(8)：686-95]中，累及组织的新血管形成是一个促进因素。
生长因子FGF-2是一种18kDa的阳离子多肽，它能诱导体内新血管生成和细胞增殖、趋化作用和培养的内皮细胞中蛋白酶的产生(Basilico和Moscatelli，1992，Adv.Cancer Res.59：115-65)。
FGF-2在肿瘤血管生成中的作用已知(Pathol.Biol.(Paris)1999Apr；47(4)：364-7)。
J.Pathol.1999 Sept；189(1)：72-8报告，间皮瘤患者FGF-2表达增强与这种肿瘤病患者的较强攻击性和较高死亡率有关。
Oncogene 1999 Nov 18；18(48)：6719-24报告，FGF-2使大鼠膀胱癌细胞具有转移性。
Int.J.Cancer 1999 May 5；81(3)：451-8报告，FGF-2具有强烈的有丝分裂原活性，与人类肿瘤的发展和其恶性程度的提高有关。
对于肿瘤病的治疗，抗血管生成治疗与标准的传统化学治疗相比具有下列优点(Cancer Research 1998，58，1408-16)：
1.较高的特异性：针对肿瘤新血管形成过程；
2.较高的biodisponiblility：针对内皮细胞，容易到达，没有与传统化学治疗方法相关的问题(传统化疗直接作用于肿瘤细胞)；
3.较小的化学抗性：这可能是该疗法的最重要的优点；实际上，内皮细胞比肿瘤细胞在遗传学上稳定，抗药性现象是不大可能发生的；
4.较少的转移：新血管形成的阻断限制了肿瘤细胞通过血流在身体其它部分增殖；
5.促进凋亡：肿瘤中血管网的阻断减少了肿瘤细胞对氧和营养的获得，这样凋亡增加；
6.全身毒性的降低：抗血管生成治疗未见有传统化学治疗的毒副作用，如骨髓抑制、胃肠道反应和短期脱发。
为了确定这些作用，FGF-2与靶细胞表面存在的两种不同受体类别反应：具有酪氨酸激酶活性的高亲和力受体(FGFR)和以蛋白多糖硫酸乙酰肝素(HSOG)为代表的低亲和力受体(Johnson和Williams，1993，Adv.Cancer Res.60：1-41；Moscatelli，1987，J.Cell.Physiol.131：123-30)。
FGF-2是中间平滑肌细胞的一种强有丝分裂原，是中间平滑肌细胞在气囊导管损伤后增殖所必需的(J.Biol.Chem.2000 Apr.14；275(15)：11270-7)。
因此，生长因子FGF-2的激活改变引起的疾病也包括在血管成形术或“冠状扩张”后再狭窄过程中发生的动脉肌壁增生[J.Vasc.Surg.1997 Feb；25(2)：320-5]。
依赖FGF-2的新血管形成的控制是控制和治愈与血管生成改变有关的疾病的基本条件之一，控制成纤维细胞或SMC依赖FGF-2的不受控制的增殖对于治疗与过度成纤维细胞应答有关的结疤和血管成形术后的再狭窄非常重要。
获得特异抑制FGF-2生物活性的新治疗化合物是预防和治疗由于该生长因子激活改变所致疾病的一个最重要的目标。这类疾病包括：关节炎病、肿瘤、肿瘤转移、糖尿病视网膜病、银屑病、慢性炎症、动脉硬化、与过度成纤维细胞应答有关的结疤和血管成形术后的再狭窄。
多种细胞型，特别是单核巨噬细胞和内皮细胞，在暴露于炎性细胞因子白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)后表达PTX3(Bottazzi等人，J.Biol.Chem.1997，272：32817-32823)。
迄今为止，PTX3的生物功能尚未完全了解。
PTX3具有两个结构域：与已知的任何分子无关的N端域，类似于短五亚基环蛋白如C反应蛋白(CRP)的C端域(Breviario F.等人，J.Biol.Chem.267：22190，1992)。
在人PTX3(hPTX3)与动物PTX3之间已经发现相当程度的相似性。特别是，小鼠PTX3(mPTX3)与hPTX3在DNA序列和基因结构及定位等方面极其相似。人与鼠PTX3基因之间的同一性程度为82％，如果考虑保守置换则达到90％(Introna M.等人，Blood 87(1996)1862-1872)。鼠PTX3基因位于小鼠染色体3上一个类似于人3q区的区域中(q24-28)，这与已经证实的hPTX3在3q 25区中的位置一致(Introna M.等人，Blood 87(1996)1862-1872)。
hPTX3与mPTX3序列之间的高度相似性是进化过程中五亚基环蛋白高度保守的一个标志(Pepys M.B.，Baltz M.L.，Adv.Immunol.34：141，1983)。
关于五亚基环蛋白的综述见H.Gewurz等人，Current Opinion inImmunology，1995，7：54-64。
以本申请人的名字申请的国际申请WO99/32516描述了长五亚基环蛋白PTX3在治疗传染病、炎症或肿瘤中的用途。WO99/32516中描述的PTX3显示的抗肿瘤活性由白细胞性(leucocitary)补充介导，即在免疫学基础上介导。WO99/32516中没有描述或提出PTX3作为有效药物治疗与生长因子FGF-2激活改变相关的疾病的用途。
US 5767252描述了一种属于五亚基环蛋白家族的神经生长因子(参见引用的参考文献)。该专利涉及神经生物学领域。
发明内容
现在已经发现，长五亚基环蛋白PTX3能够高亲和力、特异性地结合FGF-2。PTX3与FGF-2的结合(Kd＝8-16nM)阻止了后者与其高亲和力酪氨酸激酶受体的结合，以及与细胞表面存在的低亲和力受体(其代表为硫酸乙酰肝素蛋白多糖)部位的结合。这种结合的抑制导致FGF-2生物活性的抑制。
FGF-2/PTX3之间的相互作用依赖于生长因子的正确构象结构，而不只是依赖于它的基本性质，因为PTX3不结合细胞色素C(具有FGF-2的分子量(18kDa)和等电点(pH9.6)的一种蛋白质)。
而且，与PTX3同源的C反应蛋白不能结合FGF-2。
因此，本发明的目的是长五亚基环蛋白PTX3或其衍生物或其结构域在生产一种药物中的用途，该药物用于预防和治疗通过抑制生长因子FGF-2的生物活性能够消除的疾病。
本发明的另一个目的是长五亚基环蛋白PTX3或PTX3的衍生物或其结构域在生产一种药物中的用途，该药物用于预防和治疗由生长因子FGF-2的激活改变引起的疾病。本发明的另一个目的是长五亚基环蛋白PTX3或其衍生物或其结构域在生产一种药物中的用途，该药物用于预防或治疗因血管生成改变引起的疾病，其中生长因子FGF-2激活的改变促进了血管生成的改变，这类疾病的例子有：关节炎病、肿瘤转移、糖尿病视网膜病、银屑病、慢性炎症、动脉硬化或肿瘤，其中肿瘤是，例如：肉瘤、癌、类癌、骨瘤或神经内分泌肿瘤。
本发明的另一个目的是长五亚基环蛋白PTX3或PTX3的衍生物或其结构域在生产一种药物中的用途，该药物用于治疗与成纤维细胞或平滑肌细胞依赖FGF-2的不受控制的增殖有关的疾病，例如与过度成纤维细胞应答有关的结疤和血管成形术后的再狭窄。
根据本发明的化合物不仅在作为重组蛋白施用时，而且在由于其cDNA基因转移而内源施用时，都适用于抑制靶细胞的FGF-2活性。
因此，本发明的另一个目的是人PTX3的全长cDNA或其衍生物或其结构域在制备含有该cDNA的质粒或病毒表达载体中的用途，在由生长因子FGF-2激活改变所致疾病的基因治疗中的用途，这类疾病是，例如：肿瘤、肿瘤转移、与过度成纤维细胞应答有关的结疤或血管成形术后的再狭窄。
“长五亚基环蛋白PTX3”是指任何长五亚基环蛋白PTX3，无论其来源是天然的(人或动物)还是合成的。
衍生物是指如上所述的长五亚基环蛋白PTX3的任何功能类似物，它至少具有一个突变，保持其选择性抑制FGF-2的功能。
优选的长五亚基环蛋白PTX3是人PTX3，WO 99/32516描述了它的序列。
此处所述的长五亚基环蛋白PTX3也能与一种或多种抗癌药一起使用，治疗肿瘤病，其中增强的FGF-2表达使肿瘤病具有更强的攻击性或更强的转移能力。
实际上，众所周知，为了避免不希望的副作用，而保持相同的治疗效果，大多数肿瘤患者不是用单种抗癌药治疗，而是用几种抗癌药组合治疗或用抗癌药与抗血管生成化合物的组合治疗。
许多普通抗癌药的作用机制与根据本发明的化合物的作用机制完全不同，实际上，普通的抗癌药对肿瘤细胞有细胞毒性。
具有不同作用机制的根据本发明的化合物，除了有关抗肿瘤药的作用外，还具有治疗作用(佐剂作用)。
因此，此处所述的本发明的另一个目的是长五亚基环蛋白PTX3与一种或多种已知抗癌药的组合。
此处所述的本发明的另一个目的是一种药用组合物，其含有长五亚基环蛋白PTX3，和一种或多种已知抗癌药，如烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、抗微管蛋白剂、嵌入剂、抗代谢物、天然产物，如长春花生物碱、表鬼臼毒素、抗生素、酶、紫杉烷(taxan)，和细胞分化剂，以及一种或多种药学可接受的赋形剂或载体。
此处所述的本发明的另一个目的是长五亚基环蛋白PTX3以及一种或多种已知抗肿瘤化合物在生产一种肿瘤治疗药物中的用途，其中增强的FGF-2表达使肿瘤具有更强的攻击性。
此处所述的本发明的另一个目的是长五亚基环蛋白PTX3以及一种或多种已知抗肿瘤化合物在生产一种预防发生肿瘤转移的药物中的用途，其中增强的FGF-2表达导致更强的转移能力。
此处所述的本发明的另一个目的是长五亚基环蛋白PTX3以及抗癌化合物在生产一种肿瘤治疗药物中的用途，其特征在于这种长五亚基环蛋白PTX3作为该抗癌化合物的佐剂。
下列实施例说明本发明。
实施例
实施例1
PTX3在溶液中结合FGF的能力
进行本实验是为了估计PTX3与FGF-2的结合。PTX3如Bottazzi等人，1997，J.Biol.Chem.272：32817-32823所述生产。人重组FGF-2如Isacchi A等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1991)，88：2628-32所述生产。必要时，按照Isacchi A等人所述的方法(见下文)用125I标记FGF-2。
实验方法：
100μl含有1μg FGF-2(或1μg PTX3)的PBS在体积排阻快速蛋白质液相层析Superose 12柱(Pharmacia)上层析：该柱能根据分子量分离蛋白质。用PBS以等于1ml/min的流速洗脱该柱，收集1ml级分，用两种蛋白质的特异性抗体进行斑点印迹分析。为了估计PTX3与FGF-2的结合，这两种蛋白质(分别为5g和1μg)在100μl PBS中混合，在4℃下温育10分钟，然后上柱。收集级分，用抗FGF-2特异性抗体进行斑点印迹分析。图1报告的结果表明，用大约22ml的保留体积从柱上洗脱下FGF-2(18000 D)。在相同条件下，用柱的外水体积(7ml)洗脱下PTX3(450000 D)。在4℃下与PTX3预温育10分钟的FGF-2上柱时，观察到层析行为的改变：在该实验条件下，用仅等于PTX3的保留体积从柱上洗脱下FGF-2。
实施例2
生物素化PTX3结合塑料固定的FGF-2的能力
100μl含有500ng FGF-2的NaHCO3 pH9.6或补体成分C1q在96孔塑料板中4℃温育18小时。在温育结束时，用PBS洗孔3次，然后在室温下与200μl含有1mg/ml牛血清白蛋白(BSA)的PBS一起温育2小时。在温育结束时，再次用PBS洗孔3次，在100μl PBS中存在含量渐增的生物素化PTX3的情况下，与30ng/ml 125I-FGF-2温育(室温下2小时)。此外，用含量渐增的FGF-2或C1q吸附孔，与溶于100μl PBS的100ng/ml生物素化PTX3一起温育。温育后，用PBS洗孔3次，在室温下与100μl链霉亲和素HRP偶联物(1/2000)温育1小时。加入色原微孔过氧化物酶底物系统ABTS(Kirkegaard &Perry Laboratories)使反应显色。用自动ELISA仪在405nm下读板。图2报告的结果证实，固定于塑料孔上的FGF-2能以类似于生理性PTX3配体C1q的方式结合生物素化PTX3(Bottazzi B.等人，1997，J.Biol.Chem.272：32817-32823)。
实施例3
PTX3-FGF-2相互作用的表征
在4℃下用100μl含有PTX3或C反应蛋白(200nM)的NaHCO3pH9.6包被96孔板，或者用2μg/ml下列蛋白质作为阴性对照：牛血清白蛋白、纤连蛋白、明胶或层粘连蛋白。温育后，用PBS洗孔3次，在室温下用200μl 1mg/ml BSA的PBS溶液阻断2小时。在温育结束时，用PBS洗孔3次，之后在室温下与30ng 125I-FGF-2温育2小时。然后用PBS洗孔3次，每孔用200μl 2％SDS水溶液洗涤两次，回收结合的125I-FGF-2。用γ计数仪测定125I-FGF-2的水平。图3报告的结果表明，FGF-2结合塑料固定的PTX3，并且这种结合是特异的，因为FGF-2极少与CRP反应，而且不与其它固定蛋白质反应。
实施例4
在过量预冷FGF-2存在下125I-FGF-2与塑料固定的PTX3的结合
在第二组实验中，在过量的天然或加热变性的预冷FGF-2(100nM)存在下，在类似的细胞色素C浓缩物存在下，或在过量的可溶性PTX3(300nM)存在下，检测了125I-FGF-2与塑料固定的PTX3的结合。实验如上所述进行：图4报告的结果证实，预冷的FGF-2和可溶性PTX3抑制125I-FGF-2与塑料固定的PTX3的相互作用。观察到加热灭活的FGF-2和细胞色素C(与FGF-2有相同的分子量和等电点)不能结合PTX3，这提示与结合PTX3的能力有关的是生长因子的正确构象而不是其基本性质。
实施例5
FGF-2/PTX3相互作用的解离常数(Kd)
利用该实验测定了FGF-2/PTX3相互作用的解离常数(Kd)。为此，将含量逐渐增加的125I-FGF-2与塑料固定的PTX3一起温育，通过Scatchard作图分析结合结果。图5报告的结果证实，FGF-2以可饱和的方式结合PTX3，亲和力升高(Kd＝8-16nM)。该亲和力类似于以前计算的PTX3与其生理配体C1q相互作用的亲和力。
实施例6
PTX3对FGF-2结合内皮细胞的影响
转化的胎牛主动脉内皮细胞GM7373以80000细胞/cm2的浓度接种于24孔培养皿中含10％FCS的Eagle’s基本必需培养基中(Eagle’sMEM)。在37℃下24小时后，用不含FCS的Eagle’s MEM洗涤粘附细胞两次，之后在Eagle’s MEM中与125I-FGF-2(10ng/ml)4℃温育2小时，Eagle’s MEM中含有0.15％明胶和20mM HEPES pH7.5，含或不含浓度逐渐增加的PTX3。在温育结束时，如Moscatelli，1987，J.Cell.Physiol.131：123-30所述，估计与低亲和力受体(HSPG)和高亲和力受体(FGFR)结合的125I-FGF-2的量。简言之，用溶于20mMHEPES缓冲液(pH7.5)的2M NaCl漂洗细胞两次，除去与低亲和力结合部位结合的125I-FGF-2，用20mM乙酸钠(pH4.0)中的2M NaCl漂洗两次，除去与高亲和力结合部位结合的125I-FGF-2。在100倍摩尔过量的未标记FGF-2存在下测定非特异性结合，从所有数值中减除。图6报告的结果表明，PTX3能够以剂量依赖的方式抑制FGF-2与它在内皮细胞上的高亲和力及低亲和力受体的结合。
实施例7
PTX3对FGF-2对内皮细胞具有的有丝分裂原活性的影响
GM 7373细胞以75000细胞/cm2的浓度接种于48孔板中含10％FCS的Eagle’s MEM中。在37℃下24小时后，用不含FCS的Eagle’sMEM洗涤粘附细胞两次，随后在含或不含FGF(10ng/ml)和浓度渐增的PTX3的条件下，在含0.4％FCS的Eagle’s MEM中37℃温育24小时。在温育结束时，细胞用胰蛋白酶消化并计数。在一组不同的实验中，在不同的有丝分裂原刺激物存在下，如上所述处理GM 7373细胞：10％FCS；5μg/ml二酰甘油(DAG)；10ng/ml佛波醇酯(TPA)；30ng/ml表皮生长因子(EGF)或30ng/ml血管内皮生长因子(VEGF)。图7报告的结果表明，PTX3以剂量依赖的方式抑制FGF-2对内皮细胞具有的有丝分裂原活性，ID50等于30nM。该值类似于计算的FGF-2-PTX3相互作用的Kd。这些结果提示，PTX3对FGF-2生物活性的抑制是由于它在胞外部位中的螯合。PTX3对FGF-2的抑制活性是特异的，因为当用其它有丝分裂原诱导细胞增殖时，检测不到这种抑制活性。
实施例8
PTX3对转化的胎牛主动脉内皮细胞增殖的影响
在该实验中，我们研究了PTX3对用编码FGF-2的表达载体稳定转染的鼠主动脉内皮细胞系MAE3F2T增殖的影响(Gualandris等人，1996，Cell Growth Diff.7：147-60)。这些细胞能够响应内源FGF-2诱导的自分泌刺激环而增殖(Gualandris等人，1996，Cell Growth Diff.7：147-60)。MAE3F2T细胞以10000/cm2的浓度接种于48孔板中添加10％FCS的Dulbecco培养基(DMEM)中。在37℃下24小时后，用不含FCS的DMEM洗涤粘附细胞两次，在含或不含PTX3(70nM)、抗FGF-2特异性抗体或苏拉明(50μg/ml)的条件下，在含0.4％FCS的DMEM中37℃温育72小时。已知苏拉明具有螯合胞外FGF-2及抑制其生物活性的能力(Rusnati等人，1996，Mol.Biol.Cell.7：369-381)。在温育结束时，细胞用胰蛋白酶消化并用Burker计数板计数。图8报告的结果表明，PTX3能够以类似于抗FGF-2抗体和苏拉明的方式，阻断FGF-2在MAE3F2T细胞中诱导的自分泌刺激环，抑制其依赖FGF-2的增殖。
实施例9
PTX3对FGF-2体内诱导的新血管形成的影响
用鸡胚尿囊绒膜(CAM)试验体内检测PTX3的抗血管生成能力。简言之，在3日龄鸡受精卵的蛋壳上打开一个口。在第8天将明胶海绵植入CAM上，用10μl单独的PBS或含有FGF-2(500ng/海绵)的PBS吸附，其中含或不含PTX3(5μg/海绵)(每组5-6个胚)。4天后，在Zeiss SR立体显微镜下体内观察CAM，由两名不了解待测样品的研究人员对血管生成反应打分，分级为0-4+的任意标度，0代表没有血管生成反应，4+代表最强的活性。图9报告的结果表明，PTX3能阻断FGF-2在体内诱导的新血管形成。
实施例10
利用PTX3的基因治疗
用克隆到商品表达载体pLXSH(Clontech)中的人PTX3全长cDNA转染过量表达FGF-2的鼠内皮细胞，称为FGF2MAE3F2T(Gualandris等人，1996，Cell Growth Diff.7：147-60)。
对获得的转染细胞系进行体外研究，研究PTX3过量表达对FGF2MAE3F2T细胞依赖FGF-2的增殖及其对三维血纤蛋白凝胶的攻击行为的影响。
详细地说，将表达不同水平PTX3的几种FGF2MAE3F2T克隆和亲代FGF2MAE3F2T细胞(不产生PTX3)以10000/cm2的浓度接种于48孔板中添加10％FCS的Dulbecco培养基(DMEM)中。在37℃下24小时后，用不含FCS的DMEM洗涤粘附细胞两次，在含有0.4％FCS的DMEM中37℃温育不同时间。在温育结束时，细胞用胰蛋白酶消化并用Burker计数板计数。图10报告的结果表明，PTX3的过量表达抑制FGF2MAE3F2T细胞的增殖，抑制的程度与检测的不同克隆产生的PTX3的量有关。
为了评价过量表达PTX3的FGF2MAE3F2T克隆对三维血纤蛋白凝胶的攻击行为，严格如述(Gualandris等人，1996，Cell Growth Diff.7：147-60)在琼脂糖包被的平板上制备细胞聚集体。将这些聚集体接种到血纤蛋白包被的48孔板上。接种后立即向每孔中加入250μl含血纤蛋白原(2.5mg/ml)和凝血酶(250mU/ml)的无钙培养基，将凝胶置于37℃下5分钟。然后向凝胶上部加上500μl培养基。在所有实验中，都向凝胶和培养基中加入200KIU/ml的纤维蛋白溶解抑制剂抑肽酶(trasylol)，以防止底物的分解。2天后通过计算机图像分析估计放射状生长的细胞胞芽的形成。
图11报告的结果表明，过量表达PTX3的FGF2MAE3F2T克隆的攻击能力显著低于亲代FGF2MAE3F2T细胞。
获得的结果证实，当在cDNA基因转移后内源产生时，PTX3抑制内皮细胞的FGF-2活性。
因此，根据本发明的化合物能按照已知的方法在基因治疗方案中使用(In Vivo.1998 Jan-Feb；12(1)：59-67；In Vivo.1998 Jan-Feb；12(1)：35-41；In Vivo.1994 Nov-Dec；8(5)：771-80)，用于治疗因生长因子FGF-2激活改变引起的疾病。
Claims (19)
1.长五亚基环蛋白PTX3或其衍生物或其结构域在生产一种药物中的用途，该药物用于预防和治疗通过抑制生长因子FGF-2的生物活性能够消除的疾病。
2.根据权利要求1的用途，其中这种疾病是由生长因子FGF-2的激活改变引起的。
3.根据权利要求2的用途，其中生长因子FGF-2的激活改变导致与成纤维细胞或平滑肌细胞不受控制的增殖有关的疾病。
4.根据权利要求3的用途，其中这种疾病选自与过度成纤维细胞应答有关的结疤和血管成形术后的再狭窄。
5.根据权利要求2的用途，其中生长因子FGF-2的激活改变导致血管生成改变。
6.根据权利要求5的用途，其中由血管生成改变引起的疾病选自：关节炎病、肿瘤、肿瘤转移、糖尿病视网膜病、银屑病、慢性炎症和动脉硬化。
7.根据权利要求6的用途，其中肿瘤选自：肉瘤、癌、类癌、骨瘤或神经内分泌肿瘤。
8.根据上述任一项权利要求的用途，其中长五亚基环蛋白PTX3是天然存在的PTX3。
9.根据权利要求8的用途，其中长五亚基环蛋白PTX3是人PTX3。
10.根据权利要求1-7的用途，其中长五亚基环蛋白PTX3是合成来源的PTX3。
11.编码长五亚基环蛋白PTX3或其衍生物或其结构域的cDNA的用途，用于制备含有该cDNA的表达载体，用于由生长因子FGF-2激活改变所致疾病的基因治疗。
12.根据权利要求11的用途，其中含有编码PTX3或其衍生物的基因的cDNA由质粒或病毒载体携带。
13.根据权利要求11的用途，其中该疾病选自：肿瘤、肿瘤转移、与过度成纤维细胞应答有关的结疤和血管成形术后的再狭窄。
14.长五亚基环蛋白PTX3与一种或多种已知抗癌药的组合。
15.含有权利要求14的组合作为活性成分以及一种或多种药学可接受的赋形剂或载体的药用组合物。
16.根据权利要求15的组合物，其中该抗癌药选自：烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、抗微管蛋白剂、嵌入剂、抗代谢物、天然产物，如长春花生物碱、表鬼臼毒素、抗生素、酶、紫杉烷，和细胞分化剂。
17.长五亚基环蛋白PTX3与一种或多种已知抗癌药在生产肿瘤治疗药物中的用途，其中增强的FGF-2表达使肿瘤具有更强的攻击性。
18.长五亚基环蛋白PTX3与一种或多种已知抗癌药在生产预防发生肿瘤转移的药物中的用途，其中增强的FGF-2表达导致更强的转移能力。
19.根据权利要求17或18的用途，其特征在于长五亚基环蛋白PTX3作为抗癌药的佐剂。
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