[go: up one dir, main page]

CZ20021708A3 - Substituovaná indolová Mannichova zásada, způsob její přípravy, její pouľití a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje - Google Patents

Substituovaná indolová Mannichova zásada, způsob její přípravy, její pouľití a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20021708A3
CZ20021708A3 CZ20021708A CZ20021708A CZ20021708A3 CZ 20021708 A3 CZ20021708 A3 CZ 20021708A3 CZ 20021708 A CZ20021708 A CZ 20021708A CZ 20021708 A CZ20021708 A CZ 20021708A CZ 20021708 A3 CZ20021708 A3 CZ 20021708A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
formula
indol
alkyl
group
Prior art date
Application number
CZ20021708A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Gerlach
Corinna Maul
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of CZ20021708A3 publication Critical patent/CZ20021708A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných indolových Mannichových zásad, způsobu jejich přípravy, léčiv, která tyto sloučeniny obsahují a použití těchto sloučenin pro přípravu léčiv.
Dosavadní__stav techniky
Bolest je jedním ze základních klinických symptomů. Celosvětově se hledá účinné ošetření bolesti. Urgentní potřeba cílově orientovaného ošetřování chronických a nechronických stavů bolesti vhodného pro pacienty, kterým se rozumí úspěšné a dostatečné ošetření bolestí pacientů je doložena velkým počtem vědeckých prací, které byly zveřejněny v oboru aplikovaných analgetik a základní výzkum týkající se nervů vedoucích bolestivé podněty v poslední době.
Běžné opioidy, například morfin, jsou účinné při ošetřování závažné a velmi závažné bolesti. Mají však nežádoucí vedlejší účinky, například respirační depresi, dávivost, sedat ivní působení, zácpu a vývoj návyku.
Tramadolhydrochlorid, což je (lRS,2RS)-2-[(dimethylamino)methyl1 - 1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanol , má zvláštní místo mezi analgetiky působícími na centrální nervový systém, jelikož tato účinná látka mocně inhibuje bolest bez vedlejších účinků opioidů (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, str. 33, 1993). V celém světě se provádí výzkum zaměřený na hledání dalších účinných látek ínhíbujících bolest.
Také tento vynález se týká nových sloučenin, které jsou vhodné zvláště jako účinné sloučeniny pro léčiva.
• · · ·
Tyto účinné sloučeniny by měly být vhodné pro ošetřování bolesti a také zvláště pro ošetřování zánětlivých a alergických reakcí, při odvykání drogám a/nebo alkoholu, při průjmu, pro ošetřování gastritidy, vředů, kardiovaskulárních nemocí, močové inkontinence, deprese, šokových stavů, migrén, narkolepsie, nadhmotnosti, astma, glaukomu, hyperkinetického syndromu, nedostatku činorodosti, bulimie, anorexie a/nebo katalepsie, pro ošetřování pocitů úzkosti, vosti a/nebo pro zvyšování libida.
pro ošetřování nespaPodle vynálezu plní úkol podle vynálezu substituované indol ové Mannichovy zásady obecného vzorce I, které mají výrazné analgetické působení, zvláště také v případě chronické bolesti, které jsou nadto vhodné pro ošetřování zánětlivých a alergických reakcí, při odvykání drogám a/nebo alkoholu, při průjmu, pro ošetřování gastritidy, vředů, kardiovaskulárních nemocí, močové inkontinence, deprese, šokových stavů, migrén, narkolepsie, nadhmotnosti, astma, glaukomu, hyperkinetického syndromu, nedostatku činorodosti, bulimiě, anorexie a/nebo katalepsie, pro ošetřování pocitů úzkosti, pro ošetřování nespavosti a/nebo pro zvyšování libida.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je substituovaná indolová Mannichova zásada obecného vzorce I kde znamená
R1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku, nebo arylovou nebo heteroarylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 aš 6 atomy uhlíku, s výhodou atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo arylovou vásanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 aš 2 atomy uhlíku a především atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aš 2 atomy uhlíku,
R2 atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, skupinu trifluormethyl ovou, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu NHRS, SR9, OR10, SO2NH2, SO3NHR21, COCOR11), CH2C0(0R12) COR19, skupinu alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku, arylovou nebo heteroaryl ovou, nebo arylovou nebo heteroary1ovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 aš 6 atomy uhlíku, s výhodou atom vodíku, chloru, fluoru, nitroskupinu, skupinu OR10, COCOR11), skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo arylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 aš 2 atomy uhlíku a především atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu,
R3 skupinu CH(R13)H(R14)(R15),
R4, R5, R6, R7, které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, skupinu trifluormethyl o vou, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu NHR8, SR9, 0R10, SO3NH2, SO3NHR21, COCOR11), CH2COCOR12) COR19, skupinu alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku, arylovou nebo heteroary lovou, nebo arylovou nebo heteroary1ovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 aš 6 atomy uhlíku, s výhodou atom vodíku, chloru, fluoru, nitroskupinu, skupinu OR10, COCOR11), skupinu arylovou, alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo arylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 aš 2 atomy uhlíku a především atom vodíku, nítroskupinu, skupinu alkylovou s 1 aš 2 atomy uh-
líku nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu,
Rs atom vodíku, skupinu COR16, alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku, nebo arylovou, s výhodou skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku,
R9 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku, nebo arylovou, s výhodou skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo fenylovou,
RiO atom vodíku, skupinu COR17, alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku nebo arylovou nebo arylovou nebo heteroarylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 aš 6 atomy uhlíku, s výhodou atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo arylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 aš 2 atomy uhlíku,
R11 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aě 10 atomy uhlíku nebo arylovou, s výhodou atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku,
R12 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku nebo arylovou, s výhodou skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku,
R13 nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu alespoň monosubstituovanou skupinou alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 aš 3 atomy uhlíku, atomem halogenu, trifuormethylovou skupinou, kyanoskupinou, 0-fenylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, s výhodou nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu alespoň monosubstituovanou skupinou methylovou, terc-butylovou, methoxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo trifluormethylovou skupinou a především nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo skupinu 2-metho5 xyfenylovou, 3-methoxyfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 2-methyl feny1ovou, 3-methylfenylovou, 4-methylfenylovou,2-terc-butylfenylovou, 3-terc-butylfenylovou, 4-terc-buty1fenylovou, 2-f1uorfenylovou, 3-fluorfenylovou, 4-fluorfenylovou, 2-chlorfeny1ovou, 3-chlorfenylovou, 4-chlorfenylovou, 2-bromfenylovou, 3-bromfenylovou, 4-bromfenylovou, 5-brom-2-f1uorfeny1ovou, 2-chlor-4-f1uorfenylovou, 2-chlor-5-fluorfenylovou, 2-chlor-6-fluorfenylovou, 4-brom-2-f1uorfeny1ovou, 3-brom-4-fluorfenylovou, 3-brom-2-fluorfenylovou, 2,3-dichlorfenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, 2,5-dichlorfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou, 2,3-dimethylfenylovou, 2,4-dimethylfenylovou, 2,5-dimethylfenylovou, 2,3-dimethoxyfenylovou, 2,4-dimethoxyfenylovou, 2,5-dimethoxyfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 3,4,5trimethoxyfenylovou, 2-trif1uormethylfenylovou, 3-trifluormethyl feny1ovou nebo 4-trifluormethylfenylovou a zcela především však nesubstiLuovanou fenylovou skupinu,
R14, R15, které jsou stejné nebo různé, rozvětvenou nebo nerozvětvenou nasycenou nebo nenasycenou, nesubstituovanou nebo alespoň oonosubstituovanou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo nesubstítuovanou nebo alespoň monosubstituovanou skupinu fenylovou, benzylovou nebo fenethy1ovou, s výhodou nasycenou, nesubstituovanou nebo alespoň monosubstituovanou skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku a především skupinu methylovou, nebo
R14, RiS spolu dohromady skupinu (CHaln, kde znamená n celé číslo 3 až 6 nebo skupinu (CH2)z0(CH2)2, s výhodou skupinu (CH2ln, kde znamená n číslo 4 nebo 5,
R16 skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou nebo heteroary1ovou, s výhodou skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhl í ku,
R1 7 skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
R1S skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou, heteroaryl ovou nebo naftylovou, s výhodou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
R19 atom vodíku, skupinu NHNHz, NHR2°, skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou nebo heteroarylovou, nebo arylovou nebo heteroarylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 2 atomy uhlíku,
R2° atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou nebo heteroarylovou, nebo arylovou nebo heteroarylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 2 atomy uhlíku,
R21 atom vodíku, skupinu COR17, alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo arylovou nebo arylovou nebo heteroarylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 2 atomy uhlíku, a/nebo její racemáty, enantiomery, diastereomery a/nebo odpovídající zásady a/nebo odpovídající soli s fyziologicky přijaté 1nými kyše1 inami, s výjimkou racemátů sloučenin, kde znamená R3 skupinu vzorce CH(R13)N(R14)(R1S) a v každém případě • · · * · · • · · · · · · · · ♦ • «·· · · · · ·
R4 aš R7 a R3 atom vodíku, R13 fenylovou skupinu, R14 a R15 spolu dohromady (CHs)s a R1 atom vodíku, methylovou nebo benzyl ovou skupinu, nebo
R4 až R7 a R3 atom vodíku, R13 fenylovou skupinu, R14 a R15 vědy methylovou skupinu a R1 atom vodíku, methylovou nebo benzylovou skupinu, nebo
R4 aš R7 a R1 atom vodíku, R13 2-chlorfenylovou skupinu, R14 a R15 všdy methylovou skupinu nebo R14 a R15 spolu dohromady skupinu vzorce (CH3)s0(CHs)3, R2 skupinu vzorce COOR11 a R1 1 ethylovou skupinun a odpovídající hydrochloridy, nebo
R4 aš R7 a R1 atom vodíku, R13 fenylovou skupinu, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CH2I5 a R3 skupinu vzorce COOR11 a R11 ethylovou skupinun a odpovídající hydrochloridy, nebo
R4 aš R7 a R3 atom vodíku, R13 fenylovou skupinu, R14 a R15 spolu dohromady skupinu CCH2)4 a R1 atom vodíku, skupinu methylovou, CH2-CH=CH3 nebo 4-chlorbenzy1ovou a v případě, še znamená R1 skupinu methylovou také odpovídající hydrochloridy, nebo
R4 aš R7, R1 a R3 atom vodíku, R13 fenylovou skupinu, R14 skupinu fenylovou a R15 skupinu 4-ethoxyfenylovou, nebo
R4 aš R7 atom vodíku, R13 skupinu 2,4,6-trimethoxyfeny1ovou, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CH2Ia0(CH2)3 a R1 skupinu methylovou a R2 skupinu fenylovou, nebo
4 * * ···· ·· · · • 4 4* ····
4 4 4 4444 4 4 4
444 4 444 4 4
R4 až R7 a R1 atom vodíku, R13 skupinu fenylovou, 2-hydroxyfenylovou nebo 2-hydroxy-5-methylfenylovou, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CH2)s a R3 skupinu methylovou a v případě, že znamená R13 skupinu fenylovou také odpovídající hydrogensulf át, nebo
R4 až R7 a R1 atom vodíku, R13 skupinu fenylovou, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CHs)20(CHsí2 a R2 skupinu methylovou a také odpovídající hydrogensulfát, nebo
R4 až R7 a R1 atom vodíku, R13 skupinu fenylovou, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CHals, R2 skupinu vzorce COOR11 a R11 methylovou skupinu a odpovídající hydrochloridy, nebo
R1, R4, R6, R7 vždy atom vodíku, R2 skupinu vzorce COOR11 a R11 ethylovou skupinu, R14 a R15 vždy methylovou skupinu, R13
2-chlorfenylovou skupinu a R5 skupinu ethylesteru 3-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl3-5-methylen-1H-indol-2-karboxylové kyseliny nebo skupinu ethylestaru 3-[(2-chlorfeny1)dimethylaminomethyl ]-5-hydroxát-1H-indol-2-karboxylové kyseliny.
A1kýlovými skupinami se s výhodou rozumí uhlovodíkové skupiny, které jsou alespoň monosubstituovány atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou nebo trifluormethylovou skupinou obzvláště atomem fluoru, chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinou. Pokud alkylové skupiny obsahují více než jeden substituent, jsou tyto substituenty stejné nebo různé. Alkylové skupiny mají přímý nebo rozvětvený řetězec nebo jsou cyklické. Jakožto obzvláště výhodné alkylové skupiny se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, 1-methylethylová, butylová, 1-methylpropylová, 2-methylpropylová, 1, 1-dimethylpropylová, 1,2-dimethylpropylová, 2,2-dimethylpropylová, hexylová, 1-methylpentylová, heptylová, nonylová nebo dekanylová skupina.
Arylovými skupinami se s výhodou rozumí skupina fenylová nebo naftylová, které jsou alespoň monosubstituovány hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, obzvláště atomem fluoru, bromu nebo chloru, trif1uormethylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 aš 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou. Nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová skupina může být také kondenzována s dalšími cykly. Jakošto obzvláště výhodnými arylovými skupinami jsou skupina 2-, 3- a 4-bromfenylová, 4-brom-2-fluorfenylová, 5-brom-2-fluorfenylová, 3-brom-4-fluorfenylová, 4terc-butylfeny1ová, 2-chlor-4-fluorfenylová, 2-chlor-6-fluorfenylová, 4-kyanofeny1ová, 2,3-dichlorřenylová, 2,4-dichlorfenylová, 2,6-dichlorfeny1ová, 3,4-dichlorfenylová, 2,3-dimethoxyfenylová, 3,4-dimethoxyfenylová, 2, 4-dímethylfenylová, 2,5-dimethylfenylová, 2-, 3- a 4-fluorfenylová, 2-methoxyfenylová, 2-, 3- a 4-methylfeny1ová, 3-fenoxyfenylová, 2- a 4-trifluormethylfenylová nebo 3,4,5-trimethoxyfenylová skupina.
Heteroarylovou skupinou se míní zbytky aromatických sloučenin, které mají alespoň jeden heteroatom, s výhodou atom dusíku a/nebo kyslíku a/nebo síry, zvláště s výhodou atom dusíku a/nebo kyslíku a která je s výhodou substituována atomem halogenu, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou. Heteroarylovou skupinou je s výhodou substituovaná nebo nesubstituovaná skupina thiofenová, pyrrolylová nebo furfurylová.
Jakožto obzvláště výhodné substituované indolové Mannichovy zásady se uváděj í :
ethylester 3-(dimethylaminofenylmethyl)-1H-indol-2-karboxylové kyše1 iny,
V «· · * · · · · ·· · · ··· · * · · · · · ···· · ···· · · · ·····« 0··· · • · · ·· » · · · «·· ·« ·· ··· ·· ····
3-(dimethylaminofenylmethyl)-1H-indol-2-karboxylové kyselina, [(5-fluor-1H-indol-3-yl)fenylmethyl 3dimethyl amin, [Cl -ethyl-2-fenyl-1H-i ndol-3-yl)fenylmethyl 1di methylam i n, [(5-methoxy-1H-indol -3-y1)fenylmethyl 3 dimethy1am i n,
3-(dimethylaminofenylmethyl)-5-hydroxy-1H-indol-2-karboxylové kyselina, dimethyl-[(2-methyl-lH-indol-3-yl)fenylmethyl lamin,
3-(dimethylam i nofenylmethyl)-1H-i ndol-4-ol, di methyl -[(4-methyl -1H-indol-3-y1)fenylmethyl]am i n, [(5-chlor-1H-indol-3-yl)fenylmethyl]di methylamin, [(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)fenylmethylIdimethylamin,
3-(dimethylaminofenylmethyl)- 1H-indol-4-ylester kysel iny octové, íE2-(4-chlorfenyl)-1H-indol -3-yl]fenylmethyl)dimethy1 amin,
5-benzyloxy-3-(dimethylami nof enylmethyl)- 1H-indol-2-karobxylo vá kysel i ny, di methyl - E (2-methyl -5-n i tro- 1H-i ndol-3-y1)fenylmethyl 1am i n, di methyl -[(2-methyl -6-n i tro-1H-indol-3-yl)fenylmethyl 3 am i n, [ ( 6-fluor-2-methyl -1H-indol-3-yl)fenylmethylIdimethylamin, í[2-(4-fluorfenyl)-1H-indol -3-yl1f enylmethyl)dimethyl amin, ·* *«r® · ·· +· • · * · · · · a ···· · · · * · · · a · t· · · · «· «··« {[2-C3-chlor-4-f1uorfenyl)- 1H-i ndol-3-y11fenylmethyl 1d i met hy 1 asi i n, [(7-ethy1 - 1H-i ndo1 -3-y1)fenylmethy1]di methy1ami n,
3-(dimethylaminofenylmethyl)-1H-indol-6-karboxylová kyselina dimethyl-[ ( 1-methyl -1H-indol-3-yl)fenylmethyl lamin,
1-methyl-3-(morfolin-4-ylfenylmethyl)-1H-indol ,
3-[(2-methoxyfenyl)pyrroli di η-1-ylmethyl1 - 1 -methyl -1H-i ndol,
-ethyl-2-f enyl-3-(pyrrolidin-l-yl-o-tolylmethyl)-1H-indol,
3-[(2-chlorfenyl)piperidin-1-ylmethyl1 - 1-ethyl-2-fenyl-1Hindol,
1-ethyl-2-fenyl-3-(fenylpyrrolidin-1-ylmethyl)-1H-indol,
1- ethyl -3-[ ( 2-methoxyfenyl)pi rroli di η-1-ylmethyl1-2-fenyl-1H i ndo1,
2- fenyl-3 - ( pyrrolidin-l-yl- o-tolylmethy1)-1H-indol,
2- f enyl-3-(pi peri di η-1 -y1-o-tolylmethy1)-1H-indol,
3- [ ( 2-chlorfenyl)piperidin-1-ylmethyl1-2-fenyl-1H-indol, di methy1 -[C 2-fenyl-1H-i ndol-3-yl)-o-tolylmethy1]am i n,
2-fenyl-3-(fenylpyrrolidin-1 -ylmethyl)-1H-i ndol,
3-E(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-l-ylmethyl]-2-fenyl-1H-indol, • * · »0 · · · * 00 * ·
0« · ř · 0 · · • · » « « 0 · · 0 ♦ 0 * ·«·«·« 000 · 0 • 00 ·· 0· 0·Β ·0 ····
4- methyl - 3-( pí per idin-l-yl-o-tolylmethy1)-1H-i ndol,
3-[ ( 2-methoxyfenyl)pyrrolidin-1-ylmethyl3-4-methyl-1H-indol,
5- benzyloxy-3-(fenylpiperidin-1-ylmethyl)-1H-indol,
E(5-benzy1oxy-1H-i ndol-3-yl)-o-tolylmethyl 1di methylami n.
7-ethyl-3- E (2-methoxyfenyl)morfolin-4-ylmethyl3-1H~indol.
- Γ (2-methoxyfenyl)pi per idin-l-ylmethyl 3-2-fenyl-1H-indol,
5-chlor-3-E(2-methoxyfenyl)piperidin-1-ylmethyl]-1H-indol,
5-chlor-3-[(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-1-ylmethyl]-1H-i ndol,
5-benzy1oxy-3-[(2-methoxyfenyl>pyrrolidi η-1-ylmethyl]-1H-indol [(2-methoxyfenyl)-(2-methyl -1H-indol-3-yl)methyl 3dimethylamin, ί E1 ( 4-methoxybenzyl-1H-indol-3-yl3 fenylmethylJdimethylamin,
3-(fenylpiperi di η-1-ylmethyl)-1H-indol ,
1-methyl-3-(fenylpiperidin-1-ylmethyl)-1H-indol,
3-(fenylpyrrolidi η-1-ylmethyl)-1H-indol ,
E(1H-indol-3-yl3 fenylmethyl 1di methy1ami η,
5-benzyloxy-3-(fenylpyrrolidin-1-ylmethyl) - 1H-indol ,
E(5-brom-2-f1uorfenyl)-(4-n i tro-1H-indol-3-yl)methyl]dimethylam in,
E(5-brom-2-f1uorfeny1)-(1-methyl -1H-i ndol-3-yl)methy13 13 • ** fi 9 ···* 99 ·· ··· 9 9 1 «·»· • 9 19 · · · ·* 9 9 9 • · « · · 4 ··»» « • I · ·« · · Λ * • 4« 99 ·* ··· »* ···· dimethyl amin, [(2-chlor-6-fluorfenyl)-(2-fenyl-lH-indol-3-yl)methyl]dimethylamin, [(2-chlor-6-fluorfenyl)-(1-ethyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)methyl]dimethylamin, [ ( 2-chlor-6-fluorf enyl)-(4-nitro-lH-indol-3-yl)methyl]dímethy1am i n, [(2-chlor-6-fluorfeny1)-(1 - methyl -1H-i ndol-3-yl)methyl]dimethylamin, [(2-bromfeny1)-(4-ni tro-1H-indol -3-yl)methyl]dimethylamin, [(2-bromfenyl)-(1-methyl -1H-indol-3-yl)methylIdimethylamin,
E(3-bromfeny1)-(7-ethy1 -ίH-i ndol-3-y1)methyl 1dimethy1am in,
E(3-bromfenyl)-(1-methyl -1H-indol-3-yl)methylIdimethylamin, [(4-terc-butylfenyl) - (2-methyl -1H-indol -3-yl)methyl]di methyl am i η, [(4-terc-butylfenyl)-C1-ethyl -2-fenyl- iH-indol-3-y1> methyl]dimethylamin,
Ε í 4-terc-butylfenyl)-(1-methyl -1H-indol-3-yl)methyl]di methyl am i η,
E(2-chlor-4-fluorfeny1)-(4-n itro-1H-i ndol-3-y1)methyl] di methylamin,
E ( 2-chlor-4-fluorfeny1)-(4-methyl -1H-indol-3-yl)methyl] di methy1am i η, [(2-chlor- 6-f1uorfenyl)- ( 2 - fenyl-1H-i ndol-3-yl)methyl] di methylamin, í(2-chlor-6-f1uorfenyl)-[2-(4-chlorfeny1)-1H-i ndol-3-y1]methyl)dimethylamin, [(2-chlor-6-fluorfenyl) - ( 1-methyl -1H-indol-3-yl)methylIdimethylamin, [(3-chlorfenyl)-(1-methyl -1H-indol-3-yl)methyl]dimethylamin, [(2,3-di chlorfenyl)-(1 -methyl -1H-i ndol-3-y1)methyl]di methyl amin, [(2,4-dichlorfenyl)-(1 - methyl -1H-indol -3-yl)methyl]dimethylamin, [(4-terc-butylfenyl)-(1-ethyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)methyl]dimethylamin, [(2-chlor-4-fluorfenyl)-(2-methyl-1H-indol-3-yl)methylJdimethylamin, [(2-chlor-6-f1uorfenyl)-(2-methyl-1H-indol-3-y1)methylJdimethylamin, [(2,3-dimethoxyfenyl)-C 4-n i tro-1H-indol-3-y1)methylJdi methylamin,
3-[(2,3-dimethoxyfenyl)dimethylaminomethyl1-4,7-dihydro-1Hindol-6-karboxylová kyselina,
3-[(2,3-dimethoxyfenyl)dimethylaminomethyl]-5-hydroxy-1Hi ndo1 -2-karboxy1ová kyše1 i na,
C(3,4-dimethoxyfenyl)-2-methyl-1H-indol-3-yl)methylJdi methylam i n, • · · « [(2, 4-chlorfenyl-1H-indol-3-yl)-3,4-dimethoxyfenylmethyl 3dimethylamin, [(3,4-dimethoxyfenyl) - ( 1-ethyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)methyl]dimethylamin, [(3, 4-di methoxyfenyl)-(7-ethyl -1H-i ndol-3-y1)methyl]dimethylamin, [(3,4-dimethoxyfenyl)-(1-methyl -1H-indol-3-yl)methyl]dimethylamin, [ ( 3, 4-dimethoxyfenyl)-[2-(4-fluorfenyl)- 1 -1H-indol-3-yl]methyl] dimethylamin, [[2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-ÍH-indol-3-yl]-(3, 4-dimethoxyfenyl)methylIdimethylamin, [(5-chlor-iH-indol-3-yl)-(2-f1uorfenyl)methyl]dimethy1 amin, [(4-f1uorf enyl)-(4-methyl - 1H-i ndol-3-y1)methyl]di methy1am i n, [ ( 7-ethyl -1H-indol-3-yl)-(2-methoxyfenyl)methylIdimethylamin, di methyl -E(2-methyl -1H-indol-3-yl)-o-tolylmethyl lamin, [(7-ethyl -ÍH-indol-3-yl)-o-tolylmethy1]di methy1am i n, dimethyl -[(1-methyl -1H-indol-3-yl)-o-tolylmethy1Idimethylamin, [(5-chlor-lH-indol-3-yl)- o-to1y1methy1Idimethylamin, [(5-chlor-1H-indol-3-yl)-m-tolylmethylIdimethylamin, di methy1 -[(2-methy1 -1H-i ndol-3-yl)-p-tolylmethyl 1am i η, • · · · • · [ ( 5-chlor-1H-i ndol-3-yl)-p-tolylmethyl]di methylamin, dimethyl-[ ( 2-methyl-1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)methyl]amin,
C ( 1-ethyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)methyl]dimethylamin, * [(7-ethyl -1H-i ndol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)methyl]dimethylamin, dimethyl-[(1-methyl -1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)methyl]amin, [C 2-(4-fluorfenyl)-1H-i ndol-3-yl]-(3-fenoxyfenyl)methyl]dimethylamin, [[2 - ( 3-chlor-4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl]-(3-fenoxyfenyl)methylIdimethylamin, dimethyl-[(4-methyl -1H-i ndol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)methyl lamin, [(5-chlor-1H-i ndol-3-yl]-(2-tri fluormethylfenyl)methyl]dimethylamin, dimethyl-C ( 2-methyl-1H-indol-3-yl)-(4-tri fluormethylfenyl)methyl]am i n.
Způsob přípravy substituovaných indolových Mannichových zásad obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, áe se nechává reagovat aromatický aldehyd obecného vzorce II
H ( II)
kde R13 má význam uvedený u obecného vzorce I, v roztoku s výhodou v organickém rozpouštědle, zvláště v toluenu, v přítomnosti zásady, s výhodou uhličitanu draselného nebo anhydridů β
kyseliny borité, při teplotě s výhodou -10 až 110 C, se sekundárními aminy obecného vzrce III
R11
R15 * (III) kde R14 a R15 má význam uvedený u obecného vzorce I, za získání aminosloučen iny obecného vzorce IV »14
R1S/ ClZ ^R’5 ( IV) ,13 a tato ami nosíoučeni na obecného vzorce IV se nechává reagovat bez dalšího čištění s chloridem kyseliny, s výhodou s acetylchloridem, v absolutním rozpouštědle, s výhodou v di ethyletheru, za získání iminiové soli obecného vzorce V
R1k + .R’5 tví
II cr
CH a iminiová sůl obecného vzorce V se nechává reagovat bez dalšího čištění v roztoku, s výhodou v acetonitrilu a/nebo v toluenu, s indolem a/nebo se substituovaným derivátem indolu obecného vzorce VI
kde znamená R3 atom vodíku a skupiný R1, R2, R4 aš R12 a R16 aš R21 mají význam uvedený u obecného vzorce I, a tak získaná indolová Mannichova zásada obecného vzorce I se čistí promytím a/nebo extrakcí, s výhodou promytím acetonem a izoluje se o sobě známými způsoby.
Podstatou vynálezu je také obměněný způsob přípravy substituovaných indolových Mannichových zásad obecného vzorce I, kde R1 neznamená atom vodíku a R2 aš R21 mají u obecného vzorce I uvedený význam, který spočívá podle vynálezu v tom, še se nechává reagovat aromatický aldehyd sloučenina obecného vzorce II ( II)
R13 kde R13 má význam uvedený u obecného vzorce I, v roztoku s výhodou v organickém rozpouštědle, zvláště v toluenu, v přítomnosti zásady, s výzhodou uhličitanu draselného nebo anhydridu e
kyseliny borité, při teplotě s výhodou -10 aš 110 C, se sekundárními aminy obecného vzrce III »14 >15 'N
I
H ( III) kde R14 a R15 má význam uvedený u obecného vzorce I, za získání aminosloučeniny obecného vzorce IV
R14 R’4
I I r15/ xch'^N'xr’5
I
R13 a Labo ami nosíoučeni na bez dalšího čištění s chloridem v absolutním ru, za získání iminiové obecného vzorce IV se nechává reagovat chloridem kyseliny, s výhodou s acetylrozpouštědle, s výhodou v diethylethesol i obecného vzorce V
(V) a iminiová sůl obecného šího čištění v roztoku luenu, s indolem a/nebo becného vzorce VI vzorce V se nechává reagovat bez dals výhodou v acetonitrilu a/nebo v bose substituovaným derivátem indolu o-
kde znamená R1 a R3 atom vodíku a skupiny R2, R4 až R12 a R16 až R2 1 mají význam uvedený u obecného vzorce I, a tak získaná sloučenina obecného vzorce VI, kde znamená R1 atom vodíku a skupiny R2 až R21 mají význam uvedený u obecného vzorce I, se nechává reagovat v roztoku, s výhodou v dimethylsulfoxidu, se sloučeninou obecného vzorce XR22, kde R22 znamená alkylovou skupinu s 1 aš 10 atomy uhlíku nebo arylovou nebo heteroarylovou skupinu vázanou prostřednictvím alkylenové skuiny s 1 aš 6 atomy uhlíku, s výhodou alkylovou skupinu s 1 aš β atomy uhlíku nebo arylovou skupinu vázanou prostřednictvím alkylenové skupiny s 1 aš 2 atomy uhlíku, a X znamená atom chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atom chloru, při teplotě s výhodou 10 aš o
150 C, v přítomnosti zásady, s výhodou triethylaminu nebo terc-butylátu draselného a sloučenina obecného vzorce I, získaná tímto způsobem, kde znamená R1 alkylovou skupinu s 1 aš 10 atomy uhlíku nebo arylovou nebo heteroarylovou skupinu vázanou prostřednictvím alkylenové skuiny s 1 aš 6 atomy uhlíku, a ostatní skupiny R2 aš R21 mají význam uvedený u obecného vzorce I, se čistí filtrací, s výhodou filtrací přes lapací pryskyřici, zvláště s výhodou filtrací přes polymerem vázaný tris(2-aminoethy1)amin íHovabiochem, Bad Soden) a/nebo 3-C3-merkaptofenyl)propanamidomethylpolystyren (Argonaut, Muttenz, Švýcarsko) a izoluje se o sobě známými způsoby.
Způsob přípravy substituovaných indolových Manníchových zásad podle vynálezu se s výhodou provádí na automatické jednotce Zymark podle obr. 1 a 2, níže popsáno.
Substituované indolové tlannichovy zásady obecného vzorce I podle vynálezu se mohou převádět na své soli o sobě známým způsobem pracovníkům v oboru za použití fyziologicky přijatelných kyselin, jako jsou s výhodou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, methansulfonová, mravenčí, octová, šťavelová, jantarová, vinná, mendlová, fumarová, mléčná, citrónová, glutamová a/nebo asparagová kyselina. Soli se s výhodou připravují v rozpouštědlech, zvláště s výhodou v díethyletheru, v diisopropyletheru, v alkyl esterech kyseliny octové, v acetonu a/nebo ve 2-butanonu. Především se příprava solí provádí s trimethylchlorsi lanem v methylethylketonu.
Substituované indolové Mannichovy zásady obecného vzorce
I podle vynálezu jsou toxikologicky přijatelné a jsou proto vhodnými farmaceuticky účinnými sloučeninami.
Vynález se proto také týká léčiv, která obsahují jako účinnou látku alespoň jednu substituovanou indolovou Manni chovu zásadu obecného vzorce I a popřípadě další účinné sloučeniny a/nebo pomocné látky. Léčiva mohou s výhodou také obsahovat jako účinnou látku směs enantíomerů alespoň jedné substituované indolové Mannichovy zásady obecného vzorce I, přičemž směs neobsahuje s výhodou ekvimolární množství enantíomerů. Relativní podíly jednoho z enantíomerů jsou zvláště s výhodou 5 až 45 mol % a především 10 až 40 mol %, vztaženo na směs enantioaerů.
Léčiv se používá s výhodou k ošetřování bolesti, zvláště chronické bolesti a pro ošetřování zánětlivých a alergických reakcí, při odvykání drogám a/nebo alkoholu, při průjmu, pro ošetřování gastritidy, vředů, kardiovaskulárních nemocí, močové inkontinence, deprese, šokových stavů, migrén, narkolepsie, nadhmotnosti, astma, glaukomu, hyperkinefického syndromu, nedostatku činorodosti, bulimie, anorexie a/nebo kafalepsie, pro ošetřování pocitů úzkosti, pro ošetřování nespavosti a/nebo pro zvyšování libida.
Vynález se také týká použití alespoň jedné substituované indolové Mannichovy zásady obecného vzorce I podle vynálezu pro přípravu léčiv pro ošetřování bolesti, zvláště chronické bolesti a pro ošetřování zánětlivých a alergických reakcí, při odvykání drogám a/nebo alkoholu, při průjmu, pro ošetřování gastritidy, vředů, kardiovaskulárních nemocí, močové inkontinence, deprese, šokových stavů, migrén, narkolepsie, nadhmotnosfi, astma, glaukomu, hyperkinetického syndromu, nedostatku činorodosti, bulimie, anorexie a/nebo katalepsie, pro ošetřování pocitů úzkosti, pro ošetřování nespavosti a/nebo pro zvy22 ···· · · · · « * · · · • · · · · · šován í libí da.
Kromě alespoň jedné substituované indolové Mannichovy zásady obecného vzorce I se používají nosiče, plnidla, rozpouštědla, ředidla, barviva a/nebo plnidla pro formulaci přijatelných farmaceutických prostředků. Volba pomocných přísad záleží na tom, zdali se léčivo má podávat orálně, intravenozně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulárně, intranasálně, bukálně nebo lokálně, například při ošetřování infekcí pokožky, sliznice a očí. Prostředky ve formě tablet, povlečených tablet, kapslí, granulí, kapek, šťáv a sirupů jsou vhodné pro orální podání, roztoky, suspenze, snadno rekonstituovatelné suché prostředky a spreje jsou vhodné pro parenterální, topické a inhalační podání.
Indol ové tlannichovy zásady obecného vzorce I podle vynálezu v depotním místě v rozpustné formě nebo jako náplast, popřípadě s přísadou činidel, která podporují penetraci pokožkou, jsou vhodnými rostředky pro perkutanní podání. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou uvolňovat z forem pro orální nebo perkutanní podání prodloužeriým způsobem.
Farmakologické testy
1) Testy in vitro
Rozsáhlé testy indolových Mannichových zásad podle vynálezu se provádějí ke zjištění jejich účinnosti běžnými skrínovacími způsoby, které popsal John P. Devlin (High Throughput Screening, 1997, Marcel Dekker lne.).
Půobení indolových Mannichových zásad podle vynálezu se stanovuje zvláště afinitou pro rodinu N-methyl-D-aspartatového ( NMDA) receptorů, pro of-adrenerg i cké receptory a pro opioidové receptory.
Výskům inhibice serotcninové reabsorpce (inhibice absorpce 5-HT) se provádí způsoby, které popsal M.Ch. Frink, Η.-H.Hennies, W. Engelberger, M. Haurand a B. Wilffert (Arzneim.Forsch.ZDrug. Res. 46 (III), 11, str. 1029 až 1036, 1996).
Pro provádění takových výzkumů se čerstvě izoluj í synaptosomy z oblastí krysího mozku. V každém případě se používá tak zvané P2 frakce, která se připraví způsobem, který popsal E.G. Gray a V.P. Whittaker (J. Anat. 76, str. 79 až 88, 1962). Pro stanovení 5-HT absorpce se vesikulární částice isolují z mostu a z oblasti medul1a oblongata mozku krysích samců
Stanovují se následující hodnoty pro transportér 5-HT =
5-HT absorpce: Km = 0,084 ± 0,011 μΜ vmax ' 38,13 ± 4,52 pmolZminZmg proteinu
Výsledky testů se v každém případě uvádějí jako střední hodnota dvou paralelních zkoušek.
2) Analgetický test při testu svíjení myší
Hloubkový výzkum sloučenin podle vynálezu se zřetelem na jejich analgebickou aktivitu se provádí testem svíjení myší navozeného fenylchinonem (modifikovaná zkouška, kterou popsal I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, str. 237 až 240, 1959). Testuje se samec myši NMRI o hmotnosti až 30 g. Skupiny 10 myší na testovanou sloučeninu se ošetří dávkou 0,3 ml/myš 0,02% vodného roztoku fenylchinonu (fenylbenzochinon, Sigma, Deísenhofen; roztok s přidanými 5 % ethanolu a skladovaný ve vodní lázni o teplotě 45 C), který se podává intraperitoneálně 10 minut po intravenózní· podání testované sloučeniny. Myši se jednotlivě umístí v klecích pro pozorování. Počet křečovitých reakcí vyvolaných bolestí (tak • ·« ·· ···· · · · · ··· · · * ···· ···· · ···· · · » sváná reakce svíjení je vypnutí těla s roztažením sadních končetin) se sčítá stisknutím knoflíku 5 as 20 minut po podání fenylchinonu. Myši, kterým se podal toliko faziologický roztok, se používají pro kontrolu.
Sloučeniny se testují ve standardní dávce 10 mg/kg. Inhibice reakce svíjení vyvolaná testovanou sloučeninou se vypočte podle rovnice:
svíjení ošetřených myší % inhibice = 100 - x 100 svíjení kontrol níchh myší
Následující obrázky a příklady praktického provedení vynálezu blíže objasňují, nijak však neomezují. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je automatické syntetisační jednotka
Na obr. 2 je automatická spracovávací jednotka
Příklady provedení vynálezu
Obecné pokyny pro přípravu ami nosloučenin obecného vzorce
IV :
Obecná pokyny pro přípravu 1
Pomalu se přikape kého aldehydu obecného do 2,7 ekvivalentů 40% nu obecného vzorce III o
nut při teplotě 80 C místnosti a přidá se
1,0 ekvivalent odpovídajícího aromaticvzorce II za míchání při teplotě 20 C roztoku odpovídajícího sekunárního amiZískaný roztok se míchá dalších 30 minačež se nechá vychlanout na teplotu
0,57 ekvivalenu uhličitanu draselného.
Vytvoří se dvě fáze, oddělí se od sebe, vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 1OO ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem draselným a zbaví se rozpouštědla. Takto získaných aminosloučen in obecného vzorce IV se použije v následných reakcích bez dalšího čištění.
Obecné pokyny pro přípravu 2:
Přidá se 1,6 ekvivalentů anhydriu kyseliny borité do roztoku odpovídajícího aromatického aldehydu obecného vzorce II v 80 ml absolutního toluenu. Za intenzivního míchání se přidají 2,4 ekvivalenty sekundárního aminu obecného vzorce III v 85 ml absolutního toluenu. Začátek reakce se projeví významným zvýšením teploty. Reakční roztok se míchá další dvě hodiny při o
teplotě 45 až 50 C. Po vychlanuti na teplotu místnosti se nadbytek anhydridů kyseliny borité oddělí a filtrát se zbaví rozpouštědla. Takto získaných aminosíoučenin obecného vzorce IV se použije v následných reakcích bez dalšího čištění.
Obecné pokyny pro přípravu iminiových solí obecného vzorce V:
Obecné pokyny pro při právu 3
Roztok 1,0 ekvivalentu acetylchloridu v absolutním diethyletheru se pomalu přikape za míchání do 1,0 ekvivalentu ledem chlazeného roztoku nebo suspense aminosloučeniny obecného vzorce III připravené podle obecných pokynů pro přípravu 1 nebo 2. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě přibližně 20 s
C. Vytvořená sraženina se odfiltruje za odsávání v prostředí dusíku, načeš se suší ve vakuu olejové vývěvy. Iminiových solí obecného vzorce V se použije v následných reakcích bez dalšího či štění,
Obecné pokyny pro přípravu indolových řlann i chových zásad obecného vzorce I '·
Obecné pokyny pro přípravu 4·
Indolové Mannichovy zásady podle vynálezu se připraví na automatické jednotce od fy. Zymark podle obr. 1 a 2.
Na obr. 1 je víčkovací stanoviště i k uzavírání reakčních zkumavek, robot 1 2a robot 2 3, robot 1 předávající reakční zkumavky a robot 2 pipetující do nich reakční činidla, teplotně řízený reaktorový blok 4, míchací blok 5 a filtrační stanoviště 6, kde se reakční roztok filtruje.
Na obr. 2 je také robot 1 1_ a robot 2 2, přičemž oba roboty přenášejí nádobky s reakčními produkty na různá stanoviště, ve kterých se syntetizované produkty z automatické syntetizačni jednotky podle obr. 1 zpracovávají.
Do syntetizovaných produktů se zde přidává aceton ve vířivém míchadle 3, složky se opatrně smísí v rotačním reaktoru 4 a aceton se dekantuje.
Pro syntesu se opatří ručně míchadlem skleněná zkumavka s kulatým dnem (průměr 16 mm, délka 125 mm) se šroubovým uzávěrem a uzavře se šroubovým víčkem s přepážkou ve víčkovací· stanovišti Zkumavka se robotem 1 2 přenese do reaktorového o
bloku s řízenou teplotou 0 C. Robot 2 3 postupně pipetuje následující reakční činidla:
1) 1 ml O,1M roztoku indolu nebo substituované indolové sloučeniny obecného vzorce VI v acetonitrilu,
2) 1,2 El O,1M roztoku iminiové soli obecného vzorce V v aceton i tr i 1u.
Iminiové soli se připraví předběžně, jak je popsáno v následujících příkladech. Nato se reakční směs míchá 665 minut • ·· ·· · · » · ·* ·· *·· · · *· · · · · ···· · · · · · · · · «· ··· · · · · · · ··· ·· · · · ♦ ··· ·· ·· ··· «· ··«>
při teplotě 15 C v jednom z míchacích bloků 5. Reakční roztok se zfiltruje ve filtračním stanovišti 6.
Rozpouštědlo se napřed odstraní ve vakouvé odstředivce. Rámeček se zkumavkami se přenese ručně do automaticky zpracovávací jednotky 3, obr. 2. Do reakční směsi se přidají 2 ml acetonu na míchadle. Složky se opatrně míchají 10 minut v rotačním reaktoru 4 a nakonec se aceton dekantuje. Proces se opakuje třikrát, načeš se rozpouštědlo odstraní na rotační vakuové odparce.
Obecné pokyny pro přípravu N-alkylováných indolových říannichových zásad obecného vzorce 1 ·'
Obecné pokyny pro přípravu 5 '
Roztok 1,0 ekvivalentu indololové Mannichovy zásady obecného vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku, v absolutním dimethyl sul f oxidu se zpracovává 15 minut 1,0 ekvivalentem hydroxiu draselného, přidá se 1,0 ekvivalent alkylačního reakčního činidla (R12-Hal) a směs se míchá dalších 24 hodin při teplotě přibližně 20 C. Přidá se 3,0 ekvivalentů 3-(3-merkaptofenyl)propanamidomethylpolystyrenu, sloučeniny se nechají reagovat navzájem po další tři hodiny, pryskyřice PS se odiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Získaná pryskyřice se vyjme do směsi 1=1 methylenchloridZvoda, směs se míchá 30 minut a fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje třikrát všdy 20 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zbaví se rozpouštědla.
Obecné pokyny pro přípravu N-acylovaných indolových Mannichových zásad obecného vzorce I:
Obecné pokyny pro přípravu 6= • · •·· · · ♦ ···· ···· · ···· · · · »··«·· · · · · · ··> · · · · · * «·· ·· ·· ··· ·· ····
Roztok 1,0 ekvivalentu indolové Mannichovy zásady obecného vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku, v absolutním dimethylsulfoxidu se zpracuje 15 minut 1,0 ekvivalentem hydroxiu draselného, přidá se 1,0 ekvivalent acylačního reakčního činidla (R1-Hal) a směs se míchá dalších 24 hodin při teplotě přibližo ně 20 C. Přidá se 3,0 ekvivalentů na polymer vázaného tris(2-aminoethyl)aminu, sloučeniny se* nechají reagovat navzájem po další tři hodiny, pryskyřice PS se odiltruje a filtrát se zkoncentruje ve vakuu. Získaná pryskyřice se vyjme do směsi 1:1 methy1enchlorid/voda, směs se míchá 30 minut a fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 20 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a zbaví se rozpouštědla.
Příklad 1
Ethylester 3-(dimethylaminofenylmethyl)-ÍH-indol-2-karboxylové kyše1 i ny
Stupeň 1
Benzylidendimethylamoniumchlorid
Reakcí 32,0 ml (0,213 mol) roztoku dimethylaminu a 8,0 ml (0,079 mol) benzaldehydu podle obecných pokynů pro přípravu 1 a následnou reakcí se 4,7 ml (0,079 mol) acetylchloridu podle • * obecných pokynů pro přípravu 3 se získá 9, 5 g (70,7 % teorie) benzyli dend i methy1amon i umchlor i du.
2. Stupeň
Ethylester 3-(dimethylaminofenylmethyl)-1H-indol -2-karboxylové kyseliny »·
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití ethylesteru ÍH-indol-2-karboxylové kyseliny a benzyli dendimethylamoniumchloridu. Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS: MS (El) m/z: 323,2, 278,4 (M+).
Příklad 2
3- ( Dimethylaminofenylmethyl)-1H-indol-2-karboxylová kyselina
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití ethylesteru ÍH-indol-2-karboxylové kyseliny a benzylidendimethylamoniumchloridu, připraveného podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z' 295,2, 250,4, 206,6 (M + ).
Příklad 3
··* 0 · · [(5-Fluor-1H-indol-3-yl)fenylmethyl]dimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 5-fluor-1H-indolu a benzylidendimethylamoniumchloridu, připraveného podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z= 313,3, 268,3, 224,6 (Μ+Γ.
Příklad 4
[(1-Ethyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)fenylmethyl]dimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1-ethyl-2-fenyl-1H-indolu a benzylidendimethylamoniumchloridu, připraveného podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS·
MS (El) m/z= 310,5 (M + ).
Př í k1ad 5
[(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)fenylmethyl]dimethylamin * · · · ···· ·· · « • · · · ···· •·· · ···· · · · • · · · · · · ···
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 5-methoxy-1H-indolu a benzylidendimethylamoniumchlori du, připraveného podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z= 325,1, 280,3 (M+).
Příklad 6
3-(Dimethylam i nofenylmethyl)-5-hydroxy-1H-inol-2-karboxy1ová kyselina
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 5-hydroxy-1H-indol-2-karboxylové kyseliny a benzyli dendimethylamoniumchloridu, připraveného podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z= 310,6, 266,4, 222,5 (M+>.
Di methyl - [ (2-methyl -1H-indol-3-yl)fenylmethyl lamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-methyl-1H-indolu a benzylidendimethylamoniumchloridu, připraveného podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 220,5 (M+). *
Příklad 8
3-(Dimethylami nofenylmethyl) - 1H-indol-4-ol
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 4-hydroxy-1H-indolu a benzylidendimethylamoniumchlori du, který byl připraven podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 267,1 , 222,5 (M + ).
Příklad 9
Dimethyl-[(4-methyl-1H-indol-3-yl)fenylmethyllamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 4-methyl-1H-indolu a benzylidendimethylamoniumchloridu, připraveného podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 220,5 (M+).
[(5-Chlor-1H-i ndol-3-y1)fenylmethyl]dimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 5-chlor-1H-indolu a benzylidendimethylamoniumchloridu, připraveného podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 240, 6 (M+) .
Příklad 11
[(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)fenylmethylJdimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 sa použití 5-benzyloxy-1H-indolu a benzylidendimethy1amoniumchloridu, připraveného podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 312,4 (M+).
Příklad 12
3-(D imethylamí nofenylmethyl)-1H-indol-4-yl) ester kyše I i ny octové
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1H-indol-4-ylesteru kyseliny octové a benzylidendimethylamoniumchloridu, připraveného podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 264,3, 222,5 (M + ).
Příklad 13
í 12-(4-Chlorfenyl)-1H-indol-3-yl]fenylmethyl)dimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-(4-chlorfenyl)-1H-indolu a benzylidendimethylamoniumchloridu, který byl připraven podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 316, 3 (M+) .
Příklad 14 *
OH
5-Benzyloxy-3-(dimethylami nofenylmethyl)1H-indol-2karboxylová kyselina
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 5-benzyloxy-1H-indol-2-karboxylové kyseliny a benzylidendimethylamoniumchloridu, připraveného podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z= 401,1, 356,3, 312,4 (M+).
Př í k1ad 15
Dimethyl-[(2-methyl-5-nitro-1H-indol-3-yl)fenylmethyllamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-methyl-5-nitro-1H-indolu a benzylidendimethylamoniumchloridu, připraveného podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS·'
MS (El) m/z: 265,4, 235,6 (M+).
Příklad 16 ·*
II o
Dimethyl -[(6-nitro-1H-indol-3-yl)fenylmethyl lamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 6-nitro-1H-indolu a benzylidendimethylamoniumchloridu, připraveného podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 251,4 (M+).
Příklad 17
/ [(6-Fluor-1H-indol-3-yl)fenylmethylIdimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 6-fluor-1H-indolu a benzylidendimethylamoniumchloridu, připraveného podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 224, 4 (M+) .
Příklad 18 *
i 12-(. 4 - Fluor fenyl) - 1H- indol - 3-yl 1 fenyl methyl ) dimethy 1 am i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-( 4-fluorfenyl)-1H-indolu a benzylidendimethy1amoniumchloridu, připraveného podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 300,5, 224,5 (M + ).
Příklad 19
Cl
{ [2 - (3-chlor-4-fuorenyl)-1H-indol-3-yl]fenylmethyl )dimethyl amin
Příprava se provede podle obecných pokynu pro přípravu 4 za použití 2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-1H-indolu a benzylidendimethylamoniumchloridu, který byl připraven podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-£JS:
MS (El) m/z: 334,4 (M + ).
Příklad 20
[(7-Ethyl -1H-i ndol-3-yl)fenylmethylIdimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 7-ethyl-1H-indolu a benzylidendimethylamoniumohloridu, připraveného podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 234,5 (M+).
3-(Dimethylaminofenylmethyl)-1H-indol-6-karboxylová kyselina
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1H-indol-6-karboxylové kyseliny a benzylidendimethylamoniumchloridu, připraveného podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 264,4, 250,5 (M+). *
Příklad 22
D i methyl -[ ( 1-methyl -1H-i ndol-3-y1)fenylmethyl 1am i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1-methyl -1H-indolu a benzylidendimethylamoniumchloridu, k byl připraven podle příkladu 1.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 265, 1 (M+) .
Příklad 23
-Methyl - 3- ( niorfol in-4-yl) fenyl methyl) - ÍH- indol
Stupeň 1
4-Benzylidenmorfolin-4-iumchlorid
Reakcí 17,9 ml (0,200 mol) morfolinu a 10,1 ml (0,100 mol) benzaldehydu podle obecného pokýnu pro přípravu 2 a následnou reakcí se 6,0 ml (0,100 mol) acetylchloridu podle obecných pokynů pro přípravu 3 se získá 10,1 g (48 & teorie) 4-benzylidenmorfolin-4-iumchlorid.
Stupeň 2
1-Methyl-3-(morfolin-4-yl-fenylmethyl) - ÍH- indol
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1-methyl-1H-indolu a 4-benzylidenmorfolin-4-iumchloridu. Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 220,4 (M+).
Příklad 24
3-[ ( 2-Methoxyfenyl)pyrrolidin-1-ylmethyl1 - 1-methyl - ÍH- indol
Stupeň 1
-(2-Methoxybenzyliden)pyrrolidiniumchlorid
Reakcí 6,9 ml (0,084 mol) pyrrolidinu a 4,8 g (0,035 mol)
2-methoxybenzaldehydu podle obecného pokynu pro přípravu 2 a « ·· ·» ·»· · · · ·· • · · « · ' ·«·· • · * * · fc · · « * « * • C · ·· 4 » · · »·· »· «« ··· ·· ··»· následnou reakcí s 2,1 ml (0,035 mol) acetylchloridu podle obecných pokynů pro přípravu 3 se získá 6,2 g (78 % teorie) 1-(2-methoxybenzyliden)pyrrolidiniumchloridu.
Stupeň 2
3-[(2-Methoxyfenyl)pyrroli din-1-ylmethyl]- 1-methyl -1H- indol
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1-methyl-1H-indolu a 1-(2-methoxybenzyliden)pyrrolidiniumchloridu. Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z= 250, 4 (M+) .
Příklad 25
1- Ethyl-2-fenyl-3-( pyrrolidin-1-yl-o-tolylmethyl)-1H-i ndol
Stupeň 1
-(2-Methylbenzyliden)pyrrolidiniumchlorid
Reakcí 8,2 ml (0,100 mol) pyrrolidinu a 7, 0 g (0,050 mol)
2- methoxybenza1dehydu podle obecného pokynu pro přípravu 2 a následnou reakcí s 3,9 g (0,050 mol) acetylchloridu podle obecných pokynů pro přípravu 3 se získá 6,6 g (63 % teorie) 1-(2-methylbenzyliden)pyrrolidiniumchloridu.
Stupeň 2
1-Ethyl-2-fenyl-3-(pyrrolidin-1-yl-o-tolylmethyl-1H-indol
0 0 * » ♦
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1 - ethyl-2-fenyl-ÍH-indolu a l-(2-methylbenzyliden)pyrrolidiniumchloridu. Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z= 324, 4 (M+) .
Příklad 26
3-[(2-Chlorfeny1)pí peri d i η-1 -y1methy1]- 1 -ethyl-2-fenylÍH-indol
Stupeň 1
-(2-Chlorbenzy1 i den)pi peri dini umchlorid
Reakcí 8,5 ml (0,100 mol) piperidinu a 7, 0 g (0,050 mol)
2- chlorbenzaldehydu podle obecného pokynu pro přípravu 2 a následnou reakcí s 3,9 g (0,050 mol) acetylchloridu podle obecných pokynů pro přípravu 3 se získá 7,1 g (58 % teorie) l-(2-chlorbenzy1 iden)piperidiniumchloridu.
Stupeň 2
3- [ ( 2-Chlorfeny1)piper idin-l-yl-methyl]- 1-ethyl -2-fenyl-1Hindol
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1-ethy1 -2-feny1 -ÍH-indolu a 1 -(2-chlorbenzyliden)piperidiniumchloridu. Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 344, 4 (M+) .
• · <
· • · · '
• · · · · ·
Příklad 27
1-Ethyl-2-fenyl-3-(fenylpyrrolidin-1-ylmethyl)-1H-indol
Stupeň 1
-Benzy1 i denpyrro1 i d i n i umch1ori d
Reakcí 16,4 ml (0,200 mol) pyrrolidinu a 10,1 g (0,100 mol) benzaldehydu podle obecného pokynu pro přípravu 2 a následnou reakcí se 6,0 ml (0,100 mol) acetylchloridu podle obecných pokynu pro přípravu 3 se získá 14,1 g (72 % teorie) 1-benžyli denpyrro1 i d i n i umch1or i du.
Stupeň 2
1-Ethyl-2-fenyl-3 - (fenylpyrrolidin-l-ylmethyl) -1H- indol
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1-ethyl-2-fenyl-1H-indolu a 1-benžylidenpyrrolidiniumchloridu. Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z= 310,5 (M+) .
Příklad 28
1-Ethyl-3-[ ( methoxyfeny)lpyrrolidin-1-ylmethyl1-2-fenyl-1Hi ndol
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1-ethyl-2-fenyl-1H-indolu a 1 -(2-methoxybenzy1iden)pyrrolidiniumchloridu, připraveného podle příkladu 24.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 340,4 (M+).
Příklad 29
2-Fenyl-3-(pyrrolidin-l-yl-o-tolylmethyl)-1H-indol
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-fenyl-1H-indolu a 1-(2-methylbenzyliden)pyrrolidiniumchloridu, připraveného podle příkladu 25.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS’·
MS (El) m/z: 296,5 (M+).
Příklad 30
• · · ·
Stupeň 1
1- (2-Methylbenzyliden)piperidiniumchlorid
Reakcí 9,5 ml (0,096 mol) piperidinu a 4,7 ml (0,040 mol)
2- methylbenzaldehydu podle obecného pokynu pro přípravu 2 a následnou reakcí s 2,4 ml (0,040 mol) acetylchloridu podle obecných pokynů pro přípravu 3 se získá 5,8 g (65 % teorie) 1-(2-methylbenzyli denpi peridi niumchlori du.
Stupeň 2
2-Fenyl-3-(píperidin-1-yl-o-tolylmethyl)-1H-indol
Příprava se provede podle obecných pokynu pro přípravu 4 za použití 2-fenyl-1H-indolu a 1-(2-methylbenzyliden)piperidininiumchloridu. Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z= 296,5 (M+).
Příklad 31
3-C(2-Chlorfenyl)piperi din-l-ylmethyl]-2-fenyl-1H-indol
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-fenyl-1H-indolu a 1-(2-chlorbenzyliden)piperidininiumchloridu, připraveného podle příkladu 26.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS·’
MS (El) Bl/z: 316, 5 (M+> .
···· ·· ··
Příklad 32
Di methyl - [ ( 2-fenyl-1H-indol-3-yl)-o-tolylmethyl lamin
Stupeň 1
Dimethyl -(2-methylbenzyli den)amon i umchlor i d
Reakce 14,0 ml (0,108 mol) dimethylaminového roztoku a 4,6 ml (0,040 mol) 2-methylbenzaldehydu podle obecného pokynu pro přípravu 1 a následná reakce se 2,4 ml (0,040 mol) acetylchloridu podle obecného pokynu pro přípravu 3 poskytuje 5,3 g (73 % teorie) dimethyl-(2-methylbenzyliden)amoniumchloridu.
Stupeň 2
Dimethyl-t(2-fenyl-1H-indol-3-yl)-o-tolylmethyllamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-fenyl-1H-indolu a dimethyl-( 2-methylbenzyliden)araoniumchloridu. Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/ z: 296,6 (M+).
Příklad 33
• · · · · ·
2-Fenyl-3-(fenylpyrrolidin-1-ylmethyl) - 1H-indol
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-fenyl-1H-indolu a 1-benzylidenpyrrolidiumchloridu, připraveného podle příkladu 27.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 282,5 (M+). *
Příklad 34
3-[(2-Methoxyfenyl)pyrrolidin-1-ylmethyl]-2-fenyl-1H-indol
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-fenyl-1H-indolu a 1-(2-methoxybenzyliden)pyrrolidiniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 24.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 312, 3 (M+) .
Příklad 35
• ·
4-Methyl -3-(pi per idin-l-yl-o-tolylmethyl)-1H-indol
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 4-methyl-1H-indolu a 1 -(2-methylbenzy1 iden)piperidiniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 30.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS·'
MS (El) m/z·' 234,5 (M + ).
Příklad 36
3-[ ( 2-Methoxyfenyl)pyrrolidin-1-yImethyl1-4-methyl-1H-indol
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 4-methyl-1H-indolu a 1 -(2-methoxybenzyliden)pyrrolidiniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 24.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS'·
MS (El) m/z: 250,4 (M+).
Příklad 37
5-Benzyloxy-3-(fenylpiperidin-1-ylmethyl1 -1H-indol
Stupeň 1
1-Benzylidenpiperidiniumchlorid
Reakce 19,8 ml (0,200 mol) piperidinu a 10,1 ml (0,100 mol) benzaldehydu podle obecného pokynu pro přípravu 2 a následná reakce se 6,0 ml (0,100 mol) acetylchloridu podle obecného pokynu pro přípravu 3 poskytuje 11,7 g (56 % teorie) 1-benzy1 i denp i per i d i n i umch1or i du.
Stupeň 2
5-Benzy1oxy-3-(fenylpi per idin-l-ylmethyl 1 -1H-i ndol
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 5-benzyloxy-1H-indolu a 1-benzylidenpiperidiniumchloridu. Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z= 397,3, 312,5 (M+).
Příklad 38
[ ( 5-Benzyloxy-1H-indol-3-y1)-o-to1ylmethyl]dimethylam in
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 5-benzyloxy-1H-indolu a dimethyl-(2-methylbenzyliden)amoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 32.
• ·
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS: MS (El) m/z· 326,5 (M + ).
Příklad 39
7-Ethyl-3-[(2-methoxyfenyl)morfolin-4-ylmethyl3 - 1H-indol
Stupeň 1
4-[(2-Methoxybenzy1iden)morfolin-4-iumchlorid
Reakce 18,8 ml (0,216 mol) mořfolinu a 12,4 g (0,090 mol)
2-methoxybenzaldehydu podle obecného pokynu pro přípravu 2 a následná reakce se 5,3 ml (0,110 mol) acetylchloridu podle obecného pokynu pro přípravu 3 poskytuje 7,61 g (38 % teorie)
4-[(2-methoxybenzyliden)morfolin-4-iumchloridu.
Stupeň 2
7-Ethyl-3-[(2-methoxyfenyl)morfolin-4-ylmethyl3 -1H-indol
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 7-ethyl-1H-indolu a 4-[(2-methoxybenzy1 i den)morfΟΙ in-4-iumchlor idu. Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS·'
MS (El) m/z: 264, 3 (M*> .
Příklad 40
3-[(2-Methoxyfenyl)piperi din-1-ylmethyl]-2-fenyl-1H-indol
Stupeň 1
-(2-Methoxybenzyliden)piperidiniumchlorid
Reakce 18,4 g (0,216 mol) piperidinu a 25,9 g (0,090 mol)
2- methoxyben2aldehydu podle obecného pokynu pro přípravu 2 a následná reakce se 5,3 ml (0,110 mol) acetylchloridu podle obecného pokynu pro přípravu 3 poskytuje 13,4 g (62 % teorie) 1 -(2-methoxybenzyliden)piperidiniumchloridu.
Stupeň 2
3- [(2-methoxyfenyl)piperidin-1-ylmethyl1-2-fenyl-1H-indol
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-fenyl-1H-indolu a 1-(2-methoxybenzyliden)piperi diniumchloridu. Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 312,3 (M+).
Příklad 41
' · ·
5-Chlor-3-[(2-methoxyfenyl)piperidin-1-ylmethyl]-1H-indol
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 5-chlor-1H-indolu a 1 -(2-methoxybenzyliden)piperi dininiumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 40.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z= 355,0, 270,3 (M+). *
Příklad 42
5-Chlor-3-[(2-methoxyfenyl)pyrroli din-1-ylmethyl]-1H-indol
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 5-chlor-1H-indolu a 1-(2-methoxybenzyliden)pyrro1 idininiumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 24. Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS·-
MS (El) m/z: 340,9, 270,2 (M+).
Příklad 43
• · · • · · · ·
5-Benzyloxy-3-[(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-1-ylmethyl]-1H-indol
Příprava se provede podle obecných pokynu pro přípravu 4 za použití 5-benzyloxy-1H-indolu a 1-( 2-methoxybenzyliden)pyrrol idininiumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 24. Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z·· 412,9, 342,3 (M + ). *
Příklad 44
[(2-Methoxyfeny1)-(2-methyl-1H-indol - 3-yl)methyl]di methylamin
Stupeň 1 (2-Methoxybenzyliden)dimethylamoniumchlorid
Reakce 17,0 ml (0,135 mol) di methylaminového roztoku a
6,8 g (0,050 mol) 2-methoxybenzaldehydu podle obecného pokynu pro přípravu 1 a následná reakce se 3,0 ml (0,050 mol) acetylchloridu podle obecného pokynu pro přípravu 3 poskytuje 4,8 g (48 % teorie) 2-methoxybenzylidendimethylamoniumchloridu.
Stupeň 2 [(2-Methoxyfenyl)-(2-methyl-1H-indol-3-yl)methyl]dimethylamín
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-methyl-1H-indolu a 2-methoxybenzylidendimethylamoniumchlor idu. Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
• · ·
MS (El) m/z: 250,3 (M+).
Příklad 45
([1 -(4-Methoxybenzyl)-1H-indol-3-yl]fenylmethylJdimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 a 5 za použití 1H-indolu, benzylidendimethylamoniumchloridu a
4-methoxybenzy1chloridu.
Pro charakterizaci se zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 327,1 (M+).
Př í k1ad 46
[ ( 1H-indol-3-yl)fenylmethyl]dimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití ÍH-indolu a benzylidendimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 1.
* • · » · • · ·
Strukturu dokládá 13C-NMR, 5 = 144,35; 136,73: 128,30: 127,89:
126,55; 126,28: 123,32: 121,20: 119,96: 118,75: 111,72: 69,67:
44,49 ppm.
Příklad 47
3-(FenyIpyrrol i din-1-ylmethyl) - 1H-indol
Příprava se provede podle obecných pokynu pro přípravu 4 za použití 1H-indolu a 1-benzy1 idenpyrrolidiniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 27.
Struktura doložena ESI- MS '· vypočteno 276,38 g/mol, nalezeno M+H = 276,9 g/mol.
Příklad 48
1-Methyl-3-(fenylpiperidin-1-ylmethyl)-1H-indol
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1-methyl-1H-indolu a 1-benzylidenpiperidiniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 37.
Struktura doložena ESI-MS: vypočteno 304,44 g/mol, nalezeno
M+H = 304,8 g/mol.
Příklad 49 »·>
• ♦ ·
3-(Fenylpiperidin-1-ylmethyl)-1H-indol
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití lH-indolu a 1-benzylidenpiperidiniumchloridu, při praveného způsobem podle příkladu 37.
Struktura doložena ESI-MS= vypočteno 290,41 g/mol, nalezeno M+H = 290,9 g/mol.
Příklad 50
5-Benzyloxy-3-(fenylpyrrolidinylmethyl)-1H-indol
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 5-benzyloxyindolu a benzylidenpyrrolidiniumchlori du, připraveného způsobem podle příkladu 27.
Příklad 51 [(5-Brom-2-fluorfenyl)-(4-ni tro-1H-indol-3-yl)methyl]dimethylamin . .. .« ··»· ·· ·· • · · ... · · · · ···· · ·.·· · ·
.. ··· · ... · · ···*·· ·· «·· ·· ····
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 sa použití 4-nitroindolu a (5-brom-2-fluorbensyliden)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 24 se 5-brotn-2-f1uorbenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 52 [(5-Brom-2-f1uorfenyl)-(1 -methyl -1H-indo1 -3-y1)methyl 1 di methy1 amin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 sa použití 1-methyl indolu a (5-brom-2-fluorben2y1 i den)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsoben podle příkladu 24 se 5-brom-2-fluorbensaldehydu a s dimethylaminu.
Příklad 53 [(2-Chlor-6-f1uorf enyl)-(2-fenyl-ίH-indol-3-yl)methyl 3 di met hy1am i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-fenylindolu a (2-chlor-6-f1uorbensy1 i den)dimethy 1 amon i umchl or idu, připraveného způsobem podle příkladu 24 2e 2-chlor-6-fluorbensaldehydu a s dimethylaminu.
Př í k1ad 54 [(2-Chlor-6-f1uorfenyl)-(1-ethyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)methyl 3dimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1-ethyl indolu a (2-chlor-6-f1uorbensy1 iden)dimethy 1 amon i umchl or idu, připraveného způsobem podle příkladu 24 ze 2-chlor-6-fluorbensaldehydu a z dimethylaminu.
« · · · · · * ·
Příklad 55 [(2-Chlor-6-fluorfenyl)-(4-nitro-1H-indol-3-yl)methyl]dimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 4-nitroindolu a (2-chlor-6-f1uorbenzy1 i den)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 24 ze 2-chlor-6-f1uorbenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 56 [(2-Chlor-6-f1uorfenyl)-(1 - methyl -1H-indol-3-y1)methyl3dimethylam i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1-methyl indolu a (2-chlor-6-fluorbenzyliden)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 24 ze 2-chlor-6-f1uorbenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 57 [(2-Bromfenyl)-(4-ni tro-1H-i ndol-3-y1)methyl]dímethylamί n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 4-nitroindolu a (2-brombenzyliden)dímethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 24 ze 2-brombenzaldehydu a z dimethylaminu.
Př x k1ad 58 [(2-Bromfeny1)-(1-methyl -1H-i ndol-3-yl)methyl 1dímethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití i-methyl indolu a (2-brombenzyliden)di methylamonium59
... · ·
... .. ·· ··· chloridu, připraveného způsobem podle příkladu 24 ze 2-brombenzaldehydu a 2 dimethylaminu.
Příklad 59 [(3-Bromfenyl)-(7-ethyl -1H-indol-3-yl)methyl 1dimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 7-ethy1 indolu a (3-brombenzyliden)dimethy1amoni umchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 24 ze 3-brombenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 60 [(3-Bromfenyl) - ( 1-methyl -1H-indol-3-yl)methyl 1dimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1-methyl indolu a (3-brombenzyliden)dimethy1amoni umchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 24 ze 3-brombenzaldehydu a z dimethy1ami nu.
Příklad 61 [(4-terc-Butylfenyl)-(2-methyl-1H-indol-3-yl)methyl Idimethylam i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-methy1 indolu a (4-terc-butylbenzy1 i den)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 24 ze 4-terc-butylbenza1dehydu a z dimethy1ami nu.
Příklad 62 [(4-terč-Butylfenyl)-(1-ethyl-2-f enyl-1H-i ndol- 3-y1)methyl]dimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 2a použití 1-ethyl-2-fenylindolu a (4-terc-butylbenzy 1 i den)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 24 ze 4-terč-butylbenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 63 [ ( 4-terč-Butylfenyl)-(1 - methyl -1H-indo1 -3-y1)methyl 1dimethy1am i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1-methyl indolu a (4-terc-butylbenzyliden)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 24 ze 4-terc-butylbenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 64 [(2-Chlor-4-fluorfenyl)-(4-nitro-ÍH-indol-3-yl)methylIdi methy1am i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 4-nitroindolu a (2-chlor-4-f1uorbenzyliden)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 24 ze 2-chlor-4-f1uorbenza1dehydu a z dimethylaminu.
Příklad 65 [(2-Chlor-4-fluorfenyl)-(4-methyl -1H-indol-3-yl)methyl Jdi methylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 4-methyl indolu a (2-chlor-4-f1uorbenzy1 iden)dimethy 1 amoni umchl or i du, připraveného způsobem podíe příkladu 24 ze
2-chlor-4-f1uorbenza1dehydu a z dimethylaminu.
• ·
Příklad 66 [(2-Chlor-6-fluorfenyl)-(2-fenyl-ÍH-indol-3-yl)methyl]dimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-fenylindolu a (2-chlor-6-fluorbenzyliden)dimethyl amoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 24 ze 2-chlor-6-f1uorbenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 67 { ( 2-Chlor-6-fluorfenyl)-í 2-(4-chlorfeny1 -ÍH-indol-3-yl3methy 1)Jdimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-(4-chlorfenyl)indolu a (2-chlor-6-fluorbenzyli den)dimethylaraoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 24 ze 2-chlor-6-fluorbenzaldehydu a z dimethylaminu.
Př í k1ad 68 [(2-Chlor-6-fluorfenyl)-(1-methyl -1H-indol -3-yl)methyl] dimethyl am i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1 -methy1 indolu a (2-chlor-6-fluorbenzyliden)dímethy 1 amon iumchlor idu, připraveného způsobem podle příkladu 24 ze 2-chlor-6-fluorbenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 69 t(3-Chlorfenyl)-(1-methyl -1H-indol-3-yl)methylIdimethy1 amin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 ·· · 4 * · · · • » ·
• · · · ·
2a použiti 1 -methyl indolu a (3-chlorbenzy1 iden)disethylamoniunchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 24 ze 3-chlorbenzaldehydu a z di methylaminu.
Příklad 70 [(2,3-Dichlorfenyl)-(1-methyl -1H-indol-3-yl)methylIdimethylam i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1-methyl indolu a (2,3-dichlorbenzy1 iden)dimethylamonšumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 24 ze 2, 3-dichlorbenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 71 [(2,4-Dichlorfenyl)-(1-methyl -1H-indol-3-yl)methylIdimethylam i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1-methyl indolu a (2,4-dichlorbenzyliden)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 24 ze
2,4-dichlorbenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 72 [ ( 4-terč-Butylfenyl)-(1-ethyl -2-fenyl-1H-i ndol-3-y1)methyl 1 dimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1-ethyl-2-fenyl-1H-indolu a (4-terc-butylbenzyliden)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 4-terc-butylbenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 73 [(2-Chlor-4-fluorfenyl)-(2-methyl -1H-indol-3-yl)methyl 3dimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-methyl-1H-indolu a (2-chlor-4-fluorbenzyliden)dimethy 1amoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 2-chlor-4-fluorbenzaldehydu a z dimethylamínu.
Příklad 74 [(2-Chlor-6-f1uorfeny1)-(2-methyl -1H-indo1 - 3-y1)methyl 1dimethy 1 am i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-methyl-1H-indolu a (2-chlor-6-fluorbenzyliden)dimethy 1amoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 se 2-chlor-6-fluorbenzaldehydu a z dimethylamínu.
Příklad 75 [(2,3-Dimethoxyfeny1)- ( 4-ni tro-1H-indol- 3-y1)methyl]dimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 4-nitro-iH-indolu a (2,3-dimethoxybenzyliden)dimethy 1 amon i umchl or i du, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 2,3-dimetboxybenzaldehydu a z dimethylamínu.
Příklad 76
3-[C 2,3-Dimethoxyfeny1)dimethy1aminomethy13-4,7-dihydro-1H-indol - 6-karboxyl ová kyselina • 4 « · · 44 ·♦·♦ ·♦ ·*· ··· ··♦»
4··· · ···♦ · * * * ···*·· ·» ··· ·· ····
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 aa použití 1H-indol-6-karboxylové kyseliny a (2, 3-dimethoxybenzyliden)dimethylamoníumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 2,3-dimethoxybenzaldehydu a z dimethylami nu.
Příklad 77
3-[(2,3-Dimethoxyfenyl)dimethylaminomethyl3-5-hydroxy-1H-indol -2- karboxy lová kyselina
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1H-indol-5-hydroxy-2-karboxylové kyseliny a (2,3dimethoxybenzy1 iden)dímethyiamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 2,3-dimethoxyf1uorbenza1dehydu a z dimethylaminu.
Příklad 78 [(3,4-D i methoxyfenyl)-(2-methyl - iH-indol-3-yl)methyl]dimethylam i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-methyl -1H-indolu a (3,4-dimethoxybenzy1 i den)dimethyl amon i umchl or i du, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 3,4-dimethoxybenzaldehydu a z dimethy1aminu.
Příklad 79 [[2-(4-Chlorfenyl)-1H-indol-3-yl]-(3, 4-dimethoxyfenyl)methyl]dimethylam in
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-(4-chlorfeny1)- 1H-indolu a (3,4-dimethoxybenzy1 iden)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 3,4-dimethoxybenzaldehydu a z dimethylaminu.
• · • · ·
Příklad 80 t(3,4-Dimethoxyfenyl)-(1-ethyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)methyl]dimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1-ethyl-2-fenyl-1H-indolu a (3,4-dimethoxybenzy1 i den)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 3, 4-dímethoxybenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 81 [ ( 3, 4 - D i methoxyfeny1)-(7-ethyl -1H-indol-3-y1)methyl 1 di methylam i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 7-ethyl-ÍH-indolu a (3,4-dimethoxybenzyliden)dimethylamoníumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze
3.4- dimethoxybenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 82 [(3,4-Dimethoxyfenyl)-(1-methyl -1H-indol-3-yl)methyl]dimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1-methyl-1H-indolu a (3,4-dimethoxybenzy1iden)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze
3.4- dimethoxybenza1dehydu a z dimethylami nu.
Příklad 83 [(3, 4-Dimethoxyfeny1)-[2-(4-fluorfenyl)-ÍH-indol-3-yl3 methyl]di methy1am i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 sa použití 2-( 4-fluorfenyl)-1H-indolu a (3,4-dimethoxyfoenzyliden)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 3,4-dimethoxybenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 84 [(2-(3-Chlor-4-f1uorfeny1 -1H-i ndol-3-yl]-[(3, 4-di methoxyfenyl)methylIdimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-(3-chlor-4-f1uorfeny1)-1H-indolu a (3,4-dimethoxybenzy1 i den)dimethy1amoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 3, 4-dimethoxybenzaldehydu a z ditaethylam i nu.
Příklad 85 [(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-(2-fluorfeny1)methyl]di methyl amin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 5-chlor-1H-indolu a (2-fluorbenzyliden)dimethylamoniumchlor i du, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 2-fluorbenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 86 [ ( 4-Fluorfenyl)-(4-methyl-1H-indol-3-yl)methylIdimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 4-methyl-1H-indolu a (4-f1uorbenzy1 i den)dimethy1amoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 4-fluorbenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 87 [(7-Ethyl -1H-indol-3-yl)-(2-methoxyfenyl)methylIdimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použiti 7-ethyl-1H-indolu a (2-methoxybenzyliden)dimethylaaoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 2-methoxybenzaldehydu a z dimethylami nu.
Příklad 88
Di methyl -[í 2-methyl-1H-indol-3-yl)-o-tolylmethyl1 amin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-methyl-1H-indolu a (2-methylbenzyliden)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 2-mebhylbenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 89 [(7-Ethyl - i H-i ndol-3-yl)-o-tolylmethyl1di methy1am i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 7-ethyl-1H-indolu a (2-methylbenzyliden)dimethylaBoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 2-methylbenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 90
Di methyl - C ( i - methyl -1H-indol-3-yl)-o-tolylmethyl1am i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití t-methyl-1H-indolu a (2-methylbenzyliden)dimethylaaoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 2-methylbenzaldehydu a z dimethylaminu.
• ·· ·· ··♦· • · · · · · • · · · · ··♦·
9 · · · · * • · · · · · ·· · ·· ·· * · ·
Příklad 91 [(5-Chlor-lH-indol-3-yl)- o-tolylmethy1]dimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 5-chlor-1H-indolu a (2-methylbenzyliden)diaiethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 2-methylbenzaldehydu a z dimethylami nu.
Příklad 92 [(5-Chlor-lH-indol -3-yl)-m-tolylmethyl]dimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 5-chlor-1H-indolu a (3-methylbenzyliden)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 3-methylbenzaldehydu a z dimethylami nu.
Příklad 93
D i methyl -t ( 2-methyl-1H-i ndol-3-yl)-p-tolylmethyl]am i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro příprávu 4 za použití 2-methyl-1H-indolu a (4-methylbenzyliden)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 4-methylbenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 94
[(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-p-tolylmethyl]dimethylami n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 5-chlor-1H-indolu a (4-methylbenzy1 iden)dimethy1 amoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 4-methy1benza1dehydu a z dimethylaminu.
Příklad 95
Dimethyl -[(2-methyl -1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)methyl lamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-methyl-1H-indolu a (3-fenoxybenzyliden)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 3-fenoxybenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 96 [(1-Ethyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl) - ( 3-fenoxyfenyl)methylIdimethy1ami n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1-ethyl-2-fenyl-1H-indolu a (3-fenoxybenzyliden)dimethy1amoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 3-fenoxybenzaldehydu a z dimethy1ami nu.
Příklad 97
C(7-Ethyl -1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)methylIdimethylamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 7-ethyl-1H-indolu a (3-fenoxybenzyliden)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 3-fenoxybenzaldehydu a z dimethylamínu.
Příklad 98
Di methyl -[ί1 - methyl -1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfeny1)methyl 1am i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 1-methyl -1H-indolu a (3-fenoxybenzyliden)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 se 370 • · 9 9·· • 9 * • · · · · • · · • · · • · 9 9 9
9 · ♦ • · · · • · * • · · • · · •· 999 9
-fenoxybenza1dehydu a z dimethylaminu.
Příklad 99
C(2-(4-Fluorfenyl)-íH-indol- 3-y1)-(3-fenoxyfeny1)methy1]di methylam i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-( 4-fluorfenyl)-1H-indolu a ( 3-fenoxybenzy1iden) dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 3-fenoxybenza1dehydu a z dimethy1aminu.
Příklad 100 [(2-(3-Chlor-4-f1uorfenyl)-1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)methy 1 ] am i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-( 3-chlor-4-f1uorfenyl)methyl-1H-indolu a (3-fenoxybenzyliden)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 3-fenoxybenzaldehydu a z dimethy1ami nu.
Příklad 101
Dimethyl-[(4-methyl -1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)methyl lamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 4-methyl-1H-indolu a (3-fenoxybenzyliden)dimethylamoniumchlor idu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 3-fenoxybenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 102 [(5-Chlor-lH-indol-3-yl)-(2-trifluormethylfenyl)methyl 1dimethy1am i n
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 5-chlor-1H-indolu a (2-trifluormethylbenzylíden)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 2-trifluormethylbenzaldehydu a z dimethylaminu.
Příklad 103
Dimethyl-[ ( 2-methyl -1H-indol -3-y1)-(4-tri fluormethylfenyl)methyl lamin
Příprava se provede podle obecných pokynů pro přípravu 4 za použití 2-methyl-1H-indolu a (4-trif1uormethylbenzyli den)dimethylamoniumchloridu, připraveného způsobem podle příkladu 44 ze 4-trifluormethylbenzaldehydu a z dimethylaminu.
Farmakologické testy
1) Testy in vitro
Indolové ílannichovy zásady podle vynálezu se testují se zřetelem na svoji shora uvedenou účinnost.
Zkoumá se vhodnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jakožto ligandu pro tí2-subtyp lidského ct-adrenergického receptoru, který má význam pro pocity bolesti.
Afinita sloučenin podle vynálezu pro tento d2-subtyp of-adrenergického receptoru se stanovuje použitím testu SPA, který popsal John P. Devlin (High Throughput Screening, 1997, str. 307 až 316, Marcel Dekker lne.). Afinita sloučenin podle vynálezu se v každém případě stanovuje v koncentracích 10 μΜ. Výsledky testů jsou v tabulce I.
.·· .··.”·· ···· > * · · ’ 9 4 * ,»···» 9 9 9 9 9 ««· » ♦ * * t · · H 9 9 ·*· * · «*<·
Tabulka I
Příklad číslo Procento inhibice cí2 (lidí), 10 μΜ
36 67
50 51
34 95
30 40
7 68
15 40
51 43
52 37
53 38
54 55
55 49
56 39
57 64
58 82
59 37
60 66
61 63
62 51
63 60
64 48
65 42
66 44
67 36
68 88
69 75
70 63
71 50
Sloučeniny podle vynálezu se také testují se zřetelem na inhibici reabsorpce serotoninu.
• · · · · · * · • · · · • · · · · ··· • · · · · · ·
Výsledky selektivního průzkumu inhibice reabsorpce serotoninu jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Příklad číslo Inhibice 5HT absorpce v %
44 48
72 60
73 41
74 72
75 39
76 42
77 38
78 73
79 50
80 42
81 68
82 42
83 39
84 44
85 44
86 41
87 50
88 62
89 45
90 44
91 49
92 46
93 78
94 64
95 70
96 55
97 79
98 66
99 42
« · · · · ···· * * ·· · · · · » · · · · • 9 9 · · ···· · · · ······ ··»· ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
100 48
101 41
102 42
103 74
2) Analgetický test při testu svíjení myší
Hloubkový výzkum sloučenin podle vynálezu se zřetelem na jejich analgetickou aktivitu se provádí testem svíjení myší navozeného fenylchinonea, jak shora popsáno.
Testované sloučeniny podle vynálezu vykazují analgetické působení. Výsledky vybraných testů svíjení jsou uvedeny v tabulce III.
Tabulka III
Analgetické působení při testu svíjení myší
Příklad číslo Inhibice reakce
22 39
23 75
46 41
47 57
48 6
49 82
Průmyslová využitelnost
Substituovaná indolová Mannichova zásada nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát pro výrobu faraaceutického prostředků zvláště pro ošetřování bolestí a chronických bolestí.
-t^i.EČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VSETLCKA ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI
120 00 Praha 2. hálkova 2 Česká republika

Claims (81)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY • · ···· ·· · · • · · · · · · ?í c£00& ΊΪΜ
    1. Substituovaná indolová Nannichova zásada obecného vzor kde znamená
    R1 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo arylovou nebo heteroarylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R2 atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, skupinu trifluormethyl ovou, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu NHR8, SR9, OR10, SO2NH2, SO2NHR21, COÍOR11), CH2C0C0R12) COR19, skupinu alkylovou s 1 až 1O atomy uhlíku, arylovou nebo heteroaryl ovou, nebo arylovou nebo heteroarylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R3 skupinu CH(R13)N(R14)(R15) ,
    R4, R5, R6, R7, které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, skupinu trifluormethyl ovou, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu NHR8, SR9, OR10, SO2NH2, SO2NHR21, CÍXOR11), CHzCOÍOR12) COR19, skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou nebo heteroaryl ovou, nebo arylovou nebo heteroarylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 6 atomy uhlíku.
    R8 atom vodíku, skupinu COR16, alkylovou s 1 až 10 atomy uh• ·» · ··· · ·· ·· ·«· ··· · · · ···· · ···· · ·
    R9
    Rio
    R11 Ri2
    R13 líku, nebo arylovou, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku, nebo arylovou, atom vodíku, skupinu COR17, alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku nebo arylovou nebo arylovou nebo heteroarylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 aě 6 atomy uhl í ku, atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku nebo arylovou, atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku nebo arylovou, nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu alespoň monosubstituovanou skupinou alkylovou s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 aš 3 atomy uhlíku, atomem halogenu, trifuormethylovou skupinou, kyanoskupinou, O-fenylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou,
    R14,
    R16
    R15, které jsou stejné nebo různé, rozvětvenou nebo nerozvětvenou nasycenou nebo nenasycenou, nesubstituovanou nebo alespoň monosubstituovanou skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku, nebo nesubstituovanou nebo alespoň monosubstituovanou skupinu fenylovou, benzylovou nebo fenethylovou, nebo
    R15 spolu dohromady skupinu (CH2)n, kde znamená n celé číslo 3 až 6 nebo skupinu (CHz^zOí, skupinu alkylovou s 1 aě 10 atomy uhlíku, arylovou nebo heteroarylovou,
    R17 skupinu alkylovou s 1 aš 10 atoly uhlíku,
    R1S skupinu alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku, arylovou, heteroaryl ovou nebo naftylovou,
    R19 atom vodíku, skupinu NHNH2, NHR2°, skupinu alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku, arylovou nebo heteroarylovou, nebo arylovou nebo heteroarylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 aš 6 atomy uhlíku,
    R2° atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aě 10 atomy uhlíku, arylovou nebo heteroarylovou, nebo arylovou nebo heteroarylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 aš 6 atomy uhlíku,
    R21 atom vodíku, skupinu COR17, alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku nebo arylovou nebo arylovou nebo heteroarylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 aš 6 atomy uhlíku, s výhodou atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhli ku a/nebo její racemáty, enantiomery, vídající zásady a/nebo odpovídající te1nými kyše1 i nami, diastereomery a/nebo odposoli s fyziologicky přijas výjimkou racemátů sloučenin, kde znamená
    R3 skupinu vzorce
    CH( R13 ) H ( R14 ) ( R15 ) a v každém případě
    R4 aš R7 a R2 atom vodíku, R13 fenylovou skupinu, spolu dohromady skupinu (CHs)5 a R1 atom vodíku, nebo benzylovou skupinu.
    R14 a RiS methylovou nebo
    R4 až R7 a R2 atom vodíku, všdy methylovou skupinu a R1
    R13 fenylovou skupinu, R14 a R15 atom vodíku, methylovou nebo ben78 zylovou skupinu, nebo
    R4 až R7 a R1 atom vodíku, R13 2-chlorfenylovou skupinu, R14 a R15 vždy methylovou skupinu nebo R14 a R15 spolu dohromady skupinu vzorce (CH2)20(CHz)2. R2 skupinu vzorce COOR11 a R11 ethylovou skupínun a odpovídající hydrochloridy, nebo
    R4 až R7 a R1 atom vodíku, R13 fenylovou skupinu, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CHzís a R2 skupinu vzorce COOR11 a R11 ethylovou skupinun a odpovídající hydrochloridy, nebo
    R4 až R7 a R2 atom vodíku, R13 fenylovou skupinu, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CH2)4 a R1 atom vodíku, skupinu methylovou, CH3CH=CH2 nebo 4-chlorbenzylovou a v případě, že znamená R1 skupinu methylovou také odpovídající hydrochloridy, nebo
    R4 až R7, R1 a R2 atom vodíku, R13 fenylovou skupinu, R14 skupinu fenylovou a R15 skupinu 4-ethoxyfeny1ovou, nebo
    R4 až R7 atom vodíku, R13 skupinu 2,4,6-trimethoxyfenylovou, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CH2)z0(CH2)3 a R1 skupinu methylovou a R2 skupinu fenylovou, nebo
    R4 až R7 a R1 atom vodíku, R13 skupinu fenylovou, 2-hydroxyfenylovou nebo 2-hydroxy-5-methylfenylovou, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CH2)5 a R2 skupinu methylovou a v případě, že znamená R13 skupinu fenylovou také odpovídající hydrogensulf át, • ·· ·· ···· ·· • · · · · · ··· «··· · ···· · · • · ··· · ··· · ··· ·· · ·· • · · · t. »···· ··· nebo
    R4 až R7 a R1 atom vodíku, R13 skupinu fenylovou, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CH2)20(CH2)z a. R2 skupinu methylovou a také odpovídající hydrogensulfát, nebo
    R4 až R7 a R1 atom vodíku, R13 skupinu fenylovou, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CH2>s, R2 skupinu vzorce COOR11 a R11 methylovou skupinu a odpovídající hydrochloridy, nebo
    R1, R4, Ró, R7 vědy atom vodíku, R2 skupinu vzorce COOR11 a R11 ethylovou skupinu, R14 a R15 vědy methylovou skupinu, R13 2-chlorfenylovou skupinu a R5 * skupinu ethylesteru 3-[(2-chlorf enyl)dimethylaminomethyl]-5-methylen-1H-indol-2-karboxylové kyseliny nebo skupinu ethylestaru 3-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl ]-5-hydroxát-1H-indol-2-karboxylové kyseliny.
  2. 2. Substituovaná indolová Hannichova zásada podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku a R2 až R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  3. 3. Substituovaná indolová Hannichova zásada podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a R2 až R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  4. 4. Substituovaná indolová Hannichova zásada podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R1 arylovou skupinu vázanou prostřednictvím alkylenové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, a R2 až R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  5. 5. Substituovaná indolová Hannichova zásada podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku a R3 až R21 mají význam uvedený v nároku 1.
    • · ··· · · · · · · * ···· · ···· · * · ······ ···» ♦ ··· · · · · · · ··· · · ·· ··· ·· ····
  6. 6. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 aš 4 obecného vzorce I, kde znamená R2 alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, s výhodou alkylovou skupinu s 1 aš 2 atomy uhlíku a R3 aš R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  7. 7. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 aš 4 obecného vzorce I, kde znamená R2 nesubst i tuovanou fenylovou skupinu a R3 aš R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  8. 8. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 aš 4 obecného vzorce I, kde znamená R2 arylovou skupinu vázanou prostřednictvím alkylenové skupiny s 1 aš 2 atomy uhlíku, a R3 aš R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  9. 9. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 aš 4 obecného vzorce I, kde znamená R2 atom chloru nebo fluoru a R3 aš R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  10. 10. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R2 nitroskupinu a R3 aš R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  11. 11. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 aš 4 obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu a 0RÍO a R3 aš R21 mají význam uvedený v nároku. 1.
  12. 12. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 aš 4 obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu a C0(OR11) a R3 aš R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  13. 13. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 aš 12 obecného vzorce I, kde znamená alespoň jedna skupinu R4,
    R5, R6 nebo R7 atom vodíku a ostatní skupiny R4, R5, R6 nebo R7 a Rs aš R21 mají význam uvedený v nároku 1.
    • · · ·
  14. 14. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 až 12 obecného vzorce I, kde znamená alespoň jedna skupinu R4, R5, R6 nebo R7 atom atom chloru nebo fluoru a ostatní skupiny R4, R5, R6 nebo R7 a R8 až R2 1 mají význam uvedený v nároku 1.
  15. 15. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 až 12 obecného vzorce I, kde znamená alespoň jedna skupinu R4, R5, R6 nebo R7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 2 atomy uhlíku a ostatní skupiny R4, R5, R6 nebo R7 a R8 až R20 21 mají význam uvedený v nároku 1.
  16. 16. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 až 12 obecného vzorce I, kde znamená alespoň jedna skupinu R4, R5, R6 nebo R7 nitroskupinu a ostatní skupiny R4, R5, R6 nebo R7 a R8 až R21 mají význam uvedený v nároku 1,
  17. 17. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 až 12 obecného vzorce I, kde znamená alespoň jedna skupinu R4, R5, Ró nebo R7 arylovou skupinu vázanou prostřednictvím alkylenové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, a ostatní skupiny R4, R5, R6 nebo R7 a Rs až R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  18. 18. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 až 12 obecného vzorce I, kde znamená alespoň jedna skupinu R4, R5, R6 nebo R7 skupinu OR10 a ostatní skupiny R4, R5, R6 nebo R7 a R8 až R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  19. 19. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 až 12 obecného vzorce I, kde znamená alespoň jedna skupinu R4, R5, R6 nebo R7 skupinu C0(OR11) a ostatní skupiny R4, Rs, R6 nebo R7 a R8 až R31 mají význam uvedený v nároku 1.
  20. 20. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 až 12 obecného vzorce I, kde znamená alespoň jedna skupinu R4,
    R°, R6 nebo R7 arylovou skupinu, a ostatní skupiny R4 , R5, R6 nebo R7 a Rs aš R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  21. 21. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 aš 20 obecného vzorce I, kde znamená Rs alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R9 aš R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  22. 22. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 aš 21 obecného vzorce I, kde znamená R9 alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku a R10 aš R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  23. 23. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 aš 21 obecného vzorce I, kde znamená R9 fenylovou skupinu a RiO až R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  24. 24. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 aš 23 obecného vzorce I, kde znamená R10 atom vodíku a R11 aš R2 1 mají význam uvedený v nároku 1.
  25. 25. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 aš 23 obecného vzorce I, kde znamená R10 alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku a R*1 aš R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  26. 26. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 aš 23 obecného vzorce I, kde znamená RÍO arylovou skupinu vázanou prostřednictvím alkylenovou skupinu s 1 aš 2 atomy uhlíku, a R11 až R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  27. 27. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 až 26 obecného vzorce I, kde znamená R11 atom vodíku a R12 aš R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  28. 28. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 aš 26 obecného vzorce I, kde znamená R11 alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku a Rí2 aš R21 mají význam uvedený v nároku 1.
    • ·· ·· ···· • · · · · · · ···· · ···· · • · · · · · · · · ··· ·· · ··· ··« ·· · · · · · ·· · · · ·
  29. 29. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 až 28 obecného vzorce I, kde znamená R12 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R13 až R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  30. 30. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 až 29 obecného vzorce I, kde znamená R13 nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu alespoň monosufostituovanou skupinou methylovou, terc-butylovou, methoxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo trifluormethylovou skupinou a především nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo skupinu 2-methoxyfeny1ovou, 3-methoxyfenylovou, 4-methoxyfenylovou, 2-methylfenylovou, 3-methylfenylovou, 4-methylfenylovou,
    2-terc-butylfeny1ovou, 3-terc-buty1 feny1ovou, 4-terč-buty1fenylovou, 2-f1uorfenylovou, 3-f1uorfeny1ovou, 4-fluorfenylovou, 2-chlorfenylovou, 3-chlorfeny1ovou, 4-chlorfenylovou, 2-bromfenylovou, 3-bromfeny1ovou, 4-bromfenylovou, 5-broa-2-fluorfenylovou, 2-chlor-4-f1uorfeny1ovou, 2-chlor-5-fluorfenyIovou, 2-chlor-6-f1uorfeny1ovou, 4-broa-2-fluorfenylovou, 3-brom-4-fluorfenylovou, 3-brom-2-fluorfenylovou, 2,3-dichlorfenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, 2,5-dichlorfenylovou, 3,4-dichlorfenylovou, 2,3-dimethylfenylovou, 2,4-dímethylfenylovou, 2,5di methylfenylovou, 2,3-dimethoxyfenylovou, 2,4-dimethoxyfenylovou, 2,5-dimethoxyfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 3,4,5trimethoxyfenylovou, 2-trif1uormethylfenylovou, 3-trifluormethylfenyl ovou nebo 4-trifluormethylfenylovou a zcela především však nesubstituovanou fenylovou skupinu, a R14 až R21 raaj i význam uvedený v nároku i.
  31. 31. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 aš 30 obecného vzorce I, kde alespoň jedna skupina R14 a R1S znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou nasycenou nebo nenasycenou, nesubstituovanou nebo alespoň monosubstituovanou skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku, s výhodou methylovou skupinu a druhá skupina R14 a R15 a ostatní skupiny R16 až R21 ···· · ···· · · · ·· ·«· · ··· · · ··· · · · · · · ··· · · ·· ··· ·· ···· aají význam uvedený v nároku 1.
  32. 32. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 až 30 obecného vzorce I, kde skupina R14 a R15 znamenají spolu dohromady skupinu (CH2>n, kde znamená n celé číslo 4 nebo 5 a ostatní skupiny Ríó až R31 mají význam uvedený v nároku 1.
  33. 33. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 až 32 obecného vzorce I, kde znamená R16 alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku a ostatní skupiny R17 až R31 mají význam uvedený v nároku 1.
  34. 34. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 aš 33 obecného vzorce I, kde znamená R17 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní skupiny R12 až R2Í mají význam uvedený v nároku i.
  35. 35. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 až 34 obecného vzorce I, kde znamená R1S alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní skupiny R19 až R21 mají význam uvedený v nároku 1,
  36. 36. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 až 35 obecného vzorce I, kde znamená R19 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní skupiny R2° a R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  37. 37. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 až 35 obecného vzorce I. kde znamená R19 arylovou skupinu vázanou prostřednictvím alkylenové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a ostatní skupiny R2° a R21 mají význam uvedený v nároku 1.
  38. 38. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 až 37 obecného vzorce I, kde znamená R2° alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R21 má význam uvedený v nároku 1.
    • ·
  39. 39. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 až 37 obecného vzorce I, kde znamená R2° arylovou vázanou prostřednictvím alkylenové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, a R21 má význam uvedený v nároku 1.
  40. 40. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 až 39 obecného vzorce I, kde znamená R21 atom vodíku.
  41. 41. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 aš 39 obecného vzorce I, kde znamená R21 alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku.
  42. 42. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 aš 39 obecného vzorce I, kde znamená R2i arylovou skupinu vázanou prostřednictvím alkylenovou skupinu s 1 aš 2 atomy uhlíku .
  43. 43. Substituovaná indolová Mannichova zásada podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího ethylester 3-( dimethylaminofenylmethyl)-1H-indol-2-karboxylové kyše 1 i ny,
    3- ( dimethylaminofenylmethyl)-1H-indol-2-karboxylová kyselina,
    Eí 5-fluor-1H-indol-3-yl)fenylmethylIdimethylamin, [(1-ethyl-2-fenyl-1H-indol-3-y1)fenylmethylIdimethylamin,
    E(5-methoxy-1H-i ndol-3-yl)fenylmethyl 1di methylam i n,
    3-{dimethylaminofenylmethyl)-5-hydroxy-1H-indol-2-karboxylová kyselina, dimethyl-E(2-methyl-1H-indol-3-yl)fenylmethyllamin, • ·
    3-(dimethylaminofenylmethyl)-1H-indol-4-ol , di methyl -[(4-methyl -ÍH-indol-3-yl)fenylmethyl lamin, [(5-chlor-1H-indol-3-yl)fenylmethyl 1dimethylamin, [ ( 5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)fenylmethylIdimethylamin,
    3-(dimethylam inofenylmethyl)-1H-indol -4-ylester kysel i ny octové, € E 2- ( 4-chlorfenyl)- 1H-i ndol-3-yl1fenylmethyl 1dimethy1am in,
    5-benzyloxy-3 - ( di methylaminofeny1methy1)-ÍH-indol-2-karobxylová kyše 1 i ny, dimethyl-C(2-methyl-5-nitro-íH-indol-3-yl)fenylmethyl lamin, dimethyl -E ( 2-methyl-6-ni tro-ÍH-indol-3-yl)fenylmethyl lamin, [(6-fluor-2-methyl -ίH-indol-3-yl)fenylmethyl 1di methylam i η, (E2-(4-fluorf enyl)-ÍH-indol-3-yl1fenylmethyl Jdi methylam in, ί E 2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl1fenylmethyl)dimethylamin,
    E(7-ethyl -ÍH-indol-3-yl)fenylmethylIdimethylamin,
    3-(dimethylaminofenylmethyl)-1H-indol-6-karboxylová kyselina, dimethyl -Ε(1-methyl -ÍH-indol-3-yl)fenylmethyl lamin,
    1-methyl-3-(morfolin-4-ylfenylmethyl)-ÍH-indol,
    3-[(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-1-ylmethyl1-1-methyl -ÍH- indol, l-ethyl-2-fenyl-3-(pyrrolidin-l-yl-o-tolylmethyl)- 1H-indol,
    3 - [ (2-chlorfenyl)piperidin-1-ylmethyl1-1-ethyl-2-fenyl-1Hi ndo1,
    1-ethyl-2-fenyl-3-(fenylpyrrolidin-1-ylmethyl)- ÍH- indo 1 ,
    1- ethyl-3-t(2-methoxyfenyl)pirrolidin-1 -ylmethyl1-2-fe nyl- 1Hindol,
    2- fenyl - 3-(. pyrrol idin-l-yl-o- tol ylmethyl ) - ÍH- indol,
    2- fenyl- 3 - (piperidin-1 -yl- o-tolylmethy1)-1H-indol ,
    3- [< 2-chlorfenyl)piperidin-1-ylmethy11-2-fenyl-1H-indol, dimethyl-[(2-fenyl-1H-indol-3-yl)- o-tolylmethyl lamin,
    2- fenyl-3 - ( fenylpyrrolidin-1-ylmethyl)-ÍH-indol,
    3- [(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-1-ylmethyl]-2-fenyl-ÍH-i ndol,
    4- methy1 -3- ( pi per idin-l-yl-o-tolylmethy1)-1H-i ndol,
    3-[(2-methoxyf enyl)pyrrolidin-1-ylmethyl]- 4-methyl -ÍH-i ndol,
    5- benzy1oxy-3-(fenylpíperidin-1-ylmethyl)-ÍH-indol ,
    E(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)-o-tolylmethy1]di methylamin,
    7-ethyl-3-E(2-methoxyfenyl)morfolin-4-ylmethyl 1 -1H-indol,
    3-[ ( 2-methoxyfenyl)piperidin-1-ylmethyl1-2-fenyl-1H-indol, • * ··# · * * ··
    5-chlor-3-C(2-methoxyfenyl)piperi din-1-ylmethyl 3 - 1H-indol,
    5-chlor-3-[(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-1-ylmethyl3 -1H-indol,
    5-bensyloxy-3-[(2-methoxyfenyl)pyrrolidin-1-ylmethyl3 -1H-indol,
    E(2-methoxyfenyl)-(2-methyl-1H-indol-3-yl)methyl 3dimethylamin, í [ i (4-methoxybensyl-1H-indol-3-yl3fenylmethylIdimethylamin,
    3-(f eny1pi per i di η-1-ylmethyl)-1H-i ndol ,
    1-methyl-3 - ( fenylpiperidin-1-ylmethyl)-1H-indol,
    3 - ( fenylpyrrolidin-1-ylmethyl)-1H-indol, [í1H-indol -3-yl)fenylmethyl]dimethylamin,
    5-benzy 1 oxy-3- ( fenyl pyrrol i d i n - 1 -ylmethyl ) - 1H - i ndol ,
    C(5-brom-2-fluorfenyl)-(4-ni tro-1H-indo1 - 3-y11 methyl 3 dimethylamin, [ ( 5-brom-2-fluorfenyl>-(1-methyl -1H-indol-3-yl)methyl 3 dimethylamin, [(2-chlor-6-fluorfenyl)-(2-fenyl-1H-indol-3-yl)methyl 3 dimethylamin,
    E ( 2-chlor-6-f1uorfenyl)-(í-ethyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)methyl 3 dimethylamin,
    E(2-chlor-6-fluorfenyl)-(4-ni tro-1H-indol-3-yl)methyl 3 di methylam i n, • · · · · · · « I · · · · · 1 ·· · · · · ·* [(2-chlor-6-fluorfenyl)-(1-methyl -1H-indol-3-yl)methyl Idimethylamin, [(2-bromfeny1)-(4-nitro-1H-indol -3-yl)methyl3 dimethylamiη, [(2-bromfeny1)-(1-methyl -1H-i ndol-3-yl)methyl]di methyl amin, [(3-bromfenyl)-(7-ethyl-1H-indol-3-yl)methyl]dimethylamin, [(3-bromfeny1)-(1 - methyl -1H-indol-3-yl)methyl]dimethylamin,
    C(4-terc-buty1fenyl)-(2-methyl -1H-i ndol-3-y1)methyl 3 di methyl am i η, [í 4-terč-butylfenyl)-(1-ethyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)methyl 3 dimethylamin, [í 4-terc-buty1fenyl) - ( 1-methyl -1H-indol-3-y1)methyl 3dimethyl am i η, [(2-chlor-4-fluorfenyl)-(4-nitro-1H-indol-3-yl)methyl 3 dimethylamin, [(2-chlor-4-f1uorfeny1)-(4-methyl-1H-i ndol-3-y1)methyl 3 dimethylamin, [(2-chlor-6-f1uorfenyl)-(2-fenyl-1H-indol-3-yl)methyl 3 dimethylamin, {(2-chlor-6-fluorfenylJ-[2-(4-chlorfenyl)-1H-i ndol-3-yl3 methylJdimethylamin, [(2-chlor-6-f1uorf enyl)-(1 - methyl -1H-i ndol-3-yi)methyl 3 dimethylamin,
    C(3-chlorfenyl)-(1-methyl -1H-indol-3-yl)methyl 3dimethylamin,
    I· ··« · • 4· ·« ·*··· • · · · * ’ • ·« · · ····
    «.«···· · • C · · · · ft A · ·· ·» * · · [ (2, 3-dich1orfeny1)- ( 1-methyl -1H-indol-3-yl)methylIdimethylamin, [< 2,4-dichlorfenyl)-(1-methyl -1H-indol-3-yl)methylIdimethylamin, [(4-terc-butylfenyl)-(1-ethyl-2-fenyl-lH-indol-3-yl)methyl 1 dimethylamin, [(2-chlor-4-f1uorfenyl) - (2-methyl- iH-indol-3-yl)methyl 1di methylam i n, [(2-chlor-6-fluorfenyl)-(2-methyl-1H-indol-3-yl)methylIdimethylamin, [(2,3-dimethoxyfenyl)-(4-nitro-1H-indol-3-yl)methylIdimethylamin,
    3-[(2,3-dimethoxyfenyl)dimethy1aminomethyl1-4,7-dihydro-1Hindol-6-karboxylová kyselina,
    3-[<2,3-dimethoxyfenyl)dimethy1aminomethyl1-5-hydroxy-1Hi ndo1 -2-karboxy1 ová kyšelina, [(3,4-dimethoxyfenyl)-2-methyl-1H-indol-3-yl)methyl 1dimethylamin, [ ( 2, 4-chlorfeny1 -íH-i ndol-3-yl)-3,4-di methoxyfeny1methy1Idimethylamin, [ ( 3, 4-di methoxyfenyl) - < 1-ethyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)methyl 3 d i methy1am i n, [(3,4-dimethoxyfenyl)-(7-ethyl-1H-indol-3-yl)methyl 3 dimethylamin,
  44. 44 · · t · · [(3,4-dimethoxyfenyl)-(1 -methyl -1H-i ndol-3-yl)methyl 3 di methy1am i η, [(3,4-dimethoxyfenyl)-[2-(4-fluorfeny1)-l-lH-indol-3-y1]methyl3 dimethylam i η, [[2-(3-chlor-4-f1uorfeny1)-1H-i ndol-3-yl]-(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]d i methy1am i η, [(5-chlor-1H-i ndol-3-yl)-(2-f1uorfenyl)methyl 1dimethylamin, [(4-f1uorf eny1)-(4-methyl-1H-i ndol-3-y1)methyl 3 di methy1am i η, [(7-ethyl -1H-indol-3-vl)-(2-methoxyfeny1)methyl 3dimethylamin, dimethyl-[(2-methyl -1H-indol-3-yl)-o-toly1methy1 lamin, [ ( 7-ethyl -1H-indol-3-yl)-o-tolylmethyl]dimethy1amiη, dimethyl-[ ( 1-methyl -1H-indol-3-yl)-o-tolylmethyl 3dimethy1amin, [(5-chlor-1H-indol-3-yl)-o-tolylmethy13 di methy1am in, [(5-chlor-1H-i ndol-3-yl)- m-tolylmethy13di methy1am i η, dimethyl-[(2-methyl -1H-indol-3-yl)-p-tolylmethyl lamin,
    E(5-chlor-1H-indol-3-yl)-p-tolylmethyl 3dimethylamin, dimethyl- [ í 2-methyl-1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)methyl 3 am i η, [(1-ethyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)methyl 3 dimethylamin, [(7-ethyl -1H-i ndol-3-yl)-(3-fenoxyf enyl)methyl 3 dimethylam i η, dimethyl-1 (1-methyl-lH-i ndol-3-yl)-(3-fenoxyf enyl)methyl 3 amin, [[2-(4-fluorfenyl)-1H-indol-3-yl3-(3-fenoxyfenyl)methyl 3 di methylam i η, [[2-(3-chlor-4-f1uorfeny1)-1H-i ndol-3-yl3-(3-fenoxyfeny1)methyl 3 di methylam i n, dimethyl -[ ( 4-methyl-1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)methyl lamin, [(5-chlor-1H-i ndol-3-yll-(2-trifluormethylfenyl)methyl 3 di methylam i η, di methyl -[(2-methyl-1H-i ndol-3-yl)-(4-trifluormethylfenyl)methyl 3 am i n.
    44. Způsob přípravy substituovaných indolových Mannichových zásad podle nároku 1 až 43 obecného'vzorce I, kde jednotlivé symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam, v y z n a čujicísetím, še se nechává reagovat aromatický aldehyd obecného vzorce II ( II) kde R13 má význam uvedený u obecného vzorce I, v roztoku s výhodou v roztoku v přítomnosti zásady, při teplotě s výhodou β
    -10 až 110 C, se sekundárními aminy obecného vzrce III ( III) • · • · · · • » • · · · kde R14 a R15 má význam uvedený u obecného vzorce I, za získání aminosloučeniny obecného vzorce IV >14 >14
    R^Nxch-N\r.5
    T
    R13 ( IV) a tato ami nosloučen ina obecného vzorce IV se nechává reagovat bez dalšího čištění s chloridem kyseliny v absolutním rozpouštědle za získání iminiové soli obecného vzorce V (V) a iminiová sůl obecného vzorce V se' nechává reagovat bez dalšího čištění v roztoku, s výhodou v acetonitrilu a/nebo v toluenu, s indolem a/nebo se substituovaným derivátem indolu obecného vzorce VI (VI) kde znamená R3 atom vodíku a skupiny R1, R2, R4 až R12 a R16 až R21 mají význam uvedený u obecného vzorce I, a tak získaná substituovaná indolová Mannichová zásada obecného vzorce I podlo nároku 1 až 43 se čistí promytím a/nebo extrakcí, s výhodou promytím acetonem a izoluje se o sobě známými způsoby.
  45. 45. Způsob přípravy substituovaných indolových Mannichových zásad podle nároku 1 až 43 obecného vzorce I, kde R1 neznamená atom vodíku a R2 až R21 mají u obecného vzorce I uvedený význam, vyznačující se tím, še se nechává reagovat aromatický aldehyd sloučenina obecného vzorce II ( II) kde R13 má význam uvedený u obecného vzorce I, v roztoku o
    v přítomnosti zásady, při teplotě s výhodou -10 až 110 C, se sekundárními aminy obecného vzrce III
    R11
    H (III) kde R14 a R15 má význam uvedený u obecného vzorce I, kání ami nosíoučeniny obecného vzorce IV za zls>14 >14 .hk i15/ CH ^R-5 >13 ( IV) a tato aminosloučenina obecného vzorce IV se nechává bez dalšího čištění s chloridem kyseliny v absolutním tědle za získání iminiové soli obecného vzorce V reagovat rozpouš- ( V) a iminiová sůl obecného vzorce V se nechává reagovat bez dal 95 • · · · s výhodou v acetonitrilu a/nebo v tose substituovaným derivátem indolu ošího čištění v roztoku, luenu, s indolem a/nebo becného vzorce VI kde znamená R1 a R3 atom vodíku a skupiny R2, R4 až R12 a R16 aš R21 mají význam uvedený u obecného vzorce I, a tak získaná sloučenina obecného vzorce VI, kde znamená R1 atom vodíku a skupiny R2 aš R21 mají význam uvedený u obecného vzorce I, se nechává reagovat v roztoku se sloučeninou obecného vzorce XR22, kde R22 znamená alkylovou skupinu s 1 aš 10 atomy uhlíku nebo arylovou nebo heteroarylovou skupinu vázanou prostřednictvím alkylenové skupiny s 1 aš 6 atomy uhlíku a X znamená atom o
    chloru, bromu nebo jodu, při teplotě s výhodou 10 aš 150 C, v přítomnosti zásady a sloučenina obecného vzorce I, získaná tímto způsobem, kde znamená R1 alkylovou skupinu s 1 aš 10 atomy uhlíku nebo arylovou nebo heteroarylovou skupinu vázanou prostřednictvím alkylenové skuiny s 1 aš 6 atomy uhlíku, a ostatní skupiny R2 aě R21 mají význam uvedený u obecného vzorce I, se čistí filtrací a izoluje se o sobě známými způsoby.
  46. 46. Způsob podle nároku 45, vyznačující se tím , že se reakce sloučenin obecného vzorce XR22 provádí v dimethylsulfoxidu.
  47. 47. Způsob podle nároku 45 a 46, vyznačuj ící se t í m, še se nechává reagovat sloučenina obecného vzor96 ce XR22, kde znamená X atom chloru.
  48. 48. Způsob podle nároku 45 aš 47, vyznačuj ící se t í m, še se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce XR22, kde znamená R22 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu vázanou prostřednictvím alkylenové skupiny s 1 aš 2 atomy uhlíku.
  49. 49. Způsob podle nároku 45 aš 48, vyznačuj ící se tím, še se reakce sloučenin obecného vzorce XR22 provádí v přítomnosti hydroxidu draselného.
  50. 50. Způsob podle nároku 45 aš 49, vyznačuj ící se t í m, ze se sloučeniny obecného vzorce I čistí filtrací přes lapací pryskyřici, zvláště s výhodou filtrací přes polymerem vázaný tris(2-amínoethyl)amin a/nebo 3-(3-merkaptofenyl)propanam i domethy1polystyren.
  51. 51. Způsob podle nároku 44 aš 50, vyznačuj ící se tím, še se nechávají reagovat aromatické aldehydy obecného vzorce II v organických rozpouštědlech, s výhodou v toluenu, se sekundárními aminy obecného vzorce III.
  52. 52. Způsob podle nároku 44 aš 51, vyznačuj ící se tím, še se nechávají reagovat aromatické aldehydy obecného vzorce II v přítomnosti uhličitanu draselného a/nebo anhydridů bori té kyseliny jakožto zásady.
  53. 53. Způsob podle nároku 44 aš 52, vyznačuj ící se tím, že se nechávají reagovat ami nosíoučeniny obecného vzorce IV s acety1chloridem za získání iminiových solí obecného vzorce V.
  54. 54. Způsob podle nároku 44 aš 53, vyznačuj ící t í m , še se nechávají reagovat aainosloučeniny obec97 ného vzorce IV v absolutním diethyletheru za získáni iminiových solí obecného vzorce V.
  55. 55. Léčivo vyznačující se tím, že obsasubstituovanou indolovou Mannichovu zásadu huje alespoň jednu obecného vzorce I kde znamená
    R1 atom vodíku, nebo arylovou skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo heteroary1ovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 .až 6 atomy uhlíku nebo arylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 2 atomy uhlíku a především atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 2 atomy uhlíku,
    R2 atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, skupinu trifluormethyl o vou, kyanoskupinu, nítroskupinu, skupinu NHR8, SR9, OR10, SO2NH2, SO2NHR21, COCOR11), CH2C0(0R12) COR19, skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou nebo heteroary 1 ovou, nebo arylovou nebo heteroarylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou atom vodíku, chloru, fluoru, nítroskupinu, skupinu OR10, COCOR11), skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 2 atomy uhlíku a především atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aš 2 atomy uhlíku nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu,
    R3 skupinu CH(R13)N(R14)(R15),
    R4, R5, R6, R7, které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, skupinu trifluormethyl ovou, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu NHRS, SR9,
    OR10, SO2NH2, S02NHR3i, COCOR11), CH2CO(OR12) COR19, skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou nebo heteroaryl ovou, nebo arylovou nebo heteroarylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou atom vodíku, chloru, fluoru, nitroskupinu, skupinu OR10, COCOR11), skupinu arylovou, alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 2 atomy uhlíku a především atom vodíku, nitroskupinu, skupinu alkylovou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu,
    Rs atom vodíku, skupinu CORlť>, alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo arylovou, s výhodou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R9 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo arylovou, s výhodou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou,
    RíO atom vodíku, skupinu COR17, alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo arylovou nebo arylovou nebo heteroarylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 2 atomy uhlíku,
    R11 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo arylovou, s výhodou atom vodíku nebo skupinu alkylovou s i až 6 atomy uhlíku, • · «··· «· · · • · » · · · · • ···· · · ·
    R13 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aá 10 atomy uhlíku nebo arylovou, s výhodou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlí ku,
    R13 nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu alespoň monosubstituovanou skupinou alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, a1koxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, atomem halogenu, trifuormethy1ovou skupinou, kyanoskupinou,
    0-fenylovou skupinou nebo hydroxylovou skupinou, s výhodou nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu alespoň monosubstituovanou skupinou methylovou, terc-butylovou, methoxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo trif1uormethy1ovou skupinou a především nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo skupinu 2-methoxyfenylovou, 3-methoxyfeny1ovou, 4-methoxyfenylovou, 2-methylfenylovou, 3-methylfenylovou, 4-methylfenylovou,2-terc-butylfeny1ovou, 3-terc-butylfenylovou, 4-terc-buty1feny1ovou, 2-f1uorfeny1ovou, 3-fluorfenylovou, 4-fluorfenylovou, 2-chlorfenylovou, 3-chlorfeny1ovou, 4-chlorfenylovou, 2-bromfenylovou, 3-bromfenylovou, 4-bromfenylovou, 5-broa-2-fluorfenylovou, 2-chlor-4-ř1uorfeny1ovou, 2-chlor-5-fluorfenylovou, 2-chlor-6-fluorfenylovou, 4-brom-2-f1uorfeny1ovou, 3-brom-4-fluorfenylovou, 3-brom-2-f1uorfeny1ovou, 2,3-dichlorfeny1ovou, 2,4-dichlorfenylovou, 2,5-dichlorfeny1ovou, 3,4-dichlorfenylovou, 2,3-dimethy1feny1ovou, 2,4-dimethy1 feny1ovou, 2, 5-dimethy1 fenylovou, 2,3-dimethoxyfeny1ovou, 2,4-dimethoxyfenylovou 2,5-dimethoxyfenylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 3,4,5trimethoxyfeny1ovou, 2-trif1uormethy1feny1ovou, 3-trifluormethylfenyl ovou nebo 4-trif1uormethy1 feny1ovou a zcela především však nesubst i tuovanou fenylovou skupinu, t-hiofenovou skupinu nebu furfurylovou skupinu,
    R14, R15, které jsou stejné nebo různé, rozvětvenou nebo nerozvětvénou nasycenou nebo nenasycenou
    100 • · · · · · · · • · · · · · • ··· · ···· • · · · · · • · · · · · ··· · · ·· ··· nesubstituovanou nebo alespoň monosubstituovanou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo nesubstituovanou nebo alespoň monosubstituovanou skupinu fenylovou, benzylovou nebo fenethylovou, s výhodou nasycenou, nesubstituovanou nebo alespoň monosubstituovanou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku a především skupinu methylovou, nebo
    R14, R15 spolu dohromady skupinu (CHa)n, kde znamená n celé číslo 3 až 6 nebo skupinu (CH3)20(CH2)2, s výhodou skupinu (CřÍ2)n, kde znamená n číslo 4 nebo 5,
    R16 skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou nebo heteroarylovou, s výhodou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlí ku,
    R17 skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R1S skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou, heteroaryl ovou nebo naftylovou, s výhodou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R1Q atom vodíku, skupinu NHNH2, NHR30, skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou nebo heteroarylovou, nebo arylovou nebo heteroarylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s i až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 2 atomy uhlíku,
    R3° atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku, arylovou nebo heteroarylovou, nebo arylovou nebo heteroarylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 2 atomy uhlíku,
    101 • · · · · * ···· • ··♦ · ···· · · · • · · · · · ··· · · • · · · · · ··· • · · * · · · ··· · · · · · ·
    R2i atom vodíku, skupinu COR17, alkylovou s 1 až 1O atomy uhlíku nebo arylovou nebo arylovou nebo heteroarylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou vázanou prostřednictvím skupiny alkylenové s 1 až 2 atomy uhlíku, a/nebo její racemáty, enantiomery, diastereomery a/nebo odpovídající zásady a/nebo odpovídající soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami a popřípadě další účinné sloučeniny a/nebo pomocné látky.
  56. 56. Léčivo podle nároku 55, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku směs enantiomerú alespoň jedné substituované indolové Mannichovy zásady obecného vzorce I podle nároku 1 až 43, přičemž směs obsahuje enantiomery v neekviEolárníia množství.
  57. 57. Léčivo podle nároku 56, vyznačující se t í m, že realativní poměr jednoho z enantiomerú ve směsi je 5 až 45 mol %, s výhodou 10 aě 40 mol %, vztaženo na směs enantiomerú jako celek.
  58. 58. Léčivo podle nároku 55 až 57 pro ošetřování bolesti, zvláště chronické bolesti a/nebo pro ošetřování zánětlivých a/ nebo alergických reakcí a/nebo při odvykání drogám a/nebo alkoholu a/nebo při průjmu a/nebo pro ošetřování gastritidy a/ nebo vředů a/nebo kardiovaskulárních nemocí a/nebo močové inkontinence a/nebo deprese a/nebo šokových stavů a/nebo migrén a/nebo narkolepsie a/nebo nadhmotnosti a/nebo astma a/nebo glaukomu a/nebo hyperkinetického syndromu a/nebo nedostatku činorodosti a/nebo bulimie a/nebo anorexie a/nebo katalepsíe a/nebo pro ošetřování pocitů úzkosti a/nebo pro ošetřování nespavosti a/nebo pro zvyšování 1ibida , vyznačuj ící tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sub102 stituovanou indolovou Mannichovu zásadu obecného vzorce I podle nároku 1 až 43.
  59. 59. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování bolesti.
  60. 60. Použití podle nároku 59 pro výrobu léčiva pro ošetřování chronické bolesti.
  61. 61. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování sánětlivých reakcí.
  62. 62. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování alergických reakcí.
  63. 63. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování odvykání drogám a/nebo alkoholu.
  64. 64. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování průjmu.
  65. 65. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování gastritidy
  66. 66. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování vředů.
  67. 67. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování kardiovaskulárních nemocí.
    Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I po103 • · · dle nároku 1 až 43 pro výrobu kont i nence.
  68. 69. Použití alespoň jedné dle nároku 1 až 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování močové insloučeniny obecného vzorce I poléčiva pro ošetřování deprese.
  69. 70. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování šokových stavů.
  70. 71. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování migrén.
  71. 72. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování narkoleps i e .
  72. 73. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování nadhmotnosti.
  73. 74. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování astma.
  74. 75. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 aě 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování glaukomu.
  75. 76. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování hyperkinetického syndromu.
  76. 77. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 až 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování nedostatku činorodost i.
  77. 78.
    Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I po104 • · * · * · · a a a a a a • · · a a «- a a a a a a a a · a · a · · · a a a a a a a a a · a a a a · a · a a a · • · · a a a a a · a a a a a a a dle nároku 1 aš 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování bulimie.
  78. 79. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I po dle nároku 1 aš 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování anorexie.
  79. 80. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I po dle nároku 1 až 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování katalepši
    8Í. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I po dle nároku í až 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování pocitů ús kost i.
  80. 82. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I po dle nároku 1 aš 43 pro výrobu léčiva pro ošetřování nespavost
  81. 83. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I po dle nároku 1 aš 43 pro výrobu léčiva pro zvyšování libida.
CZ20021708A 1999-12-27 2000-12-20 Substituovaná indolová Mannichova zásada, způsob její přípravy, její pouľití a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje CZ20021708A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19963178A DE19963178A1 (de) 1999-12-27 1999-12-27 Substituierte Indol-Mannichbasen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021708A3 true CZ20021708A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=7934622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021708A CZ20021708A3 (cs) 1999-12-27 2000-12-20 Substituovaná indolová Mannichova zásada, způsob její přípravy, její pouľití a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7091220B2 (cs)
EP (1) EP1261585B1 (cs)
JP (1) JP2003519124A (cs)
KR (1) KR20020062314A (cs)
CN (1) CN1219763C (cs)
AR (2) AR027059A1 (cs)
AT (1) ATE374184T1 (cs)
AU (1) AU782585B2 (cs)
BR (1) BR0016747A (cs)
CA (1) CA2392866A1 (cs)
CO (1) CO5251383A1 (cs)
CY (1) CY1107080T1 (cs)
CZ (1) CZ20021708A3 (cs)
DE (2) DE19963178A1 (cs)
DK (1) DK1261585T3 (cs)
ES (1) ES2293935T3 (cs)
HK (1) HK1051367A1 (cs)
HU (1) HUP0203873A3 (cs)
IL (1) IL149426A0 (cs)
NO (1) NO20022803L (cs)
NZ (1) NZ518876A (cs)
PE (1) PE20010993A1 (cs)
PL (1) PL355446A1 (cs)
PT (1) PT1261585E (cs)
RU (1) RU2265594C2 (cs)
SK (1) SK8522002A3 (cs)
UY (1) UY26511A1 (cs)
WO (1) WO2001047885A1 (cs)
ZA (1) ZA200203444B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000253A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
TWI224101B (en) * 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
US7005445B2 (en) 2001-10-22 2006-02-28 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them
DE10153346A1 (de) * 2001-10-29 2004-04-22 Grünenthal GmbH Substituierte Indole
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
WO2004052855A2 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-carbonyl-1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
DE60327550D1 (de) * 2002-12-10 2009-06-18 Wyeth Corp Substituierte indoloxoacetylaminoessigsäurederivate als inhibitoren des plasminogenaktivatorinhibitors-1 (pai-1)
CA2509170A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
ES2314289T3 (es) * 2002-12-10 2009-03-16 Wyeth Derivados del acido 1h-indol-3-il glioxilico sustituidos con arilo, ariloxi y alquloxi como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1(pai-1).
US7582773B2 (en) * 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7351726B2 (en) * 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7163954B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7141592B2 (en) * 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7342039B2 (en) * 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7534894B2 (en) * 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7446201B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
BRPI0514544A (pt) * 2004-08-23 2008-06-17 Wyeth Corp ácidos de oxazol-naftila como moduladores de inibidor tipo-1 de ativador de plasminogênio (pai-1)
EP1794138A2 (en) 2004-08-23 2007-06-13 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
MX2007002177A (es) * 2004-08-23 2007-04-02 Wyeth Corp Acidos de pirrolo-naftilo como inhibidores de pai-1.
MX2008002117A (es) * 2005-08-17 2008-09-26 Wyeth Corp Indoles sustituidos y metodos de uso de estos.
US7838542B2 (en) 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
DE102006033109A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
EP2424918A4 (en) * 2009-05-01 2013-03-27 Henkel Corp HARDENING ACCELERATOR FOR ANAEROBIC HARDENABLE COMPOSITIONS
WO2013032960A2 (en) * 2011-08-26 2013-03-07 Uwm Research Foundation, Inc. Vitamin d receptor - coregulator inhibitors
CN102687719A (zh) * 2012-06-04 2012-09-26 陕西海安实业有限责任公司 一种新型高效油田用杀菌剂及其制备方法
US20170174825A1 (en) * 2014-03-18 2017-06-22 The Board Of Regents For Oklahoma State University Systems and methods for production of artificial eumelanin
KR102729280B1 (ko) * 2016-10-28 2024-11-12 서울대학교병원 3-아미노알킬레이티드 인돌 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3296072A (en) * 1962-06-11 1967-01-03 Upjohn Co Method of treating mental depression
FR2181559A1 (en) * 1972-04-28 1973-12-07 Aec Chimie Organique Bio N-Phenylalkyl-N-3-indolylalkyl-alkylamines - with sedative, neuroleptic, analgesic, hypotensive, antiserotonin, adrenolytic activity
GB1374414A (en) * 1972-06-12 1974-11-20 Sterling Drug Inc 1-acyl-3-amino-alkyl-indoles and their preparation
GB1456208A (en) * 1972-12-28 1976-11-24 Agfa Gevaert Thermographic processes and recording material for use therein
DE2724809A1 (de) 1977-06-02 1978-08-31 Dieter P Philippen Urinflaschen-spuelgeraet
US4341402A (en) * 1980-03-06 1982-07-27 Sterling Drug Inc. Systems employing indole color formers
DE3209305A1 (de) 1982-03-15 1983-09-22 SIC AG, 4020 Basel Verfahren zur automatischen entleerung und reinigung von hygienegefaessen unter optimaler zufuehrung des spuelwassers bei minimalem wasserverbrauch
FR2574077A1 (fr) * 1984-12-04 1986-06-06 Glaxo Group Ltd Derives d'indoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
SE449483B (sv) 1986-03-12 1987-05-04 Juhani Jervinen Anordning for att avlegsna urin fran en flexibel urinuppsamlingspase
US4855448A (en) * 1986-08-26 1989-08-08 A. H. Robins Company, Incorporated 2-Amino-3-aroyl-γ-oxobenzenebutanoic acids and esters
GB9226532D0 (en) 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9226537D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
CA2130294A1 (en) 1994-08-17 1996-02-18 F. W. Arthur Morrow Method of cleaning an ostomy pouch
CA2234166A1 (en) * 1995-10-10 1997-04-17 Patric James Hahn N-¬2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl|-amides: new 5-ht1f agonists
US5735301A (en) * 1996-02-22 1998-04-07 Rower; Gary Urostomy patient equipment irrigation system
GEP20032920B (en) * 1998-02-25 2003-03-25 Genetics Inst Inhibitors of Phospholipase Enzymes
DE19823326A1 (de) 1998-05-26 1999-12-02 Volker Fesser Einrichtung zum Entleeren und Desinfizieren von Urin- und Sekretbeuteln
DE19963177A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek
US6263887B1 (en) 2000-01-14 2001-07-24 Dornoch Medical Systems, Inc. Liquid waste disposal and canister flushing system and method

Also Published As

Publication number Publication date
PL355446A1 (en) 2004-04-19
CA2392866A1 (en) 2001-07-05
HUP0203873A3 (en) 2005-03-29
AU3161001A (en) 2001-07-09
WO2001047885A1 (de) 2001-07-05
EP1261585A1 (de) 2002-12-04
NZ518876A (en) 2005-02-25
DE19963178A1 (de) 2001-07-05
CY1107080T1 (el) 2012-10-24
RU2002120478A (ru) 2004-01-10
PT1261585E (pt) 2007-12-11
PE20010993A1 (es) 2001-10-06
US20030060497A1 (en) 2003-03-27
ATE374184T1 (de) 2007-10-15
NO20022803D0 (no) 2002-06-12
ZA200203444B (en) 2003-06-25
CN1413192A (zh) 2003-04-23
DK1261585T3 (da) 2007-12-17
ES2293935T3 (es) 2008-04-01
DE50014679D1 (de) 2007-11-08
AR027060A1 (es) 2003-03-12
AR027059A1 (es) 2003-03-12
US7091220B2 (en) 2006-08-15
RU2265594C2 (ru) 2005-12-10
CO5251383A1 (es) 2003-02-28
HUP0203873A2 (hu) 2003-03-28
KR20020062314A (ko) 2002-07-25
HK1051367A1 (en) 2003-08-01
CN1219763C (zh) 2005-09-21
IL149426A0 (en) 2002-11-10
NO20022803L (no) 2002-06-12
SK8522002A3 (en) 2002-12-03
UY26511A1 (es) 2001-01-31
EP1261585B1 (de) 2007-09-26
BR0016747A (pt) 2002-09-03
JP2003519124A (ja) 2003-06-17
AU782585B2 (en) 2005-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021708A3 (cs) Substituovaná indolová Mannichova zásada, způsob její přípravy, její pouľití a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje
US20040132800A1 (en) N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor
EP1149078B1 (en) Selective 5-ht 6 receptor ligands
RU2309157C2 (ru) Производные индолилалкиламина в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
CZ305298A3 (cs) Benzyl(iden)laktamové deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsob léčení
IE921993A1 (en) Compounds
CN1537100A (zh) 取代的2-吡啶环己烷-1,4-二胺衍生物
US6403808B1 (en) Selective 5-HT6 receptor ligands
US5504101A (en) 5-HT-1D receptor ligands
US5350762A (en) Tetrahydrocyclopent[B]indole methanamines and related compounds
CZ20022239A3 (cs) Substituované pyrrolové Mannichovy báze
FR2744450A1 (fr) Nouvelles naphtylpiperazines derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
MXPA02005865A (es) Bases de mannich sustituidas con 1- y 2-naftol.
MXPA02005123A (en) Substituted indole mannich bases
EP0734384B1 (en) 3-substituted 1-arylindole compounds
JP5000494B2 (ja) 置換２，５−ジアミノメチル−１ｈ−ピロール類
IE912850A1 (en) 1-(Pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs
NZ227299A (en) Hydroxy- or keto-amine derivatives and pharmaceutical compositions
MXPA01001213A (en) Disubstituted maleimide compounds and medicinal utilization thereof
IL99167A (en) Carbamoyl-1- (pyridinylalkyl) -
MXPA98007983A (en) Lact derivatives