MX2007002177A

MX2007002177A - Acidos de pirrolo-naftilo como inhibidores de pai-1.

Info

Publication number: MX2007002177A
Application number: MX2007002177A
Authority: MX
Inventors: Thomas Joseph Commons; Douglas John Jenkins
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2004-08-23
Filing date: 2005-08-22
Publication date: 2007-04-02
Also published as: EP1781641A1; WO2006023864A1; US7186749B2; CN101044136A; JP2008510814A; AU2005277137A1; BRPI0514549A; US20070123495A1; US20060052349A1; CA2577782A1

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de pirrolo - naftilo de la formula y a los procedimientos para usarlos para modular la expresion de PAI-1 y para tratar los trastornos relacionados con PAI-1.(Ver Formula).

Description

ÁCIDOS DE PIRROLO-NAFTI O COMO INHIBIDORES DE PAI-1 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención | se refiere, en general, a ácidos de pirrólo - naftilo. tales Icomo ácidos de [pirrólo - 5 - il - I naftil] oxiaiquilo y procedimientos para su utilización. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El inhibidor de la proteasa serina PAI-1 es uno de los i inhibidores primarios del sistema fibrinol tico . El sistema fibrinolítico comprende el plasminógeno de proenzimas, que se I convierte a la enzima activa, plasmina, mediante uno de dos activadores de plasminógénos de tipo tejido, t-PA o u-PA. PAI-1 es principal inhibidor fisiológico de t-PA o u-PA. Una I de las principales funciones de la plasmina en el sistema fribinolítico es digerir la fibrina en el lugar de la lesión vascular. Sin embargo, ¡ el sistema fibrinolítico no es solamente responsable de ¡la eliminación de la fibrina desde i la circulación sino que j también está implicado en varios otros procesos biológicos incluyendo ovulación, I embriogenesis, proliferación íntima, angiogenesis, i tumorigenesis y aterosclerosis. Niveles elevados de ¡PAI-1 han sido asociados con una diversidad de enfermedades y condiciones incluyendo las asociadas con la insuficiencia del sistema fibrinolítico. Por i ejemplo, niveles elevados i de PAI-1 han sido implicados en las REF.: 179802 (Krishnamurti, Blood 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis i y trombosis, 11, 1276 (19191); Carmeliet, Journal of Clinical Investiga tion, 92, 2756 (1993), Rocha, Fibrinolyeis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)). i La neutralización de anticuerpos de la actividad de PAI-1 I resultó en la promoción 'de la trombolisis endógena y la I repercusión (Biemond, Circula tion, 91, 1175 (1995); Levi , i Circulation, 85, 305 (1992)). Niveles elevados de PAI-1 han estado también implicados en enfermedades tales como síndrome de ovario policístico j (Nordt , Journal of clmical Endocpnology and Metabolism, 85 , I 4, 1563 (2000)), pérdida! ósea inducida por deficiencia de estrógenos (Daci, Journal\ of Bone and Mineral Research, 15, I 8, 1510 (2000)), fibrosijs cística, diabetes, periodontitis crónica, linfomas, enfermedades asociadas con la acumulación de matriz extracelular, tu Imores y enfermedades asociadas con neoangiogenesis , enfermedades inflamatorias, drenaje vascular I asociado con infeccionesi y enfermedades asociadas con el inhibidores de actividad de PAI-1 y procedimientos para I utilizarlos con el fin de! modular la actividad o expresión de PAI-1, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos asociados con niveles elevados de PAI-1. I BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la présente invención se refiere a ácidos de pirrólo - naftilo de la fórmula siguiente: Fórmula 1 i o un solvato, hidrato! o sal farmacéuticamente aceptable o su forma de éster, en el|que: I Ar es arilo o heteroarilo; Ri es hidrógeno , Ci - ¡ C?2 alquilo , C6-? arilo , C6-?4 ar (C?- 6) alquilo, - (CH2)p-heteroarílo, -CH2)p-CO - arilo, -(CH2)P -CO - i heteroarilo, -(CH2)P -CO- (!C? - C6) alquilo, C2 C7 alquenilo, C2 I - C7 alquinilo o Ci - C3 pejrfluoroalcoxi ; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, Ci - Ci2 alquilo, ¡ C6-14 arilo, Ce-?4 ar(C?-6. alquilo, - (CH2)p-heteroarilo, halógeno, Ci - C3 alcoxi, aralquilo, alcoxiarilo, nitro, carboxi (Ci - Ce) alquilb, carbamida, carbamato o C3 - Ce cicloalquilo; R4 es -CH(R6) (CH2)nR5,| -C(CH3)2R6, -CH(R5) (CH2)nR6, -CH(R5) i C6H4R6, -CH(R5 ) C6H3(C02H)2, CH(R5 ) C6H2(C02H)3 o un ácido mímico; R5 es hidrógeno, Ci r C6 alquilo, C6-i2 arilo, aralquilo, C3 - C8 cicloalquilo o -(CH2)n(R7); i R6 es C02H, tetrazol o!P03H; n es desde 0 a 6 ; p es desde 0 a 3 ; b es desde 0 a 6 y a es desde 0 a 6. I La presente invención] da a conocer, además, inter alia, i procedimientos para utilizar los ácidos de pirrólo -naftilo I para, por ejemplo, modular la actividad y / o expresión de I PAI-1. En algunos i procedimientos, una cantidad terapéuticamente efectiva! de uno o más compuestos de la I presente invención se ad ,mii.nistra a un sujeto para tratar un i trastorno relacionado con PAI-1. procedimientos ejemplares son los que implican la inhibición de la actividad de PAI-1 en el sujeto, tal como las1 asociadas con la insuficiencia del de placas ateroscleróticás, enfermedad pulmonar obstructiva I crónica, fibrosis renal,1 síndrome de ovario policístico, ! enfermedad de Alzheimer o1 cáncer. I DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A. VISIÓN GENERAL La presente invención! da a conocer compuestos nuevos que inhiben la actividad de PAI-1, procesos para preparar dichos i compuestos, composiciones! farmacéuticas que contienen dichos I compuestos y procedimientos para utilizar dichos compuestos, por ejemplo, en terapias; médicas. Los compuestos preferidos presentan propiedades que, son útiles para la prevención y / o I I inhibición de una amplia gama de enfermedades y trastornos que implican la producción y / o acción de PAI-1. Compuestos ! de la presente invención' se pueden utilizar para tratar la insuficiencia del sistema fibrinolítico, incluyendo, sin limitación, trombosis, j enfermedad cardiaca coronaria, i fibrosis renal, formación de placas ateroscleróticas, i enfermedad pulmonar, isqu'emia miocardial, fibrilación atrial, fibrosis pulmonar, complicaciones tromboembólicas de la cirugía, oclusión arterial periférica y fibrosis pulmonar. Otros trastornos tratables por los compuestos de la presente invención incluyen, sin limitación, síndrome de ovario policístico, enfermedad de Alzheimer y cáncer. Los términos "alquilo" y "alquileno" tal como aquí se utilizan, empleados solos o como parte de otro grupo, se refieren a cadenas de hidrocarburos alifáticos sustituidas o ¡ no sustituidas, siendo lá diferencia de los grupos de alquilo i son monovalentes (es decir, terminales) por su propia naturaleza mientras que los grupos de alquileno son I divalentes y suelen servir como elementos de enlace. Ambos incluyen, sin limitación, cadenas rectas y ramificadas que í contienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente 1 a 6 átomos de carbono, a no ser que se especifique explícitamente de otro modo. Por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, i-butilo, y t-butilo son abarcados por el i término "alquilo" . Concretamente incluidas dentro de la I definición de "alquilo" ¡ están las cadenas de hidrocarburos alifáticos que están opcionalmente sustituidas . En consecuencia, los grupos] de alquilos, aquí descritos, se refieren a grupos tanto sustituidos) como no sustituidos . Los sustituyentes aminoacilo, acilamino, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono y trihalometilo. Los sustituyentes preferidos incluyen halógenos, -CN, -OH, oxo (=0) y grupos amino. El número de átomos de carbono, tal como se utiliza en las definiciones aquí dadas, se refiere a esqueletos de carbonos y ramificación de carbonos, pero no incluyen los átomos de carbono de los sustituyentes, tales como sustituciones de alcoxi yi similares. El término alqueniloj" tal como aquí se utiliza, usado solo o como parte de otrjo grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburos alifáticos sustituidos o no sustituidos e incluye, sin limitación, cadenas rectas y ramificadas que tienen 2 a 10 átomos de carbono (a no ser que se especifique explícitamente de otro modo) y que contienen al menos un enlace doble. Preferentemente, la parte de molécula de alquenilo tiene 1 o 2 enlaces dobles. Preferentemente, la parte de molécula de alquenilo tiene aproximadamente de 2 a 7 átomos de carbono. Dichas fracciones moleculares de alquenilo pueden existir en las conformaciones E o Z y los compuestos de esta invención incluyen ambas conformaciones . Concretamente incluidas dentro de la definición de "alquinilo" están las cadenas de hidrocarburos alifáticos que están opcionalmente sustituidas. En consecuencia, los grupos de alquenilo aquí descritos se refieren a grupos sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes opcionales ! representativos incluyenj, sin limitación, halógenos, -CN, i hidroxi, aciloxi, alcoxi amino, amino sustituido por uno o dos grupos alquilo de lja 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono y trialometilo. Los i i heteroátomos, tales como1 0 o S unidos a un alquenilo, no deben unirse a un átomo de carbono que esté ligado a un ! enlace doble. Sustituyen?es preferidos incluyen halógenos, - CN, -OH y grupos amino. j i El término "alquiniló", tal como aquí se utiliza, usado solo o como parte de otro grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburos alifáticos!, sustituidos o no sustituidos e ! incluye, sin limitación,; cadenas rectas y ramificadas que i tienen 2 a 10 átomos de carbono (a no ser que se especifique explícitamente de otro modo) y que contienen al menos un enlace triple. Preferentemente, la parte de molécula de alquinilo tiene de 2 a 7 'átomos de carbono. En algunas formas de realización, el aquinilo puede contener más de un triple opcionales representativos incluyen, sin limitación, I halógenos, -CN, hidroxi!, aciloxi, alcoxi, amino, amino i sustituido por uno o dos¡ grupos alquilo de 1 a 6 átomos de i carbono, aminoacilo, acil'amino, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono y ! trihalometilo. Sustituyentes preferidos incluyen halógenos, - I CN, -OH y grupos amino. H^teroátomos , tales como 0 o S unidos a un alquinilo no se deben unir a un carbono que esté ligado ! a un triple enlace. ! i i El término "cicloalquilo" tal como aquí se utiliza, solo i I o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo de hidrocarburos alicíclicos sustituidos o no sustituidos que • tienen 3 a 20 átomos de carbono (a no ser que se especifique I I explícitamente de otro modo) , preferentemente 3 a 8 átomos de carbono y más preferentemente, de 3 a 6 átomos de carbono.

Concretamente incluido j dentro de la definición de "cicloalquilo" están los i grupos de hidrocarburos alicíclicos que están opcionalmente! sustituidos. En consecuencia, los hidroxi, oxo (=0) , acilo'xi, alcoxi, amino, amino sustituido por uno o dos grupos aüiquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, tíoalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido dé 1 a 6 átomos de carbono y I I i trihalometilo . El término "arilo", tal como aquí se utiliza, usado solo o como parte de otro grupo, se define como un grupo de I anillos de hidrocarburos aromáticos sustituidos o no sustituidos que tienen 5 ! a 50 átomos de carbono (a no ser i que se especifique explícitamente de otro modo) con la realización preferida de¡ 6 a 14 átomos de carbono y más I preferentemente, desde 6, a 12 átomos de carbono. El grupo "arilo" puede tener un ¡anillo simple o múltiples anillos i condensados . El término ¡"arilo" incluye, sin limitación, a fenilo, -naftilo, ¡ß -naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo y acenaftenilo. Concretamente incluido dentro de la definición de "arilo" están los grupos aromáticos que son opcionales I sustituidos. En consecuencia, los grupos de arilo (p.e., i fenilo, naftilo y fluorenilo) , aquí descritos, se refieren a grupos sustituidos o no sustituidos. En formas de realización representativas de la présente invención, los grupos "arilo" son opcionalmente sustitíuidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo ¡ constituido por aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 a 6 J átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquénilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, C3 - C6 cicloalquilo, -(CH2)P-C - C6 cicloalquil , Ci - C3 perfluoroalquilo, Ci - C3 perfluoroalcoxi, -(CH2): fenilo, -O (CH2)p-fenilo, amino, amino sustituido por uno| o dos grupos de alquilo de 1 a 6 I átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, I I nitro, trioalcoxi de 1 la 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono y trihalometilo. Por I ejemplo, los grupos "arilo" se pueden sustituir opcionalmente con de uno tres grupos seleccionados entre Ci - Cß alquilo, Ci - C6 alcoxi, hidroxi, C3 - C6 cicloalquilo, - (CH2)P- C -Ce cicloalquilo¡, halógeno, Ci - C3 perfluoroalquilo, I Ci - C3 perfluoroalcoxi, -j (CH2)p-fenilo y -0 (CH2)p-fenilo. En estas formas de realizapión, el grupo fenilo de -(CH2)P- fenilo y -O (CH2)p-fenilo ! se pueden sustituir opcionalmente con, por ejemplo, de 1 a 3 grupos seleccionados entre Ci - C6 alquilo, Ci - Cß alcoxi, -(CH2)P- fenilo, halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi (los grupos arilo ¡ preferidos incluyen fenilo y naftilo) . P es un número entero I de 0 a 3 . Los grupos jarilo preferidos incluyen fenil y ! naftil. Los sustituyentes preferidos en los grupos arilo de I I la presente incluyen Ci j- Cß alquilo, Ci - C6 alcoxi, halo, i ciano, nitro, trihalometilo y Ci - C6 tioalcoxi. ! Tal como aquí se utiliza, el término "heteroarilo", usado solo o como parte de otro! grupo, se define como un sistema de anillos heterocíclicos ¡ aromáticos sustituidos o no I sustituidos. Los grupos heteroarilo pueden tener, por ejemplo, de 3 a 50 átomos de carbono (a no ser que se átomos de carbono como realización preferida. En algunas formas de realización, los grupos heteroarilo son sistemas de anillos heterocíclicos aromáticos que tienen 5 a 14 átomos en anillo y que contienen átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 i heteroátomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Grupos heteroarilo representativos son furano, tiopeno, indol, azaindol, pirrol, tiazol, ispirrol, isotiazol, imidazol, N-metilimidazol , piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol , 1,3, 4- ? oxadiazol, 1, 2, 4-triazol, 1-metil -1, 2, 4-triazol, 1H-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzpirrol, benzotiazol, i benzofurano, benzotiofeno, benzispirrol, benzimidazol, N- I metilbenzimidazol, azabenzimidazol, indazol, quinazolina, i I quinolina e isoquinolina. Los grupos heteroarilo aromáticos bicíclicos incluyen anillos de fenilo, piridina, pirimidina o piridicina que están (a) fundidos con un anillo heterocíclico aromático de 6 elementos ! (no saturados) que tienen un solo átomo de nitrógeno; (b) fundidos a un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 elementos (no saturados) que tienen dos átomos de nitrógeno; (c) ¡fundidos a un anillo heterocíclico I aromático (no saturado) de 5 elementos que tienen un solo I átomo de nitrógeno junto con un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o (d) fundido a un anillo heterocíclico aromático (no saturado) de 5 elementos que tiene un heteroátomo seleccionado entre O, N o ¡S . Concretamente incluido dentro de la definición de "heteroarilo" están los grupos aromáticos que son opcionalmente sustituidos. En consecuencia, los grupos heteroarilo (p.e.J furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, pirazolilo y pirrolilo) aquí descritos se refieren a grupos sustituidos o no sustituidos.

En formas de realización representativas de la presente I invención, los grupos "heteroarilo" son opcionalmente sustituidos con de 1 a j 5 sustituyentes seleccionados del "heteroarilo" pueden ser ?pcionalmente sustituidos con de 1 a ! 3 grupos seleccionados entre Ci - ß alquilo, Ci - ß alcoxi, i hidroxi, C3 - C6 cicloalquilo, -(CH2)P- C - ß cicloalquilo, ¡ halógeno, Ci - C3 perfluoróalquilo, Ci - C perfluoroalcoxi, (CH2)P- fenilo y -0(CH2) fenilo. En estas formas de realización, el grupo fehilo de -(CH2)P- fenilo y -0(CH2) fenilo pueden ser opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, i de 1 a 3 grupos seleccionados entre Ci - C6 alquilo, Ci - C6 j alcoxi, fenilo, halógeno!, trifluorometilo o trifluorometoxi.

P es un número entero desde 0 a 3. Los heteroarilos preferidos de la presiente invención incluyen furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotienilo, tiofenilo, indolilo, pirazolilo y pirrolilo sustituidos y no sustituidos. El término "alcoxi" |tal como aquí se utiliza se refiere I al grupo Ra - 0 - en dpnde Ra es un grupo alquilo según se i definió anteriormente. El término "tioalcoxi", tal como aquí se utiliza, se refiere al grupo -0-Ra - S donde Ra es un i grupo alquilo según se definió anteriormente. Concretamente incluido dentro de la d finición de "alcoxi" y "tioalcoxi" son los grupos que están opcionalmente sustituidos. En consecuencia, los grupos alcoxi y tioalcoxi aquí descritos se ! refieren a grupos sustituidos o no sustituidos. Sustituyentes preferidos, en los grupos alcoxi y tioalcoxi incluyen halógenos, -CN, -OH y grupos amino. i El término "alcoxiarilo" , tal como aquí se utiliza, se refiere al grupo Ra - O - arilo en donde Ra es un grupo alquilo según se definió , anteriormente y arilo es tal como se i definió con anterioridad.; El término "arilalquilo" o "aralquilo" se refiere al i grupo Ra - Rb donde Ra es un grupo alquileno según se definió | anteriormente, sustituido por Rb un grupo arilo. Los grupos alalquilo preferidos incluyen los grupos de Ce-?4 ar(C?_6 ) i alquilo. Los grupos aralq 1uilo de la presente invención están opcionalmente sustituidos. Por ejemplo, en formas de realización preferidas, los grupos benzilo de la presente invención están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados entre Ci - Cß alquilo, Ci - C6 alcoxi, hidroxi, C3 - C6 cicloalquilo, -(CH2)p- C3 - C6 cicloalquilo, halógeno, Ci -C3 perfluoroalquilo, Ci - C3 perfluoroalcoxi, -(CH2)P- fenilo y -0(CH2)P- fenilo. Ejemplos de partes de molécula de arilalquilo incluyen, sin limitación, benzilo, 1-feniletilo, i 2- feniletilo, 3-fenilpropilo, 2- fenilpropilo y similares. i El término "perfluoroalquilo", tal como aquí se utiliza, otro grupo, se refiere a un que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y dos o más átomos de flúor e incluye, sin limitación, cadenas rectas o ramificadas, tales como -CF3-CH2CF3, -CF2CF3 y -CH(CF3)2¡. El término "halógeno"] o "halo" se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo. i I El término "carbamida", tal como aquí se utiliza, se i refiere al grupo -C(0)NR'R'' donde R' y R' ' son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo según aquí se define. El término "carbamatio" , tal como aquí se utiliza, se i refiere al grupo -OC(0)NR'R'' donde R' y R' ' son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo según aquí se define. i El término "acilo" se¡ refiere a un radical de la fórmula RC(O)-, donde R es hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo según aquí se define. Radicales de acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propionilo y similares. El término "aciloxi" sie refiere a radicales de la fórmula | RC(0)0- donde R es hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo I según aquí se define. Radiales de aciloxi adecuados incluyen i CH3C00-, CH3CH2COO-, benzoiloxi y similares. El término "acilamino" se refiere a radicales de la i fórmula RC(0)NH- donde R es hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo según aquí se define. i El término "aminoacilo" se refiere a radicales de la i fórmula - (R) 0-3C (0)NH2 donde R es al ileno según se describió ¡ con anterioridad. i El término "tratar" o "tratamiento" se refiere a cualquier indicio de éxito en la mejora de una lesión, í patología o condición,) incluyendo cualquier parámetro i objetivo o subjetivo tal¡ como alivio, remisión, disminución de síntomas o hacer la ' lesión, patología o condición más tolerable para el paciente, desacelerar el ritmo de degeneración o declive, hacer el punto final de degeneración menos debilitante o mejorar el bienestar físico o mental de un sujeto. El tratamiento! o mejora de síntomas se puede basar en parámetros objetivos o subjetivos; incluyendo los resultados de un examen físico, examen neurológico y / o evaluación psiquiátrica. ¡El término "tratar" o "tratamiento de un trastorno relacionado con PAI-1" incluye la prevención de la iniciación de síntomas en un sujeto que puede estar i predispuesto para un trastorno relacionado con PAI-1, pero que todavía no experiment ¡a ni muestra síntomas del trastorno (tratamiento profiláctico) , inhibir los síntomas del trastorno (desaceleranddi o deteniendo su desarrollo) , proporcionar alivio de los síntomas o efectos secundarios del trastorno (incluyendo tratamiento paliativo) y / o aliviar i los síntomas de trastorno (causando regresión) . En consecuencia, el término | "tratar" incluye la administración de los compuestos o agentes de la presente invención a un sujeto para prevenir o retrasar, para aliviar o para detener o inhibir el desarrolló de los síntomas o condiciones asociadas con trastornos relacionados con PAI-1, por ejemplo, crecimiento de tumores, asociados con el cáncer. Un profesional médico experimentado conocerá cómo utilizar i procedimientos estándar para determinar si un paciente está sufriendo de una enfermed'ad asociada con aumentos de niveles y / o actividad de PAI-1, por ejemplo, examinando el paciente I y determinando si el j paciente está sufriendo de una | enfermedad conocida como] asociada con niveles elevados de I PAI-1 o su actividad o lensayando los niveles de PAI-1 en plasma sanguíneo o tejido de la persona que se sospecha que sufre de enfermedad relacionada con PAI-1 y comparando los niveles de PAI-1 en el plasma sanguíneo o tejido de la persona sospechosa de su :rir una enfermedad relacionada con PAI-1 con niveles de PAI-1 en el plasma sanguíneo o tejido de una persona sana. Los procedimientos conocidos en la técnica para la detección de ácidos nucleicos y proteínas se pueden utilizar para determinar los niveles de PAI-1 en un sujeto, por ejemplo, PCR, las denominadas transferencias Northern y ! Southern blots, spot blots (transferencias maculares), I configuraciones matriciales de ácidos nucleicos, transferencias Western ¡blots, inmunoensayos tales como inmunoprecipitación, ELISA (ensayo inmunosolvente ligado a enzimas), ensayo proteómicos y similares. Los niveles i aumentados de PAI-1 son indicativos de enfermedad. En sujetos sanos, el ¡PAI-1 se encuentra a bajos niveles en el plasma (v.g., aproximadamente 5 - 10 ng / mL) , pero es significativamente elevado en varias enfermedades incluyendo, i i por ejemplo, aterosclerosis (Schneiderman J et al, Proc Na tl I Acad Sci 89: 6998 - 7002, 1992) trombosis venosa profunda i (Juhan - Vague I, et al, Thromb Haemost 57: 67 - 72, 1987) y diabetes mellitus no dependiente de insulina (Juhan - Vague I, et al, Thromb Haemost 78: 565 - 660, 1997). El PAI-1 estabiliza los trombos arteriales y venosos, que contribuyen, respectivamente, a la oclusión arterial coronaria en el post- i i ¡ ! infarto de miocardio (Hamsten A., et al Lancet 2:3 - 9, 1987) y la trombosis venosa después de la recuperación postoperatoria de cirugía ortopédica (Siemens HJ, et al, J Clin Anesthesia 11: 622 - 629, 1999). El PAI-1 del plasma es también elevado, por ¡ejemplo, en las mujeres post-menopáusicas y ha sido propuesto para contribuir al aumento de la incidencia de enfermedad cardiovascular en esta población (Koh K et al, Nj Engl J Med 336: 683 - 690, 1997). I El término "enfermedad o trastorno relacionado con PAI-1" se refiere a cualquier enfermedad o condición que esté asociada con el aumentó o ampliación de la expresión o actividad de PAI-1 o aumento o ampliación de la expresión o actividad de un PAI-1 codificador de genes. Ejemplos de dicho aumento de la actividad ¡o expresión incluyen lo siguiente: actividad de la proteína o expresión del gen que codifica la proteína se aumenta por encima del nivel del que presentan los sujetos normales; la actividad de la proteína o expresión del gen que codifica la proteína está en un órgano, tejido o i célula donde no es normalmente detectada su presencia en sujetos normales (p.e., distribución espacial de la proteína o expresión del gen que codifica la proteína es modificada) ; ¡ la actividad de la proteí,na o expresión del gen que codifica la proteína es aumentada cuando la' actividad de la proteína o expresión es aumentada cu Iando la actividad de la proteína o expresión del gen que codifica la proteína está presente en un órgano, tejido o célula durante un periodo más largo que en un sujeto normal (p. e., se aumenta la duración de la actividad de la proteína o expresión del gen que codifica la proteína) . Un sujeto normal es una persona que no sufre de una enfermedad o trastorno relacionado con PAI-1. i El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente; que es útil para preparar una I composición farmacéutica] que sea generalmente segura, no I tóxica y deseable e incluye excipientes que sean aceptables i para uso veterinario además para uso farmacéutico humano.

Dichos excipientes pueden ser sólidos, líquidos, semisólidos t o, en el caso de una composición de aerosol, gaseosos. El término "sales y esteres farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales esteres que son farmacéuticamente admisibles y tienen las propiedades farmacológicas deseadas. ¡ Dichas sales incluyen, p I or ejemplo, sales que se pueden formar donde los protones, ácidos presentes en los compuestos son capaces de reaccionar con bases orgánicas o inorgánicas . I Las sales inorgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, las i formadas con los metales alcalinos o metales térreos alcalinos, por ejemplo, sodio y potasio, magnesio, calcio y aluminio. Sales orgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, las formadas con bases orgánicas tales como las bases de i amina tales como las ammobases, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N metilglucamina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ! incluir también sales de ¡adición de ácido formadas a partir de la reacción de fracciones moleculares de aminas en el compuesto matriz con ácidos inorgánicos (p.e., ácidos clorhídrico y bromhídricp) y ácidos orgánicos (p.e., ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico y los ácidos alcano y aleño sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico y ácido benzenosulfónico) . Los esteres farmacéuticamente aceptables incluyen los esteres formados a partir de grupos carboxi, sulfoniloxi y fosfonoxi presentes en los compuestos, p.e, I esteres de C?-? alquilo J Cuando existen dos grupos ácidos i presentes, una sal o éster farmacéuticamente aceptable puede ser un éster o monosal de monoácido o un éster o disal y análogamente, donde existan más de dos grupos ácidos presentes, algunos o todos de dichos grupos se pueden salificar o esterificar. Compuestos nombrados en esta invención pueden estar presentes en forma no salificada o no i esterificada o en forma salificada y / o esterificada y la designación de dichos compuestos está prevista para incluir el compuesto original (no salificado y no esterificado) y sus esteres y sales farmacéuticamente aceptables. Además, algunos compuestos citados en esta invención pueden estar presentes en más de una forma esteroisomérica y la denominación de ! dichos compuestos está ¡prevista para incluir todos los i esteroisómeros únicos y todas las mezclas (racémica u otra) de dichos estereoisómeros. Los términos "inhibidores", "activadores" y "moduladores", tal como se utilizan en relación con la expresión o actividad, sé refieren a moléculas inhibidoras, activadoras o moduladoras, respectivamente. Los inhibidores de la presente invención ¡incluyen composiciones o compuestos que inhiben la expresión de PAI-1 o se enlazan para bloquear, parcial o totalmente, ! la estimulación, disminución, ! prevención, activación retardada, inactivar, desensibilizar o regular la actividad de PAI-1. las muestras o ensayos que comprenden PAI-1 se pueden tratar con una composición según la presente invención y: compararse con las muestras de control sin una composición de la presente invención. Las muestras de control (no tratadas con composiciones según la presente invención) se pueden asignar a un valor de actividad relativo del 100 % . En ¡algunas formas de realización, la inhibición de PAI-1 se ¡ consigue cuando el valor de la I actividad relativo al control es aproximadamente un 80 % o i menos, opcionalmente 50 % |? 25 %, 10 %, 5 % o 1 %. ! Los términos , "farmacéuticamente aceptable", "fisiológicamente tolerable" y sus variaciones gramaticales, cuando se refieren a composiciones, portadores, diluyentes y reactivos, se utilizan de¡ forma intercambiable e indican que I los materiales son capaces de administración a un paciente humano sin la producción efectos fisiológicos indeseables, I tales como náuseas, soñolencia, trastornos gástricos y similares, que podrían ser de un grado que prohibiría la administración del compuesto. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" o una "cantidad farmacéuticamente efectiva" significa una cantidad que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, ! es suficiente para efectuar el tratamiento para dicha enfermedad. Exceptuado cuando los términos "sujeto" o "paciente" se utilizan de> forma intercambiable y se refieren a mamíferos, tales comol pacientes humanos y primates no i humanos así como animalesi experimentales tales como conejos, ratas y ratones y otros animales . En consecuencia el término "sujeto" o "paciente" tal como aquí se utiliza significa cualquier paciente o sujeto mamífero al que se pueden administrar los compuestos según la invención. En una forma de realización ejemplar i de la presente invención, para identificar los pacientes sujetos para tratamiento según los i procedimientos de la invención, se emplean procedimientos de selección aceptados para ¡determinar los factores de riesgo asociados con una condición o enfermedad sospechada o i pretendida o para determinar el estado de la condición o enfermedad existente en un sujeto. Estos procedimientos de selección incluyen, por ej¡emplo, trabajos convencionales para determinar los factores dé riesgos que pueden estar asociados con la enfermedad o condición inminente o supuesta. Estos y otros procedimientos de rutina permiten al técnico clínico seleccionar los pacientes con necesidad de terapia usando los procedimientos y formulaciones según la presente invención. Cuando se produce cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cualquier otra ocurrencia' Combinaciones de sustituyentes y / o variables son admisibles solamente si dichas combinaciones resultan en compuestos estables. B. ÁCIDOS DE PIRRÓLO - NAFTILO Como se indicó anteriormente, los compuestos de la presente invenci ente: Fórmula 1 o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o una forma éster de ella, én el que: Ar es arilo o heteroarilo; Ri es hidrógeno, Ci - ] C?2 alquilo, C6-?4 arilo, C6-?4 ar(C?-6. alquilo, - (CH2) p-heteroarilo, -CH2)p-CO - arilo, -(CH2)P -CO - I heteroarilo, -(CH2)P -CO- (Ci - C6) alquilo, aralquilo, C2 C7 alquenilo, C2 - C7 alquinilo, C3 - Cs cicloalquilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, Ci - C?2 alquilo, Cß-14 arilo, C6-?4 ar(C?-6) alquilo, - (CH2)p-heteroarilo, halógeno, Ci - C alcoxi, alcoxiarilo, nitro, carboxi (Ci - C6) I alquilo, carbamida, carbámato o C3 - C8 cicloalquilo; R4 es -CH(R6) (CH2)nRsJ -C(CH3)2R6, -CH(R5) (CH2)nR6, -CH(R ) C6H4R6, -CH(R5 ) C6H3(C02H)2, CH(R5 C6H2(C02H)3 o un ácido mímico; ¡ R5 es hidrógeno, Ci ¡- C6 alquilo, C6-?2 arilo, aralquilo, Cß-14 ar(C?-6> alquilo, C3 - Cs cicloalquilo o -(CH2)n(R7 ) R6 es C02H, tetrazola o P03H; i R7 es I n es desde 0 a 6 ; ' p es desde 0 a 3 ; ' i b es desde 0 a 6 y i I a es desde 0 a 6 i i | En algunas formas de i realización, en la definición de Ri i , R2 y R3 dicho Ci - C2 alquilo es Ci - C3 perfluoroalquilo no i sustituido y dicho Ci - C6! alcoxi es Ci - C3 perfluoroalcoxi no sustituido. Los ácidos de - naftilo incluyen los compuestos siguientes : Fórmula 2 Fórmula 4 Fórmula 5 o un solvato, hidrató o sus formas de esteres o sales farmacéuticamente aceptables, en donde: Ar, Ri, a R7, b, n y p son tal como se definieron anteriormente y Rs , R9 , Rio , R11 y R12 son independientemente hidrógeno , Ci - C6 alquilo , Ci - C alcoxi , Cß -14 ar ( C? -ß ) ¡ alquilo, hidroxi, C3 - C6 - cicloalquilo, -(CH2)p- C3 - C6 I cicloalquilo, halógeno, -j (CH2) P-fenilo o -0(CH2)p- fenilo. En j algunas formas de realización, dicho Ci - C6 alquilo es Ci - ß alquilo o Ci - C3 pérfluoroalquilo no sustituido; dicho I Ci - C6 alcoxi es Ci - C6 alcoxi o Ci - C3 perfluoroalcoxi no sustituido. En compuestos preferidos, R8, R9, Rio / R11 y R?2 son hidrógeno . | En formas de realización ejemplo de las fórmulas 1, 2, 3, 4 o 5, las definiciones tienen uno o más, por ejemplo todos, í de los valores siguientes: Ar es arilo o heteroar Iilo; I Ri es hidrógeno, Ci - ' C6 alquilo o -(CH2)P- fenilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, Ci - C6 alquilo no sustituido, fenilo -! -(CH2)P- , halógeno o Ci C3 1 perfluoroalquilo; \ I R es -CHR5 C02H , -CHR^C6H4C02H , CHR5C6H3 ( C02H5 ) C6H3 ( C02H ) 2 , I -CH2 - tetrazol o un ácido mímico; R5 es hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido o benzilo opcionalmente sustituido;! o un solvato, hidrato o sus formas de esteres o sales farmacéuticamente aceptables . En formas de realización ejemplo las definiciones tienen uno o más, por ejemplo todos, los valores siguientes: Ar es fenilo, j naftilo, furanilo, tiofenilo, benzofuranilo, benzotiófenilo, indolilo, pirazolilo, oxazolilo o fluorenilo; Ri es hidrógeno, Ci - i C6 alquilo o -(CH2)P- fenilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, Ci - C6 ¡ alquilo, , fenilo -|(CH2)P- , halógeno o Ci C3 perfluoroalquilo no sustituido; R4 es -CHR5 C02H, -CHR.5C6HC02H, CHR5C6H3 (C02H5 ) C6H3(C02H)2, 1 I -CH2 - tetrazol o un ácido mímico; R5 es hidrógeno, fenil:o opcionalmente sustituido o benzilo opcionalmente sustituido;, o un solvato, hidrato o sus formas de esteres o sales farmacéuticamente aceptables . I En algunos compuestos de la presente invención, OR está en la posición 6 relativa- al anillo de pirrólo (el sistema de I numeración utilizado se mu Iestra en la fórmula 4) . I Los compuestos de la ¡presente invención incluyen también profármacos y esteroisómeros de fórmulas 1 a 5. En algunos compuestos! Ri es hidrógeno, Ci - C12 alquilo, o -(CH2)P- fenilo, en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido j con Ci - C6 alquilo, Ci - C6 alcoxi, halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi. En algunos compuestos de la presente invención, Ri es hidrógeno, Ci - C6 alquilo o -(CH2)P- fenilo. Por ejemplo, en algunas formas de realización, Rx es hidrógeno, metilo, fenilo, benzilo o 4 - trifluorometilbenzilo. i En algunos compuestos, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, Ci - C?2¡ alquilo, halógeno, Ci - C perfluoroalquilo o -(CH2)P- fenil donde el anillo de fenilo es i opcionalmente sustituido con Ci - C6 alquilo, Ci - C6 alcoxi, halógeno, trifluorometilo o trifluorometoxi. En algunas formas de realización de la presente invención, R2 es hidrógeno y R3 es hidrógeno o halógeno. Por ejemplo, R3 es hidrógeno o bromo . En algunos compuestos , R4 es-CHR5C02H, CH2 - tetrazol, CH(R5)C6H4C02H, -CH(R5)C6H4 (C02H o un ácido mímico. En algunas formas de realización, R4¡ es CH2COOH, no sustituido, CH2C00H I sustituido -CH2 - tetrazpl o CH (R5) C6HC02H. En algunas formas de realización, por ejem Iplo, R4 es CH2COOH no sustituido; I CH2C00H en donde el grupo ; metileno es sustituido con benzilo ; -CH2- tetrazol o CH (R5) C6H4C02H . En algunos compuestos de la presente invención, R5 es 1 hidrógeno, fenilo o benzilo. En algunas formas de j realización ejemplo, Ar es fenilo, I naftilo, furanilo, tier.ilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, pirazolilo, oxazolilo o fluorenilo sustituido o no sustituido. En algunas fbrmas de realización, Ar es fenilo sustituido o no sustituid© 1 Los ácidos de pirrólo - naftilo ejemplos de la presente invención incluyen, sin limitación, ácido 3 - fenil - 2 - {[6 (5 - fenil - ÍH - - pirrólo - 2 - il) - 2 - il) - 2 - farmacéuticamente aceptable; 5 - ({[6 - (5 - fenil - ÍH - ¡ pirrólo - 2 - il) 2 - 2 naftil]oxi} metil) - 1H - tetraazol i o una de sus formas de éster o sal farmacéuticamente aceptable; 5 - ({[6 - (1 !- benzil - 5 fenil -1H - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftil]oxi} metil) - ÍH - tetraazol o una de sus formas de éster o sal farmacéuticamente aceptable; 5 - ({[6 - (1 - metil - 5 - fenil - ÍH - pirrólo - 2 - il) -2-naftil] oxi} metil) - ÍH - tetraazol o una de sus formas de éster o sal farmacéuticamente aceptable; ácido {[6 - (1 -benzil - 5 - fenil - 1H - pirrólo - 2 - il) - 2 -naftil] oxi} acético o ¡ una de sus formas de éster o sal farmacéuticamente aceptable; ácido 2 - {[6 - (1 - metil - 5 ¡ - fenil - 1H - pirrólo - 2 - il) -• 2 - naftil] oxi} i fenilpropanóico o uria de sus formas de éster o sal farmacéuticamente aceptable; ácido 3 - fenil - 2 - [ (6 - (5 -fenil - 1 - [4 - (trifluorometil) benzil] - 1H - pirrólo 2 - i il} - 2- naftil) oxi] propanónico o una de sus formas de éster I o sal farmacéuticamente aceptable; 5 - {[(6 - (5 - fenil - 1 - [4 - (trifluorometil) benzil] - ÍH - pirrólo 2 - il} - 2-naftil)oxi] metil}- 1H I tetraazol o una de sus formas de éster o sal farmacéuticamente aceptable; ácido [(6 - (5 -fenil - 1 - [4 - (trifluorometil) benzil] - ÍH - pirrólo 2 -il} - 2- naftil) oxi] acético o una de sus formas de éster o sal farmacéuticamente aceptable; 5 - ({[6 - (1,5 - difenil - ÍH - pirrólo il) 2 - naftil] oxi} metil) - 1H -tetraazol o una de , sus formas de éster o sal I farmacéuticamente aceptable; ácido {[6 - (1,5 - difenil - 1H pirrólo - 2 - il) - 2? - naftil] oxi} acético o una de sus t formas de éster o sal farmacéuticamente aceptable; ácido 2 - {[6 - (1,5 - difenil -i ÍH - pirrólo - 2 - il) - 2 -naftil] oxi} - 3 - fenilpropanóico o una de sus formas de éster o sal farmacéuticamente aceptable; ácido 4 - {[6 - (5 - fenil - 1 - [4 - (trifluorometil) benzil] - ÍH - pirrólo - 2 - il} - 2 - naftil) oxi] metil} benzoico o una de sus formas de éster o sal farmacéuticamente aceptable; ácido 4 - ({[6 - (1,5 - difenil - ÍH - ¡ pirrólo- 2 - il) - 2 - naftil]oxi} ! metil) benzoico o una | de sus formas de éster o sal farmacéuticamente aceptable; ácido 4 - {[(6 - (5 - fenil - ! 1 - [4 - (trifluorometil)benzil]- líí - pirrólo - 2 - il} - 2 i - naftil) oxi] metil} isoftálico o una de sus formas de éster o sal farmacéuticamente aceptable; ácido 4 - ({[6 - (5 -fenil - ÍH - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftil]oxi} metil) isoftálico o una de sus formas de éster o sal sustancialmente libre del correspondiente enantiómero se refiere a un compuesto que está aislado o separado mediante i técnicas de separación o Ipreparado libre del correspondiente enantiómero. El término ["sustancialmente libre", tal como aquí se utiliza, significa que el compuesto está sustituido por una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En formas de realización preferidas, el compuesto está constituido por al menos un 90 % en peso de un I antiómero preferido. En otras forma de realización de la invención, el compuesto está constituido por al menos un 99 % I en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos se pueden aislar de las mezclas racémicas mediante cualquier procedimiento conocidos para los expertos en esta técnica, incluyendo la cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y la formación y cristalización de sales de quiral o enantiómerós preferidos se pueden preparar Procedimientos se describen, por ejemplo, en Jacques, i et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981) ; Wilen, S.H., et al, Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E.L. i Sterochemistry of Carbón ¡Compounds (McGraw-Hill, NY 1962) y Resolutions Préstamos, Notre Dame, IN 1972) .

Formas de sales ejemplo de estos compuestos incluyen, sin limitación, sales de sodio y sales de potasio. Otras formas de sales ejemplos de estos compuestos incluyen, sin limitación, las formadas con ácidos o bases orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica anterior. Los ácidos incluyen, por ejemplo, ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, i fumárico, maleico, malóhico, mandélico, málico, ftálico, i hidroclórico, hidrobrómico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, benzenosulfónico, I toluenosulfónico, camposurfónico y ayudas aceptables i similarmente conocidas cuando un compuesto de esta invención contiene una fracción molecular básica. Las formas de sales ¡ preparadas utilizando bases inorgánicas incluyen hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de los metales alcalinos o metales I alcalino térreos terapéuticamente aceptables, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Las bases i orgánicas aceptables incl?yen aminas, tales como benzilamina, mono -, di- y trialkilaminas , preferentemente las que tienen I grupos alquilo de l ia 6 átomos de carbono, País ¡ preferentemente de 1 a ' 3 átomos de carbono, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, i dietilamma, trietilammá, mono -, di- y trietanolamina.

Sales ejemplos incluyen I también diaminas de alkileno que contienen hasta 6 átomos de carbono, tales como hexametilenodiamina; base¡s cíclicas saturadas o no saturadas I que contienen hasta 6 átomos de carbono incluyendo pirrolidina, peperidina, morfolina, piperazina y sus derivados de N-alquilo y N-hidroxi alquilo, tales como N- i metil - morfolma y N- i (2 - hidroxietil) - piperidina o piridina. Se pueden formar también sales cuaternarias, tales como formas de tetralquilb, tales como formas de tetrametilo, i formas de alquilo-alkanbl, tales como metil-trietanol o i trimetil-monoetanol y foirmas de sales amónicas cíclicas, I tales como N-metilpiridinio, N- , metil - N - (2 i hidroxietil) - morfolinio, N, N-di - metilmorfolinio, N-metil - N - (2 - hidroxietil) - morfolinio o formas de sales de N, N-dimetil - piperidina. Estas formas de sales se pueden preparar utilizando los compuestos ácidos de las fórmulas 1 a ¡ 7 y procedimientos conocidos en esta técnica. Formas de esteres ejemplos de los compuestos de esta i invención incluyen, sin j limitación, esteres de alquilo de cadena recta que tienen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo de cadena ramificada que contienen 1 a 6 átomos de carbono, incluyendo esteres de metilo, etilo, propilo, butilo, 2 - metilpropilo y 1,1 - dimetiletilo, esteres de cicloalquilo, esteres de1 alkilarilo, esteres de benzilo y similares. Otros esteres ejemplos incluyen, sin limitación, los de la fórmula -COOR?3 donde Ri3 se selecciona a partir de la fórmula: /?\ (B) donde R?4 R15 | Ri6 y R?7 son independientemente i seleccionados entre hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de I carbono, arilo de 6 a 12 látomos de carbono, arilalquilo de 6 1 a 12 átomos de carbono; heteroarilo o alkilheteroarilo donde 1 I en anillo de heteroarilo esta ligado por una cadena de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Ácidos y compuestos mímicos de ácidos, según la invención, se definen como grupos donadores de protones o I hidrógeno. Mímicos ácidos! o miméticos ejemplos de la presente invención incluyen ácidos; carboxílicos y mímicos de ácidos o miméticos farmacéuticamente útiles conocidos en esta técnica, tales como los descritos en R. Silverman, The organic Chemistry of Drug Desing and Drug Action, Academid Press (1992) y otros. Miméticos! o mímicos ácidos ejemplos incluyen, i sin limitación, los siguientes ejemplos de tetrazol, ácido tetrónico o grupos que tienen la fórmula: prevención, inhibición y / o mejora de trastornos relacionados con PAI-1 en un sujeto incluyendo, por ejemplo, i en el tratamiento de la ¡diabetes mellitus no dependiente de I insulina, en el tratamiento de enfermedad cardiovascular y en el tratamiento episodios trombóticos incluyendo los asociados con enfermedad cerebro vascular y de la arteria coronaria. i Utilizando los procedimientos de la presente invención, un técnico médico experimentado sabrá administrar los i compuestos de la presente invención, incluyendo los representados por las fórmulas 1 a 5, a un sujeto que sufra de cualquiera de las enfermedades asociadas con el aumento de i la actividad o expresión de PAI-1, por ejemplo, enfermedad i cardiovascular o diabetes, para poder efectuar el tratamiento para dicha enfermedad. i En una forma de realización ejemplo, los compuestos de la presente invención son aciministrados a un sujeto para poder tratar los procesos de ¡la enfermedad que implique estados I trombóticos o pro-trombóticos que incluyen, sin limitación, ! la formación de placas arterioscleróticas, trombosis venosa y 1 arterial, isquemia mioca dial, fibrilación atrial, trombosis venosa profunda, síndromes de coagulación, trombosis pulmonar, trombosis cerebral, complicaciones tromboembólicas í de cirugía (tal como sustitución de cadera o articulaciones) y oclusión arterial periférica. Cualquier enfermedad b condición que esté asociada con un aumento de la actividad ó expresión de PAI-1 en un sujeto se puede tratar utilizando los compuestos de la presente invención, enfermedades y condiciones ejemplo incluyen ictus, por ejemplo, ictus asociado con o resultante de fibrilación atrial; enfermedades asociadas con acumulación de matriz extracelular incluyendo, sin limitación, fibrosis renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de ovario policístico, restenosis, ¡enfermedad renovascular y rechazo de transplante de órgan s; enfermedades asociadas con i neoangionesis incluyendo, sin limitación, retinopatía diabética; enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, aumentando o normalizando los niveles i de concentración de plasmina en un sujeto; mielofibrosis con metaplasia mileoide, por ejemplo, regulando la hiperplasia de células extromares y aumentos en las proteínas de matriz extracelular. Los compuestos de ¡la presente invención se pueden utilizar para tratar, por ejemplo, la nefropatía diabética y diálisis renal asociada ¡con nefropatía; tumores o cánceres I incluyendo, sin limitación, leucemia, cáncer de mama y cáncer I ovárico; tumores, incluyendo, sin limitación, liposarcomas y tumores epiteliales; septicemia; obesidad; resistencia a la insulina; enfermedades ' proliferativas incluyendo, sin limitación, soriasis, ¡ condiciones asociadas con la I homeostasis de coagulación anormal; inflamación vascular de bajo grado; enfermedades cerebro vasculares; hipertensión; demencia; opsteoporosis;j artritis, asma; fallo cardiaco, arritmia; angina incluyendo, sin limitación, angina péctoris; aterosclerosis y secuelas; fallo renal; esclerosis múltiple; esteoporosis; osteopenia; demencia; enfermedad vascular I periférica; enfermedad ¡ arterial periférica; síndromes vasculares agudos; enfermedades microvasculares incluyendo, sin limitación, nefropatía, neuropatía, retinopatía y I síndrome nefrótico; hipertensión, diabetes tipo I y II y i enfermedades relacionadas; hiperglicemia, hiperinsulinemia; lesiones malignas; ¡¡lesiones premalignas; tumores I gastrointestinales; enfermedad cardiaca coronaria incluyendo, sin limitación, prevención primaria y secundaria de infarto de miocardio; angina estable e inestable, prevención primaria i de episodios coronarios y prevención secundaria de episodios cardiovasculares y enfermedades inflamatorias incluyendo, sin limitación, choque séptico y el daño vascular asociado con i infecciones . ! ¡ Los compuestos de 'la presente invención se pueden ! administrar también a un sujeto en combinación con un segundo ¡ agente terapéutico, incluyendo, sin limitación, agentes protrombolíticos, fibrinólíticos y anticoagulantes o en conjunción con otras terapias, por ejemplo, inhibidor de proteasas conteniendo terapia antiretroviral muy activa (HAART) para el tratamiento de enfermedades que tienen su origen en insuficiencia fibrinolítica y la hiper-coagulabilidad de pacientes infectados con HIV -1. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente ! invención se pueden administrar en conjunción con, y / o i siguiendo procesos y procedimientos que impliquen mantener la permeabilidad o patencia ! incluyendo, sin limitación, cirugía vascular, inj y patencia de stent (endoprótesis) , implantación de órganos, tejidos y células y j transplante. Los compuestos de la presente invención se i pueden utilizar también para el tratamiento de la sangre y i productos sanguíneos utilizados en diálisis, almacenamiento I de la sangre en la fase .fluida, especialmente agregación de plaquetas ex vivo. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también a un sujeto como un agente de sustitución de hormonas o para reducir los marcadores inflamatorios o de proteína C- reactiva. Los compuestos se pueden administrar para mejorar la homeostasis de coagulación, para mejorar la función endotelial o como una aplicación tópica para cura de heridas, i por ejemplo, la prevención de formación de cicatrices. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a I I un sujeto para reducir el riesgo de sufrir un procedimiento de revascularización miocardial. Los presentes compuestos se pueden añadir también al plasma humano durante el análisis de la química sanguínea en¡ instalaciones hospitalarias para determinar su capacidad fiibrinolítica. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como agentes de creación de imágenes para la identif icación! de cánceres metas tát icos . I C. VISIÓN GENERAL DiE LA SÍNTESIS I Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por los expertos en la técnica de síntesis i orgánica empleando procedimientos convencionales que utilizan reactivos y materiales de partida fácilmente i disponibles . i Compuestos representativos de la presente invención se pueden preparar utilizando los I I siguientes esquema de reaccións sintéticos. Los profesionales experimentados en esta técnica sabrán cómo hacer uso de variantes de estas etapas del proceso que por sí mismas son bien conocidas en esta técnica. En los siguiientes esquema de reaccións de reacción, los sustituyentes se seleccionan de los grupos anteriormente definidos.

Esqu D. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS En una forma de realización preferida, los compuestos de la presente invención ! son formulados como productos I farmacéuticos para tratar enfermedades asociadas con el aumento de la actividad de PAI-1, por ejemplo, inhibiendo la actividad de PAI-1 en el sujeto. En general, los compuestos de la presente invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier procedimiento conocido en la técnica para administrar fármacos terapéuticos incluyendo orales, bucales, tópicos, sistémicos (p¡.e., transdérmicos, intranasal o supositorio) o parenterales (p.e., inyección intramuscular, ! subcutánea o intravenosa) . Las composiciones pueden adoptar la forma de pastillas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones dé liberación sostenida, soluciones, i suspensiones, emulsionesi, jarabes, elixires, aerosoles o cualquier otra composición apropiada y comprenden al menos un compuesto de esta invención en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Excipientes adecuados son bien conocidos para personas con conocimientos ordinarios i en esta técnica y dichos excipientes, y los procedimientos para formular las composiciones, se pueden encontrar en I I referencias estándar tales como Alfonso AR : Rem gton' s Pharmaceutical Sciences, 17th ed. , Mack Publishing Company, Easton PA, 1985. Portadoras líquidos adecuados, especialmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina acuosa, solución de dest¡rosa acuosa y glicoles. En algunas formas de realización de la presente invención, ácidos de pirrolo-naftilo adecuados! para su uso en la práctica de esta invención serán admin !istrados individualmente o en ! combinación con al menos] otro compuesto de esta invención. Los ácidos de pirrólo - náftilo se pueden administrar también con al menos otro agente terapéutico convencional para la enfermedad que se vaya a tratar. Las suspensiones acuosas de la invención pueden contener ácidos de pirrólo - riaftilo en mezcla con excipientes adecuados para la obtención de suspensiones acuosas. Dichos i excipientes pueden incluir, por ejemplo, un agente de suspensión, tal como ' carboximetilcelulosa de sodio, I metilcelulosa, hidroxipro¡pimetilcelulosa, alginato de sodio, ! polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia y agentes dispersantes o humecta ¡ntes, tales como fosfátido de ocurrencia natural (p.je., lecitina), un producto de condensación de un óxido de alkileno con un alcohol alifático de cadena larga (p.e., óxicetanol de heptadecaetileno) , un producto de condensacióni de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un agido graso y un hexitol (p.e., mono- i oleato de polioxietileno sorbitol) o un producto de ! condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de ácido graso] y un anhídrido de hexitol (p.e., mono-oleato de polioxietileno sorbitan) . La suspensión acuosa puede contener también uno o más preservativos, tales como etil o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes edulcorantes y uno o más agentes aromatizantes, ¡tales como sucrosa, aspartamo o sacarina. Las formulaciones se pueden ajustar para osmolaridad. ¡ Suspensiones aceitosas se pueden formar suspendiendo un ácido de pirrólo - naftilo en un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco o en un aceite mineral, tal como parafina líquida o una mezcla de¡ ellos. Las suspensiones en aceite pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, i parafina dura o alcohol ¡de cetilo. Se pueden añadir agentes i edulcorantes para proporcionar una preparación oral de sabor i agradable, tal como glicerol, sorbitol o sucrosa. Estas i formulaciones se pueden preservar mediante la adición de un i antioxidante tal como ácido ascórbico. Como un ejemplo de un i vehículo de aceite inyectable, véase Minto, J. Pharmacol , i Exp . Ther. 281: 93 i- 102, 1997. Las formulaciones I farmacéuticas de la invención pueden estar también en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede i ser un aceite vegetal o un aceite mineral, anteriormente aromatizantes, como en la formulación de jarabes y elixires.

Dichas formulaciones pueden contener también un demulcente, i un preservativo o un agente colorante. El compuesto de elección, solo o en combinación con otros componentes adecuados, pueden obtenerse en formulaciones de i aerosol (es decir, se pueden "nebulizar") para administrarse mediante inhalación. Las formulaciones de aerosol se pueden colocar en propulsores aceptables presurizados, tales como i diclorodifluorometano, prbpano, nitrógeno y similares. Formulaciones adecuadas para administración parenteral, tal como, por ejemplo, mediante rutas intraarticulares (en las articulaciones), I intravenosas, intramusculares, intradérmicas , intraperitoneales y subcutáneas incluyen soluciones de inyección, estéril isotónica, acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, soluciones tampones, bacteriostatos jy solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto y suspensiones I estériles acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de i suspensión, solubilizadores, agentes espesantes, I estabilizadores y preservativos. Entre los vehículos y solventes aceptables, que se pueden emplear, están el agua y i la solución de Ringer, u cloruro sódico isotónico. Además, aceites fijos estériles ¡se pueden emplear convencionalmente i como un medio de suspensión o disolvente. Para esta finalidad, cualquier aceite fijo insípido se puede emplear incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico se pueden utilizar análogamente en la preparación de inyectables. Estas soluciones son estériles y generalmente libres de materia indeseable. Cuando los compuestos son suficientemente I solubles, se pueden disolver directamente en salmuera normal con o sin el uso de disolventes orgánicos adecuados, tales i como propileno glicol o ¡ polietileno glicol. Dispersiones de I los compuestos finamente divididos se pueden obtener en i solución de carboximetilcelulosa de sodio o de almidón en estado acuoso o en aceite adecuado, tal como aceite de cacahuete. Estas formulaciones se pueden esterilizar mediante i técnicas de esterilización convencionales bien conocidas. Las formulaciones pueden contener sustanciales auxiliares farmacéuticamente aceptables cuando se requiera para aproximar las condiciones fisiológicas tales como agentes de i ajuste del pH y tamponado, agentes de ajuste de la toxicidad, I por ejemplo, acetato ¡ sódico, cloruro sódico, cloruro j potásico, cloruro calcico, lactato sódico y similares. La concentración de ácidos de pirrólo - naftilo en estas I formulaciones pueden variar en gran medida y serán primariamente seleccionadas sobre la base de volúmenes de ! fluidos, viscosidades, peso corporal y elementos similares, de conformidad con el ' modo de administración particular seleccionado y las necesidades del paciente. Para la administración de IV, la formulación puede ser una preparación inyectable ¡estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inye ¡ctable estéril. Esta suspensión se puede formular según la' técnica conocida utilizando dichos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparaciión inyectable estéril puede ser también una solución inyectable estéril o suspensión en un i disolvente o diluyente iarenteralmente aceptable no tóxico, ¡ tales como una solución de 1,3 - butanodiol. Las formulaciones recomendadas se pueden presentar en recipientes sellados de dosis única <o multidosis, tales como ampollas y i frascos . Se pueden prepara:: suspensiones y soluciones de inyección, por ejemplo, a partir de polvos estériles, granulos y pastillas. i uso en la práctica de esta por vía oral. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición puede i variar ampliamente dependiendo de tipo de composición, tamaño ! de una dosis unitaria, clase de excipientes y otros factores t bien conocidos para los] expertos ordinarios en la técnica anterior. En general, la composición final puede comprender j desde, por ejemplo, 0,00¡0001 % en peso (% w) a 10 % en peso del compuesto, preferentemente de 0,00001 % en peso a 1 % en peso, con el resto siendo el excipiente o los excipientes.

Formulaciones farmacéuticas para administración oral se pueden formular usando portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en esta técnica en dosis adecuadas para la administración oral. Dichos portadores habilitan las formulaciones farmacéuticas que han de formularse en formas de dosis unitaria como p stillas, pildoras, polvos, grageas, i cápsulas, líquidos, tabletas, geles, jarabes, soluciones pastosas, suspensiones, etc. adecuadas para la ingestión por el paciente. Formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir en (a) soluciones líquidas, tales como una cantidad efectiva del ácido nucleico empaquetado suspendido en diluyentes, tales como agua, salmuera o PEG 400; (b) cápsulas, bolsitas o pastillas, conteniendo cada una una I cantidad predeterminada del ingrediente activo, como líquidos, sólidos, granulos o gelatina; (c) suspensiones en un líquido adecuado y (d)j emulsiones adecuadas. Preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener mediante la combinación de los compuestos de la ! presente invención con ¡ un excipiente sólido, opcionalmente i moliendo una mezcla resultante y procesando la mezcla de i granulos, después de añad !ir compuestos adicionales adecuados, I si así se desea, para obtener pastillas o núcleos de grageas.

Los excipientes sólidos adecuados incluyen rellenos de proteínas o carbohidratos e incluyen, sin limitación, azúcares incluyendo lactosa, sucrosa, manitol o sorbitol; almidón de maíz, trigo¡, arroz, patata y otras plantas; celulosa tal como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa o carboximetilcelulosa de sodio y gomas incluyendo arábiga y tragacanto así como proteínas tales como gelatina y colágeno. Si así se desean, se pueden i añadir agentes desintegradores o solubilizantes, tales como la pirrolidona de polivinilo de enlace cruzado, agar, ácido algínico o una de sus sal !es, tales como alginato sódico. Las i formas de pastillas pueden incluir, por ejemplo, una o más de lactosa, sucrosa, manitol, sorbitol, fosfatos calcicos, almidón de maíz, almidón Ide patata, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de silicio coloidal, talco, estearato magnésico, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, rellenos, ligantes, diluyentes, agentes tamponadores , agentes humectantes, preservativos, agentes aromatizantes, colorantes, agentes | desintegrantes y portadores I farmacéuticamente compatibles. Las formas de pastillas pueden ! comprender el ingrediente activo en un sabor, por ejemplo, I sucrosa, así como pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inert¡e, tal como gelatina y glicerina o emulsiones de acacia y sucrosa, geles y elementos similares que contengan, además del ingrediente activo, portadores conocidos en esta técnica'i. Los compuestos de lia presente invención se pueden I administrar también en | la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas formulaciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas ordinarias, pero líquido a las temperaturas rectales y por lo tanto, se fundirán en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son mantequilla de coco y glicoles de polietileno. ! I Los compuestos de ¡la presente invención se pueden administrar por vías intranasal, intraocular, intravaginal y intrarectal incluyendo supositorios, insuflación, polvos y formulaciones de aerosoles (por ejemplo, de inhalantes de esteroides), véase Rohatagi, J. Clin . Pharmacol . 35: 1187 -1193, 1995; Tjwa, Año . Allergy Asthma Inmuno 1 . 75: 107 - 111, 1995) . ¡ i Los compuestos de | la presente invención se pueden i administrar en formas ¡ de dosificación de liberación controlada o sostenida (p.e., empleando un sistema de entrega biodegradable de liberación lenta) , incluyendo inyecciones de depósito, bombas osmótic ¡as (tal como el implante de Alzet fabricado por A.lza) , pildoras, parches transdérmicos y i transcutáneos (incluyendo; electrotransporte) y similares para administración prolongada a un régimen predeterminado, preferentemente en forma de dosis unitarias adecuadas para la administración única de! dosis precisas. Las composiciones i incluirán, normalmente, uh portador farmacéutico convencional o excipiente y un compuesto según la invención, además, estas composiciones pueden µncluir otros agentes activos, portadores, adyuvantes y similares . Los compuestos de la presente invención se pueden entregar por vía transdérmica, mediante una vía tópica, i formulados como aplicadores de varillas, soluciones, suspensiones, emulsiones,1 geles, cremas, ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos y aerosoles. i Materiales encapsuladores se pueden emplear también con los compuestos de la presente invención y el término "composición" está previsto para incluir el ingrediente i activo en combinación con un material encapsulador como una formulación con o sin otros portadores. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden entregar también como microesferas para liberación lenta en el cuerpo.

En una forma de realización, se pueden administrar I microesferas mediante inyección intradérmica del fármaco, que i se libera lentamente en ¡ la zona subcutánea (véase Rao. J. i Biomater Sci. Polym. Ed. ¡7:623 - 645, 1995); como formulación i de geles biodegradables é inyectables (véase Gao. Pharm. Res. 12: 857 - 863, 1995); o como microesferas para administración oral (véase p.e., Eyles |J. Pharm. Pharmacol 49: 669 - 674, 1997). Ambas vías tránsdérmica e intradérmica pueden ¡ proporcionar una entrega] constante durante semanas o meses. i Se pueden utilizar también obleas en la entrega de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, medicamentos anti-ateroscleróticos . En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención se pueden entregar mediante el uso de i liposomas que se funden con la membrana celular o son endocitosados, por ejemplo, empleando ligantes unidos al liposoma o incorporados directamente al oligonucleótido, que se enlaza con los receptores de proteínas de membranas superficiales de la céliula dando lugar a la endocitosis. I Utilizando liposomas en ¡particular donde la superficie del i liposoma soporta ligantes! I específicos para células objetivo o son, de cualquier otro modo, preferentemente dirigidos a un órgano específico, se | puede concentrar la entrega del compuesto en las células objetivo in vivo (véase p.e., Al-Muhammed, J. Microencapsu . 13: 293 - 306, 1996, Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6: 6 § \ - 708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. I Pharm. 46: 1576 - 1587, 1989). En otros casos, la preparación preferida puede ser un I polvo liofilizado en, porj ejemplo, 1 mM - 50 mM de histidina, i sucrosa al 0,1 % - 2 %, manitol al 2 % - 7 % en un margen de i pH de 4,5 a 5,5, que se combina con solución tampón antes de su uso. ¡ i Una composición farmacéutica de la invención puede i contener opcionalmente, además de ácidos de oxazol - naftilo, al menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento de i una enfermedad o condición asociada con el aumento de la actividad de PAI-1. Las composiciones farmacéuticas son generalmente formuladas como estériles, sustancialmente isotónicas y en pleno cumplimiento con todas las normas de Good manufacturing Practice (GMP) de la U.S. Food and Drug Administration (Agencia Norteamericana del Medicamento) . i E. DETERMINACIÓN DE REGÍMENES DE DOSIS Para fines del tratamiento, las composiciones o compuestos aquí dados sujeto en una entrega continua (p.e., entrega1 continua transdermal, mucosal o intravenosa) durante un periodo de tiempo prolongado o en un protocolo de administra¡ción repetido (p.e., mediante un protocolo de administración horaria, diaria o semanal repetida) . Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, una o más veces i al día, 3 veces por semana o semanalmente. En una forma de realización preferida ¡de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se ! administran por vía oral una o dos veces al día. Dentro de este contexto, una dosis terapéuticamente I efectiva de los agentes biológicamente activos pueden incluir i dosis repetidas dentro! de un régimen de tratamiento prolongado que proporcionará resultados clínicamente significativos para aliviar uno o más síntomas o condiciones detectables asociadas con el aumento de la actividad de PAI-1. La determinación de dosis efectivas en este contexto suele I estar basada en estudios de modelos animales seguidos por pruebas clínicas humanas y es guiada determinando dosis efectivas y protocolos de administración que reducen significativamente la ocurrencia o gravedad de síntomas de exposición objetivo o condiciones en el sujeto. Modelos I adecuados a este respecto incluyen, por ejemplo, murina, i rata, porcino, felino, primate no humano y otros sujetos de I modelos animales aceptados conocidos en esta técnica. Como alternativa, se pueden determinar dosis efectivas utilizando modelos in vitro (p.e., ensayos inmunológicos e histopatológicos) . Utilizando dichos modelos, solamente se I pueden necesitar cálculos y ajustes ordinarios para determinar una concentración adecuada y la dosis idónea para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de los agentes biológicamente activos (p.e., cantidades que son intranasalmente efectivas, transdérmicamente efectivas, i intravenosamente efectivas o intramuscularmente efectivas para provocar una respuesta deseada) . En formas de I , , 1 realización alternativas, una "cantidad efectiva" o "dosis terapéuticamente efectiva]" de agentes biológicamente activos simplificarán, inhibirán o aumentarán una o más actividades biológicas seleccionadas en correlación con una enfermedad o condición, como se expuso anteriormente, para fines terapéuticos o diagnósticos. La dosificación real de agentes biológicamente activos variará, por supuesto, según factores tales como magnitud de i exposición y estado particular del sujeto (p.e., la edad del sujeto, talla, estado físico, extensión de síntomas, factores í de susceptibilidad, etc.)', tiempo y vía de administración así I como otros fármacos o¡ tratamientos que se administren simultáneamente. Los regímenes de dosificación se pueden i ajustar para proporcionar una respuesta profiláctica o terapéutica óptima. El1 término "dosis terapéuticamente efectiva" significa aquíi una dosis que produce los efectos i para los cuales es administrada. Más concretamente, una dosis terapéuticamente efectiva de los compuestos de la invención alivia preferentemente síntomas, complicaciones o indicios bioquímicos de enfermedades asociadas con el aumento de la actividad de PAI-1. La d?sis exacta dependerá de la finalidad del tratamiento y será determinable por una persona experta i en esta técnica utilizando procedimientos conocidos (véase, I p.e., Lieberman, Pharmacéutical Dosage Forms (Vols. 1 - 3, i 1992); Lloyd, 1999, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding y Pickar, 1999, Dosage Calculations) . Una dosis ¡terapéuticamente efectiva es también una dosis en la que cualquier efecto secundario tóxico o detrimental del agente ¡ activo es compensado en términos clínicos por efectos terapéuticamente beneficiosos. Además, ha de resaltarse que para cada sujeto particular, deben evaluarse regímenes de dosificación específicos y ajustarse supervisa la administración de los compuestos. En una forma de realización ejemplo de la presente invención, se preparan ¡ formas de dosis unitaria de los I compuestos para regímenes! de administración estándar. De este modo, la composición se puede subdividir fácilmente en más pequeñas dosis siguiendo las directrices del médico. Por ejemplo, dosis unitarias pueden establecerse en polvos empaquetados, frascos, ampollas y preferentemente en forma de I cápsula o pastilla. El icompuesto activo presente en estas i formas de dosificación ?unitaria de la composición pueden estar presentes en unai cantidad de, por ejemplo, desde aproximadamente un gramo; a aproximadamente quince gramos o más, para administración , diaria simple o múltiple, según la i necesidad particular delí paciente. Iniciando el régimen de i I tratamiento con dosis diaria mínima de aproximadamente un I gramo, los niveles sanguíneos de PAI-1 y el análisis de alivio sintomático del paciente se puede utilizar para I determinar si está indipada una dosis mayor o menor. La administración efectiva de los compuestos de esta invención puede proporcionarse en una dosis oral de, por ejemplo, aproximadamente 0,1 mg / kg / día a aproximadamente 1,000 mg / kg / día. Preferentemente, la administración será desde aproximadamente 10 mg / g / día a 600 mg / kg / día, más preferentemente desde 25 a 200 mg / kg / día e incluso más preferentemente desde 50 mg / kg / día a 100 mg / kg / día. I En algunas formas de ¡realización, una dosis diaria de | aproximadamente 1 mg / kg a 250 mg / kg es proporcionada. Los compuestos de ¡la presente invención pueden ser también solvatados, especialmente hidratados. La hidratación i puede ocurrir durante la fabricación de los compuestos o composiciones que comprenden los compuestos o la hidratación puede ocurrir en el transcurso del tiempo debido a la naturaleza higroscópica de los compuestos. En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a profármacos de! los compuestos de las fórmulas 1 a 5. El término "profármaco", tal como aquí se utiliza, significa, un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (v.g., mediante hidrólisis) a un compuesto de fórmulas 1 a 7. Varias fo Irmas de profármacos son conocidas en I la técnica tales como las dadas a conocer en, por ejemplo, Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al (ed.), Methods m Enzymology, vol. 4, Academic i Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al (ed. ) "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, capítulo 5, 113 - 191 (1991), Bundgaard, et al, Journal of Drug Delivery Reviews, 8: 1 - 38 (1992), Bundgaard, J" of Pharmaceutical Sciences, 11 : 285 et seq. (1988) y Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975) . F. KITS j Además, otro producto farmacéutico que comprenda al menos i otro agente terapéutico útil en el tratamiento del trastorno relacionado con PAI-1 sé puede colocar en el recipiente así como etiquetarse para tratamiento de la enfermedad indicada.

Para la administración1 de productos farmacéuticos que comprenden ácidos de pirrólo - naftilo, dicho etiquetado incluiría, por ejemplo, instrucciones relativas a la cantidad, frecuencia yj procedimiento de administración.

Análogamente, para la administración de productos í farmacéuticos múltiples | proporcionados en el recipiente, dicho etiquetado incluiría, por ejemplo, instrucciones i respecto a la cantidajd, frecuencia y procedimiento de administración de cada forma de dosificación. i EJEMPLOS Ejemplo 1: Síntesis ¡de ácido 3 - fenil - 2 {[6 - (5 -fenil - lff - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftil] oxi} propanóico.

Paso 1: 2 - bromo - 1 - (6 - metoxi - 2 - naftil) etanona . Tribromuro de feniltrimetilamonio (9,45 g, 25,1 mmol) fue añadido bajo nitrógeno en partes durante aproximadamente 2 horas, a una - (6 - metoxi - naftaleno - 2 - il)- etanona (5,05 g, 25,2 mmol) en 50 mL de THF (tetrahidrofurano) anhidro a la temperatura ambiente. Después I de la adición, la reacción fue agitada a la temperatura ambiente durante 0,5 horas y luego, se añadió 250 mL de agua ! fría. El sólido presente fue recogido por filtración, enjuagado con 50 mL de agua y secado bajo presión reducida I para obtener 6,66 g? de un curtiente sólido. La recristalización del sójlido por el alcohol isopropílico ¡ proporcionó 2 - bromo - 1¡ - (6 - metoxi - 2 - naftil) etanona (4,07 g, 58 %) como uní sólido pardo, pm 109 1122 C.

Análisis elemental para C?3HnBr02 calculado: C, 55,94, H, 397; N,0,00. Encontrado: C, 56.03; H, 3,94; N, 0.00 Paso 2: etil 2 - benzoil - 4 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 4 - oxobutanoato . NaH (60 %, 1,58 g, 35,8 mmol) fue añadido, bajo nitrógeno, en 4 partes iguales durante un i periodo de 30 minutos a { una solución en agitación de etil benzoilacetato (6,89, 35,¡8 mmol) en 100 mL de DMF anhidro.

Después de la adición completa de NaH, se permitió agitar la mezcla bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Transcurrida 1 hora, se añadió una solución de 2 - bromo - 1 I (6 - metoxi - 2 - naftil) etanona (10,0 g, 35,8 mmol), I preparada en el paso ant¡erior, en 100 mL de DMF anhidro por elemental para C24H22O5 calculado : C , 73 , 83 , H, 5 , 68 ; N, 0 , 00 . I Encontrado: C, 73,11; H, ¡5,75; N, 0.00 Paso 3: 1 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 4 - fenilbutano -1#4 diona. Etil 2 - benzpil - 4 - (6 - metoxi - 2 - naftil) -4 - oxobutanoato (5,00 g, 12,8 mmol), preparada en el paso 1 anterior, fue disuelta en 300 mL de tetrahidrofurano. Después 1 de la disolución completa del ester, se añadió 1 N HCl (28,2 I mL, 28,2 mmol) a la solución de THF. La mezcla fue calentada 1 para un reflujo suave durante 24 horas y luego, se dejó 1 enfriar de nuevo a la temperatura ambiente. La mezcla fue I acidificada con ácido clorhídrico ÍN y se dejó agitar durante I 1 15 minutos. A continuación, el THF fue extraído bajo presión I reducida y el residuo fue objeto de partición entre cloruro de metileno y 1 N HCl. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extractada dos veces con cloruro de metileno. Los ¡ extractos combinados fueron secados (MgS?4) , filtrados y el i disolvente extraído bajo ¡presión reducida. Purificación sobre gel de sílice (300 g, 200 - 300 mallas) , utilizando cloruro 1 de metileno como eluentej, proporcionó 1 - (6 - metoxi - 2 - I naftil) - 4 - fenilbutarío - 1,4 diona como un sólido blanco 1 (1,64 g, 40 %) , pm 163,5' - 164, 59 C. Análisis elemental para C2?H?803 calculado: C, 79,¡23, H, 5,70; N,0,00. Encontrado: C, i 79,25; H, 5,70; N, 0.00 ¡ Paso 4: 2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 5 - fenil - 1H -pirrólo. Una mezcla de 1 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 4 -fenilbutano - 1,4 diona (1,00 g, 3,14 mmol), preparada en el paso anterior, acetato amónico (12,1 g, 157 mmol) y ácido acético (100 mL) fue calentada a 100s C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 ho::as . La mezcla fue enfriada a la temperatura ambiente y el precipitado fue aislado por filtración para obtener 2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 5 -fenil - 1H - pirrólo comp un sólido blanco (0,86 g, 91 %) , pm i 208 , 5 - 209 , 5 a C . Análisjis elemental para C2?H?7NO calculado : C, 84,25, H, 5,72; N, 4,68. Encontrado: C, 84,25; H, 5,77; N, i 4,56. ¡ Paso 5: 6 - (5 - fenil - 1H - pirrólo - 2 - il) - 2 - i naftol. Una mezcla de 2 I- (6 - metoxi - 2 - naftil) - 5 -fenil - ÍH - pirrólo ( 0 , 7;2 g, 2,4 mmol), preparada en el paso j anterior y hidrocloruro de piridina (7,2 g) fue calentada a 200g C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. La mezcla fue enfriada a laj temperatura ambiente y los sólidos i fueron disueltos 1 N HClj (150 mL) . La mezcla fue extractada tres veces con cloruro dé metileno. Los extractos combinados fueron lavados una vez con agua, secados (MgS04) , filtrados y I el disolvente extraído baljo presión reducida para obtener 6 - I (5 - fenil - ÍH - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftol como un sólido grisáceo (0,65 g, :95 %) , pm 209,5 - 210, 52 C. Análisis elemental para C2oH?5N02 calculado: C, 84,19, H, 5,30; N,4,91.

Encontrado: C, 83,38; H, 5,38; N, 4,67.

Paso 6: metil 3 - fenil - 2 - {[6 (5 - fenil - ÍH - calculado: C, 80,51, H, ¡5,63; N,3,13. Encontrado: C, 80,26; H, 5,70; N, 2,94. i Paso 7: ácido 3 - f¡enil - 2 - {[6 - (5 -fenil - 1H - i pirrólo - 2 - il) - 2- riaftil] oxi} propanóico. Una mezcla de metil 3 - fenil - 2 - {[6 (5 - fenil - ÍH - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftil] oxi }propanoato (0,25 g, 0,56 mmol), preparada en el paso anterior y 1 N NaOH (1,1 mL, 1,1 mmol) en THF (25 mL) fue agitada bajo nitrógeno a la temperatura ambiente durante la noche. Mediante análisis TLC, estaba todavía presente material de partida. La mezcla fue calentada a 60a C durante 2 horas, en cuyo momento no permanecía ningún material de partida. La mezcla fue enfriada a la temperatura ambiente, acidificada con 1 N HCl (2 mL) y los productos volátiles fueron eliminados bajo presión reducida (sin la aplicación de I calor) . El residuo fué mezclado con agua, los sólidos I filtrados y lavados con agua, los sólidos fueron disueltos en cloruro de metileno, la solución secada (MgS04), filtrada y el disolvente extraído bajo presión reducida para obtener el i compuesto del título comp un sólido blanco mate (0,22 g, 90 i %) , pm 176 - 178a C ,¡ Análisis elemental para C29H23N02 calculado: C, 80,35, H, 5,35; N, 3,23. Encontrado: C, 79,19; H, 5,31; N, 2,97. | ) Ejemplo 2: Síntesis de ácido 2 - {[6 - (1 - benzil - 5 - i fenil - lfí - pirrólo -¡ 2 - il) - 2 - naftil] oxi} - 3 - | fenilpropanóico. j I Paso 1: 1 - benzil -|2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 5 -fenil - 1H - pirrólo. ¡ De una manera similar, según se I describe en el paso 4 del ejemplo 1, el compuesto del título fue preparado a partir de 1 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 4 - t fenilbutano - 1,4 - diona (0,300 g 0,942 mmol), preparada en el paso 3 del ejemplo 1 y benzil aminal (0,121 g, 1,13 mmol) .

El material crudo fue disuelto en cloruro de metileno y filtrado a través de gel de sílice (95 g, 200 - 300 mallas) . El disolvente fue extraído bajo presión reducida para proporcionar 1 - benzil - 2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 5 - I fenil - ÍH - pirrólo como un sólido blanco (0,32 g, 87 %) , pm 152 - 153a C. Análisis elemental para C28H23NO calculado: C, 86,34, H, 5,95; N, 3,6?! Encontrado: C, 85,46; H, 6,06; N, 3,58. j i Paso 2: 6 - (1 - benzil - 5 - fenil - lff - pirrólo - 2-il) - 2 - naftol. De una 'manera similar, según se describe en I el paso 5 del ejemplo, 1, el compuesto del título fue preparado a partir de 1 - benzil - 2 - (6 metoxi - 2 -naftil) - 5 - fenil - lH - pirrólo (0,22 g, 0,56 mmol) I preparado en el paso anterior y hidrocloruro de piridina (15 g) calentado a 180a C bajo nitrógeno durante 3 horas. La purificación en un sistema de Biotage FlashElute con una columna de KP - Sil Flash 40 + M (90 g de gel de sílice, 60 A) utilizando cloruro delmetileno como el eluente proporcionó í 6 - (1 - benzil - 5 - fenil - lH - pirrólo - 2- il) - 2 - I naftol, un sólido grisáceo (0,155 g, 73 %) , pm 153 - 154a C.

Análisis elemental para C27H2NO calculado: C, 86,37, H, 5,64; N, 3,73. Encontrado: 3,59. Paso 3: metil 2 - 5 - fenil - 1H -pirrólo - 2 - il) - 2 - naftil] oxi} - 3 - fenilpropanoato. De una manera similar, según se describe en el paso 6 del ejemplo 1, el componente del título fue preparado a partir de 6 - (1 - benzil - 5 - fenil - ÍH - pirrólo - 2- il) - 2 - i naftol (0,140 g, 0,373 mmol), preparado en el paso anterior, ester de metilo del ácido 3 - fenil - 2 - trifluorometianosulfoniloxipropiónico (0,175 g, 0,560 mmol) y carbonato de cesio (0,243 g, 0,746 mmol). La purificación en un sistema de Biotage FlashElute con una columna de KP - Sil pirrólo - 2 - il) - 2 - nafatil] oxi} - 3 - fenilpropanóico . De una manera similar a la descrita en el pasto 7 del ejemplo 1, el compuesto del título fue preparado a partir de metil 2 - {[6 - (1 - benzil - 5 j- fenil - 1H - pirrólo - 2 - il) - 2 de metileno. Los extractos combinados fueron secados (MgS?4) filtrados y el disolvente extraído bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido blanco mate (0,127 g, 90 %) , pm 70 - 80a C. Análisis elemental para C36H29N03 0,48 H20 calculado: C, 81,23, H, 5,67; N, 2,63. Encontrado: C, 80,67; H, ¡6,28; N, 2,36. Ejemplo 3: Síntesis de 5 - ({[6 -(5 - fenil - 1H - -pirrólo - 2 - il) - 2 - riaftil] oxi}metil) - ÍH - - tetraazol Paso 1: {[6 -(5 - fehil - lff - - pirrólo - 2 - il) - 2 - i naftil]oxi} acetonitrilo.1 De una manera similar a la descrita i i en el paso 6 del ejemplo 1, el compuesto del título fue preparado a partir de 6 - (5 - fenil - lH - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftol (0,285 g, 1,00 mmol), preparado en el paso 5 del i ejemplo 1, bromoacetonitrilo (0,144 g, 1,20 mmol) y carbonato de cesio (1,63 g, 5,00¡ mmol) con la excepción de que la i reacción fue completadía transcurridas 2 horas a la temperatura ambiente. Los sólidos oscuros aislados (0,323 g, 100 %) fueron utilizados i sin purificación adicional, pm 141,5 I - 142 , 5 a C . Análisis elemental para C22H?6N20 calculado : C , i 81,46, H, 4,97; N, 8,64¡ Encontrado: C, 80,37; H, 4,93; N, i 8,57. | | Paso 2: 5 - ({[6 - (Ei - fenil - ÍH - pirrólo - 2 - il) - i 2- naftil] oxi} metil) - 1H - tetraazol. Una mezcla de {[6 -(5 fenil 1H p?rr¡olo 2 - il) - 2 - naftil]oxi} acetonitrilo (0,20 g, 0,62 mmol), preparado en el paso anterior, cloruro amónico (0,12 g, 1,85 mmol) y azida sódica (0,099 g, 1,85 mmol) en DMF (10 mL) fue calentada a 100a C bajo nitrógeno durante 5 horas. Después de enfriarla a la temperatura ambiente, el análisis de TLC demostró que permanecía del material; de partida. Se añadió una parte adicional de cloruro amónico y de azida sódica la mezcla fue de nuevo calentada a 100a C durante 4 horas, en cuyo momento i no permaneció ningún material de partida. La mezcla fue enfriada a la temperatura ambiente, acidificada con 1 N HCl (5 mL) y diluida con agua (20 mL) . Los sólidos precipitados i fueron aislados mediante I filtración por vacío para obtener el compuesto del título como un sólido gris (0,202 g, 89 %) , pm 237 - 240a C. Análisis elemental para C22H?7N20 0,55 H20 0,11 C3H7N0 calculado: C, 69,613, H, 4,94; N, 18,57. Encontrado: C, ¡ 69,71; H, 4,64; N, 18,61. Ejemplo 4: Síntesis de 5 - ({[6 -(1 - benzil - 5 - fenil i - lff - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftil] oxi}metil) - 1H - i tetraazol . i í Paso 1: {[6 - (1 - bénzil - 5 -fenil - 1H - pirrólo - 2 -il) - 2 - nafatil]oxi} apetonitrilo. De una manera similar a la descrita en el paso il del ejemplo 3, el compuesto del ! título fue preparado a partir de 6 - (1 - benzil - 5 - fenil - ÍH - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftol (0,250 g, 0,665 mmol), I ' preparado en el paso 2 del ejemplo 2, bromoacetonitrilo (0,096 g, 0,80 mmol) y carbonato de cesio (1,08 g, 3,33 mmol) reacción fue completada temperatura ambiente. El material crudo fue disuelto en cloruro de metileno y filtrado i a través de gel de sílice (45 g, 200 - 300 mallas) . El disolvente fue extraído bajo presión reducida para obtener {[6 - (1 - benzil - 5 -fienil - 1H - pirrólo - 2 - il) - 2 -nafatil]oxi} acetonitrilo como un sólido pardo (0,276 g, 100 %) , pm 156 - 157a C .) Análisis elemental para C29H22N20 I calculado: C, 84,03, H, 5,35; N, 6,76. Encontrado: C, 83,15; H, 5,46; N, 6,54. ¡ Paso 2: 5 - ({[6 - (1 - benzil - 5 - fenil - 1H -pirrólo - 2 - il) - 2 - > naftil] oxi}metil) - lff - tetraazol.

De una manera similar a la descrita en el paso 2 del ejemplo 3, el compuesto del título fue preparado a partir de {[6 - (1 - benzil - 5 -fenil - ÍH - pirrólo - 2 - il) - 2 -nafatil]oxi} acetonitril (0,20 g, 0,48 mmol), preparado en el paso anterior, cloruro amónico (0,077 g, 1,44 mmol) y azida sódica (0,094 g, 1,¡44 mmol) en SMF (10 mL) . Los sólidos fueron aislados mediante; filtración en vacío y disueltos en cloruro de metileno. La solución orgánica fue secada (MgS0 ) , filtrada y el disolvente, extraído bajo presión reducida para obtener 5 - ({[6 - (1 - benzil - 5 - fenil - lH - pirrólo - I 2 - il) - 2 - naftil] oxi}metil) - lfí - tetraazol como un sólido pardo amorfo (0,20]3 g, 92 %) pm 190 - 200 C. Análisis elemental para C29H2N50 0,49 H20 0,21 C3H7NO calculado: C, 73,90, H, 5,32; N, 15,15. Encontrado: C, 73,05; H, 5,25; N, 15,03. Ejemplo 5: Síntesis de 5 - ({[6 - (1 - metil- 5 - fenil -lff - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftil]oxi}metil) - 1H -tetraazol t Paso 1: 2 - (6 - metoxi -2 - naftil) - 1 - metil - 5 -fenil - 1H - pirrólo. De una manera similar a la descrita en ! el paso 4 del ejemplo 1, el compuesto del título fue preparado a partir de lj - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 4 -fenilbutano - 1,4 - diona (3,00 g, 9,42 mmol), preparado en i el paso 3 del ejemplo 1 y metil amina (solución 8 M en EtOH, 100 mL, 800 mmol) . El aislamiento de los sólidos mediante filtración en vacío proporcionó 2 - (6 - metoxi -2 - naftil) i - 1 - metil - 5 - fenil '- ÍH - pirrólo como un sólido blanco i I (2,5 g, 85 %) , pm 197 j - 198a C. Análisis elemental para C22H19NO calculado: C, 84,¡31, H, 6,11; N, 4,47. Encontrado: C, 84,47; H, 6,08; N, 4,41 Paso 2: 6 - (1 - met!il - 5 - fenil - 1H - pirrólo - 2 - 1 il) - 2 - naftol. De una manera similar a la descrita en el I paso 5 del ejemplo 1, el ' compuesto del título fue preparado a 1 partir de 2 - (6 - metoxi -2 - naftil) - 1 - metil - 5 -fenil - lfí - pirrólo (2,3 g, 7,3 mmol), preparado en el paso anterior y hidrocloruro de piridina (60 g) , calentado a 200a I C durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El material crudo fue disuelto en EtOAc y filtrado a través de gel de sílice (95 g, 2Ó0 - 300 mallas) . El disolvente fue I extraído bajo presión reducida para proporcionar 6 - (1 -metil - 5 - fenil - ÍH - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftol como un sólido oscuro (2,0 gj, 91 %) , pm 230 - 231a C. Análisis elemental para C2?H?7NO calculado: C, 84,25, H, 5,72; N, 4,68. Encontrado: C, 84,24; H, 5,76; N, 4,61. Paso 3: {[6 - (1 - metil - 5 - fenil - lff - pirrólo - 2 -il) - 2 - naftil] oxi} acetonitrilo. De una manera similar a i la descrita en el paso 1 del ejemplo 4, el compuesto del i título fue preparado a partir de 6 - (1 - metil - 5 - fenil - 1H - pirrólo - 2 - il)l - 2 - naftol (0,45 g, 1,5 mmol), preparado en el paso anterior y carbonato de cesio (2,45 g, i 7,52 mmol) con la excepción de que la reacción fue completada transcurridos 100 a la temperatura ambiente. El material crudo fue en cloruro de metileno y filtrado a través de gel de sílice (45 g, 200 - 300 mallas) . El disolvente fue extraído; bajo presión reducida para obtener {[6 - (1 - metil - 5 - fenil - ÍH - pirrólo - 2 - il) - 2 - ¡ naftil]oxi} acetonitrilo1 como un sólido blanco mate (0,494 g, I 97 %), pm 191,5 - 192,5a C. Análisis elemental para C23H?8N20 calculado: C, 81,63, H, ¡5,36; N, 8,28. Encontrado: C, 81,06; H, 5,14; N, 8,04. | i Paso 4: 5 - ({[6 - (!l - metil - 5 - fenil - 1H - pirrólo i -2 - il) - 2 - naftil] oxi}metil) - lff - tetraazol. De una manera similar a la descrita en el paso 2 del ejemplo 3, el i i I compuesto del título fue preparado a partir de {[6 - (1 -metil - 5 - fenil - ÍH -j pirrólo - 2 - il) - 2 - naftil] oxi} I acetonitrilo ( 0 , 20 g, ] 0 , 48 mmol ) , preparado en el paso anterior, cloruro amónico (0,077 g, 1,44 mmol) y azida sódica (0,094 g, 1,44 mmol) en DMF (10 mL) . Los sólidos precipitados fueron aislados mediante filtración en vacío para obtener 5 - ({[6 - (1 - metil - 5 -'fenil - ÍH - pirrólo -2 - il) - 2 -naftil] oxi}metil) - ÍH j- - tetraazol como un sólido blanco i (0,228 g, 81 %) , pm 231 - 233a C. Análisis elemental para C23H?9N50 0,34 H20 0,07 calculado: C, 70,99, H, 5,18; N, 18,08. Encontrado: C, H, 5,07; N, 18,18. Ejemplo 6: Síntesis¡ de ácido {[6 - (1 - benzil - 5 -fenil - lff -pirrólo - 2¡ - il) - 2 - naftil] oxi} acético. Paso 1: metil {[6 - (1 - benzil - 5 - fenil - lff - I pirrólo - 2 - il) - 2 \ - naftil] oxi}acetato. De una manera similar a la descrita; en el paso 1 del ejemplo 4, el compuesto del título fue preparado a partir de 6 - (1 -benzil - 5 - fenil - 1¡H - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftol (0,250 g, 0,665 mmol), preparado en el paso 2 del ejemplo 3, i bromoacetato de metilo ,(0,122 g, 0,797 mmol) y carbonato de cesio (1,08 g, 3,33 mmol). El sólido amorfo aislado (0,298 g, 100 %) fue usado sin purificación adicional, pm 101 - 102a C. i Análisis elemental para ¡C30H25NO3 calculado: C, 80,51, H, 5,63; ! N, 3,13. Encontrado: C, j 79 , 81; H, 5,60; N, 2,83. I Paso 2: ácido {[6 - (1 - benzil - 5 - fenil - lff -pirrólo - 2 - il) - 2 - naftil] oxi} acético. Una mezcla de metil {[6 - (1 - benzil - 5 - fenil - ÍH - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftil] oxi}acetato (0,250 g, 0,559 mmol), preparado en el paso anterior y 1 N , NaOH (0,84 mL, 0,84 mmol) en 1:1:1 ! THF: MeOH: agua (30 mL) fue agitada a la temperatura ambiente I durante 10 minutos. Los 'productos volátiles fueron extraídos bajo presión reducida ¡(sin la aplicación de calor). El residuo fue objeto de partición entre 0,1 N HCl y EtOAc. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extractada una ¡ vez con EtOAc. Los extractos combinados fueron secados (MgS04) , filtrados y el disolvente extraído bajo presión reducida para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,23 g, 95 %, pm 171 - 172 a C. Análisis elemental para C29H23N03 I 0, 17 H20 calculado: C, 79,79, H, I 5,39; N, 3,21. Encontrado: C, 79,88; H, 5,37; N, 2,96. I Ejemplo 7: Síntesis de ácido 2 - {[6 - (1 - metil - 5 -fenil - lff - pirrólo l - il) 2 - naftil]oxi}-3-fenilpropanóico. i Paso 1: metil 2 - {¡[6 - (1 - metil - 5 - fenil - lff -pirrólo 2 - il) - 2 - n¡aftil]oxi} - 3 - fenilpropanoato . De i una manera similar a la ¡descrita en el paso 6 del ejemplo 1, i el compuesto del título ¡ fue preparado a partir de 6 - (1 - ! metil - 5 - fenil - 1É pirrólo 2 - ii; naftol i (0,300 g, 1,00 mmol), preparado en el paso 2 del ejemplo 5, ester de metilo del ácido 3 - fenil - 2 -trifluorometanosulfoniloxipropiónico (0,469 g, 1,50 mmol) y carbonato de cesio (0,65¡3 g, 2,00 mmol) con la excepción de que esta reacción fue completada después de 4 horas a la temperatura ambiente. La purificación en un sistema de Biotage FlashElute con na columna de KP - Sil Flash 40+ M (100 g del gel de sílice, 60 A) utilizando cloruro de metileno del 25 % a j 55 % en hexano como el eluente I proporcionó metil 2 - (j[6 - (1 - metil - 5 - fenil - lH -pirrólo 2 - il) - 2 - naftil] oxi} - 3 - fenilpropanoato como un sólido blanco (0,437 g, 94 %), pm 117 - 118a C. Análisis p rró o - 2 - ) - 2 naft l] ox } - 3 - fen lpropan ico.

De una manera similar a ¡la descrita en el paso 2 del ejemplo 6, el compuesto del título fue preparado a partir de 2 - {[6 i - (1 - metil - 5 - fenil - ÍH - pirrólo - 2 - il) - 2 -naftil] oxi} - 3 - fenilpropanoato (0,200 g, 0,433 mmol), preparado en el paso anterior y ÍN NaOH (0,65 mL, 0,65 mmol) i en 1,5:1,5:1 THF: MeOH: ! agua (40 mL) con la excepción de que esta reacción fue completada después de 18 horas (de un día a otro) a la temperatura ¡ambiente. El compuesto del título fue aislado como un sólido i amarillo pálido (0,194 g, 100 %) y utilizado sin purificación adicional, pm, 171 - 173 a C.

Análisis elemental para,' C30H25NO3 0,05 H20 calculado: C, 80,35, H, 5,64; N, 3,12¡. Encontrado: C, 80,38; H, 5,67; N, i 3,00. ¡ 1 Ejemplo 8: Síntesis de ácido 3 - fenil - 2 - [(6 - {5 - I fenil - 1 - [4 - (triflu?rometil)benzil] - lff - pirrólo - 2 -il}- 2 - naftil)oxi] propanóico. Paso 1: 2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 5 - fenil - 1 - [4 - (trifluorometil)benzil] - lff - pirrólo. De una manera I similar a la descrita j en el paso 4 del ejemplo 1, el i compuesto del título fue preparado a partir de 1 - (6 -metoxi - 2 - naftil) - 4 - fenilbutano - 1,4 - diona (0,300 i g, 0,942 mmol), preparjado en el paso 3 del ejemplo 1 y trifluorometilbenzil amina (0,121 g, 1,13 mmol) con la excepción de que esta reacción necesitó 4 horas de i calentamiento a 125a C¡ El material crudo fue aislado por extracción del ácido ¡acético bajo presión reducida. El I material crudo fue disuelto en cloruro de metileno al 50 % en hexano y filtrado a través de gel de sílice (45 g, 200 - 300 mallas). El disolvente1 fue extraído bajo presión reducida I para obtener 2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 5 - fenil - 1 - [4 - ( trifluroometil) benzil] - lfí - pirrólo como un sólido I amorfo blanco mate (2,4 g, 83 %) , pm 94 - 97a C. Análisis | elemental para C29H22F3N calculado: C, 79,14, H, 4,85; N, 3,06. Encontrado: C, 76J56; H, 5,58; N, 2,82. i Paso 2: 6 - {5 - fenil - 1 - [4 -(trifluorometil)benzil] I -lff - pirrólo - 2 - il} 2 - naftol. De una manera similar a la descrita en el paso 5 del ejemplo 1, el compuesto del título fue preparado a partir de 2 - (6 - metoxi - 2 -naftil) fenil - [4 - ( trifluroometil) benzil] - lH - pirrólo (0,70 g, 1,5 mmol), preparado en el paso anterior y hidrocloruro de piridiria (7 g) calentado a 165a C bajo I nitrógeno durante 12 horas. La purificación en un sistema de ¡ Biotage FlashElute con una columna de KP - Sil Flash 40+ M i (100 g gel de sílice, 60 A) utilizando cloruro de metileno i del 50 % al 90 % en hexa'no como eluente proporcionó 6 - (5 -fenil - 1 - [4 - (trifluorometil) benzil] -lH - pirrólo - 2 - I il} - 2 - naftol como un sólido amorfo de color pardo rojizo (0,52 g, 77 %) , pm 63? - 66a C. Análisis elemental para C28H20F3NO calculado: C, 75,84, H, 4,55; N, 3,16. Encontrado: i C, 75,18; H, 4,41; N, 3,31. Paso 3: metil 3 - fenil - 2 [(6 - {5 - fenil - 1 - [4 - (trifluorometil)benzil] !- lff - pirrólo - 2 - il} - 2 -naftil)oxi] propanoato. De una manera similar a la descrita en el paso 1 del ejemplo 6, el compuesto del título fue preparado a partir del 6 - (5 - fenil - 1 - [4 I (trifluorometil) benzil] j-lH - pirrólo - 2 - il} - 2 - naftol i (0,300 g, 0,676 mmol), preparado en el paso anterior, ester de metilo del ácido 3 - fenil - 2 -trifluorometanosulfoniloxipropiónico (0,317 g, 1,02 mmol) y carbonato de cesio (0,441 g, 1,35 mmol). La purificación en un sistema de Biotage FlashElute con una columna de KP - Sil Flash 40+ M (100 g de gel de sílice, 60 A) utilizando cloruro de metileno del 25 % al 60 % en hexano como eluente proporcionó metil 3 - fenil - 2 [(6 - {5 - fenil - 1 - [4 ( trifluorometil ) enzil ] - lff - pirrólo - 2 - il} - 2 -naftil) oxi] propanoato como un sólido amorfo blanco mate (0,367 g, 90 %), pm 50 55a C. Análisis elemental para C38H30F3NO3 calculado: C, 75,36, H, 4,99; N, 2,31. Encontrado: C, 75,24; H, 5,16; N, 2,22. Paso 4: ácido 3 - fenil - 2 - [(6 - {5 - fenil - 1 - [4 - (trifluorometil)benzil] - lff - pirrólo - 2 - il} - 2 -naftil) oxi] propanóico. De una manera similar a la descrita en el paso 2 del ejemplo 5, el compuesto del título fue preparado a partir de me ¡til 3 - fenil - 2 [(6 - (5 - fenil [4 (trifluorometil) benzil] - 1H - pirrólo il} - 2 naftil ) oxi ] propanoato (0,200 g, 0,330 mmol), preparado en el paso anterior y ÍN NaOH (0,50 mL, ,050 mmol) en 1,33:1,33:1 THF: MeOH: agua (33 mL) con la excepción de que esta reacción no fue completada transcurridas 18 horas (de un I día a otro) a la temperatura ambiente. La reacción fue i calentada a 30a C durante hora y media, fue añadida una parte adicional de ÍN NaOH ¡(0,50 mL, 0,50 mmol) y la mezcla mantenida a 30a C durante una hora y media adicional. El sólido amorfo amarillo aislado fue purificado mediante HPLC de fase inversa (C18) utilizando 20 % de agua en acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1 % como el eluente. El aislamiento del producto a partir de las fracciones de la cromatografía i proporcionó ácido 3 - fehil - 2 - [(6 - (5 - fenil - 1 - [4 - (trifluorometil ) benzil] - . lff - pirrólo 2 - il} naftil) oxi] propanóico como un sólido amorfo verdoso (0,139 g, 71 %) , pm 153 - 155a C. Análisis elemental para C37H28F3N?3 0,24 H20 0,10 C6H?4 calculado: C, 74,70, H, 4,98; N, 2,32.

Encontrado: C, 74,67; H, 5,23; N, 2,25. EEjjeemmpplloo 99:: SSíínntteessiiss de 5 - {[(6 - {5 - fenil - 1 - [4 - (trifluorometil) benzil]; - lff - - pirrólo - 2 - il} - 2 -naftil)oxi]metil} - lff - tetraazol. Paso 1: [(6 - ! {5 - fenil 1 - [4 (trifluorometil)benzil] ¡- lff - pirrólo - 2 - il} - 2 -naftil)oxi] acetonitrilo. De una manera similar a la descrita | en el paso 1 del ejemplo 3, el compuesto del título fue i preparado a partir de' 6 - (5 - fenil - 1 - [4 (trifluorometil)benzil] r lff - pirrólo - 2 - il} - 2 - naftol i (0,250 g, 0,564 mmol) preparado en el paso 2 del ejemplo 8, i bromoacetonitrilo ( 0 , 08lj g, 0,68 mmol) y carbonato de cesio i (0,920 g, 2,82 mmol)., La purificación en un sistema de Biotage FlashElute con una columna de KP - Sil Flash 40+ M i (90 g de gel de sílice, ¡90 A) utilizando cloruro de metileno al 50 % en hexano como] el eluente proporcionó [(6 - (5 -fenil - 1 [4 (trifluorometil) benzil] - lff - pirrólo - 2 - il} - 2 - naftil) oxi ]¡ acetonitrilo como un sólido blanco (0,251 g, 92 %), pm 15 4 - 155a C. Análisis elemental para C3oH2iF3N20 0,10 CH2C12 calculado: C, 73,65, H, 4,35; N, 5,71.

Encontrado: C, 73,58; H, '4,46; N, 5,64. Paso 2: 5 - {[(í6 -{5 - fenil - 1 - [4 - (trifluorometil)benzil] j-lff - pirrólo - 2 - il} - 2 -naftil)oxi]metil} - lff - tetraazol. De una manera similar a la descrita en el paso! 2 del ejemplo 3, el compuesto del título fue preparado a partir de [(6 - {5 - fenil - 1 - [4 - (trifluorometil)benzil] 1- lff - pirrólo - 2 - il} - 2 -naftil) oxi] acetonitrilo (0,180 g, 0,373 mmol), preparado en el paso anterior, cloruro amónico (0,060 g, 1,12 mmol) y azida sódica (0,073 g, 1,12 mmol) en DMF (10 mL) . La mezcla de reacción fue acidificada con 1 N HCl (7 mL) y objeto de partición contra cloruro de metileno. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extractada tres veces con I cloruro de metileno. Los. extractos combinados fueron secados (MgS04) , filtrados y el disolvente extraído bajo presión I reducida para obtener un¡ aceite. El aceite contenía una gran 1 cantidad de DMF, por lo que fue disuelto en EtOAc y objeto de partición contra agua, la capa orgánica fue lavada 5 veces 1 con agua, secada (MgS04) ¡ filtrada y el disolvente extraído bajo presión reducida. El material crudo fue disuelto en cloruro de metileno y filtrado a través del gel de sílice (95 g, 200 - 300 mallas). El ! gel de sílice fue enjuagado con una ! il} - 2 - naftil) oxi]metil} - lff - tetraazol como un sólido | blanco mate (0,169 g, ¡86 %) , pm 173 - 175a C. Análisis i elemental para C3oH22F3N20 0,15 H20 calculado: C, 68,21, H, i 4,26; N, 13,26. Encontrad Io: C, 68,38; H, 4,03; N, 13,22. Ejemplo 10. Síntesis de ácido [(6 - {6 - fenil - 1 -[4 - (trifluorometil) benzil]; - lff - pirrólo - 2 - il} - 2 -naftil) oxi] acético. Paso 1: metil [(6 - {6 - fenil - 1 -[4 - (trifluorometil) benzil] - lff - pirrólo -, 2 - il} - 2 - naftil) oxi] acetato.

De una manera similar a ¡la descrita en el paso 1 del ejemplo 3, el compuesto del título fue preparado a partir de 6-(5 -fenil - 1 - [4 - (trifluórometil) benzil] -lff - pirrólo - 2 - i il} - 2 - naftol (0,250¡g, 0,564 mmol), preparado en el paso 2 del ejemplo 7, bromoacétato de metilo (0,103 g, 0,676 mmol) i y carbonato de cesio (0,920 g, 2,82 mmol) . La purificación en i un sistema de Biotage FlashElute con una columna de KP - Sil ¡ Flash 40+ M (90 g de sílice , 60 A) utilizando cloruro de i metileno al 50 % en hexaño como el eluente para obtener metil I [(6 - (6 - fenil - 1 -[¡4 - (trifluorometil) benzil] - lff - ! pirrólo - 2 - il} - 2 - naftil) oxi] acetato como un sólido blanco mate (0,271 g, ¡93 %) , pm 90 - 91a C. Análisis elemental para C3?H24F3N03 0,09 C6H?4 calculado: C, 72,39, H, I 4,87; N, 2,68. Encontrado: C, 72,26; H, 4,68; N, 2,28. Paso 2: ácido [(6 - {5 - fenil 1 - [4 (trifluorometil) enzil] -lff - - pirrólo - 2 - il} - 2 -naftil) oxi] acético. De una manera similar a la descrita en el paso 2 del ejemplo] 6, el compuesto del título fue ! preparado a partir de metil [(6 - (6 - fenil - 1 -[4 - ! (trifluorometil) benzil]] - lff - pirrólo - 2 - il} - 2 - i naftil) oxi] acetato (0,20 g, 0,38 mmol), preparado en el i paso anterior y ÍN NaOH j (0,58 mL, 0,58 mmol) en 1.67:1.67:1 THF:MeOH: agua (39 mL) J La purificación en un sistema de Biotage FlashElute con una columna de KP - Sil Flash 40+ M i (40 g de gel de sílice,? 60 A) utilizando EtOAc al 25 % en I hexano con ácido fórmico; al 1 % como el eluente, proporcionó i metil ácido [(6 - (6 - fenil - 1 -[4 - (trifluorometil) benzil] - lff - pirrólo - 2 - il} - 2 - naftil) oxi] acetato ¡ como un sólido blanco ma¡te (0,155 g, 79 %), pm 154 - 156a C. i Análisis elemental para) C30H22F3NO3 0,02 H20 calculado: C, 71,80, H, 4,43; N, 2,79. Encontrado: C, 71,96; H, 4,55; N, 2,61.

Ejemplo 11: Síntesis de 5 - ({[6 - (1,5 - difenil - lff -pirrólo - 2 - il) - 2 - naftil] oxi}metil) - lff - tetraazol. Paso 1: 2 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 1,5 - difenil -lff - pirrólo. De una manera similar a la descrita en el paso 1 del ejemplo 8, el compuesto del título fue preparado a partir de 1 - (6 - metoxi - 2 - naftil) - 4 - fenilbutano -1,4 - diona (1,50 g, 4,71 mmol), preparado en el paso 3 del ejemplo 1 y anilina (3¡,07 g, 33,0 mmol). La purificación i sobre de gel de sílice (500 g, 200 - 300 mallas) utilizando cloruro de metileno del 0 % al 50 % en hexano como el eluente proporcionó 2 - (6 - mecoxi - 2 - naftil) - 1,5 - difenil -lff - pirrólo como un sólido blanco mate (1,36 g, 77 %) , pm 199 - 200a C. Análisis] elemental para C27H2?N0 0,11 CH2C12 calculado: C, 84,62, H, 5,56; N, 3,64. Encontrado: C, 84,55; i - - pirrólo - 2 - il) - 2 la descrita en el paso 5 del ejemplo 1, el compues ¡to del título fue preparado a partir i de 2 - (6 - metoxi - 2¡ - naftil) - 1,5 - difenil - lff - i pirrólo (1,25 g, 3,33 mmól), preparado en el paso anterior y hidrocloruro de piridina (30 g) con la excepción de que esta reacción necesitó un calentamiento a 205a C. La purificación sobre gel de sílice (500 g, 200 - 300 mallas) utilizando cloruro de metileno como¡ el eluente, proporcionó 6 - (1,5 -difenil lff pirro! - 2 il) - 2 - naftol como un sólido rojizo (1,00 g, 83 %), pm 222 - 223a C. Análisis elemental para C26H?9NO 0,11 C4H802 calculado: C, 85,57, H, 5,40; N, 3,77. Encontrado: C, 85,28; H, 5,53; N, 3,73. Paso 3: { [6 - (1,5 -¡difenil - lff - pirrólo - 2 - il) - 2 I - naftil] oxi} acetonitrilo. De una manera similar a la descrita en el paso 6 ejemplo 1, el compuesto del título fue preparado a partir dé 6 - (1,5 - difenil - lff - - pirrólo - 2 - il) - 2 -¡ naftol (0,200 g, 0,553 mmol), I bromoacetonitrilo (0,0796 g, 0,664 mmol) y carbonato de cesio ¡ (0,900 g, 2,77 mmol) con¡ la excepción de que el producto fue i extractado con dos partes de cloruro de metileno y de EtOAc.

La purificación en un sistema de Biotage FlashElute con una columna de KP - Sil Flash 40+ M (100 g de gel de sílice, 60 A) utilizando cloruro dei metileno del 55 % al 95 % en hexano i como el eluente, proporciono {[6 - (1,5 - difenil - lff -pirrólo - 2 - il) - 2 i- naftil]oxi} acetonitrilo como un I sólido blanco (0,170 g, ¡ 77 %) , pm 229 - 230a C. Análisis I elemental para C2sH2oN20 Ó , 05 CH2C12 calculado : C , 83 , 24 , H , i 5,01; N, 6,92. Encontrado!: C, 83,12; H, 4,77; N, 6,79. I Paso 4: 5 - ({[6 - (1,5 - difenil - lff - - pirrólo - 2 - I il) - 2 -naftil] oxi} met¡il) - lff - tetraazol. De una manera similar a la descrita ¡en el paso 2 del ejemplo 3, el I compuesto del título fue ¡ preparado a partir de {[6 - (1,5 -difenil - lff - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftil] oxi} acetonitrilo (0,180 g, ¡0,373 mmol), preparado en el paso anterior, cloruro amónico (0,060 g, 1,12 mmol) y azida sódica (0,073 g, 1,12 mmol) en DMF (10 mL) . Los sólidos precipitados fueron aislados mediante filtración por vacío para obtener 5 ({[6 - (1,5 - difenil - lff - - pirrólo - 2 - il) - 2 -naftil] oxi} metil) - lff - tetraazol como un sólido blanco mate (0,130 g, 98 %) , pm 269 - 270a C. Análisis elemental para C28H2?N50 calculado: C, 75,83, H, 4,77; N, 15,79.

Encontrado: C, 75,83; H, ¡4,69; N, 15,50. I Ejemplo 12. Síntesis] de ácido {[6 - (1,58 - difenil -lff -pirrólo - 2 - il) - 2 - naftil] oxi} acético. Paso 1: metil {[6 -'(1,5 - difenil - lff - pirrólo - 2 -il) - 2 - naftil] oxi}acetato. De una manera similar a la descrita en el paso 6 del ejemplo 1, el compuesto del título i fue preparado a partir de 6 - (1,5 - difenil - lff - pirrólo -2 - il) - 2 - naftol (0|, 200 g, 0,553 mmol), preparado en el i paso 2 del ejemplo 11, bromoacetato de metilo (0,102 g, 0,664 mmol) y carbonato de cesio (0,900 g, 2,77 mmol) con la excepción de que el producto fue extractado con cloruro de metileno. La purificación en un sistema de Biotage FlashElute con una columna de KP j Sil Flash 40+ M (100 g de gel de sílice, 60 A) utilizando] cloruro de metileno del 55 % al 95 % en hexano como el eluerite, proporcionó metil {[6 - (1,5 - i difenil - lff - pirrólo ¡- 2 - il) - 2 - naftil] oxi}acetato como un sólido blanco mate (0,22 g, 92 %) , pm 188 - 189a C. Análisis elemental para' C29H23NO3 0 , 16 CH C12 calculado : C , 78,34, H, 5,26; N, 3,13¡. Encontrado: C, 77,73; H, 5,08; N, 3,07. | Paso 2: ácido {[6 - (1,5 - difenil - lff - - pirrólo - 2 -il) - 2 - naftil]oxi} acético. De una manera similar a la j descrita en el paso 2 de]l ejemplo 6, el compuesto del título fue preparado a partir de metil {[6 - (1,5 - difenil - lff -pirrólo - 2 - il) - 2¡- naftil] oxi}acetato (0,17 g, 0,39 I mmol), preparado en el paso anterior y ÍN NaOH (0,59 mL, 0,59 ! mmol) en 5:5:1 THF: MeOH: agua (55 mL) con la excepción de que esta reacción necesitó un calentamiento a 65a C y fue completada transcurridas 6 horas . La mezcla de reacción i caliente fue filtrada i y luego se dejó enfriar a la I temperatura ambiente. Lá mezcla fue acidificada con 1N HCl (2,5 mL) y los productos volátiles fueron extraídos bajo presión reducida (sin i la adición de calor) . El lodo I resultante fue diluido con agua (25 mL) y los sólidos fueron aislados mediante filtración para obtener ácido {[6 - (1,5 -difenil - lff - - pirroloi - 2 - il) - 2 - naftil] oxi} acético como un sólido blanco ma'te (0,148 g, 90 %) , pm 258 - 260d C (dec). Análisis elemental para C28H2?N03 0,23 H20 calculado: C, 79,39, H, 5,11; N, 3,3l[ Encontrado: C, 78,84; H, 5,03; N, 3,00. i Ejemplo 13: Síntesis de ácido 2 - {[6 - (1,5 - difenil -lff - pirrólo - 2 - il) - 2 naftil]oxi} - 3 fenilpropanóico. ¡ Paso 1: metil 2 - {[6 - (1,5 - difenil - lff - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftil] oxi} ¡- 3 - fenilpropanoato . De una manera similar a la descrita ! en el paso 1 del ejemplo 7, el compuesto del título fué preparado a partir de 6 - (1,5 -difenil - lff -pirrólo - 2 - il) - 2 - naftol (0,300 g, 0,676 mmol), preparado en el paiso 2 del ejemplo 11, ester de metilo del ácido 3 I - fenil - 2 - i trifluorometanosulfoniloxipropiónico (0,317 g, 1,02 mmol) y carbonato de cesio (0,441 g, 1,35 mmol) con la excepción de que esta reacción fue completada transcurridos 30 minutos a la temperatura ambiente. La purificación en un sistema de Biotage FlashElute con una columna de KP - Sil Flash 25 + M (40 g de gel de sílice, S O A) utilizando cloruro de metileno del 25 % al 65 % en hexano como el eluente proporcionó metil i 2 - {[6 - (1,5 - difeni|l - lff - pirrólo - 2 - il) - 2 - i naftil] oxi} - 3 - fenijlpropanoato como un sólido blanco i (0,257 g, 89 %), pm 178¡ - 179a C. Análisis elemental para C36H29N03 calculado: C, 82,¡58, H, 5,58; N, 2,67. Encontrado: C, 81,87; H, 5,10; N, 2,50. j Paso 2: ácido 2 - {[6¡ - (1,5 - difenil - lff - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftil] oxi} - 3 - fenilpropanóico. De una manera I similar a la descrita én el paso 2 del ejemplo 12, el compuesto del título fue¡ preparado a partir de metil 2 - {[6 - (1,5 - difenil - lff - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftil]oxi} - I 3 - fenilpropanoato (0,186 g, 0,355 mmol), preparado en el paso anterior y ÍN NaOH (0,53 mL, 0,53 mmol) en 2:2:1 THF: MeOH: agua (25 mL) . ¡ El material de partida necesitó i calentarse para su disolución en THF (10 mL) . Después de aclararse la solución, se añadió MeOH (10 mL) seguido por agua (5 mL) . La reacción fue completada transcurridas dos horas media. Los sólidos fueron aislados mediante filtración para obtener ácido 2 - {[6 - (1,5 - difenil - lff -pirrólo - 2 - il) - 2 I- naftil] oxi} - 3 - fenilpropanóico como un sólido pardo (0,17 g, 94 %) , pm 194 - 196a C.

Análisis elemental para C35H27N03 0,23 H0 calculado: C, 81,83, H, 5,39; N, 2,73. Encontrado : C, 81,07; H, 5,44; N, 2,56. Ejemplo 14: ácido 4 - {[(6 - {58 - fenil - 1 - [4 -(trifluorometil)benzil] - lff - pirrólo - 2 - il} - 2 -naftil)oxi]metil} benzoico. Paso 1: metil 4 -; {[(6 - {5 - fenil - 1 [4 I (trifluorometil) benzil]? - lff - pirrólo - 2 - il} - 2 -naftil)oxi]metil} benzoato. Una mezcla de 6 - (5 - fenil - 1 [4 - (trifluorometil) benzil] - (bromometil) benzoato (155 mg, 0,677 mmol), preparado en ¡ el paso 2 del ejemplo 8, metil 4 - (bromometil) benzoato (155 mg, 0,677 mmol) y carbonato de I cesio (918 mg, 2,82 mmo¡l) en 50 mL de acetona fue agitada . i bajo nitrógeno a la temperatura ambiente durante 1,5 horas.

La reacción fue concentrada bajo presión reducida para eliminar la acetona. El residuo fue objeto de partición entre I acetato de etilo y agua. La capa acuosa fue separada y extractada múltiples veces con acetato de etilo. Los I extractos combinados fueron secados (MgS04) , filtrados y el disolvente extraído bajo presión reducida para obtener 0,36 de un sólido oscuro. La p Iurificación en un sistema de Biotage Horizon con una columna; de KP - Sil Flash 40+ M utilizando metileno al 50 % en hexaho como el eluente proporcionó metil 4 - {[(6 - (5 - fenil - 1 [4 - (trifluorometil) benzil] - lff I pirrólo - 2 - il} naftil) oxi]metil} benzoato (260 mg, 78 %) como un sólido blanco oscuro, pm 154 - 155a C. Análisis preparado en el paso anterior y 1 N NaOH (507 µL, 0,507 mmol) en 20 mL de THF más 20 mL de metanol más 5 mL de agua fue objeto de reflujo bajo nitrógeno durante 9 horas. La reacción fue filtrada y luego | dejada enfriar a la temperatura i ambiente. La reacción fue acidificada mediante la adición de i 2,5 mL de 1 N HCl y lu go concentrada bajo presión reducida para eliminar el THF y el metanol. El residuo fue diluido con agua. el sólido formado fue recogido por filtración, enjuagado con agua y • ¡ secado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (186 mg, 95 %) , como un I. I sólido blanco mate, pm 228 - 229a C. Análisis elemental para C36H26F3N03 0 , 15 H20 0 , 04 C4H80 calculado : C , 74 , 47 , H , 4 , 60 ; N, I i 2,40. Encontrado: C, 74,52; H, 4,49; N, 2,68. Ejemplo 15: ácido 4 - ({[6 - (1,5 - difenil - lff -pirrólo - 2 - il) - 2 - naftil] oxi}metil) benzoico. Paso 1: metil 4 - ({![6 -(1,5 - difenil - lff - pirrólo - 2 I - il) - 2 - naftil] oxi}métil) enzoato. Una mezcla de 6 - (1,5 - difenil - lff - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftol (300 mg, 0,830 mmol), preparado eh el paso 2 del ejemplo 11, metil 4 - i (bromometil) benzoato (228 mg, 996 mmol) y carbonato de cesio (1,38 g, 4,15 mmol) en 50 mL de acetona fue agitada bajo nitrógeno a la temperatura ambiente durante 2,5 horas. La reacción fue concentrada] bajo presión reducida para eliminar la acetona. El residuo fue objeto de partición entre cloruro i de metileno y agua, la dapa acuosa fue separada y extractada i dos veces con cloruro de metileno. Los extractos combinados i i fueron secados (MgS04) , 'filtrados y el disolvente extraído bajo presión reducida para obtener 486 mg de un sólido I oscuro. La purificación idel sólido en un sistema de Biotage Horizon con una columna de KP - Sil Flash 40+ M, utilizando cloruro de metileno del 10 % al 50 % en hexano como el eluente, proporcionó metil 4 - ({[6 -(1,5 - difenil - lff -pirrólo - 2 - il) - 2 - haftil] oxi }metil) benzoato (320 mg, 76 %) , como un sólido rojo ¡muy claro, pm 218 - 219a C. Análisis i elemental para C35H27N03 calculado: C, 82,49, H, 5,34; N, 2,75. Encontrado: C, 81,71; H, ¡5,23; N, 2,64. Paso 2: ácido 4 - ({[6 - (1,5 - difenil - lff - pirrólo -2 - il) - 2 - naftil] i I oxi}metil) benzoico. Una mezcla de metil 4 - ({[6 -(1,5 - difenil - lff - pirrólo - 2 - il) - 2 -naftil] oxi }metil) benzoato] (235 mg, 0,461 mmol), preparado en el paso anterior y ÍN NapH (692 µL, 0,692 mmol) en 30 mL de I THF más 30 mL de metanol más 5 mL de agua fue objeto de reflujo bajo nitrógeno 'durante 7 horas. La reacción fue filtrada, enfriada a la1 temperatura ambiente, acidificada mediante la adición de 2,5 mL de 1 N HCl y luego, concentrada bajo presión reducida para eliminar el THF y el metanol. El sólido presente fue recogido por filtración, enjuagado con i agua y secado bajo presióh reducida para obtener el compuesto i del título (225 mg, 99 %') , como un sólido blanco, pm 309 - i 310a C. Análisis elemental para C34H25N03 0,05 C4h80 0,19 H20 calculado: C, 81,73, H, 5], 17; N, 2,79. Encontrado: C, 81,94; I H, 5,02; N, 2,65. I Ejemplo 16. ácido 4 - {[(6 - {5 - fenil - 1 - [4 - (trifluorometil)benzil] I- lff - pirrólo - 2 - il} - 2 -naftil)oxi] isoftálico. ¡ Paso 1: dimetil 4 i- {[(6 - {5 - fenil - 1 - [4 - i (trifluorometil)benzil] ]- lff - pirrólo - 2 - il} - 2 -naftil) oxi] metil} isoftalato. Una mezcla de 6 - (5 - fenil ! - 1 - [4 - (trifluorometil) benzil] - lff - pirrólo - 2 - il} - 2 - naftol (200 mg, 0,451 mmol), preparada en el paso 2 del I ejemplo 8, dimetil 4 - (bromometil) isoftalato (155 mg, 0,541 i mmol) y carbonato de cesio (734 mg, 2,25 mmol) en 40 mL de acetona fue agitado bajo nitrógeno a la temperatura ambiente I durante 1,5 horas. La reacción fue concentrada bajo presión reducida para eliminar la acetona. El residuo fue objeto de partición entre cloruro |de metileno y agua. La capa acuosa fue separada y extractada dos veces con cloruro de metileno. I Los extractos combinados ¡fueron secados (MgS04) , filtrados y el disolvente extraído ba Ijo presión reducida para obtener 312 I mg de un sólido amarillo'. La purificación en un sistema de i Biotage Horizon con una' columna de KP - Sil Flash 40+ M i I utilizando cloruro de metileno en hexano como el eluente proporcionó dimetil 4 -i {[(6 - (5 - fenil - 1 - [4 - i (trifluorometil) benzil] - lff - pirrólo - 2 - il} - 2 - I naftil) oxi] metil} isoftalato (200 mg, 68 %) como un sólido i blanco mate, pm 172 - , 174a C. Análisis elemental para C39H30F3NO5 calculado: C, 72,10, H, 4,65; N, 2,16. Encontrado: {5 - fenil - 1 - [4 - pirrólo - 2 - il} - 2 - naftil)oxi]metil} isoftálico. Una mezcla de dimetil 4 - {[(6 - (5 - fenil - 1 - [4 - (trifluorometil)benzil] - lff -pirrólo - 2 - il} - 2 - naftil) oxi] metil} isoftalato (165 mg, 0,254 mmol), preparada en el paso anterior y 1 N NaOH (1,52 mL, 1,52 mmol) en 30 mL de THF más 20 mL de metanol más I 5 mL de agua fue objeto] de reflujo bajo nitrógeno durante 6 horas. La reacción fue filtrada, enfriada a la temperatura ambiente, acidificada por la adición de 5 mL de 1 N HCl y luego concentrada, bajo presión reducida para eliminar el THF y el metanol. El sólido presente fue recogido por filtración, i enjuagado con agua y se'pado bajo presión reducida a 60a C para obtener el compuesto del título (148 mg, 94 %) como un i sólido amarillo, pm 250] - 252a C. Análisis elemental para I C37H26N05 0,18 C4H80 0,34 H20 calculado: C, 70,71, H, 4,42; N, i 2,19. Encontrado: C, 70,6]5; H, 4,34; N, 2,13. Ejemplo 17: ácido 4 -f ({[6 - (5 - fenil - lff - pirrólo -2 - il) - 2 - naftil] oxi}metil) isoftalato. i Paso 1: Dimetil 4 - ({[6 - (5 - fenil - lff - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftil] oxi}metil) isoftalato. Una mezcla de 6 - ¡ (5 - fenil - lff - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftol (200 mg, i 0,701 mmol), preparado en! el paso 5 del ejemplo 1, dimetil 4 - (bromometil) isoftalatol (241 mg, 0,841 mmol) y carbonato de cesio (1,14 g, 3,50 mmol) en 50 mL de acetona fue agitada a la temperatura ambiente durante 1,5 horas. La reacción fue concentrada, bajo presión reducida,' para eliminar la acetona. El residuo fue objeto de partición entre cloruro de metileno ! y agua. La capa acuosa ¡fue separada y extractada dos veces I con cloruro de me ilenb. Los extractos combinados fueron secados (MgS04) , filtrados y el disolvente extraído bajo presión reducida para1 obtener un sólido amarillo. La purificación del sólido en un sistema de Biotage Horizon con una columna de KP - Sil Flash 40+ M utilizando un gradiente de cloruro de metileno al 85 % en hexano a cloruro de metileno al 100 % como ¡el eluente proporcionó Dimetil 4 - i (([6 - (5 - fenil - ' lff - pirrólo - 2 - il) - 2 -naftil] oxi}metil) isoftal Iato (280 mg, 81 %) como un sólido amarillo, pm 203 - 205a C. Análisis elemental para C3?H25N?5 0,10 CH2C12 calculado: C,¡ 74,70, H, 5,08; N, 2,80. Encontrado: I C, 74,24; H, 4,80; N, 2,J6. 1 Paso 2: ácido 4 - ({'[6 - (5 - fenil -lff - pirrólo 2- il) I - 2 - naftil+oxi}metil) isoftálico. Una mezcla de Dimetil 4 - ({[6 - (5 - fenil - ¡ lff - pirrólo - 2 - il) - 2 -naftil] oxi}metil) isoftalato (230 mg, 0,468 mmol), preparado filtrada, enfriada a la temperatura ambiente, acidificada por la adición de 5 mL de | 1 N HCl y luego, concentrada bajo presión reducida para eliminar el THF y el metanol. El sólido i presente fue recogido ppr filtración, enjuagado con agua y | secado bajo presión reducida a 60a C para obtener el compuesto del título (204 mg, 94 %) como un sólido amarillo, pm 289 - 291a C. Análisis elemental para C29H2?N05 0,40 CH80 0,22 H20 calculado: C, 74,06, H, 5,00; N, 2,82. Encontrado: C, 73,83; H, 5,19; N, 2,70. Ejemplo 18: Selección primaria para la inhibición de PAI-1 I Los compuestos de¡ ensayo se disuelven en DMSO (dimetiisulfóxido) a una concentración final de 10 mM y i luego, diluido 100X en solución tampón fisiológica. El ensayo inhibidor se inicia mediante la adición del compuesto de i ensayo (concentración final 1 - 100 µM, concentración máxima DMSO de 0,2 %) en una solución tampón de pH 6.6 que contiene 140 nM de inhibidor del activador de plasminógeno humano recombinante - 1 (PAI-1; Molecular Innovations, Royal Oak, i MI) . Después de una incubación de 1 hora a la temperatura ambiente, se añade 70 nM de activador tisular del plasminógeno humano recombinante (tPA) y la combinación del compuesto de ensayo, PAI-¡1 y tPA se incuba durante 30 minutos i adicionales, después de la segunda incubación, Spectrozima -tPA (American Diagnostica, Greenwich, CT) , un sustrato cromogénico para tPA, se ¡añade y se realiza la lectura de la absorbancia a 405 nm en 0 y 60 minutos. La inhibición de PAI-1 relativa es igual a la actividad de tPA residual en la presencia del compuesto ¡de ensayo y PAI-1. Los tratamientos i de control incluyen la inhibición completa de tPA por PAI-1 en la relación molar ¡empleada (2:1) y la ausencia de cualquier efecto del compuesto de ensayo sobre tPA por sí solo. Ejemplo 19 : Ensayo para determinar el valor de IC50 de I inhibición de PAI-1 Este ensayo está basado en la interacción disociable no SDS entre tPA y PAI-1 activo . Las placas de ensayos son inicialmente recubiertas con tPA humano (10 µg /ml) .1 Los compuestos de ensayo de la presente invención se disuelven en DMSO a 10 mM y luego, diluidos con solución i tampón fisiológica (pH 7.5) a una concentración final de 1 - 50 µM. Los compuestos de ensayo son incubados con PAI-1 humanos (50 ng /ml) durante 15 minutos a la terrperatura ambiente. La placa recubierta de i tPA es lavada con una solución de 0,05 % Tween 20 y 0,1 % BSA y luego, i ¡ la placa es bloqueada por una solución de 3 % BSA. Una parte alícuota de la solución de ácido pirrol - naftílico / PAI-1 se añade a la placa i recubierta de tPA incubada al la terrperatura ambiente durante 1 hora y I lavada. El PAI-1 activo ligado a la placa se evalúa añadiendo una parte alícuota de una dilución 1:1000 del anticuerpo monoclonal 33B8 contra ! PAI-1 humano - e incubando la| placa a la temperatura ambiente durante 1 hora (Molecular Innovations, ' Royal Oak, MI) . La placa es de nuevo lavada y se añade una solución de conjugado de fosfatasa igG - alcalina raticida de cabra a una dilución 1; 50.000 en suero de cabra. La placa se incuba 30 minutos a la tertperatura ambiente, es lavada y se añade I una solución de sustrato de fosfatasa alcalina. La placa se incuba durante 45 minutos a la terrperatura ambiente y se determina el desarrollo de color en OD4051 . La cuantificación del PAI-1 activo ligado a tPA a concentraciones variables del compuesto de ensayo se utiliza I para determinar el valor IC5o! • ljOS resultados son analizados utilizando una ecuación de ajuste óptimo logarítmico. La sensibilidad del ensayo I es 5 ng /ml de PAI-1 humano¡ según se determina a partir de una curva i estándar que varía desde 0 a 100 ng /ml . Los compuestos de la presente invención inhibieron el inhibidor de activador de plasminógeno - 1 según se resume en la tabla 1. ! Tabla 1 ' a. El valor de IC50 fue determinado por el ensayo de anticuerpos según se describió anteriormente.

Aunque la invención 'anterior ha sido descrita en detalle a modo de ejemplo para fines de claridad de entendimiento, i será evidente para el experto en esta técnica que se pueden i realizar algunos cambios y modificaciones y se pueden poner i en práctica sin experimentación indebida dentro del alcance i de las reivindicaciones' adjuntas, que se presentan a modo ilustrativo y no limitadoir. Todas las publicaciones y documentos de patentes antes I citados se incorporan aquí por referencia en su integridad para todos los fines ein la misma medida como si fueran ¡ indicados de forma individual . I Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente i descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se i ! reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de conformidad con la fórmula 1 Fórmula 1 o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable o i una forma éster de ella, i caracterizado porque: ¡ Ar es arilo o heteroarilo; i I Ri es hidrógeno, Ci -j C?2 alquilo, C6-?4 arilo, C6-4 ar(C?-6) alquilo, - (CH2)p-heteroar!ilo, -CH2)p-CO - arilo, -(CH2)P -CO -heteroarilo, -(CH2)P -CO-¡(C? - C6) alquilo, C2 C7 alquenilo, C2 - C7 alquinilo, C3 - C8 cicloalquilo; R2 y R son independientemente hidrógeno, Ci - C12 alquilo, -6-14 arilo, Cß-14 ar(¡C?-6) alquilo, (CH2)p-heteroarilo, halógeno, Ci C3 alcoxi, aralquilo, alcoxiarilo, nitro, carboxi (Ci - C ) alquilo, carbamida, carbamato o C3 - C8 cicloalquilo; ' R4 es -CH(R6) (CH2)nR5! -C(CH3)2R6, -CH(R5) (CH2)nR6, -CH(R5) 1 C6H4R6, -CH(R5 ) C6H3(C02H)2, CH(R5 ) C6H2(C02H)3 o un ácido mímico; I R5 es hidrógeno , C?¡ - C6 alquilo , C6-?2 arilo , C6-i4 ar (C?- 6 ) alquilo , C - C8 cicloalquilo o - ( CH2 ) n (R7 ) ! R6 es C02H, tetrazola o P03H; R7 es ! n es desde 0 a 6 ; ] i p es desde 0 a 3 ; j i b es desde 0 a 6 y ] i a es desde 0 a 6 . i 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, i caracterizado porque, en la definición de Ri , R2 y R3 dicho 1 C1-12 alquilo es C1-12 lalquilo o C?-3 perfluoroalquilo no sustituido y dicho Ca-6 alcoxi es C1-6 alcoxi o C?-3 perfluoroalcoxi no sustituido. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: ' 1 Ri es hidrógeno, halógeno, Ci- C6 alquilo, o - (CH )p-fenilo ! 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 y? R3 son independientemente hidrógeno, i Ci - ß alquilo, fenil- (CH2)P- halógeno o Ci -C3 perfluoroalquilo no sustituido. I 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las I reivindicaciones 1 a 4 , caracteri zado porque R4 es -CHR5C?2H, - 1 CHR5C6H4C02H , -CHR5C6H3 (Cp2H) 2 - CH2- tetrazol o un ácido mímico. I 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R5 es hidrógeno, fenil no sustituido, benzil no sustituido, fenil sustituido con de 1 a 3 grupos ! seleccionados a partir del grupo constituido por Ci - C6 ¡alquilo, Ci - C6 alcoxi, hidroxi, C3 - 1 C6 cicloalquilo, -(CH2)p-¡ C3 - Cß cicloalquilo, halógeno, Ci - 1 C3 perfluoroalquilo, Ci |- C perfluoroalcoxi, -(CH2)P- fenilo 1 y -O (CH) p-fenilo o fenilo sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados entre Ci - ¡ C6 alquilo, Ci - Cß alcoxi, hidroxi, C3 - Cß cicloalquilo, -(CH2)P- C3 - C6 cicloalquilo, halógeno, I Ci - C perfluoroalquilo,! Ci - C3 perfluoroalcoxi, -(CH2)P-fenilo y -0 (CH2) P-fenilo. I 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque tiene la fórmula o éster farmacéuticamente aceptable, I 8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque tiene la fórmula Fórmula 3 | I o un solvato, hidrato o su forma de sal o éster i farmacéuticamente aceptable. i 9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las i reivindicaciones 1 a 8 caracterizado porque tiene la fórmula i e sal o éster I farmacéuticamente aceptable. I 10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las 1 reivindicaciones 1 a 9 caracterizado porque Ar es fenilo, 1 naftilo, furanilo, tiofenil, benzofuranilo, benzotienilo, i indolilo, pirazolilo, pirazolilo, oxazolilo o fluorenilo. 11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las i reivindicaciones 1 a 10 caracterizado porque tiene la fórmula Fórmula 5 I i o un solvato, hidrato o su forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el que R8 , Rg , Rio , Rn y R?2 son independientemente hidrógeno, Ci - ß alquilo, Ci - C6 alcoxi, hidroxi, C6 -14 ar(C? ß ) alquilo, C3 cicloalquilo, (CH2): C6 cicloalquilo, halógeno, I (CH2) p-fenilo o -0(CH2)P- fenilo. i 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11 caracterizado porque el Ci - C6 alquilo no sustituido es Ci - ß alquilo o Ci - C3! perfluoroalquilo; dicho Ci - ß alcoxi no sustituido es¡ Ci - C6 alcoxi o Ci C3 i perfluoroalcoxi. I I I 13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 caracterizado porque R4 es -CHR5C02H I 14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 caracterizado porque R4 es -(CH2)p-tetrazol I i 15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a ¡12 caracterizado porque R4 es CH(R5)C6H4C02H ' 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 i caracterizado porque es ácido 3 - fenil - 2 -{[6 - (5 - fenil - lff - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftil] oxi} propanóico; ácido
2 - {[6 - (1 - benzil - 5 - fenil - lff - pirrólo - 2 - il) - I 2 - naftil] oxi} -
3 - ¡fenilpropanóico; ácido {[6 - (1 - i benzil - 5 - fenil - lff -¡ pirrólo - 2 - il) - 2 -naftil] oxi} i acético; ácido 2 - ([6 i- (1 - metil - 5 - fenil - lff - I pirrólo - 2 - il) - 2 -1 naftil] oxi} - 3 - fenilpropanóico; I ácido 3 - fenil - 2 4 [(6 - (5 - fenil - 1 - [
4 - I (trifluroometil) benzil] - | lff - pirrólo - 2 - il} - 2 - I naftil) oxi] propanóico o i un solvato, hidrato o su forma de I sal o éster farmacéuticamente aceptable. i 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque es ácido [(6 - (
5 - fenil - 1 - [4 - (trifluorometil) benzil] -'lff - pirrólo - 2 - il} - 2 -naftil) oxi] acético; ácido {[
6 - (1,5 - difenil - lff - i I pirrólo - 2 - il) - 2 - riaftil]oxi} acético; 2 - {[6 - (1,5 difenil - lff - pirrólo -! 2 - il) - 2 - naftil] oxi} - 3 -fenilpropanóico; 5 - ({[6 - (5 - fenil - lff - pirrólo - 2 -il) - 2 - naftil] oxi} metil) - lff - tetraazol; 5 - ({[6 - (1 - benzil - 5 - fenil - lffj - pirrólo - 2 - il) - 2 - naftil] oxi}metil) - lff - tetraazol o un solvato hidrato o su forma I de sal o ester farmacéuticamente aceptable. i 18. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 I caracterizado porque es 5 - ({(6 - (1 - metil - 5 - fenil -lff - -pirrólo - 2 - il ¡) - 2 - naftil] oxi}metil) - lff -tetraazol; 5 - { [ ( 6 | - {5 - fenil - 1 - [4 -(trifluorometil) enzil] - pirrólo - 2 - il} - 2 -naftil) oxi]metil} - tetraazol; 5 - ({[6 - (1,5 - i difenil - lff - pirrólo -¡ 2 - il) 2 - naftil] oxi}metil) - lff i - tetraazol; ácido 4-| {[(6 - {5 - fenil - 1 - [4 - (trifluorometil) benzil] -fifí - - pirrólo - 2 - il} - 2 - i naftil) oxi]metil} benzoico; ácido 4 - ({[6 - (1,5 - difenil I - lff - pirrólo - 2 - il) f- 2 -naftil] oxi}metil) benzoico o un | solvato, hidrato o su forma de sal o éster farmacéuticamente i aceptable. i I 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 i caracterizado porque es ácido 4 - {[(6 - {5 - fenil - 1 - [4 - (trifluorometil) benzil] i - lff - pirrólo - 2 - il} - 2 - i naftil) oxi]metil} isoftálico; ácido 4 - ({[6 - (5 - fenil -lff - pirrólo - 2 - il) -¡2 - naftil] oxi}metil) isoftálico o i un solvato, hidrato o su forma de sal o éster I farmacéuticamente aceptable. i 20. Procedimiento caracterizado porque comprende i administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las i reivindicaciones 1 a 19 a un sujeto. 21. Procedimiento de ' conformidad con la reivindicación 20 I caracterizado porque comprende determinar un nivel de actividad de PAI-1 en un 'sujeto. I 22. Procedimiento de 'conformidad con la reivindicación 21 I caracterizado porque la determinación se realiza antes de la i administración de un compuesto. I 23. Procedimiento según la reivindicación 21 I caracterizado porque la ¡determinación se realiza después de i la administración de dicho compuesto. i 24. Procedimiento para modular la actividad de PAI-1 i caracterizado porque comp Irende administrar a un sujeto, que I lo necesita, una cantidad efectiva del compuesto de i conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19. i 25. Procedimiento caracterizado porque es para tratar i la insuficiencia del sistema fibrinolítico, trombosis, fibrilación atrial, fibro'sis pulmonar, isquemia miorcardial, ictus, complicación tromboembólica de cirugía, enfermedad cardiovascular, formación de placas ateroscleróticas, ¡ enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis renal, I síndrome de ovario policístico, diabetes, enfermedad de ¡ alzheimer o cáncer que comprende administrar a un sujeto, i que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de un i compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19. | I 26. Procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 24 o 25 caracterizado! porque la cantidad terapéuticamente i efectiva es de aproximadamente 25 mg / kg / día a aproximadamente 200 mg / (kg / día. i 27. Procedimiento de ' I conformidad con la reivindicación 25 caracterizado porque la , trombosis es seleccionada a partir del grupo constituido i por trombosis venosa, trombosis I arterial, trombosis cerebral y trombosis venosa profunda i 28. Procedimiento de ¡conformidad con la reivindicación 25 caracterizado porque la einfermedad cardiovascular es causada i por diabetes mellitus no diependiente de insulina en un sujeto 29. Composición farmacéutica caracterizado porque comprende un compuesto dé conformidad con cualquiera de las i I reivindicaciones 1 a 19 ó una de sus formas de sal o éster I farmacéuticamente aceptable y un excipiente o portador i farmacéuticamente aceptabl Ie. 30. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 . a 19 en la fabricación de un medicamento para tratar insuficiencia del sistema i fibrinolítico, trombosis, fibrilación atrial, fibrosis i pulmonar, complicación tromboembólica de cirugía, ictus, i isquemia miocardial, formación de placas aterosclerótica, ¡ enfermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de ovario policístico, ictus, diabetes, i enfermedad de Alzheimer, cáncer o fibrosis renal. 1 31. Uso de conformidad' con la reivindicación 30 en el que la trombosis se selecciona del grupo constituido por trombosis venosa, trombosis arterial, trombosis cerebral y i trombosis venosa profunda. i 32. Uso de conformidad con la reivindicación 30 en el que i la enfermedad cardiovasc?lar es causada por diabetes mellitus no dependiente de insulina.