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KR20020062314A - 치환 인돌 만니히 염기 - Google Patents

치환 인돌 만니히 염기 Download PDF

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KR20020062314A
KR20020062314A KR1020027007032A KR20027007032A KR20020062314A KR 20020062314 A KR20020062314 A KR 20020062314A KR 1020027007032 A KR1020027007032 A KR 1020027007032A KR 20027007032 A KR20027007032 A KR 20027007032A KR 20020062314 A KR20020062314 A KR 20020062314A
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KR
South Korea
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phenyl
methyl
radical
radicals
indol
Prior art date
Application number
KR1020027007032A
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English (en)
Inventor
매트히아스 겔라흐
코리나 마울
Original Assignee
그뤼넨탈 게엠베하
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Publication date
Application filed by 그뤼넨탈 게엠베하 filed Critical 그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 식 I의 치환 인돌 만니히 염기, 그것의 생산, 상기 화합물을 함유한 약제 및 약제의 생산에 있어 상기 화합물의 사용에 관한 것이고, 특히, 통증을 치료하는데 사용되는 약제에 관한 것이다. 식 I에서, R1, R2, R4-R7은 청구항 1에 인용된 의미를 갖고, R3은 식 a, R13은 (치환)페닐이다.

Description

치환 인돌 만니히 염기{Substituted indole Mannich bases}
통증은 기초적인 임상적 증상들 중의 하나이다. 효과적인 통증 치료를 위한 전세계적인 요구가 있다. 환자를 위한 성공적이고 만족스러운 통증 치료로 이해되는, 환자에게 적합한 통증의 만성적 및 비-만성적 상태의 표적-배향된 치료를 위한 행동에 대한 긴급한 필요성이 응용 무통각증(analgesia) 분야 및 최근의 통증반응(nociception)에서의 기초 연구에서 간행되어 온 다수의 과학적 문헌에 제공되어 있다.
예를 들면, 모르핀과 같은 통상적인 오피오이드(opioid)는 극심한 통증의 치료에 있어서 효과적이다. 그러나, 바람직하지 않은 수반되는 증상들, 그 중에서도 호흡 저하, 구토, 진정(sedation), 변비 및 내성의 진전과 같은 증상들을 갖는다.
트라마돌 하이드로클로라이드-(1알에스, 2알에스)-2-[(디메틸아미노)-메틸]-1-(3-메톡시페닐)-시클로헥사놀은 중앙 신경 시스템에 작용하는 진통제 중에 특별한 지위를 차지하는데, 이것은 이 활성 화합물은 오피오이드에서 알려진 부작용 없이 통증을 강력하게 억제할 수 있기 때문이다(J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267,33(1993)). 또 다른 통증-억제 제제에 대한 전세계적인 연구가 실행되고 있다.
본 발명의 목적은, 따라서, 약제에 있어 특히 활성 화합물로서 적합한 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
이 활성 화합물은 특히 통증 치료와 염증, 알레르기 반응, 약물 및/또는 알코올 남용, 설사, 위염, 궤양, 심장 혈관 질환, 요실금, 우울증, 쇼크 상태, 편두통, 수면 발작, 비만, 천식, 녹내장, 운동과잉증, 추진력 결핍, 식욕 부진 및/또는 강경증(catalepsy)의 치료, 불안제거, 각성 증가 및/또는 성욕 증가에 적합해야 한다.
본 발명에 따라서, 특히 만성 통증에 대한 현저한 진통 작용을 하고, 또한 염증, 알레르기 반응, 약물 및/또는 알코올 남용, 설사, 위염, 궤양, 심장 혈관 질환, 요실금, 우울증, 쇼크 상태, 편두통, 수면 발작, 비만, 천식, 녹내장, 운동과잉증, 추진력 결핍, 식욕 부진 및/또는 강경증의 치료/저항, 불안제거, 각성 증가 및/또는 성욕 증가에 적합한 하기의 일반식 I의 치환 인돌 만니히 염기를 제공하여 상기 목적은 달성된다.
본 발명은 치환 인돌 만니히(Mannich) 염기, 그것의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약제 및 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 사용에 관한 것이다.
도 1은 본발명에 따른 인돌 만니히 염기의 합성을 위한 자동 장치를 나타내는 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 인돌 만니히 염기의 합성을 위한 자동 장치를 나타내는 것이다.
본 발명은, 따라서, 일반식 I의 치환 인돌 만니히 염기에 관한 것이다.
여기서,
R1은 H, C1-10-알킬 라디칼 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 바람직하기는, H, C1-6-알킬 라디칼 또는 C1-2-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 특히 바람직하기는, H 또는 C1-2-알킬 라디칼이며,
R2는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHR8, SR9, OR10, SO2NH2, SO2NHR21, CO(OR11), CH2CO(OR12), COR19, C1-10-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 바람직하기는 H, Cl, F, NO2, OR10, CO(OR11), C1-6-알킬 라디칼 또는 C1-2-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 라디칼이고, 특히 바람직하기는 H, C1-2-알킬 라디칼 또는 비치환 페닐 라디칼이고,
R3은 CH(R13)N(R14)(R15),
R4, R5, R6, R7은 동일하거나 또는 다르고, H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHR8, SR9, OR10, SO2NH2, SO2NHR21, CO(OR11), CH2CO(OR12), COR19, C1-10-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 바람직하기는 H, Cl, F, NO2, OR10, CO(OR11), 아릴 라디칼, C1-6-알킬 라디칼 또는 C1-2-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 라디칼이고, 특히 바람직하기는 H, NO2, C1-2-알킬 라디칼 또는 비치환 페닐 라디칼,
R8은 H, COR16또는 C1-10-알킬 또는 아릴 라디칼이고, 바람직하기는 C1-6-알킬 라디칼,
R9는 H, 또는 C1-10-알킬 또는 아릴 라디칼이고, 바람직하기는 C1-6-알킬 또는 페닐 라디칼,
R10은 H, COR17또는 C1-10-알킬 또는 아릴 라디칼 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 바람직하기는 R10은 H, C1-6-알킬 라디칼 또는 C1-12-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 라디칼,
R11은 H 또는 C1-10-알킬 또는 아릴 라디칼이고, 바람직하기는 H 또는 H, C1-6-알킬 라디칼,
R12는 H, C1-10-알킬 라디칼 또는 아릴 라디칼이고, 바람직하기는 C1-6-알킬 라디칼,
R13은 비치환 페닐 라디칼이거나, C1-4-알킬, C1-3-알콕시, 할로겐, CF3, CN, O-페닐 또는 OH에 의해 적어도 단일치환된 페닐 라디칼이고, 바람직하기는 비치환 페닐 라디칼이거나, 메틸, tert-부틸, 메톡시, F, Cl, Br 또는 CF3에 의해 적어도 단일치환된 페닐 라디칼이고, 특히 바람직하기는 비치환 페닐 라디칼이거나, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-tert-부틸-페닐, 3-tert-부틸-페닐, 4-tert-부틸-페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-브로모-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 5-브로모-2-플루오로-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 2-클로로-5-플루오로-페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 4-브로모-2-플루오로-페닐, 3-브로모-4-플루오로-페닐, 3-브로모-2-플루오로-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,5-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 2,4-디메틸-페닐, 2,5-디메틸-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,5-디메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,4,5-트리메톡시-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐 또는 4-트리플루오로메틸-페닐 라디칼이고, 매우 특히 바람직하기는, 비치환 페닐 라디칼이다.
R14, R15는 동일하거나 다르고, 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화, 비치환 또는 적어도 단일치환 C1-6-알킬 라디칼, 또는 비치환이거나 적어도 단일치환 페닐, 벤질 또는 페네틸 라디칼을 나타내고, 바람직하기는 포화, 비치환 또는 C1-6-알킬 라디칼로 적어도 단일치환되고, 특히 바람직하기는 CH3라디칼이다.
또는, R14및 R15는 모두 (CH2)n또는 (CH2)2O(CH2)2로 나타내어지며, 여기서 n은 3 내지 6의 정수이고, 바람직하기는 n은 4 또는 5인 (CH2)n이다.
R16은 C1-10-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 바람직하기는 C1-6-알킬 라디칼이다.
R17은 C1-10-알킬 라디칼이고, 바람직하기는 C1-6-알킬 라디칼이다.
R18은 C1-10-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 나프틸 라디칼이고, 바람직하기는 C1-6-알킬 라디칼이다.
R19는 H, NHNH2, NHR20, C1-10-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 바람직하기는 C1-6-알킬 라디칼 또는 C1-2-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 라디칼이다.
R20은 H, C1-10-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 바람직하기는 C1-6-알킬 라디칼 또는 C1-2-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 라디칼이다.
R21은 H, COR17, C1-10-알킬, 아릴 라디칼 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 바람직하기는 C1-6-알킬 라디칼 또는 C1-2-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 라디칼이다.
그리고/또는 그것의 라세메이트(racemate), 엔안티오머(enantiomer), 다이아스테레오머(diastereomer) 및/또는 상응하는 염기 및/또는 생리학적으로 내성화된 산의 상응하는 염,
라디칼 R3은 CH(R13)N(R14)(R15)인 화합물의 라세메이트를 제외하고, 각각의 경우
라디칼 R4내지 R7그리고 R2는 H이고, 라디칼 R13은 페닐, 라디칼 R14및 R15는 모두 (CH2)5이고, 라디칼 R1은 H, CH3또는 벤질,
또는, 라디칼 R4내지 R7그리고 R2는 H이고, 라디칼 R13은 페닐, 라디칼 R14, R15는 각각 CH3이고, 라디칼 R1은 H, CH3또는 벤질,
또는, 라디칼 R4내지 R7그리고 R1은 H이고, 라디칼 R13은 2-클로로-페닐, 라디칼 R14및 R15는 각각 CH3또는 라디칼 R14및 R15는 모두 (CH2)2O(CH2)2이고, 라디칼 R2는 COOR11이고, R11은 C2H5및 상응하는 염산,
또는, 라디칼 R4내지 R7그리고 R1은 H이고, 라디칼 R13은 페닐, 라디칼 R14및 R15는 모두 (CH2)5이고, 라디칼 R2는 COOR11이고, R11은 염산으로서 CH3,
또는, 라디칼 R4내지 R7그리고 R2는 H이고, 라디칼 R13은 페닐, 라디칼 R14및 R15는 모두 (CH2)4이고, 라디칼 R1은 H, CH3, CH2-CH=CH2또는 4-클로로벤질이고, R1은 CH3인 경우, 화합물의 상응하는 염산,
또는, 라디칼 R4내지 R7그리고 R1및 R2는 H이고, 라디칼 R13은 페닐, 라디칼 R14는 페닐, 라디칼 R15는 4-에톡시페닐,
또는, 라디칼 R4내지 R7은 H, 라디칼 R13은 2,4,6-트리메톡시페닐, 라디칼 R14및 R15는 모두 (CH2)2O(CH2)2이고, 라디칼 R1은 CH3이고 R2는 페닐,
또는, 라디칼 R4내지 R7그리고 R1은 H이고, 라디칼 R13은 페닐, 2-히드록시페닐 또는 2-히드록시-5-메틸페닐이고, 라디칼 R14및 R15는 모두 (CH2)5이고, 라디칼 R2는 CH3이고, R13은 페닐인 경우 상응하는 황산수소염,
또는, 라디칼 R4내지 R7및 R1은 H, 라디칼 R13은 페닐, 라디칼 R14및 R15는모두 (CH2)2O(CH2)2이고, 라디칼 R2는 CH3이고 화합물의 상응하는 황산,
또는, 라디칼 R4내지 R7및 R1은 H, 라디칼 R13은 페닐, 라디칼 R14및 R15는 모두 (CH2)5이고, 라디칼 R2는 COOR11, R11은 염산으로서 CH3,
또는, R1, R4, R6, R7은 H이고, 라디칼 R2는 COOR11, 라디칼 R11은 C2H5이고, 라디칼 R14및 R15는 각각 CH3이고, 라디칼 R13은 2-클로로페닐이고, 라디칼 R5는 3-[(2-클로로페닐)-디메틸아미노메틸]-5-메틸렌-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르, 또는 3-[(2-클로로페닐)-디메틸아미노메틸]-5-히드록세이트-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르이다.
알킬 라디칼을 바람직하기는 할로겐, OH, CN 또는 CF3, 특히 바람직하기는 F, Cl, Br 또는 OH에 의해 적어도 단일치환된 탄화수소 라디칼로 이해된다. 하나 이상의 치환체를 함유한 경우, 상기 치환체들은 동일하거나 다를 수 있다. 상기 알킬 라디칼은 분지형, 비분지형 또는 환형일 수 있다. 상기 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 헵틸, 노닐 또는 데카닐인 것이 특히 바람직하다.
아릴 라디칼은 OH, 할로겐, 바람직하기는 F, Br, Cl, CF3, CN, C1-6-알킬,C1-6-알콕시 또는 페닐 라디칼에 의해 적어도 단일치환된 페닐 또는 나프틸 라디칼로 바람직하게 이해된다. 비치환 또는 치환 페닐 라디칼이 또한 또다른 고리와 융합될 수 있다. 상기 아릴 라디칼은 2-, 3- 및 4-브로모페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 5-브로모-2-플루오로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 4-tert-부틸페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2-, 3- 및 4-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 2-, 3-, 및 4-메틸페닐, 3-페녹시페닐, 2- 및 4-트리플루오로페닐 또는 3,4,5-트리메톡시 페닐인 것이 특히 바람직하다.
헤테로아릴 라디칼은 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하기는 질소 및/또는 산소 및/또는 황, 특히 바람직하기는 질소 및/또는 산소, 그리고 바람직하기는 할로겐, CN, CF3또는 OH 라디칼에 의해 치환될 수 있는 것을 갖는 방향족 화합물로서 이해된다. 상기 헤테로아릴은 특히 바람직하기는 치환 또는 비치환 티오펜, 피롤릴 또는 푸르푸릴 라디칼이다.
하기 치환 인돌 만니히 염기가 특히 바람직하다:
3-(디메틸아미노페닐메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
3-(디메틸아미노페닐메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
[(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
[(1-에틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
[(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
3-(디메틸아미노페닐메틸)-5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산
디메틸-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-아민
3-(디메틸아미노페닐메틸)-1H-인돌-4-올
디메틸-[(4-메틸-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-아민
[(5-클로로-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
[(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
아세트산 3-(디메틸아미노페닐메틸)-1H-인돌-4-일 에스테르
{[2-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일]-페닐메틸}-디메틸아민
5-벤질옥시-3-(디메틸아미노페닐메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
디메틸-[(2-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-아민
디메틸-[(2-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-아민
[(6-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
{[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-페닐메틸}-디메틸아민
{[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-페닐메틸}-디메틸아민
[(7-에틸-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
3-(디메틸아미노페닐메틸)-1H-인돌-6-카르복실산
디메틸-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-아민
1-메틸-3-(모르폴린-4-일-페닐메틸)-1H-인돌
3-[(2-메톡시페닐)-피롤리딘-1-일-메틸]-1-메틸-1H-인돌
1-에틸-2-페닐-3-(피롤리딘-1-일-o-톨릴메틸)-1H-인돌
3-[(2-클로로페닐)-피페리딘-1-일-메틸]-1-에틸-2-페닐-1H-인돌
1-에틸-2-페닐-3-(페닐피롤리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
1-에틸-3-[(2-메톡시페닐)-피롤리딘-1-일-메틸]-2-페닐-1H-인돌
2-페닐-3-(피롤리딘-1-일-o-톨릴메틸)-1H-인돌
2-페닐-3-(피페리딘-1-일-o-톨릴메틸)-1H-인돌
3-[(2-클로로페닐)-피페리딘-1-일-메틸]-2-페닐-1H-인돌
디메틸-[(2-페닐-1H-인돌-3-일)-o-톨릴-메틸]-아민
2-페닐-3-(페닐피롤리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
3-[(2-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-일-메틸]-2-페닐-1H-인돌
4-메틸-3-(피페리딘-1-일-o-톨릴-메틸)-1H-인돌
3-[(2-메톡시페닐)-피롤리딘-1-일-메틸]-4-메틸-1H-인돌
5-벤질옥시-3-(페닐-피페리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
[(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-o-톨릴메틸]-디메틸아민
7-에틸-3-[(2-메톡시페닐)-모르폴린-4-일-메틸]-1H-인돌
3-[(2-메톡시페닐)-피페리딘-1-일-메틸]-2-페닐-1H-인돌
5-클로로-3-[(2-메톡시페닐)-피페리딘-1-일-메틸]-1H-인돌
5-클로로-3-[(2-메톡시페닐)-피롤리딘-1-일-메틸]-1H-인돌
5-벤질옥시-3-[(2-메톡시페닐)-피롤리딘-1-일-메틸]-1H-인돌
[(2-메톡시페닐)-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸아민
{[1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-3-일]-페닐-메틸}-디메틸아민
3-(페닐피페리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
1-메틸-3-(페닐피페리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
3-(페닐피롤리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
[(1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
5-벤질옥시-3-(페닐-피롤리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
[(5-브로모-2-플루오로-페닐)-(4-니트로-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(5-브로모-2-플루오로-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(2-페닐-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸아민
[(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(1-에틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸아민
[(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(4-니트로-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(2-브로모-페닐)-(4-니트로-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(2-브로모-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(3-브로모-페닐)-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(3-브로모-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(4-tert-부틸-페닐)-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(4-tert-부틸-페닐)-(1-에틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸 아민
[(4-tert-부틸-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(2-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-니트로-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(2-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(2-페닐-1H-인돌-3-일)-메틸
{(2-클로로-6-플루오로-페닐)-[2-(4-클로로-페닐)-1H-인돌-3-일]-메틸}-디메틸-아민
[(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(3-클로로-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(2,3-디클로로-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(2,4-디클로로-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(4-tert-부틸-페닐)-(1-에틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(2-클로로-4-플루오로-페닐)-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(2,3-디메톡시-페닐)-(4-니트로-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
3-[(2,3-디메톡시-페닐)-디메틸아미노-메틸]-4,7-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산
3-[(2,3-디메톡시-페닐)-디메틸아미노-메틸]-5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산
[(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[[2-(4-클로로-페닐)-1H-인돌-3-일]-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-디메틸-아민
[(3,4-디메톡시-페닐)-(1-에틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(3,4-디메톡시-페닐)-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(3,4-디메톡시-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(3,4-디메톡시-페닐)-[2-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-3-일]-메틸)-디메틸아민
[[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-인돌-3-일]-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-디메틸-아민
[(5-클로로-1H-인돌-3-일)-(2-플루오로-페닐)-메틸]-디메틸-아민
[(4-플루오로-페닐)-(4-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
[(7-에틸-1H-인돌-3-일)-(2-메톡시-페닐)-메틸]-디메틸-아민
디메틸-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)-o-톨릴-메틸]-아민
[(7-에틸-1H-인돌-3-일)-o-톨릴-메틸]-디메틸-아민
디메틸-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)-o-톨릴-메틸]-아민
[(5-클로로-1H-인돌-3-일)-o-톨릴-메틸]-디메틸-아민
[(5-클로로-1H-인돌-3-일)-m-톨릴-메틸]-디메틸-아민
디메틸-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)-p-톨릴-메틸]-아민
[(5-클로로-1H-인돌-3-일)-p-톨릴-메틸]-디메틸-아민
디메틸-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)-(3-페녹시-페닐)-메틸]-아민
[(1-에틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-(3-페녹시-페닐)-메틸]-디메틸-아민
[(7-에틸-1H-인돌-3-일)-(3-페녹시-페닐)-메틸]-디메틸-아민
디메틸-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)-(3-페녹시-페닐)-메틸]-아민
[[2-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-3-일]-(3-페녹시-페닐)-메틸}-디메틸-아민
[[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-인돌-3-일]-(3-페녹시-페닐)-메틸]-디메틸-아민
디메틸-[(4-메틸-1H-인돌-3-일)-(3-페녹시-페닐)-메틸]-아민
[5-클로로-1H-인돌-3-일)-(2-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-디메틸-아민
디메틸-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-아민
본 발명은 또한 하기와 같은 특징을 갖는 일반식 I의 치환 인돌 만니히 염기의 제조 방법을 제공하며, 여기서, 일반식 II인 방향족 알데히드 화합물은,
(R13은 일반식 I에 따른 의미를 갖고) 용액 중에서, 바람직하기는 유기 용매 중에서, 특히 바람직하기는 톨루엔 중에서, 염기, 바람직하기는 탄산칼륨 또는 붕산 무수물의 존재하에, 바람직하기는 -10 내지 110℃에서, 일반식 III의 2차 아민과 반응하고,
(여기서, R14및 R15는 일반식 I에 따른 의미를 갖고) 일반식 IV의 아민성 화합물을 제공한다.
일반식 IV의 상기 아민성 화합물은 추가적인 정제없이, 산 염화물, 바람직하기는 아세틸클로라이드와 순수 용매, 바람직하기는 디에틸에테르 중에서 반응하여 일반식 V의 이미늄(iminium) 염을 생성한다.
일반식 V의 상기 이미늄 염은 추가적인 정제없이, 용액 중에서, 바람직하기는 아세토니트릴 및/또는 톨루엔 중에서, 인돌 및/또는 일반식 VI의 치환 인돌 화합물과 반응한다.
여기서, 라디칼 R3은 H이고, 라디칼 R1, R2, R4내지 R12및 R16내지 R21은 일반식 I에 따른 의미를 갖고, 이런 식으로 얻어지는 일반식 I의 치환 인돌 만니히 염기는 세척 및/또는 추출, 바람직하기는 아세톤으로 세척에 의해 정제되고, 그리고 통상의 방법에 의해 분리된다.
본 발명은 또한, 일반식 I의 치환 인돌 만니히 염기의 또다른 제조 방법을 제공한다. 여기서, 라디칼 R1은 H가 아니고, 라디칼 R2내지 R21은 일반식 I에 따른 의미를 갖고, 하기와 같은 특징을 가지며, 여기서 일반식 II의 방향족 알데히드 화합물은,
(R13은 일반식 I에 따른 의미를 갖고) 용액 중에서, 바람직하기는 유기 용매 중에서, 특히 바람직하기는 톨루엔 중에서, 염기, 바람직하기는 탄산칼륨 또는 붕산 무수물의 존재하에, 바람직하기는 -10 내지 110℃에서, 일반식 III의 2차 아민과 반응하고,
(여기서, 라디칼 R14및 R15는 일반식 I에 따른 의미를 갖고) 일반식 IV의 아민성 화합물을 제공한다.
일반식 IV의 상기 아민성 화합물은 추가적인 정제없이, 산 염화물, 바람직하기는 아세틸클로라이드와 순수 용매, 바람직하기는 디에틸에테르 중에서 반응하여 일반식 V의 이미늄 염을 생성한다.
일반식 V의 상기 이미늄 염은 추가적인 정제없이, 용액 중에서, 바람직하기는 아세토니트릴 및/또는 톨루엔 중에서, 인돌 및/또는 일반식 VI의 치환 인돌 화합물과 반응한다.
여기서, 라디칼 R1및 R3은 H이고, 라디칼 R2, R4내지 R12및 R16내지 R21은 일반식 I에 따른 의미를 갖고, R1은 H이고, 라디칼 R2내지 R21은 일반식 I에 따른 의미를 갖는 일반식 VI의 상기 화합물은, 용액, 바람직하기는 디메틸술폭사이드 중에서, 일반식 XR22의 화합물(여기서 라디칼 R22는 C1-10-알킬 라디칼 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 바람직하기는 C1-6-알킬 라디칼 또는 C1-2-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 라디칼이고, X는 Cl, Br 또는 I이고, 바람직하기는 Cl)과 바람직하기는 10 내지 150℃의 온도에서, 염기의 존재 하에, 바람직하기는 트리에틸아민 또는 칼륨 tert-부틸레이트 존재하에서 반응한다. 이런 방식으로 얻어진 일반식 I의 화합물(R1은 C1-10-알킬 라디칼 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 다른 라디칼 R2내지 R21은 일반식 I에 따른 의미를 갖고)은 여과에 의해, 바람직하기는 포집제(scavenger) 수지 상에서 여과에 의해, 특히 바람직하기는 고분자-결합된 트리스(2-아미노에틸)-아민 (Novabiochem, Bad Soden) 및/또는 3-(3-머캡토페닐)프로판-아미도메틸폴리스티렌 (Argonaut, Muttenz, Switzerland) 상에서 여과에 의해 정제되고, 통상적인 방법에 의해 분리된다.
본 발명에 따른 치환 인돌 만니히 염기의 합성은 바람직하기는 하기 설명한 도 1 및 도 2에 따라 Zymark의 자동 장치 상에서 실행된다.
본 발명에 따른 일반식 I의 치환 인돌 만니히 염기는 당업자에게 알려진 방식으로, 생리학적으로 내성화된 산, 바람직하기는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄술폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 씨트르산, 글루타민산 및/또는 아스파르트산과 함께 염으로 전환될 수 있다. 상기 염 형성은 바람직하기는 용매 중에서, 특히 바람직하기는, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 아세트산알킬에스테르, 아세톤 및/또는 2-부타논 중에서 실행된다. 상기 염 형성은 매우 특별히 바람직하기는, 메틸에틸케톤 중에서 트리메틸클로로실란과 함께 실행된다.
본 발명에 따라 일반식 I의 치환 인돌 만니히 염기는 독물학적으로 수용할 수 있고, 따라서 적합한 약학적 활성 화합물이다.
따라서, 본 발명은 또한 활성 화합물로서 적어도 하나의 일반식 I의 치환 인돌 만니히 염기 및 임의로 또 다른 활성 화합물 및/또는 보조 물질을 함유하는 약제를 제공한다.
상기 약제는 또한 바람직하기는 활성 화합물로서 적어도 하나의 일반식 I의치환 인돌 만니히 염기의 엔안티오머 혼합물을 함유하고, 상기 혼합물은 바람직하기는 등몰 함량의 엔안티오머를 함유하지 않는다. 엔안티오머 중 하나의 상대적인 비율은 엔안티오머 혼합물을 기초로 하여, 특히 바람직하기는 5 내지 45 몰%이고, 매우 특별히 바람직하기는 10 내지 40 몰%이다.
상기 약제는 바람직하기는 통증, 특히 만성 통증 및/또는 염증성 반응 및/또는 알레르기 반응 및/또는 약물 남용 및/또는 알콜 남용 및/또는 설사 및/또는 위염 및/또는 궤양 및/또는 심장혈관 질환 및/또는 요실금 및/또는 우울증 및/또는 쇼크 상태 및/또는 편두통 및/또는 수면 발작 및/또는 비만 및/또는 천식 및/또는 녹내장 및/또는 운동과잉증 및/또는 추진력 결핍 및/또는 대식증 및/또는 식욕 부진 및/또는 강경증의 치료/대응 및/또는 불안제거 및/또는 각성 증가 및/또는 성욕 증가를 위해 채택된다.
본 발명은 또한 통증, 특히 만성 통증 및/또는 염증성 반응 및/또는 알레르기 반응 및/또는 약물 남용 및/또는 알콜 남용 및/또는 설사 및/또는 위면 및/또는 궤양 및/또는 심장혈관 질환 및/또는 요실금 및/또는 우울증 및/또는 쇼크 상태 및/또는 편두통 및/또는 수면 발작 및/또는 비만 및/또는 천식 및/또는 녹내장 및/또는 운동과잉증 및/또는 추진력 결핍 및/또는 대식증 및/또는 식욕 부진 및/또는 강경증의 치료/대응 및/또는 불안제거 및/또는 각성 증가 및/또는 성욕 증가를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 적어도 하나의 일반식 I의 치환 인돌 만니히 염기의 사용을 제공한다.
적어도 하나의 치환 인돌 만니히 염기에 부가적으로, 담체 물질, 충진제, 용매, 희석제, 염료 및/또는 바인더(binder)가 적당한 약학적 제제를 제제화하기 위해 채택된다. 보조 물질의 선택은 약제가 경구로, 정맥내로, 복막 내로, 피부 내로, 근육 내로, 비강 내로, 구강으로 또는 국부적으로, 예를 들면, 피부, 점막 및 안구의 감염에 투여될 것인지에 의존한다. 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 미립자, 드롭(drop), 쥬스 및 시럽 형태인 제제가 경구 투여에 적합하고, 용액, 현탁액, 쉽게 재구성되는 건조 제제 및 분무액의 형태가 주사기, 국부 및 호흡기적 투여에 적합하다.
용해된 형태의 데포(depot)로, 또는 패치로 피부를 통한 투과를 증진하는 제제가 임의로 첨가된 본 발명에 따른 일반식 I의 인돌 만니히 염기가 경피 투여에 적합한 제제이다. 본 발명에 따른 일반식 I의 화합물은 경구로부터 방출될 수 있거나 경피 제제는 지연된 방식으로 형성된다.
약학적 연구:
1) 생체외 시험
본 발명에 따른 인돌 만니히 염기의 활성에 대한 광범위한 시험을 John P. Delvin, High Throughput Screening, 1997, Marcel Dekker Inc.에 기재된 바와 같이, 통상의 고 처리 선별 방법에 의해 실행되었다.
본 발명에 따른 인돌 만니히 염기의 작용은 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체족, α-아드레날린성 수용체 및 오피오이드 수용체에 대한 친화도에 의해 특히 결정된다.
세로토닌(serotonin) 재-섭취의 억제(5-HT 섭취 억제)에 대한 연구가 M.Ch.Frink, H.-H.-Hennis, W. Englberger, M. Haurand 및 B. Wilffert, Arzneim.-Forsch./Drug. Res. 46 (III), 11, 1996, p1029-1036에 기재된 바와 같은 방법에 의해서 실행되었다.
상기 연구를 실행하기 위해, 래트(rat)의 뇌 부위에서 시납토좀 (synaptosome)을 새롭게 분리하였다. 각각의 경우에, 소위 "P2" 분획이 사용되었고, 이것은 E.G. Gray 및 V.P. Whittaker, J.Anat. 76, p79-88, 1962중의 지침에 따라 제조되었다. 5-HT 섭취의 결정을 위해서, 수컷 래트 뇌의 뇌교 및 골수 영역으로부터 소포 입자를 분리하였다.
하기의 특성 데이타가 5-HT 운송자에 대하여 결정되었다:
5-HT 섭취:Km= 0.084 ± 0.011μM
Vmax:38.13 ± 4.52 pmol/min/mg단백질.
연구의 결과는 2개의 대비 실험으로부터 방법으로서 출발한 각각의 경우에 있다.
2) 마우스에 있어 통증 시험 중 무통각증 시험
무통각적 활성에 대하여 본 발명에 따른 화합물의 면밀한 연구가 마우스에서 페닐퀴논-유발된 통증으로 실행되었다(I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)에 의해 변형). 25-30g 중량의 수컷 NMRI 마우스가 사용되었다. 물질 투여량 당 10개체의 그룹에 0.02% 페닐퀴논 수용액(페닐벤조퀴논, Sigma, Deisenhofen; 5% 에탄올을 첨가하여 용액을 제조하고, 45℃ 수조에서 보관)을 0.3㎖/마우스의 양으로, 시험 물질의 정맥 투여 후 10분에 복막 내로 투여하였다. 개체들을 별도로 관찰 케이지(cage) 안에 위치시켰다. 통증-유도된 긴장 거동의 수(이른바 통증 반응 = 감춰진 말단부의 긴장화로 신체를 직선화함)를 페닐퀴논의 투여 후, 5-20분 동안 푸시-버튼 계수기에 의해 측정되었다. 단지 생리 식염수로만 투여된 개체를 또한 대조구로서 적용하였다.
물질은 10 ㎎/㎏의 표준 분량으로 시험되었다. 물질에 의한 통증 반응의 억제는 하기의 식에 따라 계산되었다:
억제 % =100 - [(치료 동물의 통증 반응/대조구의 통증 반응) x 100]
하기의 실시예는 본 발명을 설명하는 것으로 작용하는 것이고, 일반적인 발명 아이디어를 한정하지는 않는다.
일반식 IV의 아민성 화합물의 제조를 위한 일반적 합성 지침:
일반적 합성 지침 1:
일반식 II의 특정 방향족 알데히드 화합물의 1.0 당량을, 20℃에서 교반하면서 일반식 III인 특정 2차 아민의 40% 용액의 2.7 당량에 방울로 서서히 첨가하였다. 그리고 나서, 상기 용액을 30분 동안 더 80℃의 온도에서 교반하고 나서, 실온으로 냉각하고, 탄산칼륨 0.57 당량을 첨가하였다. 2개의 상이 형성되었고, 서로 분리하며, 수성 상을 각각 100㎖ 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기 상을 탄산칼륨 위에서 건조하여 용매를 제거하였다. 이런 방식으로 얻어진 일반식 IV의 아민성 화합물을 또다른 정제없이 다음의 반응에 채택하였다.
일반적 합성 지침 2:
80㎖의 순수 톨루엔 중의 일반식 II인 특정 방향족 알데히드 화합물 1.0 당량의 용액에 붕산 무수물 1.6 당량을 첨가하였다. 그리고 나서, 85㎖의 순수 톨루엔 중의 일반식 III인 2차 아민의 2.4 당량의 용액을 첨가하면서 격렬하게 교반하였다. 현저한 온도 증가에 의해 반응의 개시가 관찰될 수 있었다. 그리고 나서, 반응 용액을 2시간 동안 더 45 내지 50℃의 온도에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 과잉의 붕산 무수물을 제거해 내고, 여과물에서 용매를 제거하였다. 이런 방식으로 얻어진 일반식 IV의 아민성 화합물을 또다른 정제 없이 차후의 반응에 채택하였다.
일반식 V의 이미늄 염의 합성을 위한 일반적 합성 지침:
일반적 합성 지침 3:
일반적 합성 지침 1 또는 2에 따라 제조된 일반식 III의 아민성 현탁액 또는 얼음-냉각된 용액의 1.0 당량에, 순수 디에틸에테르 중의 아세틸클로라이드의 1.0 당량의 용액을 교반하면서 서서히 방울로 첨가하였다. 그리고 나서, 상기 반응 혼합물을 밤새 약 20℃에서 교반하였다. 침전이 형성되었고, 질소 하에 흡인으로 여과해내고, 오일 펌프 진공하에 건조하였다. 이런 방식으로 얻어진 일반식 V의 이미늄 염을 또다른 정제 없이 차후의 반응에 채택하였다.
일반식 I의 인돌 만니히 염기의 합성을 위한 일반적 합성 지침:
일반적 합성 지침 4:
본 발명에 따른 인돌 만니히 염기의 합성은 도 1 및 도 2에 따른 Zymark에서의 자동 장치상에서 실행되었다:
여기서, 도 1은 반응 튜브를 밀봉하기 위한 마개 부위(1), 반응기 튜브로 이동하는 로보트1(2), 반응기 튜브로 시약을 피펫팅하는 로보트2(3), 온도-조절 가능한 반응기 블록(4), 교반기 블록(50) 및 반응 용액이 여과되는 여과 부위(6)로 이루어진다.
또한, 도 2는 도 1에 따른 자동 합성 장치에서 유래한 합성 생성물이 작동되는 다양한 단계로 반응 생성물이 있는 용기를 이동시키는 2개의 로보트, 로보트1(1) 및 로보트2(2)를 포함한다.
여기서, 아세톤을 와류기(vortexer)(3) 상의 합성 생성물에 첨가하고, 성분들을 스핀 반응기(4)에서 철저히 혼합하고, 그리고 나서 아세톤을 따라내었다.
합성 시, 나사산이 있는 둥근 바닥의 유리 튜브(직경 16 mm, 길이 125 mm)를 수동으로 교반기와 함께 공급하고, 격막이 있는 나사마개로 마개 부위(1)에서 밀봉하였다. 상기 튜브를 로보트1(2)으로 반응기 블록에 위치시키고, 0℃로 온도 조절하였다. 로보트2(2)가 하기의 시약을 연속하여 피펫팅하였다:
1) 아세토니트릴 중의 일반식 VI인 인돌 또는 치환 인돌 화합물 0.1M 용액의 1㎖
2) 아세토니트릴 중의 일반식 V인 이미늄염 0.1M 용액의 1.2㎖
하기 실시예에 언급한 바와 같이 이미늄염을 미리 제조하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 665분 동안, 교반기 블록(5) 중의 하나에서 15℃로 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액을 여과 부위(6)에서 여과하였다.
용매를 먼저 진공 원심분리로 제거하였다. 그리고 나서, 튜브가 있는 래크(rack)를 도 2의 자동 작동 장치(3) 위에 수동으로 위치시켰다. 2㎖ 아세톤을 와류기 상의 반응 혼합물에 첨가하였다. 10분 동안 성분들을 스핀 반응기(4)에서 철저히 혼합하고, 마지막으로 아세톤을 따라내었다. 상기 과정을 3회 더 실행하였고, 마지막으로 진공 원심분리로 용매를 제거하였다.
일반식 I의 N-알킬화된 인돌 만니히 염기의 합성을 위한 일반 합성 지침:
일반 합성 지침 5:
순수한 디메틸술폭사이드 중의 R1은 H인 일반식 I의 인돌 만니히 염기의 1.0 당량 용액을 수산화칼륨의 1.0 당량로 15분 동안 처리하였고, 그리고 나서, 알킬화 시약(R12-Hal)의 1.0 당량을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 3-(3-머캡토페닐)-프로판-아미도메틸폴리스티렌의 3.0 당량을 첨가하고, 성분들이 3시간 동안 서로 반응하게 하고, PS 수지를 여과해내고, 여과액을 진공으로 농축하였다. 이런 방식으로 얻어진 잔류물을 1:1의 염화메틸렌/물 혼합물로 취하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 상을 분리하고, 수성 상을 각각 20㎖의 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 조합 유기 상을 황산마그네슘 위에서건조시키고, 용매를 제거하였다.
일반식 I의 N-아실화 인돌 만니히 염기의 합성을 위한 일반적 합성 지침:
일반적 합성 지침 6:
순수한 디메틸술폭사이드 중의 R1은 H인 일반식 I의 인돌 만니히 염기의 1.0 당량 용액을 수산화칼륨의 1.0 당량로 15분 동안 처리하였고, 그리고 나서, 아실화 시약(R1-Hal)의 1.0 당량을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 고분자-결합된 트리스(2-아미노에틸)아민의 3.0 당량을 첨가하고, 성분들이 3시간 동안 서로 반응하게 하고, PS 수지를 여과해내고, 여과액을 진공으로 농축하였다. 이런 방식으로 얻어진 잔류물을 1:1의 염화메틸렌/물 혼합물로 취하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 상을 분리하고, 수성 상을 각각 20㎖의 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 조합 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 제거하였다.
실시예 1
3-(디메틸아미노페닐메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
1 단계
벤질리덴-디메틸-염화암모늄
일반적 합성 지침 1에 따라, 32.0㎖ (0.213mol)의 디메틸아민 용액과 8.0㎖ (0.079mol)의 벤즈알데히드를 반응시키고, 그리고 나서 일반적 합성 지침 3에 따라 4.7㎖ (0.213mol)의 아세틸클로라이드와 반응시켜서 9.5g(이론에 의해 계산될 때 70.7%의 수율에 해당)의 벤질리덴-디메틸-염화암모늄을 생성하였다.
2 단계
3-(디메틸아미노페닐메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 323.2, 278.4 (M*).
실시예 2
3-(디메틸아미노페닐메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
1H-인돌-2-카르복실산 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 295.2, 250.4, 206.6 (M*).
실시예 3
[(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
5-플루오로-1H-인돌 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 313.3, 268.3, 224.6 (M*).
실시예 4
[(1-에틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
1-에틸-2-페닐-1H-인돌 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 310.5 (M*).
실시예 5
[(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
5-메톡시-1H-인돌 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 325.1, 280.3 (M*).
실시예 6
3-(디메틸아미노페닐메틸)-5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산
5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 310.6, 266.4, 222.5 (M*).
실시예 7
디메틸-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-아민
2-메틸-1H-인돌 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 220.5 (M*).
실시예 8
3-(디메틸아미노페닐메틸)-1H-인돌-4-올
4-히드록시-1H-인돌 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 267.1, 222.5 (M*).
실시예 9
디메틸-[(4-메틸-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-아민
4-메틸-1H-인돌 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 220.5 (M*).
실시예 10
[(5-클로로-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
5-클로로-1H-인돌 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 204.6 (M*).
실시예 11
[(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
5-벤질옥시-1H-인돌 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 312.4 (M*).
실시예 12
아세트산 3-(디메틸아미노페닐메틸)-1H-인돌-4-일 에스테르
아세트산 1H-인돌-4-일 에스테르 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 264.3, 222.5 (M*).
실시예 13
{[2-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일]-페닐메틸}-디메틸아민
2-(4-클로로페닐)-1H-인돌 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 316.3 (M*).
실시예 14
5-벤질옥시-3-(디메틸아미노페닐메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
5-벤질옥시-1H-인돌-2-카르복실산 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 401.1, 356.3, 312.4 (M*).
실시예 15
디메틸-[(2-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-아민
2-메틸-5-니트로-1H-인돌 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 265.4, 235.6 (M*).
실시예 16
디메틸-[(6-니트로-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-아민
6-니트로-1H-인돌 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 251.4 (M*).
실시예 17
[(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
6-플루오로-1H-인돌 및실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 224.4 (M*).
실시예 18
{[2-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-3-일]-페닐메틸}-디메틸아민
2-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 300.5, 224.5 (M*).
실시예 19
{[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-페닐메틸}-디메틸아민
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-인돌 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 334.4 (M*).
실시예 20
[(7-에틸-1H-인돌-3-일)-펜틸메틸]-디메틸아민
7-에틸-1H-인돌 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 234.5 (M*).
실시예 21
3-(디메틸아미노페닐메틸)-1H-인돌-6-카르복실산
1H-인돌-6-카르복실산 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 264.4, 250.5 (M*).
실시예 22
디메틸-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-아민
1-메틸-1H-인돌 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 265.1 (M*).
실시예 23
1-메틸-3-(모르폴린-4-일-페닐메틸)-1H-인돌
1 단계
4-벤질리덴-모르폴린-4-이움 클로라이드
일반적 합성 지침 2에 따라, 17.9㎖ (0.200 mol)의 모르폴린과 10.1㎖ (0.100 mol)의 벤즈알데히드를 반응시키고, 그리고 나서 일반적 합성 지침 3에 따라 6.0㎖ (0.100 mol)의 아세틸클로라이드와 반응시켜서 10.1g(이론에 의해 계산될 때 48%의 수율에 해당)의 4-벤질리덴-모르폴린-4-이움 클로라이드를 생성하였다.
2 단계
1-메틸-3-(모르폴린-4-일-페닐메틸)-1H-인돌
1-메틸-1H-인돌 및 4-벤질리덴-모르폴린-4-이움 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 220.4 (M*).
실시예 24
3-[(2-메톡시페닐)-피롤리딘-1-일-메틸]-1-메틸-1H-인돌
1 단계
1-(2-메톡시-벤질리덴)-피롤리디늄 클로라이드
일반적 합성 지침 2에 따라, 6.9㎖ (0.084 mol)의 피롤리딘과 4.8g (0.035 mol)의 2-메톡시벤즈알데히드를 반응시키고, 그리고 나서 일반적 합성 지침 3에 따라 2.1㎖ (0.035 mol)의 아세틸클로라이드와 반응시켜서 6.2g(이론에 의해 계산될 때 70%의 수율에 해당)의 1-(2-메톡시-벤질리덴)-피롤리디늄 클로라이드를 생성하였다.
2 단계
3-[(2-메톡시페닐)-피롤리딘-1-일-메틸]-1-메틸-1H-인돌
1-메틸-1H-인돌 및 1-(2-메톡시-벤질리덴)-피롤리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 250.4 (M*).
실시예 25
1-에틸-2-페닐-3-(피롤리딘-1-일-o-톨릴메틸)-1H-인돌
1 단계
1-(2-메틸-벤질리덴)-피롤리디늄 클로라이드
일반적 합성 지침 2에 따라, 8.2㎖ (0.100 mol)의 피롤리딘과 7.0g (0.050 mol)의 2-메톡시벤즈알데히드를 반응시키고, 그리고 나서 일반적 합성 지침 3에 따라 3.9g (0.050 mol)의 아세틸클로라이드와 반응시켜서 6.6g(이론에 의해 계산될 때 63%의 수율에 해당)의 1-(2-메틸-벤질리덴)-피롤리디늄 클로라이드를 생성하였다.
2 단계
1-에틸-2-페닐-3-(피롤리딘-1-일-o-톨릴메틸)-1H-인돌
1-에틸-2-페닐-1H-인돌 및 1-(2-메틸-벤질리덴)-피롤리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 324.4 (M*).
실시예 26
3-[(2-클로로페닐)-피페리딘-1-일-메틸]-1-에틸-2-페닐-1H-인돌
1 단계
1-(2-클로로-벤질리덴)-피페리디늄 클로라이드
일반적 합성 지침 2에 따라, 8.5g (0.100 mol)의 피페리딘과 7.0g (0.050 mol)의 2-클로로벤즈알데히드를 반응시키고, 그리고 나서 일반적 합성 지침 3에 따라 3.9g (0.050 mol)의 아세틸클로라이드와 반응시켜서 7.1g(이론에 의해 계산될 때 58%의 수율에 해당)의 1-(2-클로로-벤질리덴)-피페리디늄 클로라이드를 생성하였다.
2 단계
3-[(2-클로로페닐)-피페리딘-1-일-메틸]-1-에틸-2-페닐-1H-인돌
1-에틸-2-페닐-1H-인돌 및 1-(2-클로로-벤질리덴)-피페리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 344.4 (M*).
실시예 27
1-에틸-2-페닐-3-(페닐피롤리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
1 단계
1-벤질리덴-피롤리디늄 클로라이드
일반적 합성 지침 2에 따라, 16.4㎖ (0.200 mol)의 피롤리딘과 10.1㎖ (0.100 mol)의 벤즈알데히드를 반응시키고, 그리고 나서 일반적 합성 지침 3에 따라 6.0㎖ (0.100 mol)의 아세틸클로라이드와 반응시켜서 14.1g(이론에 의해 계산될 때 72%의 수율에 해당)의 1-벤질리덴-피롤리디늄 클로라이드를 생성하였다.
2 단계
1-에틸-2-페닐-3-(페닐피롤리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
1-에틸-2-페닐-1H-인돌 및 1-벤질리덴-피롤리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 310.5 (M*).
실시예 28
1-에틸-3-[(2-메톡시페닐-피롤리딘-1-일-메틸]-2-페닐-1H-인돌
1-에틸-2-페닐-1H-인돌 및 실시예 24에 따라 제조된 1-(2-메톡시-벤질리덴)-피롤리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 340.4 (M*).
실시예 29
2-페닐-3-(피롤리딘-1-일-o-톨릴메틸)-1H-인돌
2-페닐-1H-인돌 및 실시예 25에 따라 제조된 1-(2-메틸-벤질리덴)-피롤리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 296.5 (M*).
실시예 30
1 단계
1-(2-메틸-벤질리덴)-피페리디늄 클로라이드
일반적 합성 지침 2에 따라, 9.5㎖ (0.096 mol)의 피페리딘과 4.7㎖ (0.040 mol)의 2-메틸벤즈알데히드를 반응시키고, 그리고 나서 일반적 합성 지침 3에 따라 2.4㎖ (0.040 mol)의 아세틸클로라이드와 반응시켜서 5.8g(이론에 의해 계산될 때 65%의 수율에 해당)의 1-(2-메틸-벤질리덴)-피페리디늄 클로라이드를 생성하였다.
2 단계
2-페닐-3-(피페리딘-1-일-o-톨릴메틸)-1H-인돌
2-페닐-1H-인돌 및 1-(2-메틸-벤질리덴)-피페리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 296.5 (M*).
실시예 31
3-[(2-클로로페닐)-피페리딘-1-일-메틸]-2-페닐-1H-인돌
2-페닐-1H-인돌 및 실시예 26에 따라 제조된 1-(2-클로로-벤질리덴)-피페리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 316.5 (M*).
실시예 32
디메틸-[(2-페닐-1H-인돌-3-일)-o-톨릴메틸]-아민
1단계
디메틸-(2-메틸-벤질리덴)-염화암모늄
일반적 합성 지침 1에 따라, 14.0㎖ (0.108 mol)의 디메틸아민 용액과 4.6㎖(0.040 mol)의 2-메틸벤즈알데히드를 반응시키고, 그리고 나서 일반적 합성 지침 3에 따라 2.4㎖ (0.040 mol)의 아세틸클로라이드와 반응시켜서 5.3g(이론에 의해 계산될 때 73%의 수율에 해당)의 디메틸-(2-메틸-벤질리덴)-염화암모늄을 생성하였다.
2 단계
디메틸-[(2-페닐-1H-인돌-3-일)-o-톨릴메틸]-아민
2-페닐-1H-인돌 및 디메틸-(2-메틸-벤질리덴)-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 296.6 (M*).
실시예 33
2-페닐-3-(페닐피롤리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
2-페닐-1H-인돌 및 실시예 27에 따라 제조된 1-벤질리덴-피롤리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 282.5 (M*).
실시예 34
3-[(2-메톡시페닐)-피롤리딘-1-일-메틸]-2-페닐-1H-인돌
2-페닐-1H-인돌 및 실시예 24에 따라 제조된 1-(2-메톡시-벤질리덴)-피롤리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 312.3 (M*).
실시예 35
4-메틸-3-(피페리딘-1-일-o-톨릴메틸)-1H-인돌
4-메틸-1H-인돌 및 실시예 30에 따라 제조된 1-(2-메틸-벤질리덴)-피페리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 234.5 (M*).
실시예 36
3-[(2-메톡시페닐)-피롤리딘-1-일-메틸]-4-메틸-1H-인돌
4-메틸-1H-인돌 및 실시예 24에 따라 제조된 1-(2-메톡시-벤질리덴)-피롤리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 250.4 (M*).
실시예 37
5-벤질옥시-3-(페닐피페리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
1 단계
1-벤질리덴-피페리디늄 클로라이드
일반적 합성 지침 2에 따라, 19.8㎖ (0.200 mol)의 피페리딘과 10.1㎖ (0.100 mol)의 벤즈알데히드를 반응시키고, 그리고 나서 일반적 합성 지침 3에 따라 6.0㎖ (0.100 mol)의 아세틸클로라이드와 반응시켜서 11.7g(이론에 의해 계산될때 56%의 수율에 해당)의 1-벤질리덴-피페리디늄 클로라이드를 생성하였다.
2 단계
5-벤질옥시-3-(페닐피페리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
5-벤질옥시-1H-인돌 및 1-벤질리덴-피페리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 397.3, 312.5 (M*).
실시예 38
[(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-o-톨릴메틸]-디메틸아민
5-벤질옥시-1H-인돌 및 실시예 32에 따라 제조된 디메틸-(2-메틸-벤질리덴)-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 326.5 (M*).
실시예 39
7-에틸-3-[(2-메톡시페닐)-모르폴린-4-일-메틸]-1H-인돌
1 단계
4-(2-메톡시-벤질리덴)-모르폴린-4-이움 클로라이드
일반적 합성 지침 2에 따라, 18.8㎖ (0.216 mol)의 모르폴린과 12.4g (0.09 mol)의 2-메톡시벤즈알데히드를 반응시키고, 그리고 나서 일반적 합성 지침 3에 따라 5.3㎖ (0.110 mol)의 아세틸클로라이드와 반응시켜서 7.61g(이론에 의해 계산될 때 38%의 수율에 해당)의 4-(2-메톡시-벤질리덴)-모르폴린-4-이움 클로라이드를 생성하였다.
2 단계
7-에틸-3-[(2-메톡시페닐)-모르폴린-4-일-메틸]-1H-인돌
7-에틸-1H-인돌 및 4-(2-메톡시-벤질리덴)-모르폴린-4-이움 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 264.3 (M*).
실시예 40
3-[(2-메톡시페닐)-피페리딘-1-일-메틸]-2-페닐-1H-인돌
1 단계
1-(2-메톡시-벤질리덴)-피페리디늄 클로라이드
일반적 합성 지침 2에 따라, 18.4g (0.216 mol)의 피페리딘과 25.9g (0.090 mol)의 2-메톡시벤즈알데히드를 반응시키고, 그리고 나서 일반적 합성 지침 3에 따라 5.3㎖ (0.11 mol)의 아세틸클로라이드와 반응시켜서 13.4g(이론에 의해 계산될 때 62%의 수율에 해당)의 1-(2-메톡시-벤질리덴)-피페리디늄 클로라이드를 생성하였다.
2 단계
3-[(2-메톡시페닐)-피페리딘-1-일-메틸]-1-메틸-2-페닐-1H-인돌
2-페닐-1H-인돌 및 1-(2-메톡시-벤질리덴)-피페리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 312.3 (M*).
실시예 41
5-클로로-3-[(2-메톡시페닐)-피페리딘-1-일-메틸]-1H-인돌
5-클로로-1H-인돌 및 실시예 40에 따라 제조된 1-(2-메톡시-벤질리덴)-피페리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 355.0, 270.3 (M*).
실시예 42
5-클로로-3-[(2-메톡시페닐)-피롤리딘-1-일-메틸]-1H-인돌
5-클로로-1H-인돌 및 실시예 24에 따라 제조된 1-(2-메톡시-벤질리덴)-피롤리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 340.9, 270.2 (M*).
실시예 43
5-벤질옥시-3-[(2-메톡시페닐)-피롤리딘-1-일-메틸]-1H-인돌
5-벤질옥시-1H-인돌 및 실시예 24에 따라 제조된 1-(2-메톡시-벤질리덴)-피롤리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 412.9, 342.3 (M*).
실시예 44
[(2-메톡시페닐)-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸아민
1 단계
(2-메톡시-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄
일반적 합성 지침 1에 따라, 17.0㎖ (0.135 mol)의 디메틸아민 용액과 6.8g (0.050 mol)의 2-메톡시벤즈알데히드를 반응시키고, 그리고 나서 일반적 합성 지침 3에 따라 3.0㎖ (0.050 mol)의 아세틸클로라이드와 반응시켜서 4.8g(이론에 의해계산될 때 48%의 수율에 해당)의 2-메톡시-벤질리덴-디메틸-염화암모늄을 생성하였다.
2 단계
[(2-메톡시페닐)-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸아민
2-메틸-1H-인돌 및 (2-메톡시-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 250.3 (M*).
실시예 45
{[1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-3-일]-페닐메틸}-디메틸아민
1H-인돌 및 벤질리덴-디메틸-염화암모늄 및 4-메톡시벤질 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4 및 5에 따라 제조를 실시하였다.
특성화를 위해, ESI-MS가 기록되었다:
MS (EI) m/z: 327.1 (M*).
실시예 46
[(1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
1H-인돌 및 실시예 1에 따라 제조된 벤질리덴-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
13C-NMR에 의해 구조가 설명되었다: δ= 144.35; 136.73; 128.30; 127.89; 126.55; 126.28; 123.32; 121.20; 119.96; 118.75; 111.72; 69.67; 44.49 ppm.
실시예 47
3-(페닐피롤리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
1H-인돌 및 실시예 27에 따라 제조된 1-벤질리덴-피롤리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
ESI-MS에 의해서 구조가 설명되었다: 계산된 중량 276.38 g/mol, 발견된 중량 M+H=276.9 g/mol.
실시예 48
1-메틸-3-(페닐피페리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
1-메틸-1H-인돌 및 실시예 37에 따라 제조된 1-벤질리덴-피페리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
ESI-MS에 의해서 구조가 설명되었다: 계산된 중량 304.44 g/mol, 발견된 중량 M+H=304.8 g/mol.
실시예 49
3-(페닐피페리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
1H-인돌 및 실시예 37에 따라 제조된 1-벤질리덴-피페리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
ESI-MS에 의해서 구조가 설명되었다: 계산된 중량 290.41 g/mol, 발견된 중량 M+H=290.9 g/mol.
실시예 50
5-벤질옥시-3-(페닐-피롤리딘-일-메틸)-1H-인돌
5-벤질옥시인돌 및 실시예 27에 따라 제조된 벤질리덴-피롤리디늄 클로라이드로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 51
[(5-브로모-2-플루오로-페닐)-(4-니트로-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
4-니트로인돌, 및 실시예 24에 따라 5-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (5-브로모-2-플루오로-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 52
[5-브로모-2-플루오로-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
1-메틸인돌, 및 실시예 24에 따라 5-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (5-브로모-2-플루오로-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 53
[(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(2-페닐-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸아민
2-페닐인돌, 및 실시예 24에 따라 2-클로로-6-플루오로-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2-클로로-6-플루오로-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 54
[(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(1-에틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸아민
1-에틸인돌, 및 실시예 24에 따라 2-클로로-6-플루오로-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2-클로로-6-플루오로-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 55
[(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(4-니트로-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
4-니트로인돌, 및 실시예 24에 따라 2-클로로-6-플루오로-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2-클로로-6-플루오로-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 56
[(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
1-메틸인돌, 및 실시예 24에 따라 2-클로로-6-플루오로-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2-클로로-6-플루오로-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 57
[(2-브로모-페닐)-(4-니트로-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
4-니트로인돌, 및 실시예 24에 따라 2-브로모-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2-브로모-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 58
[(2-브로모-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
1-메틸인돌, 및 실시예 24에 따라 2-브로모-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2-브로모-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 59
[(3-브로모-페닐)-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
7-에틸인돌, 및 실시예 24에 따라 3-브로모-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (3-브로모-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 60
[(3-브로모-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
1-메틸인돌, 및 실시예 24에 따라 3-브로모-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (3-브로모-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 61
[(4-tert-부틸-페닐)-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
2-메틸인돌, 및 실시예 24에 따라 4-tert-부틸-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (4-tert-부틸-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 62
[(4-tert-부틸-페닐)-(1-에틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
1-에틸-2-페닐인돌, 및 실시예 24에 따라 4-tert-부틸-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (4-tert-부틸-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 63
[(4-tert-부틸-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
1-메틸인돌, 및 실시예 24에 따라 4-tert-부틸-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (4-tert-부틸-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 64
[(2-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-니트로-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
4-니트로인돌, 및 실시예 24에 따라 2-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2-클로로-4-플루오로-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 65
[(2-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
4-메틸인돌, 및 실시예 24에 따라 2-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2-클로로-4-플루오로-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 66
[(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(2-페닐-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
2-페닐인돌, 및 실시예 24에 따라 2-클로로-6-플루오로-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2-클로로-6-플루오로-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 67
{(2-클로로-6-플루오로-페닐)-[2-(4-클로로-페닐)-1H-인돌-3-일]-메틸}-디메틸-아민
2-(4-클로로페닐)-인돌, 및 실시예 24에 따라 2-클로로-6-플루오로-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2-클로로-6-플루오로-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 68
[(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
1-메틸인돌, 및 실시예 24에 따라 2-클로로-6-플루오로-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2-클로로-6-플루오로-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 69
[(3-클로로-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
1-메틸인돌, 및 실시예 24에 따라 3-클로로-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (3-클로로-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 70
[(2,3-디클로로-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
1-메틸인돌, 및 실시예 24에 따라 2,3-디클로로-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2,3-디클로로-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 71
[(2,4-디클로로-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
1-메틸인돌, 및 실시예 24에 따라 2,4-디클로로-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2,4-디클로로-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 72
[(4-tert-부틸-페닐)-(1-에틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
1-에틸-2-페닐-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 4-tert-부틸-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (4-tert-부틸-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 73
[(2-클로로-4-플루오로-페닐)-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
2-메틸-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 2-클로로-4-플루오로-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2-클로로-4-플루오로-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 74
[(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
2-메틸-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 2-클로로-6-플루오로-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2-클로로-6-플루오로-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 75
[(2,3-디메톡시-페닐)-(4-니트로-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸아민
4-니트로-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 2,3-디메톡시-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2,3-디메톡시-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 76
3-[(2,3-디메톡시-페닐)-디메틸아미노-메틸]-4,7-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산
1H-인돌-6-카르복실산, 및 실시예 44에 따라 2,3-디메톡시-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2,3-디메톡시-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 77
3-[(2,3-디메톡시-페닐)-디메틸아미노-메틸]-5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산
1H-인돌-5-히드록시-2-카르복실산, 및 실시예 44에 따라 2,3-디메톡시-플루오로-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2,3-디메톡시-벤질리덴)-디메틸 -염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 78
[(3,4-디메톡시-페닐)-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
2-메틸-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 3,4-디메톡시-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (3,4-디메톡시-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 79
[[2-(4-클로로-페닐)-1H-인돌-3-일]-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-디메틸-아민
2-(4-클로로-페닐)-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 3,4-디메톡시-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (3,4-디메톡시-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 80
[(3,4-디메톡시-페닐)-(1-에틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
1-에틸-2-페닐-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 3,4-디메톡시-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (3,4-디메톡시-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 81
[(3,4-디메톡시-페닐)-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
7-에틸-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 3,4-디메톡시-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (3,4-디메톡시-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 82
[(3,4-디메톡시-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
1-메틸-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 3,4-디메톡시-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (3,4-디메톡시-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 83
[(3,4-디메톡시-페닐)-[2-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-3-일]-메틸]-디메틸아민
2-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 3,4-디메톡시-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (3,4-디메톡시-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 84
[[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐]-1H-인돌-3-일]-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-디메틸-아민
2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 3,4-디메톡시-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (3,4-디메톡시-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 85
[(5-클로로-1H-인돌-3-일)-(2-플루오로-페닐)-메틸]-디메틸-아민
5-클로로-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 2-플루오로-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2-플루오로-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 86
[(4-플루오로-페닐)-(4-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
4-메틸-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 4-플루오로-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (4-플루오로-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 87
[(7-에틸-1H-인돌-3-일)-(2-메톡시-페닐)-메틸]-디메틸-아민
7-에틸-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 2-메톡시-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2-메톡시-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 88
디메틸-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)-o-톨릴-메틸]-아민
2-메틸-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 2-메틸-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2-메틸-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 89
[(7-에틸-1H-인돌-3-일)-o-톨릴-메틸]-디메틸-아민
7-에틸-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 2-메틸-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2-메틸-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 90
디메틸-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)-o-톨릴-메틸]-아민
1-메틸-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 2-메틸-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2-메틸-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 91
[(5-클로로-1H-인돌-3-일)-o-톨릴-메틸]-디메틸-아민
5-클로로-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 2-메틸-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2-메틸-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 92
[(5-클로로-1H-인돌-3-일)-m-톨릴-메틸]-디메틸-아민
5-클로로-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 3-메틸-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (3-메틸-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 93
디메틸-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)-p-톨릴-메틸]-아민
2-메틸-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 4-메틸-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (4-메틸-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 94
[(5-클로로-1H-인돌-3-일)-p-톨릴-메틸]-디메틸-아민
5-클로로-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 4-메틸-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (4-메틸-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 95
디메틸-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)-(3-페녹시-페닐)-메틸]-아민
2-메틸-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 3-페녹시-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (3-페녹시-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 96
[(1-에틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-(3-페녹시-페닐)-메틸]-디메틸아민
1-에틸-2-페닐-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 3-페녹시-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (3-페녹시-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 97
[(7-에틸-1H-인돌-3-일)-(3-페녹시-페닐)-메틸]-디메틸-아민
7-에틸-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 3-페녹시-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (3-페녹시-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 98
디메틸-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)-(3-페녹시-페닐)-메틸]-아민
1-메틸-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 3-페녹시-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (3-페녹시-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 99
[[2-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-3-일]-(3-페녹시-페닐)-메틸]-디메틸-아민
2-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 3-페녹시-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (3-페녹시-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 100
[[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-인돌-3-일]-(3-페녹시-페닐)-메틸]-아민
2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-메틸-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 3-페녹시 -벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (3-페녹시-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 101
디메틸-[(4-메틸-1H-인돌-3-일)-(3-페녹시-페닐)-메틸]-아민
4-메틸-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 3-페녹시-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (3-페녹시-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 102
[(5-클로로-1H-인돌-3-일)-(2-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-디메틸-아민
5-클로로-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 2-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (2-트리플루오로메틸-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
실시예 103
디메틸-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-아민
2-메틸-1H-인돌, 및 실시예 44에 따라 4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 및 디메틸아민으로부터 제조된 (4-트리플루오로메틸-벤질리덴)-디메틸-염화암모늄으로부터 일반적 합성 지침 4에 따라 제조를 실시하였다.
약리학적 고찰
1) 생체외 시험
본 발명에 따른 인돌 만니히 염기를 상기한 바와 같이 활성에 대하여 시험하였다.
연구된 본 발명에 따른 일반식 I의 화합물은 통증 지각에 중요한 인간 α-아드레날린성 수용체의 α2-하부형(subtype)으로서 적합하다.
인간 α-아드레날린성 수용체의 α2-하부형에 대한 본 발명에 따른 화합물의 친화성은 John P. Devlin, High Throughput Screening, Marcel Dekker Inc. 1997, p307-316에 기재된 바와 같은 SPA 시험의 도움으로 측정되었다. 본 발명에 따른 화합물의 친화성은 10μM의 농도에서 각각의 경우에 측정되었다.
선택된 고찰의 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 α2(인간) 억제%, 10μM
36 67
50 51
34 95
30 40
7 68
15 40
51 43
52 37
53 38
54 55
55 49
56 39
57 64
58 82
59 37
60 66
61 63
62 51
63 60
64 48
65 42
66 44
67 36
68 88
69 75
70 63
71 50
더 조사된 본 발명에 따른 화합물은 또한 세로토닌 재섭취의 억제를 나타내었다.
세로토닌 재섭취의 억제에 대한 선택된 조사의 결과는 하기 표 2에 재현하였다:
실시예 5HT 섭취의 억제 (%)
44 48
72 60
73 41
74 72
75 39
76 42
77 38
78 73
79 50
80 42
81 68
82 42
83 39
84 44
85 44
86 41
87 50
88 62
89 45
90 44
91 49
92 46
93 78
94 64
95 70
96 55
97 79
98 66
99 42
100 48
101 41
102 42
103 74
2) 마우스의 통증 시험에서 무통각증 시험
본 발명의 화합물에 있어서 무통각적 활성에 대한 면밀한 조사가 상기한 바와 같이 마우스의 페닐퀴논-유도 통증 시험에서 실행되었다.
조사된 본 발명에 따른 화합물은 무통각적 활성을 나타내었다.
선택된 통증 조사의 결과를 하기 표 3에 요약하였다.
마우스의 통증 시험에서 무통각증 시험
실시예 통증 반응의 억제 (%)
22 39
23 75
46 41
47 57
48 6
49 82

Claims (83)

  1. 일반식 I의 치환 인돌 만니히 염기로,
    여기서,
    R1은 H, C1-10-알킬 라디칼, 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,
    R2는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHR8, SR9, OR10, SO2NH2, SO2NHR21, CO(OR11), CH2CO(OR12), COR19, C1-10-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,
    R3은 CH(R13)N(R14)(R15),
    R4, R5, R6, R7은 동일하거나 또는 다르고, H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHR8, SR9, OR10, SO2NH2, SO2NHR21, CO(OR11), CH2CO(OR12), COR19, C1-10-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,
    R8은 H, COR16또는 C1-10-알킬 또는 아릴 라디칼이고,
    R9는 H, 또는 C1-10-알킬 또는 아릴 라디칼이고,
    R10은 H, COR17,C1-10-알킬 또는 아릴 라디칼, 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,
    R11은 H 또는 C1-10-알킬 또는 아릴 라디칼이고,
    R12는 H, C1-10-알킬 라디칼 또는 아릴 라디칼이고,
    R13은 비치환 페닐 라디칼 또는 적어도 C1-4-알킬, C1-3-알콕시, 할로겐, CF3, CN, O-페닐 또는 OH에 의해 단일치환된 페닐 라디칼이고,
    R14, R15는 동일하거나 다르고, 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화, 비치환 또는 적어도 단일치환 C1-6-알킬 라디칼, 또는 비치환이거나 적어도 단일치환 페닐, 벤질 또는 페네틸 라디칼을 나타내고,
    또는, R14및 R15는 모두 (CH2)n또는 (CH2)2O(CH2)2로 나타내어지며, 여기서 n은 3 내지 6의 정수이고,
    R16은 C1-10-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,
    R17은 C1-10-알킬 라디칼이고,
    R18은 C1-10-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 나프틸 라디칼이고,
    R19는 H, NHNH2, NHR20, C1-10-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,
    R20은 H, C1-10-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,
    R21은 H, COR17, C1-10-알킬, 아릴 라디칼 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,
    그리고/또는 그것의 라세메이트, 엔안티오머, 다이아스테레오머 및/또는 상응하는 염기 및/또는 생리학적으로 내성화된 산의 상응하는 염,
    라디칼 R3은 CH(R13)N(R14)(R15)인 화합물의 라세메이트를 제외하고, 각각의 경우
    라디칼 R4내지 R7그리고 R2는 H이고, 라디칼 R13은 페닐, 라디칼 R14및 R15는 모두 (CH2)5이고, 라디칼 R1은 H, CH3또는 벤질,
    또는, 라디칼 R4내지 R7그리고 R2는 H이고, 라디칼 R13은 페닐, 라디칼 R14, R15는 각각 CH3이고, 라디칼 R1은 H, CH3또는 벤질,
    또는, 라디칼 R4내지 R7그리고 R1은 H이고, 라디칼 R13은 2-클로로-페닐, 라디칼 R14및 R15는 각각 CH3또는 라디칼 R14및 R15는 모두 (CH2)2O(CH2)2이고, 라디칼 R2는 COOR11이고, R11은 C2H5및 상응하는 염산,
    또는, 라디칼 R4내지 R7그리고 R1은 H이고, 라디칼 R13은 페닐, 라디칼 R14및 R15는 모두 (CH2)5이고, 라디칼 R2는 COOR11이고, R11은 염산으로서 CH3,
    또는, 라디칼 R4내지 R7그리고 R2는 H이고, 라디칼 R13은 페닐, 라디칼 R14및 R15는 모두 (CH2)4이고, 라디칼 R1은 H, CH3, CH2-CH=CH2또는 4-클로로벤질이고, R1은 CH3인 경우 또한 화합물의 상응하는 염산,
    또는, 라디칼 R4내지 R7그리고 R1및 R2는 H이고, 라디칼 R13은 페닐, 라디칼 R14는 페닐, 라디칼 R15는 4-에톡시페닐,
    또는, 라디칼 R4내지 R7은 H, 라디칼 R13은 2,4,6-트리메톡시페닐, 라디칼 R14및 R15는 모두 (CH2)2O(CH2)2이고, 라디칼 R1은 CH3이고 R2는 페닐,
    또는, 라디칼 R4내지 R7그리고 R1은 H이고, 라디칼 R13은 페닐, 2-히드록시페닐 또는 2-히드록시-5-메틸페닐이고, 라디칼 R14및 R15는 모두 (CH2)5이고, 라디칼 R2는 CH3이고, R13은 페닐인 경우 상응하는 황산,
    또는, 라디칼 R4내지 R7및 R1은 H, 라디칼 R13은 페닐, 라디칼 R14및 R15는 모두 (CH2)2O(CH2)2이고, 라디칼 R2는 CH3이고 화합물의 상응하는 황산,
    또는, 라디칼 R4내지 R7및 R1은 H, 라디칼 R13은 페닐, 라디칼 R14및 R15는 모두 (CH2)5이고, 라디칼 R2는 COOR11, R11은 염산으로서 CH3,
    또는, R1, R4, R6, R7은 H이고, 라디칼 R2는 COOR11, 라디칼 R11은 C2H5이고, 라디칼 R14및 R15는 각각 CH3이고, 라디칼 R13은 2-클로로페닐이고, 라디칼 R5는 3-[(2-클로로페닐)-디메틸아미노메틸]-5-메틸렌-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르, 또는 3-[(2-클로로페닐)-디메틸아미노메틸]-5-히드록세이트-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르인 치환 인돌 만니히 염기.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 라디칼 R1은 H를 나타내고, 라디칼 R2내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 라디칼 R1은 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하기는 C1-2-알킬 라디칼을 나타내고, 라디칼 R2내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 라디칼 R1은 C1-2-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 라디칼을 나타내고, 라디칼 R2내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R2는 H를 나타내고, 라디칼 R3내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R2는 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하기는 C1-2-알킬 라디칼을 나타내고, 라디칼 R3내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  7. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R2는 비치환 페닐 라디칼을 나타내고, 라디칼 R3내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  8. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R2는 C1-2-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 라디칼을 나타내고, 기타 라디칼 R3내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  9. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R2는 Cl 또는 F를 나타내고, 기타 라디칼 R3내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  10. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R2는 NO2를 나타내고, 기타 라디칼 R3내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  11. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R2는 OR10을 나타내고, 기타 라디칼 R3내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  12. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R2는 CO(OR11)을 나타내고, 기타 라디칼 R3내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R4, R5, R6또는 R7중 적어도 하나는 H를 나타내고, 기타 개별적인 라디칼 R4, R5, R6또는 R7및 R8내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  14. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R4, R5, R6또는 R7중 적어도 하나는 Cl 또는 F를 나타내고, 기타 개별적인 라디칼 R4, R5, R6또는 R7및 R8내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  15. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R4, R5, R6또는 R7중 적어도 하나는 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하기는 C1-2-알킬 라디칼을 나타내고, 기타 개별적인 라디칼 R4, R5, R6또는 R7및 R8내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  16. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R4, R5, R6또는 R7중 적어도 하나는 NO2를 나타내고, 기타 개별적인 라디칼 R4, R5, R6또는 R7및 R8내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  17. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R4, R5, R6또는 R7중 적어도 하나는 C1-2-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 라디칼을 나타내고, 기타 개별적인 라디칼 R4, R5, R6또는 R7및 R8내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  18. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R4, R5, R6또는 R7중 적어도 하나는 OR10을 나타내고, 기타 개별적인 라디칼 R4, R5, R6또는 R7및 R8내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  19. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R4, R5, R6또는 R7중 적어도 하나는 CO(OR11)을 나타내고, 기타 개별적인 라디칼 R4, R5, R6또는 R7및 R8내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  20. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R4, R5, R6또는 R7중 적어도 하나는 아릴 라디칼, 바람직하기는 비치환 페닐 라디칼을 나타내고, 기타 개별적인 라디칼 R4, R5, R6또는 R7및 R8내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R8은 C1-6-알킬 라디칼을 나타내고, 라디칼 R9내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  22. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R9는 C1-6-알킬 라디칼을 나타내고, 라디칼 R10내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  23. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R9는 페닐 라디칼을 나타내고, 라디칼 R10내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  24. 제 1항 내지 제 23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R10은 H를 나타내고, 라디칼 R11내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  25. 제 1항 내지 제 23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R10은 C1-6-알킬 라디칼을 나타내고, 라디칼 R11내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  26. 제 1항 내지 제 23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R10은 C1-2-알킬렌기를 통하여 결합된 아릴 라디칼을 나타내고, 라디칼 R11내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  27. 제 1항 내지 제 26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R11은 H를 나타내고, 라디칼 R12내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  28. 제 1항 내지 제 26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R11은 C1-6-알킬 라디칼을 나타내고, 라디칼 R12내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  29. 제 1항 내지 제 28항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R12는 C1-6-알킬 라디칼을 나타내고, 라디칼 R13내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  30. 제 1항 내지 제 29항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R13은 비치환 페닐 라디칼이거나, 메틸, tert-부틸, 메톡시, F, Cl, Br, 또는 CF3에 의해 적어도 단일치환된 페닐 라디칼이고, 바람직하기는 비치환 페닐 라디칼 또는 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-tert-부틸-페닐, 3-tert-부틸-페닐, 4-tert-부틸-페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-브로모-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 5-브로모-2-플루오로-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 2-클로로-5-플루오로-페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 4-브로모-2-플루오로-페닐, 3-브로모-4-플루오로-페닐, 3-브로모-2-플루오로-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,5-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 2,4-디메틸-페닐, 2,5-디메틸-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,5-디메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,4,5-트리메톡시-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐 또는 4-트리플루오로메틸-페닐 라디칼이고, 특히 바람직하기는 비치환 페닐 라디칼을 나타내고, 라디칼 R14내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  31. 제 1항 내지 제 30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R14또는 R15중의 적어도 하나는 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화, 비치환 또는 C1-6-알킬 라디칼, 바람직하기는 CH3라디칼에 의한 적어도 단일치환을 나타내고, 기타 개별적인 라디칼 R14또는 R15및 R16내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  32. 제 1항 내지 제 30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R14및 R15는 모두 (CH2)n을 나타내고, 여기서 n=4 또는 5이며, 라디칼 R16내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  33. 제 1항 내지 제 32항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R16은 C1-6-알킬 라디칼을 나타내고, R17내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  34. 제 1항 내지 제 33항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R17은 C1-6-알킬 라디칼을 나타내고, R18내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  35. 제 1항 내지 제 34항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R18은 C1-6-알킬 라디칼을 나타내고, R19내지 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  36. 제 1항 내지 제 35항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R19는 C1-6-알킬 라디칼을 나타내고, R20및 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  37. 제 1항 내지 제 35항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R19는 C1-2-알킬렌기를 통하여 결합된 아릴 라디칼을 나타내고, R20및 R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  38. 제 1항 내지 제 37항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R20은 C1-6-알킬 라디칼을 나타내고, R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  39. 제 1항 내지 제 37항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R20은 C1-2-알킬렌기를 통하여 결합된 아릴 라디칼을 나타내고, R21은 제 1항에 따른 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  40. 제 1항 내지 제 39항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R21은 H를 나타내는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  41. 제 1항 내지 제 39항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R21은 C1-6-알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  42. 제 1항 내지 제 39항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R21은 C1-2-알킬렌기를 통하여 결합된 아릴 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기.
  43. 하기와 같은 제 1항에 따른 치환 인돌 만니히 염기:
    3-(디메틸아미노페닐메틸)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
    3-(디메틸아미노페닐메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
    [(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
    [(1-에틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
    [(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
    3-(디메틸아미노페닐메틸)-5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산
    디메틸-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-아민
    3-(디메틸아미노페닐메틸)-1H-인돌-4-올
    디메틸-[(4-메틸-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-아민
    [(5-클로로-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
    [(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
    아세트산 3-(디메틸아미노페닐메틸)-1H-인돌-4-일 에스테르
    {[2-(4-클로로페닐)-1H-인돌-3-일]-페닐메틸}-디메틸아민
    5-벤질옥시-3-(디메틸아미노페닐메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
    디메틸-[(2-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-아민
    디메틸-[(2-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-아민
    [(6-플루오로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
    {[2-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-페닐메틸}-디메틸아민
    {[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]-페닐메틸}-디메틸아민
    [(7-에틸-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
    3-(디메틸아미노페닐메틸)-1H-인돌-6-카르복실산
    디메틸-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-아민
    1-메틸-3-(모르폴린-4-일-페닐메틸)-1H-인돌
    3-[(2-메톡시페닐)-피롤리딘-1-일-메틸]-1-메틸-1H-인돌
    1-에틸-2-페닐-3-(피롤리딘-1-일-o-톨릴메틸)-1H-인돌
    3-[(2-클로로페닐)-피페리딘-1-일-메틸]-1-에틸-2-페닐-1H-인돌
    1-에틸-2-페닐-3-(페닐피롤리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
    1-에틸-3-[(2-메톡시페닐)-피롤리딘-1-일-메틸]-2-페닐-1H-인돌
    2-페닐-3-(피롤리딘-1-일-o-톨릴메틸)-1H-인돌
    2-페닐-3-(피페리딘-1-일-o-톨릴메틸)-1H-인돌
    3-[(2-클로로페닐)-피페리딘-1-일-메틸]-2-페닐-1H-인돌
    디메틸-[(2-페닐-1H-인돌-3-일)-o-톨릴-메틸]-아민
    2-페닐-3-(페닐피롤리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
    3-[(2-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-일-메틸]-2-페닐-1H-인돌
    4-메틸-3-(피페리딘-1-일-o-톨릴-메틸)-1H-인돌
    3-[(2-메톡시페닐)-피롤리딘-1-일-메틸]-4-메틸-1H-인돌
    5-벤질옥시-3-(페닐-피페리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
    [(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-o-톨릴메틸]-디메틸아민
    7-에틸-3-[(2-메톡시페닐)-모르폴린-4-일-메틸]-1H-인돌
    3-[(2-메톡시페닐)-피페리딘-1-일-메틸]-2-페닐-1H-인돌
    5-클로로-3-[(2-메톡시페닐)-피페리딘-1-일-메틸]-1H-인돌
    5-클로로-3-[(2-메톡시페닐)-피롤리딘-1-일-메틸]-1H-인돌
    5-벤질옥시-3-[(2-메톡시페닐)-피롤리딘-1-일-메틸]-1H-인돌
    [(2-메톡시페닐)-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸아민
    {[1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-3-일]-페닐-메틸}-디메틸아민
    3-(페닐피페리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
    1-메틸-3-(페닐피페리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
    3-(페닐피롤리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
    [(1H-인돌-3-일)-페닐메틸]-디메틸아민
    5-벤질옥시-3-(페닐-피롤리딘-1-일-메틸)-1H-인돌
    [(5-브로모-2-플루오로-페닐)-(4-니트로-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(5-브로모-2-플루오로-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(2-페닐-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸아민
    [(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(1-에틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸아민
    [(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(4-니트로-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(2-브로모-페닐)-(4-니트로-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(2-브로모-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(3-브로모-페닐)-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(3-브로모-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(4-tert-부틸-페닐)-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(4-tert-부틸-페닐)-(1-에틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸아민
    [(4-tert-부틸-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(2-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-니트로-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(2-클로로-4-플루오로-페닐)-(4-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(2-페닐-1H-인돌-3-일)-메틸
    {(2-클로로-6-플루오로-페닐)-[2-(4-클로로-페닐)-1H-인돌-3-일]-메틸}-디메틸-아민
    [(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(3-클로로-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(2,3-디클로로-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(2,4-디클로로-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(4-tert-부틸-페닐)-(1-에틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(2-클로로-4-플루오로-페닐)-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(2-클로로-6-플루오로-페닐)-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(2,3-디메톡시-페닐)-(4-니트로-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    3-[(2,3-디메톡시-페닐)-디메틸아미노-메틸]-4,7-디히드로-1H-인돌-6-카르복실산
    3-[(2,3-디메톡시-페닐)-디메틸아미노-메틸]-5-히드록시-1H-인돌-2-카르복실산
    [(3,4-디메톡시-페닐)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [[2-(4-클로로-페닐)-1H-인돌-3-일]-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-디메틸-아민
    [(3,4-디메톡시-페닐)-(1-에틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(3,4-디메톡시-페닐)-(7-에틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(3,4-디메톡시-페닐)-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(3,4-디메톡시-페닐)-[2-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-3-일]-메틸)-디메틸아민
    [[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-인돌-3-일]-(3,4-디메톡시-페닐)-메틸]-디메틸-아민
    [(5-클로로-1H-인돌-3-일)-(2-플루오로-페닐)-메틸]-디메틸-아민
    [(4-플루오로-페닐)-(4-메틸-1H-인돌-3-일)-메틸]-디메틸-아민
    [(7-에틸-1H-인돌-3-일)-(2-메톡시-페닐)-메틸]-디메틸-아민
    디메틸-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)-o-톨릴-메틸]-아민
    [(7-에틸-1H-인돌-3-일)-o-톨릴-메틸]-디메틸-아민
    디메틸-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)-o-톨릴-메틸]-아민
    [(5-클로로-1H-인돌-3-일)-o-톨릴-메틸]-디메틸-아민
    [(5-클로로-1H-인돌-3-일)-m-톨릴-메틸]-디메틸-아민
    디메틸-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)-p-톨릴-메틸]-아민
    [(5-클로로-1H-인돌-3-일)-p-톨릴-메틸]-디메틸-아민
    디메틸-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)-(3-페녹시-페닐)-메틸]-아민
    [(1-에틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-(3-페녹시-페닐)-메틸]-디메틸-아민
    [(7-에틸-1H-인돌-3-일)-(3-페녹시-페닐)-메틸]-디메틸-아민
    디메틸-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)-(3-페녹시-페닐)-메틸]-아민
    [[2-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-3-일]-(3-페녹시-페닐)-메틸}-디메틸-아민
    [[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1H-인돌-3-일]-(3-페녹시-페닐)-메틸]-디메틸-아민
    디메틸-[(4-메틸-1H-인돌-3-일)-(3-페녹시-페닐)-메틸]-아민
    [5-클로로-1H-인돌-3-일)-(2-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-디메틸-아민
    디메틸-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸]-아민.
  44. 제 1항 내지 제 43항 중 어느 하나의 항에 따른 일반식 I의 치환 인돌 만니히 염기의 제조 방법으로, R13이 제 1항에 따른 일반식 I에 따른 의미를 갖는, 일반식 II의 방향족 알데히드 화합물이
    바람직하기는 -10 내지 110℃의 온도에서, 염기의 존재하에 용액 중에서 일반식 III의 2차 아민과 반응하여,
    (여기서, 라디칼 R14및 R15는 제 1항에 따른 일반식 I에 따른 의미를 갖고), 일반식 IV의 아민성 화합물을 제공하고,
    일반식 IV의 상기 아민성 화합물을 추가적인 정제없이, 산 염화물과 순수 용매 중에서 반응시켜 일반식 V의 이미늄 염을 생성하고,
    일반식 V의 상기 이미늄 염을 추가적인 정제없이, 용액 중에서, 바람직하기는 아세토니트릴 및/또는 톨루엔 중에서, 인돌 및/또는 일반식 VI의 치환 인돌 화합물과 반응시키고,
    (여기서, 라디칼 R3은 H이고, 라디칼 R1, R2, R4내지 R12및 R16내지 R21은 일반식 I에 따른 의미를 갖고) 이런 방식으로 얻어지는 제 1항 내지 제 43항 중 어느 하나의 항에 따른 일반식 I의 치환 인돌 만니히 염기를 추출 및/또는 세척, 바람직하기는 아세톤으로 세척에 의해 정제하고, 그리고 통상의 방법에 의해 분리하는 것을 특징으로 하는 치환 인돌 만니히 염기의 제조 방법.
  45. 제 1항 내지 제 43항 중 어느 하나의 항에 따른 일반식 I의 치환 인돌 만니히 염기의 제조 방법으로, 여기서, 라디칼 R1은 H가 아니고, 라디칼 R2내지 R21은 일반식 I에 따른 의미를 갖고, 일반식 II의 방향족 알데히드 화합물은,
    (R13은 일반식 I에 따른 의미를 갖고) 용액 중에서, 염기의 존재하에 바람직하기는 -10 내지 +110℃의 온도에서, 일반식 III의 2차 아민과 반응하고,
    (여기서, 라디칼 R14및 R15는 일반식 I에 따른 의미를 갖고) 일반식 IV의 아민성 화합물을 제공하고,
    일반식 IV의 상기 아민성 화합물은 추가적인 정제없이, 산 염화물과 순수 용매 중에서 반응하여 일반식 V의 이미늄 염을 생성하고,
    일반식 V의 상기 이미늄 염은 추가적인 정제없이, 용액 중에서, 바람직하기는 아세토니트릴 및/또는 톨루엔 중에서, 인돌 및/또는 일반식 VI의 치환 인돌 화합물과 반응하고,
    여기서, 라디칼 R1및 R3은 각각 H이고, 라디칼 R2, R4내지 R12및 R16내지 R21은 일반식 I에 따른 의미를 갖고, 이런 방식으로 얻어진, R1은 H이고, 라디칼 R2내지 R21은 일반식 I에 따른 의미를 갖는 일반식 VI의 상기 화합물은 용액 중에서, 일반식 XR22의 화합물(여기서, R22는 C1-10-알킬 라디칼, 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, X는 Cl, Br 또는 I)과, 바람직하기는 10내지 150℃의 온도에서, 염기의 존재하에 반응하고, 그리고 이런 방식으로 얻어진 일반식 I의 화합물(R1은 C1-10-알킬 라디칼, 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 기타 라디칼 R2내지 R21은 일반식 I에 따른 의미를 갖고)은 여과에 의해 정제되고, 통상적인 방법에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 45항에 있어서, 일반식 XR22의 화합물과의 상기 반응은 디메틸술폭사이드 중에서 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 45항 또는 제 46항에 있어서, X는 Cl인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 45항 내지 제 47항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 라디칼 R22는 C1-6-알킬 라디칼, 또는 C1-2-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 45항 내지 제 48항 중 어느 하나의 항에 있어서, 일반식 XR22의 화합물과의 상기 반응은 염기로서 수산화칼륨의 존재하에서 실행되는 것을 특징으로 하는방법.
  50. 제 45항 내지 제 49항 중 어느 하나의 항에 있어서, 일반식 I의 화합물은 포집제 수지 상에서 여과에 의해, 바람직하기는 고분자-결합된 트리스(2-아미노에틸) -아민 및/또는 3-(3-머캡토페닐)프로판-아미도메틸폴리스티렌 상에서 여과에 의해 정제되는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 44항 내지 제 50항 중 어느 하나의 항에 있어서, 일반식 II의 상기 방향족 알데히드 화합물은 유기 용매, 바람직하기는 톨루엔 중에서 일반식 III의 2차 아민과 반응하는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 44항 내지 제 51항 중 어느 하나의 항에 있어서, 일반식 II의 상기 방향족 알데히드 화합물은 염기로서 탄산칼륨 및/또는 붕산 무수물의 존재하에서 반응하는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 44항 내지 제 52항 중 어느 하나의 항에 있어서, 일반식 IV의 상기 아민성 화합물은 아세틸클로라이드와 반응하여 일반식 V의 이미늄염을 생성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 44항 내지 제 53항 중 어느 하나의 항에 있어서, 일반식 IV의 상기 아민성 화합물은 순수 디에틸에테르 중에서 반응하여 일반식 V의 이미늄염을 생성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 활성 화합물로서 적어도 하나의 일반식 I의 치환 인돌 만니히 염기를 함유하는 약제로,
    여기서,
    R1은 H, C1-10-알킬 라디칼 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 바람직하기는, H, C1-6-알킬 라디칼 또는 C1-2-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 특히 바람직하기는, H 또는 C1-2-알킬 라디칼이며,
    R2는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHR8, SR9, OR10, SO2NH2, SO2NHR21, CO(OR11), CH2CO(OR12), COR19, C1-10-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 바람직하기는 H, Cl, F,NO2, OR10, CO(OR11), C1-6-알킬 라디칼 또는 C1-2-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 라디칼이고, 특히 바람직하기는 H, C1-2-알킬 라디칼 또는 비치환 페닐 라디칼이고,
    R3은 CH(R13)N(R14)(R15),
    R4, R5, R6, R7은 동일하거나 또는 다르고, H, F, Cl, Br, CF3, CN, NO2, NHR8, SR9, OR10, SO2NH2, SO2NHR21, CO(OR11), CH2CO(OR12), COR19, C1-10-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 바람직하기는 H, Cl, F, NO2, OR10, CO(OR11), 아릴 라디칼, C1-6-알킬 라디칼 또는 C1-2-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 라디칼이고, 특히 바람직하기는 H, NO2, C1-2-알킬 라디칼 또는 비치환 페닐라디칼이고,
    R8은 H, COR16또는 C1-10-알킬 또는 아릴 라디칼이고, 바람직하기는 C1-6-알킬 라디칼이고,
    R9는 H, 또는 C1-10-알킬 또는 아릴 라디칼이고, 바람직하기는 C1-6-알킬 또는 페닐 라디칼이고,
    R10은 H, COR17또는 C1-10-알킬 또는 아릴 라디칼, 또는 C1-6-알킬렌기를 통해결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 바람직하기는 H, C1-6-알킬 라디칼, 또는 C1-12-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 라디칼이고,
    R11은 H 또는 C1-10-알킬 또는 아릴 라디칼이고, 바람직하기는 H 또는 C1-6-알킬 라디칼이고,
    R12는 H, C1-10-알킬 라디칼 또는 아릴 라디칼이고, 바람직하기는 C1-6-알킬 라디칼,
    R13은 아릴 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 α-위치에 산 양성자가 없는 알킬 라디칼이고, 바람직하기는 비치환 페닐 라디칼이거나, C1-4-알킬, C1-3-알콕시, 할로겐, CF3, CN, O-페닐 또는 OH에 의해 적어도 단일치환된 페닐라디칼이고, 특히 바람직하기는 비치환 페닐 라디칼, 티오펜 또는 푸르푸릴 라디칼이거나, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐, 2-tert-부틸-페닐, 3-tert-부틸-페닐, 4-tert-부틸-페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-브로모-페닐, 3-브로모-페닐, 4-브로모-페닐, 5-브로모-2-플루오로-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 2-클로로-5-플루오로-페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 4-브로모-2-플루오로-페닐, 3-브로모-4-플루오로-페닐, 3-브로모-2-플루오로-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,5-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 2,4-디메틸-페닐, 2,5-디메틸-페닐, 2,3-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐, 2,5-디메톡시-페닐, 3,4-디메톡시-페닐, 3,4,5-트리메톡시-페닐, 2-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐 또는 4-트리플루오로메틸-페닐 라디칼이고, 매우 특히 바람직하기는, 비치환 페닐 라디칼, 티오펜 또는 푸르푸릴 라디칼이고,
    R14, R15는 동일하거나 다르고, 분지 또는 비분지, 포화 또는 불포화, 비치환 또는 적어도 단일치환 C1-6-알킬 라디칼, 또는 비치환이거나 적어도 단일치환 페닐, 벤질 또는 페네틸 라디칼을 나타내고, 바람직하기는 포화, 비치환 또는 적어도 단일치환 C1-6-알킬 라디칼, 특히 바람직하기는 CH3라디칼이고,
    또는, R14및 R15는 모두 (CH2)n또는 (CH2)2O(CH2)2로 나타내어지며, 여기서 n은 3 내지 6의 정수이고, 바람직하기는 n은 4 또는 5인 (CH2)n이고,
    R16은 C1-10-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 바람직하기는 C1-6-알킬 라디칼이고,
    R17은 C1-10-알킬 라디칼이고, 바람직하기는 C1-6-알킬 라디칼이고,
    R18은 C1-10-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 나프틸 라디칼이고, 바람직하기는 C1-6-알킬 라디칼이고,
    R19는 H, NHNH2, NHR20, C1-10-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 바람직하기는 C1-6-알킬 라디칼 또는 C1-2-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 라디칼이고,
    R20은 H, C1-10-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 바람직하기는 C1-6-알킬 라디칼, 또는 C1-2-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 라디칼이고,
    R21은 H, COR17, C1-10-알킬, 아릴 라디칼 또는 C1-6-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 바람직하기는 H, C1-6-알킬 라디칼, 또는 C1-2-알킬렌기를 통해 결합된 아릴 라디칼이고,
    그리고/또는 그것의 라세메이트, 엔안티오머, 다이아스테레오머 및/또는 상응하는 염기 및/또는 상응하는 생리학적으로 내성화된 산, 그리고 임의로 추가적인 활성 화합물 및/또는 보조 물질인 약제.
  56. 제 55항에 있어서, 활성 화합물로서 제 1항 내지 제 43항 중 어느 하나의 항에 따른 적어도 하나의 일반식 I의 치환 인돌 만니히 염기의 엔안티오머의 혼합물을 함유하고, 상기 혼합물은 비-등몰 함량으로 엔안티오머를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제.
  57. 제 56항에 있어서, 상기 혼합물의 엔안티오머 중 하나의 상대적 비율은 엔안티오머의 혼합물을 기초로 하여 5 내지 45 몰%, 바람직하기는 10 내지 40 몰%인 것을 특징으로 하는 약제.
  58. 통증, 바람직하기는 만성 통증 및/또는 염증성 반응 및/또는 알레르기 반응 및/또는 약물 남용 및/또는 알콜 남용 및/또는 설사 및/또는 위염 및/또는 궤양 및/또는 심장혈관 질환 및/또는 요실금 및/또는 우울증 및/또는 쇼크 상태 및/또는 편두통 및/또는 수면 발작 및/또는 비만 및/또는 천식 및/또는 녹내장 및/또는 운동과잉증 및/또는 추진력 결핍 및/또는 대식증 및/또는 식욕 부진 및/또는 강경증에 대한 치료/대응, 및/또는 불안제거, 및/또는 각성 증가, 및/또는 성욕 증가를 위한 제 55항 내지 제 57항 중 어느 하나의 항에 따른 약제.
  59. 통증에 대응하기 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  60. 제 59항에 있어서, 만성 통증에 대응하기 위한 사용.
  61. 염증성 반응의 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  62. 알레르기성 반응의 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  63. 약물 및/또는 알코올 남용의 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  64. 설사의 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  65. 위염의 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  66. 궤양의 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  67. 심장혈관 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  68. 요실금의 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  69. 우울증의 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  70. 쇼크 상태의 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  71. 편두통의 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  72. 수면 발작의 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  73. 비만의 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  74. 천식의 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  75. 녹내장의 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  76. 과잉 운동증의 경우에 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  77. 추진력 부족의 경우에 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  78. 대식증의 경우에 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  79. 식욕 부진의 경우에 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  80. 강경증의 경우에 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  81. 불안 제거를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  82. 각성 증가를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
  83. 성욕 증가를 위한 약제의 제조를 위해, 제 1항 내지 제 43항에 따른 적어도 하나의 일반식 I인 화합물의 사용.
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