CZ20021424A3 - Derivát hydroxamové kyseliny jako inhibitor tvorby rozpustné lidské CD23 - Google Patents
Derivát hydroxamové kyseliny jako inhibitor tvorby rozpustné lidské CD23 Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021424A3 CZ20021424A3 CZ20021424A CZ20021424A CZ20021424A3 CZ 20021424 A3 CZ20021424 A3 CZ 20021424A3 CZ 20021424 A CZ20021424 A CZ 20021424A CZ 20021424 A CZ20021424 A CZ 20021424A CZ 20021424 A3 CZ20021424 A3 CZ 20021424A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- tert
- naphthylmethyl
- inhibitor
- Prior art date
Links
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 title description 28
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 title description 27
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 3
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 claims description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 16
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 6
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 3
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(N2CCC(F)(F)CC2)N=C2C=C(OCCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1CCN(C(C)C)CC1 RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000011891 EIA kit Methods 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CFEYNMWFKQPQMR-LLVKDONJSA-N benzyl (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoate Chemical class CC(C)(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CFEYNMWFKQPQMR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového inhibitoru tvorby rozpustné lidské CD23 a jeho použití při léčbě stavů spojených s nadprodukcí rozpustné CD23 (s-CD23), jako jsou nemoci autoimunitního systému, záněty a alergie.
Dosavadní stav techniky
CD23 (FceRII receptor IgE s nízkou afinitou) je celistvý protein typu II s molekulovou hmotností 45 000 daltonů (Da) exprivovaný na povrchu různorodých zralých buněk, včetně lymfocytů B a T, makrofágů, přírodních buněk-zabíječů, Langerhansových buněk, monocytů a krevních destiček (Delespesse a kol., Adv. Immunol. 4 9, 149 až 191 (1991)).
Existují také molekuly podobné CD23 v eosinofilech (Grangette a kol., J. Immunol. 143, 3580 až 3588 (1989)). CD23 je zapojen do řízení imunitní odezvy (Delespesse a kol., Immunol. Rev. 125, 77 až 97 (1992)) . Lidská CD23 existuje ve dvou odlišně uspořádaných isoformách a a b, které se liší pouze v aminokyselinách na vnitrobunečném N-konci (Yokota a kol., Cell 55, 611 až 618 (1988)). V člověku se konstituční isoforma vyskytuje pouze v B-lymfocytech, zatímco typ b, indukovatelný pomocí IL4, se vyskytuje na všech buňkách schopných exprese CD23.
O intaktní, na buňku vázané CD23 (Í-CD23) je prodělává odštěpení z povrchu buňky, což vede množství dobře definovaných rozpustných fragmentů které jsou vytvářeny jako výsledek komplexní známo, že k tvorbě (S-CD23), sekvence proteolytického jevu, jehož mechanisus je stále ještě
- í neúspěšně pochopen (Bourget a kol., J. Biol. Chem. 269, 6927 až 6930 (1994)). Ačkoliv to nebylo ještě prokázáno, předpokládá se, že větší rozpustné fragmenty (molekulová hmotnost (Mr) 37, 33, 29 a 25 kDa) z těchto proteolytických jevů, z nichž všechny si zachovávají na C-konci lektinovou doménu společnou s Í-CD23, vznikají postupně cestou počáteční tvorby 37-kDa fragmentu (Letellier a kol., J. Exp. Med. 172, 693 až 700 (1990)). Alternativně cesta vnitrobuněčného štěpení vede k stabilnímu 16-kDa fragmentu lišícímu se od Í-CD23 v doméně C-konce (Grenier-Brosette a kol., Eur. J. Immunol. 22, 1573 až 1577 (1992) ) .
Několik druhů působení v lidech Í-CD23 vázané k membráně lidí, přičemž ukázalo, že hrají úlohu při regulaci IgE zahrnuj i:
je připisováno u všech z nich se Specifická působení
a) presentaci antigenu,
b) eosinofilovou cytotoxicitu zprostředkovanou IgE,
c) navádění B buněk do zárodečných center lymfatických uzlin a sleziny a
d) zpomalení syntézy IgE (Delespesse a kol., Adv. Immunol. 4 9, 149 až 191 (1991)). Tři rozpustné fragmenty CD23 o vyšší molekulové hmotnosti (Mr 37, 33 a 29 kDa) vykazují multifunkční cytokinové vlastnosti, u kterých se zdá, že hrají hlavní roli při produkci IgE. Tudíž nadměrná tvorba S-CD23 má původ v nadprodukci IgE, znaku alergických nemocí, jako jsou vnějšími podněty vyvolané astma, rinitida, alergický zánět spojivek, ekzém, atopická dermatitida a anafylaxie (Sutton a Gold, Nátuře 366, 421 až
428 (1993)). Další biologické účinky přičítané S-CD23 zahrnují
'-.í^^^í^sjíž^seštóísteissÍéáéfe^^^iéie^^^^^ítešsš^i^^tóí*^ stimulaci růstu B buněk a indukování uvolnění mediátorů z monocytů. Tudíž byly pozorovány zvýšené hladiny S-CD23 v séru pacientů trpících chronickou lymfocytickou leukémií B (Sarfati a kol., Blood 71, 94 až 98 (1988)) a v synoviálních tekutinách pacientů s kloubním revmatismem (Chomarat a kol., Arthritis and Rheumatism 3 6, 234 až 242 (1993)) . Úloha CD23 při zánětu je naznačována množstvím pramenů. Za prvé se uvádí, že S-CD23 se váže k mimobuněčným receptorům, které když jsou aktivovány jsou zapojeny do buňkami přenášených zánětlivých jevů. Tudíž se uvádí, že S-CD23 přímo aktivuje uvolňování monocytů TNF, IL-1 a IL-6 (Armant a kol., J. Exp. Med. 180, 1005 až 1011 (1994)). Uvádí se, že CD23 na sebe vzájemně působí s adhezivními molekulami integrinu B2, CDllb a CDllc na monocytu/makrofágu (S. Lecoanet-Henchoz a kol., Immunity 3, 119 až 125 (1995)), které dávají podnět k uvolňování NO2', peroxidu vodíku a cytokinu (IL-1, IL-6 a TNF) . Nakonec IL-4 nebo IFN indukují expresi CD23 a její uvolňování, jako S-CD23 lidskými monocyty. Lígace k membráně vázaného receptoru CD23 pomocí imunitního komplexu IgE/anti-IgE nebo anti CD23 mAb aktivuje produkci cAMP a 11-6 a tvorbu tromboxanu B2, čímž demonstruje receptorem zprostředkovanou roli CD23 při zánětu.
Z důvodu těchto proměnlivých vlastností CD23, sloučeniny, které inhibují tvorbu S-CD23 vykazují dvojnásobná působení:
a) zesílení negativní zpětné vazby inhibice syntézy IgE udržováním hladin Í-CD23 na povrchu B buněk a
b) inhibici imunostimulačnich cytokinových účinků rozpustných fragmentů CD23 o vyšší molekulové hmotnosti (Mr 37, 33 a 29 kDa).
Navíc inhibice odštěpení CD23 může zmírnit aktivaci monocytů a tvorbu mediátorů indukovanou CD23, a tudíž snížit odezvu na zánět.
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 96/02240 (Smithkline Beecham plc) uvádí ve známost, že sloučeniny, které inhibují působení matrixových metaloproteáz (např. kolagenázy, stromelysinu a želatinázy) jsou účinnými inhibitory uvolňování lidské rozpustné CD23 transfekované do systému kultury savčích buněk.
Mezinárodní patentová přihláška č,
WO
Biotech Pharmaceuticals Limited) uvádí ve sloučeniny obecného vzorce metaloproteázy:
(A) vykazují
97/02239 (British známost, že jisté účinky matrixové
Mezinárodní patentová přihláška č. WO 99/67201 (Smithkline Beecham plc) uvádí ve známost, že jisté sloučeniny obecného vzorce (I) jsou účinnými inhibitory uvolňování lidské rozpustné CD23 transfekované do systémů kultur savčích buněk:
zjištěno, že jisté neočekávaně dobrou
Nyní bylo překvapivě obecného vzorce (I) mají dostupnost.
sloučeniny biologickou
Podstata vynálezu
Podle toho poskytuje předkládaný vynález sloučeninu obecného vzorce (I) uvedeného výše, ve kterém:
n j e 0 ;
R je isopropyl;
R1 je naftylmethyl;
R2 je terc-butyl; a
R3 je methyl.
Podle dalšího aspektu poskytuje předkládaný vynález použití sloučeniny podle tohoto vynálezu pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci poruch, jako jsou alergie, zánětlivé poruchy a nemoci autoimunitního systému, do kterých je zapojena nadprodukce S-CD23.
Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje způsob léčení nebo prevenci poruch, jako jsou alergie, zánětlivé poruchy a nemoci autoimunitního systému, do kterých je zapojena nadprodukce S-CD23, přičemž tento způsob zahrnuje podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu, člověku nebo savci, který není člověkem, který to potřebuje.
Tento vynález také poskytuje farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci poruch, jako jsou alergie, zánětlivé poruchy a nemoci autoimunitního systému, do kterých je zapojena nadprodukce s-CD23, který obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu a popřípadě její farmaceuticky přijatelný nosič.
Specifické zánětlivé poruchy zahrnují poruchy centrálního nervového systému, jako jsou Alzheimerova nemoc, roztroušená skleróza a multiinfarktální demence, stejně jako zánět vyvolaný jako následek mrtvice a poškození mozku.
Rozumí se, že farmaceuticky přijatelné soli, solváty a jiné farmaceuticky přijatelné deriváty sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také do předkládaného vynálezu zahrnuty.
Soli sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuji například adiční soli kyselin odvozené od anorganických nebo organických kyselin, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, p-toluensulfonáty, fosfáty, sulfáty, acetáty, trifluoracetáty, propionáty, citráty, maleáty, fumaráty, malonáty, sukcináty, laktáty, oxaláty, tartaráty a benzoáty.
Soli mohou být také vytvářeny s bázemi. Takové solí zahrnují soli odvozené od anorganických nebo organických bází, například soli alkalických kovů, jako jsou soli sodné nebo draselné, a soli organických aminů, jako jsou soli morfolinové, piperidinové, dimethylaminové nebo diethylaminové.
Překvapivě bylo zjištěno, že sloučenina podle předkládaného vynálezu vykazuje prostřednictvím orální cesty výhodné in-vivo absorpční vlastnosti, stejně jako je silným a selektivním inhibitorem na CD23.
Sloučenina podle tohoto vynálezu může být připravena použitím jakékoliv vhodné běžné metody, například analogicky s metodami popsanými v patentové publikaci WO 97/02239 (British Biotech Pharmaceuticals Limited).
Podle toho v dalším aspektu poskytuje předkládaný vynález způsob výroby sloučeniny podle tohoto vynálezu popsané dříve, kterýžto způsob zahrnuje:
a) zbavení ochrany sloučeniny obecného vzorce (II)
(II) ve kterém
X je chránící skupina, jako je benzyl nebo trimethylsilyl, nebo
b) reakci sloučeniny obecného vzorce (III)
H
N
NHMe (III)
HO ve kterém je hydroxyskupina popřípadě chráněna, s hydroxylaminem nebo jeho solí.
Sloučeniny obecného vzorce (II) a (III) jsou nové a tvoří další aspekt tohoto vynálezu.
Sloučenina obecného vzorce (II) může být připravena ze sloučeniny obecného vzorce (III) reakcí s chráněným hydroxylaminem. Sloučenina obecného vzorce (III), která má jednu chráněnou hydroxyskupinu, může být hydrolýzou přeměněna na nechráněnou sloučeninu obecného vzorce (III) .
Vhodné ochranné skupiny pro hydroxamovou kyselinu jsou v oboru dobře známé a zahrnují benzyl, trimethylsilyl, terc-butyl a terc-butyldimethylsilyl.
Vhodné ochranné skupiny pro karboxylové kyseliny jsou v oboru dobře známé a zahrnují terc-butyl, benzyl a methyl.
Sloučenina obecného vzorce reakcí sloučeniny obecného vzorce (III) může být (IV) nebo (IVa) připravena
(IV)
(IVa)
Wí4£ÁSiírtfcSW^í«4Sí^^ ve kterýchžto vzorcích
Y je ochraná skupina karboxylové skupiny, se sloučeninou obecného vzorce (V)
Jestliže je použita sloučenina (IVa) potom může být potřebná následná alkylace hydroxylové skupiny.
Sloučenina obecného vzorce (IV) může být připravena pomoci ochrany odpovídájici sloučeniny, ve které Y je vodik, která může být naopak připravena pomoci:
a) reakce sloučeniny obecného vzorce (VI)
ve kterém
R1 má význam uvedený dřivé a
Z je chránící skupina karboxylové skupiny, s alkylačním činidlem; a
b) odstranění chránících skupin.
Sloučenina obecného vzorce (VI), ve kterém Z je vodík, může být připravena reakcí diesteru (jako je dimethyl- nebo diethylester) kyseliny 2-hydroxyjantarové se sloučeninou obecného vzorce F^X' za přítomnosti silné báze, jako je lithiumdiisopropylamid, ve kterém R1 je naftylmethyl a X' je odstupující skupina jako je brom nebo jod, a potom hydrolyzováním výsledné sloučeniny pro odstranění esterových skupin.
Isomery, včetně stereoisomerů, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny jako směsi takových isomerů nebo jako jednotlivé isomery. Jednotlivé isomery mohou být připraveny jakoukoliv vhodnou metodou, například mohou být jednotlivé stereoisomery připraveny stereospecifickou chemickou syntézou vycházející z chirálních substrátů nebo dělením směsí diastereoisomerů za použití známých metod. Ve výhodném aspektu, poskytuje vynález sloučeniny obecného vzorce (IA)
Je výhodné, že sloučeniny jsou izolovány v podstatě v čisté formě.
Jak je zde uvedeno, má inhibitor tvorby rozpustné lidské CD23 užitečné léčebné vlastnosti. Výhodně jsou aktivní sloučeniny podávány jako farmaceuticky přijatelné prostředky.
Prostředky jsou výhodně upraveny pro orální podávání. Avšak mohou být upraveny pro jiné způsoby podávání, například ve formě spreje, aerosolu nebo jiným běžným způsobem pro inhalaci, pro léčení poruch dýchacích cest; nebo parenterální podávání pacientům trpícím srdečním selháním. Jiné alternativní způsoby podávání zahrnují sublingvální nebo transdermální podávání.
Prostředek může být ve formě tablet, kapslí, prášků, granulí, pastilek, čípků, rekonstituovatelných prášků nebo kapalných přípravků, jako jsou orální nebo sterilní parenterální roztoky nebo suspenze.
Pro dosažení shodnosti při podávání je výhodné, když prostředek podle tohoto vynálezu je ve formě jednotkové dávky.
Formami představujícími jednotkovou dávku pro orální podávání mohou být tablety a kapsle a mohou obsahovat běžné excipienty, jako jsou pojivá, například sirup, arabskou gumu, želatinu, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon; plniva, například laktózu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; tabletovací mazadla, například stearát hořečnatý; činidla usnadňující rozpad, například natriumglykolát škrobu nebo nebo farmaceuticky přijatelná škrob, polyvinylpyrrolidon, mikrokrystalickou celulózu;
zvlhčovadla, jako je laurylsulfát sodný.
Orální prostředky v pevné formě mohou být připraveny běžnými metodami míchání, plnění nebo tabletování. Opakované míchací operace mohou být využity pro distribuci aktivního činidla v těch prostředcích, které používají velká množství plniv. Takové operace jsou ovšem v oboru běžné. Tablety mohou být povlečeny podle způsobů dobře známých v běžné farmaceutické praxi, zvláště enterickým povlakem.
Orální kapalné přípravky mohou být ve formě například emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být presentovány jako suché produkty pro rekonstituci vodou nebo jinými vhodnými vehikuly před použitím. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat běžná aditiva, jako jsou suspenzní činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulgační činidla, například lecithin, sorbitanmonooleát nebo arabská guma; nevodná vehikula (která mohou obsahovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, jako jsou estery glycerinu, propylenglykolu nebo ethylakoholu; konzervační činidla, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová; a je-li to žádoucí, běžné příchuti nebo barviva.
Pro parenterální podávání jsou tekuté formy jednotkové dávky připraveny při použití sloučeniny a sterilního vehikula, a v závislosti na použité koncentraci mohou být buď suspendovány nebo rozpuštěny ve vehikulu. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna pro injekci ve vodě a sterilizována filtrací před plněním do vhodné lékovky nebo ampule a neprodyšným uzavřením. Výhodně, adjuvans, jako je lokální anestetikum, konzervační a pufrovací činidla, mohou být rozpuštěna ve vehikulu. Pro posílení stability může být prostředek po naplnění do lékovky zmrazen a voda odpařena ve vakuu. Parenterální suspenze jsou připravovány v podstatě stejným způsobem, kromě toho, že sloučenina je místo rozpuštění ve vehikulu suspendována a sterilizace nemůže být provedena filtrací. Sloučenina může být před suspendováním ve sterilním vehikulu sterilizována pomocí působení ethylenoxidu. Výhodně, je pro zajištění jednotné distribuce sloučeniny v prostředku obsaženo povrchově aktivní nebo zvlhčovači činidlo.
Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být také vhodně presentovány pro dávkování do dýchacího traktu jako šňupací prášek nebo aerosol nebo roztok do rozprašovače, nebo jako mikrojemný prášek pro insuflaci, samotný nebo v kombinaci s inertním nosičem, jako je laktóza. V takovém případě částice aktivní sloučeniny mají výhodně průměry menší než 50 pm, výhodně menší než 10 pm, například průměry v rozmezí od 1 do 50 pm, od 1 do 10 pm nebo od 1 do 5 pm. Kde je to vhodné, mohou být obsažena malá množství jiných antiastmatik a bronchodilátorů, například sympatomimetických aminů, jako jsou isoprenalin, isoetharin, salbutamol, fenylefrin a efedrin; derivátů xanthinu, jako jsou theofylin a aminofylin a kortikosteroidů, jako jsou prednisolon a adrenalinových stimulantů, jako je ACTH.
Prostředky mohou obsahovat od 0,1 % do 99 % hmotnostních, výhodně od 10 do 60 % hmotnostních, aktivní látky, v závislosti na způsobu podávání. Výhodné rozmezí pro podávání inhalací je od 10 do 99 %, zvláště od 60 do 99 %, například 90, 95 nebo 99 %.
Mikrojemné práškové prostředky mohou být vhodně podávány v aerosolu jako odměřovaná dávka nebo prostřednictvím zařízení vhodně aktivujícího dýchání.
Vhodné dávkově odměřované aerosolové prostředky obsahují běžné propelanty, korozpouštědla, jako jsou ethanol, povrchově aktivní činidla, jako je oleylalkohol, mazadla jako je oleylalkohol, vysoušeči prostředky, jako je síran vápenatý a modifikátory hustoty, jako je chlorid sodný.
Vhodnými roztoky pro nebulizer jsou isotonické sterilizované roztoky, popřípadě pufrované, při pH například mezi 4 až 7, obsahující až do 20 mg/ml sloučeniny, ale obvykleji od 0,1 do 10 mg/ml, pro použití v standardním rozprašovacím zařízení.
Účinné množství bude záviset na relativní účinnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu, závažnosti poruchy, která má být léčena a hmotnosti trpícího. Vhodně, může forma jednotkové dávky prostředku podle tohoto vynálezu obsahovat od 0,1 do 1 000 mg sloučeniny podle tohoto vynálezu (od 0,001 do 10 mg cestou inhalace) a obvykleji od 1 do 500 mg, například od 1 do 25 nebo od 5 do 500 mg. Takový prostředek může být podáván od 1-krát do 6-krát denně, obvykleji od 2-krát do 4-krát denně, takovým způsobem, že denní dávka je od 1 mg do 1 g pro 70kg dospělého člověka a obzvláště od 5 do 500 mg. To je v rozmezí od asi 1,4 x 10~2 mg/kg za den do 14 mg/kg za den a obzvláště v rozmezí od asi 7 χ 102 mg/kg za den do 7 mg/kg za den.
Následující příklady ilustrují tento vynález, ale žádným způsobem ho neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Metody biologických zkoušek
Postup 1
Schopnost zkoušené sloučeniny inhibovat uvolňování rozpustné CD23 se zkoumá za využití následujícího postupu
Zkouška membrány buněk RPMI 8866 na aktivitu odštěpování CD23
RPMI 8866, Epstein-Barrova
Plazmové membrány transformovaných B-buněk linie viru které vodné ml na 1 až tvořené jádry z buněk lidského (Sarfati a kol., Immunology 60, 539 až 547 (1987)), vykazují vysoké hladiny CD23, se čistí za použití extrakční metody. Buňky resuspendované v homogenizačním pufru (20 mM HEPES o pH 7,4, 150 mM NaCl, 1,5 mM MgCl2, 1 mM DTT) se rozbíjí pomocí kavitace N2 v Parrově tlakové lahvi a frakce plazmových membrán smíchaná s jinými membránami se získá pomocí odstředění při 10 000 x g. Lehké pelety se resuspendují v 0,2M roztoku fosforečnanu draselného, pH 7,2, při použití 2 3 g smočených buněk a odstraní se pelety Membrány se dále frakcionují rozdělením mezi dextran 500 (6,4% hmotnost/hmotnost) a polyethylenglykol (PEG) 5000 (6,4% hmotnost/hmotnost) (odkaz) v 0,25 M sacharózy v celkovém množství 16 g na 10 až 15 mg proteinů membrány (Morre a Morre, BioTechniques, ý, 946 až 957 (1989) ) . Fáze se oddělí pomocí krátkého odstředění při 1 000 x g a PEG (horní fáze) se zachytí, zředí 3- až 5-krát 20mM roztokem pufru s fosforečnanem draselným o pH 7,4 a odstředí se při 100 000 x g, přičemž se získají membrány obsažené v této fázi. Pelety se resuspendují v fosforečnanem pufrovaném fyziologickém roztoku a složení je 3- až 4-krát obohacené plazmové membrány stejně jako jiné buněčné membrány (např. lysosomy, Golgi). Membrány se dělí na alikvoty a skladují se při -80 °C. Frakcionace v 6,6% směsi dextran/PEG poskytuje výtěžek 10-krát obohacených plazmových membrán.
Frakcionované membrány se inkubují při 37 °C po dobu až 4 hodin, čímž se získají fragmenty CD23, které se oddělí od membrány filtrací na 0,2-mikrometrových filtračních plotnách Durapor (Millipore), po zastavení zkoušky pomocí .5 μΜ přípravku 1 z P 30994, se stanoví S-CD23 uvolněná z membrány za použití soupravy EIA od The Binding Site (Birmingham, Velká Británie) nebo podobné soupravy využívající MHM6 anti-CD23 mAb (Rowe a kol., Int. J. Cancer 2 9, 373 až 382 (1982)) nebo jiné anti-CD23 mAb jako vazebnou protilátku v sendvičové EIA. Množství rozpustné CD23, které se vytvoří z 0,5 pg proteinu membrány v celkovém objemu 50 μΐ fosforečnanem pufrovaného fyziologického roztoku se měří pomocí EIA a srovnává se s množstvím vytvořeným za přítomnosti různých koncentrací inhibitorů. Inhibitory se připravují v roztocích vody nebo dimethylsulfoxidu (DMSO) a konečná koncentrace DMSO není větší než 2 %. Veličiny ICso se stanovují pomocí sestavení křivky jako koncentrace, kde je pozorována 50% inhibice produkce S-CD23 ve vztahu k rozdílu v produkci S-CD23 mezi kontrolními vzorky inkubovanými bez inhibitoru.
Výsledky
N'- [4-(N-Hydroxyamino)-3S-isopropoxy-2R-(naftylmethyl)-sukcinyl]-S-terc-leucin-methylamid dává při výše uvedené zkoušce IC50 60 nm.
Postup 2
Schopnost zkoušené sloučeniny inhibovat kolagenázu se zkoumá za využití následujícího postupu.
Zkouška inhibice kolagenázy :· v :<·
Síla sloučenin působit jako inhibitory kolagenázy se stanovuje pomocí metody, kterou vyvinuli Crawston a Barrett (Anal. Biochem. 99, 340 až 345 (1979), zde zahrnuté ve formě odkazu, čímž je zkoušen lmM roztok inhibitoru nebo jeho zředění (pufrované 150mM Tris, pH 7,6, obsahující 15 mM chloridu vápenatého, 0,05 % Brij 35, 200 mM chloridu sodného a
0,02 % azidu sodného), které se inkubují 18 h při 37 °C s kolagenem a lidskou rekombinantní kolagenázou ze synoviálních fibroblastů z E.Coli klonovaných, exprimovaných a čištěných. Kolagen je acetylovaný hovězí kolagen 3H typu 1, který se připraví metodou, kterou popsal Cawston a Murphy (metody uvedené v Enzymology 80, 711 (1981)) . Vzorky se odstředí k sedimentaci nedigerovaného kolagenu a část radioaktivního supernatantu se odebere pro zkoušku na scintilačním čítači jako míry hydrolýzy. Aktivita kolagenázy za přítomnosti 1 mM inhibitoru nebo jeho zředění se srovnává s aktivitou v kontrolním vzorku bez inhibitoru a výsledky se uvádějí jako koncentrace, která způsobí 50% obsah kolagenázy (IC50) .
Postup 3
Schopnost zkoušených sloučenin inhibovat uvolňování TNF se zkoumá za využití následujícího postupu
Zkouška inhibice uvolňování TNFa z lidských monocytů stimulovaná lipopolysacharidovým (LPS) endotoxinem
Lidské monocyty, kultivované v prostředí RPMI 1640 doplněné 10% fetálním telecím sérem, se 5 minut odstřeďuje při 1000 x g a potom se resuspendují v prostředí na 2 x 106 buněk/ml. Suspenze buněk se rozdělí do 24-jamkových ploten, 1 ml na jamku. Sloučeniny, které se mají zkoušet, se rozpustí v čistém dimethylsulfoxidu (DMSO) a přidají se ke kultuře s výslednou koncentrací DMSO v hodnotě 0,1 %. Sloučeniny se přidají k buňkám v jamkách triplicitně. Uvolňování TNFa se stimuluje přidáním LPS k buňkám ve výsledné koncentraci 200 ng/ml. Triplicitně se také stanoví výsledky pro vhodné kontrolní kultury. Plotny se inkubu j i po dobu 18 až 20 hodin při 37 °C, s 5 % CO2, potom se 5 minut odstřeďují při 1000 x g. Specifická ELISA pro lidskou TNFa (SmithKline Beecham) se používá pro měření hladin TNF v supernatantech neobsahujících buněčnou kulturu.
Výsledky
Ν' -[4-(N-hydroxyamino)-3S-isopropoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc-leucin-methylamin nevykazuje žádný účinek na uvolňování TNF při 10μΜ.
Postup 4
Biologická dostupnost zkoušených sloučenin se zkoumá za použití následujících studií biologické rovnováhy
Studie pro odhad nitrožilních farmakokinetických parametrů a orální biologické dostupnosti na samcích krys kmene Sprague Dawley
Tato studie se provádí za aplikace křížového uspořádání na 4 samostatné studijní dny. Třem krysám se chirurgicky implantují katetry do stehenní žíly pro infuzi molekul zkoušené sloučeniny po nejméně 3 dny před zahájením studie. Všechny dávky při této studii se připravují za použití zkoušené sloučeniny v krystalické formě.
V den studie číslo jedna, obdržela zvířata (krmená) zkoušenou sloučeninu jako 30-minutovou nitrožilní infuzi v cílové dávce 4,0 pmol/kg (4,0 ml/kg). Roztok dávky se připraví ve 20% vodném Encapsinu® (pH =8,0) a obsahuje 1 % DMSO. Encapsin® (Cerestar USA lne., Hammond, IN) je hydroxylpropyl-beta-cyklodextrin, cyklický oligosacharid používaný pro zvýšení rozpustnosti sloučenin, které by jinak vyžadovaly prostředky s použitím nevodných rozpouštědel.
V den studie číslo dvě, zvířata (hladovějící) dostala zkoušenou sloučeninu jako roztok v cílové dávce 8 pmol/kg orální výživou žaludeční sondou (16 ml/kg). Roztok dávky se připravuje v 5% vodné sukcionované vepřové želatině (pH = 7,5) a obsahuje 1 % DMSO.
Vzorky krve se odebírají z laterální ocasní žíly. 25-μ1 alikvot z každého vzorku celkové krve se přidá k 25 μΐ vody a nechají se pro usnadnění úplné hemolýzy stát na ledu po přibližně 5 minut; vzorky se potom do doby analýzy skladují v zmrazeném stavu. Koncentrace zkoušené sloučeniny v krvi se kvantifikují pomocí kapalné chromatografie (LC))/hmotnostní spektroskopie (MS) /hmotnostní spektroskopie MS (LLQ = 10,0 ng/ml). Pro získání odpovídajících nitrožilních farmakokinetických parametrů se na tyto údaje aplikují jak nestrukturální tak strukturální farmakokinetické analýzy za využití softwaru WinNonlin. Používají se různé strukturální modely a vážené vzory; dvoustrukturní model s eliminací prvního řádu z centrální struktury a opakovaným vážením nejmenších čtverců s váhou z 1/Y2 poskytuje nejlépe odpovídající výsledky k naměřeným údajům, podle standardního modelu vybraných kriterií (tj Schwartzovo kriterium a
Akaikeovo informační kriterium, součet čtverců zbytků).
Farmakokinetické parametry se vypočítají za použití nejlépe odpovídajícího strukturálního modelu; všechny výpočty, které vyžadují použití AUC hodnot (včetně biologické dostupnosti) se provádějí za použití AUC hodnot získaných z nestrukturální analýzy.
Studie pro odhad nitrožilních farmakokinetických parametrů a orální biologické dostupnosti u psů beaglů samčího pohlaví
Tato studie se provádí za použití křížového uspořádání na studie dvou samostatných dní, sedm dní od sebe vzdálených. Pro tuto studii se používají tři samčí psi beaglové. Každý den studie se pro odběr krevních vzorků do hlavové žíly dočasně zavede katetr; katetr se pro nitrožilní infuzi dočasně zavede také do safenózní žíly.
V den studie číslo jedna, dostává každé zvíře zkoušenou sloučeninu (2,0 gmol/kg cílové dávky) jako 1-hodinovou nitrožilní infuzi(4,0 ml/kg). Roztok dávky se připraví ve 20% vodném Encapsinu® (pH =8,0) a obsahuje 1 % DMSO. Encapsin® (Cerestar USA lne., Hammond, IN) je hydroxylpropyl-beta-cyklodextrin, cyklický oligosacharid (7 glukózových jednotek) používaný pro zvýšení rozpustnosti sloučenin, které by jinak vyžadovaly prostředek s použitím nevodných rozpouštědel.
V den studie číslo dvě, dostalo každé zvíře zkoušenou sloučeninu (6,0 pmol/kg cílové dávky) orální výživou žaludeční sondou (8,0 ml/kg). Roztok dávky se připravuje v 5% vodné sukcionované vepřové želatině (pH =7,5) a obsahuje 1 % DMSO.
Koncentrace zkoušené sloučeniny v plazmě se kvantifikují pomocí LC/MS/MS (LLQ = 10 ng/ml). Pro analýzu koncentrací v plazmě proti časovým údajům se používají nestrukturální metody.
Studie pro odhad nitrožilních farmakokinetických parametrů a orální biologické dostupnosti u samců opic rodu cynomolgus
Tato studie se provádí za použití křížového uspořádání na studie dvou samostatných dní, sedm dní od sebe vzdálených. Pro tuto studii se používají tři samci opic rodu cynomolgus. Oba dny studie se pro odběr krevních vzorků zavede do safenózní žíly katetr. V den studie číslo jedna se pro nitrožilní infuzi dočasně zavede katetr také do kontralaterální safenózní žíly.
V den studie číslo jedna, dostává každé zvíře (hladovějící) zkoušenou sloučeninu (2,0 pmol/kg cílové dávky) jako 1-hodinovou nitrožilní infuzi (4,0 ml/kg). Roztok dávky se připraví ve 20% vodném Encapsinu® (pH =8,0) a obsahuje 1 % DMSO. Encapsin® (Cerestar USA lne., Hammond, IN) je hydroxylpropyl-beta-cyklodextrin, cyklický oligosacharid (7 glukózových jednotek) používaný pro zvýšení rozpustnosti sloučenin, které by jinak vyžadovaly prostředek s použitím nevodných rozpouštědel.
V den studie číslo dvě, dostalo každé zvíře (hladovějící) zkoušenou sloučeninu (6,0 pmol/kg cílové dávky) zkoušenou sloučeninu orální žaludeční sondou (8,0 ml/kg). Roztok dávky se připravuje v 5% vodné sukcionované vepřové želatině (pH = 7,5) a obsahuje 1 % DMSO.
Krevní vzorky se získají z katetru zavedeného do stehenní žíly; plazma se izoluje pomocí odstředění. Koncentrace zkoušené sloučeniny v plazmě se kvantifikují pomocí LC/MS/MS (LLQ = 10 ng/ml). Pro farmakokinetickou analýzu koncentrací v plazmě proti časovým údajům se používají nestrukturální metody.
Výsledky
Výsledky pro N'-[4-(N-hydroamino)-3S-isopropoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc-leucin-methylamid se srovnávají s výsledky pro N'-[4-(N-hydroxyamino)-3S-propoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc-leucin-methoxyamid (popsáno ve WO 99/67201 (SmithKline Beecham)).
l#»*<š»$frš*s
Struktura | ||||
IC50 | Γ J γ II | JU ’ | ||
(základní | C | ) | O 0 aAAA HOHbT tt X NHOH | |
molekulová | HOHET | VyV | XNHMe | |
hmotnost) | 2 ° >k | i | ||
[cLogP] | 0,04 | |||
(457,57) [2 | 596] | (473,57) [4,659] | ||
(strukturní analýza) | ||||
Studie | krysa | pes | opice | opice |
Craax | 13351296 | 14141465 | 10111175 | 13591464 |
(ng/ml) | nitrožil- | nitrožilní | nitrožilní | nitrožilní dávka - |
ní dávka | dávka = | dávka = | 0,99 mg/kg | |
= 2,0 | 0,96 mg/kg | 0,92 mg/kg | ||
mg/kg | ||||
Ti/2 (min) | 10,815,3 | 252;259;49° | 691;85,1; | 5,3211,14 (a) |
(a) | 208b | |||
(MRT) | 2341139 | (64,4139,7) | 3111106 (β) | |
(β) | (311;59,5; | |||
(128177) | 68,lb) | (115162) | ||
CL | 26,418,5 | 10,614,5 | 14,713,6 | 10,413,7 |
(ml/min/kg ) | ||||
Vdss | 3,2511,70 | 0,56310,204 | 4,09;l,ll; | 1,1610,57 |
(litr/kg) | 0,827b | |||
Orální Fa | 50,6110,6 | 29,013,7 | 21,l;6,0;2 | 1,4 ; 6,0; 1,9b |
(%) | (roztok | perorální | 2,5b | perorální dávka = 2,8 |
3,7 | dávka = 2,7 | (roztok | mg/kg | |
mg/kg) | mg/kg | 2,8 mg/kg) |
Zkratky: Cmax - maximální koncentrace dosažená po nitrožilní infuzi; Ti/2 - poločas; MRT - střední čas doby zdržení molekuly zkoušené sloučeniny; CL - systémová clearance plazmy; Vdss ustálený stav distribučního objemu; F - procentické vyjádření biologické dostupnosti.
a - biologická dostupnost se počítá dělením normalizované dávky AUCo-t (kde t je poslední časový okamžik se zjistitelnou koncentrací zkoušené sloučeniny z orálního segmentu (v případě studie na krysách) nebo měřitelné koncentrace účinné látky z orální nebo intraduodenální větve studie (studie na psu nebo opici) normalizovanozou dávkou AUCo-t z nitrožilního segmentu a vynásobením stem.
b - individuální hodnoty zanesené z důvodu velké variability; zvířata jsou vždy zanesena ve stejném pořadí.
Přípravy
a) 3S-terc-Butoxykarbonyl-2R-(2-naftylmethyl)propiolakton terc-Butyl-(3R)-karboxy-4-(2-naftyl)butyrát (10 g, 31,9 mmol) v THF (160 ml) se míchá při -70 °C v argonové atmosféře a po kapkách se přidá lithium-bis(trimethylsilyl)amid (63,7 ml IM roztoku v THF, 63,7 mmol). Směs se míchá při teplotě mezi -60 a -70 °C 1 h a potom se ochladí na -80 °C a zaváděcí sondou se přidá N-jodsukcinimid (7,17 g, 31,9 mmol) v THF (20 ml). Směs se nechá ohřát na asi -30 °C během lha potom se hasí nasyceným roztokem chloridu amonného. Přidá se ethyl-acetát a 2-fázová směs se rychle míchá při teplotě místnosti 1,5 h.
Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (2x) a spojené organické vrstvy se promyjí 5% roztokem thiosíranu sodného a roztokem chloridu sodného a potom se suší (Na2SO4) a odpaří. Chromatografie na silikagelu (eluce 10% ethyl-acetátem v hexanu) a triturace získaného produktu s hexanem poskytuje 5,70 g pevné bílé látky (63 %).
Hmotnostní spektroskopie - MS (AP +ve) M+Na = 335.
ΧΗ NMR (CDCls) : 1,31 (9H, s) , 3,29 (1H, dd, J = 8,5, 14,6 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 6,1, 14,6 Hz), 4,06 (1H, m), 4,45 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 1,7, 8,5 Hz), 7,48 (2H, m), 7,68 (1H, s), 7,82 (3H, m).
Příklad
Ν' -[4-(N-Hydroxyamino)-3S-isopropoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc-leucin-methylamíd
a) Benzylester N'-[4-(terc-butoxy)-3S-hydroxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc-leucinu
Sůl benzylesteru terc-leucinu s TFA (6,49 g) se míchá s bezvodým uhličitanem draselným (2,89 g) v THF (100 ml) 20 min. Přidá se HOAT (2,24 g) a 3S-terc-butoxykarbonyl-2R-(2-naftylmethyl)propiolakton (4,66 g, 14,94 mmol) a směs se míchá dalších 72 h (dodatečný HOAT (1,02 g) se přidá po 48 h). Pevná část se odfiltruje a dobře promyje THF. Spojené filtráty se odpaří do pěny, která se rozpustí v EtOAc a promyje 0,5M
HC1, nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (2x), vodou a roztokem chloridu sodného; suší se (MgSO4) a odpaří do gumovité látky, která se krystalizuje ze směsi hexan/Et2O za získání produktu jako pevné bílé látky, 6,35 g (80 %).
ΧΗ NMR (DMSO-de) : 0,88 (9H, s) , 1,40 (9H, s) , 2,88 (1H, dd, J = 13,5, 6 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 13,5, 8,5 Hz), 3,19 (1H, m) , 3,92 (1H, t, J □ 6,5 Hz), 4,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,77 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,84 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,53 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,24 (2H, m) , 7,30 až 7,37 (4H, m) , 7,45 (2H, m) , 7,65 (1H, s), 7,77 až 7,87 (3H, m), 8,09 (1H, d, J = 9 Hz).
b) Benzylester N'- [4-(terc-butoxy)-3S-isopropoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc-leucinu
K roztoku benzylesteru N'-[4-(terc-butoxy)-3S-hydroxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc-leucinu (3,0 g, 5,62 mmol) v 1,2-diethoxyethanu (75 ml) se přidá NaH (60% suspenze v parafinu, 0,27 g) , po míchání trvajícím 2 až 3 minuty se přidá roztok xPrOTf v pentanu (~30% hmotnost/hmotnost, 6 ml) . Směs se míchá 25 min při teplotě místnosti a přidá se další NaH (0,054 g) a xPrOTf (3 ml). Po míchání dalších 20 minut se přidá roztok 0,5M HC1 a směs se extrahuje (2x) EtOAc. Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným NaHCO3, vodou a roztokem chloridu sodného; suší se (MgSO4) a odpaří do gumovité látky, která se čistí chromatograficky na oxidu křemičitém (hexan/Et20) za získání produktu jako téměř bezbarvé gumovité látky, 1,33 g (41 %).
Hmotnostní spektroskopie - MS (ES +ve) M+H = 576, M+Na - 598.
XH NMR (CDC13) : | 0,87 | (9H, s), 1,09 | (3H, | d, J | = 6,0 Hz), 1,21 |
(3H, d, J = 6,0 | Hz) , | 1,49 (9H, s), | 2,87 | až 3, | 00 (2H, m), 3,10 |
až 3,22 (1H, m), | 3,69 | (1H, 7-tet, J | = 6, | 0 Hz) | , 4,00 (1H, d, J |
= 6,5 Hz), 4,36 | (1H, | d, J = 9 Hz) , | 4,57 | (1H, | d, zdánlivé J = |
12,5 Hz) , 4,63 | (1H, | d, zdánlivé J | = 12,5 Hz) (dvě poloviny | ||
Abq), 6,50 (1H, | d, J | - 9 Hz), 7,15 | až | 7,19 | (2H, m) , 7,27 až |
7,40 (4H, m), 7, | 40 až | 7,45 (2H, m), | 7,60 | (1H, | s), 7,72 až 7,80 |
(3H, m) .
c) N' -[4-(terc-Butoxy)-3S-isopropoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc-leucin
Benzylester Ν' -[4-(terc-butoxy)-3S-isopropoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc-leucinu (1,33 g, 2,31 mmol) se hydrogenuje při atmosférickém tlaku v MeOH (38 ml) pomocí katalyzátoru Pd-BaSO4 (0,67 g) po 1 h. Katalyzátor se odfiltruje a dobře promyje MeOH. Spojené filtráty se odpaří za získání produktu jako pěny, 1,09 g (97 %) .
Hmotnostní spektroskopie - MS (ES +ve) M+H = 486, M+Na = 508.
XH NMR (DMSO-d6) : 0,92 (9H, s), 1,02 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,08 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,42 (9H, s), 2,75 (1H, dd, J = 14,4 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 14, 9,5 Hz), 3,21 (1H, m) , 3,57 (1H, 7-tet, J = 6,0 Hz), 3,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,10 (1H, d, J = 9 Hz), 7,29 (1H, m) , 7,44 (2H, m) , 7,62 (1H, s), 7,74 až 7,84 (3H, m), 7,90 (1H, d, J ~ 9 Hz), 12,35 (1H, velmi široký).
d) Ν' -[4-(terc-Butoxy)-3S-isopropoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl] -S-terc-leucin-methylamid
(3H, | d, J | = 6,0 | Hz) |
2,74 | (1H, | dd, J | |
Hz) , | 3,17 | (1H, m) , | |
= 8, | 5 Hz) , | r 4,06 | (1H, |
(1H, | dd, | J = 8, | 5, |
(1H, | d, J | = 8,5 | Hz) , |
Nf-[4-(terc-Butoxy)-3S-isopropoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc-leucin (1,09 g, 2,24 mmol) se rozpustí v DMF (29 ml) a zpracuje s HOAT (0,61 g) a DEC (0,86 g) . Směs se míchá při teplotě místnosti 20 min a potom se přidá methylamin-hydrochlorid (0,61 g) a N-methylmorfolin (0,74 ml). Směs se míchá po další 2 h a potom se odpařuje ve vakuu. Odparek se rozpustí v EtOAc a promyje postupně 0,5M HCl, nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vodou a roztokem chloridu sodného; suší se (MgSO4) a odpaří se do gumovité látky, které se čistí chromatografií na oxidu křemičitém (hexan/EtOAc). Produkt se získá jako gumovitá látka 0,77 g (69 %).
Hmotnostní spektroskopie - MS (ES +ve) M+H = 499, M+Na = 521.
XH NMR (DMSO-d6) : 0,84 (9H, s), 1,02 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,09 1,45 (9H, s), 2,16 (3H, d, J = 4,5 Hz), 3,5, 4,5 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 13,5, 10 ,56 (1H, 7-tet, J = 6 Hz), 3,94 (1H, d, J d, J = 9,5 Hz), 7,25 (1H, široký m), 7,28 ,5 Hz), 7,44 (2H, m) , 7,59 (1H, m) , 7,67 7,74 až 7,86 (3H, m).
e) Ν' -[4-Hydroxy-3S-isopropoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc-leucin-methylamid
Ν' -[4-(terc-Butoxy)-3S-isopropoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc-leucin-methylamid (0,77 g, 1,544 mmol) se rozpustí v TFA (11 ml) a DCM (22 ml) a míchá se při teplotě místnosti 2,5 h. Roztok se odpaří ve vakuu a znovu odpaří s toluenem. Triturací odparku se směsí ether/hexan se získá produkt jako bělavá pevná látka, 0,67 g (98 %) .
Hmotnostní spektroskopie - MS (ES +ve) M+H = 443, M+Na = 465.
XH NMR (DMSO-de) : 0,85 (9H, s), 1,02 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,16 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 14,5 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 14, 10,5 Hz), 3,18 (1H, m), 3,58 (1H, 7-tet, J = 6 Hz), 4,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,20 (1H, q, J = 4,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J - 8,5, 1,5 Hz), 7,42 až 7,46 (2H, m) , 7,59 ) 1H, d, J = 9 Hz), 7,60 (1H, s), 7,74 až 7,84 (3H, m), 12,87 (1H, široký s).
f) N' - [4-N-Hydroxyamino)-3S-isopropoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc-leucin-methylamid
Ν' -[4-Hydroxy-3S-isopropoxy-2R-(2-naftylmethyl)sukcinyl]-S-terc-leucin-methylamid (0,67 g, 1,514 mmol) se rozpustí v DMF (20 ml) a zpracuje se s HOAT (0,41 g) a DEC (0,58 g) .
Roztok se míchá při teplotě místnosti 5 min a přidá se hydroxylamin hydrochlorid (0,32 g) a N-methylmorfolin (0,5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 h a pak se odpařuje ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi EtOAc a nasycený vodný NaHCO3 (2x) , vodu (2x) a roztok chloridu sodného; suší se (MgSO4) a odpaří se do pevné látky, která se trituruje s etherem pro získání produktu jako pevné bílé látky, 0,51 g (74 %) .
Hmotnostní spektroskopie - MS (ES +ve) M+H = 458, M+Na = 480. IjMŘ (DMSO-de): 0,84 (9H, s), 1,00 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,04
(3H, | d, J = 6,0 | Hz) , | 2,02 (3H, d, J = | 5 Hz) , | 2, 65 | (1H, dd, | J = |
.1^4 | Hz), 2,83 | (1H, | dd, J = 14, 11,5 | Hz) , 3 | ,18 | (1H, m), | 3,52 |
(1H, | 7-tet, J = | 6,0 | Hz), 3,90 (1H, d, | J = 9 | Hz) , | 4,01 (1H | , d, |
J = | 9 Hz), 6,93 | (1H, | q, J = 5 Hz), 7, | 25 (1H, | dd, | J = 8,5, | 1,5 |
Hz) , | 7,44 (2H, | m) , 7 | ,53 (1H, d, J = 9 | Hz) , 7 | ,57 | (1H, s), | 7,75 |
až 7,85 (3H, m), 9,08 (1H, s), 10,89 (1H, široký s).
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce (I):(I) ve kterémR je isopropyl;n j e 0 ;R1 je naftylmethyl;R2 je terc-butyl; aR3 je methyl.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, která je sloučeninou obecného vzorce (IA)
- 3. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci poruch, jako jsou alergie, zánětlivé poruchy a nemoci autoimunitního systému, do kterých se zapojuje nadprodukce S-CD23.(upravená strana)
- 4. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci poruch, jako jsou alergie, zánětlivé poruchy a nemoci autoimunitního systému, do kterých se zapojuje nadprodukce S-CD23, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo 2 a popřípadě její farmaceuticky přijatelný nosič.
- 5. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje:a) zbavení ochrany sloučeniny obecného vzorce (II) (II) ve kterémX je chránící skupina, jako je benzyl nebo trimethylsilyl, nebob) reakci sloučeniny obecného vzorce (III)OOHONHMe (III) » j tpUptffeV '•‘t·*^*.** -—· ··' M «••-W’ *· ’ΐ ' rt» ~1 * -, ř* » ✓ ·*-» » f ‘ O^r ’-»->* Λ -u» % -v·. . r t*,. n «4 JV-» »Wř ^φ»·Λ^«ν(^«ί«·ί^4ίϊίΐ33 ' . > )(upravená strana) ve kterém je hydroxyskupina, popřípadě chráněná, s hydroxylaminem nebo jeho solí.7.Sloučenina obecného vzorce (II) podle nároku 6.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9925470.8A GB9925470D0 (en) | 1999-10-27 | 1999-10-27 | Novel compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20021424A3 true CZ20021424A3 (cs) | 2002-09-11 |
Family
ID=10863507
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20021424A CZ20021424A3 (cs) | 1999-10-27 | 2000-10-25 | Derivát hydroxamové kyseliny jako inhibitor tvorby rozpustné lidské CD23 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6673965B1 (cs) |
EP (1) | EP1224164B1 (cs) |
JP (1) | JP3922431B2 (cs) |
KR (1) | KR20020044578A (cs) |
CN (1) | CN1182107C (cs) |
AR (1) | AR026244A1 (cs) |
AT (1) | ATE284382T1 (cs) |
AU (1) | AU766072B2 (cs) |
BR (1) | BR0015082A (cs) |
CA (1) | CA2389319A1 (cs) |
CO (1) | CO5261576A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20021424A3 (cs) |
DE (1) | DE60016622T2 (cs) |
DK (1) | DK1224164T3 (cs) |
ES (1) | ES2233474T3 (cs) |
GB (1) | GB9925470D0 (cs) |
GC (1) | GC0000142A (cs) |
HU (1) | HUP0203270A3 (cs) |
IL (1) | IL149364A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02004228A (cs) |
MY (1) | MY133601A (cs) |
NO (1) | NO20021965L (cs) |
NZ (1) | NZ518566A (cs) |
PE (1) | PE20010898A1 (cs) |
PL (1) | PL356524A1 (cs) |
PT (1) | PT1224164E (cs) |
SI (1) | SI1224164T1 (cs) |
TW (1) | TW561141B (cs) |
UY (1) | UY26416A1 (cs) |
WO (1) | WO2001030747A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200203255B (cs) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2334636A2 (en) | 2008-09-19 | 2011-06-22 | Pfizer Inc. | Hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents |
US8945575B2 (en) | 2009-12-01 | 2015-02-03 | Trustees Of Boston University | Treatment of IgE-mediated disease |
DK2512474T3 (en) | 2009-12-16 | 2014-12-01 | Pfizer | N-linked hydroxamic acid derivatives which can be used as antibacterial agents |
EA024782B1 (ru) | 2011-03-07 | 2016-10-31 | Пфайзер Инк. | Производные фторпиридинона, полезные в качестве антибактериальных агентов |
AU2012238374B2 (en) | 2011-04-08 | 2015-04-02 | Pfizer Inc. | Isoxazole derivatives useful as antibacterial agents |
AU2012238379C1 (en) | 2011-04-08 | 2015-08-06 | Pfizer Inc. | Imidazole, pyrazole, and triazole derivatives useful as antibacterial agents |
EP2525213A1 (en) * | 2011-05-16 | 2012-11-21 | Renishaw plc | Spectroscopic apparatus and methods for determining components present in a sample |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9513331D0 (en) * | 1995-06-30 | 1995-09-06 | British Biotech Pharm | Matrix metalloproteinase inhibitors |
GB9813451D0 (en) * | 1998-06-22 | 1998-08-19 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
-
1999
- 1999-10-27 GB GBGB9925470.8A patent/GB9925470D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-10-25 GC GCP2000972 patent/GC0000142A/xx active
- 2000-10-25 AU AU13895/01A patent/AU766072B2/en not_active Ceased
- 2000-10-25 WO PCT/EP2000/010649 patent/WO2001030747A1/en active IP Right Grant
- 2000-10-25 ES ES00975954T patent/ES2233474T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-25 HU HU0203270A patent/HUP0203270A3/hu unknown
- 2000-10-25 AT AT00975954T patent/ATE284382T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-25 JP JP2001533102A patent/JP3922431B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-25 DE DE60016622T patent/DE60016622T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-25 AR ARP000105622A patent/AR026244A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-25 MX MXPA02004228A patent/MXPA02004228A/es active IP Right Grant
- 2000-10-25 MY MYPI20005012A patent/MY133601A/en unknown
- 2000-10-25 PL PL00356524A patent/PL356524A1/xx unknown
- 2000-10-25 CA CA002389319A patent/CA2389319A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-25 BR BR0015082-7A patent/BR0015082A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-25 IL IL14936400A patent/IL149364A0/xx unknown
- 2000-10-25 PT PT00975954T patent/PT1224164E/pt unknown
- 2000-10-25 KR KR1020027005340A patent/KR20020044578A/ko not_active Withdrawn
- 2000-10-25 UY UY26416A patent/UY26416A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-25 CN CNB008173680A patent/CN1182107C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-25 DK DK00975954T patent/DK1224164T3/da active
- 2000-10-25 SI SI200030603T patent/SI1224164T1/xx unknown
- 2000-10-25 CZ CZ20021424A patent/CZ20021424A3/cs unknown
- 2000-10-25 EP EP00975954A patent/EP1224164B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-25 US US10/111,209 patent/US6673965B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-25 NZ NZ518566A patent/NZ518566A/en unknown
- 2000-10-26 CO CO00081571A patent/CO5261576A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-26 TW TW089122497A patent/TW561141B/zh active
- 2000-10-27 PE PE2000001156A patent/PE20010898A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-24 ZA ZA200203255A patent/ZA200203255B/en unknown
- 2002-04-25 NO NO20021965A patent/NO20021965L/no unknown
-
2003
- 2003-10-03 US US10/678,679 patent/US20040077727A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20010005627A (ko) | 아릴- 또는 헤테로아릴술폰아미드 치환된 히드록삼산 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도 | |
EP0918747B1 (en) | INHIBITORS OF THE PRODUCTION OF s-CD23 AND THE SECRETION OF TNF | |
CZ20021424A3 (cs) | Derivát hydroxamové kyseliny jako inhibitor tvorby rozpustné lidské CD23 | |
CZ289930B6 (cs) | Arylové a heteroarylové peptidové deriváty a farmaceutické prostředky je obsahující | |
US20030195191A1 (en) | N-sulfonyl hydroxamic acid derivatives as inhibitors of cd23 | |
CZ222498A3 (cs) | Inhibitor kolagenázy na bázi kyseliny hydroxamové, farmaceutický prostředek s jeho obsahem, způsob jeho přípravy a použití | |
JP2000510138A (ja) | ヒドロキサム酸をベースとするcd23およびtnf形成の阻害剤 | |
US5672712A (en) | Thiazoline derivatives | |
HK1049146B (en) | Hydroxamic acid derivative as inhibitor of the formation of soluble human cd23 | |
ES2243783T3 (es) | Derivados de sulfona apropiadas para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y alergias. | |
US20030207923A1 (en) | 2,'3-Amino-4-(n-hydroxyamino)-succinylamino-acetamides for use as cd23 formation inhibitors | |
WO2001044221A1 (en) | Hydroxamic acid derivatives as inhibitors of human cd23 and of the tnf release | |
JP2000503313A (ja) | 医薬的使用 | |
CZ341799A3 (cs) | Deriváty hydroxamové kyseliny substituované aryl- nebo heteroarylsulfonamidem, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivých přípravků |