[go: up one dir, main page]

CZ2001526A3 - Léčivo pro léčení relabujícího B-buněčného lymfomu a pro redukci reziduálních CD20+ tumorosních buněk - Google Patents

Léčivo pro léčení relabujícího B-buněčného lymfomu a pro redukci reziduálních CD20+ tumorosních buněk Download PDF

Info

Publication number
CZ2001526A3
CZ2001526A3 CZ2001526A CZ2001526A CZ2001526A3 CZ 2001526 A3 CZ2001526 A3 CZ 2001526A3 CZ 2001526 A CZ2001526 A CZ 2001526A CZ 2001526 A CZ2001526 A CZ 2001526A CZ 2001526 A3 CZ2001526 A3 CZ 2001526A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
antibody
nhl
cell lymphoma
medicament
treatment
Prior art date
Application number
CZ2001526A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303898B6 (cs
Inventor
Antonio Grillo-López
Original Assignee
Idec Pharmaceuticals Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22256115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2001526(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Idec Pharmaceuticals Corporation filed Critical Idec Pharmaceuticals Corporation
Publication of CZ2001526A3 publication Critical patent/CZ2001526A3/cs
Publication of CZ303898B6 publication Critical patent/CZ303898B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/217—IFN-gamma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • A61K51/1069—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell being from blood cells, e.g. the cancer being a myeloma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F1/00—Treatment of water, waste water, or sewage
    • C02F1/001—Processes for the treatment of water whereby the filtration technique is of importance
    • C02F1/003—Processes for the treatment of water whereby the filtration technique is of importance using household-type filters for producing potable water, e.g. pitchers, bottles, faucet mounted devices
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3061—Blood cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F2307/00—Location of water treatment or water treatment device
    • C02F2307/02—Location of water treatment or water treatment device as part of a bottle
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Hydrology & Water Resources (AREA)
  • Environmental & Geological Engineering (AREA)
  • Water Supply & Treatment (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Léčivo pro léčeni relabujícího B-buněčného lymfomu a redukci reziduálních CD20+ tumorosnich buněk
Oblast techniky
Přítomný vynález se týká použiti anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení relabujíčího Bbuněčného lymfomu, stejně jako použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro redukci reziduálních CD20+ tumorosních buněk v kostní dřeni nebo v preparátu kmenových buněk před nebo po myeloablační terapii.
Dosavadní stav techniky
Použiti protilátek proti antigenu CD20 jako diagnostického a/nebo terapeutického přípravku pro léčení B-buněčného lymfomu bylo již popsáno dříve. Antigen CD20 je vhodný markér nebo cílový antigen B-buněčných lymfomů, jelikož je exprimován ve velmi vysokých hustotách na povrchu maligních B-buněk, tedy takových B-buněk, jejichž nekontrolovatelná proliferace může vyústit ve vznik B-buněčných lymfomů.
CD20 nebo Bp35 je pro B-lymfocyty specifický diferenciační antigen, který je exprimován v průběhu časného vývoje pre-B-lymfocytu a zůstává exprimován až do diferenciace B-lymfocytu na plazmatickou buňku. Předpokládá se, že by část molekuly CD20 antigenu mohla regulovat krok v aktivaci B-buňky, který je nezbytný pro iniciaci buněčného cyklu a pro diferenciaci. Navíc, jak bylo již poznamenáno, je antigen CD20 obvykle exprimován tumorosními B-buňkami ve velmi vysokých množstvích. Antigen CD20 je zajímavým objektem cílené terapie, neboť nedochází k jeho překrytí, modulaci či internalizaci.
Dříve popsané terapeutické způsoby využívající la
protilátky anti-CD20 zahrnují podáni látky anti-CD20 buď jako takové nebo terapeutické protispolečně s druhou radionuklidem označenou protilátkou anti-CD20 nebo s chemoterapeutickým přípravkem.
Organizací pro využívání potravin a léků (Food and Drug Administration) bylo fakticky oprávněno terapeutické použití jedné z protilátek anti-CD20, s názvem Rituxan®, pro použití v terapii relabujícího a již dříve léčeného nízce maligního (low-grade) non-Hodgkinského lymfomu (NHL). Použití Rituxanu® v kombinaci s radionuklidem označenou myší anti-CD20 protilátkou bylo také navrženo pro terapii B-buněčného lymfomu.
Nicméně navzdory tomu, že existují zprávy, že anti-CD20 protilátky a obzvláště Rituxan® (používáno v USA; v Británii komerční název MabThera®; obecně Rituximab®) jsou účinné v terapii B-buněčných lymfomů, jako například non-Hodgkinského lymfomu, dochází často k relapsu onemocnění u takto léčených pacientů. Proto by bylo žádoucí vyvinout účinnější léčebné režimy.
Konkrétněji by bylo výhodné, pokud by anti-CD20 protilátky měly žádoucí účinek v kombinaci s jinými terapeutickými postupy používanými v terapii lymfomů, a pokud by tyto nové terapeutické režimy mohly být vyvinuty za účelem snížení pravděpodobnosti či frekvence relapsu. Dále by bylo vhodné, aby byly současné terapeutické protokoly pro B-buněčný lymfom zdokonaleny tak, aby pacienti s B-lymfomy refrakterními na jiné terapeutické postupy mohli být léčeni chimérickými nebo radionuklidem označenými anti-CD20 protilátkami. Také by bylo vhodné, pokud by léčení anti-CD20 protilátkami, obzvláště v kombinaci s jinými terapeutickými přístupy, mohlo být použito jako terapie pro jiné typy lymfomů, než je nízce maligní non-Hodgkinský lymfom (NHL).
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použiti anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení relabujícího Bbuněčného lymfomu.
Předmětem tohoto vynálezu také je použití radionuklidem značené anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení B-buněčného lymfomu u subjektu, který nevykázal dostatečnou remisi či regresi tumoru po podání chimérické anti-CD20 protilátky.
Předmětem tohoto vynálezu rovněž je použití antiCD20 protilátky a alespoň jednoho cytokinu jako synergicky působící terapeutické kombinace pro výrobu léčiva pro léčení B-buněčného lymfomu.
Předmětem tohoto vynálezu též je použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení B-buněčného lymfomu podáním před, v průběhu nebo po absolvování chemoterapeutického režimu.
Předmětem tohoto vynálezu také je použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení B-buněčného lymfomu podáním před, v průběhu nebo po absolvování transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk.
Předmětem tohoto vynálezu konečně je použití antiCD20 protilátky pro výrobu léčiva pro redukci reziduálních CD20+ tumorosních buněk v kostní dřeni nebo v preparátu kmenových buněk před nebo po myeloablační terapii.
Podrobný popis vynálezu
Přítomný vynález popisuje kombinované terapeutické
SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ Κδμγέι λ 120 °° Praha 2, Hálkova 2 ^eská republika ······ · · · ·* · • · · 4 · · · · * · · ····» · · · * 4 · • · · ·««··?
• · » ·· 4·· ·· tt režimy pro léčení B-buněčných lymfomů. Tyto způsoby obecně zahrnují způsob léčení relabujícího B-buněčného lymfomu u takového pacienta, který byl již léčen pro B-buněčný lymfom, ale došlo k relapsu onemocnění, a podá se mu terapeuticky účinné množství chimérické anti-CD20 protilátky. Uvedené léčení provedené před terapií zahrnuje například dřívější terapie anti-CD20 protilátkami, terapie zahrnující transplantaci kostní dřeně či kmenových buněk, radioterapii a chemoterapii. Uvedená dřívější chemoterapie může být zvolena z rozsáhlé skupiny chemoterapeutických přípravků a kombinačních režimů zahrnujících CHOP, ICE, Mitozantron, Cytarabin, DVP, ATRA, Idarubicin, hoelzer chemoterapeutický režim, La La chemoterapeutický režim, ABVD, CEOP, E-CdA, FLAG & IDA (s nebo bez následné terapie G-CSF), VAD, Μ & P, C-každý týden, ABCM, MOPP a DHAP.
Dále jsou ve způsobech podle přítomného vynálezu zahrnuty způsoby léčení subjektu s B-buněčným lymfomem, kde subjekt je refrakterní na jiné terapeutické postupy, včetně těch, které jsou vyčteny výše, tedy léčení chimérickou anti-CD20 protilátkou, terapie zahrnující transplantaci kostní dřeně či kmenových buněk, radioterapie a chemoterapie. Obzvláště tyto způsoby zahrnují léčení takového pacienta, u kterého nedošlo k dostatečné remisi či regresi tumoru po podání chimérické anti-CD20 protilátky, a toto léčení zahrnuje podání zmíněnému pacientovi radionuklidem označené anti-CD20 protilátky.
Způsoby léčení pacienta radionuklidem označenou protilátkou po podání chimérické protilátky se konkrétné provedou tak, že se radionuklidem označená anti-CD20 protilátka podá v časovém intervalu od přibližně 1 týdne do asi 2 let po uvedeném podání chimérické anti-CD20 protilátky. Konkrétněji se radionuklidem označená anti-CD20 protilátka se podá v časovém intervalu od přibližně 1 týdne do asi 9 měsíců po uvedeném podání chimérické anti-CD20 ······ · ·· ·· 4 ·♦· ♦··· ···· • · ··· · · · 9 9 ·
V 9 9 9 9 9 9 9 9 · • · · ···««· ·· ··» ♦·· 99 99 999 protilátky.
Zatímco pro způsoby podle přítomného vynálezu lze použít jakékoliv anti-CD20 protilátky, výhodná chimérická protilátka je C2B8 (IDEC Pharmaceuticals, Rituximab®). Výhodná radionuklidem označená protilátka je Y2B8, což je myší protilátka označená yttriem-90 (90Y). Nicméně lze použít i protilátky označené jinými radionuklidy, obzvláště ty, které jsou označeny beta či alfa izotopem. Mohou být také použity anti-CD19 protilátky.
Odborník v oboru zná parametry pro vybírání konkrétního typu anti-CD20 protilátky. Například chimérické a humanizované protilátky jsou vhodné pro jejich sníženou imunogenicitu a pro usnadňování imunitních reakcí zprostředkovaných efektorovou protilátkou cestou humánních konstantních regionových domén. Naopak myší a jiné savčí protilátky jsou vhodné pro dodávku radionuklidem označené molekuly k buňkám tumoru, protože takovéto protilátky mají in vivo kratší životní poločas.
Léčení protilátkou provedená v zahajující fázi léčby u těch pacientů, kteří jsou refrakterní na léčení či zrelabovali, může zahrnovat zahajující léčbu chimérickými protilátkami nebo savčími protilátkami. Dále jsou zahrnuty zahajující léčby jinými protilátkami, včetně anti-CD19 protilátek a anti-Lym protilátek, a léčení protilátkami označenými cytotoxickými částmi, například toxiny, a radionuklidem označenými molekulami, například Oncolym® (Techniclone) nebo Bexxar (Coulter).
Mělo by být jasné, že kombinované terapeutické režimy podle přítomného vynálezu mohou být provedeny tak, že jsou zmíněné terapie podány simultánně, tedy anti-CD20 protilátka se podá společně či v rozmezí stejného časového intervalu (to znamená, že terapie probíhají souběžně, avšak «····· · ·· · e « *·· <··« ··«· ····· · « · · « · • · · o ··»·♦» · • · · ··««·· • · · · * >»·· ·· · · přípravky nejsou podány přesně ve stejný moment). Anti-CD20 protilátky podle přítomného vynálezu mohou být také podány před nebo po jiných terapiích.
Za účelem snížení pravděpodobnosti remise či relapsu, může být podávání po sobě (tedy sekvenční či v sekvencích) provedeno bez ohledu na to, zdali pacient odpovídá na první terapii.
Kombinované terapeutické způsoby podle přítomného vynálezu zahrnují způsob léčení B-buněčného lymfomu, a tento způsob zahrnuje podání alespoň jedné chimérické anti-CD20 protilátky a alespoň jednoho cytokinu. Obzvláště se přítomný vynález týká způsobu léčení B-buněčného lymfomu, který zahrnuje podání synergicky působící terapeutickou kombinaci obsahující alespoň jednu anti-CD20 protilátku a alespoň jeden cytokin, přičemž tento způsob se vyznačuje tím, že terapeutický účinek je lepší, než jsou aditivní účinky jednotlivých terapií, podaných jako takové. Výhodné cytokiny se vyberou ze skupiny sestávající z interferonu alfa, interferonu gama, IL-2, GM-CSF a G-CSF. Opět i zde mohou být anti-CD20 protilátka a cytokin (cytokiny) popořadě, v jakémkoliv pořadí, či v kombinaci.
V přítomném vynálezu je dále zahrnut způsob léčení B-buněčného lymfomu zahrnující podání pacientovi terapeuticky účinného množství chimérické anti-CD20 protilátky, a to před, v průběhu nebo po podání chemoterapeutického přípravku. Tento chemoterapeutický přípravek může být vybrán ze skupiny, ve které jsou zahrnuty alespoň následující přípravky: CHOP, ICE, Mitozantron, Cytarabin, DVP, ATRA, Idarubicin, hoelzer chemoterapeutický režim, La La chemoterapeutický režim, ABVD, CEOP, E-CdA, FLAG & IDA (s nebo bez následné terapie G-CSF), VAD, Μ & P, C-každý týden, ABCM, MOPP a DHAP.
• · · · • 99 · · · · * · · ry 9 9 9 99 ·«···· / · · ♦ ········ • « 9 ···»»· • 9 99· 9·9 ·· «V ···
Dále jsou zahrnuty způsoby léčeni B-buněčného lymfomu zahrnující podání pacientovi terapeuticky účinného množství chimérické anti-CD20 protilátky, a to před, v průběhu nebo po provedení transplantace kostní dřeně nebo periferních kmenových buněk. Takováto transplantace kostní dřeně může být dále doprovázena jinými terapeutickými režimy, například chemoterapií. Protilátky podle přítomného vynálezu lze rovněž použít v procesu redukce reziduálních CD20+ (CD20 pozitivních) tumorových buněk v kostní dřeni nebo v zárodečných buňkách před či po myeloablační terapii, a to prostřednictvím podání chimérické anti-CD20 protilátky pacientovi. Dále je možné použít tyto protilátky in vitro, za účelem indukce apoptosy buněk tumoru a redukce či vyčištění preparátů kostní dřeně nebo kmenových buněk od reziduálních tumorových buněk před tím, než jsou tyto preparáty infundovány zpět pacientovi.
Mělo by být porozuměno, že transplantáty kmenových buněk mohou být alogenní či autologní. Pokud je transplantát alogenní, tedy například od jiné osoby, potom mohou popsané terapeutické režimy zahrnovat léčení imunosupresivními léčivy před podáním anti-CD20 protilátek. Dále je možné současné podání jiných léčiv pro zvýšení pravděpodobnosti přijetí transplantátu a pro stimulaci produkce a diferenciace imunitních buněk. Například se ukázalo, že podání GM-CSF recipientům transplantátu kostní dřeně zahajuje vývoj specifické buňky kostní dřeně, která naproti tomu produkuje cirkulující neutrofily čelící infekci a tím zvyšuje pravděpodobnost přežití recipientů kostní dřeně.
Způsoby podle přítomného vynálezu mohou být použity pro léčení různých B-buněčných lymfomů včetně nízce maligního (low grade)/folikulárního non-Hodgkinského lymfomu (NHL), non-Hodgkinského lymfomu z malých lymfocytů (smáli lymphocytic, SL), středně maligního (intermediate ······ · ·· ·· • · · · · · · * · · : : ···.. :::.::
·· · · · · . · ····· ···«« .. .
grade)/folikulárního non-Hodgkinského lymfomu, středně maligního (intermediate grade) difusního non-Hodgkinského lymfomu, vysoce maligního (high grade) imunoblastického non-Hodgkinského lymfomu, vysoce maligního (high grade) lymfoblastického non-Hodgkinského lymfomu, vysoce maligního (high grade) non-Hodgkinského lymfomu z malých buněk s nerozštěpeným jádrem, bulky disease non-Hodgkinského lymfomu (dormace objemných tumorů) a Waldenstromovy makroglobulinemie. Odborníkovi v oboru by mělo být jasné, že tyto lymfomy mají často odlišné názvy v důsledku měnících se klasifikačních systémů, z čehož vyplývá, že i pacienti trpící lymfomy klasifikovanými pod jinými názvy mohou rovněž profitovat z kombinovaných terapeutických režimů podle přítomného vynálezu.
Například nejnovější systém klasifikace navržený evropskými a americkými patology (European and Američan pathologists) se nazývá Revidovaná evropsko-americká klasifikace lymfomu (Revised European Američan Lymphoma Classification, REÁL). Tento klasifikační systém rozeznává, mezi ostatními neoplastickými procesy z periferních B-buněk, lymfom z plášťových buněk (mantle cell lymphoma) a lymfom z marginálních buňkami (marginal cell lymphoma), a dále odděluje některé klasifikace na stupně založené na cytologii, tedy malobuněčný typ, typ smíšený málo- a velkobuněčný a velkobuněčný typ. Tím se rozumí, že všechny takto klasifikované lymfomy mohou respondovat na kombinované terapie podle přítomného vynálezu.
Národní institut pro zhoubná onemocnění USA (The
U.S. National Cancer Institute, NCI) navíc rozděluje některé ze tříd dle klasifikace REÁL na klinicky použitelnější neagresivní a agresivní lymfomy. Neagresivní lymfomy zahrnují lymfom z okrouhlých (folikulárních) buněk rozdělený na cytologické stupně, difusní lymfom z malých lymfocytů/chronická lymfocytárni
Φ Φ φφφφ φ « φφφφ ♦ φφ φφ • ♦ · · φ φ φ φφφ φ φ • · φ ΦΦ··· ·· ·· · ΦΦΦ φφ «· · leukemie (CLL), lymfoplazmacytoidní/Waldenstromova makroglobulinemie, lymfom z buněk marginální zóny a leukemie z vlasatých buněk. Agresivní lymfomy zahrnují difusní smíšený a velkobuněčný lymfom, Burkittův lymfom/difusní lymfom z malých buněk s nerozštěpeným jádrem, lymfoblastický lymfom, lymfom z plášťových buněk a s AIDS-související lymfom. Tyto lymfomy mohou dále respondovat na kombinované terapeutické režimy podle přítomného vynálezu.
Non-Hodgkinský lymfom byl také klasifikován na základě stupně, a to na základě charakteristik jiných onemocnění, včetně nízce maligních lymfomů, lymfomů středního stupně a vysokostupňových lymfomů. Nízce maligní lymfom většinou začíná jako onemocnění lymfatických uzlin, většinou roste pomalu nebo nenápadně. Lymfomy středně a vysoce maligní většinou začínají jako značně agresivnější onemocnění s rozsáhlými extranodálními tumorosními formacemi. Onemocnění lymfomy středně a vysoce maligními mohou, stejně jako nízce maligní NHL, profitovat z kombinovaných terapeutických režimů podle přítomného vynálezu.
Další běžně používaný klasifikační systém pro pacienty s NHL je klasifikace dle Ann Arbor. V tomto systému jsou stadia adultního NHL I, II, III a IV klasifikovány do A a B kategorií v závislosti na tom, zda je u pacienta přítomny dobře definované generalizované symptomy (kategorie B) či ne (kategorie A). Kategorie B se používá pro pacienty s následujícími symptomy: nevysvětlitelný úbytek více než 10 % tělesné hmotnosti v průběhu 6 měsíců před stanovením diagnózy, nevysvětlitelná horečka s teplotami více než 38 °C a velké noční pocení. Příležitostně se používají specializované systémy stagingu: stage I - postižení jednoho regionu lymfatických uzlin nebo
lokalizované postiženi jediného extralymfatického orgánu či místa;
stage II - postižení dvou či více regionů lymfatických uzlin na téže straně bránice nebo lokalizované postižení jednoho přidruženého extralymfatického orgánu či místa a jejich regionálních lymfatických uzlin na téže straně bránice;
stage III - postižení lymfatických uzlin na obou stranách bránice, popřípadě doprovázející lokalizované postiženi extralymfatického orgánu či místa, postižení sleziny, nebo oboj i;
stage IV - disseminované (multifokální) postižení jednoho či více extralymfatických míst, s nebo bez zahrnutí příslušných lymfatických uzlin, nebo izolované postižení extralymfatického orgánu s distantním (tedy nonregionálním) postižením lymfatických uzlin. Pro další detaily viz publikace The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project (mezinárodní projekt týkající se prognostických faktorů non-Hodgkinského lymfomu): A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma (prediktivní model pro agresivní non-Hodgkinský lymfom), New England J. Med., 329(14), 987 až 994 (1993).
Dále jsou prostřednictvím následujících exemplárních údajů ilustrovány výhodné protilátky, dávkové režimy a konkrétní kombinace terapie.
Příklady provedení vynálezu
Rituximab® a Y2B8
Non-Hodgkinský lymfom (NHL) postihuje přibližně
250 000 osob ve Spojených Státech. Většina pacientů s NHL není léčena chemoterapií, radioterapií či vysokodávkovou terapií s transplantací autologní kostní dřeně (ABMT) nebo transplantací periferních kmenových krevních buněk (PBSC).
•9 •9 99 •9 • 99
99··«
99·· • · 9 9· • · ·· • 99 9 9· • 9 · 9 9 4 · 9 9 9
Přibližně 80 % non-Hodgkinských lymfomu (NHL) jsou malignity původem z B-buněk a více než 95 % z nich exprimuje na buněčném povrchu CD20 antigen. Tento antigen je atraktivním cílem imunoterapie, jelikož se nachází exkluzivně na B-buňkách a není exprimován non-hematopoetickými kmenovými buňkami, pro-B-buňkami, normálními plazmatickými buňkami nebo jinými normálními tkáněmi. Není překryt na buněčném povrchu a nedochází k jeho modulaci při navázání protilátky (1).
Rituximab je jedna z protilátek nové generace monoklonálních protilátek vyvinutých za účelem překonat omezení spojená s myšími protilátkami, včetně jejich krátkého životního poločasu, omezené schopnosti stimulace humánních efektorových funkcí a imunogenity (2, 3).
Rituximab® je monoklonální protilátka připravená metodami genetického inženýrství obsahující myší variabilní regiony tvořené těžkým a lehkým řetězcem, a konstantní regiony sestávající z humánního gama I těžkého řetězce a kappa lehkého řetězce. Chimérická protilátka se skládá ze dvou těžkých řetězců složených z 451 aminokyselin a dva lehké řetězce složené z 213 aminokyselin, její přibližná molekulární hmotnost je 145 kD. Rituximab je účinnější než jeho myší matečná molekula ve fixování komplementu a v mediaci ADCC, a za přítomnosti lidského komplementu mediuje CDC (4). Protilátka inhibuje buněčný růst buněčných linií B-buněk kmene FL-18, Ramos a Ráji, dále senzibilizuje buňky chemorezistentního humánního lymfomu na difterický toxin, ricin, CDDP, doxorubicin a etoposid, a indukuje apoptosu v linii buněk DHL-4 humánního B-buněčného lymfomu, a to způsobem závislým na dávce (5). U člověka je poločas života protilátky přibližně 60 hodin po první infuzi a zvyšuje se s každou dávkou na 174 hodin po čtvrté infuzi. Imunogenita protilátky je nízká; ze 355 pacientů zahrnutých v sedmi ·· φφφφ • · • · ·· • ·· ·· • · · φ · φ · φ · φ φ φ • · · · · · φ φ ·· ··· ΦΦ· ·· φφ ·Φ· klinických studiích, pouze u 3 (méně než 1 %) byla zaznamenána odpověď měřitelnými hladinami anti-chimerické protilátky (HACA response).
Rituximab® byl připraven metodami genetického inženýrství za použití myší 2B8 protilátky. 2B8 protilátka byla také pro diagnostické a terapeutické účely konjugována s různými radionuklidy na označené protilátky. Přihlášky č. 08/475 813, 08/475 815 a 08/478 967, které jsou zde jako celky zahrnuty do odkazu, popisují radionuklidem označené anti-CD20 konjugáty pro diagnostické zobrazování tumorů B-buněčného lymfomu před podáním terapeutické protilátky. Y2B8 konjugát obsahuje myší monoklonální protilátku 2B8, specifickou pro humánní CD20 antigen navázanou na molekulu India[111] (niIn) prostřednictvím bifunkčního chelátotvorného činidla, například MX-DTPA (kyselina diethylen-triaminpentaoctová) sestávající z 1:1 směsi 1- isothio-kyanatobenzyl-3-methyl-DTPA a l-methyl-3-isothiokyanato-benzyl-DTPA. Jako diagnostický nuklid se vybere Indium[lll], protože emituje gama záření, v čemž spočívá jeho hlavní použití jako zobrazovacího agens (přípravku) .
Patenty týkající se chelátotvorných činidel a jejich konjugátů jsou v oboru známé. Například U.S. patent č. 4 831 175, autor Gansow, se týká polysubstituovaných chelátů kyseliny diethylentriaminpentaoctové, proteinových konjugátů obsahujících tuto kyselinu a způsobů jejich přípravy. U.S. patenty č. 5 099 069, 5 246 692, 5 286 850 a 5 124 471, autor Gansow, se rovněž týkají polysubstituovaných DTPA-chelátů. Tyto patenty jsou v tomto spisu zahrnuty v celém znění.
Bylo zvoleno specifické bifunkční chelátotvorné činidlo používané pro usnadnění chelatace MX-DTPA, jelikož má vysokou afinitu k trivalentním kovům a poskytuje snížené vychytávání kostní tkání při zvýšeném poměru vychytáváni
9 ·· 9999 • 9 99
9 9 9 9
99 ·
v tkáních tumor:non-tumor, a dále delší persistenci radionuklidu v cílových místech in vivo, například v lokalitách tumoro.sní proliferace B-buněčného lymfomu. Nicméně v oboru jsou známa i další bifunkční chelátotvorná činidla a i tato mohou být přínosná v terapii tumorů.
V U.S. patentu č. 5 736 137 jsou dále popsány radionuklidem označené terapeutické protilátky určené pro cílení a destrukci B-buněčných lymfomů a jejich tumorových buněk. Konkrétně, Y2B8 konjugát obsahuje stejnou antihumánní CD20 myší monoklonální protilátku, 2B8, navázanou na Ytrium-[90] (90Y) prostřednictvím zmíněného bifunkčního chelátotvorného činidla. Tento radionuklid byl zvolen pro terapii z několika důvodů. Poločas 90Y je 64 hodin, což je dostatečná doba pro akumulaci protilátky tumorem a, na rozdíl od 131I, se jedná o čistý emitor beta záření s vysokou energií a žádným gama zářením při jeho rozkladu, s rozsahem efektu 100 až 1000 buněčných průměrů. Minimální množství penetrující radiace umožňuje ambulatní podávání 90Y-značených protilátek. Navíc pro zabíjení cílových buněk není nutná internalizace značených protilátek a lokální emise ionizujícího záření by měla být letální i pro okolní buňky tumoru postrádající cílový antigen.
Protože radionuklid 90Y byl navázán na protilátku
2B8 s použitím stejného bifunkční chelátotvorné molekuly MX-DTPA, vlastní Y2B8 konjugát stejné výhody, které byly probrány výše, tedy zvýšenou retenci radionuklidu v cílovém místě (tumoru). Nicméně, na rozdíl od niIn, ho nelze použít pro zobrazovací účely, v důsledku toho, že neemituje gama záření spojené s rozpadem U1ln. Proto může být diagnostický zobrazovací radionuklid, jako je ulIn, použit pro stanovení lokalizace a relativní velikosti tumoru před a/nebo po podání terapeutických chimérických nebo 90Yoznačených protilátek v kombinovaných režimech podle přítomného vynálezu. U1ln-označená protilátka navíc
«
• · ♦ ♦ • ·· «· umožňuje provedení dozimetrických měření.
V závislosti na zamýšleném použití protilátky, tedy jako diagnostický nebo terapeutický přípravek, mohou být použity i jiné radionuklidy známé v oboru. Například radionuklidy, které byly použity v klinické diagnostice, zahrnují 131I, 125I, 123I, 99Tc, 67Ga stejně jako U1ln. Protilátky byly také označeny různými radionuklidy pro potenciální použití v cílené imunoterapii (Peirersz a kol., The Use of monoclonal antibody conjugates for the diagnosis and treatment of cancer (Použití konjugátů monoklonálních protilátek v diagnóze a léčení zhoubných onemocnění), Immunol. Cell Biol., 65, 111 až 125 (1987)). Tyto radionuklidy zahrnují 188Re a 186Re stejně jako 90Y, a v menším rozsahu také 199Au a 67Cu. 131I byl rovněž použit pro terapeutické účely. U.S. patent č. 5 460 785 poskytuje seznam těchto radioizotopů a je v tomto spise zahrnut v odkazech.
Jak je uvedeno v U.S. patentu č. 5 736 137, vedlo podání radionuklidem označeného konjugátu Y2B8, stejně jako neoznačené chimérické anti-CD20 protilátky, k signifikantní redukci hmoty tumoru u myši nosící B-buněčný lymfoblastický tumor. Humánní klinické pokusy v tomto patentu uvedené navíc vykazují signifikantní depleci B-buněk u pacientů s lymfomem, kteří dostali infuzi chimérické anti-CD20 protilátky. V podstatě byla chimérická 2B8 nedávno vyhlášena za první národní (USA) FDA-schválenou protinádorovou monoklonální protilátku, a to pod názvem Rituxan®. Takže, alespoň u jedné chimérické anti-CD20 protilátky bylo prokázáno, že vykazuje terapeutickou účinnost v terapii B-buněčného lymfomu.
Navíc U.S. patent č. 5 736 137, zde zahrnutý do odkazu, popisuje postupné podávání Rituxanu® a chimérické anti-CD20, s myší monoklonální protilátkou označenou indiem • · ·«« · • · · · • · ··
či ytriem nebo oběma či jakýmkoliv jednotlivě. Ačkoliv radionuklidem označené protilátky použité v popisovaných kombinačních terapiích jsou protilátky myší, počáteční (zahajující) terapie chimérickou anti-CD20 protilátkou dostatečně redukuje populaci B-buněk, takže HAMA reakce je snížena, čímž je usnadněno působení kombinovaného terapeutického a diagnostického režimu.
Proto mohou myší protilátky v kontextu kombinované imunoterapie nalézt konkrétní použití jako diagnostické přípravky (činidla). Navíc U.S. patent č. 5 736 137 ukázal, že terapeuticky účinná dávka ytriem značené anti-CD20 protilátky po podání Rituxanu® je dostatečná pro
a) odstranění jakýchkoliv perzistujících periferních cirkulujících B-buněk, které nebyly odstraněny chimérickou anti-CD20 protilátkou; a
b) zahájení redukce B-buněk z lymfatických uzlin; nebo
c) zahájení redukce B-buněk v jiných tkáních.
Proto poskytuje konjugace radionuklidů s protilátkami efektivními v terapii zhoubného bujení hodnotný klinický nástroj, který lze použít ke stanovení potenciální terapeutické účinnosti těchto protilátek, k přípravě diagnostických činidel pro monitoraci (sledování) postupu léčby a navržení (přípravě) dalších terapeutických činidel, která bude možno použít k zesílení počátečního tumordestruujícího potenciálu chimérické protilátky. Se známou ověřenou účinností anti-CD20 protilátky v léčení nonHodgkinského lymfomu a se známou citlivostí lymfocytů na radioativní záření by bylo velmi výhodné, pokud by tyto chimérické a radionuklidem označené terapeutické protilátky našly použití v kombinovaných terapeutických režimech, s následným snížením frekvence relabujícího nebo refrakterního non-Hodgkinského lymfomu. Navíc by bylo přínosné, pokud by tyto kombinované terapeutické režimy ·*··«· ♦ 99·· • · · · · · · · * · ·«··· · 9 ···
9 9 9 9 9 99
9 99 999 99«· našly použiti v léčení ostatních B-buněčných lymfomů.
Nízce maligní nebo folikulární NHL
Studie s použitím jednoho přípravku v terapii relabujícího či refrakterního NHL
FDA-ověření pro Rituximab® vychází z pěti studií jediného přípravku, primárně u pacientů s nízce maligním folikulárním NHL. Časná fáze I studie s infuzemi Rituximabu® jako takového v množství 10 až 500 mg/m2 demonstruje, že nebylo dosaženo maximální tolerované dávky; nicméně délka času infúze v nejvyšší dávce není považována za schůdnou pro ambulantní terapii. Hodnota ORR u 15 pacientů je 13 % (tabulka 1) (6).
Rituximab®: Souhrn výsledků účinnosti
Ref e- 1 1 rence to « « A 4 r- ♦ · · · · · · 1 • ··· · · · · • ♦· ··»··< ·· ··· «,· CN CN r—1 CN
Ό Ή (D W di >0 4J M g <1) ω c e-ι — o «—1 co 10, 2 4 Γ- to co
Střed ni DR (měsí ce) +z to co 35, 3+
Cd dl 2(13 %) 14 (41 %) 16(42 %)
CR (% 0)0 3(9 %) 22(58 %) 1
ORR 2(13 %) i 17(50 %) 38(100 %) i
z 15 34 38 1
Indikace Relaps Bbuněčného lymf omu Relaps nízce, středně či vysoce maligního lymfomu Nově diagnostikovaný a relaps nízce maligního nebo folikulárniho B-buněčného lymfomu
Popis studie Fáze I/II, jedna dávka jediného přípravku Fáze I/II, více dávek, děleni dávek Fáze II, více dávek, jeden přípravek
·· «···
Λ ο 43 o
Φ Φ Jd Φ Φ £
0 d Ή 0 O d Ή 0
Ν C χ: N d 44
ο Ρ 'Φ Ή 0 'Φ
d χ: '05 d d x: '05 d
1-------1 >u 5 '•rd i—1 >u
to d d >φ g w d d >φ
Λ σ» ΑΙ d 0 o. Cn A* d
05 •Η d <Η d •H •H d
1—1 43 g i—1 i—1 1—1 43
φ 05 0 >1 Φ ot 0
tá g <4-1 CQ r-H aí g U-l CQ
0
Ή Φ
Al > Ό
Φ AI Φ AI
h-4 > Φ K •m Φ
IP '05 í> H >
H Ό 03 H K 05
d P AI P
Φ (!) φ o. Φ Φ a
N o v Ή N > Ή
'05 Φ >P '05 '05 >P
> •m a U. 'Ό C4
0 Ό ο >Ί Αί Ο Ό ο '!>ι d
φ Φ χ: Η Φ φ χ: φ
0 d Ή Ο 3 0 d SI—I 0 >υ
Ν d χ: Λ Ν d 44 'Φ
Ή 0 'Φ Ή 0 -φ Ή <—ι
d χ: '05 d d χ: 'Γθ d d φ
Ή 1—1 >υ τ α> Ή ι—1 >υ φ C
ω β d >φ R W to d 3 >φ e >υ>
a ΑΙ α 0 ro α Un Α! £ Ο 'φ φ
cd Ή d <4-4 φ ίΰ •Η -Η d <4-4 1-------1 >
43 g ω 1—I ι—1 1—1 χ> S φ Ή
Φ nj 0 >1 •Η Φ (U 0 £>1 >Μ >Ρ
& g <Ρ CQ Η Ό S <+-Ι CQ 1--------1 Λ D
1 φ u d Φ Φ Φ u
0 Φ Φ Ή
p > T5 > T5 >
Φ Φ Aí Φ Al
Ψ4 K. •ΓΊ Φ •m Φ *.
H4 > H > HH
Φ 1—1 ·. 05 H K. 01 ř—l
P AI P Aí p
d Φ Φ Q, Φ Φ Cu Φ
g > Ή N > Ή N
Φ '01 'Cti '05 '05 >n '05
to d a ku Ό a (Al
33
8,2+
+- Z
12 (22 %)
0\0 ω LD
17(32 %)
'ŠT Lf)
středně či vysoce maligní lymfom Středně či vysoce maligní B-buněčný lymfom
dávek, kombinace s CHOP modalitou Fáze II, alternativ-ní více- dávkový režim
4->
C
Φ
-H
O
Π3
Λ
X'0
Oc
Q,
CΠ i—i*P
Φm +JO
ΗΌ
4->
OΉ
CC
T>Φ
Oc x
o +Jo <dm >ug on ao
11c
-r—|
-¼ 4—
Ol »· + · • ·I» • ·4 »«
4 44 • 44 >···
Během fáze I z fáze I/II studie vymezováni dávky dostávali pacienti 125 až 375 mg/m2 podávaných jako infuze čtyřikrát za týden. Nedošlo k demonstraci žádných s dávkou souvisejících toxických účinků a dávka 375 mg/m2 byla zvolena jako dávka pro fázi II. K regresi tumoru došlo u 17 pacientů ze 37 (tedy 46 %), kteří dostali tuto dávku, včetně 3 (8 %) kompletních odpovědí na tuto terapii (CR) a (38 %) částečných odpovědí (PR, 7).
Následně byla provedena jediná základní (klíčová)) studie s Rituximabem® infundovaným v množství 375 mg/m2 čtyřikrát za týden, celkem 166 pacientům s relabujícím nebo refrakterním nízce maligním nebo folikulárním NHL (Mezinárodní pracovní formulace (IWF), typy A až D, a REÁL klasifikace, lymfom z malých lymfocytů, z buněk s folikulárním centrem, folikulární, stupně I, II, III (8)). Pacienti s masou tumoru větší než 10 cm nebo s počtem lymfocytů v krvi (periferní lymfocyty) více než 5000 lymfocytů/μΙ byli z této studie vyřazeni. Průměrný věk pacientů je 58 let (105 mužů a 61 žen) a střední počet předchozích terapií byl tři. Postižení kostní dřeně bylo přítomno u 56 % ze 149 zkoumaných pacientů. U 45 % pacientů odpovídal rozsah onemocnění postižení 2 či více extranodálních lokalit a 41 % mělo bulky disease (tumoriformní formu).
Kompletní odpověď znamená regresi všech lymfatických uzlin na velikost menší než 1x1 cm2, demonstrovanou dvakrát alespoň 28 dnů po sobě, což se prokáže na CT vyšetřeních krku, hrudníku, břicha a pánve, dále vymizení všech znaků a příznaků lymfomu a normalizaci obrazu kostní dřeně, morfologie jater a sleziny. Částečná odpověď znamená 50% a větší pokles součtu výsledků měření rozměrů kolmých na osu leze, bez jakýchkoliv známek progresivního onemocnění po dobu alespoň 28 dnů. Pacienti, kteří nedosáhli CR či PR se označili jako non-respondéři, a to i v případě, ··· · · · · · · · • · · · · · · · · · • 9 ·· ·····» • · · · · · · · «••·· · · · · · ·· · kdy byl zaznamenán skutečný pokles (více než 50 %) měřitelných parametrů onemocnění. Doba do progrese se měřila od první infuze do progrese onemocnění.
Míra celkové odpovědi (Overall response rate ORR) byla 48 % a z toho 6 % CR a 42 % PR (8). Střední čas do progrese (TTP) u respondérů byl 13,2 měsíců a střední trvání odpovědi (DR) bylo 11,6 měsíců. 22 z 80 (28 %) respondérů zůstalo v pokračující remisi po dobu 20,9+ až 32,9+ měsíců (9).
Podání Rituximabu® vedlo k rapidní a trvalé depleci B-buněk. Cirkulující B-buňky byly zredukovány v průběhu prvých tří dávek, a u 83 % pacientů deplece trvala po dobu do 6 až 9 měsíců do podání terapie. Střední hodnoty B-buněk se vrátily do normálních hodnot do 12 měsíců po podání terapie. Ačkoliv střední počty NK-buněk zůstaly beze změny, byla pozorována pozitivní korelace mezi vyššími výchozími absolutními počty NK-buněk a odpovědí na Rituximab® (10) .
Analyzovalo se několik výchozích prognostických faktorů, za účelem stanovení jejich korelace s odpovědí. Signifikantně se zjistí, že u 23 pacientů, kteří zrelabovali po ABMT nebo PBSC, je hodnota ORR 78 % naproti hodnotě ORR u 43 % pacientů, kteří nepodstoupili předchozí vysokodávkovou chemoterapii (p je méně než 0,01). V analýze pracující s více proměnnými veličinami je ORR větší u pacientů s folikulárním NHL, pokud se porovnává s pacienty s lymfomem z malých lymfocytů (58 % versus 12 %, p je menší než 0,01), a vyšší u pacientů s chemosenzitivním relapsem porovnáním s pacienty s chemorezistentním relapsem (53 % oproti 36 %, p = 0,06). U pacientů starších než 60 let, pacientů s extranodálním onemocněním, předchozí terapií antracyklinem nebo s postižením kostní dřeně nebyl pozorován žádný efekt na míru odpovědi.
Byla nalezena statisticky významná korelace mezi střední koncentrací protilátek v séru a odpovědí ve více časových bodech (okamžicích) průběhu terapie a kontrolami (11) ·
Sérové hladiny protilátky byly vyšší u pacientů s folikulárním NHL porovnáním pacienty s lymfomem z malých lymfocytů. Střední hodnota protilátky v séru také inverzně korelovala s měřením objemu hmoty tumoru a s počtem cirkulujících B-buněk ve výchozím bodě. Souvislost mezi nízkými koncentracemi protilátky v séru s vyššími počty cirkulujících NHL-buněk a s vyšší hmotou tumoru značí, že hlavní způsob odstraňování protilátky je její vazba na buňky tumoru.
Souvislost mezi vysokými koncentracemi protilátky v séru a odpovědí, mezi menší hmotou tumoru nebo menšími počty cirkulujících buněk značí, že pro indukci odpovědí u některých skupin pacientů, například pacientů s bulkydisease, mohou být nezbytné vyšší dávky či větší počet dávek Rituximabu®.
Nicméně u 43 % pacientů s tumory většími než 5 cm a u 35 % pacientů s tumory většími než 7 cm byla pozorována odpověď na léčbu Rituximabem®, což značí, že terapie pacientů s bulky-disease je realizovatelná. Tento poznatek je překvapující, pokud se bere v úvahu, že se dlouho hlavní rozhodující v terapii bulky-disease pro kompaktní povahu tumorů.
Ve studii provedené v Japonsku (12) byli pacienti s relapsem B-buněčného lymfomu zaléčeni buď 250 mg/m2 (N = 4) či 375 mg/m2 (N = 8) Rituximabu® čtyřikrát za týden. Z 11 hodnotitelných pacientů mělo 8 folikulární NHL, 2 měli difusní velkobuněčný NHL a jeden lymfom z plášťových buněk (mantle cell). Dva pacienti z 11 vykázali CR a 5 ♦ · · · · ♦ • · · · • ♦ · · · • · · ♦ • · · • · · »· · ·· · · · · · · • · · · • · · · · • · · · ♦ «· · ♦ · vykázalo PR z celkové ORR 64 %, u všech respondérů byla prokázána folikulárni histologie tumoru.
Protože sérové hladiny Rituximabu® a odpověď v předchozích studiích byly ve vzájemné korelaci, provedla se u pacientů s nízce maligním (low-grade) nebo folikulárnim NHL, fáze II Studie, během které se podávalo osm dávek Rituximabu® za týden v dávce 375 mg/m2. U hodnotitelných pacientů bylo ORR 60 %, z toho 14 % CR a 46 % PR. Střední hodnoty TPP u respondérů a DR byly 13,4+ měsíců a 19,4+ měsíců (13). I když je obtížné porovnávat zkřížené studie, zdá se, že TTP a DR mohou být zlepšeny prostřednictvím podání více dávek.
Naproti dříve uznávaným názorům, že je protilátková terapie vhodná pouze v případě mikrometastatického rozsevu, je Rituximab® dobře účinný i v případě pokročilé bulky disease. V oddělené studii dostalo 31 pacientů s relabujicim nebo refrakterním nízce maligním bulky (lowgrade) NHL (jediná lese měří v průměru více než 10 cm) 375 mg/m2 Rituximabu® ve formě čtyř infuzí za týden. 12 z 28 hodnotitelných pacientů (43 %) demonstrovalo CR (1,14%) nebo PR(11,39%) (14).
Waldenstromova makroglobulinemie
Waldenstromova makroglobulinemie (WM) je typ maligního onemocnění, kdy patologické B-lymfocyty secernují excesivní množství protilátek IgM. WM se většinou objevuje u lidí starších 60 let, byla však také pozorována u mladých dospělých okolo 30 let. Dnes je WM považována za vzácnou nevyléčitelnou pomalu progredující malignitu, která byla dříve léčena plazmaferézou pro snížení viskozity séra. Často se ordinují chemoterapeutika, například alkylační přípravek a kortikosteroid. Nejvíce doporučovaným léčivem • · · · • 4 · · • * · · · * · · · ♦ ····· · ♦ ♦ ·♦ f, · · 9 ·»····** « · e> ♦ · f · 9 «· · · · · · · 9 * </ -· · pro léčbu WM byl Leustatin (2CdA).
Zpráva o sedmi pacientech s Waldenstromovou makroglobulinemií, kde byli všichni pacienti léčeni Rituximabem® v dávce 375 mg/m2 podané čtyřikrát za týden (15) zaznamenává odpovědi u 4 (57 %) pacientů. Střední hodnota přežití (bez symptomů) je 8 měsíců (rozmezí 3 až 27 + měsíců. Proto by mohl Rituximab® být vhodný pro použití v kombinovaných terapeutických protokolech, obzvláště v kombinaci s látkou 2CdA.
Chronická lymfocytární leukemie (CLL)
CLL je leukemický ekvivalent lymfomu z malých lymfocytů (SLL). Pacienti s SLL měli nižší sérové hladiny a nižší míru odpovědi, pokud byli léčeni standardní dávkou Rituximabu®, než pacienti s jinými nízce maligními NHL subtypy. Toto je pravděpodobně v důsledku velmi vysokých počtů cirkulujících tumorosních buněk u pacientů s CLL, a protože se předpokládá, že maligní buňky u pacientů s CLL vykazují omezenou koncentraci exprimovaného CD20 na povrchu buňky.
Nicméně původci přítomného vynálezu objevili, že hematologické malignity typu CLL mohou být léčeny Rituximabem®. Nedávno provedená klinická studie hodnotila léčení pacientů s CLL vyššími dávkami Rituximabu® (16) . Všichni pacienti dostali první dávku 375 mg/m2 za účelem minimalizace vedlejších efektů. Následně byly zachovány stejné týdenní dávky (3), avšak byly podávány s rostoucí hladinou dávky. 16 pacientů bylo léčeno dávkami 500 až 1500 mg/m3. Průměrný věk byl 66 let (rozmezí 25 až 28). 81 % pacientů mělo onemocnění ve stadiu III nebo IV. Střední počet bílých krvinek byl 40 x 109/litr (rozmezí 4 až 200 x 109/litr) , hemoglobin 11,6 g/dl (rozmezí 7,7 až 14,7 g/dl), krevní destičky 75 x 109/litr (rozmezí 16 až φφφ φφ «φφ φ · φφφ · w „ - - ΦΦΦΦ® φφ ·' φφφ φφ φ· φφφ φφφ *· ♦♦ ·
160 χ 109/litr), střední množství β-imunoglobulinu 4,5 mg/litr (rozmezí 3,1 až 9,2 mg/litr). Střední počet jíž absolvovaných terapií byl 2,5 (rozmezí 1 až 9). 60 % pacientů bylo na tuto terapii refrakterní. U dvou pacientů vznikla po podání první dávky (375 mg/m3) těžká hypertenze, další pacient obdržel další terapii. Toxicita následujících vystupňovaných dávek byla nízká, i když pro dávku v úrovni 1500 mg/m3 nebyl plně zhodnocen žádný pacient. Osm pacientů dokončilo terapii (4 pacienti s dávkou 500 mg/m3, 3 pacienti s dávkou 650 mg/m3, 1 pacient s dávkou 825 mg/m3) . Jeden pacient léčený dávkou 560 mg/m3 dosáhl plné remise. Jeden pacient vyvinul v průběhu léčení progresivní lymfocytosu a u všech ostatních pacientů došlo k redukci periferních krevních lymfocytů s menším efektem na lymfatické uzliny. Současně probíhají studie zvyšování (stupňování) dávky.
Další přístup ke zdokonalování odpovědi u pacientů s CLL je up-regulace CD20 antigenu za pomoci cytokinů. Ve studii in vitro se inkubují mononukleární buňky pacientů s CLL po dobu 24 hodin s různými cytokiny. Výsledky flowcytometrie vykazují signifikantní up-regulaci cytokiny IL-4, GM-CSF a TNF-alfa (17). Nejnovější údaje v podstatě značí, že up-regulace antigenu CD20 sledovaná u CLL buněk může být limitována na buňky tumoru (Venogopal a kol., Poster - PanPacific Lymphoma meeting, červen 1999; Cytokiny indukovaná up-regulace exprese CD20 antigenu u buněk chronické lymfocytární leukemie (CLL) může být limitována na buňky nádoru). Úvodní (předběžné) údaje dále značí, že interferon alfa také up-reguluje CD20 na buňkách CLL, a to pouze po 24 hodinách po jeho podání, pokud se podá v koncentraci 500 až 1000 U/ml.
Proto po podání určitých cytokinů CLL pacientům před či současně s podáním Rituximabu®, může dojít k upregulaci exprese CD20 na povrchu maligních B-buněk, čímž se • · · • · ·. · ·
♦ ΦΦ Φ
CD20, stejně jako jiné povrchové markéry - jako například CD19, stávají atraktivnějším cílem imunoterapie. Byla zahájena kolaborativní (spolupracující) studie za účelem testování optimálních dávek cytokinů pro up-regulaci CD20 in vivo. Protokol studie zahrnuje léčení 10 pacientů zahájená GM-CSF v dávce 250 mcg/m2 SQ QD X 3, 10 pacientů, kterým se podá IL-4 mcg/kg SQ QD X 3, a 10 pacientů léčených G-CSF v dávce 5 mcg/kg SQ QD X 3. Pro studie apoptosy se mononukleáry oddělí Ficon Hypaque centrifugací, za účelem stanovení, jestli vede up-regulace CD20 ke zvýšenému zabíjení buněk tumoru Rituximabem®.
Léčení CLL protilátkami může být zkombinováno s ostatními běžnými chemoterapeutickými terapiemi, o kterých je známo, že jsou účinné v terapii CLL. Nejčastěji používaná monoterapie pro CLL je chlorambucil (leukeran), podaný buď v množství 0,1 mg/kg za den nebo 0,4 až 1,0 mg/kg každé 4 týdny. Chlorambucil je často kombinován s perorálním prednisonem v množství 30 až 100 mg/m2 za den, který je vhodný pro zvládnutí autoimunních cytopenií. Cyklofosfamid je přípravek alternativní chlorambucilu, obvyklá dávka je 1 až 2 g/m2 každé 3 až 4 týdny společně s vinkristinem a steroidy (například COP režim).
Pro CLL byly použity četné kombinace léčiv, včetně
COP (cyklofosfamid, Oncovin, prednison) a CHOP (tato tři léčiva a doxorubicin). Účinný v léčení CLL se ukázal fludarabin, který vykazuje ORR 50 % ve skupině pacientů léčených dávkou 25 až 30 mg/m2 za den každé 3 až 4 týdny. I když někteří pacienti se ukázali být na fludarabin refrakterni. Tito pacienti mohou být také rezistentní na 2-CdA, protože pacienti refrakterní na fludarabin jsou často refrakterní na 2-CdA (O'Brien a kol., N. Engl. J. Med., 330, 319 až 322 (1994)).
Anti-CD20 terapie bude tedy obzvláště vhodná pro
• ·· ·· • · » · ♦ · · • · ♦ · · • · · · · · • · · · · • · · · · · · · pacienty, kteří jsou refrakterní, nebo kteří zrelabovali po léčbě chemoterapeutickými přípravky. Terapie Rituximabem® může být u těchto pacientů také zkombinována s radioterapií. TBI (Total body irradiation) - celotělové ozáření v nízkých dávkových frakcích 15 cGy do celkové dávky 75 až 150 cGy se ukázalo jako účinné u asi jedné třetiny pacientů.
Fáze II pokusu u pacientů s CLL je v současnosti prováděna CALGB. Rituximab® a fludarabin se podávají souběžně, což je poté následováno konsolidační dávkou Rituximabu® versus indukcí fludarabinem následovanou Rituximabem®.
Rituximab® v kombinacin s myeloablační terapií
Myeloablační terapie navodila odpovědi u pomalu proliferujících (neagresivních) lymfomů, ačkoliv je možné, že zůstane určitý počet residuálních tumorosních buněk navzdory vysokodávkové terapii a reinfundovaný vzorek PBSC může obsahovat buňky tumoru. Rituximab® se použije před mobilizací kmenových buněk a po transplantaci, za účelem redukce residuálních CD20+ tumorosních buněk a redukce kontaminace kostní dřeně či odebraných kmenových buněk. Výsledky získané v mezidobí terapie demonstrují, že v odebraných buňkách nejsou detekovatelné žádné CD20+ buňky. 18 z 24 pacientů dosáhlo přijmutí (uchycení) štěpu a léčba byla dobře tolerována. Nyní pokračují PCR testy za účelem stanovení reziduálních tumorových buněk (18).
Přeléčení relapsu nízce maligního (low-grade) NHL Rituximabem®
Je popsán pokus analyzující přeléčení 53 pacientů, kteří odpověděli na terapii Rituximabem® a později zrelabovali (19). 7 z 56 hodnotitelných pacientů (13 %) • * · · · · · · · «· 9·· ··· ·· ♦ ” · dosáhlo CR (kompletní remise) a 16 (29 %) dosáhlo PR (parciální remise, celková hodnota ORR je 42 %. 4 pacienti, u kterých byla navozena druhá odpověď, dostali třetí léčení, 3 z těchto pacientů odpověděli na toto léčení.
Po léčení dvěma fázemi terapie Rituximabem®, došlo u jednoho pacienta s tumorem iniciálně klasifikovaným jako folikulární NHL s buňkami s malým rozštěpeným jádrem k tomu, že buňky tumoru přestaly exprimovat CD20 antigen, vymizela odpověď na Rituximab® a došlo k transformaci na difusní velkobuněčný NHL (20).
Proto navzdory tomu, že je přeléčení Rituximabem® účinné v terapii pacientů, kteří zrelabovali po předchozím primárním léčení Rituximabem®, může se v těchto případech vyskytovat zvýšená incidence CD20- (CD20 negativních) tumorosních buněk po sekundární léčbě. Tato sledování podporují použitelnost režimů s kombinovaným terapiemi zde popsaných.
Kombinace Rituximabu® a CHOP chemoterapie v případě nízce maligního (low-grade) NHL
Chemoterapie cyklofosfamidem, doxorubicinem, vinkristinem a prednisonem (CHOP) je účinná terapie první linie pro nízce maligní (low-grade) či folikulární NHL. Ačkoliv jsou iniciální míry odpovědi vysoké, postupně dochází k relapsu a následné chemoterapeutické režimy navodí remise s kratší dobou trvání. Byla zahájena fáze II pokusu za účelem zhodnocení efektu kombinace CHOP a Rituximabu® (21) u pacientů s nově diagnostikovaným a relabujícím nízce maligním (low-grade) nebo folikulárním NHL, protože mechanismus účinků kombinovaných přípravků nevykazuje zkříženou rezistenci a Rituximab® působí synergicky s určitými cytotoxickými léčivy, včetně doxorubicinu (5).
······ · · · · · * • · · · · · · · ♦ · · • · · · · 9 ♦ · · 9 ♦ · ·· ······ » ·· · ······ • · · · · ··· · · · · « · · ze 38 pacientů neobdrželo žádnou předchozí antitumorosní terapii. CHOP se podá ve standardních dávkách každé tři týdny, celkem v 6 cyklech, se 6 infusemi Rituximabu® (375 mg/m2) . Infuze Rituximabu® 1 a 2 se podají ve dnech 1 a 6 před 1. cyklem CHOP, který je zahájen v den
8. Infuze Rituximabu® 3 a 4 se podají 2 dny před třetím a pátým cyklem CHOP, a infuze 5 a 6 se podají v den 134 a 141, po šestém cyklu CHOP.
100 % ze 38 léčených pacientů zahrnutých v této kombinační studii odpovědělo na popsanou terapii (58 % CR, 42 % PR). Ze 35 hodnotitelných pacientů, kteří dokončili léčení, došlo u 63 % k CR a u 37 % k PR (21). Střední DR je 35,3+ měsíců se střední délkou intervalu přežití bez symptomů, která nebyla dosažena při středním čase observace 36,7+ měsíců. 20 pacientů je stále v remisi po 36+ až 53,4+ měsících (22). Tato hodnota DR je velmi impresivní i pro terapii první linie a 24 % z populace zahrnuté do popisovaného pokusu zrelabovalo po chemoterapii.
Ve studii, která bude řízena CALBG, dostane 40 pacientů s nízce maligním NHL obdrží Rituximab® 8x za týden a denně perorálně cyklofosfamid počínaje dnem 8. 20 pacientů dostane pouze Rituximab® v 8 dávkách za týden.
Fáze III studie provedená ECOG, zabývající se pacienty s nízce maligním NHL porovnává kombinaci cyklofosfamidu a fludarabinu (skupina A) se standardní CVP terapií (skupina B). Při randomizaci do skupiny A či skupiny B jsou pacienti rozděleni podle věku, závažnosti maligního onemocnění, histologie a B symptomů. Respondéři z obou skupin podstoupí druhou randomizaci do skupin léčených udržovací terapií Rituximabem® (375 mg/m2 za týden, celkem čtyřikrát každých šest měsíců, po dobu 2 let - skupina C) nebo do skupiny pouze sledované (kontrola, ··♦··· · · · ·· ··· e · ♦ · ♦ ♦ ♦ ····· · · · ·· • · ·· ······ • * · · · · ♦ · ·· ··· · · · · · · · · skupina D).
Kombinace Rituximabu® s cytokiny
Rituximab® v kombinaci s interferonem alfa
Interferon je cytokin účastnící se modulace imuntního systému (23). Mechanismy, prostřednictvím kterých může interferon zvýšit účinnost protilátek, zahrnují potenciaci exprese antigenu (24), zvýšené cílení protilátek do tumorů (25, 26) a zvýšená cytotoxicita imunotoxinů (27).
V kombinačním pokusu se pacientům s relabujícím nízce maligním nebo folikulárním NHL se podal interferon alfa (Roferon-A), cytokin účinný v klinické monoterapii NHL (28) , s Rituximabem® pacientům s relabujícím nízce maligním nebo folikulárním NHL. Interferon alfa se podal subkutánně v dávce 2,5 nebo 5 MIU, třikrát za týden po dobu 12 týdnů. Rituximab® se podal intravenózní infuzí ve čtyřech dávkách za týden (375 mg/m2) počínaje pátým týdnem léčení. ORR bylo 45 % (17 ze 38 pacientů); 11 % vykázalo CR (kompletní remisi) a 34 % vykázalo PR (kompletní remisi). Odhady DR a TPP dle Kaplan-Meier stanov u respondérů jsou 22,3+ a 25,2+ (29) . Předchozí kombinační studie s interferonem alfa s chemoterapeutickými režimy obsahující antracykliny prodlouží sice čas do progrese onemocnění, avšak nezvýší konzistentně (konstantně, stabilně) odpověď na terapii či parametry přežití (30 až 32). Tyto časné výsledky indikují, že kombinace Rituximabu® a interferonu alfa může prodloužit čas do progrese onemocnění porovnáním s terapií Rituximabem® jako takovým.
Rituximab® v kombinaci s G-CSF
V samostatné studii se zkoumají účinky Rituximabu® a G-CSF u pacientů s relabujícím nízce maligním NHL. U »· φφφφ • ·Φ φφφφφ φ φφ • φ·
Φ φφ φφ φφφ · · ♦ · φφφ φ · φ · · · φ φ φ · φ · φ φφφ φφ φ· · zdravých dobrovolníků bylo in vitro stejně jako in vivo prokázáno, že G-CSF prostřednictvím jeho účinku na myeloidní prekurzorové buňky indukuje FcRI-pozitivní neutrofily, které jsou schopné fungovat jako efektorové buňky v ADCC. Proto byla pro stanovení toxicity a účinnosti kombinované terapie zahájena fáze I/II studie.
V obou fázích I a II se pacientům podá standardní dávka G-CSF 5 pg/kg za den v průběhu 3 dnů, s tím, že se začíná dva dny před zahájením léčby Rituximabem®. Fáze I sestává z postupně rostoucích dávek Rituximabu® v dávkách 150, 250 nebo 37 5 mg/m2 za týden X4. Časné výsledky u 9 pacientů dosud vyhodnocených poskytlo hodnoty ORR 67 %, (44 % CR, 22 % PR), s méně závažnou toxicitou u 8 z 9 pacientů (33). Nejčastěji se vyskytující vedlejší účinky jsou horečka (4 z 8 pacientů), rhinitis (4 z 8), třesavka (3 z 8) a bolesti hlavy (3 z 8), které jsou srovnatelné s vedlejšími účinky sledovanými dříve při podávání Rituximabu® jako takového. Již byla zahájena fáze II studie, která bude sledovat účinnost G-CSF a Rituximabu® v dávce 37 5 mg/m2 X4.
Rituximab® v kombinaci s interleukinem 2 (IL-2)
V terapii NHL se používá léčení vysokými dávkami autologních periferních kmenových buněk (PBSC) nebo kostní dřeně (BM), nicméně úspěch této terapie je limitován vysokým rizikem relapsu, které je zde 50 až 80 %. Ve snaze prodloužit dobu remise po transplantaci, je v mnoha terapeutických centrech zkoumán účinek imunoterapie včetně léčby vysokými i nízkými dávkami interleukinu-2. Tyto studie indikují, že terapie IL-2 nevykazuje časnou posttransplantační antitumorosní aktivitu.
V počáteční fázi po transplantaci autologního štěpu vykazují pacienti zpomalenou rekonstituci imunitního
9 9*99 · 9 ··· • · · β · · · * ·· • 9 · · · ·· · · 9 ’ ·· · 9 ··»··♦ • · · · · · · · ····· 9 9 9 9 9·9 9 systému, která potenciálně vede ke zpomaleni imunitním systémem zprostředkované eradikaci tumoru (43, 44). Navíc se ukázalo, že počet jak CD8+ T buněk tak cytotoxických CD8+ T buněk klesá. In vitro studie prokázaly hlubokou supresi cytolytické a proliferativní odpovědi T-buněk, stejně jako sníženou produkci IL-2 jako odpovědi na mitogeny a rozpustné antigeny. Nicméně rozpustný IL-2 je schopen obnovit tyto imunitní odpovědi, což značí, že imunitní buňky pacientů po autologní transplantaci jsou schopné odpovědět na exogenní IL-2 (47). Také aktivita NKbuněk v periferní krvi je po transplantaci kostní dřeně snížena a může být posílena podáním exogenního IL-2 (49). Tyto údaje značí, že podání IL-2 pacientům krátce po transplantaci kmenových buněk může posílit imunitní odpověď v průběhu kritického časového období, kdy je masa tumoru minimální a v nepřítomnosti IL-2 chybí přirozená imunitní reakce.
Caligiuru a kol. například ukázal, že IL-2 (Hoffman-LaRoche) podaný v množství 0,45 x 106 U/m2 za den ve 24-hodinových CIV po dobu 12 týdnů vedl ke vzrůstu absolutního počti CD56 světlých NK-buněk (50 až 52). Tento režim se podal netransplantovaným pacientům v ambulantních sezeních s nízkými toxickými vedlejšími účinky.
Na zvířecích modelech se ukázalo, že non-LAK indukce nízkých dávek IL-2 dramaticky zvyšuje antitumorosní aktivitu, pokud se podá souběžně s tumor-specifickými T-efektorovými buňkami (53). Navíc Soiffer a kol. (54) podal nízké dávky IL-2 13 recipientům s autologní BMT nebo recipientům s allogenní BMT, u kterých byly depletovány T-buňky, a kteří byli podrobeni léčení pro relabující leukémii či lymfom. V laboratorních podmínkách byla demonstrována posílená imunologická odpověď, a to pěti- až čtyřicetinásobným vzestupem cirkulujících CD56 světlých CD16+CD3- NK-buněk. Navíc tato nízká dávka režimu IL-2
• · ΦΦΦ
Φ Φ Φ Φ • 9 9 · Φ vedla v in vitro studiích k posílenému zabíjení cílů NKbunék K562. Když Soiffer a kol. (55) publikoval další nové poznatky týkající se výsledku léčby 29 pacientů s allogenním BMT, kteří obdrželi nízké dávky IL-2, a zjistil vynikající hodnoty přežíváni těchto pacientů (70 %) v porovnání s histologickými kontrolami (30 %, p = 0,41) .
Lauria a kol. (56) léčil 11 pacientů s vysoce maligním (high-grade) NHL ve střední době 42 dnů po ABMT dávkou IL-2 2 x 106 IU/m2 za den po dobu 2 týdnů a potom dávkou 3 x 106 IU/m2 dvakrát týdně po dobu 1 roku. Fenotypové analýzy vykázaly po 6 měsících terapie perzistující a signifikantní (P = 0,001) zvýšení v poměrném zastoupení a absolutním počtem celkových lymfocytů a konkrétně obou - jak CD16 tak CD56 NK-buněk. Žádný z pacientů nezprogredoval do střední doby kontroly 22 měsíců (rozmezí 10 až 42 měsíců) po zahájení terapie. Navíc dva pacienti reziduálním onemocněním po ABMT, jeden s postižením jater a druhý s postižením lymfatických uzlin, dosáhli kompletní odpovědi za 7 a 10 měsíců po terapii
IL-2.
Vey a kol. (57) léčil 25 pacientů s refrakterní či relabující Hodgkinovou chorobou, (HD - Hodgkin's disease, 11 pacientů) a NHL (14 pacientů) nízkými dávkami IL-2. 48 % pacientů mělo rezistentní typ onemocnění v momentě transplantace a 84 % dosáhlo po ABMT kompletní remise. Terapie IL-2 byla zahájena v průměru 54 dnů po transplantaci a sestávala z prvého cyklu trvajícího 5 dnů a následujících 4 cyklů trvajících 2 dny každý druhý týden. Pacienti dostali střední dávku IL-2 160 x 106 IU/m2. Po kontrole v časovém odstupu 5 let je pravděpodobnost přežití a DFS 72 % (HD 73 % a NHL 70 %) a 45 % (HD 36 % a NHL 48 %).
Skupina odborníků z Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) nedávno nalezla, že nízká dávka terapie IL-2 • <· · · · · je dobře tolerována i v ambulantních podmínkách, a že remise u pacientů léčených nízkými dávkami IL-2 jsou delší, než remise u pacientů bez léčby IL-2. Terapie IL-2 je spojena se zvýšením počtu určitých populací imunitních buněk včetně CD8+CD69+ buněk, CD16+CD8+ buněk, CD16+CD69+ buněk, CD15+CD56+ buněk, CD16+CD122+ buněk, CD16+Dr+ buněk a CD8+CD56+ buněk. Také se prokázal vzestup exprese lytické aktivity proti tumorovým cílovým markérům K562 a Daudi, střední hodnota je 5,9- a 6,5-krát zvýšený vzestup. Relapsy, pokud k nim došlo, se objevily průměrně za 17,8 měsíců po transplantaci, proto je uvedeno, že je doba remisi charakteristicky delší, než je délka remisí u recipientů transplantátů, kteří nebyli léčeni IL-2.
Z daných povzbuzujících údajů shromážděných ze studií monoterapie IL-2 u recipientů ABMT vyšlo najevo, že je v posttransplantačním období vhodné kombinovat terapii IL-2 s Rituximabu® s tím, že se zdá, že je biologická aktivita Rituximabu® mediována cestou ADCC a komplementem zprostředkovanou lytickou aktivitu. Proto byla ve spolupráci s FHCRC iniciována fáze I pokusu, za účelem stanovení bezpečnosti a potenciální účinnosti spojeného terapeutického režimu.
Dále je prováděna samostatná studie fáze II, a to za účelem stanovení účinnosti a incidence vytvoření HACA u pacientů léčených nízkou dávkou IL-2 a Rituxanu®. Specifickým objektem této studie je stanovení, zdali je ADCC posíleno in vivo expozicí IL-2, a zdali koreluje aktivita ADCC s klinickou odpovědí. Zahrnutá kritéria pro pacienty zahrnují histologicky potvrzené stadium II až IV nízký stupeň (low-grade), folikulární B-buněčný nebo lymfom z plášťových buněk. Jako lymfom z plášťových buněk je pro účely této klinické studie definována proliferace z buněk, jejichž imunohistochemické charakteristiky jsou CD5+, CD23(pokud je dostupné) a/nebo bcl-l+. Pro tuto studii jsou • · ·*· · ·« ·· Β · · · · · · · • · · · · · · · · • · ·· ·· · ·· · · · ······ ·· ·>· ··· ·· ·· vhodní pacienti, kteří neodpověděli nebo zrelabovali po jejich prvním léčení standardní terapií, tedy chemoterapií, radioterapií, ABMT a/nebo imunoterapií.
Rituximab® v kombinaci s GM-CSF pro léčení relabujícího nízce maligního nebo folikulárního B-buněčného lymfomu
Byly zahájeny dva samostatné fáze II pokusy, za účelem testování účinnosti kombinované terapie Rituximabu® v kombinaci s GM-CSF. Jedna studie zahrnuje 40 pacientů se zrelabovaným nízce maligním lymfomem z B-buněk a zahrnuje podání Rituximabu® v dávce 375 mg/m2 za týden X4 (den 1, 8, 15, 22) v kombinaci s GM-CSF (Leukine, Immunex) v množství 250 mcg třikrát za týden po dobu 8 týdnů, počínaje jednu hodinu před první dávkou Rituximabu®. Tato studie bude použita pro zhodnocení klinické účinnosti (celková míra odpovědi ORR), celková míra kompletní odpovědi, čas do progrese a přežití bez selhání terapie, kombinovaného terapeutického režimu, za účelem charakterizace bezpečnosti (kvalitativní, kvantitativní, trvání a reverzibilnost nežádoucích příhod) kombinované terapie, a pro určení účinků spojené terapie na relevantní subsety lymfocytů a cytokiny. Také druhá studie má v plánu monitorovat imunologické parametry za účelem zhodnocení mechanismu buněčného zabíjení (složky komplementu C3 a C4, CH50, průtoková cytometrie pro CD3, CD4, CD8, CD16, CD19 a CD56 a ADCC stanovení).
Rituximab® v kombinaci s interferonem-gama
Také interferon-gama může být vhodný pro kombinovanou terapii s Rituximabem® pro léčení pacientů s nízce maligními lymfomy či lymfomy s vyššími stupni malignity (higher-grade). Nedávno bylo nalezeno, že interferon-gama způsobuje up-regulaci exprese CD20 na plazmatických buňkách pacienta s mnohočetným myelomem (MM, ······ » ·· ··· ··· ·····♦·· • · ··· · · to ♦·· ·· ·· ······« ·· · ······ ·· ··· ··· ·· ·· ··· multiple myeloma), dále na B-buňkách zmíněného pacienta, stejně jako na normálních B-buňkách donora (dárce), (Treon a kol., Lugano, 1999). Treon a kol. v podstatě ukázali, že interferon-gama posiluje vazbu těchto buněk na Rituximab®.
K indukci exprese CD20 na plazmatických buňkách došlo způsobem na dávce závislým, s tim, že up-regulace byla pozorována u koncentrace interferonu-gama již 1 U/ml. Plato je dosaženo při koncentraci 100 U/ml po 48 hodinách. Proto může být také interferon-gama užitečný, pokud se podá v kombinaci s Rituximabem®.
Středně a vysoce maligní NHL
Studie s jedním přípravkem
Ve studii, která proběhla v Evropě a Austrálii byly hodnoceny alternativní dávkovači režimy (rozvrhy) u 54 pacientů s relabujícím či refrakterním NHL se střední či vysokou malignitou (34). Rituximab® se podával v dávce 375 mg/m2 za týden v osmi dávkách nebo v dávce, jednou 375 mg/m2 následované 375 mg/m2 za týden celkem v sedmi dávkách. ORR bylo 31 %; (CR 9 %, PR 22 %), nebyla pozorována žádná signifikantní odlišnost mezi dávkovacimi režimy. U pacientů s difuzním velkobuněčným lymfomem (N = 30) je ORR 37 % a u pacientů s lymfomem z plášťových buněk (N = 12) je ORR 33 %.
Kombinace Rituximabu® s CHOP chemoterapií
V další studii dostalo 31 se středně maligním a vysoce maligním NHL (19 žen, 12 mužů, střední věk 49) Rituximab® ve dni 1 každého z celkem šesti cyklů CHOP, každý cyklus trvající 21 dnů (35). Ze 30 hodnotitelných pacientů, bylo u 19 navozena CR (63 %) a u 10 PR (33 %), celkové ORR je 96 %. Tento režim je považován za dobře tolerovaný a může navodit vyšší úrovně odpovědi než použití ·· ·♦·· · ♦· ·♦ · • · · t··· · * ·· • · ··· · · · · · · • · · · ··»··· ♦ • * · ······ ·· ··» ··· *· ·· ··· Rituximabu® nebo CHOP jako takových.
NCI divize Společnosti pro léčení a diagnózu zhoubných onemocnění (Cancer Treatment and Diagnosis) spolupracuje s IDEC Pharmaceutical Corporation na výzkumu používání léčení Rituximabem® v dalších indikacích. Fáze II pokusu s použitím CHOP naproti CHOP v kombinaci Rituximabem® je prováděn ECOG, CALBG a SWOG u starších pacientů (více než 60 let) s histologií smíšeného, difusního velkobuněčného, imunoblastického velkobuněčného NHL (plánuje se N = 630). Tato studie zahrnuje sekundární randomizaci pro stanovení udržení terapie Rituximabem® naproti selhání.
Dále fáze III pokusu s Rituximabem® a CHOP u 40 pacientů s předem neléčeným lymfomem z plášťových buněk probíhá také v Dana Farber Institutu. Rituximab® se podá v den 1 a CHOP se podá ve dny 1 až 3 každých 21 dnů, celkem v 6 cyklech. Údaje pro tuto studii již byly shromážděny. Dále byla dokončena fáze II pokusu provedená SWOG, kdy se CHOP následovanou Rituximabem® léčili pacienti s nově diagnostikovaným folikulárním lymfomem. Výsledky těchto dvou pokusů se nyní zpracovávají.
Nyní probíhá fáze II pokusu s CHOP a Rituximabem® naproti CHOP jako takové u pacientů s HlV-spojeným NHL prováděná AIDS Malignancy Consortium, je plánováno prozkoumat soubor 120 pacientů.
Léčba Rituximabem® po relapsu následujícícm myeloablační terapii
Ukázalo se, že Rituximab® vykázal slibné časné výsledky u pacientů s relabujícím NHL se střední malignitou po vysokodávkové terapii s podporou autologní PBCS. 6 ze 7 pacientů odpovědělo na léčbu (1 CR a 5 PR), ·· 9999 « · · • · 999
9 9 9 • 9 · ·· ·99
« 99 99 9
• 9 9 9 • 9 ··
9 9 9 9 9 9
• * 9
9 · 9 • • 9
• 99 ·· 99 999
jeden pacient měl stabilní onemocnění; terapie byla dobře tolerována (36).
Bezpečnostní údaje
Nežádoucí účinky terapie a klinické laboratorní údaje získané celkem od 315 pacientů zahrnutých v U.S. studiích pěti jednotlivých přípravků byly vzájemně zkombinovány za účelem poskytnutí (vytvoření) bezpečnostního profilu Rituximabu® u pacientů s nízce maligním nebo folikulárním NHL. Většina nežádoucích účinků byla spojena s infuzí a po prvé infuzi k nim docházelo s nižší frekvencí. Nejčastěji se vyskytující s infuzí spojené nežádoucí účinky byly horečka (49 %), třesavka (32 %), nauzea (18 %), únava (16 %), bolesti hlavy (14 %), angioedém (13 %), pruritus (10 %) a výjimečně hypotenze (10 %) a bronchospazmus (8 %). V průběhu terapie (do 30 dnů po poslední dávce) se u 10 % pacientů objevily nežádoucí účinky 3 či 4 stupně, které primárně souvisely s infuzí nebo hematologického charakteru. U 1,3 % pacientů vznikla trombocytopenie (méně než 50 000 trombocytů v mm3) , u
1,9 % pacientů vznikla neutropenie (méně než 1 000 neutrofilů v mm3) au 1,0 % pacientů vznikla anémie (méně než 8 g hemoglobinu v dl). Ačkoliv Rituximab® indukoval u 70 až 80 % pacientů depleci poolu B-buněk, byl u menšiny pacientů pozorován pokles sérových imunoglobulinů a nezdá se, že by se zvyšovala incidence infekčních onemocnění.
U 10 % pacientů se objevila hypotenze vyžadující přerušení infuze Rituximabu® a u 1 % měla stupeň 3 nebo 4. U 13 % pacientů byl oznámen vznik angioedému, z čehož v jednom případě byl považován za významný. U 8 % pacientů se objevil bronchospazmus, z čehož 2 % pacientů byla léčena bronchodilatátory. Byl zaznamenán jeden případ vzniku bronchiolitis obliterans. Většina pacientů nevyvinula žádné další s infuzí spojené toxické reakce při druhé a
444444 φ a 4 ·* φ • 4 · 44·· 4 4 Φ Φ « · · · · 4 · · · ·φ • · ·· 4 4 4 · V 4· • · · 4 4 4 444
44 4 4Φ4 4Φ β ·· · následných infuzí. Procento pacientů, u kterých se objevily nežádoucí účinky při přeléčení, je podobné údajům uvedeným po první fázi (14).
U čtyřech pacientů vznikly v průběhu infuze Rituximabu® srdeční arytmie. Jeden z těchto čtyřech pacientů přerušil léčbu v důsledku vzniku ventrikulární tachykardie a několika supraventrikulárních tachykardií. Další tři pacienti vyvinuli trigeminii (N = 1) a nepravidelný puls (N = 2) a nebylo nutné přerušit terapii. U jednoho pacienta s předchozí anamnesou infarktu myokardu vznikla v průběhu infuse angína pectoris a 4 dny po infuzi se vyvinul infarkt myokardu.
Celková incidence vedlejších účinků stupně 3 a 4 byla vyšší u pacientů s bulky disease než u pacientů bez ní. Incidence nevolnosti, neutropenie, trombocytopenie, myalgie, anemie a bolastí na hrudi byla větší u pacientů s tumorosními lezemi většími než 10 cm. Incidence neutropenie, anemie, hypotenze a dyspnoe stadií 3 a 4 byla také vyšší u pacientů s bulky disease při porovnání s pacienty s lezemi menšími než 10 cm (19).
Od okamžiku oprávnění FDA pro Rituximab® pro léčení relabujícího nebo refrakterního nízce maligního nebo folikulárního NHL v roce 1997, bylo jím léčeno zhruba 17 000 pacientů. V květnu 1998 byly shrnuty výsledky osmi post-marketingových zpráv týkající se těžkých vedlejších účinků souvisejících s infuzí Rituximabu®, jejichž důsledky byly fatální. U sedmi z osmi fatálních případů se závažné symptomy objevily v průběhu první infuze Rituximabu®. Příčina smrti nebyla uvedena či není známa u dvou z osmi případů. Těžké respirační příhody včetně hypoxie, pulmonálních infiltrátů nebo ARDS (syndrom dechové tísně dospělých) se podílely na šesti z osmi uvedených exitů. Jeden pacient měl počet lymfocytů před léčbou 600 000/mm3, další hodnotu kreatininu 8, třetí respirační frekvenci 40 za minutu a čtvrtý pancytopenii. Pacienti s vysokou hmotou tumoru nebo pacienti s vysokým počtem cirkulujících maligních buněk mohou mít vyšší riziko vedlejších účinků a tito pacienti by měli být v průběhu každé infuze pečlivě monitorováni.
Většina z výše popsaných vedlejších účinků byla již dříve sledována v klinických studií s Rituximabem®. Jedna významná výjimka je s infuzí související syndrom spojený s rapidní lýzou tumoru, který byl oznámen u šesti pacientů s vyšším počtem cirkulujících tumorosních buněk (37, 38). Tento syndrom byl charakterizován horečkou, rigory, bronchospazmy s průvodnou hypoxemií a rychlým poklesem periferních lymfocytů, laboratorní evidencí destrukce tumoru a přechodnou těžkou trombocytopenií. Tito pacienti měli diagnózu B-prolymfocytární leukemie (N = 2), chronické lymfocytární leukemie (N = 2), lymfomu z plášťových buněk (N = 1) nebo transformovaného NHL (N = 1); u všech těchto pacientů byl přítomen zvýšený počet cirkulujících lymfocytů, bulkovitá (bulky) adenopathie a organomegalie. Ačkoliv pět z těchto šesti pacientů vyžadovali hospitalizaci, symptomy odezněly a následující léčby Rituximabem® byly dobře tolerovány; poslední pacient odmítl další terapii a zemřel na progresi onemocnění o dva týdny pozděj i.
V samostatné zprávě zahrnující sedm pacientů s CLL a jednoho pacienta s lymfomem z plášťových buněk byl po první infuzi Rituximabu® pozorován syndrom lýzy tumoru, a to u pacientů s počty lymfocytů vyššími než 10 x 109 v litru (39).
Radioimunoterapie protilátkou anti-CD20 označenou 90Ytriem v kombinaci s Rituximabem®
Další zkoumaný terapeutický přístup k NHL je radionuklidem označená protilátka anti-CD20 (IDEC-Y2B8) v kombinaci s Rituximabem®. IDEC-Y2B8 (90Y-ibritumomab tiuxetan) je myší IgGi kappa anti-CD20 protilátka konjugovaná s 90Y prostřednictvím chelátotvorného činidla, MX-DTPA, která je kovalentně navázáno na protilátku. Rituximab® v dávce 250 mg/m2 se podá před IDEC-Y2B8 za účelem deplece periferních B-lymfocytů a pro zlepšení biodistribuce radionuklidem označené protilátky.
V nedávno publikovaných studiích fáze I/II (40 až
42) byli IDEC-Y2B8 léčeni pacienti s nízce maligním NHL (N = 34), středně maligním NHL (N = 14) nebo lymfomem z plášťových buněk (N = 3). Střední věk byl 60 let, 71 % pacientů byli muži a 96 % byli běloši. Z 51 pacientů s relabujícím či refrakterním NHL 34 (67 %) odpovědělo na jedinou dávku 0,2, 0,3 nebo 0,4 mCi/kg IDEC-Y2B8. ORR byla 82 % (28/34) pro pacienty s nízce maligním nebo folikulárním NHL a bylo 43 % (6/14) se středně maligním lymfomem. Neodpověděl ani jeden pacient s lymfomem z plášťových buněk.
Nadále probíhá fáze III randomizované studie porovnávající léčení IDEC-Y2B8 v kombinaci s Rituximabem® v dávce 375 mg/m2 za týden ve 4 dávkách v terapii pacientů s nízce maligním či transformovaným NHL. Také další pokus ve fázi III je prováděn u pacientů s relabujícím NHL, kteří jsou refrakterní na Rituximab®.
Souhrn
Při nedostupné kurativní terapii NHL je předmětem dostupného léčení dosáhnout kontroly onemocnění po dostatečně dlouhé trvání a poskytnout zmírnění s tumorem souvisejících symptomů, aniž by byl pacient vystaven neadekvátní toxicitě léčby. Léčení Rituximabem® je rychlá •··♦ · ·♦ ·· * * « Φ · < · 9 · · · ···· ··· · · · terapie zahrnující 22 dnů ambulantní terapie s minoritními vedlejšími účinky u většiny pacientů. V klinických studiích dosáhlo 50 % hodnotitelných pacientů s relabujícím nebo na chemoterapii refrakterním nízce maligním nebo folikulárním lymfomem kompletní nebo parciální odpovědi. Tyto odpovědi přetrvávaly bez udržovací terapie; střední TTP respondérů je 13,2 měsíců a střední DR je 11,6 měsíců v základní studii.
Rituximab® je osvědčen jako přípravek pro bezpečnou a účinnou léčbu pro pacienty s relabujícím nízce maligním nebo folikulárním B-buněčným NHL. Má signifikantní klinickou aktivitu, nový způsob působení a srovnatelné účinky s alternativními terapiemi co se míry odpovědi a trvání odpovědi na terapii týká. Dokončení nyní probíhajících studií budou verifikovat roli alternativních režimů Rituximabem® a použití Rituximab® v terapii jiných CD20+ B-lymfocytárních malignit.
Odkazy
1.0. Press, F. Appelbaum, J. Ledbetter, P. Martin, J. Zarling, P. Kidd, E. Thomas, Monoclonal Antibody IF5 (antiCD20) serotherapy of human B-cell lymphomas, Blood, 69, 584 až 591 (1987) .
2. R. Dillman, Antibodies as cytotoxic therapy, Journal of Clinic Oncology, 12, 1497 až 1515 (1994) .
3. M. Grossbard, 0. Press, F. Appelbaum, I. Bernstein, L. Nadler, Monoclonal antibody-based therapies of leukemia and lymphoma, Blood, 8 0, 863 až 878 (1992).
4. M. Reff, K. Camer, K. Chambers, P. Chinn, J. Leonardr R. Raab, R. Newman, N. Haan, D. Anderson,. Depletion of B cells in vivo by chimeric mouše human monoclonal antibody to CD20, Blood, 83, 435 až 445 (1994).
5. A. Demidem, T. Lam, S. Alas, K. Hariharan, N. Hanna, B. Bonavida, Chimeric anti-CD20 (IDEC-C2B8) monoclonal antibody sensitizes a B-cell lymphoma cell line to cell killing by cytotoxic drugs, Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals, 12, 177 až 186 (1997) .
6. D. Maloney, T. Liles, D. Czerwinski, C. Waldichuk, J. Rosenberg, A. Grillo-López, R. Levý, Phase I clinical trial using escalating single-dose infusion of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (IDEC-C2B8) in patients with recurrent B-cell lymphoma, Blood, 84, 2457 až 2466 (1994).
7. D. Maloney, A. Grillo-López, C. White, D. Bodkin, R. Schilder, J. Neidhart, N. Janakiraman, K. Foon, T. M. Liles, B. Dallaire, K. Wey, I. Royston, T. Davis, R. Levý, IDEC-C2B8 (Rituximab®) anti-CD20 monoclonal antibody therapy in patients with relapsed low-grade non-Hodgkin's lymphoma, Blood, 90, 2188 až 2195 (1994) .
8. P. McLaughlin, A. Grillo-López, R. Levý, M. Czuczmann,
M. Williams, M. Heyman, I. Bence-Bruckler, C. White, F. Cabanillas, V. Jain, A. Ho, J. Lister, K. Wey, D. Shen, B. Dallaire, Rituximab® chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a 4-dose treatment program, Journal of Clinical Oncology, 16, 2825 až 2833 (1998).
9. P. McLaughlin, A. Grillo-López, D. Maloney, B. Link, R. Levý, M. Czuczmann, F. Cabanillas, B. Dallaire, C. White, Efficacy controls in long-term follow-up of patients treated with Rituximab® for relapsed or refractory, lowgrade or follicular NHL, Blood, 92, 414a až 415a (1998).
10. N. Janakiraman, P. McLaughlin, C. White, D. Maloney, D. Shen, A. Grillo-López, Rituximab®: Correlation between • · · · · • · · · ♦ · • · · · · ·· · · · · · ♦ • · ··· €·· · · · · effector cells and clinical activity in NHL, Blood, 92, 337a (10 Suppl.) (1998).
11. N. Berinstein, A. Grillo-López, C. White, I. BenceBruckler, D. Maloney, M. Czuczman, D. Green, J. Rosenberg, P. McLaughlin, D. Shen, Association of sérum Rituximab® (IDEC-C2B8) concentration and anti-tumor response in the treatment of recurrent low-grade or follicular nonHodgkin 's lymphoma, Annals of Oncology, 9, 995 až 1001 (1998) .
12. K. Tobinai, Y. Kobayashi, M. Narabayashi, M. Ogura, Y. Kagami, Y. Morishima, T. Ohtsu, T. Igarashi, Y. Sasaki, T. Kinoshita, T. Murate, Feasibility and pharmacokinetic study of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (IDEC-C2B8, Rituximab®) in relapsed B-cell lymphoma, Annals of Oncology, _9, 527 až 534 (1998).
L. Piro, C. White, A. Grillo-Lopéz, N. Janakiraman, A. Saven, T. Beck, C. Varns, S, Shuey, M. Czuczmann, J. Lynch, J. Kolitz, V. Jain, Extended Rituxan (anti-CD20 monoclonal antibody) therapy for relapsed or refractory low-grade or folicular non-Hodgkin'S B-cell lymphoma (1991), Annals of Oncology, _9, 527 až 534 (1998) .
14. T. Davis, C. White, A. Grillo López, W. Velasquez, B.
Link, D. Maloney, R. Diilman, M. Williams, A. Mohrbacher, R. Weaver, S. Dowdwn, R. Levý, Rituximab: First report of Phase II (PII) trial in NHL patients (pts) with bulky disease, Blood, 92, (10 Suppl. 1), 414a (1998).
15. J. Byrd, C. White, S. Thomas, W. Veldsquez, J.
Rosenberg, A. Grillo-López, Rituximab therapy in Previously treated Waldenstrom's macroglobulinemia: Preliminary evidence of activity, Blood, 92, (IO vyd. 1), 106a) (1998).
16. S. 0'Brien, E. Freireich, M. Andreeff, S. Lemer, M. Keating, Phase I/III Study of Rituxan in chronic lyphocytic leukemia (CLL), Blood, 92:105a, 431 (1998).
17. P. Venugopal, S. Sivararnan, X. Huang, H. Chopra, T.
O'Brein, A. Jajeh, H. Preisler, Upregulation of CD20 expression in chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells by in vitro exposure to cytokines, Blood, 10:274a, (1998).
18. I. Flinn, P. 0'Donnel, S. Noga, G. Vogelsang, M.
Grever, A. Goodrich, R. Abrams, D. Marcellus, C. Miller, R. Jones, R. Ambinder, In vivo purging and adjuvant immunotherapy with Rituximab PBSC transplant for NHL, Blood, 92:648a, 2673 (1998).
19. T. Davis, R. Levý, C. White, M. Czuczman, P.
McLaughlin, B. Link, C. Varns, R. Weaver, A. Grillo-López, Rituximab: Phase II (PII) retreatment (ReRx) study in patients (pts) with low-grade or follicular (LG/F) NHL, Blood, 92, (10 Suppl 1):414a (1998).
20. T. Davis, D. Czerwinski, R. Levý, Therapy of B-cell lymphoma with anti-CD20 antibodies can result in the loss of CD20 antigen expression, Clinical Cancer Research, 5: In press (1999).
21. M. Czuczman, A. Grillo-López, C. White, M. Saleh, L. Gordon, F. LoBuglio, C. Jonas, D. Klippenstein, B.
Dallaire, C. Varns, Treatment of patients with low-grade Bcell lymphoma with the combination of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy, Journal of Clinical Oncology, 17, 268 až 276 (1999).
22. C.·White, M. Czuczman, A. Grillo-López, C. White, M. Saleh, L. Gordon, F. LoBuglio, C. Jonas, B. Alkuzweny, S. Dowen, Rituximab/CHOP chemoimmuno-therapy in patients (pts) with low-grade lymphoma (LG/F NHL): Progression free survival (PFS) after thre years (medián) follow-up, Proceedings of ASCO 1999, In press.
23. S. Wadler, E. Schwartz, Principles in the biomodulation of cytotoxic drugs by interferons, Seminars in Oncology, 19, 45 až 48 (1992).
24. K. Nakamura, A. Kubo, S. Hosokawa, K. Nagaike, S. Hashimoto, Effect of alpha-interferon on anti-alpha- fetoprotein-monoclonal-antibody targeting of hepatoma, Oncology, 50, 35 až 40 (1993).
25. J. Greiner, F. Guadagni, P. Noguchi, S. Pestka, D. Colcher, P. Fisher, J. Schlom, Recombinant interferon enhances monoclonal antibody-targeting of carcinoma lesions in vivo, Science, 235, 895 až 898 (1987).
26. J. Murray, A. Zukiwski, K. Mujoo, M. Rosenblum, Recombinant alpha-interferon enhances tumor targeting of antimelanoma monoclonal antibody in vivo, Journal of Biological Response Modifiers, 9, 556 až 563 (1990).
27. S. Yokota, H. Hara, Y. Luo, B. Seon, Synergistic potentiation of in vivo antitumor activity of anti-human Tleukemia immunotoxins by recombinant alpha-interferon and daunorubicin, Cancer Research, 50, 32 až 37 (1990).
28. A. Grillo-López, B. Dallaire, C. Shen, C. Varns, A. McClure, V. Caralli, Treatment options for patients with relapsed low-grade or follicular lymphoma: The role of IDEC-C2B8, Antibody Immunoconjugates and Radiopharmaceuticals, 8_, 60 (1995).
29. T. Davis, D. Maloney, C. White, A. Grillo-López, M. Williams, G. Weiner, T. Sklenař, R. Levý, Combination 9·· · · · * ’ '
4ο ·« · · ·····' » » · · · · · φ· ·· · · · · ·· ** immunotherapy of low-grade or follicular (LG/F) nonHodgkin^ lymphoma (NHL) with Rituximab and alpha interferon: Interim analysis, Proceedings of the Američan Society of Clinical Oncology, 17, 11a (1998).
30. R. Smalley, J. Andersen, M. Hawkins, V. Bhide, M. 0'Connell, M. Oken, E. Borden, Interferon alfa combined with cytotoxic chemotherapy for patients with non-Hodgkin's lymphoma (NHL), New England Journal of Medicine, 327, 1336 až 1341 (1992).
31. A. Hagenbeek, P. Carde, J. H. Meerwaldt, R. Somers, J. Thomas, R. De Bock, J. M. Raemaekers, A. van Hoof, C. De Wolf-Peeters, M. van Glabbeke, Maintenance of remission with human recombinant interferon alfa-2a in patients with stages III and IV low-grade malignant non-Hodgkin's lymphoma (NHL), European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group., Journal of Clinical Oncology, 16, 41 až 47 (1998).
32. P. Solal-Céligny, E. Lepage, N. Brousse, C. Tendler, P. Brice, C. Haioun, J. Gabarre, B. Pignon, G. Tertian, R. Bouabdallah, J. F. Rossi, C. Doyen, B. Coiffier, Doxorubicin-containing regimen with or without interferon alfa-2b for advanced follicular lymphomas: Finál analysis of survival and toxicity in the groupe ďetude des lymphomes folliculaires 86 trial, Journal of Clinical Oncology, 16, 2332 až 2338 (1998).
33. L. van der Kolk, A. Grillo López, W. Gerritsen, A. Jonkhoff, J. Baars, M. van Oers, Chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) plus G-CSF in relapsed Bcell lymphoma: A phase I/II clinical trial, Blood, 92:241b, 4037 (1998) .
34. B. Coiffier, C. Haioun, N. Ketterer, A. Engert, H.
• · · ··· ··· • 9 · · · ··· ·· ·* · ··
Tilly, D. Ma, P. Johnson, A. Lister, M. Feuring-Buske, J.
A. Radford, R. Capdeville, V. Diehl, F. Reyes, Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggresive lymphoma: a multicenter phase H study, Blood, 92, 1927 až 1932 (1998).
35. B. Link, M. Grossbard, R. Fisher, M. Czuczman, P.
Gilman, A. Lowe, J. Vose, Phase II pilot study of the safety and efficacy of rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with previously untreated- or high-grade NHL, Proceedings of the Američan Society of Clinical Oncology, 17, 3a (1998).
36. D. Tsai, H. Moore, D. Porter, D. Vaughn, S. Luger, R. Loh, S. Schuster, E. Stadtmauer, Progressive intermediate grade non-Hodgkin's lymphoma after high dose therapy and autologous peripheral stem cell transplantation (PSCT) has high response rate to Rituximab, Blood, 92:415a, 1713 (1998).
37. J. Byrd, J. Waselenko, T. Maneatis, T. Murphy, R.
Weickum, F. Ward, C. White, Rituximab therapy in hematologie malignancy patients with circulating blood tumor cells: Association with inereased infusion-related side effects and rapid tumor lysis, Blood, 92, (10 Suppl
1):106a (1998).
38. M. Jensen, U. Winkler, 0. Manzke, V. Diehl, A. Engert, Rapid tumor lysis in a patient with B-cell chronic lymphocytic leukemia and lymphocytosis treated with an anti-CD20 monoclonal antibody (IDEC-C2B8, rituximab), Annals of Hematology, 77, 89 až 91 (1998) .
39. U. Winkler, M. Jensen, 0. Manzke, H. Tesch, H. Bohlen, V. Diehl, A. Engert, Severe side effects in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL) a lymphocytosis
Φ φ φφφφ ♦ ··· φ t · « φ φ · ·φ φ φ φ φ φ φ· φ ♦ ·· φφφ φφφ ·φ ·* φφφ treated with the monoclonal antibody Rituximab, Blood, 92:285b, 4228 (1998).
40. T. Witzig, C. White, G. Wiseman, L. Gordon, C. Emmanouilides, A. Raubitschek, N. Janakiraman, J. Gutheil,
S. Spies, D. Silverman, E. Parker, A. Grillo-López, Phase I/II trial of IDEC-Y2B8 radioimmunotherapy for treatment of relapsed or refractory CD20 positive B-cell non-Hodgkin' s lymphoma, Journal of Clinical Oncology (1999), podaný.
41. G. Wiseman, C. White, T. Witzig, L. Gordon, C. Emmanouilides, A. Raubitschek, N. Janakiraman, S. Spies, D. Silverman, J. Gutheil, R. Schilder, E. Parker, A. GrilloLópez, IDEC-Y2B8 radioimmunotherapy: Baseline bone marrow involvement and platelet count are better predictors of hematologie toxicity then dosimetry, Blood, 92:417a, (1998) .
42. T. Witzig, C. White, G. Wiseman, L. Gordon, A.
Raubitschek, N. Janakiraman, S. Spies, D. Silverman, J. Gutheil, R. Schilder, E. Parker, A. Grillo-López, IDEC-Y2B8 Radioimmunotherapy: Responses in patients with splenomegaly, Blood, 92:417a, (1998).
43. R. P. Whitherspoon, L. G. Lum, R. Storb, Immunologic reconstitution after bone marrow grafting, Semin. Hematol., 21, 2 (1984) .
44. K. C. Anderson a kol., Hematological engraftment and immune reconstitution posttransplant with anti-Bl purged autologous bone marrow, Blood, 69, 597 (1987) .
45. L. G. Lum, Kinetics of immune reconstitution after human marrow transplantation, Blood, 69, 369 (1987).
46. O. Azogui, E. Gluckman, D. Fradelizi, Inhibition of IL-
production after human allogeneic bone marrow transplantation, J. Immunol., 131, 1205 (1983).
47. K. Welte a kol., Defective Interleukin-2 production in patients after bone marrow transplantation and in vitro restoration of defective T lymphocyte proliferation by highly purified Interleukin, Blood, 64, 380 (1984).
48. S. Cayeau a kol., T-cell ontogeny after bone marrow transplantation: failure to synthesize Interleukin-2 (IL-2) and lack of CD2- and CD3- mediated proliferation by both CDE4 + and CD8+ cells even in the presence of exogenous IL2, Blood, 74, 2270 (1989).
49. A. Bosley a kol., Interleukin-2 as consolidative immunotherapy against minimal residual disease, Noův. Rev. Fr. Hematol., 32, 13 (1990).
50. M. A. Caligiuri a kol., Extended continuous infusion low-dose recombinant Interleukin-2 in advanced cancer, Prolonged immunomodulation without significant toxicity, J. Clin. Oncol., 9, 2110 (1991).
51. M. A. Caligiuri a kol., Selective immune modulation of NK cells following prolonged infusions of low dose recombinant IL-2, J. Clin. Invest., 91, 123 (1993).
52. M. A. Caligiuri, Low-dose recombinant Interleukin-2 therapy: rationale and potential clinical applications, SEM in Oncol., 20, 3 (1993).
53. J. P. Klarnet a kol., Antigen-driven T-cell dones can proliferate in vivo, eradicate disseminated leukemia and provide specific immunologic memory, J. Immunol., 138, 4012 (1987) .
54. R. J. Soiffer a kol., Clinical and immunologic effects of prolonged infusion of low-dose recombinant Interleukin-2 after autologous and T-cell-depleted allogeneic bone marrow transplantation, Blood, 79, 517 (1992) .
55. R. J. Soiffer a kol., Effects of low-dose Interleukin-2 on disease relapse after T-cell-depleted allogeneic bone marrow transplantation, Blood, 84, 964 (1994).
56. F. Lauria a kol., Immunologic and clinical modifications following low-dose subcutaneous administration of rIL-2 in non-Hodgkin's lymphoma patients after autologous bone marrow transplantation, BMT, 18, 7 9 (1996).
57. N. Vey a kol., A pilot study of autologous bone marrow transplantation followed by recombinant Interleukin-2 in malignant lymphomas, Leukemia & Lymphoma, 21, 107 (1996) .
58. P. Venugopal a kol., Upregulation of CD20 expression in CLL cells by cytokines, prosinec 1998, podáno na ASH setkáni.
·· ·· ·· ·· ·· • · · · ··· · · · · · • •••toto· toto ·

Claims (31)

1. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení relabujíciho B-buněčného lymfomu.
2. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení relabujíciho B-buněčného lymfomu, který byl již před léčbou léčen protilátkou anti-CD20.
3. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení relabujíciho B-buněčného lymfomu u pacienta, který před léčbou podstoupil transplantaci kostní, dřeně či kmenové buňky.
4. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení relabujíciho B-buněčného lymfomu u pacienta, který před léčbou podstoupil radioterapii.
5. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení relabujíciho B-buněčného lymfomu u pacienta, který před léčbou podstoupil chemoterapii pro zmíněný Bbuněčný lymfom.
6. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení relabujíciho B-buněčného lymfomu u pacienta, který před léčbou podstoupil chemoterapii pro zmíněný Bbuněčný lymfom, přičemž zmíněná chemoterapie je vybrána ze skupiny sestávající z CHOP, ICE, Mitozantronu, Cytarabinu, DVP, ATRA, Idarubicinu,. Hoelzerova chemoterapeutického režimu, La La chemoterapeutického režimu, ABVD, CEOP, 2CdA, FLAG & IDA s nebo bez následného léčení G-CSF, VAD, M & P, C-Weekly, ABCM, MOPP a DHAP.
7. Použití radionuklidem značené anti-CD20 • ·· protilátky pro výrobu léčiva pro léčeni B-buněčného lymfomu u subjektu, který nevykázal dostatečnou remisi či regresi tumoru po podáni chimérické anti-CD20 protilátky.
8. Použití radionuklidem značené anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčeni B-buněčného lymfomu u subjektu, který nevykázal dostatečnou remisi či regresi tumoru po podání chimérické anti-CD20 protilátky, přičemž zmíněná radionuklidem značená anti-CD20 protilátka je určena k podáni v časovém rozmezí od jednoho týdne do dvou let po podání zmíněné chimérické anti-CD20 protilátky.
9. Použití radionuklidem značené anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení B-buněčného lymfomu u subjektu, který nevykázal dostatečnou remisi či regresi tumoru po podání chimérické anti-CD20 protilátky, přičemž zmíněná radionuklidem značená anti-CD20 protilátka je určena k podání v časovém rozmezí od jednoho týdne do přibližně devíti měsíců po podání zmíněné chimérické antiCD20 protilátky.
10. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení relabujícího B-buněčného lymfomu, kde zmíněnou radionuklidem značenou anti-CD20 protilátkou je chimérická anti-CD20 protilátka.
11. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení relabujícího B-buněčného lymfomu, kde zmíněnou chimérickou protilátkou jako radionuklidem značenou antiCD20 protilátkou je C2B8 (Rituximab®) .
12. Použití anti-CD20 protilátky a alespoň jednoho cytokinu jako synergicky působící terapeutické kombinace pro výrobu léčiva pro léčení B-buněčného lymfomu.
13. Použití anti-CD20 protilátky a alespoň jednoho
4 4
4 4 cytokinu jako synergicky působící terapeutické kombinace pro výrobu léčiva pro léčení B-buněčného lymfomu, kde alespoň jeden cytokin je vybrán ze skupiny sestávající z interferonu alfa, interferonu gama, IL-2, GM-CSF a G-CSF.
14. Použití anti-CD20 protilátky a alespoň jednoho cytokinu jako synergicky působící terapeutické kombinace pro výrobu léčiva pro léčení B-buněčného lymfomu, kde alespoň jeden cytokin je vybrán ze skupiny sestávající z interferonu alfa, interferonu gama, IL-2, GM-CSF a G-CSF, kde zmíněná anti-CD20 protilátka a zmíněný interferon alfa, interferon gama, IL-2, GM-CSF a G-CSF jsou určeny k podaní popořadě, v jakémkoliv pořadí a v jakékoliv kombinaci.
15. Použití anti-CD20 protilátky a alespoň jednoho cytokinu jako synergicky působící terapeutické kombinace pro výrobu léčiva pro léčeni B-buněčného lymfomu, kde zmíněnou anti-CD20 protilátkou je chimérická protilátka.
16. Použití anti-CD20 protilátky a alespoň jednoho cytokinu jako synergicky působící terapeutické kombinace pro výrobu léčiva pro léčení B-buněčného lymfomu, kde zmíněná chimérická anti-CD20 protilátka je C2B8 (Rituximab®) .
17. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení B-buněčného lymfomu podáním před, v průběhu nebo po absolvování chemoterapeutického režimu.
18. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení B-buněčného lymfomu podáním před, v průběhu nebo po absolvování chemoterapeutického režimu, kde chemoterapeutický přípravek je vybrán ze skupiny sestávající z CHOP, ICE, Mitozantronu, Cytarabinu, DVP, ATRA, Idarubicinu, Hoelzerova chemoterapeutického režimu, La La chemoterapeutického režimu, ABVD, CEOP, 2-CdA, FLAG & IDA • · ···· ·· ·· ·· ·· ···· s nebo bez následného léčení G-CSF, VAD, Μ & P, C-Weekly,
ABCM, MOPP a DHAP.
19. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení B-buněčného lymfomu podáním před, v průběhu nebo po absolvování chemoterapeutického režimu, kde zmíněnou protilátkou je chimérická protilátka.
20. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení B-buněčného lymfomu podáním před, v průběhu nebo po absolvování chemoterapeutického režimu, kde protilátkou je chimérická protilátka C2B8 (Rituximab®) .
21. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení B-buněčného lymfomu podáním před, v průběhu nebo po absolvování transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk.
22. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení B-buněčného lymfomu podáním před, v průběhu nebo po absolvování transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk, kde zmíněnou anti-CD20 protilátkou je chimérická anti-CD20 protilátka.
23. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení B-buněčného lymfomu podáním před, v průběhu nebo po absolvování transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk, kde anti-CD20 protilátkou je chimérická anti-CD20 protilátka C2B8 (Rituximab®) .
24. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro redukci reziduálních CD20+ tumorosních buněk v kostní dřeni nebo v preparátu kmenových buněk před nebo po myeloablační terapii.
25. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva • · • ·· • · pro redukci reziduálních CD20+ tumorosních buněk v kostní dřeni nebo v preparátu kmenových buněk před nebo po myeloablační terapii, kde zmíněnou anti-CD20 protilátkou je chimérická anti-CD20 protilátka.
26. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro redukci reziduálních CD20+ tumorosních buněk v kostní dřeni nebo v preparátu kmenových buněk před nebo po myeloablační terapii, kde anti-CD20 protilátkou je chimérická anti-CD20 protilátka C2B8 (Rituximab®) .
27. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení relabujícího B-buněčného lymfomu, který je ze skupiny sestávající z nízce maligního/folikulárního nonHodgkinského lymfomu (NHL), NHL z malých lymfocytů (smáli lymphocyte - SL), středně maligního/folikulárního NHL, středně maligního difusního NHL, chronické lymfocytární leukemie (CLL), vysoce maligního imunoblastického NHL, vysoce maligního lymfoblastického NHL, vysoce maligního NHL z malých buněk s nerozštěpeným jádrem, bulky disease', lymfomu z plášťových buněk, u AIDS se vyskytující lymfomu a Waldenstromovy makroglobulinemie.
28. Použití anti-CD20 protilátky a alespoň jednoho cytokinů jako synergicky působící terapeutické kombinace pro výrobu léčiva pro léčení B-buněčného lymfomu, který je ze skupiny sestávající z nízce maligního/folikulárního nonHodgkinského lymfomu (NHL), NHL z malých lymfocytů (smáli lymphocyte - SL), středně maligního/folikulárního NHL, středně maligního difusního NHL, chronické lymfocytární leukemie (CLL), vysoce maligního imunoblastického NHL, vysoce maligního lymfoblastického NHL, vysoce maligního NHL z malých buněk s nerozštěpeným jádrem, bulky disease, lymfomu z plášťových buněk, u AIDS se vyskytující lymfomu a Waldenstromovy makroglobulinemie.
*· ·· <9 999· • 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99 9 99
9 · 9 9 9 9 9 999 • •99 · · ·9 ·9 99 99 9 9
29. Použiti anti-CD2ů protilátky pro výrobu léčiva •w pro léčení B-buněčného lymfomu podáním před, v průběhu nebo po absolvování chemoterapeutického režimu, kde zmíněný Bbuněčný lymfom je vybrán ze skupiny sestávající z nízce maligního/folikulárního non-Hodgkinského lymfomu (NHL), NHL z malých lymfocytů (smáli lymphocyte - SL), středně maligního/folikulárního NHL, středně maligního difusního NHL, chronické lymfocytární leukemie (CLL), vysoce maligního imunoblastického NHL, vysoce maligního * lymfoblastického NHL, vysoce maligního NHL z malých buněk s nerozštěpeným jádrem, bulky disease, lymfomu * z plášťových buněk, u AIDS se vyskytující lymfomu a Waldenstromovy makroglobulinemie.
30. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro léčení B-buněčného lymfomu podáním před, v průběhu nebo po absolvování transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk, kde zmíněný B-buněčný lymfom je ze skupiny sestávající z nízce maligního/folikulárního nonHodgkinského lymfomu (NHL), NHL z malých lymfocytů (smáli lymphocyte - SL), středně maligního/folikulárního NHL, středně maligního difusního NHL, chronické lymfocytární leukemie (CLL), vysoce maligního imunoblastického NHL, vysoce maligního lymfoblastického NHL, vysoce maligního NHL z malých buněk s nerozštěpeným jádrem, bulky disease, lymfomu z plášťových buněk, u AIDS se vyskytující lymfomu a Waldenstromovy makroglobulinemie.
31. Použití anti-CD20 protilátky pro výrobu léčiva pro redukci reziduálních CD20+ tumorosních buněk v kostní dřeni nebo v preparátu kmenových buněk před nebo po myeloablační terapii, kde zmíněný B-buněčný lymfom je ze skupiny sestávající z nízce maligního/folikulárního nonHodgkinského lymfomu (NHL), NHL z malých lymfocytů (smáli lymphocyte - SL), středně maligního/folikulárního NHL, středně maligního difusního NHL, chronické lymfocytární leukemie (CLL), vysoce maligního imunoblastického NHL, vysoce maligního lymfoblastického NHL, vysoce maligního NHL z malých buněk s nerozštěpeným jádrem, bulky disease', lymfomu z plášťových buněk, u AIDS se vyskytující lymfomu a Waldenstromovy makroglobulinemie.
CZ20010526A 1998-08-11 1999-08-11 Rituximab jako lécivo pro udrzovací terapii CZ303898B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9618098P 1998-08-11 1998-08-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001526A3 true CZ2001526A3 (cs) 2002-11-13
CZ303898B6 CZ303898B6 (cs) 2013-06-19

Family

ID=22256115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010526A CZ303898B6 (cs) 1998-08-11 1999-08-11 Rituximab jako lécivo pro udrzovací terapii

Country Status (27)

Country Link
US (13) US6455043B1 (cs)
EP (7) EP1112084B2 (cs)
JP (9) JP2002522511A (cs)
KR (5) KR101155957B1 (cs)
CN (5) CN101695574A (cs)
AT (1) ATE414536T1 (cs)
AU (3) AU767965C (cs)
BR (1) BR9913645A (cs)
CA (1) CA2340091C (cs)
CY (2) CY1108906T1 (cs)
CZ (1) CZ303898B6 (cs)
DE (1) DE69939939D1 (cs)
DK (2) DK1974747T3 (cs)
EA (1) EA004107B1 (cs)
ES (2) ES2388893T3 (cs)
HK (4) HK1041221A1 (cs)
HU (1) HU228180B1 (cs)
IL (4) IL141349A0 (cs)
MX (1) MXPA01001530A (cs)
MY (1) MY136203A (cs)
NO (2) NO332893B3 (cs)
NZ (2) NZ573838A (cs)
PL (1) PL195870B1 (cs)
PT (2) PT1974747E (cs)
TW (4) TWI355941B (cs)
WO (1) WO2000009160A1 (cs)
ZA (1) ZA200101157B (cs)

Families Citing this family (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7744877B2 (en) * 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
DE69303494T2 (de) 1992-11-13 1997-01-16 Idec Pharma Corp Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörper gegen menschlichen b lymphozyt beschränkter differenzierung antigen für die behandlung von b-zell-lymphoma
CN101695574A (zh) * 1998-08-11 2010-04-21 拜奥根Idec公司 包括施用抗-cd20抗体的b-细胞淋巴瘤联合疗法
BR9915164A (pt) * 1998-11-09 2003-01-07 Idec Pharma Corp Tratamento de malignidades hematológicas associadas com células de tumor circulantes usando anticorpo anti-cd20 quimérico
EP1131096B1 (en) * 1998-11-09 2010-01-06 Biogen Idec Inc. Anti-cd20 antibody treatment of patients receiving bmt or pbsc transplants
ES2571230T3 (es) * 1999-04-09 2016-05-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional
NZ514914A (en) 1999-05-07 2004-09-24 Genentech Inc Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to B cell surface markers
KR20080075044A (ko) * 1999-07-12 2008-08-13 제넨테크, 인크. Ｃｄ20에 결합하는 길항제를 사용한 외래 항원에 대한 면역반응 차단 방법
US8557244B1 (en) * 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
EP2264070A1 (en) * 1999-08-11 2010-12-22 Biogen-Idec Inc. Treatment of intermediate-and high-grade non-hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
AU2005211669C1 (en) * 1999-08-11 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of intermediate- and high-grade non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
US6451284B1 (en) * 1999-08-11 2002-09-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
WO2001010462A1 (en) * 1999-08-11 2001-02-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Treatment of patients having non-hodgkins lymphoma with bone marrow involvement with anti-cd20 antibodies
DE60028830T2 (de) * 2000-02-16 2007-01-18 Genentech, Inc., South San Francisco Anti-april antikörper und hybridomazellen
IL151906A0 (en) * 2000-03-24 2003-04-10 Chiron Corp Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma using a combination of an antibody to cd20 and interleukin-2
JP2004500412A (ja) * 2000-03-31 2004-01-08 アイデック　ファーマスーティカルズ　コーポレイション Ｂ細胞リンパ腫の治療のための抗サイトカイン抗体またはアンタゴニストおよび抗ｃｄ２０の併用
WO2001080884A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Idec Pharmaceuticals Corporation Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas
AU2001268363B2 (en) 2000-06-20 2006-08-17 Biogen Idec Inc. Treatment of B cell associated diseases
JP2003535907A (ja) * 2000-06-22 2003-12-02 ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション 抗体誘導性細胞溶解を促進し、そして癌を処置するための方法
US20020058029A1 (en) * 2000-09-18 2002-05-16 Nabil Hanna Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using B cell depleting/immunoregulatory antibody combination
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
NZ545176A (en) * 2001-01-29 2008-05-30 Biogen Idec Inc Modified antibodies reactive with CD20 and methods of use
AU2002250352C1 (en) * 2001-04-02 2009-04-30 Genentech, Inc. Combination therapy
US20020193569A1 (en) * 2001-06-04 2002-12-19 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
WO2002102312A2 (en) * 2001-06-14 2002-12-27 Intermune, Inc. Combination therapy of gamma-interferon and b cell specific antibodies
BR0211614A (pt) * 2001-08-03 2006-10-31 Genentech Inc polipeptìdeo tacis e br3 e empregos dos mesmos
WO2003016470A2 (en) * 2001-08-10 2003-02-27 University Of Virginia Patent Foundation Enhancing the efficacy of immunotherapies by supplementing with complement
US20040093621A1 (en) * 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
JP2005526501A (ja) 2002-02-21 2005-09-08 デューク・ユニヴァーシティ 自己免疫疾患用の試薬および治療方法
EP1500400A4 (en) 2002-04-09 2006-10-11 Kyowa Hakko Kogyo Kk MEDICAMENT WITH ANTIBODY COMPOSITION
PT1531850E (pt) * 2002-06-07 2012-05-07 Zymogenetics Inc Utilização de il-21 e anticorpo monoclonal para tratar cancros sólidos
CN1692127A (zh) * 2002-07-25 2005-11-02 健泰科生物技术公司 Taci抗体及其用途
EP1575514A2 (en) * 2002-07-31 2005-09-21 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
KR20090088973A (ko) * 2002-10-17 2009-08-20 젠맵 에이/에스 Ｃｄ20에 대한 인간 모노클로날 항체
CA2509103A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Mitra Medical Technology Ab Antilymphoma targeting agents with effector and affinity functions linked by a trifunctional reagent
SE0203731D0 (sv) * 2002-12-13 2002-12-13 Mitra Medical Technology Ab Reagent
CN1751236A (zh) * 2002-12-16 2006-03-22 健泰科生物技术公司 表达人cd20的转基因小鼠
EP1944320A1 (en) * 2002-12-16 2008-07-16 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants and uses thereof
ES2322267T3 (es) 2003-04-09 2009-06-18 Genentech, Inc. Terapia de una enfermedad autoinmunologica en un paciente que presenta una respuesta inadecuada a un inhibidor de tnf-alfa.
NZ568403A (en) * 2003-05-09 2009-10-30 Univ Duke CD20-specific antibodies and methods of employing same
AR044388A1 (es) * 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
US20050163775A1 (en) * 2003-06-05 2005-07-28 Genentech, Inc. Combination therapy for B cell disorders
CA2526402A1 (en) * 2003-06-05 2005-01-20 Genentech, Inc. Blys antagonists and uses thereof
US20040254108A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-16 Jing Ma Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US20050232931A1 (en) * 2003-06-13 2005-10-20 Oncomax Acquisition Corp. Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
WO2005009466A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Universita' Degli Studi Di Perugia Methods and compositions for increasing the efficiency of therapeutic antibodies using alloreactive natural killer cells
RU2396981C2 (ru) * 2003-07-24 2010-08-20 Иннейт Фарма Способы и композиции для повышения эффективности антител для лечебных целей с использованием соединений, потенциирующих nk-клетки
JP2007500844A (ja) * 2003-07-29 2007-01-18 ジェネンテック・インコーポレーテッド ヒト抗ｃｄ２０抗体のアッセイとその用途
BRPI0412629A (pt) * 2003-08-29 2006-09-26 Genentech Inc método de tratamento de disfunção ocular em mamìferos
KR20060126449A (ko) * 2003-09-23 2006-12-07 파브릴, 인크. 자가 유도된 항원을 특이적-결합 세포감소제와 병용하여 ｂ세포 병증을 개선시키는 방법
ES2428358T3 (es) * 2003-10-17 2013-11-07 Novo Nordisk A/S Terapia de combinación
GB0324368D0 (en) * 2003-10-17 2003-11-19 Univ Cambridge Tech Polypeptides including modified constant regions
PT1684869E (pt) 2003-11-04 2011-09-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Métodos de terapêutica para cancros relacionados com células b
RS55723B1 (sr) 2003-11-05 2017-07-31 Roche Glycart Ag Molekuli koji se vezuju za antigen sa povećanim afinitetom vezivanja za fc receptor i efektornom funkcijom
MXPA06006865A (es) * 2003-12-19 2006-08-23 Genentech Inc Deteccion de cd20 en rechazo de transplante.
MXPA06006864A (es) * 2003-12-19 2006-08-23 Genentech Inc Deteccion de cd20 en la terapia de enfermedades autoinmunes.
WO2005062929A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Chiron Coporation Use of fc receptor polymorphisms as diagnostics for treatment strategies for immune-response disorders
CA2563432A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-01 Genentech, Inc. Method for augmenting b cell depletion
RU2006140374A (ru) * 2004-04-16 2008-05-27 Дженентек, Инк. (Us) Лечение нарушений
US7850962B2 (en) * 2004-04-20 2010-12-14 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against CD20
US20050271658A1 (en) * 2004-05-05 2005-12-08 Genentech, Inc. Preventing autoimmune disease
EP2428216A3 (en) 2004-05-20 2012-05-23 ZymoGenetics, Inc. Methods of treating cancer using IL-21 and monoclonal antibody therapy
JP2008501706A (ja) * 2004-06-04 2008-01-24 ジェネンテック・インコーポレーテッド 疾患の治療方法
MXPA06014069A (es) * 2004-06-04 2007-04-25 Genentech Inc Metodo para tratar esclerosis multiple.
BRPI0513007A (pt) * 2004-07-09 2008-04-22 Schering Ag terapia de combinação com anticorpo anti-cd20 marcado radioativamente no tratamento de linfoma de célula b
EP1781378A2 (en) * 2004-07-22 2007-05-09 Genentech, Inc. Method of treating sjögren's syndrome
AU2005274905B2 (en) 2004-08-04 2010-12-23 Mentrik Biotech, Llc Variant Fc regions
KR20070100228A (ko) * 2004-10-05 2007-10-10 제넨테크, 인크. 혈관염의 치료 방법
GB2420976B (en) * 2004-11-19 2006-12-20 Zvi Finkelstein Therapeutic implant
ZA200705459B (en) * 2005-01-13 2008-09-25 Genentech Inc Treatment method
JP2008528486A (ja) 2005-01-21 2008-07-31 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｈｅｒ抗体の一定投薬
DOP2006000029A (es) * 2005-02-07 2006-08-15 Genentech Inc Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas)
KR20070108402A (ko) * 2005-02-15 2007-11-09 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 화학요법제와 ｉｌ-2 및 선택적으로 항-ｃｄ20 항체의조합물을 사용하여 임파종을 치료하는 방법
TW200714289A (en) * 2005-02-28 2007-04-16 Genentech Inc Treatment of bone disorders
EP3153525A1 (en) * 2005-03-23 2017-04-12 Genmab A/S Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma
AR053579A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-09 Genentech Inc Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii)
RU2412199C2 (ru) 2005-04-18 2011-02-20 Ново Нордиск А/С Варианты ил-21
US20060240007A1 (en) * 2005-04-22 2006-10-26 Genentech, Inc. Method for treating dementia or Alzheimer's disease
KR20080046135A (ko) 2005-05-20 2008-05-26 제넨테크, 인크. 자가면역 질환 대상체로부터의 생물학적 샘플의 예비처리
EP1919505A2 (en) 2005-07-25 2008-05-14 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Single dose use of cd20-specific binding molecules
US20080279850A1 (en) * 2005-07-25 2008-11-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. B-Cell Reduction Using CD37-Specific and CD20-Specific Binding Molecules
CA2616395C (en) 2005-07-25 2016-10-04 Trubion Pharmaceuticals B-cell reduction using cd37-specific and cd20-specific binding molecules
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
WO2007062090A2 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Genentech, Inc. Methods and compositions related to b cell assays
US20070136826A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-14 Biogen Idec Inc. Anti-mouse CD20 antibodies and uses thereof
US20070134249A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Genitope Corporation Combination therapy and antibody panels
CA2644906C (en) * 2006-03-06 2016-05-10 Medimmune, Inc. Humanized anti-cd22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
WO2007103469A2 (en) 2006-03-06 2007-09-13 Aeres Biomedical Ltd. Humanized anti-cd22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
US7727525B2 (en) * 2006-05-11 2010-06-01 City Of Hope Engineered anti-CD20 antibody fragments for in vivo targeting and therapeutics
EP3805269A1 (en) 2006-06-12 2021-04-14 Aptevo Research and Development LLC Single-chain multivalent binding proteins with effector function
US9040050B2 (en) * 2006-09-26 2015-05-26 Genmab A/S Combination treatment of CD38-expressing tumors
AU2007310777A1 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Novo Nordisk A/S IL-21 variants
WO2008074863A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Novo Nordisk A/S Interleukin-21 variants with altered binding to the il-21 receptor
NZ579594A (en) * 2007-03-12 2012-03-30 Esbatech Alcon Biomed Res Unit Sequence based engineering and optimization of single chain antibodies
JP2010525046A (ja) * 2007-04-27 2010-07-22 アストラゼネカ アクチボラグ 血液系腫瘍の治療のための方法
EP2170956B1 (en) 2007-06-15 2014-10-22 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Treatment of tumors using specific anti-l1 antibody
JP5506670B2 (ja) * 2007-06-25 2014-05-28 エスバテック − ア ノバルティス カンパニー エルエルシー 単鎖抗体の配列に基づくエンジニアリング及び最適化
JP5611820B2 (ja) * 2007-06-25 2014-10-22 エスバテック − ア ノバルティスカンパニー エルエルシー 抗体の修飾方法並びに改善された機能特性を有する修飾された抗体
WO2009009523A2 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Genentech, Inc. Prevention of disulfide bond reduction during recombinant production of polypeptides
WO2009018411A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Human antibodies to human cd20 and method of using thereof
WO2009052293A1 (en) 2007-10-16 2009-04-23 Zymogenetics, Inc. Combination of blys inhibition and anti-cd 20 agents for treatment of autoimmune disease
US20090169550A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Therapy of rituximab-refractory rheumatoid arthritis patients
EP2077281A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Bergen Teknologioverforing AS Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
US7914785B2 (en) 2008-01-02 2011-03-29 Bergen Teknologieverforing As B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
KR20110013391A (ko) 2008-04-11 2011-02-09 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 Ｃｄ37 면역치료제 및 이작용성 화학치료제와 이의 병용물
HUE056090T2 (hu) 2008-06-25 2022-01-28 Novartis Ag Immunkötõanyagok oldhatóságának optimalizálása
TW201438738A (zh) 2008-09-16 2014-10-16 Genentech Inc 治療進展型多發性硬化症之方法
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
AU2010282733B2 (en) 2009-08-11 2016-07-14 Genentech, Inc. Production of proteins in glutamine-free cell culture media
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
WO2011100403A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc Cd20 antibodies and uses thereof
DE102010015276A1 (de) 2010-04-15 2011-10-20 A. Eberle Gmbh & Co. Kg Steuerung/Regelung der Sekundärspannung von Ortsnetztransformatoren durch den Einsatz von netzgeführten Wechselrichtern
US9249226B2 (en) 2010-06-09 2016-02-02 Genmab A/S Antibodies against human CD38
MX2013001302A (es) * 2010-08-03 2013-03-08 Hoffmann La Roche Biomarcadores de leucemia linfocitica (cll).
CA2807552A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
PT3590949T (pt) 2010-10-01 2022-08-02 Modernatx Inc Ácidos ribonucleicos contendo n1-metilpseudouracilos e suas utilizações
US9605320B2 (en) 2011-01-13 2017-03-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of predicting responsiveness of B cell lineage malignancies to active immunotherapy
JP2014511687A (ja) 2011-03-31 2014-05-19 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッド 工学操作された核酸の送達および製剤
US11492383B2 (en) 2011-06-24 2022-11-08 Stephen D. Gillies Light chain immunoglobulin fusion proteins and methods of use thereof
KR102117202B1 (ko) * 2011-08-16 2020-06-01 모르포시스 아게 항ｃｄ19 항체 및 퓨린 유사체를 이용한 병용 요법
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
WO2013049362A2 (en) 2011-09-27 2013-04-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Method of treating multiple sclerosis by intrathecal depletion of b cells and biomarkers to select patients with progressive multiple sclerosis
KR20190099538A (ko) 2011-10-03 2019-08-27 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드, 및 핵산, 및 이들의 용도
US9790280B2 (en) 2011-10-26 2017-10-17 Elanco Tiergesundheit Ag Monoclonal canine CD20 antibodies and methods of use
SG11201402666WA (en) 2011-12-16 2014-10-30 Moderna Therapeutics Inc Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US9878056B2 (en) 2012-04-02 2018-01-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
EP2847329A4 (en) 2012-04-02 2016-08-10 Moderna Therapeutics Inc MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PREPARATION OF CYTOPLASMA AND CYTOSCELETTE PROTEINS
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
RS63237B1 (sr) 2012-11-26 2022-06-30 Modernatx Inc Terminalno modifikovana rnk
RU2550663C2 (ru) * 2013-02-13 2015-05-10 Владимир Владимирович Савостьянов Способ гормонально-лучевой подготовки больных хроническим лимфолейкозом к последующей химиотерапии
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
UA119443C2 (uk) * 2013-06-07 2019-06-25 Нордік Нановектор Аса Спосіб підвищення регуляції експресії антигену
EP3052106A4 (en) 2013-09-30 2017-07-19 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
US10323076B2 (en) 2013-10-03 2019-06-18 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
EP3083689B1 (en) 2013-12-17 2020-05-27 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
US10653747B2 (en) 2014-07-31 2020-05-19 Uab Research Foundation ApoE mimetic peptides and higher potency to clear plasma cholesterol
ES2989338T3 (es) 2014-09-12 2024-11-26 Genentech Inc Anticuerpos anti CLL-1 e inmunoconjugados
JP6681396B2 (ja) 2014-11-17 2020-04-15 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｃｄ３ｘｃｄ２０二特異性抗体を用いて腫瘍を治療する方法
CA2968987C (en) * 2014-12-08 2022-05-10 1Globe Biomedical Co., Ltd. Soluble universal adcc-enhancing synthetic fusion gene and peptide technology and its use thereof
US20180223368A1 (en) * 2015-03-18 2018-08-09 Memorial Sloan Ketteting Cancer Center Methods for diagnosing and treating follicular lymphoma
IL292708B2 (en) 2015-05-30 2024-08-01 Molecular Templates Inc De-immunized, shiga toxin a subunit scaffolds and cell-targeting molecules comprising the same
FI3310814T3 (fi) 2015-06-16 2023-09-21 Hoffmann La Roche HUMANISOITUJA JA AFFINITEETTIKYPSIÄ FcRH5-VASTA-AINEITA JA KÄYTTÖMENETELMIÄ
EP3310378B1 (en) 2015-06-16 2024-01-24 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-cll-1 antibodies and methods of use
MY193078A (en) 2015-06-24 2022-09-26 Hoffmann La Roche Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity
JP7002446B2 (ja) 2015-09-21 2022-03-04 アプティーボ リサーチ アンド デベロップメント エルエルシー Ｃｄ３結合ポリペプチド
IL312251A (en) 2015-10-02 2024-06-01 Hoffmann La Roche Bispecific anti-human cd20/human transferrin receptor antibodies and methods of use
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
SG11201810159TA (en) * 2016-05-30 2018-12-28 Morphosys Ag Methods for predicting therapeutic benefit of anti-cd19 therapy in patients
EP3487880A1 (en) 2016-07-25 2019-05-29 Biogen MA Inc. Anti-hspa5 (grp78) antibodies and uses thereof
CN108421048B (zh) * 2016-09-28 2021-04-20 首都医科大学附属北京世纪坛医院 纳米活性碳靶向药物递送系统、制备方法及其用途
MX2019005438A (es) 2016-11-15 2019-08-16 Genentech Inc Dosificacion para tratamiento con anticuerpos bispecificos anti-cd20 / anti-cd3.
EP3551047A1 (en) 2016-12-07 2019-10-16 Progenity, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
US10350266B2 (en) * 2017-01-10 2019-07-16 Nodus Therapeutics, Inc. Method of treating cancer with a multiple integrin binding Fc fusion protein
JP2020505438A (ja) * 2017-01-10 2020-02-20 ノダス・セラピューティクスＮｏｄｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ インテグリン結合性ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質および免疫調節物質を用いる併用がん治療法
GB201703876D0 (en) * 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
US20210138213A1 (en) 2017-03-30 2021-05-13 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device
SG11202007390YA (en) 2018-02-08 2020-08-28 Genentech Inc Bispecific antigen-binding molecules and methods of use
KR20210003789A (ko) * 2018-05-04 2021-01-12 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 림프종을 치료하는 방법
WO2019246317A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Progenity, Inc. Treatment of a disease or condition in a tissue originating from the endoderm
US20230041197A1 (en) 2018-06-20 2023-02-09 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator
WO2020014139A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Administration of sumo-activating enzyme inhibitor and anti-cd20 antibodies
MA53495A (fr) 2018-08-31 2021-12-08 Regeneron Pharma Stratégie de dosage permettant d'atténuer le syndrome de libération de cytokines pour des anticorps bispécifiques cd3/c20
CA3120619A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics
CN113597304A (zh) * 2018-11-30 2021-11-02 圣拉斐尔基金会中心 原发性中枢神经系统淋巴瘤的组合治疗
US20220202967A1 (en) * 2019-04-25 2022-06-30 Actinium Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of immunodepletion for the treatment of malignant and non-malignant hematological diseases
BR112022011357A2 (pt) 2019-12-13 2022-08-23 Genentech Inc Anticorpos isolado, um ou mais ácidos nucleicos isolados, um ou mais vetores, uma ou mais células hospedeiras, composição, kit, uso do anticorpo, métodos para produzir o anticorpo e método para tratar ou retardar a progressão de um câncer ly6g6d positivo
WO2021119482A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
EP3967307A1 (en) 2020-09-15 2022-03-16 Instytut Hematologii I Transfuzologii Use of pim kinase inhibitors to augment the efficacy of anti-cd20 antibody-based therapies in hematologic malignancies and non-malignant conditions

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8308235D0 (en) * 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
IL76591A0 (en) * 1984-10-05 1986-02-28 Bioferon Biochem Substanz Pharmaceutical compositions containing ifn-ypsilon and processes for the preparation thereof
EP0247091B1 (en) 1985-11-01 1993-09-29 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5225539A (en) * 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5099069A (en) 1986-09-05 1992-03-24 Gansow Otto A Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5246692A (en) 1986-09-05 1993-09-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US4831175A (en) 1986-09-05 1989-05-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
USRE38008E1 (en) * 1986-10-09 2003-02-25 Neorx Corporation Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof
US6893625B1 (en) * 1986-10-27 2005-05-17 Royalty Pharma Finance Trust Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen
IL85035A0 (en) * 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
CA1341235C (en) 1987-07-24 2001-05-22 Randy R. Robinson Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4975278A (en) * 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US7173017B1 (en) * 1987-10-28 2007-02-06 Wellstat Therapeutics Corporation Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
WO1989006692A1 (en) * 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US5439665A (en) * 1988-07-29 1995-08-08 Immunomedics Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5225535A (en) * 1988-12-15 1993-07-06 The Wistar Institute Lymphokine SAF and method of making
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5530101A (en) * 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5460785A (en) 1989-08-09 1995-10-24 Rhomed Incorporated Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions
SE8903003D0 (sv) 1989-09-12 1989-09-12 Astra Ab Novel medical use
US5124471A (en) 1990-03-26 1992-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Bifunctional dtpa-type ligand
US5165922A (en) 1990-05-22 1992-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Synergistic tumor therapy with combinations of biologically active anti-tumor antibodies and chemotherapy
US5633425A (en) * 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1992007466A1 (en) 1990-11-05 1992-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Synergistic therapy with combinations of anti-tumor antibodies and biologically active agents
JP3105629B2 (ja) 1991-04-23 2000-11-06 サングスタット メディカル コーポレイション 特異的結合ペアのメンバーの細胞活性調節接合体
US5250732A (en) * 1991-07-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Ketamine analogues for treatment of thrombocytopenia
EP1715045A3 (en) 1991-07-25 2006-12-13 Biogen Idec Inc. Recombinant antibodies for human therapy
MX9204374A (es) * 1991-07-25 1993-03-01 Idec Pharma Corp Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion.
ZA93391B (en) * 1992-01-21 1993-10-06 Tamrock World Corp Battery changer on a mobile machine
US5686072A (en) * 1992-06-17 1997-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof
US6099846A (en) 1992-10-14 2000-08-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enhancement of B cell lymphoma and tumor resistance using idiotype/cytokine conjugates
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
DE69303494T2 (de) * 1992-11-13 1997-01-16 Idec Pharma Corp Therapeutische verwendung von chimerischen und markierten antikörper gegen menschlichen b lymphozyt beschränkter differenzierung antigen für die behandlung von b-zell-lymphoma
US7744877B2 (en) * 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
US5648267A (en) * 1992-11-13 1997-07-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same
US5451518A (en) 1992-11-13 1995-09-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Purified human ceramide-activated protein kinase
US5691135A (en) * 1993-01-26 1997-11-25 The Regents Of The University Of California Immunoglobulin superantigen binding to gp 120 from HIV
US5801005A (en) * 1993-03-17 1998-09-01 University Of Washington Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated
US5595721A (en) * 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
US6111166A (en) * 1994-09-19 2000-08-29 Medarex, Incorporated Transgenic mice expressing human Fcα and β receptors
GB9425060D0 (en) 1994-12-13 1995-02-08 Univ Birmingham Carcinoma treatment
US5716791A (en) 1996-05-09 1998-02-10 Meridian Diagnostics, Inc. Immunoassay for H. pylori in fecal specimens
US6183744B1 (en) 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
CN101695574A (zh) 1998-08-11 2010-04-21 拜奥根Idec公司 包括施用抗-cd20抗体的b-细胞淋巴瘤联合疗法
US6399649B1 (en) * 1998-09-24 2002-06-04 Boston Medical Center Corporation Compositions and methods for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
EP1131096B1 (en) * 1998-11-09 2010-01-06 Biogen Idec Inc. Anti-cd20 antibody treatment of patients receiving bmt or pbsc transplants
BR9915164A (pt) * 1998-11-09 2003-01-07 Idec Pharma Corp Tratamento de malignidades hematológicas associadas com células de tumor circulantes usando anticorpo anti-cd20 quimérico
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
WO2001080884A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Idec Pharmaceuticals Corporation Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas
KR20090088973A (ko) * 2002-10-17 2009-08-20 젠맵 에이/에스 Ｃｄ20에 대한 인간 모노클로날 항체
EP1944320A1 (en) 2002-12-16 2008-07-16 Genentech, Inc. Immunoglobulin variants and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
MY136203A (en) 2008-08-29
EP2990054A1 (en) 2016-03-02
US6455043B1 (en) 2002-09-24
TW200846021A (en) 2008-12-01
JP2002522511A (ja) 2002-07-23
US20150183882A1 (en) 2015-07-02
IL218665A0 (en) 2012-05-31
KR20090115895A (ko) 2009-11-09
DK1974747T3 (da) 2012-09-17
KR101023367B1 (ko) 2011-03-18
CN1689646A (zh) 2005-11-02
EP2260866A1 (en) 2010-12-15
CN100531798C (zh) 2009-08-26
EP1112084A1 (en) 2001-07-04
US20170037140A1 (en) 2017-02-09
US20120258101A1 (en) 2012-10-11
HK1041221A1 (zh) 2002-07-05
HK1083449A1 (en) 2006-07-07
EP1112084B1 (en) 2008-11-19
PT1974747E (pt) 2012-09-05
AU2008207357A1 (en) 2008-09-04
EP1946775A3 (en) 2008-08-06
TW200526248A (en) 2005-08-16
AU2004200806A1 (en) 2004-03-25
JP6253842B2 (ja) 2017-12-27
KR101063278B1 (ko) 2011-09-07
CZ303898B6 (cs) 2013-06-19
US20140056887A1 (en) 2014-02-27
AU767965C (en) 2005-04-21
IL207358A (en) 2017-09-28
WO2000009160A1 (en) 2000-02-24
NO20010699L (no) 2001-04-10
CY1108906T1 (el) 2014-07-02
TWI355941B (en) 2012-01-11
MXPA01001530A (es) 2002-04-24
PL346046A1 (en) 2002-01-14
US20080038261A1 (en) 2008-02-14
ATE414536T1 (de) 2008-12-15
ES2317702T5 (es) 2012-07-11
JP6226216B2 (ja) 2017-11-08
DK1112084T4 (da) 2012-07-23
US20030206903A1 (en) 2003-11-06
DE69939939D1 (de) 2009-01-02
JP2019065023A (ja) 2019-04-25
CA2340091C (en) 2013-02-05
TWI322014B (en) 2010-03-21
CN1689644A (zh) 2005-11-02
AU767965B2 (en) 2003-11-27
JP6241794B2 (ja) 2017-12-06
EP1974747A1 (en) 2008-10-01
EA004107B1 (ru) 2003-12-25
IL141349A0 (en) 2002-03-10
NZ528199A (en) 2005-06-24
JP2017128615A (ja) 2017-07-27
JP2017222727A (ja) 2017-12-21
NO20010699D0 (no) 2001-02-09
KR101155957B1 (ko) 2012-06-15
CA2340091A1 (en) 2000-02-24
US20120251534A1 (en) 2012-10-04
JP2013227352A (ja) 2013-11-07
CN1689645A (zh) 2005-11-02
AU2008207357C1 (en) 2017-05-04
CN101695574A (zh) 2010-04-21
US20120258102A1 (en) 2012-10-11
PL195870B1 (pl) 2007-11-30
JP2009173686A (ja) 2009-08-06
EP1974747B1 (en) 2012-06-27
KR20080038453A (ko) 2008-05-06
EP1946775A2 (en) 2008-07-23
ES2388893T3 (es) 2012-10-19
CN100409898C (zh) 2008-08-13
NO332893B3 (no) 2017-09-18
NZ573838A (en) 2011-01-28
US10113000B2 (en) 2018-10-30
DK1112084T3 (da) 2009-03-16
US20160333106A1 (en) 2016-11-17
AU5553199A (en) 2000-03-06
KR20110022097A (ko) 2011-03-04
CN1320044A (zh) 2001-10-31
TW201106974A (en) 2011-03-01
JP2015098486A (ja) 2015-05-28
IL207358A0 (en) 2011-08-01
EP2263693A1 (en) 2010-12-22
CY1113600T1 (el) 2016-06-22
TWI343817B (en) 2011-06-21
HK1083444A1 (en) 2006-07-07
US8329172B2 (en) 2012-12-11
AU2008207357B2 (en) 2011-07-14
US9296821B2 (en) 2016-03-29
EA200100224A1 (ru) 2001-08-27
US20120251535A1 (en) 2012-10-04
ES2317702T3 (es) 2009-04-16
PT1112084E (pt) 2009-02-20
BR9913645A (pt) 2001-09-25
ZA200101157B (en) 2002-07-10
EP1112084A4 (en) 2002-10-16
JP2010265318A (ja) 2010-11-25
HK1122511A1 (en) 2009-05-22
HU228180B1 (hu) 2013-01-28
EP2275136A1 (en) 2011-01-19
US20030026804A1 (en) 2003-02-06
JP2017214435A (ja) 2017-12-07
KR20090014243A (ko) 2009-02-06
TWI242444B (en) 2005-11-01
KR20010072388A (ko) 2001-07-31
HUP0103484A2 (hu) 2002-01-28
NO332893B1 (no) 2013-01-28
NO20111217A1 (no) 2011-09-08
US20130273039A1 (en) 2013-10-17
IL141349A (en) 2012-06-28
EP1112084B2 (en) 2012-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2001526A3 (cs) Léčivo pro léčení relabujícího B-buněčného lymfomu a pro redukci reziduálních CD20+ tumorosních buněk
PT1137798E (pt) Método de isolamento de células estaminais
NZ585860A (en) Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190811

MC4A Patent revocation (annulment)

Effective date: 20200306