CZ194697A3

CZ194697A3 - Pulverized preparation for applying healing peptides, process of its preparation and use

Info

Publication number: CZ194697A3
Application number: CZ971946A
Authority: CZ
Inventors: Kjell Backstrom; Ann Johansson; Helena Linden
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1995-12-19
Publication date: 1997-10-15
Also published as: DE69533294T2; CN1080114C; EP1224929A2; SK81297A3; UA44757C2; IS1848B; NO972660L; US6004574A; PT1224929E; ES2177674T3; IS4495A; TW474823B; NO315966B1; HU217975B; EP0799030B1; ATE271382T1; DK1224929T3; CN1171049A; RU2144819C1; MY114211A

Description

Předmětem vynálezu je tedy práškový přestřelek tri aplikaci léčebně použitelných polypeptidu, obsahující zežekně použitě! n ý p o 1 y p e p t i d s m e i e z i t o s o v y a i; z ř e ž i i 1 e o .

Aplikace se provádí s výhodou inhalaci.

Nelez i tosou muže kyt i.-z-!:':- --z (alfa-D-melesitosa) , β-D-glukopyra n ' a i a . d - a . i a - 1 - z - u z. i z y z a -

nosyl-1.	. 3-β-ϋ-ίruktořurar.osy 1 ; β-ΐ. -ο-le_ 1t1 o a r-zi	z	. _ a -
z i tosa.	Nelezitosa múze být například ·/- rerme mc	z n;	• : r a : z
n e b o d i i	'i y ά i' á L u .

Bylo zjištěno, še práškový przstř velmi účinný při oral ni i tikal asi . yr. zt: díl částic, které lze vdechovat, ve prostředky s jinými ředidly zde copsa dojde do plic vyšší podíl inhalovaného po i y peρt i du se využije.

Práškový prostředek podle vytál p o u žiti p ř i n a sá1ni i n h a i a o i.

o maní c rasu a

Práškový prostředek podle vyna.-zu účinek na dýchací ustrojí, nem v praskove třeki žadua z i na ingrediencie. i ...

_r a a . l t - ra zvyšuje a h 5 o; p z 1 ρ o 1 y ρ — ρ t1 z u v d y c iiá c 1 id í; á 11 ů j 1 <

y v e w 'j 9 5 / čž Ϊ 2 7 a * o 9 ž / 0 0 i 2 s . 7 u r . o .·. z e l a t r. y ; s o a u u 3 a z e11 y v e * žitých případech jsou male polypeptidy absorbovány v dýchá ;ztr -'jí bez pomoci promotoru. V těchto případech nemaž: promotor přidán do prostředku sestávajících z meiezit a p o i y :·.; t i d u použitelného k léčbě. V rúznýcii provedeš : ch o i u.

v y n a 1e zu p r ášek o bsahu jící : é yi v y p 'M i. r leč >_ťcvificky zahrnující promotor a prášek obsahující řečipromotor. Prášek podle vynálezu neobsahující promotor je velmi užitečný taj je-li požadován lokální účinek polypeptidu. nebo !.bi je-li požadován systémový účinek menších poiyoeptidu. které jsou asbsorbovany v dýchacím ustroj: bez pomoci promotoru. Polypeptidy, ktere jsou absorbovány v dýchacím usz i 11 0 z v y z 1 e no bun e cn eh o neb o v yh o a n e ji zvířec 1cno m o ce:u , '7 Z. Z- íd t Z'/1' i p C. d ό Γ U V H 5. Ii i íli Π ± d '7; l· PO γ ρ τ P t i či al / p r .1 L .Τ, τ p - cí ~ iikaci prášků s promotorem a bez promotoru, například pomoc i přístroje w r i σ h t D u s t F e e d . Prášek specificky obsahu;:·:: promotor podle vynálezu je velmi užitečný, je-li požadováno sysč. Z íl· Či '? l· C ii LI 5 t1 G J l· b č* Z P O fu O C i p t UulOt O Γ tl <

’< v ý r; 3 d n ý m p r o mot o r ú m p a t ř i ni 3 s t o o i: y 51L : o y . z. z o o 4 obsahují o až ló atomů uhlíku, a jejich soli, soli žlučových k y zel ί η , f o s t o lipidy a a 1 k y 1 s a c h a r i d y .

Z mastných kyselin obsahujících č až 1č atom’ a jej lez soli jsou výhodné soli mastný cli kyselin cu;o č až i 6 a to m ů i i h i ik u. Jako př ik1 ady so 1: mast n y c h k;

rylove (Obsahující v atomů uhlíku:, kys-iiny kapr i ne.

.Ti u u z -: z u j a κ y s e i i n y m y r i s t o v *_* ( o o s a h u l c i ±4 a t..? m ., rc't.ž-r pováno proti iontu oe;;o specificky vyznám, j

v y ii v	'. o u 5o±i j e z a p r a t s o u π y .
5 ,r ί * ,·. '' -? lí	'! '·:. ' d η V U í solemi Ž i Ϊ; 0 -Z y ' 1: k y O e ; ;_: o1; byt :. p f i. k L a d i< y seli n y c h o 1 o v é , k y seli n y c h e n o d e o ycholové, kyseliny 7;7 v ? . k y s *? 1 i n y t a u r o c h o 7 o v e , k y sel i z y g 1 y z j ·,? 7, et 7^J e ΣΙ o v e . kyseliny t a u r o c ii e n o ci e oy c h o i o v é, kyseliny d e a i o v e . k. y e i i n y 1 i t h a c h o 1 o v é a k y sel i η γ u r s o d e o ;< y c z o 1 o v 4 .
k y s 61	Ze soli žlučových kyselin jsou výhodné soli trihydrotových kyselin. Výhodnější jsou soli kyseliny czoiove, .ny glykocholové a kyseliny taurocholové, zejména jejich a draselné soli. Nejvýhodnější soli žlučové kyseliny je
laiirc¹	: z~i at sodný.
·- 11Ό ± L . L. ' ζ? ·ο ·_	Jakž vhodné fosfolipidy je možno jmenovat například iy. iysofosíatidylgiyceroiy. i ysof os fa tidylet nazo 1 a o iny. s f ?. t. i dy 1 i zos i to i y a iyscfosfatidyiserizy. ne do fosf·; 11s dvojím řetězcem, například diacylfostat idyicholiny, 7 f a t i d. y i i z o s i t o i y a d i a c y i f o s f a t i d y i s e r i z y .
z u o a	diacylřosfatidylcholinům, napři k 1 a d d i o k táno y 1 ř o- stati'cerclu a dioktanoylfosfatidylcholinu .
a d o d	Vhodnými aikylsacharidy mohou být například alkyIglukonebc alkyimaltosidy . jako ηο například decyi uzo - ; · - c y i m a i t o s i d . ?í e j v y h o d n é j š í m i ρ r o m o t o r y t s o u s c Li ž 1 u č o v ý : h k y seli n .

UZit-:

:zy ceptid nebo protein o male nebo střední velikosti.

ί Ο Κ , Ί 3 Z Ο i'i a p L’ I Ε ί ^ι_ι ύ ρ i y ρ· ’? ρ t i ΰ y

Ε _ Ζι ή;.^: Ik-jí do t.;/ A ZeZO-hA -Z Z’ i k D.

/ T .i .2.

e m j e 5 v ý h o d o u p e ρ t i d o v ý h o r m o n j a k o n a p ř i k , C-peptid i nzu L ir.u . vascpresir.. rzikctropin ;AGTH i , hormon uvolňujíc i korz ih z roz n uv o 1 h a ; i c i c o t: a t r o ρ i η i G η R H ; . a a o n i s i e orinonu uvolňujícího gonatropin, gonatrofin rozn neboli I.HRK i . kaici tónin. parathyro idní ioaktivni fragmenty PTH jako PTHí 34,t a PTH zrmon í GH ) (.například lidský růstový hormon vclňujíci růstový hormon (GHRHj, somastatin, z i n z. z r i n - e t i z k ý f a k tor 1 A N F ) , hor' π: o z u v o 1 ň u TRH ·. . deoxyr i bonukleasa (DNase), prolaktin (. z í ; i: /. l z z· n · a a n a i c ~ y x x e r e η o x o, i v z e pihy peptidy přicházející v úvahu zahrnuji růste v* izzer1 z zx.iny . oc1ypeptidové vakciny. enzymy, ~ndoxi i?oproteiny a poiypeptidy obaazene i z - m z z- i n z o i i n ' z zad zzvyzn prostředcích podie vynálezu může být rosa přítomna v množství až téměř do 100 % hmotnostních o: . prásk.·.:. Jíelezitosa může být například přítomna například mezi 30 % ř 10 0 % n e b o m e z i 5 0 k . a ? ř . tr. e z i 6 0 % a téměř 10 0 % n e b o tr. e z i ó 5 . přibližné 9 9 k , jako například mezi š0 k ·% a téměř 100 e - : a η y a t-, farmaceutických prostředcích mohou byt

Γ. . 3. cl 3' 7' L r’ j. ci '.I ú 17 31. 7 K o^- li ť cí í i 3 L 7/ 3.

i .1 y . 3 -řt .? il 3 17 1 3 y . 3 ίΠ Ϊ 11 '3 l·. Y 3 tc I ϊ Ii y , p3 p Y i ř e d a k p o d 1 e v y n á 1 e z u υ r č e n

Llc . .

'·/ 3 O 1

Té:

c r r ú m 1 r a m en š i m r. e ž 1a m i k r o m e t r u ,. n a p ř i k i a d mez i 11 clkrcaetry, s výhodou mezi 0,1 a ó mikrometry, na. £ v yn o d oa n e j m e n ě 5 0 □ polypeptidů sestává z častíc •5 o v a z. erez m e z i v e 1i z o s ti. Napřinlau nejmene 6 0 y ., dou nejmene 70 %. výhodněji nejmené SO % a nejvýhodněji eiikcsti. ie-ii požadována orální inhalace.

p 3 '7 i? 3 7' T é li 3 7 17 3 3 d3 1 7 3' H1 l· rl 7 O T é ^r7 17 U .

prúmě z menši než asi 10 mi k r o metle¹¹ _; . razie mezi a k t i v η í m i 5 i o u č e zívni směs. budou částice polypeptidů rozloženy docela stejp z e u v y z v c r e n i m a z p z z a ua ne směsi s v y nodo u aktivní s i o z κy v e metru, například přes 60 mikrometru. Nad těmito hranicemi nepoužit podle potřeby různé velikosti částic podle praktických a c ranec cU a z ca n i z ’ři sasaini inhalaci by se ' Z .-i O 1 .5 lC; — 11 p 1’^;.l -S C i 1 rí a U 1 p C3 3 rí U UO dyChaCÍ C h

,. Nz r b a :ť mr. z-ho carOjvyon zařízeni, spe• C ;< ·,ΐ C '.J ΰ ·’ f; ..i C ί ? C ΓΪ C 3 ί ,

Popsaný griákový prostředek může být vyroben různými cestami za použiti obvyklých technik. Částice v požadovaném rozmez: velikosti je možno získat libovolnou známou metodou, neb: b ene z ' 1 zvaným : krystal izačnimi napřioiad krystalizací za použiti supekritických m o. .. a o r. r. - l i k i a c.

ZO lil - _ i. t.

, z j v v o o i De s r i e a s r a s z o v ca m e * — _ i z o s u mi krom iez i. Neoo je možno mi krom iyt eyeo racky odděleně a pak je zm:s:c. Pokud mají sloučeniny, keere se maj.. smíc bac. rožci lize :y z ika i a: v lase n o sci. j ako z vrdose a kř e hkost, m oh o u mie raznou ooo1 nese vaz: mioromieei a mohou; vyžadovat různé bylo vynos ne m i k roun i yz razné komponenty odděleně a pak je

Os 'visa uspořádaná směs. je možno též nejen 1 o míšeni na mol-kalami úrovni. Tento sušen; rozprašovaní» ;v obecné byt j .. i ií.a·..

p o u žity

γ u I i n podie vynale:^-.; oohoo oyi poctiiy o -.;. r : .< . cl /. i-icol· o ; a

n-tu. p;	Γ 1 j 0 t Γ e C; k Y 0· 0 0 - fi 0 ~ 1 ? L .·’ ' :Y l· /O O 1 f f-C. 'f.i 0 y t 0 i;' f i f ml
použity	k iecbe - an--. : vy :prasprecpy czsanujici
G n R Η m c;	: o o být r ó i t e 5 o e r_ ? c i' : k _ ~ i ir : - -? Ý f ' z. z č ? k o e z i i r;; _ s -

ti. 1 η 0 Í F. λ C t; pfO V S “ ·.? fí O j LI 7 0 d ř f. “ C O * f f ř f - 1 O Y J S '- ^:.i -, O f Ť - Γι O ” h Z f. ‘ý f 1 V O 1 .3. o Γ- y pCú 4. / / ΐί ~i i „.I ; - _ -._t „ “ Ji 7 0.71. -i f '.^ t.¹ xí v íj t ‘J ρ o i y ρ o ρ t1 ci o v o ρ r o 3 z v o a i o n o _ .1 /1 σ ίο γ. ·λ χ -t ζ ιί i ο ο ξ ct r 1 l, i1i ρ i o v prostředcích pro jiné řorcjy aplikace, například v iojekč-

nich r o:	stocích a aerosolový;.', prostředcích.
ΓΊ Γ <	; d i 1 . k t - r v gp. ύ že b 7 t r ~ s i r c v a η p 0 0 r á i η í i n h a i a c i

ρ r a o o .4

V Π3 3 p y ·.	' '^Λ i - ^x ♦· r ~ - - - “ⁱ '-·· - ·- «· ·
tu	.-čita ρ uz vezen 1 vy?, a. ezu 'sou ; i us cr·? var. a v
„ X .. 1 - J . . Udo ι .	u í / : a - ·;· - Z¹--'. z pekla -. š-. ^_a

V Π3 3 χ yr ·.	' '^Λ i - ^x ♦· r - - - - “^l '-·· - ·- «· ·
tu	.-čita ρ zavezen 1 vy?, a. ezu 'sou ; i us crc/ar. a v
na 5 i = d a	' 1 z 1 c η p z i z.. a a ·? c . .7. · :.... ' ; . · z a
omezuj ic	. X «

a π ρ ií a
I ;	z u i i n f 0 . a 'j ' cy. r e 2 p u .51 e n v a — s 11 i 0 '/ a u e v -.j c - ; j 0
m 1 i . P ř	•žalo s a r e z i, u * 0 > 14,4 g ¹ r 0 z p u 5 í 110 se a ca se u p r a -
r 0 u m 1 e i	se v trysko ven mi pnu. Jí i kro um leze prásky se auizmero-
v a ^; a

p Ο CÍ 1 l C 3 3 3 ' J 'b L _A . V ř. ' - έ 3 · .· '6 1 _ - . Ω kosti menší nuta nut λ nusa. vysnaven m y o i n o 3 i : e ± 5 m a i t i t o i o s m a η n i t o i ň , t r a ti a i o a a. o spala ti ni: SÚ o l 3 ^: i i ý . .e r. . —

p Γ L 3 Τ Γ O ”j ť Γί 3 3 Ό L 1' 3 II 1 V3GÍ 3 U Cetoí 1 C 3 n ’.. v k a ž d é m s t z ρ n i t o h c t z p ř i s í r z - z p matcgrařie s detekci 235 nm. Výsledky točil dán sic o ve li kos ni i 7 - .

menši než 6,8 μπι, d ni v i k m e 1 e z i t o s a d 5 t r e h a i o s a 6 7 myo-i nos itol /i mannitol 79 maltitol 4 4 x y ·/ y o i *7^!.'. z y u /. ?«. _ .1 _; i , _ v g.

Příklad 3

Nikromieté prostředky, obsah^- g i y C * j 3 Tl 3 1 3* 3 1 3 '3 5 3 p '3 .“1 ř 7 N 3;.

mg), se přidaly k hnacimn p iy na 227 í přibližně IC· ml; v pánvi op hmoty. Prostředky se nicna 1 y ρřit

Byly připraveny stejné prost, dáno 5 d erkanzla př-rd mi lkaním po p o u ž i z i m i o h a d i a u i t r a t'. r r a :·:.

K v a 1 i t a vy tvořeným 7 suap o n z z.

na n .Z 1 P 1 íil

Ίο ukazuj·:· η a to, ze prostředky ot.- u...; . .podle vynáiezu jsou vhodné k použiti v jiných p než i i v xěc!; . kt eré j sou určeny ρro i r.ha i a : i au :· n v tomto případě v aerosolových prostředcích.

Claims

PATENTOVÉ

N A Ρ. O Κ Y

1. Práškový prostředek pro aplikaci léčivých polypeptidů inhalaci, vyznačující se tím , že obsahuje léčivý polypeptid s melezitosou jako ředidlem.
2. Práškový prostředek podle nároku ^vyznačující se tím , že melezitosa je D-me1ezitosa (alfa-D-melezitosa), β-D-glukopyranosid, O-alfa-D-glukopyranosyl- 1 , 3-(3-D-f ruktof uranosyl ( β-D-me 1 ez i tosa ) nebo isome1ezitosa.
3. Práškový prostředek podle nároku 1 nebo podle nároku 2, vyznačující se tím , že melezitosa je ve formě monohydrátu nebo dihydrátu.
4. Práškový prostředek podle nároků 1 až 3 ,v y z n a č u j í c í se tím , že prostředek obsahuje promotor, který zvyšuje absorpci léčivého polypeptidů v dolních dýchacích cestách.
5. Práškový prostředek podle nároku 4, vyznačuj í c í s e t í m , že promotor je zvolen z mastných kyselin obsahujících S až 16 atomů uhlíku a jejich solí, ze žlučových kyselin, fosfoiipidů a alkylsacharidů.
6. Práškový prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím , že promotor je zvolen ze sodných, draselných a lysinových solí kyseliny kaprylové obsahující S atomů uhlíku, kyseliny kaprinové obsahující 10 atomů uhlíku, kyseliny laurové obsahující 12 atomů uhlíku a kyseliny myristové obsahující 14 atomů uhlíku.
7. Práškový prostředek podle nároku 4, vyznačují c í se tím , že promotor je zvolen, ze soli žlučových kyselin zvolených ze solí kyseliny cholové, kyseliny chenodeoxycholové, kyseliny glykocholové, kyseliny taurochoSUBSTITUTE SHEET i

. _ o v e . /. y e i i n y u e o x y c n o i o v — , k y s >r i i n y g 1 y k o 7 e o o y o;. o i o ' y s e * i π y c a u r o o. e o x y c 1. o 1 ο> v e , z y e .1 i n y . i 1 ti o c li o 1 o v e a ?. y s e u r 3 o d e o x y c h o 1 o v e .

-. Frááko vy prostředek p o d1e n á r ok u 4. v y z n a č u i o e t i z , ž 7 ρ r o m o t o r _i e z v o lez ze 5 o ; i z 1 ;i y d e. Práškový prostředek podle nároku 4, v y z n a ž u ; 1 s e t i rn . ze promotor je zvolen ze soli kysi n y o n o . o/ e , r.y s e i ί n y g-1 y k o c h o 1 o v e a kyseliny ta u r o c li o o v e v o ro středek oo d1e n á ro ku 4, v y u ž 1 c 1 se t 1 ni , z οι d i' a s e 1 z'/ o k s o i í k y s e 1 i n y o h o kyseliny taurocíiolcvé.

promotor je

U volen pro s ořeze z ροζ i- : 1 a z o o. e. v y _ o : 1 rn , že promotor je taurocholat s<

Γ O 5 ~ Γ c J “ r' p O C j. “ Ll· oi 1 .i m . V y .. LI tím , ž e ρ r omotor je z v o1en z řo 3:

lysotosfatidylglycerolů, lysorosfatidy1 zim .. z e p r o z; o t α r glycerolů a11dy1 i n osiřelu a 1ysofos £ar i dy1s e:

n -5. t; .· l 3

14, rráskový prostředek podle nároku 4,. v y z n : - i z řetězcem.

?zí 00vy pr:st r poe.ie Titul d i a ο y 1 f o 3 ť a t 1 d v 1 g 1 v c e r o i. u , d 1 a o y i ť o .5 7

'.· ί ý ρ r ο s tře d e k p o d 1 e n á r o k;; 4 , v y 7. n a č u t i , . že promotor je zvolen z dioktanoyl •rolu a dioktanoyifosfatidylcholinu.

ro , že promot o r jv zvolen z a 1kyi g1uko· ,3 i z.ύ , jako je deoy 1 g 1 ukosi d a dode c y i roa 1

Fraškový prostředek podle nároků 1 až 17, č z j : c i ro se tím , ž e ρ o 1 y p e ρ t i d je skupiny zahrnující inzulín, glukagon, C-peptid insozresin. děsme -pres i π , kortikotropin ( ACTH . hormon k cm k o z r o p i η 1 C R n ) , h o r m o n u v o i ň u j 1 c i g o n a t rop i n z oži z . iu~e ini z ač ni horroo n neholí L H R H ) . ka 1 c i tohyrcidn; r.o-raon < FTn , , bioaktivni fragmenty FTH jazz ? GH (SR'. . růstový hormon (GH) (například lidský ; z z. z z: z. G h , . zz zi 'Z' n u v o· i r zi “i í c i z zi sto v y z. 7 r o ;

.zzzň.zzazLz, ezyrocin, atrialni nat r i uret i cký faktor rzlaktin a hormon stimulující folikl (.FSH: a jejich

Pra3 kcvý prostředek podle nároků 1 až 16 o j : o : se t ί m , ž e p o L y p e p t i d z; á mole;nc·s t asi do 40 k 1 podle nároku 19. vyznač p o i. y p e p t i d ni á m o 1 e k u i o v o u h ro o t sskzvy prostředek podle nároku 19, v v o n a d z;· r ^L 1 L·

;.· h 1 U

[]_t,zl iiiřJ
9 , v y ζ η a é u nar'_:/.u .9. v y z n a c ir do lu z;

19. v v z ku i i a i e p r i ro in a a v ano z s í v:

ie aarotu l. . v y s n a c u• o ř i č o ni n a v m n o z s t v í li .il - . - i i 1J -

-H Cí '·/ 7 t>?no ča

L .

r r a o e <v y ; se tím , óenei m e z ě . ?

Leem i v požadován^·.! . . . ;

Fraškový prostředek po d i - na rzk

Ϊ C ř ííl I V pOZá C O V 3 3 ř .1, Z 3 3 3 ~ Z. i. V .

.. .

i I C 1 .

j i o i ř e r. o č á s'

4.?.. Fraškový ρrosnřec-n po o·: : v y : n :

jící se tím . : í ;i- ;?? r, i p o · P - o. .do ; e i v řeno částicemi v požadovaném rozmezí velikosti

43. Práškový prostředek podle r.šri/ň 1 r. 4 vyznačující se tim . ž e m e L e z i t o s je tv řena částicemi o průměr;, me.išio n-rzli i.:': ...'..o:·'.

4^ . 7 L ζΐ o K O y y Ρ 3 o o - k Z ‘í .. ·_ζ k ,. i + vyznačuj i c : oř ~ : ,z z- .τ.-? . - z ; z ; z ď ř e n a hrubými částicemi o ρ r ú m é r a v e z š i m n e ž 1 i d d m i i; z

Ί I C 1 5 ř Z I Z .. 3 ř .7; “ .. _ Z - Zt: . v z _Λ

46. Práškový prostředek toiie nar·:·/.-; 1 a._. 4

V V Z ťl 3 Č li j 3 C l· 5 3 - p- - - ·-> - - “ · ” .n .. --- _ .z.

h u j e ρ r c m o t o r .

47, Způsob výroby praškov-k i ρ r i a řed η r pca.e nsrciia až 43 a 46, v y z r a o n j i o : · - - : o ze · r.

vá z následujících stupňů; miionn. P :·. ypept i ·· a m-.eziti a ρ o ρ r i p a d ρ r a z n o o y o r , - · · . i .· - . . · ....; . ....... ,..

tanci dohromady.

4tí. ρ a sin v y r _ni y p z s n . v — n . r . o ό - y ·. ·, . ·..· .. - _ . . ;

ti ni e x ř z i t ο 3 y a ρ o ρ i i pa d — ρ i a 3 /. o v y o i 1 ρ: - n o t - _ . . - - - - — u — a ni i 3 h án 1 m i k r o m I e t γ c h p r á š k ů .

49. Způsob výroby práškového přestřelku co-.^le n?.r:k: 1 a ž 4 3 a 4 6 , vyznačující se ž e ξ e ' z vá z následujících stupňů: rozpuštění kom pon -nt v rtzpcuštéhle, popřípadě upraveni hodnoty pd z ' 0::.-:. ' · .

není r o o ρ o u s t e d 1 a , susení a ρ o ρ r 1 ρ a 3 e on u r o to — t i t. j o- g — ne látky.

50. Způsob výroby práškového prostředku pcul-r narcnu 44 nebo 45, vyznačující se tím . že eoazeoo, z míšení práškové melesitosy a práškového mi krom 1 eieno polypept i du za sucha .

51. Prášek podle nároků 1 až tu pro po: žiti v 0.0 že o,o.

v a k léčbě nemocí cestou dýchacího ustrojí.

Z Π 3 C U Ί í C i S é t 1 .Ti , Z 3 3 3 “-jiP.uň S pT l ř,; T . .

ž 5 0.