SK283147B6

SK283147B6 - Práškový prostriedok na aplikáciu liečivých peptidov, spôsob jeho výroby a jeho použitie

Info

Publication number: SK283147B6
Application number: SK812-97A
Authority: SK
Inventors: Kjell B�Ckstr�M; Ann Johansson; Helena Linden
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1995-12-19
Publication date: 2003-03-04
Also published as: DE69533294T2; CN1080114C; EP1224929A2; SK81297A3; UA44757C2; IS1848B; NO972660L; US6004574A; PT1224929E; ES2177674T3; IS4495A; TW474823B; NO315966B1; HU217975B; EP0799030B1; ATE271382T1; DK1224929T3; CN1171049A; RU2144819C1; MY114211A

Abstract

Práškový prostriedok na aplikáciu liečivých polypeptidov obsahuje liečivý polypeptid spolu s melezitózou ako riedidlom.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka práškových prostriedkov obsahujúcich terapeuticky použiteľné polypeptidy.

Doterajší stav techniky

Polypeptidové prášky obsahujúce terapeuticky použiteľné polypeptidy a farmaceutický prijateľné nosiče alebo riedidlá sa môžu pripraviť na aplikáciu inhaláciou alebo inak. Inhalovateľné polypeptidové práškové prostriedky boli opísané vo W095/00127 a W095/00128.

Riedidlá sú obvyklé vo farmaceutických prostriedkoch, najmä v prostriedkoch na inhaláciu. Používajú sa na stabilizáciu rôznych liečiv počas výroby a skladovania a na adjustáciu množstva prášku pri vytváraní dávkovacích jednotiek - zvyčajne sú práškové inhalátory schopné dodávať liečivú látku s dobrou presnosťou dávky iba na určité veľkosti dávok, zatiaľ čo rôzne liečivá majú rozdielnu silu a musia sa preto aplikovať v rôznych množstvách. Pretože sú tieto množstvá Často príliš malé na to, aby sa zaistila riadna presnosť dávky, pridávajú sa riedidlá na dosiahnutie žiadanej veľkosti dávok.

Predtým sa používali ako riedidlá v práškových polypeptidových prostriedkoch redukujúce cukry ako laktóza a glukóza. Tieto však majú tendenciu reagovať s polypeptidmi a sú preto nevyhovujúce.

V W095/00127 a W095/00128, týkajúcich sa peptidových práškov na inhaláciu, sa uvádza, že neredukujúce cukry, ako rafinóza, melezitóza, laktitol, maltitol, trehalóza, sacharóza, manitol a škrob by mohli byť výhodnými prísadami pre polypeptidové prášky.

Zistilo sa, že melezitóza je výnimočne dobré riedidlo v porovnaní s inými možnými riedidlami na báze neredukujúcich cukrov na polypeptidové práškové prostriedky, pretože poskytuje neočakávane vysoký podiel respirovateľného podielu prášku, keď sa inhaluje.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je teda práškový prostriedok na aplikáciu terapeuticky použiteľných polypeptidov, obsahujúci liečebne použiteľný polypeptid s melezitózou ako riedidlom.

Výhodne sa aplikácia uskutočňuje inhaláciou.

Melezitózou môže byť napríklad D-melezitóza (a-D-melezitóza), β-D-glukopyranozid, O-a-D-glukopyranozyl-l,3-p-D-fruktofuranozyl (β-D-melezitóza) alebo izomelezitóza. Melezitóza môže byť napríklad vo forme monohydrátu alebo dihydrátu.

Zistilo sa, že práškový prostriedok podľa vynálezu je veľmi účinný pri orálnej inhalácii, pretože poskytuje vyšší podiel častíc, ktoré sa dajú vdychovať, v porovnaní s práškovými prostriedkami s inými riedidlami tu opísanými. Dôsledkom toho sa do pľúc dostane vyšší podiel inhalovaného prášku a vyšší podiel polypeptidu sa využije.

Práškový prostriedok podľa vynálezu je tiež vhodný na použitie pri nazálnej inhalácii.

Práškový prostriedok podľa vynálezu je vhodný tak na systémovú, ako aj na lokálne liečenie. Ak je požadovaný lokálny účinok na dýchacie ústrojenstvo, nie je v práškovom prostriedku potrebná žiadna iná ingrediencia. Ak sa požaduje systémový účinok, mal by sa obvykle do prostriedku pridať promótor, tzn. látka zvyšujúca absorpciu polypeptidu v dýchacom ústrojenstve. Takéto látky sú aj v W095/00127 a WO/9500128. V určitých prípadoch sa malé polypeptidy absorbujú v dýchacom ústrojenstve bez pomoci promótora. V týchto prípadoch sa nemusí promótor pridať do prostriedkov pozostávajúcich z melezitózy a po lypeptidu použiteľného na liečenie. V rôznych uskutočneniach je teda predmetom vynálezu prášok obsahujúci liečivý polypeptid a melezitózu, prášok obsahujúci liečivý polypeptid a melezitózu a špecificky zahŕňajúci promótor a prášok obsahujúci liečivý polypeptid a melezitózu, pričom špecificky neobsahuje promótor. Prášok podľa vynálezu neobsahujúci promótor je veľmi užitočný (a), ak sa požaduje lokálny účinok polypeptidu, alebo (b) ak sa požaduje systémový účinok menších polypeptidov, ktoré sa absorbujú v dýchacom ústrojenstve bez pomoci promótora. Polypeptidy, ktoré sa absorbujú v dýchacom ústrojenstve bez pomoci promótora, sa môžu identifikovať s použitím obvyklého bunkového alebo výhodnejšie zvieracieho modelu, v tomto prípade porovnaním hladín polypeptidu v plazme po aplikácii práškov s promótorom a bez promótora, napríklad pomocou prístroja Wright Dust Feed. Prášok špecificky obsahujúci promótor podľa vynálezu je veľmi užitočný, ak sa požaduje systémové pôsobenie polypeptidov, ktoré sa neabsorbujú v dýchacom ústrojenstve bez pomoci promótora.

K výhodným promótorom patria mastné kyseliny, ktoré obsahujú 8 až 16 atómov uhlíka, a ich soli, soli žlčových kyselín, fosfolipidy a alkylsacharidy.

Z mastných kyselín obsahujúcich 8 až 16 atómov uhlíka a ich solí sú výhodné soli mastných kyselín obsahujúcich 8 až 16 atómov uhlíka. Ako príklady solí mastných kyselín sa môžu uviesť sodné, draselné a lyzínové soli kyseliny kaprylovej (obsahujúce 8 atómov uhlíka), kyseliny kaprinovej (obsahujúce 10 atómov uhlíka), kyseliny laurovej (obsahujúce 12 atómov uhlíka a kyseliny myristovej (obsahujúce 14 atómov uhlíka). Pretože povaha protiónu nemá špecifický význam, je potenciálne použiteľná ktorákoľvek zo solí mastných kyselín. Mimoriadne výhodnou soľou je kaprát sodný.

Vhodnými soľami žlčových kyselín môžu byť napríklad soli kyseliny cholovej, kyseliny chenodeoxycholovej, kyseliny glykocholovej, kyseliny taurocholovej, kyseliny glykochenodeoxycholovej, kyseliny taurochenodeoxycholovej, kyseliny deoxycholovej, kyseliny glykodeoxycholovej, kyseliny taurodcoxycholovej, kyseliny litocholovej a kyseliny ursodeoxycholovej.

Zo solí žlčových kyselín sú výhodné soli trihydroxyžlčových kyselín. Výhodnejšie sú soli kyseliny cholovej, kyseliny glykocholovej a kyseliny taurocholovej, najmä ich sodné a draselné soli. Najvýhodnejšou soľou kyseliny žlčovej je taurocholát sodný.

Ako vhodné fosfolipidy sa môžu uviesť napríklad fosfolipidy s jediným raťazcom, napríklad lyzofosfatidylcholíny, lyzofosfatidylglyceroly, lyzofosfatidyletanolamíny, lyzofosfatidylinozitoly a lyzofosfatidylseríny, alebo fosfolipidy s dvojakým reťazcom napríklad diacylfosfatidylcholíny, diacylfosfatidylglyceroly, diacylfosfatidyletanolamíny, diacylfosfatidylinozitoly a diacylfosfatidylseríny.

Z fosfolipidov sa dáva prednosť diacylfosfatidylglycerínom a diacylfosfatidylcholínom, napríklad dioktanoylfosfatidylglycerolu a dioktanoylfosfatidylcholínu.

Vhodnými alkylsacharidmi môžu byť napríklad alkylglukozidy alebo alkylmaltozidy, ako je napríklad dccylglukozid a dodecylmaltozid.

Najvýhodnejšími promótormi sú soli žlčových kyselín. Polypeptid môže byť ľubovoľný terapeuticky alebo diagnosticky použiteľný peptid alebo proteín s malou alebo strednou veľkosťou, tzn. asi do 40 kD molekulovej hmotnosti. Očakáva sa, že pri spôsobe podľa vynálezu budú najužitočnejšie polypeptidy s molekulovou hmotnosťou do 30 kD, ako napríklad polypeptidy s molekulovou hmotnosťou do 25 kD alebo do 20 kD a najmä do 15 kD, do 10 kD alebo do 5 kD.

Polypeptidom je výhodne peptidový hormón ako napríklad inzulín, glukagón, C-peptid inzulínu, vazopresín, desmopresín, kortikotropín (ACTH), hormón uvoľňujúci kortikotropín (CRH), hormón uvoľňujúci gonatropín (GnRH), agonisty a antagonisty hormónu uvoľňujúceho gonatropín, gonatrofin (luteinizačný hormón čiže LHRH), kalcitonín, paratyroidný hormón (PTH), bioaktívne fragmenty PTH ako PTH(34) a PTH(38), rastový hormón (GH) (napríklad ľudský rastový hormón (hGH)), hormón uvoľňujúci rastový hormón (GHRH), somastatín, oxytocín, atriálny natriuretický faktor (ANF), hormón uvoľňujúci tyrotropín (TRH), deoxyribonukleáza (DNase), prolaktín a hormón stimulujúci folikul (FSH) a analógy ktoréhokoľvek z vyššie uvedených polypeptidov.

Iné polypeptidy prichádzajúce do úvahy zahŕňajú rastové faktory', interleukíny, polypeptidové vakcíny, enzýmy, endorfíny, glykoproteíny, lipoproteíny a polypeptidy nachádzajúce sa v krvnej koagulačnej kaskáde.

Výhodným polypeptidom je inzulín.

V práškových prostriedkoch podľa vynálezu môže byť melezitóza prítomná v množstve až takmer do 100 % hmotnostných celkového prášku. Melezitóza môže byť napríklad prítomná v množstve medzi 20 % a takmer 100 %, napríklad medzi 30 % a takmer 100 % alebo medzi 40 % a takmer 100 % alebo medzi 65 % a takmer 100 %, napríklad tiež medzi 65 % a 99 % alebo medzi približne 70 % a približne 99 %, ako napríklad medzi 80 % a 98 % hmotnostnými celkovej hmotnosti prášku.

Ako vo všetkých farmaceutických prostriedkoch môžu sa v prostriedkoch podľa vynálezu nachádzať tiež určité prísady, napríklad na reguláciu pH, napríklad organické alebo anorganické soli, na dodanie chuti alebo na zvýšenie stability, napríklad konzervačné prísady, sacharidy, aminokyseliny, peptidy a proteíny.

Ak je práškový prostriedok podľa vynálezu určený na orálnu inhaláciu, mal by peptid pozostávať z (a) primárnych častíc s priemerom menším ako 10 mikrometrov, napríklad medzi 0,01 a 10 mikrometrami, výhodne medzi 0,1 a 6 mikrometrami, napríklad medzi 0,01 a 5 mikrometrami, alebo (b) aglomerátov týchto častíc. Výhodne najmenej 50 % polypeptidu pozostáva z častíc v požadovanom rozsahu veľkosti. Napríklad najmenej 60 %, výhodne najmenej 70 %, výhodnejšie najmenej 80 % a najvýhodnejšie najmenej 90 % polypeptidov pozostáva z častíc v požadovanom rozsahu veľkosti, ak je požadovaná orálna inhalácia.

Melezitóza môže v prostriedku na orálnu inhaláciu pozostávať z častíc, ktoré majú priemer menši ako asi 10 mikrometrov, takže výsledný prášok ako celok pozostáva z častíc prípadne aglomerovaných, ktoré majú priemer menší ako asi 10 mikrometrov. Alebo môže melezitóza z väčšej časti pozostávať z omnoho väčších častíc („hrubých častíc“), takže medzi aktívnymi zlúčeninami a melezitózou sa môže vytvoriť „usporiadaná“ zmes. V usporiadanej zmesi, inak známej ako interaktívna alebo adhezívna zmes, budú častice polypeptidu rozložené celkom rovnomerne na povrchu hrubej melezitózy. V takom prípade nie sú pred vytvorením usporiadanej zmesi výhodne aktívnej zložky vo forme aglomerátov. Hrubé častice môžu mať priemer cez 20 mikrometrov, napríklad cez 60 mikrometrov. Nad týmito hranicami nemá priemer hrubých častíc kritickú dôležitosť, takže sa môžu použiť podľa potreby rôzne veľkosti častíc podľa praktických požiadaviek príslušného prostriedku. Nie je potrebné, aby hrubé častice v usporiadanej zmesi mali rovnakú veľkosť, aleje výhodné, ak majú hrubé častice v usporiadanej zmesi podobnú veľkosť. Hrubé častice majú výhodne priemer 60 až 800 mikrometrov.

Veľkosť častíc je menej dôležitá pri nazálnej inhalácii, i keď malé častice sú žiaduce. Pri nazálnej inhalácii by sa normálne nepoužila usporiadaná zmes.

Užitočným mechanizmom na aplikáciu prášku do dýchacích ciest pacienta je prenosné inhalačné zariadenie vhodné na inhaláciu suchého prášku. Na trhu je veľa takých zariadení, špeciálne zostrojených na aplikáciu antiastmatických alebo protizápalových prostriedkov do dýchacích ciest.

Opísaný práškový prostriedok sa môže vyrobiť rôznymi cestami s použitím obvyklých techník. Častice v požadovanom rozsahu veľkosti sa môžu získať ľubovoľnou známou metódou, napríklad lyofilizáciou alebo kontrolovanými kryštalizačnými metódami, napríklad kryštalizáciou s použitím superkritických tekutín alebo mikronizačnými metódami. Môže sa napríklad zmiešať za sucha práškový polypeptid a práškovú melezitózu (a prípadne promótor) a potom tieto látky podrobiť dovedna mikromletiu. Tieto látky sa tiež môžu mikromlieť oddelene a potom ich zmiešať. Pokiaľ majú zlúčeniny, ktoré sa majú zmiešať, rozdielne fyzikálne vlastnosti, ako tvrdosť a krehkosť, môžu mať rôznu odolnosť proti mikromletiu a môžu vyžadovať rôzne tlaky na to, aby sa rozdrvili na vhodné veľkosti častíc. Ak sa mikromelú spoločne, môže byť preto získaná veľkosť častíc jedného z komponentov nevyhovujúca. V takom prípade by bolo výhodné mikromlieť rôzne komponenty oddelene a potom ich zmiešať.

Ak sa nepožaduje usporiadaná zmes, môžu sa tiež najskôr komponenty rozpustiť vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, aby sa dosiahlo miešanie na molekulárnej úrovni. Tento postup tiež umožňuje upraviť hodnotu pH na žiaduci stupeň. Aby sa získal prášok, musí sa odstrániť rozpúšťadlo postupom, ktorý zachová biologickú aktivitu peptidu. Vhodnými metódami sušenia sú sušenie na vzduchu, sušenie rozprašovaním a lyofilizácia. Teploty nad 40 °C by sa všeobecne nemali použiť po čas dlhší ako niekoľko minút, pretože môže nastať určitá degradácia polypeptidu. Po vysušení sa môže pevný materiál prípadne rozomlieť na hrubý prášok a potom prípadne mikrozomlieť.

Prášok sa môže prípadne spracovať na zlepšenie sypkosti, napríklad granuláciou za sucha, aby sa vytvorili sférické aglomeráty s lepšími vlastnosťami na zaobchádzanie s nimi, skôr ako sa inkorporuje do žiadaného inhalačného zariadenia. V takom prípade by malo byť zariadenie skonštruované tak, aby sa aglomeráty v podstate deaglomerovali pred opustením zariadenia tak, že častice vstupujúce do dýchacieho ústrojenstva pacienta sú z väčšej časti v požadovanom rozsahu veľkosti.

Keď sa požaduje usporiadaná zmes, môže sa aktívna zlúčenina spracovať napríklad mikromletím, aby sa získali, ak je to žiaduce, častice v príslušnom rozsahu veľkosti. Melezitóza sa môže tiež spracovať napríklad, aby sa získala požadovaná veľkosť a požadované povrchové vlastnosti, ako napríklad určitý pomer povrchu ku hmotnosti alebo určitá drsnosť a aby sa zaistili optimálne adhézne sily v usporiadanej zmesi. Takéto fyzikálne požiadavky na usporiadanú zmes sú dobre známe rovnako ako rôzne prostriedky na dosiahnutie usporiadanej zmesi, ktorá spĺňa uvedené požiadavky, a odborník ich môže ľahko stanoviť podľa daných podmienok.

Prášky podľa vynálezu sú použiteľné na lokálne alebo systémové liečenie chorôb a môžu sa aplikovať napríklad cestou horných a dolných dýchacích ciest vrátane nazálnej cesty. Predmetom vynálezu je tiež uvedený prášok na použitie v terapii, použitie prášku na výrobu liečiva na liečenie cestou dýchacieho ústrojenstva a spôsob liečenia pacienta, ktorý má byť liečený, spočívajúci v aplikácii tomuto pacientovi terapeuticky účinného množstva prášku podľa vynálezu.

SK 283147 Β6

Choroby, ktoré sa môžu liečiť práškom podľa vynálezu, sú ktorékoľvek z tých, ktorc sa môžu liečiť príslušným polypeptidom v každom prípade, napríklad prášky obsahujúce inzulín podľa vynálezu sa môžu použiť napríklad na liečenie diabetu, prostriedky obsahujúce kortikotropín sa napríklad môžu použiť na liečenie zápalových ochorení, prostriedky obsahujúce GnRH môžu byť použiteľné napríklad na liečenie mužskej neplodnosti. Indikácie pre všetky uvedené polypeptidy sú dobre známe. Prášky podľa vynálezu sa tiež môžu použiť v profylaxii.

Iíoci prášky podľa vynálezu sú určené najmä pre polypeptidové prášky na inhaláciu z inhalačných zariadení na suchý prášok, môžu sa polypeptidové prášky nachádzať tiež v prostriedkoch na iné formy aplikácie, napríklad v injekčných roztokoch a aerosólových prostriedkoch.

Podiel, ktorý sa môže respirovať po orálnej inhalácii práškov podľa vynálezu, sa môže stanoviť metódou opísanou v nasledujúcich príkladoch.

Niektoré uskutočnenia vynálezu sú ilustrované v nasledujúcich príkladoch, ktoré nie je potrebné považovať za obmedzujúce.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Inzulín (0,6 g) sa rozpustil v destilovanej vode (50 ml). Pridalo sa riedidlo (14,4 g), rozpustilo sa a pH sa upravilo na hodnotu 7,4. Získaný pevný koláč sa rozdrvil a mikrozomlel v dýzovom mlyne. Mikrozomleté prášky sa aglomerovali a naplnili do inhalátora na suchý prášok TurbuhalerR a vypustila sa dávka pri rýchlosti prúdu vzduchu 60 1/minútu v rôznych podmienkach.

Vypustená dávka sa odobrala pri použití viacstupňového pristroja na zbieranie vzoriek častíc a stanovil sa obsah inzulínu v každom stupni tohto prístroja použitím kvapalinovej chromatografle s detekciou 235 nm. Výsledky boli nasledujúce.

podiel častíc s veľkosťou menšou ako 6,8 pm, % %rel. vlhkosť, 601/minúta %rel. vlhkosť, 601/minúta %rel. vlhkosť, 601/minúta, vystavenia vplyvu vlhkosti vzduchu++

Riedidlo

myo-inozitol	52	18	3
maltitol	66	10	8
manitol	65	17	9
trehalóza	58	22	17
rafinóza	40	17
palatinit	30	18	15
stachyóza	52	5
melezitóza	73	39	32

++ prostriedok bol vystavený vplyvu vlhkosti počas troch dní v otvorených miskách.

Je jasne vidieť, že melezitóza poskytla vo všetkých prípadoch najvyšší podiel častíc, ktoré sa dajú respirovať. Okrem toho nie je respirovateľný podiel závislý od vonkajších podmienok, ak je melezitóza riedidlom.

Príklad 2

Inzulín (12 dielov) sa rozpustil v destilovanej vode. Pridal sa taurocholát sodný (promótor, 4 diely). Pridali sa rôzne riedidlá (84 dielov), rozpustili sa a pH sa upravilo na hodnotu 7,4. Roztok sa skoncentroval odparením vody. Získaný pevný koláč sa rozdrvil a mikrozomlel v dýzovom mlyne. Mikrozomletý prášok sa aglomeroval a naplnil do inhalátora pre suchý prášok TurbuhalerR a vypustila sa v rôznych podmienkach dávka pri rýchlosti prúdu vzduchu 60 1/minúta.

Vypustená dávka sa odobrala pri použití viacstupňového prístroja na zbieranie vzoriek častíc a stanovil sa obsah inzulínu v každom stupni tohto prístroja použitím kvapali-

novej chromatografle s detekciou 235 nm. Výsledky boli
nasledujúce.	90% relatívna vlhkosť, 601/minúta
Podiel častíc s veľkosťou menšou ako 6,8 pm, %	30% relatívna vlhkosť, 601/minúta
melezitóza	65,0	21,7
trehalóza	60,5	6,3
myo-inozitol	71,6	10,9
manitol	79,4	4,4
maltitol	44,7	0,1

Tieto výsledky ukazujú, že prostriedok s melezitózou je oveľa menej ovplyvnený vysokou vlhkosťou vo vzduchu.

Príklad 3

Mikromleté prostriedky, obsahujúce DNase, povrchovo aktívne činidlo (taurocholát sodný alebo dioktanoylfosfatidylglycerol) a melezitózu (pomer DNase : povrchovo aktívne činidlo : melezitóza = 1 : 0,33 : 98,67, celková hmotnosť 50 mg), sa pridali k hnaciemu plynu 134a alebo k hnaciemu plynu 227 (približne 10 ml) vo fľaši vybavenej povlakom z plastickej hmoty. Prostriedky sa miešali približne 10 minút s použitím miešadla ultraturrax.

Pripravili sa rovnaké prostriedky, ku ktorým sa pridalo 5 % etanolu pred miešaním počas približne 10 minút s použitím miešadla ultraturrax.

Kvalita vytvorených suspenzií sa vyhodnotila ihneď a po 20 hodinách. Vo všetkých prípadoch boli pozorované dobré suspenzie.

To ukazuje na skutočnosť, že prostriedky obsahujúce melezitózu podľa vynálezu sú vhodné na použitie v iných prostriedkoch ako v tých, ktoré sú určené na inhaláciu suchého prášku, v tomto prípade v aerosólových prostriedkoch.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Práškový prostriedok na aplikáciu liečivých polypeptidov inhaláciou, vyznačujúci sa tým, že obsahuje liečivý polypeptid s melezitózou ako riedidlom.
2. Práškový prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že melezitóza je D-melezitóza (a-D-melezitóza), β-D-glukopyranozid, O-a-D-glukopyranozyl-l,3-P-D-fruktofuranozyl (β-D-melezitóza) alebo izomelezitóza.
3. Práškový prostriedok podľa nároku 1 alebo podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že melezitóza je vo forme monohydrátu alebo dihydrátu.
4. Práškový prostriedok podľa nárokov 1 až 3. vyznačujúci sa tým, že prostriedok obsahuje promótor, ktorý zvyšuje absorpciu liečivého polypeptidu v dolných dýchacích cestách.
5. Práškový prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že promótor je zvolený z mastných kyselín obsahujúcich 8 až 16 atómov uhlíka a ich solí, zo žlčových kyselín, fosfolipidov a alkylsacharidov.
6. Práškový prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že promótor je zvolený zo sodných, draselných a lyzínových solí kyseliny kaprylovej obsahujúci 8 atómov uhlíka, kyseliny kaprinovej obsahujúci 10 atómov uhlíka, kyseliny laurovej obsahujúci 12 atómov uhlíka a kyseliny myristovej obsahujúci 14 atómov uhlíka.
7. Práškový prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že promótor je zvolený zo solí žlčových kyselín zvolených zo solí kyseliny cholovej, kyseliny chenodeoxycholovej, kyseliny glykocholovej, kyseliny taurocholovej, kyseliny glykochenodeoxycholovej, kyseliny taurochenodeoxycholovej, kyseliny deoxycholovej, kyseliny glykodeoxycholovej, kyseliny taurodeoxycholόνε], kyseliny litocholovej a kyseliny ursodeoxycholovej.
8. Práškový prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že promótor je zvolený zo solí trihydroxyžlčových kyselín.
9. Práškový prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že promótor je zvolený zo solí kyseliny cholovej, kyseliny glykocholovej a kyseliny taurocholovej.
10. Práškový prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že promótor je zvolený zo sodných a draselných solí kyseliny cholovej, kyseliny glykocholovej a kyseliny taurocholovej.
11. Práškový prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že promótor je taurocholát sodný.
12. Práškový prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že promótor je zvolený z fosfolipidov s jediným reťazcom.
13. Práškový prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že promótor je zvolený z lyzofosfatidylcholínov, lyzofosfatidylglycerolov, lyzofosfatidyletanolamínov, lyzofosfatidylinozitolov a lyzofosfatidylserinov.
14. Práškový prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že promótor je zvolený z fosfolipidov s dvojitým reťazcom.
15. Práškový prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že promótor je zvolený z diacylfosfatidylcholínov, diacylfosfatidylglycerolov, diacylfosfatidyletanolamínov, diacylfosfatidylinozitolov a diacylfosfatidylserínov.
16. Práškový prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že promótor je zvolený z dioktanoylfosfatidylglycerolu a dioktanoylfosfatidylcholínu.
17. Práškový prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že promótor je zvolený z alkylglukozidov alebo alkylmaltozidov, ako je decylglukozid a dodecylmaltozid.
18. Práškový prostriedok podľa nárokov 1 až 17, vyznačujúci sa tým, že polypeptid je zvolený zo skupiny zahŕňajúcej inzulín, glukagón, C-peptid inzulínu, vazopresín, desmopresín, kortikotropín (ACTH), hormón uvoľňujúci kortikotropín (CRH), hormón uvoľňujúci gonatropín (GnRH), agonisty a antagonisty hormónu uvoľňujúceho gonatropín, gonatrofln (luteinizačný hormón čiže LHRH), kalcitonin, paratyroidný hormón (PTH), bio aktívne fragmenty PTH ako PTH(34) a PTH(38), rastový hormón (GH) (napríklad ľudský rastový hormón (hGH)), hormón uvoľňujúci rastový hormón (GHRH), somastatín, oxytocín, atriálny natriuretický faktor (ANF), hormón uvoľňujúci tyrotropín (TRH), deoxyribonukleáza (DNase), prolaktín a hormón stimulujúci folikul (FSH) a ich analógy.
19. Práškový prostriedok podľa nárokov 1 až 18, vyznačujúci sa tým, že polypeptid má molekulovú hmotnosť asi do 40 kD.
20. Práškový prostriedok podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že polypeptid má molekulovú hmotnosť asi do 30 kD.
21. Práškový prostriedok podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že polypeptid má molekulovú hmotnosť asi do 25 kD.
22. Práškový prostriedok podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že polypeptid má molekulovú hmotnosť asi do 20 kD.
23. Práškový prostriedok podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že polypeptid má molekulovú hmotnosť asi do 15 kD.
24. Práškový prostriedok podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že polypeptid má molekulovú hmotnosť asi do 10 kD.
25. Práškový prostriedok podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že polypeptid má molekulovú hmotnosť asi do 5 kD.
26. Práškový prostriedok podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že polypeptid je inzulín.
27. Práškový prostriedok podľa nárokov 1 až 26, vyznačujúci sa tým, že melezitóza je prítomná v množstve medzi 20 % až 100 % hmotnostnými prášku.
28. Práškový prostriedok podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že melezitóza je prítomná v množstve medzi 30 % až 100 % hmotnostnými prášku.
29. Práškový prostriedok podľa nároku 28, vyznačujúci sa tým, že melezitóza je prítomná v množstve medzi 40 % až 100 % hmotnostnými prášku.
30. Práškový prostriedok podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že melezitóza je prítomná v množstve medzi 50 % až 100 % hmotnostnými prášku.
31. Práškový prostriedok podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že melezitóza je prítomná v množstve medzi 60 % až 100 % hmotnostnými prášku.
32. Práškový prostriedok podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že melezitóza je prítomná v množstve medzi 65 % až 100 % hmotnostnými prášku.
33. Práškový prostriedok podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že melezitóza je prítomná v množstve medzi 65 % až 99 % hmotnostnými prášku.
34. Práškový prostriedok podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že melezitóza je prítomná v množstve medzi 70 % až 99 % hmotnostnými prášku.
35. Práškový prostriedok podľa nároku 34, vyznačujúci sa tým, že melezitóza je prítomná v množstve medzi 80 % až 98 % hmotnostnými prášku.
36. Práškový prostriedok podľa nárokov 1 až 35, vyznačujúci sa tým, že polypeptid obsahuje (a) primáme častice s priemerom medzi 0,01 a 10 mikrometrami alebo (b) aglomeráty týchto častíc.
37. Práškový prostriedok podľa nárokov 1 až 36, vyznačujúci sa tým, že polypeptid obsahuje (a) primáme častice s priemerom medzi 1 a 6 mikrometrami alebo (b) aglomeráty týchto častíc.
38. Práškový prostriedok podľa nárokov 35 alebo 36, vyznačujúci sa tým, že najmenej 50 % polypeptidu tvoria primáme častice s priemerom medzi 0,01 a 10 mikrometrami.
39. Práškový prostriedok podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že najmenej 60 % polypeptidu tvoria primáme častice s priemerom medzi 0,01 a 10 mikrometrami.
40. Práškový prostriedok podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že najmenej 70 % polypeptidu tvoria primárne častice s priemerom medzi 0,01 a 10 mikrometrami.
41. Práškový prostriedok podľa nároku 40, vyznačujúci sa tým, že najmenej 80 % polypeptidu tvoria primárne častice s priemerom medzi 0,01 a 10 mikrometrami.
42. Práškový prostriedok podľa nároku 41, vyznačujúci sa tým, že najmenej 90 % polypeptidu tvoria primárne častice s priemerom medzi 0,01 a 10 mikrometrami.
43. Práškový prostriedok podľa nárokov 1 až 42, vyznačujúci sa tým, že melezitózu tvoria častice s priemerom menším ako asi 10 mikrometrov.
44. Práškový prostriedok podľa nárokov 1 až 42, vyznačujúci sa tým, že melezitózu tvoria hrubé častice s priemerom väčším ako 20 mikrometrov.
45. Práškový prostriedok podľa nároku 44, vyznačujúci sa tým, že melezitózu tvoria hrubé častice s priemerom 60 až 800 mikrometrov.
46. Práškový prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že prostriedok neobsahuje promótor.
47. Spôsob výroby práškového prostriedku podľa nárokov 1 až 43 a 46, vyznačujúci sa tým, že sa za sucha mieša polypeptid a meiezitóza a prípadne práškové promótory a potom sa spolu mikromelú.
48. Spôsob výroby práškového prostriedku podľa nárokov 1 až 43 a 46, vyznačujúci sa tým, že sa oddelene mikromelú polypeptid a meiezitóza a prípadne práškové promótory a mikromleté prášky sa zmiešajú.
49. Spôsob výroby práškového prostriedku podľa nárokov Iaž43a46, vyznačujúci sa tým, žc sa komponenty rozpustia v rozpúšťadle, prípadne sa upraví hodnota pH na žiaduci stupeň, rozpúšťadlo sa odstráni, zmes sa suší a prípadne sa získaná pevná látka mikromelie.
50. Spôsob výroby práškového prostriedku podľa nárokov 44 alebo 45, vyznačujúci sa tým, že sa za sucha mieša prášková meiezitóza a práškový mikromletý polypeptid.
51. Práškový prostriedok podľa nárokov 1 až 46 na použitie v terapii.
52. Použitie práškového prostriedku podľa nárokov 1 až 46 na výrobu liečiva na liečenie chorôb cestou dýchacieho ústrojenstva.