[go: up one dir, main page]

NO315966B1 - Pulverformulering inneholdende melezitose som et fortynningsmiddel, fremgangsmåter for dens fremstilling, og anvendelse derav - Google Patents

Pulverformulering inneholdende melezitose som et fortynningsmiddel, fremgangsmåter for dens fremstilling, og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO315966B1
NO315966B1 NO19972660A NO972660A NO315966B1 NO 315966 B1 NO315966 B1 NO 315966B1 NO 19972660 A NO19972660 A NO 19972660A NO 972660 A NO972660 A NO 972660A NO 315966 B1 NO315966 B1 NO 315966B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
powder formulation
formulation according
powder
melezitose
polypeptide
Prior art date
Application number
NO19972660A
Other languages
English (en)
Other versions
NO972660L (no
NO972660D0 (no
Inventor
Kjell Goeran Erik Baeckstroem
Ann Charlotte Birgit Johansson
Helena Linden
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO972660L publication Critical patent/NO972660L/no
Publication of NO972660D0 publication Critical patent/NO972660D0/no
Publication of NO315966B1 publication Critical patent/NO315966B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører pulverformuleringer som inneholder medisinsk nyttige polypeptider. Opprinnelsen angår også fremgangsmåter for fremstilling av slike formuleringer, og deres anvendelse.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Polypeptidpulvere som inneholder medisinsk nyttige polypeptider og farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler kan fremstilles for administrasjon ved inhalering eller på annen måte. Inhalerbare pulver-polypeptidpreparater har blitt beskrevet i WO95/00127 og WO95/00128.
Fortynningsmidler er vanlige i farmasøytiske preparater, spesielt i formuleringer for inhalering. De benyttes for å stabilisere forskjellige legemidler under fremstilling og lagring og for å justere mengden av pulver som utgjør enhetsdoser - generelt, pulverinhalatorer er i stand til å utlevere en legemiddelsubstans med god dosenøyaktighet kun for visse dosestørrelser, mens forskjellige legemidler har forskjellige virkningsgrader og derfor må utleveres i forskjellige mengder. Siden disse mengdene ofte er for små for å kunne sikre korrekt dosenøyaktighet, blir det tilsatt fortynningsmidler for oppnåelse av den ønskede dosestørrelsen.
Tidligere har reduserende sukkere slik som laktose og glukose blitt benyttet som fortynningsmidler i polypeptid-pulverformuleringer. Disse har imidlertid tilbøyelighet til å reagere med polypeptider og er derfor utilfredsstillende.
IWO95/00127 og WO95/00128, som angår polypepitdpulvere for inhalering, foreslås det at ikke-reduserende sukkere slik som raffinose, melezitose, laktitol, maltitol, trehalose, sukrose, mannitol og stivelse kan være foretrukne additiver for polypeptidpulverne.
Det har nå blitt funnet at melezitose er et eksepsjonelt godt fortynningsmiddel sammenlignet med andre fortynningsmidler av ikke-reduserende sukker for polypeptid-pulverformuleringer, idet det gir en uventet høy respirerbar fraksjon av pulver ved inhalering.
OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en pulverformulering for administrasjon av medisinsk nyttige polypeptider ved inhalering, og denne pulverformuleringen er kjennetegnet ved at den innbefatter et medisinsk nyttig polypeptid med melezitose som fortynningsmiddel.
Administrasjon foretas fortrinnsvis ved inhalering.
Foretrukne og fordelaktige trekk ved foreliggende pulverformulering fremgår fra de medfølgende krav 2-46.
Melezitosen kan omfatte for eksempel D-melezitose (oc-D-melezitose), fi-D-glukopyranosid, 0-a-D-glukopyranosyl-l,3-B-D-fhiktofuranosyl (B-D-melezitose) eller isomelezitose. Nevnte melezitose kan for eksempel være i form av monohydratet eller dihydratet.
Det er funnet at foreliggende pulverformulering er meget effektiv ved oral inhalering, idet den gir en overlegen fraksjon av respirerbare partikler sammenlignet med pulverformuleringer med andre fortynningnsmidler, som beskrevet heri. Som et resultat av dette vil en større fraksjon av det inhalerte pulveret nå lungene og en større fraksjon av polypeptidet utnyttes.
Foreliggende pulverformulering er også egnet for bruk ved nasal inhalering.
Pulverformuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse er egnet for både systemisk og lokal behandling. Når lokal virkning er ønsket i respirasjonskanalen, er ingen annen bestanddel nødvendig i pulverformuleringen. Når systemisk virkning er nødvendig, bør en forsterker, dvs. et stoff som forøker absorpsjonen av polypeptidet i respirasjonskanalen, generelt innbefattes i formuleringen. Slike stoffer er innbefattet i WO95/00127 og WO95/00128.1 visse tilfeller blir små polypeptider absorbert i respirasjonskanalen uten hjelp av en forsterker. I disse tilfeller kan en forsterker utelukkes fra formuleringene av melezitose og det medisinsk nyttige polypeptidet. I forskjellige utførelser tilveiebringer derfor foreliggende oppfinnelse et pulver omfattende et medisinsk nyttig polypeptid og melezitose; et pulver omfattende et medisinsk nyttig polypeptid og melezitose og spesielt innbefattende en forsterker; og et pulver omfattende et medisinsk nyttig polypeptid og melezitose, spesielt med utelukkelse av en forsterker. Pulveret ifølge foreliggende oppfinnelse som utelukker en forsterker er mest nyttig (a) når lokal virkning av polypeptidet er ønsket; eller (b) når systemisk virkning av mindre polypeptider som absorberes i respirasjonskanalen uten hjelp av en forsterker er ønsket. Polypeptider som absorberes i respirasjonskanalen uten hjelp av en forsterker kan identifiseres ved anvendelse av konvensjonelle cellemodeller eller fortrinnsvis dyre-modeller, i sistnevnte tilfelle ved sammenligning av plasma-polypeptidnivåer etter administrasjon, for eksempel ved hjelp av et Wright Dust Feed apparat, av pulvere med og uten forsterker. Pulveret som spesielt innbefatter en forsterker ifølge oppfinnelsen er mest nyttig når det ønskes systemisk virkning av polypeptider som ikke absorberes i respirasjonskanalen uten hjelp av en forsterker.
Foretrukne forsterkere innbefatter Cg.ig fettsyrer og salter derav, gallesalter, fosfolipider og alkylsakkarider.
Av fettsyrene og saltene derav foretrekkes Cg-Cjg fettsyresalter. Eksempler på foretrukne fettsyresalter er natrium-, kalium- og lysinsalter av kaprylat (Cg), kaprat (Cio), laurat (C12)°g myristat (C14). Siden typen av motione ikke er av spesiell betydning, så er hvilke som helst av saltene av fettsyrene potensielt nyttige. Et særlig foretrukket fettsyresalt er natriumkaprat.
Egnede gallesalter kan for eksempel være salter av kolsyre, chenodeoksykolsyre, glykokolsyre, taurokolsyre, glykochenodeoksykolsyre, taurochenodeoksykolsyre, deoksykolsyre, glykodeoksykolsyre, taurodeoksykolsyre, litokolsyre og ursodeoksykolsyre.
Av gallesaltene foretrekkes trihydroksygallesalter. Mer foretrukket er saltene av kolsyre, glykokolsyre og taurokolsyre, spesielt natrium- og kaliumsaltene derav. Det mest foretrukne gallesaltet er natriumtaurokolat.
Egnede fosfolipider kan for eksempel være enkeltkjedede fosfolipider, for eksempel lysofosfatidylkoliner, lysofosfatidylglyceroler, lysofosfatidyletanolaminer, lysofosfatidylinositoler og lysofosfatidylseriner eller dobbeltkjedede fosfolipider, for eksempel diacylfosfatidylkoliner, diacylfosfatidylglyceroler, diacylfosfatidyletanolaminer, diacylfosfatidylinositoler og diacylfosfatidylseriner.
Av fosfolipidene foretrekkes diacylfosfatidylglyceroler og diacylfosfatidylkoliner, for eksempel dioktanoylfosfatidylglycerol og dioktanoylfosfatidylkolin.
Egnede alkylsakkarider kan for eksempel være alkylglukosider eller alkylmaltosider, slik som decylglukosid og dodecylmaltosid.
De mest foretrukne forsterkerne er gallesalter.
Polypeptidet kan være et hvilket som helst medisinsk eller diagnostisk peptid eller protein av liten til middels størrelse, dvs. opptil ca. 40 kD molekylvekt (MW). Det er forventet at polypeptider som har en molekylvekt opptil 30 kD vil være mest nyttig i foreliggende oppfinnelse, slik som polypeptider med en molekylvekt opptil 25 kD eller opptil 20 kD, og spesielt opptil 15 kD, opptil 10 kD, eller opptil 5 kD.
Polypeptidet er fortrinnsvis et polypeptidhormon slik som insulin, glukagon, C-peptid av insulin, vasopressin, desmopressin, kortikotropin (ACTH), kortikotropin-frigjørende hormon (CRH), gonadotropin-frigjørende hormon (CnRH), gonadotropin-frigjørende hormonagonister og -antagonister, gonadotropin (luteiniserende hormon, eller LHRH), kalsitonin, paratyroidhormon (PTH), bioaktive fragmenter av PTH slik som PTH(34) og PTH(38), veksthormon (GH) (for eksempel human veksthormon (HGH)), veksthormon-frigjørende hormon (GHRH), somatostatin, oksytocin, atrial natriuretisk faktor (ANF), tyrotropin-frigjørende hormon (THR), deoksyribonuklease (DNase), prolaktin, og follikkelstimulerende hormon (FHS), og analoger av hvilke som helst av de ovenfor nevnte.
Andre mulige polypeptider innbefatter vekstfaktorer, interleukiner, polypeptidvaksiner, enzymer, endorfiner, glykoproteiner, lipoproteiner pg polypeptider som er involvert i blodkoaguleringskaskaden.
Det foretrukne polypeptidet er insulin.
I foreliggende pulverformulering kan melezitose være til stede i en mengde på opptil nesten 100 vekt-% av det totale pulveret. For eksempel kan melezitose være til stede i en mengde mellom 20% og nesten 100%, for eksempel mellom 30% og nesten 100% eller mellom 40% og nesten 100%, eller mellom 50% og nesten 100%, f. eks. mellom 60% og nesten 100%, eller mellom 65% og nesten 100%, slik som mellom 65% og 99% eller mellom omkring 70% og omkring 99% slik som mellom 80% og 98% beregnet på vekt av pulverets totalvekt.
Som med alle farmasøytiske preparater kan visse additiver, for eksempel for pH-regulering, for eksempel organiske eller uorganiske salter, for å gi smak, eller for å øke stabilitet, for eksempel preservativer, karbohydrater, aminosyrer, peptider og proteiner, også innbefattes i formuleringen.
Når foreliggende pulverpreparat er beregnet for oral inhalering, bør polypeptidet bestå av (a) primære partikler med en diameter på mindre enn ca. 10 um, for eksempel mellom 0,01 og 10 um og fortrinnsvis mellom 0,1 og 6 um, for eksempel mellom 0,01 og 5 nm, eller (b) agglomerater av nevnte partikler. Fortrinnsvis består minst 50% av polypeptidet av partikler innenfor det ønskede størrelsesområdet. For eksempel består minst 60%, fortrinnsvis minst 70%, mer foretrukket minst 80% og mest foretrukket minst 90% av polypeptidet av partikler innenfor det ønskede størrelsesområdet, når oral inhalering er ønsket.
Melezitosen i formuleringen for oral inhalering kan stort sett bestå av partikler som har en diameter mindre enn ca. 10 nm slik at det resulterende pulveret som et hele består av eventuelt agglomererte primære partikler med en diameter på mindre enn ca. 10 um; alternativt kan melezitosen stort sett bestå av mye større partikler ("grove partikler"), slik at en "ordnet blanding" kan dannes mellom de aktive forbindelsene og melezitosen. I den ordnede blandingen, alternativt kjent som en interaktiv eller adhesiv blanding, vil polypeptidpartiklene være temmelig jevnt fordelt over overflaten til den grove melezitosen. I et slikt tilfelle er de aktive forbindelsene fortrinnsvis i form av agglomerater før dannelse av den ordnede blandingen. De grove partiklene kan ha en diameter over 20 um, slik som over 60 um. Over disse nedre grensene er de grove partiklenes diameter ikke av kritisk viktighet slik at forskjellige grove partikkelstørrelser kan anvendes, dersom dette er ønskelig i overensstemmelse med de praktiske behovene når det gjelder den spesielle formuleringen. Det er intet krav når det gjelder de grove partiklene i den ordnede blandingen at disse er av samme størrelse, men de grove partiklene kan med fordel være av lik størrelse innenfor den ordnede blandingen. De grove partiklene har fortrinnsvis en diameter i området 60-800 um.
Partikkelstørrelsen er mindre viktig ved nasal inhalering skjønt små partikler er ønsket. En ordnet blanding ville normalt ikke ble benyttet ved nasal inhalering.
En nyttig mekanisme for avlevering av pulveret i respirasjonskanalen til en pasient er gjennom en portabel inhalatoranordning som er egnet for inhalering av tørt pulver. Mange slike anordninger, som typisk er konstruert for å avlevere antiastmatiske eller antiinflammatoriske midler i luftveiene, er på markedet.
Det beskrevne pulverpreparatet kan fremstilles på flere måter, ved anvendelse av konvensjonelle teknikker. Partikler i et nødvendig størrelsesområde kan oppnås ved hjelp av en hvilken som helst kjent metode, for eksempel ved frysetørking eller ved regulerte krystalliseringsmetoder, for eksempel krystallisering ved anvendelse av superkritiske fluider; eller ved mikroniseringsmetoder. Man kan for eksempel tørrblande polypeptid- og melezitose (og eventuell forsterker) -pulvere, og deretter mikronisere stoffene sammen; alternativt kan stoffene mikroniseres separat og deretter blandes. Når forbindelsene som skal blandes har forskjellige fysikalske egenskaper slik som hardhet og sprøhet, varierer resistensen overfor mikronisering og de kan nødvendiggjøre forskjellige trykk for å bli brutt ned til egnede partikkelstørrelser. Når de mikroniseres sammen, kan derfor den oppnådde partikkelstørrelsen til en av komponentene være utilfredsstillende. I et slikt tilfelle ville det være fordelaktig å mikronisere de forskjellige komponentene separat og deretter blande dem.
I ovenstående sammenheng skal det nevnes at det ifølge oppfinnelsen er tilveiebragt fremgangsmåter for fremstilling av foreliggende pulverformulering, og disse fremgangs-måtene er kjennetegnet ved de trekk som fremgår fra medfølgende krav 47-50.
Når en ordnet blanding ikke er tilsiktet, er det også mulig først å foreta oppløsning av komponentene i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel vann, for oppnåelse av blanding på molekylnivået. Denne prosedyren gjør det også mulig å justere pH-verdien til et ønsket nivå. For å oppnå et pulver, må oppløsningsmidlet fjernes ved hjelp av en prosess som bibeholder polypeptidets biologiske aktivitet. Egnede tørkemetoder innbefatter vakuumkonsentrasjon, åpen tørking, spray-tørking og frysetørking. Temperaturer over 40°C i mer enn noen minutter bør generelt unngås, siden en viss nedbrytning av polypeptidet kan inntreffe. Etter tørketrinnet kan det faste materialet, om nødvendig, males for oppnåelse av et grovt pulver, og deretter om nødvendig mikroniseres.
Pulveret kan om ønsket prosesseres for å forbedre strømningsegenskapene, f. eks. ved tørrgranulering for dannelse av sfæriske agglomerater med overlegne håndteringsegen-skaper, før det inkorporeres i den tilsiktede inhalatoranordningen. I et slikt tilfelle ville anordningen bli konstruert for å sikre at agglomeratene i vesentlig grad deagglomereres før de kommer ut av anordningen, slik at partiklene som kommer inn i respirasjonskanalen til pasienten stort sett befinner seg innenfor det ønskede størrelsesområde.
Når en ordnet blanding er ønsket, kan den aktive forbindelsen bearbeides, for eksempel ved mikromsering, for oppnåelse, om ønsket, av partikler innenfor et spesielt størrelsesområde. Melezitosen kan også bearbeides, for eksempel for oppnåelse av en ønsket størrelse og ønskede overflateegenskaper, slik som et spesielt forhold for overflate til vekt, eller en viss grovhet, og for å sikre optimale adhesjonskrefter i den ordnede blandingen. Slike fysikalske behov i en ordnet blanding er velkjent, hvilket også er tilfelle for de forskjellige midlene for oppnåelse av en ordnet blanding som oppfyller nevnte behov, og kan lett bestemmes av en fagmann på området i overensstemmelse med de spesielle omstendighetene.
Pulvrene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige for den lokale eller systemiske behandling av sykdommer og kan administreres for eksempel via den øvre og nedre respirasjonskanalen, inkludert ad nasal vei. Som sådan tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også nevnte pulver for bruk i terapi; anvendelse av pulveret i fremstillingen av et legemiddel for behandling av sykdommer via respirasjonskanalen.
Sykdommene som kan behandles med foreliggende pulver er hvilke som helst av de som kan behandles med det spesielle polypeptidet i hvert tilfelle; for eksempel kan pulvere som inneholder insulin ifølge oppfinnelsen anvendes for eksempel i behandlingen av diabetes; pulvere inneholdende corticotropin kan anvendes for eksempel i behandlingen av inflammatoriske sykdommer; pulvere inneholdende GnRH kan for eksempel være nyttige i behandlingen av mangel på fruktbarhet hos menn. Indikasjonene for alle de nevnte polypeptidene er velkjente. Foreliggende pulvere kan også anvendes ved profylaktisk behandling.
Selv om foreliggende pulvere er spesielt rettet mot polypeptidpulvere for inhalering fra tørrpulver-inhalatoranordninger, kan polypeptidpulvrene også inkluderes i sammen-setninger for andre former for administrasjon, for eksempel i injeksjons-oppløsninger og aerosol-formuleringer.
Den respirerbare fraksjonen ved oral inhalering av foreliggende pulvere kan bestemmes ved den metoden som er beskrevet i eksemplene angitt heri.
Visse utførelser av oppfinnelsen illustreres i følgende eksempler, som ikke skal anses som begrensende:
Eksempel 1
Insulin (0,6 g) ble oppløst i destillert vann (50 ml). Fortynningsmiddel (14,4 g) ble tilsatt og oppløst og pH-verdien ble justert til 7,4. Den oppnådde faste kaken ble knust, siktet og mikronisert i en strålemølle. De mikroniserte pulvrene ble agglomerert og fylt i en Turbuhaler<®>-tørrpulveirnhalator og dosen ble frigjort ved en luftstrørnnings-hastighet på 60 l/min, under varierende betingelser.
Den frigjorte dosen ble oppsamlet ved anvendelse av en flertrinns-"impinger"; innholdet av insulin i hvert trinn hos nevnte "impinger" ble bestemt ved anvendelse av væskekromatografi med deteksjon ved 235 nm. Resultatene var som følger:
Det fremgår klart at melezitose ga den høyeste fraksjonen av respirerbare partikler i alle tilfeller. Dessuten er den respirerbare fraksjonen ikke avhengig av eksterne faktorer når melezitose er fortynningsmidlet.
Eksempel 2
Insulin (12 deler) ble oppløst i destillert vann. Natriumtaurokolat (forsterker, 4 deler) ble tilsatt. Forskjellige fortynningsmidler (84 deler) ble tilsatt og oppløst og pH-verdien ble justert til 7,4. Oppløsningen ble konsentrert ved inndampning av vannet. Den oppnådde faste kaken ble knust, siktet og mikronisert i en strålemølle. Det mikroniserte pulveret ble agglomerert og fylt i en Turbuhaler<®>tørrpulveirnhalator og dosen ble frigjort ved en luftstrømningshastighet på 60 l/min, under varierende betingelser.
Den frigjorte dosen ble oppsamlet ved bruk av en flertrinns-"impinger"; innholdet av insulin i hvert trinn hos nevnte "impinger" ble bestemt ved bruk av væskekromatografi med deteksjon ved 235 nm. Resultatene var som følger.
Resultatene viser at formuleringen med melezitose er mye mindre påvirket av høy fuktighet i luften.
Eksempel 3
Mikroniserte formuleringer inneholdende DNase, overflateaktivt middel (natriumtaurokolat eller dioktanoylfosfatidylglycerol), og melezitose (forhold DNase : overflateaktivt middel: melezitose 1 : 0,33 : 98,67, totalvekt 50 mg), ble tilsatt til drivmiddel 134a eller drivrniddel 227 (ca. 10 ml) i en plastbelagt glassflaske. Formuleringene ble blandet med en ultra-"turrax" anordning i ca. 10 minutter.
Identiske formuleringer ble fremstilt hvortil 5% etanol var tilsatt før blandingen med et "ultraturrax"-apparat i ca. 10 minutter.
Kvaliteten til de dannede suspensjonene ble bestemt umiddelbart og etter 20 timer. I alle tilfeller ble gode suspensjoner observert.
Dette viser at de melezitose-holdige formuleringene ifølge oppfinnelsen er egnet for bruk i formuleringer andre enn for tørrpulveirnhalering, i dette tilfelle i aerosol-formuleringer.

Claims (52)

1. Pulverformulering for administrasjon av medisinsk nyttige polypeptider ved inhalering,karakterisert vedat den omfatter et medisinsk nyttig polypeptid med melezitose som fortynningsmiddel.
2. Pulverformulering ifølge krav 1,karakterisert vedat melezitosen omfatter D-melezitose (a-D-melezitose), fi-D-glukopyranosid, O-a-D-glukopyranosyl-l,3-if-D-frulctofuranosyl (B-D-melezitose) eller isomelezitose.
3. Pulverformulering ifølge krav 1 eller 2,karakterisertv e d at melezitosen er i form av monohydratet eller dihydratet.
4. Pulverformulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat formuleringen innbefatter en forsterker som forsterker absorpsjonen av det medisinsk nyttige polypeptidet i den nedre respirasj onskanalen.
5. Pulverformulering ifølge krav 4,karakterisert vedat forsterkeren er valgt fra Cg_i6fettsyrer og salter derav, gallesalter, fosfolipider og alkylsakkarider.
6. Pulverformulering ifølge krav 4,karakterisert vedat forsterkeren er valgt fra natrium-, kalium- og lysinsalter av kaprylat (Cg), kaprat (Cio), laurat (C12) og myristat (Ci 4).
7. Pulverformulering ifølge krav 4,karakterisert vedat forsterkeren er valgt fra gallesalter valgt fra salter av kolsyre, chenodeoksykolsyre, glykokolsyre, taurokolsyre, glykochenodeoksykolsyre, taurochenodeoksykolsyre, deoksykolsyre, glykodeoksykolsyre, taurodeoksykolsyre, lithokolsyre og ursodeoksykolsyre.
8. Pulverformulering ifølge krav 4,karakterisert vedat forsterkeren er valgt fra trihydroksygallesalter.
9. Pulverformulering ifølge krav 4,karakterisert vedat forsterkeren er valgt fra salter av kolsyre, glykokolsyre og taurokolsyre.
10. Pulverformulering ifølge krav 4,karakterisert vedat forsterkeren er valgt fra natrium- og kaliumsalter av kolsyre, glykokolsyre og taurokolsyre.
11. Pulverformulering ifølge krav 4,karakterisert vedat forsterkeren er natriumtaurokolat.
12. Pulverformulering ifølge krav 4,karakterisert vedat forsterkeren er valgt fra enkelt-kjedede fosfolipider.
13. Pulverformulering ifølge krav 4,karakterisert vedat forsterkeren er valgt fra lysofosfatidylkoliner, lysofosfatidylglyceroler, lysofosfatidyletanolaminer, lysofosfatidylinositoler og lysofosfatidylseriner.
14. Pulverformulering ifølge krav 4,karakterisert vedat forsterkeren er valgt fra dobbeltkjedede fosfolipider.
15. Pulverformulering ifølge krav 4,karakterisert vedat forsterkeren er valgt fra diacylfosfatidylkobner, diacylfosfatidylglyceroler, diacylfosfatidyletanolaminer, diacylfosfatidylinositoler og diacylfosfatidylseriner.
16. Pulverformulering ifølge krav 4,karakterisert vedat forsterkeren er valgt fra dioktanoylfosfatidylglycerol og dioktanoylfosfatidylkolin.
17. Pulverformulering ifølge krav 4,karakterisert vedat forsterkeren er valgt fra alkylglukosider eller alkylmaltosider, slik som decylglukosid og dodecylmaltosid.
18. Pulverformuleirng ifølge hvilket som helst av kravene 1-17,karakterisert vedat polypeptidet er valgt rfa insulin, glukagon, C-peptid av insulin, vasopressin, desmopressin, corticotropin (ACTH), corticotropin-frigjørende hormon (CRH), gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH), gonadotropin-frigjørende hormonagonister og -antagonister, gonadotropin (luteiniserende hormon, eller LHRH), kalsitonin, paratyroidhormon (PTH), bioaktive fragmenter av PTH slik som PTH(34) og PTH(38), veksthormon (GH) (for eksempel human veksthormon (hGH)), veksthormon-frigjørende hormon (GHRH), somatostatin, oksytocin, atrial natriuretisk faktor (ANF), tyrotropin-rfigjørende hormon (THR), deoksyribonuklease (DNase), prolaktin og follikkelstimulerende hormon (FSH), og analoger derav.
19. Pulverformulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-18,karakterisert vedat polypeptidet har en molekylvekt (MW) opp til ca.
40 kD.
20. Pulverformulering ifølge krav 19,karakterisert vedat at polypeptidet har en molekylvekt opptil 30 kD.
21. Pulverformulering ifølge krav 19,karakterisert vedat polypeptidet har en molekylvekt opptil 25 kD.
22. Pulverformulering ifølge krav 19,karakterisert vedat polypeptidet har en molekylvekt opptil 20 kD.
23. Pulverformulering ifølge krav 19,karakterisert vedat polypeptidet har en molekylvekt opptil 15 kD.
24. Pulverformulering ifølge krav 19,karakterisert vedat polypeptidet har en molekylvekt opptil 10 kD.
25. Pulverformulering ifølge krav 19,karakterisert vedat polypeptidet har en molekylvekt opptil 5 kD.
26. Pulverformulering ifølge krav 18,karakterisert vedat polypeptidet er insulin.
27. Pulverformulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat melezitosen er til stede i en mengde mellom 20 og nesten 100 vekt-% av pulveret.
28. Pulverformulering ifølge krav 27,karakterisert vedat melezitosen er til stede i en mengde mellom 30 og nesten 100 vekt-% av pulveret.
29. Pulverformulering ifølge krav 28,karakterisert vedat melezitosen er til stede i en mengde mellom 40 og nesten 100 vekt-% av pulveret.
30. Pulverformulering ifølge krav 29,karakterisert vedat melezitosen er til stede i en mengde mellom 50 og nesten 100 vekt-% av pulveret.
31. Pulverformulering ifølge krav 30,karakterisert vedat melezitosen er til stede i en mengde mellom 60 og nesten 100 vekt-% av pulveret.
32. Pulverformulering ifølge krav 31,karakterisert vedat melezitosen er til stede i en mengde mellom 65 og nesten 100 vekt-% av pulveret.
33. Pulverformulering ifølge krav 32,karakterisert vedat melezitosen er til stede i en mengde mellom 65 og 99 vekt-% av pulveret.
34. Pulverformulering ifølge krav 33,karakterisert vedat melezitosen er til stede i en mengde mellom 70 og 99 vekt-% av pulveret.
35. Pulverformulering ifølge krav 34,karakterisert vedat melezitosen er til stede i en mengde mellom 80 og 98 vekt-% av pulveret.
36. Pulverformulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat polypeptidet omfatter (a) primære partikler med en diameter mellom 0,01 og 10 nm, eller (b) agglomerater av nevnte partikler.
37. Pulverformulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat polypeptidet omfatter (a) primære partikler med en diameter mellom 1 og 6 um, eller (b) agglomerater av nevnte partikler.
38. Pulverformulering ifølge krav 35 eller 36,karakterisertv e d at minst 50% av polypeptidet består av partikler innenfor det ønskede størrelsesområdet.
39. Pulverformulering ifølge krav 38,karakterisert vedat minst 60% av polypeptidet består av partikler innenfor det ønskede størrelsesområdet.
40. Pulverformulering ifølge krav 39,karakterisert vedat minst 70% av polypeptidet består av partikler innenfor det ønskede størrelsesområdet.
41. Pulverformulering ifølge krav 40,karakterisert vedat minst 80% av polypeptidet består av partikler innenfor det ønskede størrelsesområdet.
42. Pulverformulering ifølge krav 41,karakterisert vedat minst 90% av polypeptidet består av partikler innenfor det ønskede størrelsesområdet.
43. Pulverformulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat melezitosen består av partikler med en diameter mindre enn ca. 10 um.
44. Pulverformulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-43,karakterisert vedat melezitosen består av grove partikler av diameter over 20 um.
45. Pulverformulering ifølge krav 44,karakterisert vedat melezitosen består av grove partikler med en diameter i området 60-800 um.
46. Pulverformulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-45,karakterisert vedat en forsterker er ekskludert fra formuleringen.
47. Fremgangsmåte for fremstilling av en pulverformulering som definert i hvilket som helst av kravene 1-43 og 46,karakterisert vedtrinnene: tørrblanding av polypeptidet og melizitose, og eventuelle forsterkerpulvere; og mikronisering av stoffene sammen.
48. Fremgangsmåte for fremstilling av en pulverformulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-43 og 46,karakterisert vedtrinnene: mikronisering av polypeptidet og mikronisering av melezitose, og eventuelle forsterkerpulvere separat; og blanding av de mikroniserte pulvrene.
49. Fremgangsmåte for fremstilling av en pulverformulering som definert i hvilket som helst av kravene 1-43 og 46,karakterisert vedtrinnene: oppløsning av komponentene i et oppløsningsmiddel; eventuell justering av pH-verdien til et ønsket nivå; fjerning av oppløsningsmidlet; tørking; og eventuell mikronisering av det oppnådde faste stoffet.
50. Fremgangsmåte for fremstilling av en pulverformulering som definert i krav 44 eller 45,karakterisert vedtørrblanding av melezitose og mikroniserte polypeptidpulvere.
51. Pulver ifølge hvilket som helst av kravene 1-46 og som fremstilt i krav 47-50 for bruk i terapi.
52. Anvendelse av et pulver som definert i hvilket som helst av kravene 1-46 og som fremstilt i krav 47-50, i fremstillingen av et legemiddel for behandling av sykdommer via respirasj onskanalen.
NO19972660A 1994-12-22 1997-06-10 Pulverformulering inneholdende melezitose som et fortynningsmiddel, fremgangsmåter for dens fremstilling, og anvendelse derav NO315966B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9404468A SE9404468D0 (sv) 1994-12-22 1994-12-22 Powder formulations
PCT/SE1995/001541 WO1996019207A1 (en) 1994-12-22 1995-12-19 Powder formulations containing melezitose as a diluent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO972660L NO972660L (no) 1997-06-10
NO972660D0 NO972660D0 (no) 1997-06-10
NO315966B1 true NO315966B1 (no) 2003-11-24

Family

ID=20396435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19972660A NO315966B1 (no) 1994-12-22 1997-06-10 Pulverformulering inneholdende melezitose som et fortynningsmiddel, fremgangsmåter for dens fremstilling, og anvendelse derav

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6004574A (no)
EP (2) EP1224929B1 (no)
JP (1) JPH10510828A (no)
KR (1) KR100391873B1 (no)
CN (1) CN1080114C (no)
AR (1) AR002261A1 (no)
AT (2) ATE220900T1 (no)
AU (1) AU702898B2 (no)
BR (1) BR9510422A (no)
CA (1) CA2206803A1 (no)
CZ (1) CZ288487B6 (no)
DE (2) DE69533294T2 (no)
DK (2) DK0799030T3 (no)
EE (1) EE03381B1 (no)
ES (2) ES2222306T3 (no)
FI (1) FI972654A0 (no)
HK (1) HK1003619A1 (no)
HU (1) HU217975B (no)
IL (1) IL116459A (no)
IS (1) IS1848B (no)
MY (1) MY114211A (no)
NO (1) NO315966B1 (no)
NZ (1) NZ298168A (no)
PL (1) PL183944B1 (no)
PT (2) PT799030E (no)
RU (1) RU2144819C1 (no)
SA (1) SA95160484B1 (no)
SE (1) SE9404468D0 (no)
SK (1) SK283147B6 (no)
TR (1) TR199501632A1 (no)
TW (1) TW474823B (no)
UA (1) UA44757C2 (no)
WO (1) WO1996019207A1 (no)
ZA (1) ZA9510753B (no)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5830853A (en) 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
US6632456B1 (en) * 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US6794357B1 (en) * 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
TW402506B (en) * 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US6524557B1 (en) * 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
EE9700138A (et) 1994-12-22 1997-12-15 Astra Aktiebolag Aerosoolravimvormid
US5898028A (en) * 1997-03-20 1999-04-27 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
US6043214A (en) * 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
JP2001518916A (ja) * 1997-03-20 2001-10-16 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 結晶インスリンを含有する肺投与のための治療用粉末調合物
AU779869B2 (en) * 1999-04-13 2005-02-17 Nektar Therapeutics Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
WO2000061178A1 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Inhale Therapeutics Systems, Inc. Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
US7169889B1 (en) 1999-06-19 2007-01-30 Biocon Limited Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin
GB0011807D0 (en) * 2000-05-16 2000-07-05 Quadrant Holdings Cambridge Formulation for inhalation
AU2001281113B2 (en) * 2000-08-07 2006-07-20 Nektar Therapeutics Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation
US6867183B2 (en) 2001-02-15 2005-03-15 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
US6835802B2 (en) 2001-06-04 2004-12-28 Nobex Corporation Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties
US6858580B2 (en) 2001-06-04 2005-02-22 Nobex Corporation Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828305B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828297B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US7713932B2 (en) 2001-06-04 2010-05-11 Biocon Limited Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof
US6713452B2 (en) 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US7030082B2 (en) * 2001-09-07 2006-04-18 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith
US7196059B2 (en) 2001-09-07 2007-03-27 Biocon Limited Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7166571B2 (en) 2001-09-07 2007-01-23 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7312192B2 (en) 2001-09-07 2007-12-25 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US6913903B2 (en) 2001-09-07 2005-07-05 Nobex Corporation Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US6770625B2 (en) 2001-09-07 2004-08-03 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
KR20050044523A (ko) 2001-11-19 2005-05-12 벡톤 디킨슨 앤드 컴퍼니 입자 형태의 약제학적 조성물
SE0200657D0 (sv) * 2002-03-04 2002-03-04 Astrazeneca Ab Novel Formulation
US7601688B2 (en) 2002-06-13 2009-10-13 Biocon Limited Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus
KR101309770B1 (ko) 2004-07-19 2013-09-30 바이오콘 리미티드 인슐린―올리고머 접합체，제형 및 이들의 용도
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
EP2457580A1 (en) * 2004-08-25 2012-05-30 The UAB Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
KR101234540B1 (ko) 2007-10-16 2013-02-19 바이오콘 리미티드 경구 투여가능한 고형 약제학적 조성물 및 그 제조방법
AU2009228093B2 (en) 2008-03-28 2014-08-07 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine compositions
CN101618023B (zh) * 2008-06-30 2011-11-30 江苏先声药物研究有限公司 一种制备微粉化蛋白的方法
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
WO2011131720A1 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Octapharma Ag New stabilizing agent for pharmaceutical proteins
EP2720699B1 (en) 2011-06-14 2018-05-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine
US9480966B2 (en) * 2012-04-30 2016-11-01 General Electric Company Substrates and methods for collection, stabilization and elution of biomolecules
AU2015235211B2 (en) * 2014-03-25 2020-01-30 Matsutani Chemical Industry Co., Ltd. Malaria transmission prevention agent having rare sugar as effective component thereof and malarial parasite growth regulating agent
CN106572690A (zh) * 2014-06-30 2017-04-19 泰特及莱尔组分美国公司 用于消耗品的涂层组合物
US10806770B2 (en) 2014-10-31 2020-10-20 Monash University Powder formulation
CN108473932B (zh) 2015-09-09 2022-07-15 集联健康有限公司 用于样品收集、稳定化和保存的系统、方法和装置
WO2019157099A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 Aegis Therapeutics, Llc Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE556587A (no) * 1957-01-31 1957-04-11
GB1144905A (en) * 1965-03-25 1969-03-12 Fisons Pharmaceuticals Ltd Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE2750090A1 (de) * 1976-11-19 1978-06-01 Sandoz Ag Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen
SE7812207L (sv) * 1977-12-01 1979-06-02 Welsh Nat School Med Apparat, forfarande och framstellda produkter for anvendning vid administration av antihistaminer
JPS6034925B2 (ja) * 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
DE3326089A1 (de) * 1983-07-20 1985-02-07 Gödecke AG, 1000 Berlin Zur inhalation bestimmte darreichungsform von calcium-antagonisten
JPS61267528A (ja) * 1984-11-26 1986-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤
WO1986006959A1 (en) * 1985-05-22 1986-12-04 Liposome Technology, Inc. Liposome inhalation method and system
IT1204826B (it) * 1986-03-04 1989-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche per inalazione
US5179079A (en) * 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
NZ222907A (en) * 1986-12-16 1990-08-28 Novo Industri As Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system
EP0360340A1 (en) * 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
JPH02104531A (ja) * 1988-10-14 1990-04-17 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物
US5011678A (en) * 1989-02-01 1991-04-30 California Biotechnology Inc. Composition and method for administration of pharmaceutically active substances
US5176132A (en) * 1989-05-31 1993-01-05 Fisons Plc Medicament inhalation device and formulation
JP2642486B2 (ja) * 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
JPH05963A (ja) * 1990-04-13 1993-01-08 Toray Ind Inc ポリペプチド類組成物
GB9010742D0 (en) * 1990-05-14 1990-07-04 Quadrant Bioresources Ltd Stabilization of biological macromolecular substances
JP3507486B2 (ja) * 1991-03-15 2004-03-15 アムジエン・インコーポレーテツド 顆粒球コロニー刺激因子の肺内投与
CA2127877A1 (en) * 1992-01-21 1993-07-22 Robert M. Platz Improved process for preparing micronized polypeptide drugs
WO1994007514A1 (en) * 1992-09-29 1994-04-14 Inhale Therapeutic Systems Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
TW402506B (en) * 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation

Also Published As

Publication number Publication date
DE69533294T2 (de) 2005-05-19
CN1080114C (zh) 2002-03-06
EP1224929A2 (en) 2002-07-24
SK81297A3 (en) 1997-11-05
UA44757C2 (uk) 2002-03-15
IS1848B (is) 2003-02-07
NO972660L (no) 1997-06-10
US6004574A (en) 1999-12-21
PT1224929E (pt) 2004-10-29
ES2177674T3 (es) 2002-12-16
IS4495A (is) 1997-06-03
TW474823B (en) 2002-02-01
HU217975B (hu) 2000-05-28
EP0799030B1 (en) 2002-07-24
ATE271382T1 (de) 2004-08-15
DK1224929T3 (da) 2004-10-04
CN1171049A (zh) 1998-01-21
RU2144819C1 (ru) 2000-01-27
MY114211A (en) 2002-08-30
TR199501632A1 (tr) 1997-03-21
HK1003619A1 (en) 1998-11-06
DK0799030T3 (da) 2002-09-16
PT799030E (pt) 2002-11-29
NZ298168A (en) 1999-08-30
EP0799030A1 (en) 1997-10-08
EE9700135A (et) 1997-12-15
SK283147B6 (sk) 2003-03-04
WO1996019207A1 (en) 1996-06-27
IL116459A (en) 2002-11-10
AR002261A1 (es) 1998-03-11
PL320751A1 (en) 1997-10-27
BR9510422A (pt) 1998-07-07
DE69527542D1 (de) 2002-08-29
AU4359296A (en) 1996-07-10
CZ288487B6 (en) 2001-06-13
NO972660D0 (no) 1997-06-10
FI972654L (fi) 1997-06-19
JPH10510828A (ja) 1998-10-20
CZ194697A3 (en) 1997-10-15
EP1224929B1 (en) 2004-07-21
IL116459A0 (en) 1996-03-31
CA2206803A1 (en) 1996-06-27
SA95160484B1 (ar) 2005-10-01
ES2222306T3 (es) 2005-02-01
DE69533294D1 (de) 2004-08-26
KR100391873B1 (ko) 2003-10-17
ZA9510753B (en) 1996-06-24
AU702898B2 (en) 1999-03-11
PL183944B1 (pl) 2002-08-30
FI972654A0 (fi) 1997-06-19
SE9404468D0 (sv) 1994-12-22
HUT77648A (hu) 1998-07-28
ATE220900T1 (de) 2002-08-15
DE69527542T2 (de) 2003-01-30
EE03381B1 (et) 2001-04-16
EP1224929A3 (en) 2002-12-18
MX9704551A (es) 1997-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO315966B1 (no) Pulverformulering inneholdende melezitose som et fortynningsmiddel, fremgangsmåter for dens fremstilling, og anvendelse derav
JP3862178B2 (ja) ペプチドおよびタンパク質のエアゾール製剤
NO320432B1 (no) Terapeutisk, tort preparat for inhalering inneholdende paratyroidhormon, PTH, femgangsmater til fremstilling og anvendelser derav, samt torrpulverinhaleringsanordning
NO313080B1 (no) Farmasöytisk inhaleringspreparat, inhaleringsanordning inneholdende dette, fremgangsmåte for dets fremstilling oganvendelse derav
NO322244B1 (no) Farmasoytisk blanding omfattende aktivt fragment av paratyroid hormon
MXPA97004551A (en) Formulations in powder containing melecitose as a diluye