CS276849B6 - Process for preparing heat stable crystalline mono chloride - Google Patents

Description

(57) Anotace :

Způsob výroby tepelné stabilního krystalického monohydrochloridu 7-[«t-(2-aminothiazol-4-yl)«(,-(Z)- methoxyiminoacetamido] -3[(1-methyl-l-pyrrolidinio) methyl]-3-cefem-4-karboxylátu,vyznačující se tím,že se dihydrochlorid 7-(^-(2-aminothiazol-4 -yl)J -(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio) methyl] -3-cefem-4-karboxylát suspenduje v methylenchloridu, za míchání se přidá 1 molekvivalent triethylaminu, potom se vzniklý monohydrochlorid izoluje, s výhodou vakuovou filtraci, promytím methylenchloridem a vysušením ve vakuu. Vyráběná sůl má vynikající stabilitu při zvýšené teplotě a je vhodná k přípravě suchých směsí, které po zředění vodou na koncentraci vhodnou k injekční aplikaci mají příznivou hodnotu pH.

Vynález popisuje tepelně stabilní polosyntetickou sul cefalosporinu, jejíž příprava dosud nebyla v literatuře popsána, způsob výroby teto soli a směsi obsahující zmíněnou sul.

Aburaki a spol. v americkém patentovém spisu č. 4 406 899 popisují 7-t*^ -(2-aminothiazol-4-yl)-«^ -(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methy1-1-pyrrolidinio)methy11-3-cefem-4-karboxylát ve formě obojetného iontu, zmiňují se o příslušných adičních solí s kyselinami (které jsou v injekčních prostředcích přítomny ve formě obojetného iontu) a dokládají, že forma obojetného iontu má širší spektrum účinku než ceftazidim a cefotaxim.

Cefalosporiny, které popsali Aburaki a spol. ve shora uvedeném patentovém spisu, jsou však ve formě injekčnícli prostředku stálé pouze několik hodin a ve formě obojetného iontu je výše zmíněná látka nestálá při teplotě místnosti dokonce i jako suchý prášek, který při skladování při vyšší teplotě (například při teplotě 45 °C a vyšší) ztrácí 30 % nebo více své aktivity již během 1 týdne a proto vyžaduje speciálně izolované balení nebo/a chlazení. Pokud jde o balení a skladování, je shora uvedená látka v porovnání s ceftazidimem a cefotaximem nevýhodná.

I když Aburaki a spol. se zmiňují o adičních solích s kyselinami, neuvádí výše zmíněný patentový spis ani jak se tyto soli vyrábějí ani zda některá z těchto solí ie ve formě suchého prášku stabilní. Kessler a spol., Comparison of a New Cephalosporin, BMY 28142, with Other Broad-Spectrum β-Lactam Antibiotics, Antimicrobial Aqents and Chemotherapy, sv. 27, č. 2, str. 207 až 217 (únor 1985) se zmiňují o soli s kyselinou sírovou, nepopisují však přípravu této soli ani to, zda tato súl je stálá při teplotě místnosti a zda ve formě suchého prášku má dobrou tepelnou stabilitu při zvýšené teplotě.

Nyní bylo zjištěno, že určité krystalické adiční soli 7-[*>-(2-aminothiazol-4-y 1 )-«<> -(Z)-methoxy iminoacetamidol -3-t (1-methy 1 -1-pyrrolidinio)methy1I-3-cefem-4-karboxylátu s kyselinami vykazují ve formě suchého prášku vynikající stabilitu při teplotě místnosti a v porovnání s obojetným iontem mají lepší stabilitu při zvýšené teplotě. Výrazem suchý prášek se míní prášek s obsahem vlhkosti nižším než 5 % hmot.

Těmito adičními solemi s kyselinami jsou krystalické soli 7-[ & -(2-aminothiazol-4-yl)-«^ -(Z)-methoxyiminoacetamidoJ-3-1(1-methyl-1-pyrrolidinio)methylI-3-cefem-4-karboxylátu vybrané ze skupiny zahrnující sulfát, dinitrát, monohydrochlorid, dihydrochlorid a adiční soli s orthofosforečnou kyselinou (obsahující

1,5 až 2 mol orthofosforečné kyseliny na každý mol soli, například v rozsahu od seskvi- do di-orthofosfátu) a jejicli solváty. Výraz krystalický se v tomto případě používá k označení alespoň částečného charakterizujícího uspořádání molekuly. Zatímco sulfát, dinitrát, dihydrochlorid a adiční soli s kyselinou orthofosforečnou se připravují v jasně krystalické formě (jak dokládá dvo j lom pod polarizačním mikroskopem) s přesně uspořádanými molekulami, monohydrochlorid se získává pouze s určitým stupněm pravidelnosti v uspořádání molekuly (jak je zřejmé ze špatného dvojCS 276849 B6 lomu pod polarizačním mikroskopem) a nelze u něj přesné uspořádání předpovědět - je tedy špatně krystalický- Používaný výraz krystalický zahrnuje nejen jasně krystalické soli, ale i špatně krystalický monohydrochlorid.

Popisované adiční soli s kyselinami, pokud se převedou na injekční vodné prostředky, tvoří v roztoku obojetný iont, který má strukturu vzorce

Široké spektrum upotřebí telnosti tohoto obojetného iontu, a tedy 1 vodných prostředků připravených z výše zmíněných solí proti různým organismům vyplývá z údajů, které uvedli Aburakl a spol. v americkém patentovém spisu č. 4 406 899.

Vodné prostředky připravené z adičnich solí uvedených výše pouhým přidáním sterilní vody tvoří kyselé roztoky, které při intravenosní aplikaci králíkům vyvolávají nepřijatelné podráždění a při intramuskulární aplikaci králíkům se vyznačují silnou bolestivostí. Sulfát a dinitrát vykazují jen omezenou rozpustnost, která nepostačuje pro přípravu typických injekčních preparátů. Bylo však zjištěno, že tyto nevýhody je možno překlenout použitím solí podle vynálezu ve formě fyzikální směsi (tj. ve směsi pevných látek) s farmaceuticky upotřebitelnou netoxickou organickou nebo anorganickou bází v takovém poměru, že po zředění vodou na koncentraci obojetného iontu od 1 mg/ml do 400 mg/ml má výsledný preparát pH v rozmezí zhruba od 3,5 do 7. Normálně se fyzikální směs ředí vodou na koncentraci obojetného iontu 250 mg/ml. Tyto koncentrace se stanovují kapalinovou chromatografii s vysokou rozlišovací schopností.

V našem souvisejícím československém patentovém spisu č- 276 717 je popsán způsob výroby všech shora uvedených tepelně stálých adičnich solí s kyselinami, spočívající v reakci výše zmíněného obojetného iontu s odpovídajícím množstvím příslušné kyseliny, ve vyvolání krystalizace vzniklé soli a v její izolaci.

V souladu s vynálezem bylo zjištěno, že monohydrochlorid

- (2-aminothiazol-4-y 1 )-«* -(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolldinio)methy1]-3-cefem-4-karboxylátu lze také získat z odpovídajícího dihydrochloridu.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby tepelně stabilního krystalického monohydrochloridu 7-E^ -(2-aminothiazol-4-y1-(Z)-methoxyiminoacetamido1-3-1(1-methyl-1-pyrrolidinio)methyl]-3

CS 276849 86 ·>

-cefem-4-karboxylátu, vyznačující se tím, že se dihydrochlorid

7-[βώ -(2-aminothiazol-4-yl-<Z)-methoxyiminoacetamido]-3-1 Cl- A

-methy1-1-pyrrolidinio)methy11-3-cefem-4-karboxylát suspenduje v methylenchloridu, za míchání se přidá 1 molekvivalent triethylaminu, potom se vzniklý monohydrochlorid izoluje, s výhodou vakuovou filtrací, promytím methylenchloridem a vysušením ve vakuu.

Příprava výchozího dihydrochloridu je předmětem našeho shora citovaného souvisejícího československého patentového spisu a mimoto je popsána níže v příkladu provedení.

Sůl podle vynálezu se zpracovává na injekční prostředky zředěním sterilní vodou a pufrováním na pH 3,5 až 7. Koncentrace obojetného iontu v injekčním prostředku se pohybuje od 1 mg/ml až do 400 mg/ml. Mezi vhodná tlumivá činidla náležejí například trinatrium-orthofosfát, hydrogenuhličitan sodný, citronan sodný, N-methylglukamin, L(+)-lysin a L(+)-arginin. K intramuskulární nebo intravenosní aplikaci dospělým pacientům v humánní medicíně normálně postačuje celková denní dávka pohybující se zhruba od 750 do 3 000 mg, která se podává v několika dílčích dávkách.

Není žádoucí zpracovávat sůl podle vynálezu na injekční prostředky pouhým přidáním sterilní vody, protože po rozpuštění této soli vznikají prostředky o velmi nízké hodnotě pH Cl,8 až 2,5), které jsou při injekci bolestivé. Jak již bylo uvedeno výše, je možno tento nedostatek odstranit přípravou fyzikální (tjpevné) směsi těchto solí s farmaceuticky upotřebitelným, za normálních podmínek pevným netoxickým zásaditým činidlem organického nebo anorganického charakteru, a to v takovém poměru, že po zředění takovéto směsi vodou na koncentraci obojetného iontu od 1 mg/ml do 400 mg/ml, například 250 mg/ml, podle stanovení kapalinovou chromatografii s vysokou rozlišovací schopností, má výsledný injekční preparát pH v rozmezí zhruba od 3,5 do 7, s výhodou zhruba od 4 do 6.

Přesné poměry složek v této fyzikální směsi se liší podle jednotlivých šárží soli, protože čistota soli v jednotlivých šaržích je různá. Potřebné podíly jednotlivých složek se pro příslušnou šarži zjištují předběžnou titrací vzorku tak, aby výsledný preparát měl hodnotu pH spadající do shora uvedeného rozmezí.

Výše popsaná fyzikální směs se snadno skladuje a dopravuje v pevně formě, přičemž se využívá výhodně stálosti solí podle vynálezu, a snadno se převádí na injekční prostředek jednoduchým přidáním vody těsně před použitím, což provede ošetřující personál nebo lékař.

Fyzikální směs se připraví smísením soli a báze na homogenní směs, například za použití standardní míchačky v suché atmosféře, a potom se s .výhodou plní do ampulí nebo jiných nádob, přičemž se vesměs pracuje za aseptických podmínek.

Jak již bylo uvedeno, náležejí mezi báze použitelné k přípravě fyzikálních směsí podle vynálezu například trinatrium-orthofosfát, hydrogenuhličitan sodný, citronan sodný, N-methylgluCS 276849 B6 kamin, L(+)-lysin a L(+)-arginin. Z těchto bází jsou výhodně L(-»-)-lysin a L( +)-arginin, protože směsi obsahující tyto báze tvoří po rekonstituci injekční prostředky, které jsou při injekční aplikaci méně bolestivé než prostředky připravené ze směsí obsahujících jiné báze. Velmi výhodně se používá L(+)-lysin v takovém poměru, že při zředění výsledné směsi vodou se získá prostředek o koncentraci obojetného iontu 250 mg/ml (podle stanovení kapalinovou chromatografi i s vysokou rozlišovací schopností), mající pH v rozmezí od 3,5 do 6.

Siil podle vynálezu a prakticky suché fyzikální směsi, které ji obsahují, lze skladovat bez chlazení a bez nutnosti použití izolovaných balení, aniž by ztrácely vysokou účinnost.

Vynález ilustruje následující příklad provedení, jímž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V tomto příkladu se používá obojetný iont, jehož příprava je popsána v příkladech 1 až 3 amerického patentového spisu č. 4 406 899 (Aburakl a spal.). Aburaki a spol. popisují tento obojetný iont jako 7-[oó -(2-aminothiazol-4-yl)-«£ -(Z)-methoxyiminoacetamido1-3-[(1-methy1-1-pyrrolidinio)methy1]-3-cefem-4-karboxylát.

Příklad

Příprava adiční soli se 2 mol kyseliny chlorovodíkové (dihydrochloridu) a z ní potom příprava monohydrochloridu

350 mg obojetného iontu se rozpustí ve 2 ml IN kyseliny chlorovodíkové a k vzniklému roztoku se za intensivního míchání během 5 minut přidá 10 ml acetonu, přičemž se vytvoří krystaly. V míchání se pokračuje ještě 5 minut, potom se přidá dalších 10 ml acetonu a směs se míchá ještě 0,5 hodiny. Krystaly se izolují vakuovou filtrací, promyjí se dvakrát vždy 5 ml acetonu a 24 hodiny se suší ve vakuu při teplotě 40 až 45 °C.

Získá se 300 mg krystalického dihydrochloridu.

Analýza: pro C19H24N6O5S2 . 2HC1 vypočteno 41,38 « C, 4,75 % H, 15,2 % N, 11,62 « S, 12,8 % Cl;

nalezeno 40,78 % C, 4,98 % H, 14,7 % N, 11,25 % S, 1,25 % H2O;

po korekci na obsah vody:

41,1 % C, 14,88 % N, 11,39 % S, 11,94 % Cl.

g dihydrochloridu připraveného shora popsaným postupem se v uzavřené nádobě suspenduje při teplotě 20 až 25 °C ve 20 ml methylenchloridu a k suspenzi se během 15 minut přidá 0,28 ml triethylaminu. F‘o pětihodinové krystalizaci se vyloučené krystaly monohydrochloridu Izolují vakuovou filtrací, promyji se dvakrát vždy 5 ml methylenchloridu a 2 hodiny se suší ve vakuu při teplotě 50 °C- Výtěžek činí 800 mg.

Stabilita při zvýšené teplote.

Stabilita při zvýšené teplotě se zjištuje tak, že se jednotlivé preparáty skladují v suchých nádobách při určitých teplotách a po určitou dobu, jak je uvedeno v následující tabulce, potom se za pomoci kapalinové chromatografie s vysokou rozlišovací schopností zjisti ztráty nebo přírůstky účinnosti. Přírůstek účinnosti v % se označuje znaménkem + před příslušnou hodnotou. 10¾ úbytek účinnosti po dvou- až čtyřtýdenním skladování při teplotě 45 až 56 °C obvykle svědčí o nižším než 10¾ úbytku účinnosti po dvouaž tříletém skladování při teplotě místnosti.

CS *

B6

B	O
o	cr
□	o
o	Cj.
š	Φ c+
CL	s
►J	<c.
O
o	H·
Cr	O
H	3
O	c+
4
H·
CL

GJ

OD

Vl

IV H w

Gj

-J cn η o

σ\ <·

-P>Vl σ\

-ř»· σ\

e* rv *<» Cl □ <C

Vl

Ch o

o testovaná forma ztráta účinnosti při skladování

I

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (1)

1. Způsob výroby tepelně stabilního krystalického monohydrochloridu 7-1^ -<2-aminothiazol-4-y 1 3 - βώ-(Z3-methoxyiminoacetamidol-3 - [(1-methyl-l-pyrrolidinio)methyi] -3-cefem-4-karboxylátu, vyznačující se tím, že se dihydrochlorid 7-V»& -(2-aminothiazol-4-yl)-oó -(Z) -methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methy1-1-pyrrolidinio) methyl]-3-cefem-4-karboxylát suspenduje v methylenchloridu, za míchání se přidá 1 raolekvivalent triethylaminu, potom se vzniklý monohydrochlorid izoluje, s výhodou vakuovou filtrací, promytím methylenchloridem a vysušením ve vakuu.

   Konec dokumentu