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DE69427469T2 - Kristallines ceftiofur (freie säure) - Google Patents

Kristallines ceftiofur (freie säure)

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DE69427469T2
DE69427469T2 DE69427469T DE69427469T DE69427469T2 DE 69427469 T2 DE69427469 T2 DE 69427469T2 DE 69427469 T DE69427469 T DE 69427469T DE 69427469 T DE69427469 T DE 69427469T DE 69427469 T2 DE69427469 T2 DE 69427469T2
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crystalline
ceftiofur
free acid
oil
compound
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DE69427469T
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S. Bergren
S. Chao
J. Dunn
E. Hardee
L. Havens
Paul Shephard
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Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co
Upjohn Co
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Description

    EINFÜHRUNG
  • Diese Erfindung betrifft eine neue kristalline Form der freien Säure von Ceftiofur, ein Verfahren zur Herstellung dieser kristallinen Form und eine diese kristalline Form enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung bzw. Depotwirkung.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es sind viele Cephalosporinverbindungen, deren Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt. Beispielsweise sind die folgenden bekannt: Amorphes Cefuroximaxetil, dessen kristallines Natriumsalz, dessen Naphthyridinderivat und dessen Sesquihydrat (US-A-4 820 833, 4 298 732, 4 442 101), kristallines Natriumcephemcarboxylat (US-A- 4 692 519), kristallines Cephemheptahydrat (US-A- 4 555 404), kristallines Cephalosporindi- oder -trihydrat (US-A-4 812 561, 5 017 380, 4 933 443), Cefadroxilmonohydrat (US-A-4 898 938), kristallwasserfreies kristallines Ceftazidim und dessen Pentahydrat (US-A-4 624 948, 4 616 080, EP 0 278 656), Natriumamoxicillinpyrrolidonsolvat (US-A-4 318 852), Cefazolinnatriummonohydrat (US-A-4 104 470), kristallines o-Formylcefamandol (US-A- 4 006 138), Salze von 3-Acetoxymethyl-7-(iminoacetamido)- cephalosporansäurederivaten, die entweder kristallin oder amorph sein können (US-A-5 103 012, kristallines Monohydrat von 7-[D-α-Amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3- cephem-4-carbonsäure (US-A-4 504 657), kristallines Hydrochloridsalz von syn-7-[[(-Amino-4-thiazolyl) (methoxyimino)- acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (US-A- 4 400 503), kristalline Cephemsäureadditionssalze (kanadische Patentanmeldung 2 018 794), kristallines (Pivaloyloxy)methyl-7ß-[2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido]-3-[[[1-[2- (dimethylamino)ethyl]-1H-tetrazol-5-yl]thio]methyl]-3- cephem-4-carboxylat (Chemical Abstracts 97: 38761q (1982)), kristallines Cephalexin (Chemical Abstracts 84: 184895j (1976)), kristallines Cephalexinmonohydrat (US-A- 3 531 481), kristallines 7-(D-2-Naphthylglycylamido)-3- methyl-3-cephem-4-carbonsäuretetrahydrat (US-A-4 474 780), die Herstellung einer spezifischen kristallinen Cephalosphorinverbindung durch Rühren und die Zugabe von Methanol und Butylacetat (Chemical Abstracts 110: 212490z (1989)), ein Verfahren zur Herstellung reiner kristalliner Antibiotikaprodukte, wie Penicillin und Cephalosporin, durch Behandeln mit Ethanol in einer oder zwei Stufen (US-A- 4 912 211).
  • Unter der großen Zahl von Patenten und Literaturstellen, die bezüglich Cephalosporinverbindungen verfügbar sind, scheint das Auftreten einer kristallwasserfreien oder nicht-solvatisierten nicht-salzförmigen kristallinen Form einer Cephalosporinverbindung selten zu sein. Die meisten dieser kristallinen Formen sind gerne Salze, Hydrate, Solvate oder andere Derivate derselben.
  • Das Cephalosporinantibiotikum 7-[2-(2-Amino-1,3- thiazol-4-yl)-2-methoxyimino)acetamido]-.3-[(fur-2- ylcarbonyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (andere Bezeichnung: 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-metr.oxyimino)acetamido]-3-[2-furanylcarbonylthiomethyl)-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-1-carbonsäure) der Formel I in dem folgenden Formelschema, dessen Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Aminsalze der Carbonsäuregruppe und leicht hydrolysierbare Estergruppen derselben sind in der US-A- 4 464 367 (Labeeuw et al.) beschrieben und beansprucht. Diese Cephalosporinverbindung der Form einer freien Säure ist nun unter dem freien Warennamen "Ceftiofur" bekannt. Siehe auch Merck Index, 11. Auflage, 1948 (1989).
  • Ceftiofur-Natrium wird derzeit von The Upjohn Company als NAXCEL® oder EXCENEL®-Sterillösung zur Behandlung von Rinderatmungsorganerkrankung (BRD) vertrieben. Dieses Produkt wird intramuskulär (IM) über eine Zeitspanne von 3 bis 5 Tagen unter Verwendung täglicher Gaben verabreicht.
  • Die Formen der freien Säure und von Metallkationen- und Aminsalzen und Estern dieses Cephalosporinantibiotikums sind chemisch etwas instabil und werden als schwer zu reinigende amorphe Verbindungen erhalten und lassen sich weniger günstig bei der Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, die diese enthalten, verarbeiten. Diese amorphen Formen der freien Säure und Salze sind schwierige Feststoffe bei der Isolierung und Handhabung in pharmazeutischen Herstellungsanlagen, die Fachleute auf dem pharmazeutischen Gebiet gerne vermeiden.
  • Es ist jedoch nicht vorhersagbar, wie eine spezifische kristalline Form einer speziellen Wirkstoffverbindung herzustellen ist. Insbesondere ist es nicht vorhersagbar, wie eine kristallwasserfreie oder nicht-solvatisierte nichtsalzförmige kristalline Form eines Cephalosporins herzustellen ist.
  • OFFENBARTE INFORMATIONEN
  • Die im vorhergehenden diskutierte US-A-4 464 367 (Labeeuw et al.) offenbart die Herstellung der amorphen Form der freien Säure von Ceftiofur in Beispiel 1(b).
  • Die US-A-4 937 330 (Sacks et al.) offenbart die Herstellung des Ceftiofur-Natriumsalzes durch Neutralisieren des Hydrochloridsalzes mit einem basischen Harz. Die amorphe freie Säure wird als ein Zwischenprodukt in diesem Prozess offenbart.
  • Die US-A-4 902 683 (Amin et al.) offenbart und beansprucht die Hydrobromid- und Hydrochloridsalze von Ceftiofur, die kristalline Form des Hydrochloridsalzes, Verfahren zu ihrer Herstellungund diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zum tierärztlichen Gebrauch. Die US-A- 5 079 007 (Putnam) offenbart antibiotische Implantate mit gesteuerter Freisetzung, die kristallines Ceftiofur- Hydrochlorid und amorphes Ceftiofur-Natriumsalz enthalten.
  • Die US-A-4 877 782 (Cazers et al.) offenbart Zink- Ceftiofur-Komplexe, die sich als Antibiotika speziell in der Veterinärmedizin eignen. Die US-A-5 143 137 (Cazers et al.) offenbart Disulfidderivate von Ceftiofur, die sich als antibakterielle Mittel speziell in der Veterinärmedizin eignen.
  • Die US-A-4 912 212 (Ochiai et al.) und 4 973 684 (Ochiai et al.) offenbaren Cephemverbindungen mit einem Rest aus einer nucleophilen Verbindung an der 3-Position.
  • Die US-A-5 013 713 (Mitchell) offenbart Verfahren zur verlängerten Freisetzung biologisch aktiver Somatotropine.
  • Die US-A-4 521 431 (Crookes) offenbart eine neue Kristallform von Ranitidin mit der Bezeichnung Form 2, die gegenüber der Kristallform Form 1 günstige Filtrations- und Trocknungseigenschaften besitzt.
  • Hoover, "Dispensing of Medication", 8. Auflage, Mack Pub. Co. (1976), und J. R. Robinson, Hrsg., "Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems", Marcel Dekker (1978) offenbaren das Verfahren zur Verlängerung der Freisetzung eines Arzneimittels in den Körper durch Verringern der Löslichkeit (durch eine oder mehr Techniken) des Arzneimittels, was die Auflösungsgeschwindigkeit im Falle der Bereitstellung des Arzneimittels in einer Suspension vermindert.
  • V. H. Guerrini et al., "Pharmacokinetic evaluation of a slow-release cefotaxime suspension in the dog and sheep", Am. J. Vet. Res., Band 47, Nr. 9 (1986) diskutieren das Konzept von Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung. Guerrini et al. geben an, dass die subkutane: (sc) Verabreichung von Cefotaxime in einer Ölsuspension bei Hunden und Schafen zufriedenstellende und länger vorhaltende Plasmakonzentrationen (CP) im Vergleich zu einer wäßrigen Zubereitung, die intramuskulär (im) (nur Schafe; oder sc (Schafe und Hunde) gegeben wurde, liefert.
  • Die WO-A-8 706 231 offenbart kristallines kristallwasserfreies Amoxycillin.
  • Die EP-A-0 122 585 offenbart kristallines kristallwasserfreies Ceftazidin.
  • Die DE-A-12 07 933 offenbart kristallines kristallwasserfreies D-a-Aminobenzylpenicillin.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Durch die vorliegende Erfindung erfolgt insbesondere die Bereitstellung von:
  • einer kristallinen Verbindung der Formel I, nämlich 7- [2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino)acetamido]-3- [(fur-2-ylcarbonyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, d. h. kristalliner freier Säure von Ceftiofur;
  • freier Säure von Ceftiofur, in der mindestens vierzig Prozent (40%) der Verbindung kristallin sind;
  • einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine kristalline Verbindung der Formel I umfasst, und
  • einem Verfahren zur Herstellung einer kristallinen freien Säure der Formel I, das die Kombination einer Lösung der freien Säure oder des Hydrochlorids von Ceftiofur in Aceton oder Tetrahydrofuran (THF) mit Wasser bei einer Temperatur zwischen 40ºC und 60ºC umfasst.
  • Durchgehend in diesem Dokument besitzen die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen:
  • "Verzögerte Freisetzung" bedeutet eine Zubereitung, in der das Arzneimittel für den Patienten mit einer gemessenen Rate während einer längeren Zeitspanne biologisch verfügbar ist.
  • "Pharmazeutisch akzeptabler(s) Träger oder Streckmittel" bedeutet einen beliebigen Träger oder ein beliebiges Streckmittel, die üblicherweise in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden und einem Fachmann üblicher Erfahrung bekannt sind und von diesem ohne weiteres hergestellt werden können. Ein solcher Träger oder ein solches Streckmittel können ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein und ein oder mehr Suspendier-, Dispergier-, Stabilisier-, Emulgier-, Puffer-, Dickungs-, Süßungs-, Aromatisierungs-, Färbe- oder Konservierungsmittel enthalten.
  • "Löslichkeit" ist eine direkte Folge der Struktur des Feststoffs und der den Feststoff zusammenhaltenden intramolekularen Kräfte und sie wird als die Arzneimittelmenge definiert, die in Lösung vorliegt, wenn ein Gleichgewicht zwischen Lösung und Material in festem Zustand erreicht ist.
  • "Auflösungsrate" ist die kinetische Übersetzung der Löslichkeit für ein gutgerührtes System bei Untersinkbedingungen.
  • "In-vivo-Freisetzung" ist die biologische Folge der Auflösungsrate einer Verbindung, die durch die Zeit bis zur maximalen Konzentration und die maximale Konzentrat ion in dem interessierenden biologischen Fluidum gekennzeichnet ist.
  • "Hygroskopizität" ist die Fähigkeit einer Verbindung, Feuchtigkeit aus der Atmosphäre aufzunehmen oder Feuchtigkeit an die Atmosphäre abzugeben bei Änderung der relativen Feuchtigkeit.
  • Durch die Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer kristallinen Form von 7-[2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-2- methoxyimino)acetamido]-3-[(fur-2-ylcarbonyl)thiomethyl]-3- cephem-4-carbonsäure (andere Bezeichnung: 7-[2-(2-Amino-4- thiazolyl)-2-methoxyimino)acetamido]-3-[2-furanylcarbonylthiomethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-1- carbonsäure), die auch als Ceftiofur bekannt ist, der Formel I im Formelschema. Die kristalline Form der vorliegenden Erfindung wird genauer als nicht-salzförmige, kristalline Form von Ceftiofur, die kristallwasserfrei oder nichtsolvatisiert ist, beschrieben.
  • Wie zuvor angegeben, kann das Cephalosporinantibiotikum nach einem von zwei unterschiedlichen Nomenklatursystemen benannt werden. Einige bevorzugen das formalere System der CHEMICAL ABSTRACTS, wodurch die Verbindung als Derivat eines "Bicyclo-"Ringsystems benannt wird. Einige bevorzugen die einfachere "Cephem-"Ringsystemnomenklatur.
  • Kristalline organische Verbindungen bestehen aus einer großen Anzahl von Atomen, die in einer periodischen Anordnung im dreidimensionalen Raum angeordnet sind. Die strukturelle Periodizität manifestiert sich normalerweise in deutlichen physikalischen Eigenschaften, beispielsweise scharfen, expliziten spektralen Merkmalen durch die meisten spektroskopischen Sonden (beispielsweise Röntgenbeugung, Infrarotspektroskopie und Festkörper-NMR). Röntgenbeugung (XRD) ist bekanntlich eine der empfindlichsten Methoden zur Bestimmung der Kristallinität von Feststoffen. Kristalle ergeben explizite Beugungsmaxima, die bei spezifischen Winkeln auftreten, die mit den Gitterebenenabständen, wie vom Braggschen Gesetz vorhergesagt, konsistent sind.
  • Im Gegensatz dazu besitzen amorphe Materialien keine Fernbereichsordnung. Sie enthalten oft ein zusätzliches Volumen zwischen den Molekülen, wie im flüssigen Zustand. Amorphe Feststoffe zeigen normalerweise ein Röntgendiagramm ohne besondere Merkmale mit breiten diffusen Lichthöfen wegen des Fehlens der Fernbereichsordnung eines sich wiederholenden Kristallgitters.
  • Kristalline Materialien sind in den meisten pharmazeutischen Anwendungen bevorzugt. Kristalline Formen sind thermodynamisch stabiler als amorphe Formen der gleichen Substanz. Diese thermodynamische Stabilität spiegelt sich in der geringeren Löslichkeit und verbesserten physikalischen Stabilität der kristallinen Form. Die regelmäßige Packung der Moleküle in dem kristallinen Feststoff lässt den Einbau von chemischen Verunreinigungen nicht zu. Daher besitzen kristalline Materialien im allgemeinen eine höhere chemische Reinheit als ihre amorphen Gegenstücke. Die Packung in dem kristallinen Feststoff zwingt die Moleküle an genau festgelegte Gitterpositionen und vermindert die Molekülbeweglichkeit, die die Vorbedingung für chemische Reaktionen ist. Daher sind kristalline Feststoffe mit sehr wenigen bedeutenden Ausnahmen chemisch stabiler als amorphe Feststoffe der gleichen molekularen Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäße kristalline freie Säure von Ceftiofur besitzt ein ausgeprägtes individuelles Fourier- Transform-Infrarot (FTIR)-Spektrum und ein ausgeprägtes individuelles Pulverröntgenbeugungs (XRD)-profil. Durch beide Mittel läßt sich das Material ohne weiteres von anderen, Ceftiofur enthaltenden Feststoffen, umfassend ein kristallines Hydrochloridsalz von Ceftiofur, ein amorphes Natriumsalz von Ceftiofur, eine amorphe freie Säure von Ceftiofur und ein amorphes Zinksalz von Ceftiofur, unterscheiden. Die Identität des Materials als Ceftiofur wurde chromatographisch und spektroskopisch bestätigt. Die Kristallinität des Materials wird durch das Vorliegen eines Röntgendiagramms bestätigt. Die Röntgenbeobachtungen werden durch die Beobachtung der Doppelbrechung mit Polarisationslichtmikroskopie bekräftigt. Doppelbrechung ist ein akzeptiertes Verfahren der U.S. Pharmacopeia zur Bestimmung der Kristallinität (U.S. Pharmacopeia and National Formulary, Band 22, Seite 1577 (1989)). Das Material liegt als die nichtassoziierte freie Säure von Ceftiofur mit Verifizierung durch das Fehlen von Chlorid (das in dem Ausgangsmaterial Ceftiofur- Hydrochlorid vorhanden ist) vor.
  • Repräsentative FTIR- und Röntgendiagramme der erfindungsgemäßen kristallinen freien Säure von Ceftiofur sind in den folgenden Fig. 2, 4 und 5 gezeigt, und die der amorphen freien Säure von Ceftiofur, die nach der Beschreibung in Beispiel 1(b) der US-A-4 464 367 hergestellt wurde, sind in der folgenden Fig. 1 und 3 gezeigt. Einem Fachmann üblicher Erfahrung ist klar, dass die Verbindung von Fig. 3 wegen der breiten, nicht unterscheidbaren Peaks in ihrem Röntgenspektrum in der amorphen Form ist. Fig. 1, die das FTIR-Spektrum für diese Verbindung ist, ist mit dieser Interpretation von Fig. 3 konsistent. Die Verbindung von Fig. 4 und 5 ist wegen der scharfen, unterscheidbaren Peaks in ihren Röntgenspektren in der kristallinen Form. Fig. 2, die das FTIR-Spektrum für diese Verbindung ist, ist mit dieser Interpretation von Fig. 4 und 5 konsistent. Tabelle I listet die charakteristischen Beugungspeaks für die erfindungsgemäße kristalline freie Säure von Ceftiofur auf.
  • Ferner kann die erfindungsgemäße kristalline freie Säure von Ceftiofur, die eine Aminogruppe und eine Carbonsäuregruppe enthält, auch als Zwitterion (oder dipolares Ion), wie in Formel IA des folgenden Formelschemas gezeigt, geschrieben werden. Viele ihrer physikalischen und chemischen Eigenschaften sind mit der Zwitterionenstruktur konsistent. Sie ist ein nichtflüchtiger kristalliner Feststoff, der bei hohen Temperaturen unter Zersetzung schmilzt, und sie ist unlöslich in unpolaren Lösungsmitteln, jedoch schwer löslich in Wasser. Eines der empfindlichsten und geeignetsten analytischen Verfahren, die zur Identifizierung der Zwitterionenstruktur einer freien Aminosäure verwendet werden, ist die Infrarotspektroskopie (IR). Beispielsweise werden asymmetrische und symmetrische Streckschwingungen des NH&sub3;+-Ions bei etwa 3250 bzw. 2600- 2400 cm&supmin;¹ zugeordnet, während die Carboxylat (COO&supmin;)ionenstreckschwingung bei etwa 1565 cm&supmin;¹ liegt. Es ist anzumerken, dass die C=O-Streckschwingung einer normalen Carbonsäure (keine Aminosäure) etwa im Spektralbereich von 1750- 1700 cm-¹ erscheint. Das IR-Spektrum der erfindungsgemäßen kristallinen freien Säure von Ceftiofur in der festen Phase (s. Fig. 2) ist mit der Zwitterionenstruktur der Formel IA vollständig konsistent.
  • Die erfindungsgemäße kristalline freie Säure von Ceftiofur besitzt vorteilhafte physikalisch-chemische Eigenchaften. Sie besitzt in wäßrigen Lösungsmitteln eine geringere Löslichkeit als ihr Ausgangsmaterial des kristallinen Hydrochloridsalzes. Die geringere Löslichkeit trägt wohl zu ihrer niedrigen Auflösungsrate und ihren Eigenschaften einer verzögerten Freisetzung in vivo, wie dies weiter in den folgenden Beispielen diskutiert wird, bei. Auch sind sowohl ihre Hygroskopizität als auch ihre Stabilität (in der Masse und in Zubereitungen) besser als bei anderen Ceftiofursalzen, beispielsweise dem kristallinen Hydrochloridsalz und der amorphen freien Säure. Außerdem zeigt die kristalline freie Säure eine beträchtlich größere Stabilität, verbesserte Verarbeitungseigenschaften und eine leichtere Trockenbarkeit aufgrund ihrer erhöhten Stabilität bei höheren Temperaturen. Alle diese Eigenschaften sind bei der Zubereitung eines pharmazeutischen Produkts aus der kristallinen freien Säure sehr günstig.
  • Ein Vergleich dieser physikalisch-chemischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen kristallinen freien Säure von Ceftiofur, der nach der Beschreibung in Beispiel 1(b) der US-A-4 464 367 hergestellten amorphen freien Säure von Ceftiofur und des kristallinen Hydrochloridsalzes von Ceftiofur ist in der folgenden Tabelle II zusammengefasst. Aus dieser Tabelle wird klar, dass die messbaren Eigenschaften der erfindungsgemäßen kristallinen freien Säure gegenüber denen der amorphen freien Säure und des kristallinen Hydrochloridsalzes deutlich verschieden und hochwertiger sind. Auch wird aus dieser Tabelle deutlich, dass zwar eine Verbesserung der physikalisch-chemischen Eigenschaften einer Verbindung infolge des Übergangs von einer amorphen Form zu einer kristallinen Form zu erwarten ist, die günstigen Eigenschaften von kristalliner freie Säure von Ceftiofur gegenüber kristallinem Hydrochloridsalz von Ceftiofur jedoch nicht vorhersagbar und nicht zu erwarten waren. Überraschenderweise und unerwarteterweise ist die erfindungsgemäße kristalline freie Säure kristallwasserfrei, während das kristalline Hydrochloridsalz bei der relativen Luftfeuchtigkeit einer normalen Umgebung entweder als Hemihydrat oder Monohydrat oder als Gemisch der beiden vorliegt. Die kristallwasserfreie Natur der freien Säure verleiht dieser wiederum verbesserte Zubereitungseigenschaften. Auch besitzt die kristalline freie Säure, wie es in den folgenden Beispielen weiter gezeigt wird, in vivo die Eigenschaften einer verzögerten Freisetzung, während das kristalline Hydrochlorid keine brauchbaren Eigenschaften einer verzögerten Freisetzung besitzt.
  • Eine weitere Eigenschaft dieser Ceftiofurverbindungen, die in Tabelle II verglichen wird, ist ihre thermische Stabilität (Differentialkalorimetrie (DSC)-Zersetzungstemperatur). (Die im folgenden und in Tabelle II angegebenen Zersetzungstemperaturen sind Näherungen und das Ergebnis einer einzelnen Ablesung von typischen Mengen dieser Verbindungen.) Ceftiofur ist im festen Zustand bei hohen Temperaturen thermisch instabil. Die Verflüssigung wird von einer Zersetzung begleitet. Unter diesen Umständen ist es günstiger, Zersetzungstemperaturen als Schmelztemperaturen zu vergleichen, da sich die Probe zersetzt, bevor der Schmelzprozess vollständig ist. DSC ist ein geeignetes Verfahren zur Überwachung der während der Probenzersetzung entwickelten Wärme. Die Spitzenwerte der Zersetzungstemperatur und der Zersetzungsbeginn können aus dem Profil des Wärmestroms als Funktion der Temperatur entnommen werden.
  • Die Zersetzung der freien Säure von Ceftiofur und des Hydrochloridsalzes von Ceftiofur ist exotherm und erfolgt in zwei Stufen. Die erste Stufe der Zersetzung erfolgt bei niedrigeren Temperaturen und ist vor dem Beginn bzw. Einsetzen der zweiten Stufe im Großen vollständig. Die erste Stufe der Zersetzung erzeugt einen exothermen Peak in der DSC bei einer Temperatur, die von der festen Phase abhängt. Der Beginn für diesen Peak wird typischerweise als Schnittpunkt der Grundlinie und des Peakanstiegs gemessen. Da der Beginn eine gute Abschätzung der Zeit liefert, bei der die Zersetzung beginnt, reflektiert er die thermische Stabilität der festen Phase.
  • Unter den typischen DSC-Scannbedingungen von 5ºC/min betrug die Einsetztemperatur für ein typisches Beispiel von amorpher freier Säure von Ceftiofur etwa 144ºC. Die breite Zersetzungsexotherme besaß eine Spitzentemperatur von etwa 177ºC. Unter den gleichen Bedingungen betrug die Einsetztemperatur für ein typisches Beispiel von kristalliner freier Säure von Ceftiofur etwa 212ºC und die Spitzentemperatur etwa 222ºC. Die erhöhte Einsetztemperatur für die kristalline freie Säure von Ceftiofur spiegelt eine große Erhöhung der thermischen Stabilität der kristallinen Phase infolge der regelmäßigen Packung der Moleküle in dem Kristallgitter.
  • Wie zuvor angegeben ist das Hydrochloridsalz von Ceftiofur ein anderer kristalliner Feststoff, der das Ceftiofurmolekül enthält. Bei der DSC-Scannrate von 5ºC/min betrug die Einsetztemperatur für die thermische Zersetzung in einer typischen Probe des Hydrochloridsalzes von Ceftiofur 187ºC und die Spitzentemperatur 192ºC. Überraschenderweise und unerwartererweise hatte die kristalline freie Säure von Ceftiofur nach der Messung durch DSC eine bessere thermische Stabilität als das kristalline Hydrochloridsalz.
  • Daher ist, wie zuvor diskutiert, nicht vorhersagbar, welche Eigenschaften eine kristalline Verbindung aufweisen wird. Des weiteren und gemäß den folgenden Beispielen ist nicht vorhersagbar, wie die kristalline Form einer gegebenen Verbindung herzustellen ist.
  • Typischerweise wird zum Erreichen der kristallinen Form einer organischen Verbindung die Verbindung in ein organisches Lösungsmittel, in dem sie bei Raumtemperatur minimal löslich ist, gegeben und dann erhitzt, um eine Lösung der Verbindung zu erhalten. Die Lösung wird abgekühlt und während dieser Abkühlperiode kristallisiert die Verbindung aus.
  • Die Herstellung von kristallinem Hydrochlorid von Ceftiofur beinhaltet wohl eine typische Kristallisation. Mehrere Verfahren zur Herstellung von Ceftiofur-Hydrochlorid werden in der US-A-4 902 683 beschrieben. Bei einem gerne verwendeten Verfahren wird, sobald das Hydrochloridsalz durch Zugabe von Salzsäure zu einer Wasser/Aceton- Lösung von Ceftiofur erhalten wird, die erhaltene Lösung langsam abgekühlt, wobei kristallines Hydrochlorid von Ceftiofur erhalten wird.
  • Die erfindungsgemäße Herstellung der kristallinen freien Säure von Ceftiofur liefert jedoch einen überraschenden und einzigartigen Ansatz zur Herstellung einer kristallinen Verbindung. In dem erfindungsgemäßen Verfahren ist Wärme zur Einleitung der Kristallisation der freien Säure von Ceftiofur notwendig. Beispielsweise wird bei einem gerne verwendeten Verfahren der vorliegenden Erfindung eine Tetrahydrofuranlösung der freien Säure von Ceftiofur zu heissem Wasser unter Rühren zugesetzt. Anfänglich fällt die freie Säure von Ceftiofur als amorpher Feststoff aus jedoch führt fortgesetztes Rühren und Erhitzen der Lösung zur Bildung von kristalliner freier Säure von Ceftiofur, bei der es sich um ein einziges Polymorph handelt.
  • Ein solches Verfahren zur Einleitung der Kristallisation einer Verbindung ist nicht typisch. Tatsächlich würde man, wenn ein Chemiker eine organische Verbindung in ein organisches, mit Wasser mischbares Lösungsmittel gibt und diese Lösung mit Wasser zum Bewirken einer Fällung verdünnt (üblicherweise als "Wasserabscheidung" bezeichnet), wohl am häufigsten eine amorphe, keine kristalline Verbindung erhalten.
  • Genauer gesagt wird die erfindungsgemäße kristalline Form der freien Säure von Ceftiofur durch Kombinieren des kristallinen Hydrochlorids von Ceftiofur der Formel II, das gemäß der Beschreibung in der US-A-4 902 683, die hierdurch als Bezug aufgenommen wird, hergestellt wurde, mit irgendeiner von mehreren unterschiedlichen organischen/wässrigen Lösungen, umfassend 1 : 1-Lösungen von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril, Methanol, Tetrahydrofuran (THF) oder Isopropanol, oder eine 3 : 7-Lösung von Wasser mit einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Ethanol, hergestellt. Die Verwendung des Polyvinylpyridinharzes zur Neutralisation des Hydrochloridsalzes von Ceftiofur wird ferner in der US-A-4 937 330 (Sacks et al.), die hierdurch als Bezug aufgenommen wird, beschrieben.
  • Die bevorzugte Verfahrensweise zur Herstellung von kristalliner freier Säure von Ceftiofur beginnt mit kristallinem Hydrochlorid von Ceftiofur, das mit Polyvinylpyridinharz in einem Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch behandelt wird, um das Hydrochlorid von Ceftiofur zu entfernen. Nach der Filtration dieses Gemischs zur Entfernung des Polyvinylpyridinharzes wird vorzugsweise das Filtrat langsam Wasser zugesetzt oder es wird das Wasser dem Filtrat zugesetzt. Das Wasser muss eine Temperatur von zwischen 40ºC und 60ºC besitzen. Vorzugsweise ist das Wasser von etwa 50ºC. Das Verhältnis Wasser/Filtrat liegt im Bereich von 10 : 1 bis 2 : 1. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis Wasser/Filtrat etwa 3 : 1. Dieses Gemisch wird dann während eines Zeitraums von zwischen dreissig (30) Minuten und vierundzwanzig (24) Stunden gerührt. Üblicherweise wird es während eines Zeitraums von zwischen dreissig (30) Minuten und vier (4) Stunden gerührt. Zweckmäßigerweise wird es während etwa zwei (2) Stunden gerührt. Vorzugsweise wird es während zwischen dreissig (30) Minuten und einer (1) Stunde gerührt. Schließlich wird das Gemisch filtriert, vorzugsweise unmittelbar darauf, und getrocknet nach Verfahren, die einem Fachmann üblicher Erfahrung geläufig sind, wobei die erfindungsgemäße kristalline freie Säure erhalten wird. Das folgende Beispiel 3 ist das bevorzugte erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der kristallinen freien Säure.
  • Durch Modifizieren des genannten beschriebenen Verfahrens (beispielsweise die Länge der Erhitzens und Rührens), können Zusammensetzungen mit der freien Säure von Ceftiofur, die verschiedene Gehalte der kristallinen freien Säure enthalten, erhalten werden. Beispielsweise führen längere Zeiträume des Erhitzens und Rührens typischerweise zu Zusammensetzungen, die mehr kristalline freie Säure enthalten. Zusammensetzungen, die mindestens vierzig Prozent (40%) oder fünfzig Prozent (50%) der kristallinen freien Säure enthalten, sind zweckmäßig, wobei Zusammensetzungen, die mindestens siebzig Prozent (70%) enthalten, bevorzugt sind.
  • Die erfindungsgemäße kristalline freie Säure von Ceftiofur eignet sich als aktive antibiotische Arzneimittelverbindung in pharmazeutischen Dosierformen zur Behandlung von Nutzsäugetieren und Menschen zur Behandlung bakterieller Infektionen in dem Nutztier oder Menschen. Derzeit ist man der Meinung, dass diese Verbindung besonders geeignet als veterinärmedizinisches antibiotisches Arzneimittel zur Behandlung von Nutztieren, wie Rinder, Schweine, Pferde, Schafe, Ziegen, Hunde und Katzen, zur Bekämpfung der Wirkungen bakterieller Infektionen, die von empfangbaren Organismen, wie Pasturella hemolitica, Pasturella multiocida, Salmonella typhimurium, Salmonella choleraeasuis, Actinbacillus plearopneumoniae, Streptococcus suis, Haemophilus somnus, E. coli, Staphylococcus aureus und dergleichen, von denen einige häufig mit Erkrankungen bei Tieren, wie Rinderatemwegerkrankungen und Schweineatemwegerkrankungen, verbunden werden, verursacht werden, sind.
  • Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "Dosierungseinheitsform" bezeichnet physikalisch diskrete Einheiten, die sich als Einheitsdosierungen für Säugetierobjekte eignen, wobei jede Einheit als essentiellen Wirkstoff eine vorgegebene Menge der erfindungsgemäßen kristallinen freien Säure von Ceftiofur mit den erforderlichen pharmazeutischen Mitteln, die den Wirkstoff zur systemischen Verabreichung anpassen, enthält. Die Spezifikation für die neuen Dosierungseinheitsformen dieser Erfindung wird von den physikalischen Eigenschaften des essentiellen Wirkstoffs und der speziell zu erreichenden Wirkung im Hinblick auf die fachspezifisch bedingten Beschränkungen bei der Herstellung eines derartigen essentiellen aktiven Materials für vorteilhafte Wirkungen an Menschen und Tieren diktiert und ist von diesen direkt abhängig, siehe die detaillierte Beschreibung in dieser Spezifikation. Beispiele von geeigneten Dosierungseinheitsformen gemäß dieser Erfindung sind flüssige Zubereitungen in geeigneten flüssigen Trägern zur intramuskulären, intramammären und intravenösen Verabreichung, Suppositorien und sterile Trockenzubereitungen zur extemporären Zubereitung (Mischen unmittelbar vor der Verabreichung) steriler injizierbarer Zubereitungen in einem geeigneten flüssigen Träger oder zur Verabreichung als festes Implantat. Geeignete feste Verdünnungsmittel oder Träger für die festen pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen werden aus der aus Lipiden, Kohlehydraten, Proteinen und mineralischen Feststoffen bestehenden Gruppe, beispielsweise Stärke, Saccharose, Lactose, Kaolin, Dicalciumphosphat, Gelatine, Akazin, Maissirup, Maisstärke, Talkum und dergleichen, ausgewählt. Flüssige Zubereitungen werden in Wasser oder wässrigen Vehikeln zubereitet, die vorteilhafterweise zur Erhöhung der Viskosität der Zusammensetzung Suspendiermittel, beispielsweise Methylcellulose, Alginate, Tragant, Pektin, Kelgin, Carrageen, Akazin, Polyinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dergleichen, enthalten. Außerdem muss die Zubereitung für injizierbare Formen steril sein und sie muss in dem Maße fluid sein, dass sie leicht mit einer Spritze verwendbar ist, oder sie kann für Implantate fest sein. Solche Zubereitungen müssen unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein, und sie enthalten üblicherweise zusätzlich zu dem Hauptlösungsmittel oder der Suspendierflüssigkeit Konservierungsmittel in der Form bakteriostatischer und fungistatischer Mittel, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Benzoesäure, Phenol, Thimerosal und dergleichen, zum Schutz der Zusammensetzung vor Mikroorganismen. In vielen Fällen ist die Mitverwendung osmotisch aktiver Mittel, beispielsweise Zucker oder Natriumchlorid, in isotonischen Konzentrationen vorteilhaft. Träger und Vehikel umfassen pflanzliche Öle, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Ethyllactat, Ethylcarbonat, Isopropylmyristat, Ethanol, Polyole, beispielsweise Glycerin, Propylenglykol, flüssiges Polyethylenglykol und dergleichen. Jegliche Feststoffzubereitungen zur anschließenden extemporären Herstellung steriler injizierbarer Zubereitungen werden durch Hitzeeinwirkung, Kobalt-60-Bestrahlung oder durch Einwirken eines sterilisierenden Gases, beispielsweise Ethylenoxid, sterilisiert. Die genannten Träger, Vehikel, Verdünnungsmittel, Netzmittel, Streckmittel, Konservierungsmittel, isotonischen Mittel und dergleichen bilden die pharmazeutischen Mittel, die die Zubereitungen zur systemischen Verabreichung anpassen.
  • Die verschiedenen pharmazeutischen Dosierungsformen, die in der US-A-4 902 683 (Amin et al.), insbesondere Spalte 9-16, als Beispiele angegeben sind, und die antibiotischen Implantate, die in der US-A-5 079 007 (Putnam) offenbart sind, werden hier ebenfalls als Bezug aufgenommen. Aufgrund der geringeren Löslichkeit der kristallinen freien Säure von Ceftiofur ist deren Auflösungsrate niedriger. Infolgedessen ist die Absorptionsrate geringer und es können daher verschiedene Zubereitungen mit gesteuerter Freisetzung oder verzögerter Freisetzung ebenfalls unter deren Verwendung hergestellt werden. Eine Zubereitung mit gesteuerter Freisetzung oder verzögerter Freisetzung kann günstigerweise einmal pro Behandlung im Gegensatz zu täglichen Gaben bei anderen Zubereitungen gegeben werden. Beispielsweise wird Ceftiofur-Natrium, das derzeit als NAXCEL® oder EXCENEL®-Sterillösung vertrieben wird, intramuskulär in täglichen Dosen während eines Zeitraums von drei bis fünf Tagen verabreicht.
  • Unter Verwendung der Kriterien für eine verzögerte Freisetzung als die Zeit, die die Plasmakonzentrationen über einer Minimalkonzentration bleiben (t> 0,2), kann ein Vergleich von verschiedenen Derivaten von Ceftiofur gemacht werden. In wässrigen Zubereitungen wird eine Korrelation mit inverser Rangreihenfolge (wie aus Löslichkeitsdaten erwartet) zwischen der Wasserlöslichkeit bei neutralem pH- Wert und der Zeit über der gewählten Minimalkonzentration für die Ceftiofursalze (Natrium < kristallines Hydrochlorid < kristalline freie Säure < Zink) beobachtet. In Ölzubereitungen wird eine unerwartete Reihenfolge der Dauer beobachtet (Natrium < kristallines Hydrochlorid < Zink < kristalline freie Säure), wobei die kristalline freie Säure die längste ist. Dieser Unterschied ist von praktischer und statistischer Signifikanz. Da das kristalline Hydrochlorid eine viel größere Löslichkeit als die kristalline freie Säure besaß, zeigen diese Daten die Eigenschaft der verzögerten Freisetzung der kristallinen freien Säure, speziell in Ölzubereitungen, was ferner in den folgenden Beispielen 5 und 6 im Beispiel dargestellt wird.
  • Die Herstellung derartiger Ölzubereitungen ist einem Fachmann einschlägiger Erfahrung auf dem Gebiet von Zubereitungen geläufig. Herkömmliche Ölzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der US-A-5 013 713 (Mitchell) angegeben, die hier als Bezug aufgenommen wird, genauer gesagt, Spalte 6, Zeilen 17-59, Spalte 7, Zeilen 22-37, Spalte 7, Zeile 48 bis Spalte 8, Zeile 4 und Spalte 9, Zeile 59 bis Spalte 10, Zeile 23. Zweckmäßige Öle umfassen Maiskeimöl, Erdnussöl, Sesamöl, Olivenöl, Palmöl, Safloröl, Sojaöl, Baumwollöl, Rapsöl, Sonnenblumenöl und Mischungen derselben. Bevorzugt ist Baumwollöl.
  • Wie im vorhergehenden angegeben, eignen sich die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise durch intraperitoneale oder vorzugsweise subkutane oder intramuskuläre Injektion. Ebenfalls wie im vorhergehenden angegeben, ist die Dauer der verzögerten Freisetzung der Zeitraum, während dem das aktive Arzneimittel mit der für die gewünschte biologische Wirkung erforderlichen Rate geliefert wird, die typischerweise durch die Konzentration des Arzneimittels in dem zirkulierenden Blutstrom des Säugetiers angezeigt wird.
  • Die pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen der erfindungsgemäßen kristallinen freien Säure von Ceftiofur (Wirkstoff) werden gemäß der vorhergehenden allgemeinen Beschreibung hergestellt, um das zu behandelnde Säugetier mit etwa 1,1-6 mg/kg des Wirkstoffs pro Einheitsdosisform zu versorgen. Die zweckmäßige Dosis beträgt etwa 2-6 mg/kg des Wirkstoffs, wobei etwa 4,4 mg/kg die bevorzugte Dosis speziell für Rinder- oder Schweineatemwegserkrankungen ist. Veränderungen bezüglich der genannten Dosierungen der kristallinen freien Säure von Ceftiofur für das speziell zu behandelnde Säugetier und/oder die Erkrankung sind einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der Veterinärmedizin ohne weiteres geläufig und bekannt.
  • Ferner ist die in den pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen bereitgestellte Menge des Wirkstoffs die zum Erreichen der antibiotischen Wirkungen ausreichende Menge innerhalb der genannten wirksamen nicht-toxischen Dosierungsbereiche. Beispielsweise weisen die injizierbaren Zubereitungen der erfindungsgemäßen kristallinen freien Säure von Ceftiofur gemäß der vorherigen Beschreibung vorzugsweise eine Konzentration des Wirkstoffs von etwa zwanzig (20) bis zu zweihundert (200) mg/ml auf, um das zu behandelnde Säugetier mit der entsprechenden Dosierung des Wirkstoffs, wie im vorhergehenden beschrieben, zu versorgen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung wir durch die folgenden detaillierten Beispiele weiter erläutert.
  • Experimentelle Bedingungen der FTIR:
  • A. Das Infrarotspektrum der Probe von Beispiel 1 wurde unter Verwendung eines Matsan Galaxy 5020 FTIR- Spektrometers aufgenommen. Die Probe wurde als 1%iges Kaliumbromid (KBr)-Pellet zur Datenaufnahme vorbereitet. Wichtige Instrumentparameter sind im folgenden angegeben:
  • Auflösung: 2 cm&supmin;¹
  • Empfindlichkeit 1
  • Infrarotbereich: 4000 - 600 cm&supmin;¹
  • Das Infrarotspektrum der folgenden Fig. 1 wurde nach diesem Verfahren aufgenommen. Das erhaltene FTIR-Spektrum dieser Probe ist mit der Bestimmung, dass sie amorph war, konsistent.
  • B. Das Infrarotspektrum der Probe von Beispiel 2 wurde unter Verwendung eines Digilab-FTS-40-FTIR-Spektrometers aufgenommen. Die Probe wurde als Mineralöldispersion zur Datenaufnahme vorbereitet. Wichtige Instrumentparameter sind im folgenden angegeben:
  • Auflösung: 2 cm&supmin;¹
  • Zusätzlicher Scan: 16
  • Apodisation: Boxcar Function
  • Detektor: MCT-B
  • Empfindlichkeit: 1
  • Infrarotbereich: 4000 - 600 cm&supmin;¹
  • Das Infrarotspektrum der folgenden Fig. 2 wurde unter Verwendung dieses Verfahrens aufgenommen. Das erhaltene FTIR-Spektrum dieser Probe ist mit der Bestimmung, dass sie kristallin war, konsistent.
  • Experimentelle Bedingungen der Röntgenbeugung:
  • A. Ein Röntgendiffraktometer Rigaku DMAX-A wurde für die Aufnahme des Pulverröntgendiagramms für die Probe von Beispiel 2 verwendet. Das Instrument verwendet die Kupferstrahlung mit einem Nickelfilter (CuKa, 1,5406 Å). Die Hauptinstrumentparameter sind wie folgt eingestellt: 40 kV Spannung, 30 mIX Strom, Strahlapertur 1º und Detektorapertur (Aufnahmespalt) 0,30 mm. Alle Diagramme wurden über den Spektralbereich von 3-40º der 2&theta;-Winkel mit einer Abtastrate von 1,5º 2&theta;/min (Stufengröße von 0,05º und Zähldauer mit 2 s/Stufe) abgetastet. Jede Röntgenabtastung ergab eine ASCII-Datei, die dann zur Datenanalyse und Ausgabe in ein Binärformat (mit Galactic's SpectraCalc-Software) umgewandelt wurde. Die Probe wurde zu feinem Pulver zermahlen und in eine Aluminiumschale gepackt.
  • Die Röntgendiagramme der folgenden Fig. 4 und Tabelle I wurden unter Verwendung dieses Verfahrens aufgenommen. Das erhaltene Röntgendiagramm dieser Probe ergab, dass sie kristallin war.
  • B. Ein Siemens D-500-Diffraktometer wurde zur Aufnahme der Pulverröntgendiagramme für die Proben der Beispiele 1 und 2 verwendet. Das Instrument verwendet die Kupferstrahlung mit einem Nickelfilter (CuK&alpha;). Andere Parameter wurden wie folgt eingestellt: 40 kV Spannung, 30 mA Strom, Strahlapertur 0,3º, Detektorapertur 0,05º und eine kontinuierliche Abtastrate von 2º 2&theta;/min. Die Diagrammgeschwindigkeit des Streifendiagrammschreibers wurde auf 1,0º 20/cm eingestellt. Der Spektralbereich beträgt 3-40º 2&theta;. Die Probe wurde bei Bedarf zu feinem Pulver gemahlen und dann in Probenschalen gepackt.
  • Die Röntgendiagramme der folgenden Fig. 3 und 5 wurden unter Verwendung dieses Verfahrens aufgenommen. Die Probe für Fig. 3 war ein handgemahlenes lohfarbenes Pulver. Das erhaltene Röntgenmuster zeigte, dass sie amorph war. Die Probe für Fig. 5 war ein lohfarbenes Pulver. Das erhaltene Röntgendiagramm zeigte, dass sie kristallin war.
  • Beispiel 1 Herstellung von amorpher freier Säure von Ceftiofur
  • Unter Verwendung des Verfahrens gemäß der Beschreibung in Beispiel 1(b) der US-A-4 464 367 (Labeeuw et al.) (übertragen auf Sanofi, Paris, Frankreich) wurde die freie Säure votx Ceftiofur wie folgt erhalten:
  • Ein Gemisch aus 40 g trityliertem Ceftiofur, 83 ml Ameisensäure und 83 ml Wasser wird auf 53-58ºC erhitzt und 30 min lang bei dieser Temperatur gerührt. Diese Aufschlämmung wird filtriert und die Feststoffe werden mit 83 ml von 70/30 Ameisensäure/Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit 334 ml Ethanol verdünnt und unter Vakuum auf ein Öl eingeengt. Dieses Material wird 60 h unter Vakuum getrocknet. Der hierbei erhaltene Schaum wird mit 167 ml Ethanol aufgeschlämmt. Diese Aufschlämmung wird filtriert und mit Diethylether gewaschen. Die Feststoffe werden in 835 ml Aceton und 1567 ml Ethanol gelöst. Diese Lösung wird unter Vakuum bis auf ein Volumen von 167 ml eingeengt. Diese Aufschlämmung wird auf 25ºC gekühlt und dann filtriert. Die Feststoffe werden zweimal mit Ethanol und zweimal mit Ether gewaschen. Diese Feststoffe werden bei Raumtemperatur getrocknet, wobei 15,1 g der amorphen freien Säure von Ceftiofur erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt:
  • FTIR-Spektrum: Fig. 1.
  • Röntgenbeugung: Fig. 3.
  • Die FTIR- und Röntgenspektren zeigen, dass das Titelprodukt amorph (nichtkristallin) ist.
  • Beispiel 2 Herstellung von kristalliner freier Säure von Ceftiofur
  • Eine Aufschlämmung von 75,12 g Ceftiofur-Hydrochlorid in 375 ml Tetrahydrofuran und 37,5 ml Wasser wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Diese Aufschlämmung wird mit 37,5 g Polyvinylpyridinharz und 225 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das hierbei erhaltene Gemisch wird 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert. Das Harz wird mit 150 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird auf > 45ºC erhitzt und mit 1075 ml von 50ºC warmem Wasser verdünnt. Diese trübe Lösung wird mit 2,25 g kristalliner freier Säure von Ceftiofur versetzt und das erhaltene Gemisch wird etwa 10 min lang gerührt. Diese Aufschlämmung wird dann durch die langsame Zugabe von 905 ml Wasser unter Beibehalten einer Temperatur von > 45ºC weiter verdünnt. Die erhaltene Aufschlämmung wird bei 50-55ºC während dreissig (30) Minuten bis eine (1) Stunde gerührt und allmählich auf 19ºC gekühlt und filtriert. Die Feststoffe werden mit Wasser gewaschen und mit Stickstoff getrocknet, wobei etwa 65 g kristalline freie Säure von Ceftiofur (die zu etwa 94,5% kristallin ist) erhalten werden.
  • Die physikalischen Eigenschaften sind wie folgt:
  • FTIR-Spektrum: Fig. 2.
  • Röntgenbeugung: Fig. 4 und 5.
  • Die FTIR- und Röntgenspektren zeigen, dass das Titelprodukt kristallin ist. Die folgende Tabelle I gibt die charakteristischen Beugungspeaks für die erfindungsgemäße kristalline freie Säure von Ceftiofur an.
  • Beispiel 3 Herstellung von kristalliner freier Säure von Ceftiofur
  • Ceftiofur-Hydrochlorid (17,1 g) wird mindestens 1 h lang bei Raumtemperatur mit 70 ml Tetrahydrofuran und 5,1 ml Wasser aufgeschlämmt. Diese Aufschlämmung wird mit 8,6 g PVP-Harz und anschließend 60 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 45-minütigem Rühren wird diese Aufschlämmung filtriert. Das PVP-Harz wird mit zwei 31-ml-Portionen Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird dann langsam während einer Zeitspanne von etwa 1 h zu 515 ml Wasser bei 45-55 ºC gegeben. Diese Aufschlämmung wird 30 min lang bei 45 - 55ºC gerührt und unmittelbar danach am Ende der Zugabe filtriert. Die Feststoffe werden mit 70 ml Wasser gewaschen und bei 50ºC getrocknet, wobei 13,5 g kristalline freie Säure von Ceftiofur erhalten werden.
  • Beispiel 4 Ölzubereitung mit verzögerter Freisetzung
  • Ein Beispiel einer Zubereitung mit verzögerter Freisetzung, die die erfindungsgemäße kristalline freie Säure von Ceftiofur enthält, die nach Verfahren hergestellt wird, die einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet von Zubereitungen geläufig sind, besitzt die folgenden Bestandteile:
  • Freie Säure von Ceftiofur (kristallin) 100 mg Aktivität/ml
  • Lecithin (Phospholipon 90-H) 0,5 mg/ml
  • Sorbitanmonooleat (Span 80) 1,5 mg/ml
  • Baumwollöl q.s.
  • Beispiel 5 Plasmadisposition von wäßrigen Suspensionen von kristalliner freier Säure von Ceftiofur mit verzögerter Freisetzung in Rindern
  • Sechzehn Holstein-Kälber erhielten kristalline freie Säure von Ceftiofur in einer wäßrigen Suspension (100 mg/ml) auf intramuskulärem (IM) oder subkutanem (SC) Verabreichungsweg als eine Einzeldosis von 1,1 mg Ceftiofuraktivität/kg in einer Überkreuzstudie (jedes Kalb erhielt jede Behandlung) verabreicht, mit einer zweiwöchigen Ausspülung zwischen den Dosen. Blutproben wurden seriell 120 h lang zur Analyse von Ceftiofur und Metaboliten (Messung durch HPLC als Desfuroylceftiofuracetamid) erhalten. Die primäre Bestimmungsgröße war die Zeit, während der die Ceftiofurmetabolitenkonzentrationen über 0,2 ug/ml blieben (t> 0,2), wobei sekundäre Bestimmungsgrößen die "relative Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve" (AUC) der Behandlungen und die durch visuelle und manuelle Inspektion der Injektionsstellen über die Zeit vor dem Tod festgestellte Reizung der Injektionsstelle waren. Sowohl t> 0,2 als auch AUC wurden unter Verwendung sowohl der Methode der vorsagenden pharmakokinetischen Gleichung als auch der direkten graphischen Methode mit Trapezoiden (AUC) und logarithmisch-linearer Interpolation (t> 0,2) berechnet.
  • Die t> 0,2 für eine wäßrige Suspension der kristallinen freien Säure von Ceftiofur betrug 26,98 h nach IM-Verabreichung und 30,43 h nach SC-Verabreichung (P = 0,257).
  • Beispiel 6 Plasmadisposition von Ölsuspensionen von kristalliner freier Säure von Ceftiofur mit verzögerter Freisetzung in Rindern: Vergleich mit wäßriger Lösung von Ceftiofur- Natrium
  • Sechzehn Holstein-Kälber erhielten kristalline freie Säure von Ceftiofur in einer Ölsuspension (100 mg/ml) oder Ceftiofur-Natrium (NAXCEL® Sterile Powder) als wäßrige Lösung (50 mg/ml) subkutan (SC) in einer Überkreuzstudie (jedes Kalb erhielt jede Behandlung) verabreicht, mit einer zweiwöchigen Ausspülungsperiode zwischen den Dosen (2,2 mg Ceftiofuraktivität/kg Körpergewicht). Blutproben wurden seriell 120 h lang nach der Arzneimittelverabreichung zur Analyse von Ceftiofur und Metaboliten (Messung durch HPLC als Desfuroylceftiofuracetamid) erhalten. Die primäre Bestimmungsgröße war die Zeit, während der die Ceftiofurmetabolitenkonzentrationen oberhalb 0,2 ug/ml blieben (t> 0,2), wobei sekundäre Entscheidungsgrößen die "relative Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve" (AUC) der Behandlungen und die durch visuelle und manuelle Inspektion der Injektionsstelle über die Zeit vor dem Tod festgestellte Reizung der Injektionsstelle waren. Sowohl t> 0,2 als auch AUC wurden unter Verwendung sowohl der Methode der vorsagenden pharmakokinetischen Gleichung als auch der direkten graphischen Methode mit Trapezoiden (AUC) und logarithmisch-linearer Interpolation (t> 0,2) berechnet.
  • Die Ölsuspension von kristalliner freier Säure von Ceftiofur war in gleicher Weise biologisch verfügbar wie die wäßrige Lösung von Ceftiofurnatrium, wenn beide subkutan verabreicht wurden (P > 0,05). Im Vergleich mit der t> 0,2 für Ceftiofurnatrium (45,50 h) war die t> 0,2 für kristalline freie Säure von Ceftiofur (121,58 h) signifikant länger (P < 0,0001). Die Endphasenhalbwertszeit (entsprechend der Absorptionsphase in diesem pharmakokinetischen Modell eines Flip-Flops) der kristallinen freien Säure in Öl war ebenfalls länger.
  • Beispiel 7 In-vitro-Auflösung von Ceftiofur-Ölsuspensionszubereitungen
  • 100-mg-Proben von kristalliner freier Säure von Ceftiofur, amorpher freier Säure von Ceftiofur (hergestellt nach der Beschreibung in Beispiel 1) und kristallinem Ceftiofur-Hydrochlorid, die alle als Ölzubereitungen nach der Beschreibung im obigen Beispiel 4 hergestellt wurden, wurden in Teflon-Auflösungszellen gegeben und mit einer Dialysemembran mit konstanter Oberfläche verschlossen. Die beschickten Zellen wurden in eine Standardauflösungsvorrichtung gegeben, die 500 ml wäßriger Auflösungsmedien eines pH-Werts von 7 enthielt, die von einem Drehflügel mit 50 rpm gerührt wurden.
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Fig. 6 gezeigt. (In Fig. 6 sind alle Zubereitungen 100 mg/ml. Eine Standardabweichung ist angegeben. Die Probe mit der Bezeichnung geringe Kristallinität war nach Röntgenbeugung zu etwa 32,7% kristallin; die Probe mit der Bezeichnung hohe Kristallinität war nach Röntgenbeugung zu etwa 74,7% kristallin.) Die Zubereitungen, die das kristalline Ceftiofur- Hydrochlorid und die amorphe freie Säure von Ceftiofur enthalten, zeigen eine sehr schnelle Freisetzung aus der Zubereitung in die Auflösungsmedien. Die Zubereitungen von kristalliner freie Säure von Ceftiofur, genauer gesagt die hochkristalline Probe, zeigt eine signifikant verminderte Freisetzung des Arzneimittels in die wäßrige Auflösungskammer.
  • Beispiel 8 Plasmadisposition von Ölsuspensionen von freier Säure von Ceftiofur, die subkutan an Rinder verabreicht wurden
  • Rinder erhielten eine einzige subkutane Dosis (4,4 mg/kg Körpergewicht) von kristalliner freier Säure von Ceftiofur und amorpher freier Säure von Ceftiofur (beide nach der vorherigen Beschreibung in den Beispielen 1, 3 und 4 hergestellt und anschließend zubereitet). Die Konzentration von Plasma-Ceftiofur und Desfuroylceftiofur-verwandten Metaboliten wurde über die Zeit 120 h lang bestimmt. Das primäre Bestimmungskriterium (das sich am meisten auf die Wirksamkeit bezog) war wohl die Zeit, während der die Ceftiofurmetabolitenkonzentrationen über 0,2 mcg/ml blieben (t> 0,2). Weniger wichtige Parameter, die berechnet wurden, umfassen die "Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve" (AUC) für jede Behandlung und die Zeit bis zu den Maximalkonzentrationen (tmax).
  • Die Ergebnisse sind graphisch in Fig. 7 durch Auftragen der Plasmakonzentration von Desfuroylceftiofuracetamid (DCA) gegen die Zeit unter Verwendung gemittelter Daten für 6 Tiere/Behandlung gezeigt. Sowohl t> 0,2 als auch AUC wurden unter Verwendung des Verfahrens der vorsagenden pharmakokinetischen Gleichung und des direkten graphischen Verfahrens mit Trapezoiden (AUC) und logarithmisch-linearer Interpolation (t> 0,2) berechnet. Die t> 0,2 für kristalline freie Säure von Ceftiofur betrug 101 h nach der Dosisgabe, während die amorphe freie Säure von Ceftiofur einen Wert von 41 h ergab. Außerdem zeigt der Vergleich der AUCs, dass die kristalline freie Säure von Ceftiofur einen Wert besitzt, der mehr als das zweifache des der früher beanspruchten amorphen freien Säure von Ceftiofur ist (183 mcg h/ml gegenüber 70 mcg h/ml). Dies ist besonders wichtig im Hinblick darauf, dass die zwei Formen statistisch äquivalente Spitzenkonzentrationen erreichen (9,1 mcg/ml für die amorphe freie Säure von Ceftiofur gegenüber 7,3 mcg/ml für die kristalline freie Säure von Ceftiofur). Durch die sekundäre Messung der verzögerten Freisetzung, der Zeit bis zur Spitzenkonzentration (tmax), zeigt die kristalline Form im Vergleich zur amorphen Form der freien Säure von Ceftiofur eine verzögerte Freisetzung (8 h gegenüber 2 h).
  • Beispiel 9 Plasmadisposition von kristallinem Ceftiofur in Ölsuspensionen: Vergleich des kristallinen Hydrochlorids von Ceftiofur und der kristallinen freien Säure von Ceftiofur
  • In getrennten, jedoch ähnlich ausgestalteten Untersuchungen, die im gleichen Labor durchgeführt wurden, wurden kristalline freie Säure von Ceftiofur (CFA) und kristallines Hydrochlorid von Ceftiofur (HCl) in Form von Suspensionen subkutan an Rinder mit einer Dosis von 2,2 mg/kg Körpergewicht verabreicht. In jedem Experiment wurden Plasmaproben während bis zu 120 h nach der Arzneimittelverabreichung zur Bestimmung von Ceftiofur und seinen Metaboliten erhalten. Die Ergebnisse sind graphisch in der folgenden Fig. 8 durch Auftragen der Plasmakonzentration (auf einer logarithmischen Skala) gegen die Zeit unter Verwendung gemittelter Daten für 16 Tiere/Behandlung graphisch gezeigt. Das primäre Bestimmungskriterium (das am meisten auf die Wirksamkeit bezog) war wohl die Zeit, während der die Ceftiofurmetabolitenkonzentrationen über 0,2 mcg/ml blieben (t> 0,2). Weniger wichtige Parametermessungen umfassten die "Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve" (AUC) für jede Behandlung und die Zeit bis zu den Spitzenwerten und die Spitzenkonzentrationen.
  • Die AUC-Werte waren für die zwei Kristallformen vergleichbar (103,3 für das kristalline Hydrochlorid und 121,3 für die kristalline freie Säure). Der zur Beschreibung der Wirkung der verzögerten Freisetzung verwendete Parameter t> 0,2 war jedoch für die Kristallform der freien Säure signifikant größer (121,6 h gegenüber 38,5 h). Wie das in Beispiel 8 angeführte amorphe Material zeigte das kristalline Hydrochlorid eine raschere Freisetzung im Vergleich zu der kristallinen freien Säure nach dem Kriterium von tmax (2 h für das Hydrochlorid gegenüber 8 h für die kristalline Form).
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Fig. 1:
  • FTIR-Spektrum von amorpher freier Säure von Ceftiofur.
  • Fig. 2:
  • FTIR-Spektrum von kristalliner freier Säure von Ceftiofur.
  • Fig. 3:
  • Röntgenbeugungsdiagramm von amorpher freier Säure von Ceftiofur.
  • Fig. 4:
  • Röntgenbeugungsdiagramm von kristalliner freier Säure von Ceftiofur.
  • Fig. 5:
  • Röntgenbeugungsdiagramm von kristalliner freier Säure von Ceftiofur.
  • Fig. 6:
  • Vergleich der Auflösung einer Ölsuspension von Ceftiofur.
  • Fig. 7:
  • Plasmadispositionprofil von freier Säure von Ceftiofur: Amorph gegenüber kristallin.
  • Fig. 8:
  • Ceftiofur in Plasma: Ceftiofur-HCl gegenüber Ceftiofur-CFA.
  • Fig. 9:
  • Vergleich der Auflösungsrate von Ceftiofur. FORMELSCHEMA TABELLE I Charakteristische Röntgenbeugungspeaks von kristalliner freier Säure von Ceftiofur
  • *: Beugungspeak der Aluminiumprobenschale
  • **: ±0,10º
  • #: Die relative Intensität für jeden Peak ist als Verhältnis seiner Intensität zu derjenigen des stärksten Peaks bei einem Winkel von 15,3º als 100 bestimmt.
  • &infin; Die in diese Tabelle aufgenommenen Peaks sind solche einer relativen Intensität über 10.
  • TABELLE II
  • Vergleich der Eigenschaften von kristalliner freier Säure von Ceftiofur, amorpher freier Säure von Ceftiofur und kristallinem Hydrochlorid von Ceftiofur
  • *Graphisch in der folgenden Fig. 9 gezeigt.

Claims (20)

1. Verbindung, bei der es sich um die kristalline freie Säure von Ceftiofur handelt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, welche im wesentlichen die folgenden Röntgen-Pulverbeugungseigenschaften aufweist:
**: ±0,10º
#: Die relative Intensität für jeden Peak ist als Verhältnis seiner Intensität zu derjenigen des stärksten Peaks bei einem Winkel von 15,3º als 100 bestimmt.
&infin; Die in diese Tabelle aufgenommenen Peaks sind solche einer relativen Intensität über 10.
3. Verbindung, bei der es sich um die freie Säure von Ceftiofur handelt, wobei 40% der Verbindung kristallin sind.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei mindestens 50% der Verbindung kristallin sind.
5. Verbindung nach Anspruch 3, wobei mindestens 70% der Verbindung kristallin sind.
6. Arzneimittelzubereitung, welche eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel enthält.
7. Zubereitung nach Anspruch 6 mit verzögerter Freisetzung.
8. Zubereitung nach Anspruch 6 oder 7, welche 20-200 mg/ml der Verbindung enthält.
9. Zubereitung nach einem der Ansprüche 6 bis 8 ausgelegt zur subkutanen oder intramuskulären Injektion.
10. Zubereitung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, welche nichtwäßrig ist.
11. Zubereitung nach Anspruch 10, wobei der Träger oder das Streckmittel aus einem Öl besteht.
12. Zubereitung nach Anspruch 11, wobei das Öl aus Maisöl, Erdnußöl, Sesamöl, Olivenöl, Palmöl, Färberdistelöl, Sojabohnenöl, Baumwollsaatöl, Rapssaatöl, Sonnenblumenöl und Mischungen hiervon ausgewählt ist.
13. Verfahren zur Herstellung einer kristallinen freien Säure von Ceftiofur durch Vereinigen einer Lösung der freien Säure oder des Hydrochlorids von Ceftiofur in Aceton oder Tetrahydrofuran (THF) mit Wasser bei einer Temperatur zwischen 40 und 60ºC.
14, Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Wasser etwa 50ºC warm ist.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, wobei eine Lösung in THF verwendet wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Verhältnis Wasser/THF-Lösung 10/1 bis 2/1 beträgt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Verhältnis Wasser/THF-Lösung etwa 3/1 beträgt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 17, bei welchem zusätzlich die Kombination während eines Zeitraums zwischen 30 min und 24 h gerührt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Rührdauer zwischen 30 min und 4 h liegt.
20. Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Rührdauer zwischen 30 min und 1 h liegt.
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