CN1886105A - 经增强的亲水药物的经皮给药 - Google Patents

Abstract

本发明涉及使用碱性增强剂组合物来增强经皮给药的亲水药物的流量的方法、制剂和药物给药系统。所述增强剂组合物包含无机氢氧化物和较弱的含氮碱，其中所述碱的选择是使0.1M含氮碱的水溶液的pH值比0.1M无机氢氧化物的水溶液的pH值低大约1.0至大约6.5。另外，增强剂组合物中含氮碱与无机氢氧化物的摩尔比率在大约0.5n∶1至大约20n∶1的范围内，其中n是每个无机氢氧化物分子中的氢氧根离子的数量。

Description

经增强的亲水药物的经皮给药

技术领域

本发明总体上是涉及药理活性药物的局部和经皮给药，尤其涉及使用碱性透过增强剂组合物来增强亲水药物透过体表的流量的方法和组合物。

背景技术

药物通过皮肤进行给药的方式具有许多优点：首先，这样的给药方式是舒适的、方便的和无创伤的。可避免在口服治疗中遇到的吸收和新陈代谢速率的可变性，也可消除其它内在的麻烦，例如胃肠刺激等。经皮药物给药也使得对任何特殊药物的血液浓度的高度控制成为可能。

皮肤是结构复杂并且相对较厚的膜。从环境移入并通过完整皮肤的分子必须首先穿透角质层和其表面上的任何物质。它们然后必须穿过有活力的表皮、毛细管真皮和毛细管壁进入到血流系统或淋巴管。为了如上所述那样被吸收，分子必须克服不同的阻力以透入到任何类型的组织中。由此可见，穿过皮肤膜是一种复杂的现象。然而，对局部组合物或经皮给药药物的吸收造成主要屏障的是角质层的细胞。角质层是一种大约10-15微米厚度的致密的、高度角质化的薄层，覆盖在身体的大部分上。一般认为，这些细胞内的高度角质化以及它们的致密压缩在多数情况下形成了对药物穿透基本不透过的屏障。对于许多药物，如果不使用一些手段来增强皮肤的透过性，则通过皮肤的透过速度会极低。

作为增加药物透过皮肤的速度的手段，人们已经研究了许多化学药剂。本领域的技术人员将会理解，化学增强剂是与药物一起给药的化合物(或者在一些情况下皮肤可以用化学增强剂预处理)，以便增加角质层的透过性，由此使通过皮肤的药物的穿透性增强。理论上，这些在本文中被称作化合物的化学穿透增强剂或“透过增强剂”是无毒的化合物并且仅仅用于促进药物通过角质层的扩散。具有不同理化特性的许多治疗药物的透过性可以通过使用这些化学增强手段而被增强。然而，存在与某些增强剂的高浓度相关的皮肤刺激和致敏问题。

发明内容

在Luo的美国专利No.6,586,000、Luo的美国专利No.6,558,695、Luo的美国专利No.6,565,879和国际专利公开No.WO01/43775中，(其中所有这些专利都共同转让给Dermatrends有限公司(圣地亚哥，加利福尼亚州))，已经公开了例如无机氢氧化物这样的碱性透过增强剂，其可十分地有效用于增加药物穿透进入和通过皮肤的速度，而不导致皮肤损伤或全身中毒，甚至对于高分子药物也是如此。本发明就是涉及改进的这种方法，通过这种方法可使经皮给药的亲水药物的透过速度相对于单独利用无机氢氧化物所提供的速率增强明显增加，特别对于水溶解度、酸性药物。本发明并不要求在含药物的经皮制剂或“贴片”中无机氢氧化物具有更高的浓度，而是涉及使用碱性透过增强剂组合物，在该组合物中无机氢氧化物与较弱的碱结合。

因此，本发明的第一方面是提供了一种用于增强亲水药物通过体表的流量的方法，即增强药物透过个体的皮肤或粘膜组织的速度的方法。该方法包括：(a)向人类患者体表的特定部位给药有效治疗剂量的药物；和(b)对所述特定部位应用有效流量增强剂量的碱性透过增强剂组合物，其中所述增强剂组合物由下列物质(i)无机氢氧化物和(ii)较弱的含氮碱组成。含氮碱的选择是使0.1M所述碱的水溶液的pH值比0.1M无机氢氧化物的水溶液的pH值低大约1.0至大约6.5。另外，组合物中含氮碱与无机氢氧化物的摩尔比率在大约0.5n∶1至大约20n∶1的范围内，其中n是无机氢氧化物每分子中的氢氧根离子的数量。组合物的有效流量增强剂量通常是在经皮给药期间足够在体表的特定部位提供大约8.0至大约13.0范围内的pH值的剂量。

本发明的另一方面涉及经皮给药亲水性药物的给药系统，该系统包括：

(a)至少一个药物贮囊，其包含(i)效治疗剂量的亲水药物和(ii)有效流量增强量的碱性透过增强剂组合物，该组合物包含无机氢氧化物和较弱的含氮碱，其中在碱性透过增强剂组合物中的两种碱的相对强度和它们的摩尔比率如上所述；

(b)用于使处于药物-和增强剂-传递关系中的系统与体表保持在体表-系统界面的方法以形成体表-系统分界面；和

(c)在使用期间用作装置的外表面的衬层。

本发明的又一方面涉及用于体表并且提供亲水药物的经皮给药的药物制剂。该制剂包括：

(a)有效治疗剂量的药物；

(b)有效流量增强量的碱性透过增强剂组合物，该组合物包含无机氢氧化物和含氮碱，其中在碱性透过增强剂组合物中的两种碱的相对强度和它们的摩尔比率如上所述；和

(c)适用于经皮给药的药物学可接受的载体。

所述制剂可以是凝胶剂、乳膏剂、洗剂或糊剂，等等。

附图说明

图1说明了在体外从包含本发明的碱性透过增强剂组合物的美洛昔康(meloxicam)溶液中透过皮肤的美洛昔康的累积剂量，如实施例1所述。

图2说明了在体外从由本发明的碱性透过增强剂组合物配制的经皮给药系统中透过皮肤的双氯芬酸钠的累积剂量，如实施例2所述。

图3说明了在体外从包含本发明的碱性透过增强剂组合物的阿仑膦酸钠溶液中透过皮肤的阿仑膦酸钠的累积剂量，如实施例3所述。

发明详述

术语，定义，和概述

应当理解，除非另外指出，本发明并不局限于特定的药物、制剂成分、给药系统、载体，等等，因为这些可以改变。也应当理解的是，在此使用的术语的目的仅仅是用于描述特定实施例，而不意味着限制本发明。另外，当在本发明说明书和其后所附权利要求中使用时，除非文中清楚地另外指出，否则单数形式的“一种”、“一个”和“所述”包括多个所指对象。因此，例如参考“亲水药物”不仅包括单一亲水药物，而且包括混合或不混合的两种或两种以上的亲水药物，参考“无机氢氧化物”包括单一无机氢氧化物以及两种或两种的无机氢氧化物，等等。

在描述本发明并提出权利要求时，将根据以下列出的定义使用后面的术语。

术语“药物”，“活性药物”和“药理活性剂药物”在此可以互换地使用以表示能够产生有益的生物效应，优选药理反应的任何试剂，其本质上可以是治疗性的、诊断性的或预防性的。所述术语也包括在此具体提到的那些药物的药物学可接受的、药理学有效的衍生物，包括但不限于盐、酯、酰胺、前药、活性代谢物、异构体、片段、类似物，等等。当使用术语“药物”、“活性药物”和“药理活性药物”时，或者当具体识别特定药物时，应当理解的是，活性药物的药物学可接受的、药理学有效的盐、酯、酰胺、潜药、活性代谢物、异构体、片段、类似物等与活性本身一样要求保护。应当注意的是，根据本发明，可以给药单一药物或者可以组合给药两种或以上的药物。

药物的“有效治疗剂量”表示药物能提供所需有益效果的无毒但足够的剂量。例如，用于治疗遭受机能紊乱、疾病或其它不利生理状况的个体的药物有效治疗剂量是这样一种剂量，该剂量将使症状的严重度和/或频率减小，消除症状和/或它们的潜在原因，和/或促进损伤的改善或医治。作为另一个例子，给予易受特定机能紊乱、疾病或其它不利生理状况影响的临床无症状的个体的药物有效治疗剂量是这样一种剂量，该剂量将防止症状的发生和/或它们的潜在原因。

“有效治疗”的药物的剂量随个体的不同而发生变化，这取决于个体的年龄和总体状况、特定的一种或多种药物，等等。因此，不可能总是指定精确的“有效剂量”。然而，在任何个体情况下合适的“有效”剂量可以由本领域的普通技术人员利用常规实验来确定。当术语“有效治疗剂量”用于表示不是限定剂型的制剂中的剂量时，例如制剂为凝胶剂、乳膏剂、洗剂、糊剂或类似物，所述术语表示制剂中药物的浓度，所述浓度对应于单位剂量之间中的药物的有效治疗剂量。

“药学可接受的”(例如在“药学可接受的载体”或“药学可接受的添加剂”中所述的那些)，表示材料不是生物性的或者不理想的，即所述材料可以被结合到本发明的药物制剂或给药系统中而不导致任何明显的生物效应或以有害的方式与包含它的配方或系统的任何其它成分相互作用。“药理学有效的”(如在药物的“药理学有效的”衍生物中所述)，表示衍生物所具有的药理活性的类型与母体化合物相同并且在程度上近似等效。当术语“药物学可接受的”用于表示活性药物的衍生物(例如盐)时，应当理解该化合物也是药理学有效的。当术语“药物学可接受的”用于表示载体或赋形剂时，意味着赋形剂满足美国食品和药物管理局所要求的针对非活性成份的毒理学和生产测试。

用于本发明的制剂的术语“水的”用于表示制剂包含水或在应用于皮肤或粘膜组织之后变得含有水。

在此使用的“穿透增强”或“透过增强”是指皮肤或粘膜组织对所选药理学有效的药物的透过性增加，从而使药物透过其中的速度，即药物通过体表的“流量”相对于在没有透过增强剂的情况下获得的速度增加。通过使用这样的增强剂实现的增强的透过性可以通过例如使用本领域中公知的且在本文的实施例中使用的弗朗兹(Franz)扩散装置测量药物通过动物或人的皮肤的扩散速度进行观察。

本发明的透过增强剂组合物的“有效透过增强剂量”表示增强剂组合物的这样一种剂量，该剂量无毒、无害并且足够提供药物通过人的皮肤或粘膜组织的流量的预期增加，并相应地使穿透的预期深度、给药速度和给药的药物量增加。

皮肤或粘膜组织的“特定部位”表示个体的体表的区域，药物增强剂制剂通过该区域给药，并且该区域是完整未破损的活体皮肤或粘膜组织的限定区域。该区域通常在大约5-200cm²的范围，更通常在大约5-100cm²的范围，优选在大约20-60cm²的范围。然而，药物给药领域的技术人员将会理解，通过其给药的皮肤或粘膜组织的区域可以明显变化，这取决于制剂的性质、所给的特定药物、期望的剂量、药贴外形，等等。

“经皮”药物给药表示对个体的体表给药，从而使药物穿过皮肤组织并且进入个体的血流，由此提供全身效果。术语“经皮”意味着包括“经粘膜”给药，即对个体身体内的粘膜(例如舌下的，口腔的，阴道的，直肠的)表面给药，从而使药物穿过粘膜组织并且进入血流。

本发明通过使用包含无机氢氧化物和第二种、较弱的碱的碱性增强剂组合物提供亲水药物的经皮给药，从而使得通过个体体表的药物流量相对于仅仅使用无机氢氧化物作为穿透增强剂所获得的药物流量增加。本发明在没有必要使用更高浓度的无机氢氧化物的情况下使流量明显增加，所述高浓度将有可能对许多患者产生刺激和其它问题。令人惊奇地，增强程度的增加远高于当将两种类型的碱组合在单一制剂和给药系统中时所预期得到的效果。另外，系统的pH值保持在高水平的时间长于仅仅包含无机氢氧化物作为穿透增强剂的现有系统可能的时间。这又保证了使水溶解度随着pH值减小而减小的亲水药物(典型地为酸性药物)在延长的时间内给药而不沉淀。

因此，本发明提供了用于在延长的时间内以增强的穿透速度经皮给药亲水药物的方法、给药系统和制剂。所述方法包括将有效治疗剂量的药物给药至体表的特定部位和将有效流量增强剂量的碱性透过增强剂组合物给药到特定部位。碱性透过增强剂组合物、亲水药物、合适的给药系统和药物制剂将如下面所述。

透过增强剂组合物

碱性透过增强剂组合物包含无机氢氧化物和含氮碱的混合物，其中0.1M含氮碱的水溶液的pH值比0.1M无机氢氧化物的水溶液的pH值低大约1.0至大约6.5，优选比0.1M无机氢氧化物的水溶液的pH值低大约1.5至大约6.5。另外，增强剂组合物中含氮碱与无机氢氧化物的摩尔比率在大约0.5n∶1至大约20n∶1的范围内，其中n是每个无机氢氧化物分子的氢氧根离子的数量。因此，对于氢氧化铵或者诸如氢氧化钠这样的碱金属氢氧化物，n为1，则含氮碱与无机氢氧化物的摩尔比率因此在大约0.5∶1至大约20∶1的范围内。对于诸如氢氧化钙这样的碱土金属氢氧化物，n为2，则含氮碱与无机氢氧化物的摩尔比率因此在大约1∶1至大约40∶1的范围。优选地，增强剂组合物中含氮碱与无机氢氧化物的摩尔比率在大约0.5n∶1至大约10n∶1的范围内。将会理解的是，更强和/或更高分子量的含氮碱的使用量更少，而相对较弱和/或较低分子量的含氮碱的使用量更大。

无机氢氧化物通常选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化铵火它们的组合。碱金属氢氧化物包括氢氧化钠和氢氧化钾，而碱土金属氢氧化物包括氢氧化钙和氢氧化镁。优选的无机氢氧化物是碱金属氢氧化物，特别是氢氧化钠。如下表所指出的，当在25℃测量时0.1M碱金属氢氧化物的水溶液具有大约13.0的pH值。

碱性透过增强剂组合物的另一成分，即含氮碱，首先可以是伯胺、仲胺、叔胺、酰胺、肟、腈、含氮杂环，或尿素。也可以使用含氮碱的混合物。

在这里优选的含氮碱是氨基醇和尿素。典型的氨基醇是那些通式为NR¹R²R³的氨基醇，其中R¹是羟基取代的C₁-C₁₈烃基，R²和R³选自H、C₁-C₁₈烃基(任选地由除了羟基之外的其它取代基取代)，或羟基取代的C₁-C₁₈烃基。在这些中，优选的氨基醇是这样的，其中R¹是由1至12个羟基取代的C₁-C₁₂烷基，R²和R³选自H、C₁-C₁₂烷基(任选地由除了羟基之外的其它取代基取代)，或由1至12个羟基取代的C₁-C₁₂烷基，更优选的氨基醇是这样的，其中R¹是由1至5个羟基取代的C₁-C₆烷基，R²和R³选自H、C₁-C₆烷基，或由1至5个羟基取代的C₁-C₆烷基。更优选的氨基醇的特定例子为三乙醇胺(R¹，R²和R³是-CH₂CH₂OH)，二乙醇胺(R¹和R²是-CH₂CH₂OH，R³是H)，N-甲基葡糖胺(R¹是-CH₂-[CH(OH)]₄-CH₂OH，R²是CH₃，R³是H)(也称为“甲葡胺”)，2-氨基-2-甲基-1，3丙二醇(R¹是-C(CH₃)(CH₂OH)₂，R²和R³是H)，和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(R¹是-C(CH₃)(CH₂OH)，R²和R³是H)。

其它优选的含氮碱包括但不限于：烷基胺(包括单-，双-，和三-烷基胺)，例如甲胺、乙胺、异丙胺、正丁胺、2-氨基庚烷、环己胺、乙二胺和1，4-丁二胺；芳基胺和芳烷基胺如苯胺、N，N-二乙苯胺、苄胺、α-甲基苄胺和苯乙胺；芳族含氮杂环，例如2-氨基-吡啶、苯并咪唑、2，5-二氨基吡啶、2，4-二甲基咪唑、2，3-二甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、咪唑、甲氧基吡啶、γ-皮考啉和2，4，6-三甲基吡啶；和非芳族含氮杂环，例如1，2-二甲基哌啶、2，5-二甲基哌嗪、1，2-二甲基吡咯烷、1-乙基哌啶、n-甲基吡咯烷、吗啉和哌嗪。

与本发明有关的有用代表性碱的强度如下：

碱	0.1M水溶液的pH值	pKa	pKb
				氢氧化钠	13.0	-	-
氢氧化钾	13.0	-	-
				三乙醇胺	10.38	7.78	6.24
二乙醇胺	10.94	8.88	5.12
				N-甲基葡糖胺	11.26	9.52	4.48
尿素	6.55	0.10	13.9
				甲胺	11.82	10.66	3.34
乙胺	11.90	10.81	3.19
				异丙胺	11.80	10.60	3.40
n-丁胺	11.81	10.61	3.39
				2-氨基庚烷	11.85	10.70	3.30
环己胺	11.82	10.64	3.36
				乙二胺	11.46	9.93	4.07
1，4-丁二胺	11.90	10.80	3.20
				苯胺	8.82	4.63	9.37
N，N-二乙苯胺	7.81	2.61	11.39
				苄胺	11.17	9.33	4.67
α-甲基苄胺	11.38	9.75	4.25
				苯乙胺	11.42	9.83	4.17
2-氨基吡啶	9.91	6.82	7.18
				苯并咪唑	9.24	5.48	8.52
2，5-二氨基吡啶	9.74	6.48	7.52
				2，4-二甲基咪唑	10.68	8.36	5.64
2，3-二甲基吡啶	9.79	6.57	7.43
				2，4-二甲基吡啶	10.00	6.99	7.01
3，5-二甲基吡啶	9.58	6.15	7.85
				咪唑	9.96	6.92	7.08
2-甲氧基吡啶	8.14	3.28	10.72
				3-甲氧基吡啶	8.89	4.78	9.22
4-甲氧基吡啶	9.79	6.58	7.42
				γ-皮考啉	9.50	5.99	8.01
2，4，6-三甲基吡啶	9.85	6.69	7.31
				1，2-二甲基哌啶	11.61	10.22	3.78
2，5-二甲基哌嗪	11.33	9.66	4.34

1，2-二甲基吡咯烷	11.60	10.20	3.80
				1-乙基哌啶	11.73	10.45	3.55
N-甲基吡咯烷	11.73	10.46	3.54
				吗啉	10.75	8.50	5.50
哌嗪	11.42	9.83	4.17

优选地，与亲水药物组合应用于体表的特定部位的碱性透过增强剂组合物的剂量能在给药期间在体表的特定部位提供pH值范围为大约8.0至大约13.0，优选地为大约8.5至大约11.5，更优选地为大约9.5至大约11.5，最优选地大约10.0至大约11.5。

在体表的特定部位的pH值是体表与本发明的给药系统或药物制剂的界面处的pH值。无水给药系统和制剂可以不具有可测量的pH值，所述系统或制剂于是可以被设计成在界面处提供目标pH值。在各种类型的给药系统和制剂中，来自体表的湿气可以迁移到系统或制剂中，溶解碱性透过增强剂组合物，因此将碱性组合物释放到溶液中，然后该溶液将在界面处提供期望的目标pH值。在一些情况下，通过应用包含亲水药物和碱性透过增强剂组合物的制剂(或者包含制剂的给药系统)而在体表的特定部位提供期望的pH值，其中配方本身具有的pH值范围为大约8.0至大约13.0，优选地大约8.5至大约11.5，更优选地大约9.5至大约11.5，最优选地大约10.0至大约11.5。在其它情况下，将体表暴露于碱性透过增强剂组合物足够的时间以在体表提供高pH值，从而在皮肤或粘膜中产生药物通过的通道。可以预期药物流量与溶液的强度和暴露时间成正比。然而，需要对药物流量的最大化和皮肤损伤的最小化进行平衡。这可以以多种方式实现。例如，可以通过在8.0-13.0范围内选择较低的pH值、通过将皮肤暴露于制剂或系统更短的时间，或者通过包括至少一种缓和刺激的添加剂，可以最小化皮肤损伤。或者，可以建议患者在每次给药时改变应用位置。

根据所选择的亲水药物和碱性增强剂组合物的成分，增强剂组合物将占到局部给药制剂或药物给药系统的药物贮囊的大约0.3wt.％至大约7.0wt.％，优选为大约0.5wt.％至大约4.0wt.％，更优选地大约0.5wt.％至大约3.0wt.％，最优选地大约0.75wt.％至大约2.0wt.％。优选地在药物给药期间，通过控制碱性增强剂组合物释放的速度和/或剂量可以使用更大的百分率。

亲水药物

使用本发明的方法、给药系统和配方给药的药物是亲水的。术语“亲水”和“疏水”通常根据分配系数P定义，该分配系数是有机相中化合物的平衡浓度与水相中的平衡浓度的比率。尽管不是必要的，这里的亲水化合物通常具有的log P值小于3.5，通常小于1.0，更典型地小于大约0.5，其中P是化合物在辛醇和水之间的分配系数(同时，作为对比，疏水化合物通常将具有至少3.5，典型地大于大约5.0的logP)。在这里优选的亲水药物是水溶解性的，特别是在碱性水溶液中。通常，在25℃时测量，在8.0的pH值下，本发明用于经皮给药的亲水药物具有大于2.5mg/ml的表观水溶解度，在25℃时测量，在8.0的pH值下，本文优选的亲水药物具有大于10mg/ml的表观水溶解度。

为了本发明的目的，亲水药物也包括不具有小于3.5log P值，但是具有随着pH值增加而增加的表观水溶解度的药物。优选这样的药物具有上述表观水溶解度，即在25℃时测量，在8.0的pH值下具有大于2.5mg/ml的表观水溶解度，更优选地在25℃时测量，在8.0的pH值下具有大于10mg/ml的表观水溶解度。

还包括在本文中的“亲水”药物范围内的是可电离的活性药物，当处于非电离形式时所述活性药物通常被视为疏水性的，但是当电离时按照log P和/或表观水溶解度是亲水性的。也就是说，例如，当处于电中和、非电离形式时为疏水性的未电离的可电离药物D-COOH(其中D是药物的分子核心，H是氢原子)当被转化为与阳离子平衡离子结合的阴离子DCOO^-时，即转化为碱性加成盐时，却可以用作这里的亲水药物。

这样，在上述参数内，给药的亲水药物可以是适合经皮给药并且引起期望的局部或全身有益效果的任何化合物。这样的化合物包括通过体表和膜(包括皮肤)给药的种类众多的化合物。尽管药物可以被分类为一种以上，引起人们兴趣的典型种类包括但不限于止痛剂、麻醉剂、抗心绞痛药、抗关节炎药、抗心律不齐药、止喘药、抗生素、抗癌药、抗胆碱能药、抗凝血药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗真菌药、抗青光眼药；抗痛风药、驱虫剂、抗组胺剂、抗高血脂药、抗高血压药、抗炎剂、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱剂、止恶心药、减肥药、抗骨质疏松药、抗恐慌药；抗帕金森病药、抗原虫药、止痒药、抗紧张剂、退热药、抗结核药、镇咳药、抗溃疡药、抗病毒药、抗焦虑药、食欲抑制剂、钙通道阻滞剂、心肌收缩药、β-阻滞剂、骨密度调节剂、中枢神经系统刺激剂、认知增强药、皮质类固醇、减充血剂、利尿药、胃肠药、遗传物质、激素溶解剂、安眠药、抗低血糖药、免疫抑制剂、角质软化剂、白细胞三烯抑制剂、大环内酯、有丝分裂抑制剂、肌肉松弛药、麻醉拮抗剂、神经安定药、尼古丁、副交感神经阻滞药、肽、多肽、蛋白质、糖、镇静剂、性激素、拟交感神经药、抑制分娩药、安定剂、血管扩张剂、维生素或它们的组合物。

在一个优选的实施方案中，亲水药物是一种抗炎药，通常是非类固醇类抗炎药(NSAID)或COX-2抑制药。这样的药物的特定例子包括但不限于阿司匹林、阿氯芬酸、阿明洛芬、苯噁洛芬、布替布芬、布氯酸、卡洛芬、塞来考昔、clidenac、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、fentiazic、氟芬那酸、flufenasol、氟比洛芬、呋罗芬酸、异丁芬酸、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、伊索克酸、伊索昔康、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、羟布宗、oxpinac、帕瑞考昔、保泰松、吡拉米司特、吡罗昔康、吡洛芬、吡喃洛芬、罗非考昔、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、tenclofenac、噻洛芬酸、托芬那酸、托美丁、曲马多、伐地考昔、佐美酸或它们的药理学有效的碱性加成盐加成盐。

在另一优选的实施例中，亲水药物是用于诊断和治疗与骨吸收，钙代谢和磷酸盐代谢相关的机能紊乱和状况的二膦酸衍生物。这些二膦酸的例子包括1-羟乙基-1，1-二膦酸(依替膦酸)、1，1-二氯亚甲基-1，1-二膦酸(氯膦酸)、3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-二膦酸(帕米膦酸)、4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二磷酸(阿仑膦酸)、6-氨基-1-羟基亚己基-1，1-二膦酸(奈立膦酸)、(4-氯苯基)硫代甲烷-1，1-二膦酸(替鲁膦酸)、1-羟基-2-(3-吡啶)-亚乙基-1，1-二膦酸(利塞膦酸)、环庚基氨基亚甲基-1，1-二膦酸(cimadronic acid)、1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)亚丙基-1，1-二膦酸(伊班膦酸)、3-(二甲基氨基)-1-羟基亚丙基-1，1-二膦酸(奥帕膦酸)、[2-(2-吡啶)亚乙基]-1，1-二膦酸(吡膦酸)和1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基-1，1-二膦酸(唑来膦酸)。

尽管不是必须的，酸性药物通常将以碱性加成盐的方式包含在本发明的药物给药系统和制剂中。酸性药物的碱性加成盐通过使用传统的方法由游离酸制备，所述方法包括与药物学可接受的碱反应。作为例子，这样的碱包括有机碱，例如乙胺、正丁胺、正己胺、二异丙胺、三甲胺、三乙胺、2-二乙氨基乙醇、赖氨酸、胆碱，及无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵或氢氧化钙。

亲水药物的代表性碱性加成盐包括但不限于双氯芬酸钠、色甘酸钠、酮洛酸氨丁三醇、托美丁钠、甲氯灭酸钠和依替膦酸钠。碱性加成盐也可以与水分子结合，从而采用水合物的形式；一种这样的例子是4-氨基-1-羟基-亚丁基-1，1-二膦酸单钠盐三水合物，也称为“阿仑膦酸盐”。

可以使用本发明的方法、组合物和系统有利地进行给药的另一些优选的药物是“生物分子”，即为活体或可以是活体的一部分的有机分子(无论这些分子全部或部分是天然产生的、重组产生的或是化学合成的)。生物分子包括例如核苷酸、氨基酸和单糖，以及寡聚和多聚种类，例如寡核苷酸和多核苷酸、肽分子如寡肽、多肽和蛋白质，糖，例如二糖、寡糖、多糖、粘多糖或肽聚糖(肽-多糖)，等等。

对于那些本质上是手性的并且因此可以为纯对映体形式或者为外消旋混合物的活性药物，这些药物可以作为消旋物或者以纯对映体形式结合到药物给药系统或制剂中。

给药药物的剂量将取决于许多因素并且所个体的不同而发生变化，并且取决于所给的特定药物、进行治疗的特定机能紊乱或状况、症状的严重性、给药对象的年龄、体重、总体状况，和开处方医生的判断。针对经皮药物给药的其它因素包括药物给药装置中载体和粘合层的溶解性和透过性(如果使用的话)，和这样的系统固定到皮肤或其它体表的时间长短。药物的最小剂量由必须在装置或组合物中具有足够的药物剂量以在给定应用时间保持期望的释放速度这样的要求决定的。出于安全目的而采用的最大剂量由存在的药物剂量不能超过达到毒性水平的释放速度这样的要求决定的。通常，最大浓度由这样的药剂剂量确定，所述剂量可以容纳在载体中并且不产生不利的组织效果，例如刺激、不可接受的高初始脉动药剂进入身体或者不对给药装置的特性例如粘度的损失、粘性产生不利影响，或其它性质的损害。

药物制剂和药物给药系统

所述方法将典型地包括将如上所述的包含亲水药物和碱性透过增强剂组合物的制剂或药物给药系统应用到皮肤或其它组织的预定区域足够的时间以提供期望的局部或全身的有益效果。所述方法可以包括直接应用作为凝胶剂、乳膏剂、洗剂、糊剂或类似物的制剂，或者可以包括使用药物给药装置。在任何一种情况下，为了碱能提供氢氧化物离子，制剂中优选地存在水，从而提高亲水药物通过患者体表的流量。因此，这样的制剂或药物贮囊可以是水性的，即包含水，或者可以是无水的并且与闭塞性衬层组合使用，以便在给药期间将从体表蒸发的湿气保持在制剂或经皮系统中。然而，在一些情况下，例如使用闭塞凝胶，则可以在带有或不带有闭塞性衬层的情况下使用无水制剂。

合适的制剂包括凝胶剂、乳膏剂、洗剂、糊剂，等等。

药物制剂领域的技术人员将会理解，凝胶是半固态的、悬浮式的系统。单相凝胶包含基本上均匀分布于整个载液中的有机高分子，所述载液典型地为水，但是优选地包含乙醇，和任选地包括油。优选的有机高分子(即胶凝剂)与丙烯酸聚合物交联，所述丙烯酸聚合物例如为“卡波姆”族聚合物，例如可以在商业上获得的商标为Carbopol的羧基聚烷撑。还优选的是亲水聚合物，例如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，例如羟丙纤维素、羟乙纤维素、羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维和甲基纤维素；树胶，例如西黄蓍胶和黄单胞菌胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以添加分散剂，例如乙醇或丙三醇，或者可以通过研磨，机械混合或搅拌，或者它们的组合来分散胶凝剂。

如本领域中所公知的乳膏是粘稠的液体或半固态的乳剂，要么水包油，要么油包水。乳膏的基体是可水洗的，并且包含油相、乳化剂和水相。油相，也称为“内”相，通常包括矿脂和脂肪醇，例如十六醇或硬脂醇。尽管不是必须的，但是水相通常在体积上超过油相，并且通常包含湿润剂。乳膏制剂中的乳化剂通常是非电离的、阴离子的、阳离子的或者两性的表面活性剂。

优选用于给药美容剂的洗剂是无摩擦地应用于皮肤表面的制剂，并且典型地为液体或半液体制剂，在该制剂中包括活性药物的固态颗粒存在于水基或乙醇基中。洗剂通常是固体的悬浮液，并且为了本目的优选地包括水包油形式的液体油性乳状液。由于应用更多的流体组合物比较容易，因此在这里洗剂是用于治疗大身体区域的优选制剂。通常有必要的是洗剂中的不溶物质被精细地分离。洗剂典型地将包含能产生更好分散的悬浮剂，以及用于将活性药物定位和保持与皮肤接触的化合物，例如甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠，等等。

糊剂是半固态剂型，其中活性药物悬浮在合适的基体中。根据基体的性质，糊剂在脂肪糊剂或由单相水凝胶制成的糊剂之间分开。脂肪糊剂中的基体通常是矿脂或亲水矿脂或类似物。由单相水凝胶制成的糊剂通常包含作为基体的羧基甲基纤维素或类似物。

基体也可以由脂质体、微团和微球制备。脂质体是具有包括脂双层的脂质壁的微观泡囊，并且在这里以可以用作药物给药系统。通常，脂质体制剂优选地用于难溶或不溶的药物。用于当前发明中的脂质体制剂包括阳离子的(带正电荷)、阴离子的(带负电荷)和中性制剂。阳离子脂质体容易获得。例如，可获得商标为Lipfectin(GIBCO BRL，格兰德岛市，内布拉斯加州)的N-[1-2，3-二氧油酰丙基]-N，N，N-三乙铵脂质体。阴离子和中性脂质体也容易获得，例如从Avanti Polar Lipids(伯明翰，AL)，或者可以使用容易获得的材料制备。这样的材料包括磷脂酰甘油、胆固醇、磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰乙醇胺，及其它。这些材料可以以合适的比例与N-[1-2，3-二氧油酰丙基]-N，N，N-三乙铵(DOTMA)混合。使用这些材料制造脂质体的方法在本领域中是公知的。

微团在本领域中是已知的并且由布置好的表面活性剂分子组成，所述表面活性剂分子被布置成使得它们的极化首基形成球形外壳，而疏水的烃链被定向成朝着球体的中心，形成核心。微团在包含足够高的浓度的表面活性剂的水溶液中形成，从而微团自然地产生。有利于形成微团的表面活性剂包括但不限于月桂酸钾、辛烷磺酸钠、癸烷磺酸钠、十二烷磺酸钠、月桂基磺酸钠、多库酯钠、溴化癸基三甲铵、溴化十二烷基三甲铵、溴化十四烷基三甲铵、氯化十四烷基三甲铵、氯化十二烷铵、聚烃氧基8十二烷基醚(polyoxyl 8 dodecyl ether)、聚烃氧基12十二烷醚(polyoxyl 12 dodecyl ether)、壬基聚醇10(nonoxynol 10)和壬基聚醇30(nonoxynol)。微团制剂通过结合到局部或经皮给药系统的贮囊中，或者结合到将应用于体表的制剂中而与本发明结合使用。

类似地，微球可以结合到本制剂和药物给药系统中。与脂质体和微团类似，微球基本封装了药物或含药物的配方。尽管不是必须的，它们通常由脂质，优选诸如磷脂这样的带电荷脂质形成。脂质微球的制备在本领域中是公知的并且在有关文章和著作中被描述。

本领域的技术人员已知的各种添加剂可以包含在局部制剂中。例如，包括较少量乙醇的溶剂可以用于促进某些药物的增溶。其它可选的添加剂包括不透明剂、抗氧化剂、芳香剂、着色剂、胶凝剂、增稠剂、稳定剂、表面活性剂或类似物。也可以添加其它试剂，例如抗菌剂，以防止在储存时变质，即抑制诸如酵母和霉菌这样的微生物生长的。典型的抗菌剂选自对羟基苯酸的甲酯或丙酯(即对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸钠、山梨酸、咪脲或它们的混合物。

所述制剂也可以包含缓解刺激的添加剂以最小化或消除之间中的药物、碱性增强剂或其它成分引起的皮肤刺激或皮肤损伤的可能性。合适的缓解刺激的添加剂包括例如：α-生育酚；单胺氧化酶抑制剂，特别是苯乙醇，例如2-苯基-1-乙醇；丙三醇；水杨酸和水杨酸酯；抗坏血酸和抗坏血酯；离子载体，例如莫能星；两性胺；氯化铵；N-乙酰半胱氨酸；顺式尿刊酸；辣椒素；和氯喹。如果存在，缓解刺激的添加剂结合到配方中的浓度能有效地缓解刺激或皮肤损伤，该浓度典型地不超过配方的大约20wt.％，更典型地不超过配方的大约5wt.％。

一种替代和预选的方法包括使用药物给药系统，例如局部或经皮“贴片”，其中活性药物包含在待固定于皮肤的层状结构中。在这样的结构中，药物组合物包含在层中，或者在上衬层之下的“贮囊”中，所述上衬层在使用时用作装置的外表面。层状结构可以包含单一贮囊，或者它可以包含多个贮囊。

因此，本发明的另一实施例是一种用于经皮给药亲水药物的给药系统，该系统包括：

(a)至少一个药物贮囊，其包含(i)有效治疗剂量的亲水药物和(ii)有效流量增强剂量的碱性透过增强剂组合物，该组合物包含无机氢氧化物和含氮碱，其中在碱性透过增强剂组合物中的两种碱的相对强度和它们的摩尔比率如上所述；

(b)用于使处于药物和增强剂传递关系中的系统保持在体表以形成体表-系统界面的手段；和

(c)在使用期间用作装置的外表面的衬层。

所述系统的药物贮囊可以包括药物学可接受的粘合材料的聚合物基质，该聚合物基质在药物给药期间用于将系统固定到皮肤上；典型地，粘合材料是适合用于长时间与皮肤接触的压敏粘合剂(PSA)，其应当在物理和化学上与活性药物、无机或有机碱和存在的任何载体、赋形剂或其它添加剂相容。合适的粘合材料的例子包括但不限于如下：聚乙烯；聚硅氧烷；聚异丁烯；聚丙烯酸酯；聚丙烯酰胺；聚氨酯；增塑的乙烯-乙烯醋酸共聚物；和粘性橡胶，例如聚异丁烯、聚丁二烯、聚苯乙烯-异戊二烯共聚物、聚苯乙烯-丁二烯共聚物和氯丁橡胶(聚氯丁烯)。优选的粘合剂是聚异丁烯，特别优选的粘合剂由聚异丁烯和诸如交联聚(乙烯替吡咯烷酮)(“交聚维酮”)这样的交联聚(N-乙烯内酰胺)组成。单一基质层既用作药物贮囊也用作皮肤接触粘合剂的经皮给药系统通常被称为“单片”给药系统。

衬层主要用作经皮给药装置的结构元件并且具有柔性和优选地具有闭塞性。用于衬层的材料应当是惰性的并且不能吸收包含在装置中的制剂的药物、碱性透过增强剂组合物或其它成分。衬层优选地由柔性弹性材料组成，所述材料用作保护盖来防止药物和/或载体透过贴片的上表面而损失，并且将优选地在一定程度上使系统闭塞，从而使得贴片覆盖的体表区域在使用时变得含水。用于衬层的材料应当允许装置符合皮肤的轮廓并且舒适地穿戴在通常受到机械应力的皮肤的区域上，例如关节或其它弯曲点，并且装置几乎不可能由于皮肤和装置的柔性或弹性差异而脱离皮肤。如上所述，尽管闭塞的衬层是预选的，但是用作衬层的材料既可以是闭塞性的也可以是可透过的，并且通常得自合成聚合物(例如，聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、氯化聚乙烯立定和聚醚酰胺)、天然聚合物(例如，纤维素材料)、或者大孔编织或非编织材料。

在储存期间和使用之前，层状结构优选包括释放衬里。在快要使用之前，将该层从装置去除以便系统可以固定到皮肤上。所述释放衬里应当由药物/增强剂/载体可透过材料制造，并且是一次性元件，其仅仅用于在应用之前保护装置。典型地，释放衬里由不可透过药理学活性试剂和碱性增强剂的材料形成，并且在使用之前容易从经皮贴片剥离。

含药物的贮囊和皮肤接触粘合剂也可以作为独立的和不同的层存在于本发明的经皮给药系统中，并且粘合剂在贮囊的下方。在这样的情况下，贮囊可以是如上所述的聚合物基质。或者，贮囊可以由包含在封闭隔室或囊腔中的液态或半固态制剂组成，或者它可以是水凝胶贮囊，或者可以采用一些其它形式。本领域的技术人员将会理解的是，水凝胶是大分子网状物，其吸收水份而膨胀，但是不溶解在水中。也就是说，水凝胶包含能吸水的亲水官能团，但是水凝胶由引起水不溶性的交联聚合物组成。这样，一般来说水凝胶由交联亲水聚合物组成，例如聚氨酯、聚乙烯醇、聚丙烯醇、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚(甲基丙烯酸羟)(聚(HEMA))、或它们的共聚物或混合物。特别优选的亲水聚合物是HEMA和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物。

附加层，例如中间织物层和/或速度控制膜，也可以存在于这些药物给药系统的任何一个中。织物层可以有利于装置的构建，而速度控制膜用于控制成分透出装置的速度。所述成分可以是药物、碱性增强剂、附加增强剂或包含在药物给药系统中的其它成分。

如果存在，速度控制膜将包括在系统中，位于一个或多个药物贮囊的皮肤面上。用于形成这样的膜的材料的选择的标准是限制包含在药物制剂中的一个或多个成分的流量。有利于形成速度控制膜的代表性材料包括聚烯烃，例如聚乙烯或聚丙稀、聚酰胺、聚酯、乙烯-利尿酸酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-甲基醋酸乙烯共聚物、乙烯-丙基醋酸乙烯共聚物、聚异戊二烯、聚丙烯腈、乙烯-丙烯共聚物，等等。

通常，经皮装置的下表面，即与皮肤接触的区域，具有的面积范围为大约5至大约200cm²，优选大约5至大约100cm²，更优选大约20至大约60cm²。当然，该面积将随着待给药的药物的剂量和通过体表的药物流量而变化。更大的贴片可以适用于大剂量药物，而更小的贴片可以用于具有较高透过速度的一种药物和/或多种药物的更小剂量。

可以使用本领域中已知的常规的涂层和压片技术制造这样的药物给药系统。例如，可以通过将粘合剂，药物，增强剂组合物和载体的流体混合物浇铸到衬层上，之后通过层叠释放衬里来制备粘合剂基质系统。类似地，可以将粘合剂混合物浇铸到释放衬里上，之后层叠衬层。或者，药物贮囊可以在没有药物或赋形剂的情况下制备，然后通过浸渍药物/增强剂组合物/载体混合物而被负载。通常，通过溶剂蒸发、薄膜铸造、熔化挤出、冲切等等来制造本发明的经皮给药系统。碱性透过增强剂组合物通常是在贴片制造期间而不是在制备装置之后被结合到装置中的。因此，碱性透过增强剂组合物于是将使非电离的酸性药物转化为盐形式的离子化药物。

在优选的给药系统中，也可以用作给药系统的衬层的粘合剂重叠层可用于更好地将贴片固定到体表。该重叠层的尺寸被确定成使得它延伸超出药物贮囊，以便重叠层上的粘合剂与体表接触。所述重叠层是有用的，因为粘合剂/药物贮囊层会在应用之后的若干小时内由于水合而失去其粘性。通过包含粘合剂重叠层，给药系统将在要求的时限内保持在原地。

经皮药物给药领域的技术人员将会理解，经皮药物给药系统的其它类型和构造也可以与本发明的方法一同使用。例如参见Ghosh，经皮和局部药物给药系统(Interpharm Press，1997)，特别是第2和第8章。

如同本发明的局部应用配方一样，包含在这些层状系统的药物贮囊中的药物和碱性透过增强剂组合物可以包括多种附加成分。在一些情况下，药物和增强剂可以不经稀释地被输送，即在没有附加液体的情况下。然而在多数情况下，药物将被溶解、分散或悬浮在合适的药物学可接受的载体中，所述载体典型地为溶剂或凝胶。可以存在的其它成分包括防腐剂、稳定剂、表面活性剂、增溶剂、附加增强剂，等等。

应当理解，尽管结合其优选的特定实施例描述了本发明，但是前述描述用于举例说明而不是限制本发明的范围。本发明其它方面、优点和改进对于本发明所属领域的技术人员来说将是显而易见的。此外，除非另外指出，本发明的实施将利用药物制剂，特别是局部和经皮药物制剂的常规技术，所述常规技术为本领域的技术人员所知。这样的技术在文献中被全面地解释。参见Remington：药学的科学和实践，引用supra，以及Goodman和Gilman的治疗学的药理学基础，第10版(2001)。

提出以下的实施例以便向本领域的技术人员提供如何实施所述方法以及如何制造和使用本发明的组合物的完整公开和描述，并且所述例子并不意味着限制本发明人所认为的本发明的范围。已经试图保证关于数量(例如剂量，温度等)的精确性，但是应当允许一些误差和偏差。除非另外指出，份是重量份，温度是℃，压力为大气压或接近大气压。

实施例

实施例1

使用美洛昔康的四种溶液进行体外皮肤透过研究，每种溶液包含氢氧化钠和含氮碱。用于制备每个制剂的成分及每种成分的实际重量和在每个配方中的重量百分比在表1中列出。每种成分按照表1中列出的顺序加入。溶液如下所述被直接放置在人的尸体皮上。

来自制剂A，B，C和D的美洛昔康的体外透过性是通过使用扩散面积为1cm²的弗朗兹型扩散池进行评估的。受体溶液的体积为8ml。人的尸体皮被切成合适的大小并且角质层朝上地放置在扩散池的受体室上。供体室放置在角质层的顶上，并且所述池被夹在一起。将50μl的每个美洛昔康制剂加入到夹在所述池的供体和受体室之间的角质层上。每个制剂使用三个扩散池。受体室充满0.5M KH₂PO₄溶液(调节到pH值6.5)。受体溶液和扩散池保持在32℃。在每个时间点受体溶液被完全撤回并且用新的磷酸缓冲受体溶液替换。使用在受体溶液中测到的美洛昔康浓度计算透过人的尸体皮的美洛昔康的累积剂量，然后对时间进行绘图。结果在图1中显示。

当未加入含氮碱时透过皮肤的美洛昔康的累积剂量是0.46mg/cm²。当加入N-甲基葡糖胺时，透过皮肤的美洛昔康的累积剂量是0.65mg/cm²。当加入三乙醇胺时，透过皮肤的美洛昔康的累积剂量是0.57mg/cm²。当加入含氮碱尿素时，透过皮肤的美洛昔康的累积剂量是0.79mg/cm²。在24小时内从包含尿素的系统透过人的尸体皮的美洛昔康的累积剂量是0.79mg/cm²，这是制剂中不存在含氮碱时的大约1.7倍。

                                   表1

                   成分的重量和重量百分比(以溶液的总重量计)

成分	制剂Awt.，g(wt.％)	制剂Bwt.，g(wt.％)	制剂Cwt.，g(wt.％)	制剂Dwt.，g(wt.％)
					美洛昔康	0.35(15.5％)	0.35(15.5％)	0.35(15.5％)	0.35(15.5％)
己二醇	0.90(39.8％)	0.70(31.0％)	0.70(31.0％)	0.70(31.0％)
					N-甲基	-	0.35(15.5％)	-	-
葡糖胺
					三乙醇胺	-	-	0.35(15.5％)	-
尿素	-	-	-	0.35(15.5％)
					甘油	0.65(28.8％)	0.50(22.1％)	0.50(22.1％)	0.50(22.1％)
DIH2O	0.305(13.5％)	0.305(13.5％)	0.305(13.5％)	0.305(13.5％)
					NaOH	0.055(2.4％)	0.055(2.4％)	0.055(2.4％)	0.055(2.4％)

实施例2

使用四种双氯酚酸钠经皮给药系统进行体外皮肤透过研究。用于制备每个系统的成分及每种成分的实际重量和在每个配方中的重量百分比(以溶液总重量计)在表2中列出。将每个配方涂在释放衬里上并且在65℃下在烘箱中烘干两小时以去除水份和其它溶剂。将烘干的粘合剂包被药物/释放衬里薄膜层压成衬层薄膜，然后将衬层/粘合剂包被药物/释放衬里薄片切成直径为9/16英寸的圆盘。烘干后，系统的每种成分重量的理论重量百分比(以假设所有易挥发成份在烘干期间被完全去除为前体进行计算的)在表3中列出。

来自这些圆盘的双氯酚酸钠对人的尸体皮的体外透过性是使用扩散面积为1cm²的弗朗兹型扩散池进行评估的，并且受体溶液的容量为8ml。将人的尸体皮切成合适的大小并且角质层一侧朝上放置在平坦的表面上。将释放衬里从圆盘薄片剥离。然后将衬层/粘合剂包被药物薄膜压靠在皮肤上并且粘合剂一侧朝着角质层。皮肤/粘合剂/衬层薄片被夹在扩散池的供体和受体室之间并且皮肤一侧面对受体溶液。每个制剂使用三个扩散池。受体室充满pH值调节到6.5的0.05M KH₂PO₄溶液。所有池和受体溶液在研究的24小时期间保持在32℃。在每个时间点全部受体溶液被收集并且用新的磷酸缓冲溶液替换。收集的受体溶液由HPLC分析以确定双氯酚酸钠的浓度。使用在受体溶液中测到的双氯酚酸浓度来计算透过人的尸体皮的双氯酚酸钠的累积剂量，将其对时间进行绘图并且显示在图2中。

当未加入含氮碱时，透过皮肤的双氯酚酸的累积剂量是0.90mg/cm²。当加入含氮碱三乙醇胺时，透过皮肤的双氯酚酸的累积剂量是1.08mg/cm²。当加入N-甲基葡糖胺时，透过皮肤的双氯酚酸的累积剂量是1.54mg/cm²。当加入单乙醇胺时，透过皮肤的双氯酚酸的累积剂量是1.57mg/cm²。在24小时内从包含单乙醇胺的系统透过人的尸体皮的双氯酚酸的累积剂量是1.57mg/cm²，这是配方中不存在含氮碱时的大约1.7倍。

                                   表2

                     成分的重量和重量百分比(以溶液的总重量计)

成分	制剂Ewt.，g(wt.％)	制剂Fwt.，g(wt.％)	制剂Gwt.，g(wt.％)	制剂Hwt.，g(wt.％)
					双氯酚酸钠	0.30(3.3％)	0.30(3.3％)	0.30(3.3％)	0.30(3.3％)
己二醇	1.00(11.0％)	1.00(11.0％)	1.00(11.0％)	1.00(11.0％)
					NaOH	0.055(0.6％)	0.055(0.6％)	0.055(0.6％)	0.055(0.6％)
H2O	0.055(0.6％)	0.055(0.6％)	0.055(0.6％)	0.055(0.6％)
					甘油	0.55(6.1％)	0.25(2.8％)	0.25(2.8％)	0.25(2.8％)
三乙醇胺	-	0.30(3.3％)	-	-
					单乙醇胺	-	-	0.30(3.3％)	-
N-甲基葡糖胺	-	-	-	0.30(3.3％)
					聚乙烯吡咯烷酮	0.60(6.6％)	0.60(6.6％)	0.60(6.6％)	0.60(6.6％)
聚异丁烯粘合剂(30％固体)	6.50(71.7％)	6.50(71.7％)	6.50(71.7％)	6.50(71.7％)

                                  表3

                     干膜中成分的重量和理论重量百分比

成分	制剂Ewt.，g(wt.％)	制剂Fwt.，g(wt.％)	制剂Gwt.，g(wt.％)	制剂Hwt.，g(wt.％)
					双氯酚酸钠	0.30(6.7％)	0.30(6.7％)	0.30(6.7％)	0.30(6.7％)
己二醇	1.00(22.4％)	1.00(22.4％)	1.00(22.4％)	1.00(22.4％)
					NaOH	0.055(1.2％)	0.055(1.2％)	0.055(1.2％)	0.055(1.2％)
甘油	0.55(12.3％)	0.25(5.6％)	0.25(5.6％)	0.25(5.6％)
					三乙醇胺	-	0.30(6.7％)	-	-
单乙醇胺	-	-	0.30(6.7％)	-
					N-甲基葡糖胺	-	-	-	0.30(6.7％)
聚乙烯吡咯烷酮	0.60(13.5％)	0.60(13.5％)	0.60(13.5％)	0.60(13.5％)
					聚异丁烯粘合剂(30％固体)	1.95(43.8％)	1.95(43.8％)	1.95(43.8％)	1.95(43.8％)

实施例3

使用三种阿仑膦酸钠的溶液如实施例1中那样进行体外皮肤透过研究，每种溶液包含氢氧化钠和含氮碱。用于制备每个配方的成分及每种成分的实际重量和在每个配方中的重量百分比在表4中列出。每种成分按照表4中列出的顺序加入。将溶液如下所述直接放置在人的尸体皮上。

来自制剂I，J和K的阿仑膦酸的体外透过性使用扩散面积为1cm²的弗朗兹型扩散池评估。受体溶液的体积为8ml。将人的尸体皮切成合适的大小并且角质层朝上地放置在扩散池的受体室上。供体室放置在角质层的顶上，并且所述池被夹在一起。将50μl的每个美洛昔康制剂加入到夹在所述池的供体和受体室之间的角质层上。每个配方使用三个扩散池。受体室充满带有0.9％NaCl溶液的0.5M KH₂PO₄溶液(调节到pH值6.5)。受体溶液和扩散池保持在32℃。在每个时间点受体溶液被完全撤回并且用新的磷酸缓冲盐水受体溶液替换。使用在受体溶液中测到的阿仑膦酸钠浓度计算透过人的尸体皮的阿仑膦酸钠的累积剂量，将其对时间进行绘图并且在图3中显示。

当未加入含氮碱时透过皮肤的阿仑膦酸钠的累积剂量是1.24mg/cm²。当加入尿素时，透过皮肤的阿仑膦酸钠的累积剂量是1.25mg/cm²。当加入N-甲基葡糖胺和三乙醇胺时，透过皮肤的阿仑膦酸钠的累积剂量是1.50mg/cm²。在23.5小时内从包含N-甲基葡糖胺和三乙醇胺的系统透过人的尸体皮的阿仑膦酸钠的累积剂量是1.50mg/cm²，这是配方中不存在含氮碱时的大约1.2倍。

                          表4

            成分的重量和重量百分比(以溶液的总重量计)

成分	制剂Iwt.，g(wt.％)	制剂Jwt.，g(wt.％)	制剂Kwt.，g(wt.％)
				阿仑膦酸钠	0.30(11.5％)	0.30(11.5％)	0.30(11.5％)
NaOH	0.15(5.8％)	0.15(5.8％)	0.15(5.8％)
				N-甲基葡糖胺	-	-	0.30(11.5％)
三乙醇胺	-	-	0.30(11.5％)
				尿素	-	0.30(11.5％)	-
DI H2O	2.15(82.7％)	1.85(71.2％)	1.55(59.6％)

Claims (40)

1.一种用于增强亲水药物通过体表的流量的方法，该方法包括：

(a)对患者体表的特定部位给药有效治疗剂量的亲水药物；和

(b)对所述特定部位应用有效流量增强剂量的碱性透过增强剂组合物，所述增强剂组合物包括下述物质的混合物(i)无机氢氧化物和(ii)含氮碱，其中0.1M含氮碱的水溶液的pH值比0.1M无机氢氧化物的水溶液的pH值低大约1.0至大约6.5，并且增强剂组合物中含氮碱与无机氢氧化物的摩尔比率在大约0.5n∶1至大约20n∶1的范围，其中n是每个无机氢氧化物分子中的氢氧根离子的数量。

2.根据权利要求1所述的方法，其中0.1M含氮碱的水溶液的pH值比0.1M无机氢氧化物的水溶液的pH值低至少大约1.5。

3.根据权利要求2所述的方法，其中组合物中含氮碱与无机氢氧化物的摩尔比率在大约0.5n∶1至大约10n∶1的范围内。

4.根据权利要求1所述的方法，其中组合物的有效流量增强剂量对应于在给药期间足够在体表的特定部位提供大约8.0至大约13.0范围内的pH值的剂量。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述pH值在大约8.5至大约11.5的范围内。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述pH值在大约9.5至大约11.5的范围内。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述无机氢氧化物选自氢氧化铵、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物，或它们的结合。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述无机氢氧化物是碱金属氢氧化物。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠或氢氧化钾。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述含氮碱是尿素。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述含氮碱是氨基醇。

12.根据权利要求11所述的方法，其中氨基醇的结构通式为NR¹R²R³，其中R¹是羟基取代的烃基，R²和R³选自H、烃基、或羟基取代的烃基。

13.根据权利要求12所述的方法，其中R¹是由1至12个羟基取代的C₁-C₁₂烷基，R²和R³选自H、C₁-C₁₂烷基或由1至12个羟基取代的C₁-C₁₂烷基。

14.根据权利要求13所述的方法，其中R¹是由1至5个羟基取代的C₁-C₆烷基，R²和R³选自H、C₁-C₆烷基或由1至5个羟基取代的C₁-C₆烷基。

15.根据权利要求14所述的方法，其中R¹，R²和R³是-CH₂CH₂OH，从而所述氨基醇为三乙醇胺。

16.根据权利要求14所述的方法，其中R¹和R²是-CH₂CH₂OH，R³是H，从而所述氨基醇为二乙醇胺。

17.根据权利要求14所述的方法，其中R¹是-CH₂-[CH(OH)]₄-CH₂OH，R²是CH₃，R³是H，从而所述氨基醇为N-甲基葡糖胺。

18.根据权利要求1所述的方法，其中所述亲水药物的表观水溶解度随着pH值的增加而增加。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述亲水药物在25℃时的表观水溶解度大于2.5mg/ml。

20.根据权利要求19所述的方法，其中亲水药物在25℃时的表观水溶解度大于10mg/ml。

21.根据权利要求18所述的方法，其中亲水药物是可电离的药物。

22.根据权利要求21所述的方法，其中亲水药物是碱性加成盐形式的酸性药物。

23.根据权利要求1所述的方法，其中所述体表是皮肤。

24.根据权利要求1所述的方法，其中所述体表是粘膜组织。

25.根据权利要求1所述的方法，其中所述亲水药物和碱性透过增强剂组合物存在于单一药物制剂中。

26.根据权利要求1所述的方法，其中所述亲水药物和碱性透过增强剂组合物存在于独立的药物制剂中。

27.根据权利要求26所述的方法，其中(a)和(b)同时执行。

28.根据权利要求26所述的方法，其中(a)在(b)之前执行。

29.根据权利要求26所述的方法，其中(b)在(a)之前执行。

30.根据权利要求1所述的方法，其中通过将药物给药装置固定到患者体表的特定部位来执行(a)和(b)，由此形成体表-给药装置界面，所述装置包括亲水药物和碱性透过增强剂组合物并且具有外衬层，该外衬层在使用期间用作装置的外表面。

31.根据权利要求25所述的方法，其中所述制剂是凝胶剂、乳膏剂、洗剂或糊剂。

32.根据权利要求1所述的方法，其中亲水药物选自止痛剂、麻醉剂、抗心绞痛药、抗关节炎药、抗心律不齐药、止喘药、抗生素、抗癌药、抗胆碱能药、抗凝血药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗真菌药、抗青光眼药；抗痛风药、驱虫剂、抗组胺剂、抗高血脂药、抗高血压药、抗炎剂、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱剂、止恶心药、减肥药、抗骨质疏松药、抗恐慌药；抗帕金森病药、抗原虫药、止痒药、抗紧张剂、退热药、抗结核药、镇咳药、抗溃疡药、抗病毒药、抗焦虑药、食欲抑制剂、钙通道阻滞剂、心肌收缩药、β-阻滞剂、骨密度调节剂、中枢神经系统刺激剂、认知增强药、皮质类固醇、减充血剂、利尿药、胃肠药、遗传物质、激素溶解剂、安眠药、抗低血糖药、免疫抑制剂、角质软化剂、白细胞三烯抑制剂、大环内酯、有丝分裂抑制剂、肌肉松弛药、麻醉拮抗剂、神经安定药、尼古丁、副交感神经阻滞药、肽、多肽、蛋白质、糖、镇静剂、性激素、拟交感神经药、抑制分娩药、安定剂、血管扩张剂、维生素或它们的组合。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述亲水药物是抗炎药。

34.根据权利要求33所述的方法，其中抗炎药选自乙酰水杨酸、阿氯芬酸、阿明洛芬、苯噁洛芬、布替布芬、布氯酸、卡洛芬、塞来考昔、clidenac、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、fentiazic、氟芬那酸、flufenasol、氟比洛芬、呋罗芬酸、异丁芬酸、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、伊索克酸、伊索昔康、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、羟布宗、oxpinac、帕瑞考昔、保泰松、吡拉米司特、吡罗昔康、吡洛芬、吡喃洛芬、罗非考昔、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、tenclofenac、噻洛芬酸、托芬那酸、托美丁、曲马多、伐地考昔、佐美酸或它们的药理学有效的碱性加成盐。

35.根据权利要求32所述的方法，其中亲水药物是二膦酸衍生物。

36.根据权利要求35所述的方法，其中二膦酸衍生物选自依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、奈立膦酸、替鲁膦酸、利塞膦酸、cimadronic acid、伊班膦酸、奥帕膦酸、吡膦酸、唑来膦酸或它们药理学有效的碱性加成盐。

37.根据权利要求1所述的方法，其中亲水药物是生物分子。

38.根据权利要求37所述的方法，其中生物分子选自核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、氨基酸、寡肽、多肽、蛋白质、单糖、二糖、寡糖、多糖、粘多糖、肽聚糖或它们的组合。

39.一种用于经皮给药亲水药物的给药系统，该系统包括：

(a)至少一个药物贮囊，其包含(i)有效治疗剂量的亲水药物和(ii)有效流量增强剂量的碱性透过增强剂组合物，该组合物包含无机氢氧化物和含氮碱，其中0.1M含氮碱的水溶液的pH值比0.1M无机氢氧化物的水溶液的pH值低大约1.0至大约6.5，并且增强剂组合物中含氮碱与无机氢氧化物的摩尔比率在大约0.5n∶1至大约20n∶1的范围，其中n是每个无机氢氧化物分子的氢氧根离子的数量；

(b)用于使处于药物-和增强剂传递关系中的系统保持在体表的手段，从而形成体表-系统界面的；和

(c)在使用期间用作装置的外表面的衬层。

40.一种用于经皮给药亲水药物的制剂，该制剂包括：

(a)有效治疗剂量的亲水药物；

(b)有效流量增强剂量的碱性透过增强剂组合物，该组合物包含无机氢氧化物和含氮碱，其中0.1M含氮碱的水溶液的pH值比0.1M无机氢氧化物的水溶液的pH值低大约1.0至大约6.5，并且增强剂组合物中含氮碱与无机氢氧化物的摩尔比率在大约0.5n∶1至大约20n∶1的范围，其中n是每个无机氢氧化物分子的氢氧根离子的数量；和

(c)适用于经皮给药的药物学可接受的水性载体。