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CN1261791A - 诊断或治疗用途的靶向脂质体构建物 - Google Patents

诊断或治疗用途的靶向脂质体构建物 Download PDF

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CN1261791A CN98806715A CN98806715A CN1261791A CN 1261791 A CN1261791 A CN 1261791A CN 98806715 A CN98806715 A CN 98806715A CN 98806715 A CN98806715 A CN 98806715A CN 1261791 A CN1261791 A CN 1261791A
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Abstract

本发明提供一种用于把诊断或治疗试剂给药至哺乳动物的脂质体构建物,包括:脂质体载体、由脂质体载体包封的或与该载体结合的治疗或诊断试剂和分散在所述脂质体载体中有效量的螯合剂;其中螯合剂以能有效减少该诊断或治疗试剂在释放之前从脂质体结构中漏出的量存在。

Description

诊断或治疗用途的靶向脂质体构建物
                      发明领域
本发明通常涉及用于释放具有生物活性的治疗或诊断试剂的脂质体构建物。本发明尤其涉及含生物胺的高度完整的脂质体构建物及其药用组合物，以及其用于治疗疾病的方法。
                      相关技术
现有技术已经记载了用于把药理活性物质释放到宿主的各种脂类制剂及其制备方法。
Geho和Lau在美国4,603,044号专利中记载了一种靶向脂质体释放系统，用于把药物释放到肝中的肝胆管受体。该系统的组成是：以载体或脂质体形式的脂类膜结构包封的或者与该脂类膜结构相连的药物或诊断试剂；含有与载体壁相连的脂肪取代基和属于胆汁引诱化学品如取代亚氨基二乙酸酯络合物的靶取代基的分子。在I和II型糖尿病的治疗中，该系统尤其分别用于胰岛素和血清素的释放。
Geho在美国4,761,287号专利中记载了应用肝细胞导向载体(HDV)把血清素释放至肝中。该文不但表明了HDV-血清素构建物可以把有效量的血清素释放至肝，而且其效能比预料的高得多。
Geho和Lau在美国4,836,896号专利中公开了以下内容：在供应游离胰岛素的同时，在肝细胞导向载体中胰岛素的释放可以使控制血糖所需要的胰岛素每日总剂量非常明显地降低。
这些专利文献的公开，以及所有关于这方面的其它专利文献和出版物在此特别引入作为参考。
                      发明概述
本发明的一个目的是提供一些方法用于改善脂质体形式中诊断和治疗试剂例如生物胺的储存稳定性和释放效率。
因此，本发明提供一种用于把诊断或治疗试剂给药至哺乳动物的脂质体构建物，包括：脂质体载体、由脂质体载体包封的或与该载体结合的治疗或诊断试剂和分布在所述脂质体载体中有效量的螯合剂；其中有效量的螯合剂用于减少该诊断或治疗试剂在释放之前从脂质体构建物中漏出。优选地，脂质体构建物的表面连有靶向部分用于指引该构建物到达预定部位。
本发明还提供一种含可药用赋形剂的脂质体构建物的药用组合物及用其治疗哺乳动物疾病的方法，特别优选的是用血清素或血清素激动剂治疗生物胺反应性疾病，尤其是治疗II型糖尿病。
                      发明详述
广义地说，本发明提供一种用于把诊断或治疗试剂给药至哺乳动物的脂质体构建物，包括：脂质体载体、由脂质体载体包封的或与该载体结合的治疗或诊断试剂和分散在所述脂质体载体中有效量的螯合剂；其中有效量的螯合剂用于减少该诊断或治疗试剂在释放之前从脂质体结构中漏出。
此处所用的具体的诊断或治疗试剂并不能对本发明的范围加以任何限制。任何容易被脂质体包封或与之结合的试剂，如果这种结合有助于该试剂的释放，则这种试剂是可用的，例如抗生素、抗抑郁剂、抗肿瘤发生试剂、抗病毒剂、细胞因子、激素、造影剂、神经递质和兴奋剂等。
在一个实施方案中，诊断或治疗试剂为生物胺，包括拟交感神经胺、天然的儿茶酚胺和其模拟物及自体有效物质。具有代表性的生物胺包括但不限于：L-β-3，4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)、3-(2-氨乙基)-5-羟基吲哚(5-羟色胺或血清素)、2-(4-咪唑基)乙胺(组胺)、4-[1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-1，2-二羟基苯(肾上腺素)、1-[3，4-二羟基苯基]-2-氨基乙醇(去甲肾上腺素)、γ-氨基正丁酸、乙酰胆碱、血清素激动剂和氨基酸。在优选的实施方案中，生物胺为血清素或血清素激动剂。此处所用的术语“血清素类似物”或“血清素激动剂”是指具有拟血清素活性的化合物，特别是作用于肝细胞的5-HT2A/2C受体且该相互作用被美西麦角所阻滞的化合物。
本发明基于这样一个发现：通过在脂质体中心腔(core volume)中加载核苷酸衍生物、磷酸酯和磷脂酰基磷酸酯衍生物、或氨基酸聚合体结构(这些物质包封靶向脂质体释放系统中的生物活性物质或与之螯合直至其释放至预定部位)，可以在储存期间或者随后体内给药至恒温动物期间把生物胺从脂质体构建物中的漏出降低至最低限度。为了达到本发明的目的，不需要消除漏出，只需将其降低至耐受量，根据活性成分类型、其起始浓度、最终用途和储存变量的不同，该耐受量可以变化。给药至宿主后，在该被包封的试剂到达预定部位之前，其足以引起生理反应的量从上述结构中逸出，此时才认为漏出是不利的。
该脂质体构建物含有螯合剂，该螯合剂选自：核苷酸衍生物、多磷酸酯衍生物、磷脂酰基磷酸酯衍生物和氨基酸聚合物。一般地说，螯合剂包括非扩散阴离子聚合物。核苷酸衍生物包括但不限于：腺苷5′-三磷酸(ATP)、胞苷5′-三磷酸(CTP)、鸟苷5′-三磷酸(GTP)、胸苷5′-三磷酸(TTP)、鸟苷5′-三磷酸(UTP)、腺苷5′-二磷酸(ADP)、胞苷5′-二磷酸(CDP)、鸟苷5′-二磷酸(GDP)、胸苷5′-二磷酸(TDP)、尿苷5′-二磷酸(UDP)、腺苷5′-一磷酸(AMP)、胞苷5′-一磷酸(CMP)、鸟苷5′-一磷酸(GMP)、胸苷5′-一磷酸(TMP)、尿苷5′-一磷酸(UMP)、腺苷5′-四磷酸、鸟苷5′-四磷酸和胸苷5′-四磷酸。氨基酸聚合物可以是例如：天冬氨酸和谷氨酸的共聚物。多磷酸酯衍生物包括但不限于：植酸、肌醇六磷酸和卵黄高磷蛋白。
在一个实施方案中，脂质体载体膜的一种成分为磷脂酰磷酸酯衍生物例如磷脂酸、磷脂酰二磷酸酯、磷脂酰三磷酸酯和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸酯。
脂质体构建物任选地具有一个靶向部分，该靶向部分结合到脂质体构建物的表面，与靶部位连有的受体相结合，例如胆汁引诱分子(biliary-attracted molecule)。该胆汁引诱分子可以是取代的亚氨基二乙酸、乙二胺-N，N-二乙酸(EDDA)的N′-取代衍生物、肝胆染料、肝胆造影剂、胆汁盐、肝胆硫醇络合物、和肝胆络合物(包括肝胆胺络合物)。特定的例子包括但不限于：N-(2，6-二异丙基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(2，6-二乙基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(2，6-二甲基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(4-异丙基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(4-丁基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(2，3-二甲基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(3-丁基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(2-丁基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(4-叔丁基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(3-丁氧基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(2-己氧基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(4-己氧基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、偶氮基取代的亚氨基二乙酸、亚氨基二羧甲基-2-萘基酮、酞类氨羧络合剂、N-(5-孕烯-3-β-醇-2-酰基氨基甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、3a∶7a∶12a：三羟基-24-降胆烷基-23-亚氨基二乙酸、N-(3-溴-2，4，6-三甲基苯基氨基甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、苯并咪唑基甲基亚氨基二乙酸、N-(3-氰基-4，5-二甲基-2-吡咯基-氨基甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N，N-双(-2-羟基-5-溴苯基)乙酸乙二胺、N′酰基和N′-磺酰基乙二胺-N，N-二乙酸、N′-乙酰基EDDA、N′-苯甲酰基EDDA、N′-(对甲苯磺酰基)EDDA、N′-(对叔丁基苯甲酰基)EDDA、N′-(苯磺酰基)-EDDA、N′-(对氯苯磺酰基)-EDDA、N′-(对乙基苯磺酰基)EDDA、N′-(对正丙基苯磺酰基)EDDA、N′-(萘-2-磺酰基)EDDA、N′-(2，5-二甲基苯磺酰基)EDDA、N-(2-乙酰基萘基)亚氨基二乙酸、N-(2-萘基)甲基)亚氨基二乙酸、玫瑰红、刚果红、四溴酚酞磺酸钠、溴酚蓝、酚酞、甲苯胺蓝、吲哚菁绿、胆影酸、碘甘卡酸、胆红素、胆酰甘氨酰碘组胺、甲状腺素葡萄糖醛酸化物、青霉胺、β-巯基异丁酸、dihydroehioctic acid、6-巯基嘌呤、乙氧丁酮醛双(缩氨基硫脲)、1-肼酞嗪(肼苯哒嗪)磺酰脲、吡哆辛亚基谷氨酸酯、吡哆辛亚基异亮氨酸、吡哆辛亚基苯丙氨酸、吡哆辛亚基色氨酸、吡哆辛亚基5-甲基色氨酸、3-羟基-4-甲酰基-pyridene谷氨酸、四环素、7-羧基-β-羟基喹啉、phenolphthalexon、曙红和verograffin。
任选地，提供的脂质体构建物还含有与之紧密相连的掩蔽剂用于保护该结构免受免疫反应的攻击，例如巨噬细胞的攻击。
本发明一种优选的实施方案是提供一种用于把血清素或其激动剂释放至哺乳动物肝中的脂质体构建物，包括：脂质体载体、由所述脂质体载体包封或与之相连的血清素或血清素激动剂、结合到脂质体载体表面用于结合肝中肝胆受体的胆汁引诱分子和以有效量存在于所述脂质体载体中用于降低血清素或脂质体膜的泄漏的螯合剂。任选地，脂质体构建物含有与之紧密相连的掩蔽剂用于保护该结构免受免疫反应的攻击。
本发明还提供用于诱导哺乳动物肝中血清素反应的脂质体构建物的药物组合物，包括：脂质体载体；由所述脂质体载体包封或与之相连的血清素或血清素激动剂；结合到所述脂质体载体表面的靶向部分，该靶向部分含有与肝中肝胆受体结合的胆汁引诱分子；分散在所述脂质体构建物中的螯合剂，所述螯合剂以有效量存在用于降低血清素或血清素激动剂在释放至肝中之前从脂质体结构中漏出；用于保护所述脂质体载体免受免疫反应攻击的掩蔽剂和可药用赋形剂。
本发明的脂质体构建物和药用组合物用于治疗生物胺反应性疾病。这些疾病包括例如：高血压、休克、心力衰竭、心律失常、哮喘、变态反应、过敏反应和糖尿病。
本发明对于生物胺的释放特别有用，生物胺作为强效的神经递质，为了最大限度地降低或基本上消除其与那些非该构建物靶部位的器官或组织的受体相互作用，它必须紧密螯合在脂质体构建物中。生物胺包括：拟交感神经胺即天然儿茶酚胺或模拟其作用的药物，和作用于血清素受体用于引起肝葡萄糖储存反应的自体有效物质。参见Goodman和Gilman，治疗学的药理学基础(Pharmacological Basisof Therapeutics)，第9版，Macmillan出版公司(1995)。这些神经递质是水溶性的，在保持透过脂质体膜迁移的能力中显示极性。同样，非常重要的还有这样一个事实：季胺例如肾上腺素和乙酰胆碱在一个宽pH范围内显示正电荷，而其它神经递质归类为伯胺，它们只在生理pH值及其该pH值以下才产生完全的正电荷。
由于带正电荷的季胺或生理pH值下带正电荷的伯胺使生物胺具有明显的极性，因此生物胺显示不同寻常的水活性，能够透过脂质体膜。因此，它们很难在脂质体中心腔(core volume)中存留任意一段时间。由于生物胺的主要功能，以及它们在体内作为神经递质起作用，因此需要生物胺存留在脂质体结构中。许多不同类型细胞含有生物胺并与生物胺相互作用，这些细胞包括不必与那些释放活性试剂到达的细胞或器官有关的细胞。这些细胞包括神经细胞、血小板、肥大细胞和肠嗜铬细胞等。因此，如果结合到脂质体中的生物胺没有牢固地与脂质体结构螯合或没有牢固地存留在该结构中，它就有可能从脂质体中漏出，然后与具有同样受体的其它类型细胞产生不希望发生的药理学反应。
本发明还需要应用“靶向”脂质体载体。可以通过把抗体、凝集素、肽类、蛋白质、糖、糖蛋白和肝胆特异性试剂等加到脂质体的表面来达到这种“靶向”的目的。
本发明提供了几种方式用于使生物胺在一段延长的时间内有效地存留在脂质体构建物中或与该构建物结合，以便阻止生物胺在储存和给药至宿主期间泄漏到脂质体外部环境中。在本发明的一个实施方案中，可以应用存留在脂质体中心腔中的螯合剂。在一个供选择的实施方案中，可以应用作为脂质体载体膜成分的螯合剂。合适的螯合剂为核苷酸衍生物、带负电荷的二羧酸衍生物，例如聚氨基酸聚合物和共聚物如聚(谷氨酸-天冬氨酸)氨基酸共聚物。还可应用多磷酸酯聚合物、磷酸酯衍生物和磷脂酰磷酸酯化合物来与脂质体中心腔中的生物胺螯合。
磷脂酰磷酸酯衍生物例如磷脂酸和磷脂酰多磷酸酯衍生物例如磷脂酰二和三磷酸酯和磷脂酰肌醇4，5-二磷酸酯，当加入这些物质作为磷脂脂质体膜的必要成分时，它们可以使该膜的内表面和外表面分布负电荷，这样不但有助于生物胺的螯合，而且使相邻脂质体载体间具有表面电荷排斥作用。通过应用离子交换色谱可以除去脂质体外表面螯合的所有生物胺。
还发现了多磷酸酯化合物类型的其它化合物可以用作脂质体构建物中生物胺的螯合剂，这些化合物包括：植酸、肌醇六磷酸和卵黄高磷蛋白(一种用磷酸酯衍生的蛋白质，在约每三个氨基酸中有一个用磷酸酯官能团酯化的丝氨酸残基)。
本发明的一个具体应用可以用激素和神经递质血清素来说明。
生物胺例如血清素从脂质体载体中泄漏可以引起非所希望的生物化学和生理学副作用，因为这些未螯合的神经递质能够与那些没有指定活化的细胞受体相互作用。因此血清素从脂质体中的漏出提高了不需要的结合或摄取神经激素以及神经传递的可能性。
在早期的研究中，例如US4,716,287中记载，已经表明：为了足够导致治疗非胰岛素依赖性糖尿病(II型)，需要应用靶向脂质体构建物把激素血清素释放到肝细胞中。这种激素的释放，连同胰岛素一起，用信号通知肝储存血糖作为糖原。这种作用导致葡萄糖高血浓度的降低，并且减少了体内其它组织和器官与高浓度葡萄糖的接触。如果该激素从载体中泄漏，很难把正确的剂量释放至肝，将会危及靶向释放系统本来的用途。
因此，在优选的实施方案中，本发明涉及靶向脂质体构建物中生物胺例如血清素或血清素激动剂的停留。如果脂质体结构中加入的外源性血清素不能牢固地与脂质体结构螯合或不能稳定地停留在该结构中，则血清素有可能从脂质体中漏出，并且与其它显示血清素受体的细胞类型产生非所希望的药理学反应。
在一个特别优选的实施方案中，把核苷酸腺苷5′-三磷酸(ATP)加入到脂质体核中心腔中，促进并增加了生物胺的包嵌或螯合。特别相关的是ATP-血清素络合物。
由于脂质体载体的多路传输结构、生物胺、螯合剂和任选的靶分子的复杂性，包嵌核苷的试剂和带正电荷的胺之间的特异性化学相互作用尚未弄清楚。
据推测，在脂质体构建物中形成了一种络合物，例如ATP-血清素络合物。这种结合认为是这样形成的：血清素中带正电荷的末端氨基和ATP中带负电荷的磷酸酯基团之间离子性结合，在生理pH值条件下引起配对电荷的相互作用，形成一种含有每一个ATP分子与四个血清素结合的络合物。还可应用其它的核苷酸，如上面所述。
除核苷酸化合物外，氨基酸聚合物，例如二羧酸天冬氨酸和谷氨酸的聚合物，也被证实能在脂质体构建物中与生物胺螯合。这种天冬氨酸与谷氨酸共价结合的共聚物结构产生一种能够结合生物胺如血清素的阴离子“凹槽”(anionic sink)。
本发明的脂质体构建物提供有用的药用试剂用于把活性试剂给药至宿主。因此，本发明的构建物可以用作与药用载体混合在一起的药物组合物。此处记载的构建物可以通过所需给药的生物活性物质的任何一种可接受的给药方式给药。这些方式包括口服、局部给药、非肠道给药、眼给药、透皮给药、鼻腔给药以及其它全身或气雾剂给药。
根据预定的给药方式，所用的组合物可以是固体制剂、半固体制剂或液体制剂，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉剂、液体制剂或混悬剂等，优选适于精确剂量单次给药的单位剂量形式。药物组合物包括：所述的脂质体构建物和可药用赋形剂，以及任选地可以包括其它医用试剂、药用试剂、载体和辅料等。
由脂质体构建物、穿透增强剂(penetration enhancer)和其它生物活性药物或药品组成的局部制剂可以有许多给药途径。可以从合适的给药设备中把溶液滴加到合适的皮肤区域或者病变皮肤或粘膜上然后用手摩擦或者简单地风干。可以在溶液中加入合适的凝胶剂，把该制剂应用到合适部位并用力擦入。或者，可以把溶液制剂加入到喷雾设备中作为喷雾剂给药。这种药物释放设备特别适合用药于大面积皮肤区域、高敏感性皮肤或者鼻腔或口腔。
非肠道给药通常方式是注射，包括皮下注射、肌肉注射或静脉注射。注射剂可以是传统的制剂形式，如溶液剂和混悬剂液体制剂，在注射前适合配成溶液或悬浮液的固体制剂，或者乳剂。合适的赋形剂例如：水、生理盐水、葡萄糖、甘油或乙醇等。另外，如果需要，给药的药物组合物还可含有少量非毒性辅料物质例如湿润剂或乳化剂和pH缓冲剂等，例如乙酸钠、山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺酯等。
所给药的活性化合物的量将依据下列因素而定：治疗的对象、疾病类型及严重程度、给药方式和处方医师的判断。另外，如果剂型是用于达到缓释效果，为了计算出合适的剂量，需要在缓释装置的整个期间积分总剂量。尽管所讨论的具体生物活性成分的有效剂量取决于多种因素，并对于本领域普通技术人员来说一般是已知的，但通常可以确定一些剂量指导原则。对于大多数给药方式，脂类成分悬浮于水溶液中，通常不超过总制剂的30％(w/v)。制剂的药物成分最可能小于制剂的20％(w/v)，通常大于0.01％(w/v)。
一般来说，局部给药制剂可以制成凝胶、膏霜或溶液，其中活性成分含量为0.001-10％(w/v)、优选0.01-5％、最优选约1-约5％。(当然，根据生物胺效能的不同，上述范围可以变化，在合适的状况下，该含量可以落入一个宽的范围，例如0.001％-20％)。在所有这些举例说明的制剂中，以及其它局部制剂，给药的总剂量将取决于受损皮肤区域的面积和每天给药次数。这些制剂可以根据需要按任意频率给药，但优选不超过约每天3次。
如果是口服给药，通过加入任意常用的赋形剂来制备可药用非毒性组合物时，这些赋形剂例如：甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖和碳酸镁等。这些组合物包括溶液剂、混悬剂、片剂、可分散片剂(dispersible tablets)、丸剂、胶囊、粉剂和缓释制剂等。
优选地，该组合物为丸剂或片剂。因此，除含有活性成分外，该组合物还含有：稀释剂例如乳糖、蔗糖或磷酸二钙等；润滑剂例如硬脂酸镁等，粘合剂例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素及其衍生物等。
可以制备液体制剂组合物，例如其制备方法为：把如上所述的活性化合物和任选药物辅料溶解或分散(以及其它方式等等)在载体(例如水、生理盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙二醇和乙醇等)中，从而得到溶液或悬浮液。如果需要，药用组合物还可以含有少量非毒性辅料例如湿润剂、乳化剂或增溶剂和pH缓冲剂等，例如乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠和油酸三乙醇胺酯等。对本领域熟练技术人员来说，这种制剂的实际制备方法是已知的或显而易见的，例如，参见：制剂科学和实践(The Science andPractice of Pharmacy)，第19版.，1995(Mack出版公司.，Easton，PA)。在所有情况下，所给药的药物组合物含有足够量的活性化合物例如血清素用于有效地治疗患者的疾病或障碍。
可以制备含有0.005-5％活性成分和由非毒性载体组成的平衡物质的剂型或组合物。在这些制剂组合物中，活性成分的精确含量可以有较大变化，这取决于所含药物的具体特性。然而，对于强效的药，活性成分含量通常为0.01-5％，优选0.05-1％，对于中等活性药，含量为2-4％。
对于固体制剂，溶液或混悬液(例如在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中)优选用明胶胶囊包封。这些溶液剂及其制备和胶囊包封方法公开在美国专利US4,328,245、US4,409,239和US4,410,545中。对于液体制剂，溶液(例如在聚乙二醇中)可以用足够量的可药用载体如水进行稀释，以便容易定量给药。
或者，可以通过把活性化合物或盐溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯和丙二醇酯例如(丙二醇碳酸脂)等物质中，并把这些溶液或混悬液包封在硬或软明胶胶囊壳中来制备液体或半固体口服制剂。
其它有用的制剂包括记载在美国专利号Re.28,819和4,358,603中。
非肠道给药的通常特征为注射，如皮下注射、肌肉内注射或静脉注射。注射用药可以是传统的制剂形式，作为溶液剂或混悬剂液体制剂，在注射前适合配成溶液或悬浮液的固体制剂，或者作为乳剂。合适的赋形剂例如：水、生理盐水、葡萄糖、甘油或乙醇等。另外，如果需要，给药的药物组合物还可含有少量非毒性辅料物质例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂和增溶剂等，例如乙酸钠、山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺酯和环糊精等。
最近发明的非肠道给药途径应用慢释(slow-release)或缓释(sustained-release)系统的植入剂，这样可维持恒定的剂量水平。参见例如美国专利US3,710,795。
在这些非肠道给药组合物中，活性化合物的百分比含量高度依赖于其具体的特性以及化合物活性和治疗对象的需要。然而，在溶液剂中可以应用0.01-5％含量的活性成分，如果组合物是固体再稀释成上述百分比后，活性成分含量会更高。在溶液剂中，组合物优选含有0.2-2％的活性成分。
还可以给药只有脂质体构建物或者结合可药用赋形剂的脂质体构建物的鼻腔给药溶液。
只含有脂质体构建物或者含惰性载体如乳糖与脂质体构建物的脂质体制剂还可以给药至呼吸道，给药形式为气雾剂或喷雾溶液、或者为吹入剂微粉。这样制剂的粒径小于50微米，优选小于10微米。
在含有生物胺和螯合剂的脂质体中，可以通过常规稳定性测试确定该脂质体的泄漏，可以在类似于储存条件的对照储存环境中进行，也可以在生理流体中进行，这取决于预定的脂质体构建物的释放方式。
根据具体的应用，制备或加载脂类可以根据此处公开的方法进行，还可以按照美国专利US4,946,787；4,603,044和5,104,661记载的方法进行，这些专利在此引入作为参考。本发明的含水脂质体制剂一般含有：0.01-10％(重量比，即每毫升含100mg药物)的活性试剂、1-20％(重量比)的含有螯合剂的脂类(螯合剂为脂类重量的1-100％)和水溶液，任选含有盐和缓冲液，其量为使制剂达到100％体积。特别优选的制剂包括：0.1-5％的活性试剂和含占其脂类重量50％或更多比例螯合剂的脂类成分。最优选的制剂包括：1-5％(重量比)的活性成分、高达20％(重量比)的脂类成分(同样该脂类含有10-100％(重量比)的螯合剂)，和水溶液(适量)足以构成100％体积。所有这些制剂中，螯合剂和生物胺的电荷之比至少需要1∶1。非常优选地，相对于生物胺有至少50％以上的残余电荷(聚合物和非聚合物)以确保足够的螯合效率。
实施例1、含血清素-ATP络合物的肝细胞导向脂质体的制备
腺苷5′-三磷酸(ATP)作为血清素的脂质体螯合剂，脂类膜的成分是：69.0mg的1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(二硬脂酰基卵磷脂)和14.0mg的三十二烷基磷酸酯(均来自AvantiBiochemicals)；1.0mg N-(2，6-二异丙苯基氨基甲酰基甲基)亚氨基二乙酸和5.0mg胆固醇(均来自Sigma Chemical Co.)。脂类成分用1.5ml的氯仿-甲醇(2∶1，v/v)(试剂购自Aldrich Chemical Co.)溶解。把样品置于Buchi旋转蒸发计(Buchi rotoevaporator)中，在60℃温度的吸气器真空下缓慢旋转蒸发至干。然后制备2.4ml含有4.2mg/ml人血清白蛋白、10mg/ml血清素和至少14.4mg/ml ATP的新鲜制备且pH为7.4的40mM磷酸钠溶液(所有试剂来自SigmaChemical Co)，将该溶液加到干燥的脂类成分中。应用装有传感器和杯形喇叭的热系统超声/细胞破坏器(HeatSystem/cell Disrupter)在60℃下以标度4#对上述样品进行声处理15分钟。然后该样品在60℃下慢速转动下退火处理15分钟以使脂质体膜变得更完整和更稳定。用Triac Clinical Centrifuge在血标度(blood setting)处于室温下离心样品15分钟，然后用1.5×25.0cm Sephadex G-100-120柱(预先用40mM的pH7.4磷酸盐缓冲液平衡)对1.5ml上清液进行色谱处理。第一次色谱处理用于除去未被包封的血清白蛋白和血清素-ATP络合物。收集脂质体，对于起始浓度的N-(2，6-二异丙苯基氨基甲酰基甲基)亚氨基二乙酸，它们与5倍摩尔过量的氯化铬六水合物反应。纯化后含血清素-ATP络合物的脂质体再与5倍摩尔过量的N-(2，6-二异丙苯基氨基甲酰基甲基)亚氨基二乙酸靶分子反应。然后应用同样的缓冲液对脂质体再进行色谱处理以除去未反应的靶分子。在5℃用氮气保护下储存该脂质体。在给药至恒温宿主动物之前，用40mMpH7.4的磷酸缓冲盐溶液对这些含血清素-ATP络合物的肝细胞导向脂质体进行稀释。
在给药至宿主动物前的正常储存条件下，希望脂质体不显示血清素的泄漏。并且，当在生理pH值溶液中维持脂质体构建物相当于血清素在肝中显示生理作用的时间期间(如美国专利4,603,044所述)，希望脂质体结构不显示明显的泄漏。可以按照美国专利US4,603,044中记载的方法把该脂质体构建物释放至宿主动物，可以预期该脂质体结构在所描述的试验中显示活性。
实施例2高压液相色谱(HPLC)方法
在下列色谱试验中，应用Alltech HPLC系统，用紫外检测器在230nm处检测。移动相为：5mM pH为4.5的三乙胺，含乙酸90％(v/v)-乙腈10％(v/v)。流速为1.0ml/min。应用10μl和100μl的注射量制成从0-100ppm到0-0.01ppm的标准曲线。所有曲线显示线性响应。
实施例3在脂质体中被动加载5-羟色胺肌酸酐硫酸酯(5-HT CS)16小时，再进行泄漏速率的研究。
5-羟色胺肌酸酐硫酸酯(5-HT CS)原料配制成1.0mg/ml(2.58mM)。HDV-D198A是一种干燥成无定形壳皮的脂类成分混合物，其包括：二硬脂酰基卵磷脂(DSL)、胆固醇(CHOL)、三十二烷基磷酸酯(DCP)和铬-双-[N-(2，6-二异丙苯基氨基甲酰基甲基)亚氨基二乙酸](晶体)。(由HDV-D198A)形成的载体为肝细胞导向载体(HDV).)以1.3mg脂类/升的量把HDV-D198A加入到5-HT CS溶液中，被动加载16小时。应用20mM pH7.0的PO4缓冲液和PD10柱进行四次色谱处理。合并各部分。将其进行HPLC分析，用浓度最大的管子进行研究。应用#5号管，其具有连有脂质体部分的24.7μg/ml的5-HT CS。结果显示于下表：
    时间 5-HT CS在脂类部分中的存留量(μg) 存留总量的百分比
    2小时     21.7μg     88.0
    4小时     19.1μg     77.0
    18小时     17.7μg     73.4
实施例4用脂质体主动加载ATP
3.6mg/ml ATP(6.5mM)溶于20mM  含14.15mg/ml HDV-D198A和50μl 14C ATP且pH为7.0的PO4缓冲液中，在60℃下经30分钟的水合作用后，在60℃下通过1.5分钟的声处理主动加载该溶液。应用Sepharose CL-6B柱对1.0ml样品进行色谱处理，收集1.5ml的组份。
结果：在11根含有脂类部分的管中发现有24.8μg ATP。
      总ATP回收率为92.7％。
      连有脂质体部分的ATP的百分比为0.7％。
实施例5、在脂质体中被动加载5-羟色胺盐酸盐(5-HT HCl)，再应用空白预先声处理脂质体在第2、16、40和60小时进行泄漏速率研究。
以28.3mg/ml的浓度制备10.0ml HDV-D198A储备液，在60℃下进行水合反应30分钟。然后，样品分成1.0ml的等分试样，在60℃下进行声处理1.0分钟，大小＝79.6nm。制备6.0mg/ml 5-羟色胺盐酸盐(5-HT HCl)的储备液，加入到脂质体制剂中。应用等体积的5-HT HCl和脂类。因此，最终浓度为14.15mg/ml HDV和3mg/ml 5-HTHCl(14.1mM)。该样品被动加载16小时。
混合后大小＝132.5nm
在总脂类部分中发现123.4μg或4.11％的5-HT HCl。
合并#8号和#9号管用于泄漏速率研究，在#8号和#9号管合并后的样品中发现55.7μg 5-HT HCl/ml。
应用1.0ml等分试样进行4次色谱处理。用pH7.0的10mM 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)缓冲液平衡Sephadex G25短柱。
把由#8号和#9号管合并后得到的55.7μg 5-HT HCl/ml用于研究作为时间函数的泄漏速率，结果列于下表中：
    时间 5-HT HCl在脂类部分中存留量(μg) 仍然存留总量的百分比
    2小时     31.2     68.7％
    16小时     31.1     53.3％
    40小时     22.7     45.9％
    64小时     23.1     47.0％
实施例6在含浓度为14.5mg脂类/ml的脂类的2.0mg 5-HTHCl/ml(9.45mM)中，应用pH7.0的10mM 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)缓冲液进行5-HT HCl的泄漏速率研究。
在60℃的温度下，56.6mg HDV-D198 A在2.0ml pH7.0的10mMHEPES缓冲液中水合30分钟。脂类储备液的浓度为28.8mg脂类/ml。
8.0mg 5-HT HCl溶解于1900μl pH7.0的10mM HEPES缓冲液中，加入100μl 14C 5-HT CS使总体积达到2.0ml。5-HT HCl储备液的浓度为4.0mg 5-HT HCl/ml。
加入500μl等分试样的脂类储备液和500μl的5-HT HCl储备液，混合，60℃温度下在聚碳酸酯管中进行声处理1.0分钟。最终浓度为2.0mg 5-HT HCl/ml(9.4mM)和14.15mg脂类/ml。
在SephadexG25短柱上对三份独立的1.0等分试样的声处理后的样品进行色谱处理。合并小管，进行放射化学分析。结果列于下表：
脂类部分中5-HT HCl的存留量(μg) 脂类部分中5-HT HCl总存留量占总量的百分数 游离5-HTHCl的量(μg)  游离5-HTHCl的百分比 色谱处理后5-HTHCl的总回收率(％)
   300   15.0％    1564     78.2     93.2％
用#4号管进行泄漏速率研究，起始浓度为84.5mg 5-HT HCl/ml。取1.0ml在Sephadex G25短柱上进行色谱处理，结果列表如下：
时间(小时) 脂类部分中5-HT HCl的存留量(μg) 脂类部分中5-HT HCl总存留量占总量的百分数 游离5-HTHCl的量(μg) 游离5-HTHCl的百分比 色谱处理后5-HTHCl总回收率(％)
112A  2  67.5  79.9％ 10.8  12.7％ 92.0％
112B  20  54.3  65.2％ 23.0  27.6％ 92.8％
112C  44  49.2  60.4％ 25.7  31.5％ 91.9％
上表中从t＝20样品的#4号管应用Sephadex G25短柱进行色谱分析，以确定是否有5-HT存留在脂类中。对#4号管的起始分析显示在该管中有19.2μg 5-HT HCl/ml。
色谱结果列于下表：
脂类部分中5-HT HCl的存留量(μg) 脂类部分中5-HT HCl总存留量占总量的百分数
          16.8              87.5％
实施例7应用M-110微流化器(microfluidizer)在脂质体中加入5-HT HCl
在60℃下，在37.5ml pH7.0的10mMHEPES缓冲液(28.3mg/ml)中，应用Büchi旋转蒸发计(Büchi Rotoelevaporator)对1.0613gmHDV-D198A进行水化作用30分钟。把150mg 5-HT HCl溶于37.5ml pH为7.0的10mM HEPES缓冲液(4.0mg/ml)中。把5-HT HCl储备液加入到脂类储备液中，在60℃下搅拌5分钟以达到所需温度。在60℃，用150ml以0.2μm滤器过滤的milliQ去离子水预热该流化器。剪切压设置在14000psig。把5-HT脂类混合物通过流化器两次，剪切压和头压(head pressure)分别为12000psig和60psig。应用无菌技术使该制剂滤过0.2μm acrocap过滤器。该样品很容易透过该过滤器。5-HT HCl的最终浓度为2.0mg/ml(9.4mol/ml)。HDV的最终浓度为14.15mg/ml。该制剂为半透明状，略微带点蓝色。该制剂的加载和存留特性列于下表：
  大小   pH  脂类部分中5-HTHCl的存留量(μg)  脂类部分中5-HTHCl总存留量占总量的百分数 游离5-HT HCl的量(μg)   游离5-HTHCl百分比   色谱处理后5-HT HCl总回收率(％)
76.4nm  6.0     242     13.2％   1504   82.1％    95.4％
应用含80-82μg 5-HT HCl/ml从开始色谱中合并的脂类进行其它泄漏速率研究，研究结果列于下表：
  时间(小时) 脂类部分中5-HTHCl的存留量(μg)   脂类部分中5-HTHCl总存留量占总量的百分数  游离5-HTHCl的量(μg)  游离5-HTHCl百分比    色谱处理后5-HT HCl总回收率(％)
    2     76     94.8     22.1     27.2     122
    20     56     68.3     33.8     41.2     109.5
    68     59.3     72.2     33.8     41.1     113
    92     65     71.5     39     42.9     114
    116     61     70.1     18     20.6     90.7
    140     50     59.9     36.9     44.2     104
实施例8在HDV脂质体制剂中，用磷脂酸(PA)代替三十二烷基磷酸酯(DCP)
    DSL     CHOL     PA     晶体
    MW     790     386.7     449     748
    Mg     40.8     5.2     12.5     0.7
    微摩尔     51.6     13.4     27.8     0.94
把脂类溶于氯仿-甲醇(1∶1 v/v)中，高真空下干燥1小时。在60℃下，应用2.0ml pH为7.0的10mM HEPES缓冲液水化该干燥的壳状物质60分钟来制备脂类储备液A。把20.0mg 5-HT HCl溶于5.0ml pH为7.0的10mM HEPES缓冲液中以制备5-HT储备液B。将500μl脂类储备液A和500μl 5-HT储备液B混合，用移液管移到聚碳酸酯小管中，在60℃下声处理1.0分钟。
最终浓度：5-HT HCl＝2.0mg/ml(9.4mol/ml)
          HDV＝14.15mg/ml
          大小＝70.9
          终制剂的pH＝6.2
用pH7.0的10mM HEPES缓冲液平衡PD-10柱，取上面1.0ml进行色谱处理。合并含脂类部分的1-6管。合并含不与脂类相连的5-HTHCl的7-30管。脂质体结构得到的结果列于下表：
在脂类部分中5-HT HCl的存留量(μg) 在脂类部分中5-HT HCl总存留量占总量的百分数 游离5-HTHCL的量(μg)  游离5-HTHCl的百分比 色谱处理后5-HT HCl总回收率(％)
    205     10.25％   1723   86.2％     96.4％
在室温培养24小时后，将初始色谱处理所得的管4用PD-10柱进行色谱处理，该样本开始时含有102μg 5-HT HCl/ml。
脂类部分中5-HT HCl的存留量 脂类部分中5-HT HCl总存留量的％   游离5-HTHCl的量(μg)   游离5-HTHCl的％ 色谱处理后5-HT HCl的总回收率(％)
    67μg 65.7％     32    31.3％   97.0％
实施例9  用卵黄高磷蛋白增强脂质体部分中连结的5-HT HCl56.6mg HDV-D198A加入到25ml圆底烧瓶中，在60℃下，用2.0mlpH为7.0的10mM HEPES水化30分钟得到脂类储备液A。把15.6mg卵黄高磷蛋白和20.0mg 5-HT HCl溶于5ml pH为7.0的10mM HEPES缓冲液中制备储备液B。500μl脂类储备液A和500μl脂类储备液B在60℃下进行声处理1.0分钟。
  最终浓度：脂类14.15mg/ml
  5-HT HCl：2.0mg/ml(9.4mol/ml)
  卵黄高磷蛋白：1.6mg/ml(9.4mol/ml)
  大小＝140.8nm
  pH＝6.5
用10mM pH7.0的HEPES平衡PD-10柱，对1.0ml的最终制剂进行色谱分离。实验结果列于下表：
在脂类部分中5-HT HCl的存留量(μg) 在脂类部分中5-HT HCl总存留量占总量的百分数 游离5-HTHCL的量(μg) 游离5-HTHCl的百分比 色谱处理后5-HT HCl总回收率(％)
 80μg     4.0％     1512     75.6％     79.6％
实施例10  应用聚(α谷氨酸-α赖氨酸)：摩尔比60∶40，MW23,000的实验。
谷氨酸/赖氨酸残基的分子量为293.3(用于计算Glu的克分子浓度)。在60℃下，用2.0ml pH7.0的10mM HEPES缓冲液对56.6mgHDV-D198A进行水化30分钟来制备脂类储备液A。把4.0mg 5-HT HCl和3.0mg聚(Glu-Lys)溶于2.0ml pH7.0的10mM HEPES缓冲液中用于制备储备液B。在60℃下，用500μl脂类储备液A和500μl储备液B在聚碳酸酯管中用声处理1.0分钟。
最终制剂：脂类：14.15mg/ml
          5-HT HCl：9.4μmoles/ml
        5-HT：     2.0mg/ml
        PolyGlu：  1.5mg/ml
        PolyGlu：  5.1μmoles/ml
        大小＝117nm
        pH＝6.4
用10mM pH7.0的HEPES缓冲液平衡PD-10柱，对1.0ml的最终制剂进行色谱分离。实验结果列于下表：
脂类部分中5-HT HCl的存留量 脂类部分中5-HT HCl总存留量占总量的％ 游离5-HTHCl的量(μg) 游离5-HTHCl的百分比 色谱处理后5-HTHCl的总回收率(％)
194μg  9.7％ 1650  82.5％ 92.2％
5-HT HCl在脂类峰中的色谱带是对称的。
将含106μg 5-HT HCl/ml和聚(Glu-Lys)的初始色谱处理所得管4在室温培养24小时后进行色谱处理，将1.0ml管4样本在室温培养24小时后用在10mM pH为7.0的HEPEs缓冲液中平衡的PD-10柱进行色谱分析。实验结果列于下表：
在脂类部分中5-HTHCl的存留量(μg) 在脂类部分中5-HT HCl总存留量占总量的百分数 游离5-HTHCL的量(μg) 游离5-HTHCl的百分比 色谱处理后5-HT HCl总回收率(％)
    64μg     60.4％     40     37.7％     98.1％
实施例11：6.5mM 5-HT CS和6.5mM ATP Na2的被动加载。
          20mM pH7.0 PO4缓冲液
          ATP浓度＝3.6mg/ml(6.5mM)
          5-HT CS浓度＝2.5mg/ml(6.5mM)
       HDV脂质体浓度＝750μl浓度为14.15mg/ml的脂质体溶液
       加到10ml缓冲液中＝1.06mg脂类/ml。
把25mg 5-HT和35.8mg ATP加入到10ml pH7.0的20mM PO4缓冲液中。把750μl脂质体加入到10ml溶液中，室温下孵育97小时。在10DG柱(1.5×11.5cm)上对1ml溶液进行色谱分离。按1ml的体积收集。保留最浓的部分(管5)用于进一步的时间研究。
在第0小时：第一次色谱—加载的22.8μg 5-HT CS或22.8μg 5-HT
           CS÷2,500μg 5-HT CS×100＝0.91％连有脂质体部分
第3.5小时：第二次色谱—剩下87％(在管5的13.1μg中有11.4μg)
第16小时：剩下52％(在管5的13.1μg中剩下6.8μg)
实施例12：主动加载1.0mMATP和主动加载3.0mM 5-HT HCl
    pH7.0的10mM HEPES缓冲液
    ATP浓度＝0.55mg/ml(1mM)
    5-HT HCl浓度＝0.65mg/ml(3mM)
    脂质体浓度＝14.15mg/ml
    胆固醇(14C)油酸酯浓度＝50μl
28.3mg HDV-D198A加入到已经在25ml圆底烧瓶中真空干燥以蒸发掉甲苯的50μl胆固醇(14C)油酸酯中。把脂类溶于1.0ml氯仿-甲醇(2∶1 v∶v)中，然后用2ml HEPES缓冲液水化。脂类最终浓度为14.15mg/ml。
把混合物按一次1毫升进行声处理30秒，慢慢加入1.0ml的ATP5-HT溶液，同时再进行声处理60秒。在CL-6B Sepharose柱(2×20cm)上分离三份1.0ml的等分体积试样。合并两个最浓部分。在时间0时开始在PC-10柱(1.5×5.5cm)进行色谱分离，按1.0ml的体积收集。
时间0：第1次色谱——18μg或2.8％(0.65mg/ml)加载的5-HT
       HCl，576μg游离的5-HT HCl在ATP部分中发现的1.5μg
       5-HT HCl(占92％)。
第3.5小时：第2次色谱——存留了108％(0.51μg的管中有
           0.55μg)
颗粒大小：1小时后为110nm
此处用特定实施方案来描述的本发明，应该明白：本发明的修改、等价替换和修饰对本领域技术人员来说是显而易见的，这些都是本发明权利要求的权限保护范围之内。

Claims (25)

1、用于把诊断或治疗试剂给药至哺乳动物的脂质体构建物，包括：
a)脂质体载体；
b)由脂质体载体包封的或与该载体连结的治疗或诊断试剂；和
c)分布在所述脂质体载体中有效量的螯合剂；其中螯合剂以能有效地减少该诊断或治疗试剂在释放之前从脂质体构建物中漏出的量存在。
2、权利要求1所述的脂质体构建物，还包括：与所述脂质体载体表面连结的靶向部分，其中所述靶向部分结合到与靶部位连结的受体上。
3、权利要求1所述的脂质体构建物，其中诊断或治疗试剂选择生物胺。
4、权利要求2所述的脂质体构建物，其中靶向部分包括胆汁引诱分子。
5、用于把生物胺给药至哺乳动物肝细胞的脂质体构建物，包括：
a)脂质体载体；
b)由脂质体载体包封的或与该载体连结的生物胺；
c)与所述脂质体载体表面连结的靶向部分，其中所述靶向部分含有与肝细胞中的肝胆受体结合的胆汁引诱分子；和
d)分布在所述脂质体载体中有效量的螯合剂；其中螯合剂以能有效地减少生物胺在释放之前从脂质体构建物中漏出的量存在。
6、权利要求3或5的脂质体构建物，其中的生物胺包括拟交感神经胺或自体有效物质。
7、权利要求3或5的脂质体构建物，其中生物胺选自L-β-3，4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)、3-(2-氨乙基)-5-羟基吲哚(5-羟色胺或血清素)、2-(4-咪唑基)乙胺(组胺)、4-[1-羟基-2-(甲氨基)乙基]-1，2-二羟基苯(肾上腺素)、1-[3，4-二羟基苯基]-2-氨基乙醇(去甲肾上腺素)、γ-氨基正丁酸、乙酰胆碱、血清素激动剂和氨基酸。
8、权利要求3或5的脂质体构建物，其中生物胺选自血清素和血清素激动剂。
9、用于把血清素或血清素激动剂释放至哺乳动物肝细胞的脂质体构建物，包括：
a)脂质体载体；
b)由脂质体载体包封的或与该载体连结的血清素或血清素激动剂；
c)与所述脂质体载体表面连结的靶向部分，其中所述靶向部分含有与肝细胞中的肝胆受体结合的胆汁引诱分子；和
d)分布在所述脂质体载体中有效量的螯合剂；其中螯合剂以能有效地减少血清素或血清素激动剂在释放之前从脂质体构建物中漏出的量存在。
10、权利要求1、5和9任意一项所述的脂质体构建物，其中螯合剂选自：核苷酸衍生物、多磷酸酯衍生物、磷脂酰基磷酸酯衍生物和氨基酸聚合物。
11、权利要求10所述的脂质体构建物，其中的核苷酸衍生物选自：腺苷5′-三磷酸(ATP)、胞苷5′-三磷酸(CTP)、鸟苷5′-三磷酸(GTP)、胸苷5′-三磷酸(TTP)、鸟苷5′-三磷酸(UTP)、腺苷5′-二磷酸(ADP)、胞苷5′-二磷酸(CDP)、鸟苷5′-二磷酸(GDP)、胸苷5′-二磷酸(TDP)、尿苷5′-二磷酸(UDP)、腺苷5′-一磷酸(AMP)、胞苷5′-一磷酸(CMP)、鸟苷5′-一磷酸(GMP)、胸苷5′-一磷酸(TMP)、尿苷5′-一磷酸(UMP)、腺苷5′-四磷酸、鸟苷5′-四磷酸和胸苷5′-四磷酸。
12、权利要求10所述的脂质体构建物，其中的氨基酸聚合物包括天冬氨酸和谷氨酸的共聚物。
13、权利要求10所述的脂质体构建物，其中的多磷酸酯衍生物包括：植酸、肌醇六磷酸酯和卵黄高磷蛋白。
14、权利要求4、5和9任意一项所述的脂质体构建物，其中的胆汁引诱分子选自：N-(2，6-二异丙基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(2，6-二乙基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(2，6-二甲基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(4-异丙基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(4-丁基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(2，3-二甲基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(3-丁基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(2-丁基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(4-叔丁基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(3-丁氧基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(2-己氧基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N-(4-己氧基苯基氨甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、偶氮基取代的亚氨基二乙酸、亚氨基二羧甲基-2-萘基酮、酞类氨羧络合剂、N-(5-孕烯-3-β-醇-2-酰基氨基甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、3a∶7a∶12a：三羟基-24-降胆烷基-23-亚氨基二乙酸、N-(3-溴-2，4，6-三甲基苯基氨基甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、苯并咪唑基甲基亚氨基二乙酸、N-(3-氰基-4，5-二甲基-2-吡咯基-氨基甲酰基甲基)亚氨基二乙酸、N，N-双(-2-羟基-5-溴苯基)乙酸乙二胺、N′酰基和N′-磺酰基乙二胺-N，N-二乙酸、N′-乙酰基EDDA、N′-苯甲酰基EDDA、N′-(对甲苯磺酰基)EDDA、N′-(对叔丁基苯甲酰基)EDDA、N′-(苯磺酰基)-EDDA、N′-(对氯苯磺酰基)-EDDA、N′-(对乙基苯磺酰基)EDDA、N′-(对正丙基苯磺酰基)EDDA、N′-(萘-2-磺酰基)EDDA、N′-(2，5-二甲基苯磺酰基)EDDA、N-(2-乙酰基萘基)亚氨基二乙酸、N-(2-萘基)甲基)亚氨基二乙酸、玫瑰红、刚果红、四溴酚酞磺酸钠、溴酚蓝、酚酞、甲苯胺蓝、吲哚菁绿、胆影酸、碘甘卡酸、胆红素、胆酰甘氨酰碘组胺、甲状腺素葡萄糖醛酸化物、青霉胺、β-巯基异丁酸、dihydroehioctic acid、6-巯基嘌呤、乙氧丁酮醛双(缩氨基硫脲)、1-肼酞嗪(肼苯哒嗪)磺酰脲、吡哆辛亚基谷氨酸酯、吡哆辛亚基异亮氨酸、吡哆辛亚基苯丙氨酸、吡哆辛亚基色氨酸、吡哆辛亚基5-甲基色氨酸、3-羟基-4-甲酰基-pyridene谷氨酸、四环素、7-羧基-β-羟基喹啉、phenolphthalexon、曙红和verograffin。
15、权利要求1、5和9任意一项所述的脂质体构建物，其中的脂质体载体包括磷脂酰胆碱磷酸酯衍生物。
16、权利要求15所述的脂质体构建物，其中磷脂酰磷酸酯衍生物选自磷脂酸、磷脂酰二磷酸酯、磷脂酰三磷酸酯和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸酯。
17、用于把血清素或血清素激动剂释放至哺乳动物肝细胞的脂质体构建物，包括：
a)脂质体载体；
b)由脂质体载体包封的或与该载体连结的血清素或血清素激动剂；
c)与所述脂质体载体表面连结的靶向部分，其中所述靶向部分含有与肝细胞中的肝胆受体结合的胆汁引诱分子；和
d)分布在所述脂质体载体中有效量的螯合剂；其中螯合剂以能有效地减少血清素或血清素激动剂在释放之前从脂质体构建物中漏出的量存在；所述螯合剂包括：核苷酸衍生物，选自腺苷5′-三磷酸(ATP)、胞苷5′-三磷酸(CTP)、鸟苷5′-三磷酸(GTP)、胸苷5′-三磷酸(TTP)、鸟苷5′-三磷酸(UTP)、腺苷5′-二磷酸(ADP)、胞苷5′-二磷酸(CDP)、鸟苷5′-二磷酸(GDP)、胸苷5′-二磷酸(TDP)、尿苷5′-二磷酸(UDP)、腺苷5′-一磷酸(AMP)、胞苷5′-一磷酸(CMP)、鸟苷5′-一磷酸(GMP)、胸苷5′-一磷酸(TMP)、尿苷5′-一磷酸(UMP)、腺苷5′-四磷酸、鸟苷5′-四磷酸和胸苷5′-四磷酸。
18、权利要求4、5、9和17任意一项所述的脂质体构建物，其中胆汁引诱分子选自取代的亚氨基二乙酸、乙二胺-N，N-二乙酸(EDDA)的N′-取代衍生物、肝胆染料、肝胆造影剂、胆汁盐、肝胆硫醇络合物、和肝胆络合物(包括肝胆胺络合物)。
19、权利要求5、9和17任意一项所述的脂质体构建物，还包括：与之相连用于保护所述脂质体结构免受免疫反应攻击的的掩蔽剂。
20、药物组合物，包括权利要求1、5、9和17任意一项所述的脂质体构建物和可药用赋形剂。
21、用于引起哺乳动物肝中血清素反应的药用组合物，包括：
a)脂质体载体；
b)由脂质体载体包封的或与该载体连结的血清素或血清素激动剂；
c)与所述脂质体载体表面连结的靶向部分，其中所述靶向部分含有
肝细胞中的肝胆受体结合的胆汁引诱分子；和
d)分布在所述脂质体载体中有效量的螯合剂；其中螯合剂以能有效地减少血清素或血清素激动剂在释放之前从脂质体构建物中漏出的量存在；
e)与所述脂质体构建物紧密相连用于保护该脂质体载体免受免疫反应攻击的掩蔽剂；和
可药用赋形剂。
22、哺乳动物生物胺治疗反应性疾病的治疗方法，包括：对哺乳动物给药治疗上有效量的权利要求5的组合物。
23、哺乳动物II型糖尿病的治疗方法，包括：对哺乳动物给药治疗上有效量的权利要求9、17或21任意一项权利要求中的药物组合物。
24、哺乳动物II型糖尿病的治疗方法，包括：给药治疗上有效量的药物组合物，该组合物包括：
a)脂质体载体；
b)由脂质体载体包封的或与该载体连结的血清素或血清素激动剂；
c)与所述脂质体载体表面连结的靶向部分，其中所述靶向部分含有肝细胞中的肝胆受体结合的胆汁引诱分子；和
d)分布在所述脂质体载体中有效量的螯合剂；其中螯合剂以能有效减少血清素或血清素激动剂在释放之前从脂质体构建物中漏出的量存在；
e)与所述脂质体构建物紧密相连用于保护该脂质体载体免受免疫反应攻击的掩蔽剂；和
可药用赋形剂。
25、权利要求24的方法，血清素的用量约100-约200μg。
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