CN1161110C - 口服延迟的立即释放制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种口服延迟的立即释放制剂，该制剂含有一个压制的核心，该核心含有被包衣包围的一种或多种活性物质，其中在一定的滞后时间后，包衣破裂，引起活性物质从核心中释放，所述核心含有一种或多种立即释放载体，并且暴露于胃肠分泌液中的核心没有实质上的膨胀性质。本发明进一步涉及含有一种立即释放制剂的制剂，该立即释放制剂结合了一种或多种具有不同滞后时间的口服延迟的立即释放制剂，本发明还涉及一种口服延迟的立即释放制剂的制备方法。该口服延迟的立即释放制剂可应用的活性物质无论其释放后的一定滞后时间有多长，都是有利的，例如在下列情况下：抗哮喘剂、止吐剂、强心剂、血管舒张药、抗眩晕和抗美尼尔化合物、抗高血压剂、镇静剂、抗抑郁剂、抗焦虑化合物、皮质类固醇、一般的抗炎化合物、用于胃肠道的抗炎化合物、抗溃疡剂、止痛剂、抗aritmics剂、抗风湿剂、抗关节炎化合物和抗心绞痛化合物。该口服延迟的立即释放制剂也可应用于生物活性化合物，例如蛋白质、肽、酶、疫苗和低聚核苷酸。
Description
本发明涉及一种口服延迟的立即释放制剂、该制剂的制备方法、和一种延迟的立即释放制剂与一种立即释放制剂的组合。
一般来说，药物疗法的目的是释放一定量的活性物质到体内的靶向部位，使活性物质在靶向部位的必要治疗浓度保持一段时间，和避免活性物质在非靶向部位的存在或蓄积。作为时间的一个函数，活性物质在靶向部位的浓度可能不太重要，只要达到了治疗浓度，并且不是中毒浓度就行。在这种情况下，简单的制剂就能够用于活性物质的给药。有时候可能需要相对恒定的活性物质浓度，在这种情况下，活性物质可以以适当的缓慢释放制剂的形式给药。不过据信在多数情况下，若活性物质的给药方式与一天24小时当中机体的差异相适应，则能够达到有益的治疗作用。该目标是能够简单地实现的，方法是就在需要高浓度活性物质的时间点之前将正常的立即释放制剂给药，导致活性物质的脉动释放。不过在某些情况下，例如，若所述时间点在夜里或清晨，给药会成为患者的沉重负担。在这种情况以及所有其他需要提高患者的配合性的情况下，活性物质可以经特定的预定滞后时间后释放活性物质的制剂给药，如果需要的话，与一种立即释放的制剂组合。
已知有若干方法制备在一定的预定滞后时间后释放活性物质的制剂。EP 0210540描述了所谓的定时爆发系统，该系统主要由可膨胀的核心和水不溶性材料的外膜组成。在该系统中，释放机理是以下列事实为基础的：胃肠分泌液穿透包衣，引起膨胀剂膨胀。膨胀导致包衣“爆发”，随后是药物的释放。所要求保护的是系统的滞后时间能够通过包衣的厚度进行控制。该系统的主要缺点在于它不适合于获得与较长(6至14小时)滞后时间结合的脉动释放。滞后时间内的变动大，其原因是包衣的高弹性和所述膨胀剂的不可再现性膨胀。而且，还观察到释放不是脉动的，而是需要几个小时(1至3)。只有使用短的滞后时间，才出现真实的脉动释放。
WO 93/19741也描述了一种定时释放活性物质的药物制剂。在该制剂中，释放机理是以下列事实为基础的：含有活性物质的核心用一层可侵蚀层或几层可侵蚀层覆盖，其中至少一层可侵蚀层含有水溶性纤维素衍生物或水溶性纤维素衍生物混合物作为主要成分。该制剂的缺点在于不容易防止滞后时间内的渗漏，尤其当需要较长的滞后时间时。而且，以可靠和可再现的方式获得预定滞后时间也是困难的，尤其在超过7小时时。
本发明的目的是提供一种制剂，该制剂在一定的预定滞后时间后立即以脉动方式释放活性物质，并在滞后时间内没有实质上的渗漏发生。而且，应当以可靠和可再现的方式对滞后时间进行控制，通过相对简单和便宜的配制方法生产制剂也应当是可能的。
通过口服延迟的立即释放制剂可以达到该目标，该制剂含有一个压制的核心，该核心含有被包衣包围的一种或多种活性物质，其中在一定的滞后时间后，包衣破裂，引起活性物质从核心中释放，所述核心含有一种或多种立即释放载体，并且当其暴露于胃肠分泌液中时没有实质上的膨胀性质。
在所述口服延迟的立即释放制剂中，释放机理是以下列事实为基础的：由于含水流体对包衣材料的影响，包衣的强度逐渐降低，最终由于片心中的残余应力，导致包衣破裂。残余的应力总是存在于压制的片心中，它是由在形成核心时所用的压制而产生的。与EP 0210540的区别是本发明的核心不具有膨胀性质。本发明中活性物质释放前的滞后时间是由包衣材料的内在性质所产生的，而不是由如EP 0210540核心的内在性质产生的。活性物质的进一步释放是由包衣的破裂所引起的，而不是由如WO 93/19741包衣的主要成分之一的逐渐溶解或侵蚀引起的。
包衣破裂后活性物质的释放时间取决于核心的组成。载体是由普通填充剂-黏合剂的组组成的，例如纤维素、乳糖、甘露糖醇、淀粉和磷酸二钙。为了提高包衣打开后核心的崩解，优选加入少量具有膨胀性质的化合物，例如交联羧甲基纤维素。总组成的选择要能得到不具有实质上的膨胀性质的立即释放载体，这意味着载体的组成对系统的滞后时间没有影响。立即释放载体是被定义为引起脉动释放的载体。
本发明的口服延迟的立即释放制剂优选含有一个压制的核心，该核心含有被包衣包围的一种或多种活性物质，该包衣含有一种或多种聚合材料，其中在一定的滞后时间后，包衣破裂，引起活性物质从核心中释放，所述核心含有一种或多种立即释放载体，并且当其暴露于胃肠分泌液中时核心没有实质上的膨胀性质，所述聚合包衣材料在胃肠分泌液中基本上是不可溶的和/或不可侵蚀的。
本发明的口服延迟的立即释放制剂更优选具有一个如上定义的包衣，该包衣还含有2-20％水溶性增塑剂和有效量的脆性诱导剂。在本发明的这种实施方式中，释放机理是以下列事实为基础的：在片剂置于一种含水流体(如胃肠分泌液)中后，水溶性增塑剂从包衣中渗漏。该过程的结果是包衣层的脆性升高，并且在一定时间后，片剂核心中的残余应力使包衣裂开。几种方式能够影响该系统的滞后时间：
—若使用更厚的包衣，将增加溶解和漏出水溶性增塑剂的时间，包衣裂开的时间也将增加。
—若使用更多的脆性诱导物质，包衣将裂开得更早。
—若使用更大量的增塑剂，将增加滞后时间。
若片剂上存在锋利的边缘，包衣将在该边缘处开始裂开，导致类似于打开盒子盖的情形(见图19)。当“盒子盖”被打开后，活性物质立即释放。
为了获得具有可靠滞后时间和真实脉动释放的制剂，直径优选为大于2mm，最优选为大于5mm。
包衣材料可以选自商业上可得到的水不溶性包衣材料，例如乙基纤维素，其他水不溶性纤维素衍生物和聚甲基丙烯酸酯。优选的水不溶性包衣材料是乙基纤维素(例如Aquacoat)。
如上所述，包衣的弹性规定了活性物质释放前的滞后时间，作为时间的一个函数，对某种聚合物来说，它是由脆性诱导剂的类型及量与增塑剂的类型及量之间的平衡所决定的。
水溶性增塑剂可以选自商业上可得到的增塑剂，例如柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、丙二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯和月桂基硫酸钠。水溶性增塑剂的需要量取决于所用化合物的类型。对目前商业上可得到的增塑剂来说，有效量占包衣材料总干物质的2与20％之间不等。优选的水溶性增塑剂是柠檬酸三乙酯(例如Citroflex)，其浓度为包衣材料总干物质的10％与20％之间。
脆性诱导剂被称为定型剂(dose agent)，它降低形成包衣的膜的弹性。所述脆性诱导剂的加入量为3至60％之间。脆性诱导剂的有效量取决于所用脆性诱导剂的类型。若使用滑石，则有效量为20-40％，在二氧化硅气凝胶的情况下为3-25％，在硬脂酸镁的情况下为5-60％，所有的量都是相对于包衣材料的总干物质而言。包衣是以这样一种方式制备的：当制剂暴露于胃肠分泌液中时，包衣的厚度基本上保持恒定。只有增塑剂从包衣中漏出。
若所用包衣含有少量脆性诱导剂，例如US 5158777所述的包衣，一有足够的水溶性增塑剂沥出，包衣的渗透性就使包衣不会裂开，并使活性物质缓慢释放。
为了防止活性物质通过渗透扩散的方式从制剂中释放，包衣应当不含有大量的在胃肠分泌液中是可溶的和/或可侵蚀的聚合包衣材料。这些类型的制剂公开在US 4798724中，其中描述了一种含有水溶性包衣材料Klucel的制剂，当制剂暴露在胃肠分泌液中，它引起包衣分解，EP 0431877描述了一种可溶于pH5.5以上的肠液的包衣，它引起活性物质的pH依赖性释放，而不是时间依赖性释放，EP 0655240描述了一种包衣被侵蚀的制剂，它导致渗透性增加，从而导致活性物质穿过包衣扩散。
若具有特定组成的聚合包衣材料中存在季铵基团，也可以得到一种可渗透的包衣，它导致活性物质的持续释放，而不导致在一定滞后时间后的脉动释放。EP 0502642中描述了这样一种持续释放制剂。
按照本发明的制剂可被应用于人和兽医用途。
口服延迟的立即释放制剂对之有益的典型适应征是，其中清晨需要活性物质达到峰浓度，例如在下列情况下：抗哮喘剂(例如支气管扩张剂)、止吐剂、强心剂、血管舒张药、抗眩晕和抗美尼尔药物(例如倍他司汀)和抗高血压剂。不过，针对其他适应征，为了提高患者的配合性，该制剂也是非常有用的，例如地西泮等镇静剂、氟伏沙明与氟噁克生等抗抑郁剂、阿普唑仑与氟噁克生等抗焦虑化合物和其他中枢神经系统(CNS)化合物。其他类令人感兴趣的药物可以是：用于胃肠道的抗炎药物(用于治疗克罗恩氏病或溃疡性结肠炎或应激性肠炎(例如美贝维林))、抗溃疡剂、抗哮喘剂、泼尼松等皮质类固醇、其他抗炎药物、抗aritmics剂、止痛剂、抗风湿剂、抗关节炎药物和抗心绞痛药。
另一类可以配制在口服延迟的立即释放制剂中的活性化合物是生物活性的蛋白质、肽、酶(例如胰酶)、疫苗(例如流感疫苗)和低聚核苷酸。这些类型的化合物常常是不耐受胃中的强酸环境的。而且，对于抗破伤风类毒素产生免疫的释放系统来说，也许需要将所述类型的化合物以脉动方式给药，如最近Cardomone等所述(《控释杂志》1997，47，205-219)。
当具有不同释放滞后时间的制剂混合为单剂量方式时，可以进一步提高患者的配合性。因此，本发明也涉及如上定义的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述的口服延迟的立即释放制剂具有一定的释放滞后时间，该制剂与一种口服立即释放制剂和/或具有不同释放滞后时间的一种或几种口服延迟的立即释放制剂被混合在一粒胶囊中。该胶囊可以由普通材料组成，例如明胶或淀粉衍生物。在一种可供替代的单剂量方式中，本发明的制剂被一种口服立即释放制剂包围。因此，本发明也涉及如上定义的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述口服延迟的立即释放制剂被一种口服立即释放制剂包围。
本发明也涉及一种或几种活性物质、核心形成物质和包衣形成物质的组合的用途，用于制备口服延迟的立即释放制剂，该制剂含有被包衣包围的压制了的核心，所述核心含有一种或几种活性物质和一种或几种立即释放载体，其中活性物质的释放是在一定滞后时间后由外膜的破裂所引起的，其特征在于所述口服延迟的立即释放制剂具有如上所述的组成。
本发明也涉及一种如上所述的口服延迟的立即释放制剂的制备方法，其特征在于(1)将一种混合物压制成核心，该混合物含有一种或几种活性物质和一种或几种立即释放载体，(2)将压制了的核心用一种包衣材料混合物进行包衣，所述核心和所述包衣具有如上所述的性质和/或组成。
如上所述，在单独的一个实施方式中，口服延迟的立即释放制剂可以与一种口服立即释放制剂或一种具有不同滞后时间的口服延迟的立即释放制剂混合。因此，本发明也涉及一种如上所述的口服延迟的立即释放制剂的制备方法，其特征在于(1)将一种混合物压制成核心，该混合物含有一种或几种活性物质和一种或几种立即释放载体，(2)将压制了的核心用一种或几种包衣材料进行包衣，和(3)第一种口服立即释放制剂(i)与一种口服立即释放制剂和/或一种或几种具有不同释放滞后时间的口服延迟的立即释放制剂混合在一粒胶囊中，或(ii)被一种口服立即释放制剂、包衣材料混合物包围，所述核心和所述包衣具有如上所述的性质和/或组成。
本发明的一个优点是该制剂可以用商业上可得到的制剂材料和相对简单和便宜的制剂方法制备得到。
下面参考下列实施例，将对本发明进行更详细的描述。
实施例
实施例1
为了研究核心片中交联羧甲基纤维素的量的影响，制备了几种具有不同交联羧甲基纤维素量的包衣片。按照下列方法进行核心片的制备：
1.在高剪切混合器中加入倍他司汀.2HCl水溶液，对微晶纤维素进行造粒。
2.将1的产物干燥过筛。
3.将2的产物与滑石混合，并可选地与交联羧甲基纤维素混合。
4.将3的产物压制成5.0mm片，片重100mg。
按照下列方法进行核心片的包衣：
5.将所需比例的乙基纤维素、增塑剂和脆性诱导剂与水混合，制备包衣混悬液，直至得到干物质含量为20％的混悬液。
6.在包衣锅或流体床中，将4的产物(核心片)用5的产物包衣，直至得到所需重量的片剂。
包衣后，得到具有下列组成的片剂，每片以mg计：
| 实验成分 | 实验a | 实验b | 实验c | 实验d | 实验e | 实验f |
| 片心：倍他司汀.2HCl微晶纤维素滑石交联羧甲基纤维素包衣：乙基纤维素CitroflexR2滑石总计 | 27.869.23.00.014.33.08.6125.9 | 27.867.23.02.014.13.08.5125.6 | 27.865.23.04.014.53.18.7126.3 | 27.865.23.04.014.13.08.5125.6 | 27.864.23.05.014.33.08.6125.9 | 27.862.23.07.014.53.18.7126.3 |
用美国药典(USP)仪器II进行体外溶解研究，使用半改变释放介质，桨转速为50rpm。
结果总结在下表中：
| 核心片 | 包衣(％) | 平均开始释放的时间(n＝6) | |
| 实验 | 交联羧甲基纤维素的量(％) | ||
| abcdef | 024457 | 20.520.420.820.420.620.8 | 7.2小时6.0小时7.0小时7.5小时7.6小时7.5小时 |
从这些实验可以得出结论，强崩解剂对滞后时间没有影响。
实施例2
如实施例1所述，制备具有实施例1实验f组成的核心片，随后用更厚的包衣进行包衣。
组成，每片以mg计：
| 实验成分 | 实施例2 |
| 片心：倍他司汀.2HCl微晶纤维素滑石交联羧甲基纤维素包衣：乙基纤维素CitroflexR2滑石总计 | 27.862.23.07.019.64.13.9--127.6 |
用USP仪器II进行6种包衣片的体外溶解研究，使用水作为释放介质，桨转速为50rpm，得到下列结果(另见图1)：
| 实施例2 | 取样时间(小时)后的释放(％)7.0 8.0 9.0 10.0 11.0 12.0 13.0 14.0 15.0 16.0 |
| 通道1通道2通道3通道4通道5通道6 | 0 0 0 0 0 0 100 100 1000 0 0 0 0 0 0 56 1000 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 100 100 100 1000 0 0 0 28 100 100 100 1000 0 0 0 100 100 100 100 100 |
从该实验可以得出结论，混合有更少量脆性诱导剂的更厚的包衣导致滞后时间延长。
实施例3
如实施例1所述，制备具有实施例1实验f组成的核心片，随后用含有更少量滑石的混悬液进行包衣。
组成，每片以mg计：
| 实验成分 | 实施例3 |
| 片心：倍他司汀.2HCl微晶纤维素滑石交联羧甲基纤维素包衣：乙基纤维素CitroflexR2滑石总计 | 27.862.23.07.017.63.75.3--126.6 |
用USP仪器II进行6种包衣片的体外溶解研究，使用水作为释放介质，桨转速为50rpm，得到下列结果(另见图2)：
| 实施例3 | 取样时间(小时)后的释放(％)7.0 8.0 9.0 10.0 11.0 12.0 13.0 14.0 15.0 16.0 |
| 通道1通道2通道3通道4通道5通道6 | 0 0 0 84 1000 0 0 9 1000 0 0 0 1000 0 0 100 1000 0 0 0 1000 0 24 100 100 |
从该实验可以得出结论，更少量的脆性诱导剂导致滞后时间延长。
实施例4
如实施例1所述，制备具有实施例1实验f组成的核心片，随后用含有更多量滑石的混悬液进行包衣。
组成，每片以mg计：
| 实验成分 | 实施例4 |
| 片心：倍他司汀.2HCl微晶纤维素滑石交联羧甲基纤维素包衣：乙基纤维素CitroflexR2滑石总计 | 27.862.23.07.016.23.46.5--126.1 |
用USP仪器II进行6种包衣片的体外溶解研究，使用水作为释放介质，桨转速为50rpm，得到下列结果(另见图3)：
| 实施例4 | 取样时间(小时)后的释放(％)7.0 8.0 9.0 10.0 11.0 12.0 13.0 14.0 15.0 16.0 |
| 通道1通道2通道3通道4通道5通道6 | 0 0 59 100 1000 0 0 71 1000 0 12 100 1000 97 100 100 1000 0 0 58 1000 78 100 100 100 |
从该实验和实施例1与实施例3所述的实验可以得出结论，脆性诱导剂的量能够影响释放前的滞后时间。
实施例5
如实施例1所述，制备具有实施例1实验f组成的核心片，随后用含有更多量滑石的混悬液进行包衣。
组成，每片以mg计：
| 实验成分 | 实施例5 |
| 片心：倍他司汀.2HCl微晶纤维素滑石交联羧甲基纤维素包衣：乙基纤维素CitroflexR2滑石总计 | 27.862.23.07.015.13.27.6--125.9 |
用USP仪器II进行6种包衣片的体外溶解研究，使用水作为释放介质，桨转速为50rpm，得到下列结果(另见图4)：
| 实施例5 | 取样时间(小时)后的释放(％)5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0 11.0 12.0 13.0 14.0 15.0 16.0 |
| 通道1通道2通道3通道4通道5通道6 | 0 0 100 100 1000 0 87 100 1000 40 100 100 1000 0 10 100 1000 0 0 100 1000 0 100 100 100 |
从该实验和实施例1、3与4所述的实验可以得出结论，脆性诱导剂的量能够影响释放前的滞后时间。
实施例6
如实施例1所述，制备具有实施例1实验f组成的核心片，随后用含有更多量滑石的混悬液进行包衣。
组成，每片以mg计：
| 实验成分 | 实施例6 |
| 片心：倍他司汀.2HCl微晶纤维素滑石交联羧甲基纤维素包衣：乙基纤维素CitroflexR2滑石总计 | 27.862.23.07.015.13.27.6--125.9 |
用USP仪器II进行6种包衣片的体外溶解研究，使用半改变释放介质(pH＝1.2随后pH＝6.8)，桨转速为50rpm，得到下列结果(另见图5)：
| 实施例6 | 取样时间(小时)后的释放(％)6.0 7.0 8.0 9.0 10.0 11.0 12.0 14.0 15.0 16.0 |
| 通道1通道2通道3通道4通道5通道6 | 0 0 92 100 1000 0 82 100 1000 0 32 100 1000 0 99 100 1000 0 100 100 1000 0 25 100 100 |
从该实验和实施例5所述的实验可以得出结论，按照本发明的制剂能够能以可再现的方式进行制备。
实施例7
如实施例1所述，制备具有实施例1实验f组成的核心片，随后用含有硬脂酸镁代替滑石作为脆性诱导剂的混悬液进行包衣。
组成，每片以mg计：
| 实验成分 | 实施例7 |
| 片心：倍他司汀.2HCl微晶纤维素滑石交联羧甲基纤维素包衣：乙基纤维素CitroflexR2硬脂酸镁总计 | 27.862.23.07.013.12.83.9--119.8 |
用USP仪器II进行6种包衣片的体外溶解研究，使用半改变释放介质(pH＝1.2随后pH＝6.8)，桨转速为50rpm，得到下列结果(另见图6)：
| 实施例7 | 取样时间(小时)后的释放(％)1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 |
| 通道1通道2通道3通道4通道5通道6 | 0 0 0 0 100 100 1000 0 0 0 0 0 1000 0 0 0 99 100 1000 0 0 0 33 100 1000 0 0 0 100 100 1000 0 16 30 94 100 100 |
从该实验可以得出结论，包衣中脆性诱导剂的类型对药物物质释放前的滞后时间具有巨大影响。
实施例8
如实施例1所述，制备具有实施例1实验f组成的核心片，随后用含有甘油三乙酸酯代替Citroflex作为增塑剂的混悬液进行包衣。
组成，每片以mg计：
| 实验成分 | 实施例8 |
| 片心：倍他司汀.2HCl微晶纤维素滑石交联羧甲基纤维素包衣：乙基纤维素甘油三乙酸酯滑石总计 | 27.862.23.07.014.13.08.5--125.6 |
用USP仪器II进行6种包衣片的体外溶解研究，使用半改变释放介质(pH＝1.2随后pH＝6.8)，桨转速为50rpm，得到下列结果(另见图7)：
| 实施例8 | 取样时间(小时)后的释放(％)1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 |
| 通道1通道2通道3通道4通道5通道6 | 0 0 100 1000 0 100 1000 0 100 1000 0 100 1000 0 100 1000 0 98 100 |
从该实验实施例1所述的实验可以得出结论，包衣中增塑剂的类型对药物物质释放前的滞后时间具有巨大影响。
实施例9
如实施例1所述，制备具有实施例1实验a组成的核心片，随后进行包衣。
组成，每片以mg计：
| 实验成分 | 实施例9 |
| 片心：倍他司汀.2HCl微晶纤维素滑石交联羧甲基纤维素包衣：乙基纤维素CitroflexR2滑石总计 | 28.868.32.9014.13.08.5--125.6 |
用USP仪器II进行6种包衣片的体外溶解研究，使用半改变释放介质(pH＝1.2随后pH＝6.8)，桨转速为50rpm，得到下列结果(另见图8)：
| 实施例9 | 取样时间(小时)后的释放(％)7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0 10.5 11.0 11.5 12.0 12.5 13.0 |
| 通道1通道2通道3通道4通道5通道6 | 0 0 0 0 16 57 80 92 99 1000 0 0 0 19 57 79 90 97 1000 64 91 100 100 100 100 100 100 1000 0 0 35 67 83 93 98 100 1000 0 0 0 40 70 87 94 100 1000 0 0 30 65 84 94 99 100 100 |
从该实验可以得出结论，少量具有膨胀性质的化合物的缺乏导致药物物质在滞后时间后更逐渐的释放。
实施例10
如实施例1所述，制备具有实施例1实验d组成的核心片，随后如实施例1所述进行包衣。
组成，每片以mg计：
| 实验成分 | 实施例10 |
| 片心：倍他司汀.2HCl微晶纤维素滑石交联羧甲基纤维素包衣：乙基纤维素CitroflexR2滑石总计 | 27.865.72.83.714.23.08.6--125.9 |
用USP仪器II进行6种包衣片的体外溶解研究，使用半改变释放介质(pH＝1.2随后pH＝6.8)，桨转速为50rpm，得到下列结果(另见图9)：
| 实施例10 | 取样时间(小时)后的释放(％)7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0 10.5 11.0 11.5 12.0 12.5 13.0 |
| 通道1通道2通道3通道4通道5通道6 | 0 0 0 0 69 100 100 1000 0 0 69 100 100 100 1000 0 0 0 9 82 100 1000 0 0 0 0 0 72 1000 27 100 100 100 100 100 1000 0 0 0 33 98 100 100 |
实施例11
如实施例1所述，制备具有实施例1实验f组成的核心片，随后如实施例1所述进行包衣。
组成，每片以mg计：
| 实验成分 | 实施例11 |
| 片心：倍他司汀.2HCl微晶纤维素滑石交联羧甲基纤维素包衣：乙基纤维素CitroflexR2滑石总计 | 27.862.23.07.014.53.08.7--126.2 |
用USP仪器II进行6种包衣片的体外溶解研究，使用半改变释放介质(pH＝1.2随后pH＝6.8)，桨转速为50rpm，得到下列结果(另见图10)：
| 实施例11 | 取样时间(小时)后的释放(％)7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0 10.5 11.0 11.5 12.0 12.5 13.0 |
| 通道1通道2通道3通道4通道5通道6 | 0 29 98 100 1000 0 95 100 1000 0 83 100 1000 0 0 80 1000 0 0 100 1000 70 100 100 100 |
实施例12
如实施例1所述，制备具有实施例1实验f组成的核心片，随后用更多量具有与实施例1实验f组成相同的包衣材料进行包衣。
组成，每片以mg计：
| 实验成分 | 实施例12 |
| 片心：倍他司汀.2HCl微晶纤维素滑石交联羧甲基纤维素包衣：乙基纤维素CitroflexR2滑石总计 | 27.862.23.07.021.24.512.7--138.4 |
用USP仪器II进行6种包衣片的体外溶解研究，使用半改变释放介质(pH＝1.2随后pH＝6.8)，桨转速为50rpm，得到下列结果(另见图11)：
| 实施例12 | 取样时间(小时)后的释放(％)9.0 9.5 10.0 10.5 11.0 11.5 12.0 12.5 13.0 13.5 14.0 14.5 |
| 通道1通道2通道3通道4通道5通道6 | 0 0 0 9 78 1000 14 100 100 100 1000 56 100 100 100 1000 0 3 74 100 1000 0 29 100 100 1000 0 48 82 100 100 |
从该实验可以得出结论，与实施例1所述实验的相对组成相同的更厚的包衣导致滞后时间延长。
实施例13
如实施例1所述，制备具有实施例1实验c组成的核心片，随后用更少量如实施例1实验c所述的包衣材料进行包衣，包衣片制备规模为100000(10kg)片。
组成，每片以mg计：
| 实验成分 | 实施例13 |
| 片心：倍他司汀.2HCl微晶纤维素滑石交联羧甲基纤维素包衣：乙基纤维素CitroflexR2滑石总计 | 27.865.23.04.09.01.96.8--117.7 |
用USP仪器II进行6种包衣片的体外溶解研究，使用半改变释放介质(pH＝1.2随后pH＝6.8)，桨转速为50rpm，得到下列结果(另见图12)：
| 实施例13 | 取样时间(小时)后的释放(％)7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0 10.5 11.0 11.5 12.0 12.5 |
| 通道1通道2通道3通道4通道5通道6 | 0 0 83 100 100 100 100 100 1000 0 0 0 91 100 100 100 1000 0 0 79 100 100 100 100 10090 100 100 100 100 100 100 100 1000 0 0 0 40 70 87 94 1000 0 51 100 100 100 100 100 100 |
从该实验可以得出结论，本发明制剂能够以100000片(10kg)包衣片的规模进行制备。
实施例14
如实施例1所述，制备具有实施例1实验c组成的核心片，随后用更少量如实施例1实验c所述的包衣材料进行包衣，包衣片制备规模为500000(50kg)片。
组成，每片以mg计：
| 实验成分 | 实施例14 |
| 片心：倍他司汀.2HCl微晶纤维素滑石交联羧甲基纤维素包衣：乙基纤维素CitroflexR2滑石总计 | 27.865.23.04.010.32.27.7120.2 |
用USP仪器II进行6种包衣片的体外溶解研究，使用半改变释放介质(pH＝1.2随后pH＝6.8)，桨转速为50rpm，得到下列结果(另见图13)：
| 实施例14 | 取样时间(小时)后的释放(％)7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0 10.5 11.0 11.5 12.0 |
| 通道1通道2通道3通道4通道5通道6 | 0 77 100 100 100 1000 0 0 61 100 1000 0 39 100 100 1000 0 0 81 100 1000 0 0 0 0 1000 21 100 100 100 100 |
从该实验可以得出结论，本发明制剂能够以500000片(50kg)包衣片的规模进行制备。
实施例15
在一项探索性三路交叉生物利用率研究中，研究了常规的和实验的口服延迟的立即释放(TSR)倍他司汀制剂在口服给药后倍他司汀的吸收率和吸收程度。另外评价了这些倍他司汀制剂的安全性和可耐受性。TSR制剂由胶囊组成，胶囊含有一种立即释放制剂和一种延迟的立即释放制剂，如实施例11(TSR(0/8))或实施例12(TSR(0/12))所述。
包括了八位健康的男性受验者，年龄在18-45岁之间，体重在60-95kg之间。合格性筛选包括临床实验室检查、病历、生活体征、ECG和药物滥用试验。
关于该应用，有四种疗法：I：常规的24mg制剂，时间为t＝0h和t＝8h；II：常规的24mg制剂，时间为t＝0h和t＝12h；III：TSR(0/8)C 48mg制剂，时间为t＝0；IV：TSR(0/12)D 48mg制剂，时间为t＝0。四位受验者接受疗法I和III，四位受验者接受疗法II和IV。
两次治疗(早晨剂量)之间的消除期为48小时。整个研究持续8天。在每次给药前和每次给药后2小时阶段至18h、18-24h、24-36h和36-48h内取尿样。在筛选时和研究结束后进行一次安全性评估。
分析尿样中的2-PAA浓度，它是倍他司汀的主要代谢产物。对每种疗法都计算尿中2-PAA的累积尿排泄量。结果表示，制剂C(疗法III)在摄入后立即释放一次剂量，在第一次剂量后12小时释放第二剂量。图14表示，疗法III后的尿排泄概况与疗法II后相当，其中常规片剂每日服用两次。安全性和可耐受性数据表示，所有疗法均为可良好地耐受的。所有受验者均完成了试验。安全性参数中没有出现临床显著的异常。
实施例16
为了研究本发明在泼尼松制剂中的适用性，通过实施例1所述的步骤制备含有泼尼松的核心片，随后按照实施例1所述的步骤包衣。组成，每片以mg计：
| 实验成分 | 实施例16 |
| 片心：泼尼松微晶纤维素滑石交联羧甲基纤维素包衣：乙基纤维素CitroflexR2滑石总计 | 4.2132.44.15.423.44.914.1--188.5 |
用USP仪器II进行包衣片的体外溶解研究，使用水作为释放介质，桨转速为50rpm，得到下列结果(另见图15)：
| 实施例16 | 取样时间(小时)后的释放(％)5 5.5 6 6.5 7 7.5 8 8.5 9 9.5 10 10.5 11 |
| 通道1通道2通道3通道4通道5通道6 | 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 87 98 100 100 100 100 100 100 1000 0 0 0 0 99 100 100 100 100 100 100 1000 0 0 0 0 100 100 100 100 100 100 100 1000 0 0 0 49 100 100 100 100 100 100 100 1000 0 0 50 97 100 100 100 100 100 100 100 100 |
从该实验可以得出结论，按照本发明，制备泼尼松的口服立即释放制剂是可能的。
实施例17
为了研究本发明在氟噁克生制剂中的适用性，通过实施例1所述的步骤制备含有氟噁克生的核心片，随后按照实施例1所述的步骤包衣。
组成，每片以mg计：
| 实验成分 | 实施例17 |
| 片心：氟噁克生微晶纤维素滑石交联羧甲基纤维素包衣：乙基纤维素CitroflexR2滑石总计 | 19.970.44.53.520.24.212.1--134.8 |
用USP仪器II进行6种包衣片的体外溶解研究，使用水作为释放介质，桨转速为50rpm，得到下列结果(另见图16)：
| 实施例17 | 取样时间(小时)后的释放(％)1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 |
| 通道1通道2通道3通道4通道5通道6 | 0 0 0 0 0 0 56 89 94 96 97 99 1000 0 0 0 0 0 0 75 93 95 93 97 970 0 0 0 0 0 0 94 99 97 97 98 980 0 0 0 0 0 0 82 105 107 107 108 1080 0 0 0 0 0 0 90 96 95 97 98 980 0 0 0 0 0 0 92 98 98 100 102 102 |
从该实验可以得出结论，按照本发明，制备氟噁克生的口服立即释放制剂是可能的。
实施例18
为了研究本发明在地西泮制剂中的适用性，通过实施例1所述的步骤制备含有地西泮的核心片，随后按照实施例1所述的步骤包衣。
组成，每片以mg计：
| 实验成分 | 实施例18 |
| 片心：地西泮微晶纤维素滑石交联羧甲基纤维素包衣：乙基纤维素CitroflexR2滑石总计 | 3.6103.03.54.714.83.18.9--141.6 |
用USP仪器II进行6种包衣片的体外溶解研究，使用半改变释放介质(pH＝1.2，随后pH＝6.8)，桨转速为50rpm，得到下列结果(另见图17)：
| 实施例18 | 取样时间(小时)后的释放(％)5 5.5 6 6.5 7 7.5 8 8.5 9 9.5 10 10.5 11 |
| 通道1通道2通道3通道4通道5通道6 | 0 0 0 0 61 85 89 90 90 90 90 90 900 0 0 0 53 78 83 84 84 84 84 84 840 0 0 0 0 0 81 99 100 100 100 100 1000 0 0 0 0 0 64 78 88 90 91 91 910 0 0 0 0 0 0 0 42 86 87 87 870 0 0 0 0 0 0 73 91 96 97 97 97 |
从该实验可以得出结论，按照本发明，制备地西泮的口服立即释放制剂是可能的。
实施例19
为了研究本发明在美贝维林制剂中的适用性，通过实施例1所述的步骤制备含有美贝维林的核心片，随后按照实施例1所述的步骤包衣。
组成，每片以mg计：
| 实验成分 | 实施例18 |
| 片心：美贝维林微晶纤维素滑石交联羧甲基纤维素包衣：乙基纤维素CitroflexR2滑石总计 | 38.656.04.74.812.62.69.4--128.7 |
用USP仪器II进行6种包衣片的体外溶解研究，使用半改变释放介质(pH＝1.2，随后pH＝6.8)，桨转速为50rpm，得到下列结果(另见图18)：
| 实施例19 | 取样时间(小时)后的释放(％)7.0 8.0 9.0 10.0 11.0 12.0 13.0 14.0 15.0 16.0 |
| 通道1通道2通道3通道4通道5通道6 | 0 0 0 0 0 33 63 69 74 780 0 0 0 0 0 6 70 78 820 0 0 0 0 0 40 69 77 810 0 0 0 0 0 0 59 91 980 0 0 0 0 0 57 63 68 730 0 0 0 0 0 59 70 74 78 |
从该实验可以得出结论，按照本发明，制备美贝维林的口服立即释放制剂是可能的。
实施例20
为了研究本发明在一种疫苗制剂中的适用性，通过实施例1所述的步骤制备含有流感疫苗的核心片，随后按照实施例1所述的步骤包衣。
组成，每片以mg计：
| 实验成分 | 实施例18 |
| 片心：流感疫苗(生物活性蛋白)微晶纤维素滑石交联羧甲基纤维素包衣：乙基纤维素CitroflexR2滑石总计 | 0.325105.10.66.79.62.37.2131.8 |
在缺乏测量生物活性蛋白的释放作为时间的一个函数的适用方法的情况下，通过观察包衣片的外观测定了活性化合物释放(“盒盖”的打开)的延迟时间(滞后时间)。用USP仪器II测定6种片剂的延迟时间，使用半改变释放介质(pH＝1.2，随后pH＝6.8)，桨转速为50rpm，得到下列结果：
| 片1 | 片2 | 片3 | 片4 | 片5 | 片6 | |
| 延迟时间(分钟) | 231 | 201 | 228 | 223 | 223 | 218 |
片心成分释放后，测量生物活性蛋白的含量。可得到约25％(约每片75μg)的生物活性蛋白。
从这些实验可以得出结论，制备按照本发明的生物活性蛋白的口服立即释放制剂是可能的。
Claims (18)
1.一种口服延迟的立即释放制剂，该制剂含有一个压制的核心，该核心含有被包衣包围的一种或多种活性物质，其中在一定的滞后时间后，包衣破裂，引起活性物质从核心中释放，其特征在于
(a)所述核心含有一种或多种立即释放载体，所述载体选自纤维素、乳糖、甘露糖醇、淀粉和磷酸二钙，并且暴露于胃肠分泌液中的核心没有实质上的膨胀性质；
(b)所述包衣含有一种或多种聚合包衣材料，选自水不溶性纤维素衍生物和聚甲基丙烯酸酯；并且所述包衣材料还含有2-20％水溶性增塑剂和有效量的脆性诱导剂。
2.根据权利要求1的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述水溶性增塑剂选自由柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、丙二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯和月桂基硫酸钠组成的组。
3.根据权利要求1或2的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述水溶性增塑剂为柠檬酸三乙酯。
4.根据权利要求1或2的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述脆性诱导剂的加入量为3至60％之间。
5.根据权利要求4的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述脆性诱导剂选自由20-40％滑石、3-25％二氧化硅气凝胶和5-60％硬脂酸镁组成的组，所述量是相对于包衣材料的总干物质而言。
6.根据权利要求5的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述脆性诱导剂为20-40％滑石。
7.根据权利要求1或2的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述聚合物包衣材料由乙基纤维素组成。
8.根据权利要求1或2的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述制剂的直径大于2mm。
9.权利要求8的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述制剂的直径大于5mm。
10.根据权利要求1或2的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述活性物质是一种药物化合物，选自由下列药物组成的组：抗哮喘剂、止吐剂、强心剂、血管舒张药、抗眩晕和抗美尼尔化合物、抗高血压剂、镇静剂、抗抑郁剂、抗焦虑化合物、皮质类固醇、一般的抗炎化合物、用于胃肠道的抗炎化合物、抗溃疡剂、止痛剂、抗aritmics剂、抗风湿剂、抗关节炎化合物和抗心绞痛化合物。
11.根据权利要求1或2的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述活性物质是一种生物活性化合物，选自由蛋白质、肽、酶、疫苗和低聚核苷酸组成的组。
12.根据权利要求11的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述活性物质是一种疫苗。
13.根据权利要求12的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述疫苗是流感疫苗。
14.根据权利要求1或2的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述口服延迟的立即释放制剂具有一定的释放滞后时间，该制剂与一种口服立即释放制剂和/或具有不同释放滞后时间的一种或几种口服延迟的立即释放制剂被混合在一粒胶囊中。
15.根据权利要求1或2的口服延迟的立即释放制剂，其特征在于所述口服延迟的立即释放制剂被一种口服立即释放制剂包围。
16.一种根据权利要求1-13任一项的口服延迟的立即释放制剂的制备方法，其特征在于(1)将一种混合物压制成核心，该混合物含有一种或几种活性物质和一种或几种立即释放载体，(2)将压制了的核心用一种包衣材料混合物进行包衣，所述核心和所述包衣具有如权利要求1-13所要求保护的性质和组成。
17.一种根据权利要求14的口服延迟的立即释放制剂的制备方法，其特征在于(1)将一种混合物压制成核心，该混合物含有一种或几种活性物质和一种或几种立即释放载体，(2)将压制了的核心用一种或几种包衣材料进行包衣，和(3)第一种口服立即释放制剂与一种口服延迟的立即释放制剂和/或一种或几种具有不同释放滞后时间的口服延迟的立即释放制剂混合在一粒胶囊中，所述核心和所述包衣具有如权利要求14所要求保护的性质和组成。
18.一种根据权利要求15的口服延迟的立即释放制剂的制备方法，其特征在于(1)将一种混合物压制成核心，该混合物含有一种或几种活性物质和一种或几种立即释放载体，(2)将压制了的核心用一种或几种包衣材料进行包衣，和(3)第一种口服立即释放制剂被一种口服延迟的立即释放制剂、包衣材料混合物包围，所述核心和所述包衣具有如权利要求15所要求保护的性质和组成。
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