JP4947824B2

JP4947824B2 - 経口遅延型即時放出製剤及びその製造方法

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Publication number: JP4947824B2
Application number: JP51526398A
Authority: JP
Inventors: バルケンパウルスマリアファン; ユーレスアレックスコルネリスエルベルス; ヘンデリックウィーレムフレイリンク; ウィーンマンエメラルドフィリプス
Original assignee: デュファルインターナショナルリサーチベスローテンベノートスハップ
Priority date: 1996-09-23
Filing date: 1997-09-18
Publication date: 2012-06-06
Anticipated expiration: 2017-09-18
Also published as: AU717711B2; CZ294641B6; KR20010029536A; NO991385L; US6183780B1; NZ334463A; SK37699A3; WO1998013029A1; IL128565A; SK284263B6; EP0939623A1; EP0939623B1; IL128565A0; ATE213627T1; JP2001500885A; HUP9904121A2; JO2066B1; NO991385D0; HU226693B1; DE69710756T2

Description

本発明は経口遅延型即時放出製剤、そのような製剤の製造方法及び遅延型即時放出製剤と即時放出製剤との組み合わせに関する。
一般に、医薬治療の目的は、活性物質の所定量を生体内の標的部位へ運び、その標的部位での活性物質の必要治療濃度をある期間、維持し、及び非標的部位における活性物質の存在及び蓄積を回避することにある。時間の関数としての該活性物質の標的部位における濃度は、治療的濃度に達し、毒性レベルでない限り、重要性は小さい。この場合、単一の処方を、その活性物質の投与のために使用することができる。ときには、活性物質の比較的一定な濃度が所望され、その活性物質は適当な遅延放出製剤の形態で投与することができる。しかしながら多くの場合に、有益な治療効果は、活性物質の投与が１日２４時間の中で生体における変動に調和するように、該活性物質が投与されるときに、達成される。この目標は単純に、通常の即時放出製剤を活性物質の高濃度が所望される時点のちょうど前に投与することによって、その活性物質の即時拍動性（pulsatile）放出をもたらし達成することができる。しかしながら、幾つかの場合には、例えば、その時点が夜又は早朝にあるときは、投与がそれだけで患者に厳しい負担をかけることになる。その場合だけでなく、患者の承諾の改善が望ましいときは、前もって決められたある時間の後、活性物質を放出するような製剤を介して、所望すれば即時放出製剤と組み合わせて、該活性物質を投与することができる。
予め決められた時間の後、活性物質を放出する製剤の調製への幾つかのアプローチが知られている。EP 0210540はいわゆる時間制御エクスプロージョンシステム、膨張可能なコア及び水不溶性材料の外膜から主になるシステムを開示している。このシステムにおいて、放出メカニズムは、胃腸液がコーティングを通って浸透しその膨張剤を膨張させるという事実に基づく。この膨張はコーティングの“エクスプロージョン”となり、薬剤の放出がこれに続く。そのシステムの遅延時間がコーティングの厚さによって制御できることをクレームしている。このシステムの大きな不都合は、より長い（６時間から１４時間）の遅延時間との組み合わせで拍動性放出を得るのに適当でないことである。そのコーティングの高い弾力性及び上述の膨張剤の再生不可能な膨張によって、遅延時間の変動が高い。さらに、放出が拍動性ではなく、数時間（１〜３時間）を要することが観察されている。短い遅延時間が使用されるときのみ、真の拍動性放出が起こる。
WO 93/19741もまた、活性物質の時間制御放出のための医薬製剤を開示している。この製剤において、放出メカニズムは、活性物質を含むコアが、浸食性の層又は複数の浸食する層の組み合わせで被覆されていて、浸食する層の少なくとも1は主要な構成成分として水溶性のセルロース誘導体又は水溶性セルロース誘導体の混合物を含むという事実を基礎としている。この製剤の不利な点は、特により長い遅延時間が望まれる時に、遅延時間の間に漏れを防ぐことが容易ではないことである。さらに、予め決められた遅延時間を得ることが困難であって、特に信頼性のある且つ再現性のある態様で７時間よりも長い遅延時間を得ることが困難である。
本発明の目的は、ある所定の遅延時間の後に拍動性の態様で活性物質を即座に放出する、遅延時間中に実質的な漏出が起こることない製剤を提供することである。さらに、その遅延時間は信頼性のある且つ再現性のある態様で制御され、比較的単純で費用のかからない製剤方法によってその製剤を調製できるべきである。
この目標は、コーティングに囲まれた１又は２以上の活性物質を含む圧縮されたコアを含む経口遅延型即時放出製剤によって達成され、そこにおいて規定の遅延時間の後、コアからの活性物質の放出はコーティングの破壊によって起こり、該コアは１又は２以上の即時放出キャリヤーを含み、胃腸液への暴露に対し実質的な膨張特性を有さない。
該経口遅延型即時放出製剤において、放出メカニズムは、コーティングの強さが該コーティング材料への水性液体の衝撃の結果として漸次に減少し、タブレットコアにおける残留応力の結果として最終的にコーティングの破壊がもたらされるという事実に基づく。残留応力は常に圧縮されたタブレットコアに存在し、該コアが形成される時に使用される圧縮によって発生する。EP 0210540との違いは、本発明のコアが膨張性を有しないということである。本発明において、活性物質の放出の前の遅延時間は、コーティング材料の固有特性によって起こり、EP 0210540にあるようなコアの固有特性によるのではない。さらに、活性物質の放出はコーティングの破壊によって発生し、WO 93/19741にあるようなコーティングの主要な成分の１つの漸次の溶解又は浸食によるものではない。
コーティングの破壊後の活性物質の放出時間は、コアの組成に依存する。キャリヤーは通常の充填バインダー、例えばセルロース、ラクトース、マンニトール、スターチ及びリン酸二カルシウムなどからなる群から構成される。コーティングの開口後のコアの崩壊を改良するために、好ましくは、例えば架橋カルボキシメチルセルロースといった膨張性を有する少量の化合物を添加する。全体的な組成は、実質的な膨張性を有しない即時放出キャリヤーが得られるように、すなわち、キャリヤーの組成がシステムの遅延時間に影響しないように選択される。即時放出キャリヤーは拍動性放出を起こすキャリヤーとして定義される。
本発明の経口遅延即時放出製剤は、好ましくは、１又は２以上の高分子材料を含有するコーティングに囲まれた１または２以上の活性物質を含む圧縮コアを含み、該コアからの活性物質の放出は所定の遅延時間の後、コーティングの破壊によって起こり、該コアは１又は２以上の即時放出キャリヤーを含み、胃腸液への暴露に対して実質的な膨張特性を有さず、該高分子コーティング材料は胃腸液中で実質的に不溶性及び／又は非浸食性であることを特徴とする。
最も好ましくは、本発明の経口遅延即時放出製剤は、上記に定義したコーティングを有し、２〜２０％の水溶性可塑剤と有効量の脆性誘導剤を含む。
本発明のこの実施態様において、放出メカニズムは、タブレットが水性液体（胃腸液のような）中に置かれた後、水溶性可塑剤がコーティングから漏出するという事実に基づく。このプロセスの結果として、該コーティング層の脆性が増加し、ある時間の後、タブレットにおける残留応力の結果としてコーティングがクラックする。このシステムの遅延時間は幾つかの態様で影響を受ける：
―より厚いコーティングが使用されるとき、水溶性可塑剤が溶解し漏出する時間は増加し、コーティングがクラックする時間も同様である；
―より強い脆性誘導剤が使用されるとき、コーティングはより早くクラックする；
―より多量の可塑剤が使用されるとき、遅延時間は増加する。
タブレット上に鋭利な縁が存在するとき、クラッキングはその縁で開始し、箱の蓋が開くのに似たような状況となる（図１９参照）。該“箱の蓋”が開くと、活性物質が即座に放出される。
信頼できる遅延時間及び真の拍動性の放出を伴う製剤を得るために、その直径は好ましくは２mm以上、より好ましくは５mm以上である。
コーティング材料は、エチルセルロース、その他の水不溶性のセルロース誘導体及びポリメタクリレート類のような市場で入手可能な水不溶性のコーティング材料から選択することができる。好ましい水不溶性コーティング材料はエチルセルロース（例えば、アクアコート（登録商標））である。
上記したように、活性物質の放出の前の遅延時間は、時間の関数としてのコーティングの弾力性によって規定され、該弾力性はある種のポリマーにおける脆性誘導剤の型及び量と可塑剤の型及び量との間のバランスによって決定される。
水溶性の可塑剤は、例えばクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン及びラウリル硫酸ナトリウムなどの市場で入手できる可塑剤から選択することができる。必要とされる水溶性可塑剤の量は、使用される化合物の型に依存する。現在市場で入手できる製薬的可塑剤にとって、有効な量は、コーティング材料の総乾燥物質の２〜２０％の間で変動する。好ましい水溶性可塑剤はクエン酸トリエチル（例えばシトロフレックス（登録商標））で、コーティング材料の総乾燥物質の１０％〜２０％の濃度である。
脆性誘導剤は、該コーティングを形成するフィルムの弾力性を減少させる添加剤である。脆性誘導剤の有効量は、使用する脆性誘導剤の型に依存する。その有効量は、タルクが使用される時には２０〜４０％、エーロジル（aerosil、登録商標、一般名称はフュームドシリカ）の場合は３〜２５%、及びステアリン酸マグネシウムの場合には５〜６０％であって、すべての量はコーティング材料の総乾燥物質に基づいている。そのコーティングは、製剤が胃腸液に暴露されたときにコーティングの厚さが実質的に一定に維持されるような方法で調製される。可塑剤のみが該コーティングから漏出する。
例えば米国特許第5,158,777号に記載されているコーティングのように、より少量の脆性誘導剤を含むコーティングが使用されるとき、コーティングのクラッキングは起こらず、十分な可塑剤が漏出するとすぐにコーティングの透過性の結果として、活性物質はゆっくりと放出するであろう。
透過拡散による製剤からの活性物質の放出を防ぐために、コーティングは胃腸液中に溶解及び／又は浸食可能な高分子コーティング材料の実質的な量を含むべきでない。これらの型の製剤は、水溶性コーティング材料クルセル（Klucel，登録商標）を含む製剤で、製剤が胃腸液に暴露された時にそのコーティングの崩壊をもたらす製剤を記載している米国特許第4,798,724号、pH5.5以上の胃液に溶解性のコーティングであって、時間依存性放出の代わりに活性物質のｐＨ依存性放出をもたらすコーティングを記載しているEP 0431877、及びコーティングが浸食されて増加する透過性と結果としてコーティングを介する活性物質の拡散をもたらす製剤を開示しているEP 0655240に示されている。
透過性のコーティングはまた、四級アンモニウム基を具体的な組成物の高分子コーティング材料に存在させたときに得ることができ、活性化合物の徐放をもたらし、或る遅延時間後の拍動性の放出をもたらさない。そのような徐放性製剤はEP0502642に記載されている。
本発明の製剤は、ヒト及び獣医学的用途の両方に使用することができる。
経口遅延型即時放出製剤が有益である典型的な適応は、抗喘息薬（気管支拡張薬）、抗嘔吐剤、強心薬、血管拡張薬、抗眩量薬及び抗メニエール症候群薬（例えばベタヒスチン）及び抗高血圧薬のような活性物質のピークレベルが早朝に所望される適応症である。しかしながら、本製剤は他の適応症にも患者の承諾を改善するのに非常に有用であって、例えばジアゼパムのような鎮静剤、フルボキサミン及びフレシノキサンのような抗うつ薬、アルプラゾラム及びフレシノキサンのような抗不安薬及びその他のＣＮＳ化合物である。他の興味ある薬剤の群は、胃腸管への用途のための抗炎症性薬剤（Crohn’s disease又は潰瘍性大腸炎又は炎症性腸管といった疾病の治療のための（例えばメベベリン））、抗潰瘍薬、抗喘息薬、プレドニゾンのようなコルチコステロイド、他の抗炎症性薬剤、鎮痛薬、抗リウマチ剤、抗関節炎薬及び抗狭心症薬などである。
経口遅延型即時放出製剤に処方することのできる活性化合物の別のクラスは、生理活性タンパク質、ペプチド、酵素（例えばパンクレアチン）、ワクチン（例えばインフルエンザワクチン）及びオリゴヌクレオチドである。これらのタイプの化合物は、胃内のかなりの酸性環境にはしばしば抵抗がない。さらに、カルドモン（Cardomone）等（J. Contr. Rel. 1997, 47, 205-219）により、破傷風毒素に対する免疫化のためのデリバリーシステムについて最近開示されているような拍動性の態様で、前記のタイプの化合物を投与することが望ましい。
患者のコンプライアンスのさらなる改善は、単一の投与剤形において異なる放出遅延時間を持つ製剤が組み合わされたときに達成することができる。それゆえ、本発明はまた、上述の経口遅延型即時放出製剤であって、該経口遅延型即時放出製剤が或る放出遅延時間を有し、１カプセル中に経口即時放出製剤及び／又は１又はそれ以上の異なる放出遅延時間を持つ経口遅延型即時放出製剤と組み合わされていることを特徴とする経口遅延型即時放出製剤に関する。該カプセルは例えばゼラチン又は澱粉誘導体のような、通常の材料からなることができる。別の単一の投与剤形では、本発明の製剤は経口即時放出製剤で囲まれている。それゆえ、本発明はまた、経口遅延型即時放出製剤が経口即時放出製剤で囲まれている上記経口遅延型即時放出製剤に関する。
本発明はまた、コーティングに囲まれた圧縮コア（該コアは１又はそれ以上の活性物質及び１又はそれ以上の即時放出キャリヤーを含む）を含有する経口遅延型即時放出製剤のための、１又はそれ以上の活性物質、コア形成性物質及びコーティング形成性物質の組み合わせの使用に関し、そこにおいて活性物質の放出が所定の遅延時間の後、外膜の破壊によって起こり、該経口遅延型即時放出製剤は上述の組成を有することを特徴とする。
本発明はまた、（１）コアは１又はそれ以上の活性物質及び１又はそれ以上の即時放出キャリヤーを含む混合物を圧縮してなり、（２）該圧縮コアがコーティング材料の混合物で被覆され、該コア及びコーティングが上記の特性及び／又は組成を有する、上述の経口遅延型即時放出製剤を製造する方法に関する。
上記したように、該経口遅延型即時放出製剤は１つの単一の態様において、経口即時放出製剤又は異なる遅延時間を持つ経口遅延型即時放出製剤と組み合わせることができる。それゆえ、本発明はまた、該経口遅延型即時放出製剤を製造する方法に関し、それにおいて（１）コアは１又はそれ以上の活性物質及び１又はそれ以上の即時放出キャリヤーを含む混合物を圧縮してなり、（２）該圧縮コアがコーティング材料の混合物で被覆され、及び（３）該最初の経口遅延型即時放出製剤が（i）経口即時放出製剤及び／又は異なる放出遅延時間を持つ１又はそれ以上の経口遅延型即時放出製剤とカプセル中で組み合わされるか、又は、（ii）経口即時放出製剤で囲まれることを特徴とし、コーティング材料の混合物、該コア及び該コーティングが上述の特性及び/又は組成を有する。
本発明の有利な点は、その製剤が市場で入手可能な製剤材料を使用して、かつ比較的簡便で費用の安い製剤方法で調製できることである。
本発明はより詳細に下記の具体例に関して記載される。
実施例
実施例１
コアタブレットにおける架橋カルボキシメチルセルロースの量の影響を調査するために、架橋カルボキシメチルセルロースの種々の量で被覆された幾つかのタブレットを製造する。コアタブレットの製造は次の方法で実施する。
１．ベタヒスチン．２ＨＣｌの水溶液を加えることにより微結晶セルロースを高剪断ミキサーにて粒状化する。
２．１．の産物を乾燥し及び篩にかける。
３．２．の産物をタルク及び任意に架橋カルボキシメチルセルロースと混合する。
４．３．の産物を直径5.0mmで重さが各100mgであるタブレットに圧縮する。コアタブレットのコーティングは次の方法で実施する。
５．コーティング懸濁液を、エチルセルロース、可塑剤及び脆性誘導剤を水と所望の比率で、２０％の乾物含量を有する懸濁液を得るように混合することによって調製する。
６．コーティングパン又は流動床において、産物４．（コアタブレット）を産物５．で被覆し、要求される重量のタブレットを得る。
被覆後、タブレット当たりmgで下記の組成を有するタブレットを得る。

ＵＳＰ装置IIでの試験管内分解試験を、中途変更した放出媒体を使用して、パドルの回転速度50rpmで実施する。
結果を次の表に纏める。

これらの実験から、超崩壊剤の添加は遅延時間に影響を及ぼさないことが結論付けられる。
実施例２
実施例１の実験ｆの組成を持つコアタブレットを実施例１に記載したように調製し、次いでより厚いコーティングで被覆した。
タブレット毎のｍｇ組成：

放出媒体として水を用い、パドルの回転速度50rpmでＵＳＰ装置IIを使用した６つの被覆タブレットの試験管内分解試験は、次の結果をもたらす（図１にも描写する）。

この実験から、より少量の脆性誘導剤と組み合わせたより厚いコーティングがより長い遅延時間をもたらすことが結論付けられる。
実施例３
実施例１の実験ｆの組成を持つコアタブレットを実施例１に記載したように調製し、次いでより少量のタルクを含む懸濁液で被覆する。
タブレット毎のｍｇ組成：

放出媒体として水を用い、パドルの回転速度50rpmでＵＳＰ装置IIを使用した６つの被覆タブレットの試験管内分解試験は、次の結果をもたらす（図２にも描写する）。

この実験から、より少量の脆性誘導剤はより長い遅延時間をもたらすことが結論付けられる。
実施例４
実施例１の実験ｆの組成を持つコアタブレットを実施例１に記載したように調製し、次いでより多量のタルクを含む懸濁液で被覆する。
タブレット毎のｍｇ組成：

放出媒体として水を用い、パドルの回転速度50rpmでＵＳＰ装置IIを使用した６つの被覆タブレットの試験管内分解試験は次の結果をもたらす（図３にもあ描写する）。

この実験及び実施例１及び３に記載された実験から、放出前の遅延時間は脆性誘導剤の量により影響される得ることが結論付けられる。
実施例５
実施例１の実験ｆの組成を持つコアタブレットを実施例１に記載されているように調製し、次いでより多量のタルクを含む懸濁液で被覆した。
タブレット毎のmg組成：

放出媒体として水を用い、パドルの回転速度50rpmでＵＳＰ装置IIを使用した６つの被覆タブレットの試験管内分解試験は、次の結果をもたらす（図４にも描写する）。

この実験及び実施例１、３及び４に記載された実験から、放出前の遅延時間が脆性誘導剤の量により影響され得ること結論付けられる。
実施例６
実施例１の実験ｆの組成を持つコアタブレットを実施例１のように調製し、次いで、より多量のタルクを含む懸濁液で被覆する。
タブレット毎のｍｇ組成：

中途変更した放出媒体（pH=1.2次いでpH=6.8）によるパドルの回転速度50rpmでのＵＳＰ装置IIを使用した６つの被覆タブレットの試験管内分解試験は、次の結果をもたらす（図５にも描写する）。

この実験及び実施例５に記載された実験から、本発明の製剤は再現性のある態様で製造され得ることが結論付けられる。
実施例７
実施例１の実験ｆの組成を持つコアタブレットを実施例１に記載されているように製造し、次いで脆性誘導剤としてタルクの代わりにステアリン酸マグネシウムを含む懸濁液で被覆する。
タブレット毎のｍｇ組成：

中途変更した放出媒体（pH=1.2次いでpH=6.8）によるパドルの回転速度50rpmでのＵＳＰ装置IIを使用した６つの被覆タブレットの試験管内分解試験は、次の結果をもたらす（図６にも描写する）。

この実験から、コーティングにおける脆性誘導剤のタイプは薬剤物質の放出前の遅延時間に大きな影響を有することが結論付けられる。
実施例８
実施例１の実験ｆの組成を持つコアタブレットを実施例１で記載したように調製し、次いで可塑剤としてシトロフレックス^Rの代わりにトリアセチルグリセリンを含む懸濁液で被覆する。
タブレット毎のmg組成：

半分変更した放出媒体（pH=1.2次いでpH=6.8）によるパドルの回転速度50rpmでのＵＳＰ装置IIを使用した６つの被覆タブレットの試験管内分解試験は、次の結果をもたらす（図７にも描写する）。

この実験及び実施例１に記載された実験から、コーティングの可塑剤のタイプが薬剤物質の放出前の遅延時間に大きな影響を有することが結論付けられる。
実施例９
実施例１の実験の組成を持つコアタブレットを実施例１に記載したように調製し、次いで被覆した。
各タブレット毎のmg組成：

中途変更した放出媒体（pH=1.2次いでpH=6.8）によるパドルの回転速度50rpmでのＵＳＰ装置IIを使用した６つの被覆タブレットの試験管内分解試験は、次の結果をもたらす（図８にも描写する）。

この実験から、膨張性を有する少量の化合物の不在は、遅延時間後、より漸次的な薬剤物質の放出をもたらすことが結論付けられる。
実施例１０
実施例１の実験ｄの組成をほぼ持つコアタブレットを実施例１に記載したように調製し、次いで実施例に記載されたように被覆する。
タブレット毎のmg組成：

半分変更した放出媒体（pH=1.2次いでpH=6.8）によるパドルの回転速度50rpmでのＵＳＰ装置IIを使用した６つの被覆タブレットの試験管内分解試験は、次の結果をもたらす（図９にも描写する）。

実施例１１
実施例１の実験ｆの組成を持つコアタブレットの実施例１に記載されたように調製し、次いで実施例１に記載されたように被覆する。
タブレット毎のmg組成：

半分変更した放出媒体（pH=1.2次いでpH=6.8）によるパドルの回転速度50rpmでのＵＳＰ装置IIを使用した６つの被覆タブレットの試験管内分解試験は、次の結果をもたらす（図10にも描写する）。

実施例１２
実施例１の実験ｆの組成を持つコアタブレットを実施例１に記載したように調製し、次いで実施例１の実験ｆと同じ組成を持つより多量のコーティングで被覆する。
タブレット毎のmg組成：

中途変更した放出媒体（pH=1.2次いでpH=6.8）によるパドルの回転速度50rpmでのＵＳＰ装置IIを使用した６つの被覆タブレットの試験管内分解試験は、次の結果をもたらす（図11にも描写する）。

この実験から、実施例１に記載され実験にある同一の相対的組成のより厚いコーティングがより長い遅延時間をもたらすことが結論付けられる。
実施例１３
実施例１の実験ｃの組成を持つコアタブレットを実施例１に記載されているように調製し、次いで、100,000（10kg）の被覆タブレットのスケールで実施例１の実験ｃに記載されているコーティング材料のより少ない量で被覆する。
タブレット毎のmg組成：

半分変更した放出媒体（pH=1.2次いでpH=6.8）によるパドルの回転速度50rpmでのＵＳＰ装置IIを使用した６つの被覆タブレットの試験管内分解試験は、次の結果をもたらす（図12にも描写する）。

この実験から、本発明の製剤は100,000（10kg）の被覆タブレットのスケールで調製することができることが結論付けられた。
実施例１４
実施例１の実験ｃの組成を持つコアタブレットを実施例１に記載されているように調製し、次いで、500,000（50kg）の被覆タブレットのスケールで実施例１の実験ｃに記載されているコーティング材料のより少ない量で被覆する。
タブレット毎のmg組成：

半分変更した放出媒体（pH=1.2次いでpH=6.8）によるパドルの回転速度50rpmでのＵＳＰ装置IIを使用した６つの被覆タブレットの試験管内分解試験は、次の結果をもたらす（図13にも描写する）。

この実験から、本発明の製剤は500,000（50kg）の被覆タブレットのスケールで調製することができることが結論付けられた。
実施例１５
調査のための、３種の交叉生物学的利用能試験において、慣用の及び実験的な経口遅延型即時放出（ＴＳＲ）ベタヒスチン製剤の経口投与後のベタヒスチンの吸収速度及び程度を調べた。加えて、これらのベタヒスチン製剤の安全性及び耐容性を評価した。ＴＳＲ製剤は、即時放出製剤と実施例１１（ＴＳＲ（0/8））又は実施例１２（ＴＳＲ（0/12））に記載された遅延型即時放出製剤を含むゼラチンカプセルからなった。18〜45才の体重60〜95kgの８人の健康な男性の被験者が参加した。資格スクリーニングは、臨床検査、病歴、生命兆候、ＥＣＧ及び薬物濫用に関する試験からなった。
この用途には、４種の処置があった。Ｉ：ｔ=0時間及びｔ=8時間での慣用の２４mg製剤、II：ｔ=0時間及びｔ=１２時間での慣用の２４mg製剤、III：ｔ=0時間でのＴＳＲ（0/8）Ｃ４８mg製剤、及びIV：ｔ=0時間でのＴＳＲ（0/12）Ｄ４８mg製剤。４人の被験者が処置Ｉ及びIIIを受け、４人の被験者が処置II及びIVを受けた。
処置（朝の投与）の間のウォッシュアウト時間は４８時間であった。総試験期間は８日間であった。尿の採取は、各投与前、及び２時間の画分で各投与後、１８時間、１８−２４時間、２４−３６時間及び３６−４８時間までであった。安全性評価がスクリーニングの時に一度、及び試験終了時に実施された。
尿サンプルはベタヒスチンの主要な代謝物である２−ＰＡＡの濃度について分析された。尿における２−ＰＡＡの蓄積尿排泄が各処置について計算された。結果は、製剤Ｃ（処置III）が取り込み後すぐに一投与が放出され、２回目の投与は最初の投与後12時間であった。図14は、処置III後の尿排泄プロフィールが、慣用のタブレットが１日に２回投与される処置II後のそれに匹敵することを示す。安全性及び耐容性データは、全ての処置が良く許容されることを示した。すべての被験者が試験を終了した。安全性パラメータにおいて臨床的に有意な異常は起こらなかった。
実施例１６
プレドニゾンの製剤への本発明の適用性を試験するために、プレドニゾンを含有するコアタブレットを実施例１に記載する手順によって調製し、次いで実施例１に記載する手順に従って被覆する。
タブレット毎のmg組成：

放出媒体として水を使用し、パドルの回転速度50rpmでのＵＳＰ装置IIによる試験管内分解試験は、次の結果をもたらす（図15にも描写する）。

この実験から、本発明によりプレドニゾンの経口即時放出製剤を調製できることが結論付けられる。
実施例１７
フレシノキサンの製剤における本発明の適用性を調査するために、フレシノキサンを含有するコアタブレットを実施例１に記載した手順により調製し、次いで実施例１に記載した手順に従って被覆した。
タブレット毎のｍｇ組成：

放出媒体として水を使用し、パドルの回転速度50rpmでのＵＳＰ装置IIによる試験管内分解試験は、次の結果をもたらす（図16にも描写する）。

この実験から、本発明によりフレシノキサンの経口即時放出製剤を調製できることが結論付けられる。
実施例１８
ジアゼパムの製剤における本発明の適用性を調査するために、ジアゼパムを含有するコアタブレットを実施例１に記載された手順で調製し、次いで、実施例１に記載された手順で被覆する。
タブレット毎のmg組成：

中途変更した放出媒体（pH=1.2次いでpH=6.8）によるパドルの回転速度50rpmでのＵＳＰ装置IIを使用した６つの被覆タブレットの試験管内分解試験は、次の結果をもたらす（図17にも描写する）。

この実験から、本発明によりジアゼパムの経口即時放出製剤を調製できることが結論付けられた。
実施例１９
メベベリンの製剤における本発明の適用性を調査するために、メベベリンを含有するコアタブレットを実施例１に記載された手順で調製し、次いで、実施例１に記載された手順で被覆する。
タブレット毎のmg組成：

中途変更した放出媒体（pH=1.2次いでpH=6.8）によるパドルの回転速度50rpmでのＵＳＰ装置IIを使用した６つの被覆タブレットの試験管内分解試験は、次の結果をもたらす（図18にも描写する）。

この実験から、本発明によりメベベリンの経口即時放出製剤を調製できることが結論付けられた。
実施例２０
ワクチンの製剤における本発明の適用性を調査するめに、インフルエンザワクチンを含むコアタブレットを実施例１に記載された手順で調製し、次いで実施例１に記載された手順により被覆する。
タブレット毎のmg組成：

時間の関数として該生物活性タンパク質の放出を測定するのに適用できる方法がないので、被覆したタブレットの視覚による外観によって活性化合物の放出の遅れた時間（遅延時間）を測定する（箱の蓋の開放）。中途変更した放出媒体（pH=1.2次いでpH=6.8）によるパドルの回転速度50rpmでのＵＳＰ装置IIを使用した６つの被覆タブレットの試験管内分解試験は、次の結果をもたらす。

コアの含有物の放出後、生物活性タンパク質の量を測定する。該生物活性タンパク質の約２５％（タブレット当たり約７５μg）が利用できる。
この実験から、本発明により生物活性タンパク質の経口即時放出製剤を調製できることが結論付けられる。

Claims

１又はそれ以上の高分子コーティング材料を含むコーティングで囲まれた１又はそれ以上の活性物質を含む圧縮されたコアを含む経口遅延型即時放出製剤であって、コアからの活性物質の放出が所定の遅延時間後の該コーティングの破壊により起こり、該コアが１又はそれ以上の即時放出キャリヤーを含み且つ胃腸液への暴露に対して実質的な膨張性を有さず、及び該高分子コーティング材料が胃腸液中で実質的に不溶性及び／又は非浸食性であり、前記コーティングが２〜２０％の水溶性可塑剤及び有効量の脆性誘導剤を含有することを特徴とする、経口遅延型即時放出製剤。
水溶性可塑剤がクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン及びラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の経口遅延型即時放出製剤。
水溶性可塑剤がクエン酸トリエチルであることを特徴とする請求項２に記載の経口遅延型即時放出製剤。
脆性誘導剤が３〜６０％の量で添加されていることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口遅延型即時放出製剤。
脆性誘導剤が２０〜４０％のタルク、３〜２５％のフュームドシリカ及び５〜６０％のステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される請求項４記載の経口遅延型即時放出製剤。
脆性誘導剤が２０〜４０％のタルクであることを特徴とする請求項５記載の経口遅延型即時放出製剤。
高分子コーティング材料が実質的にエチルセルロースからなることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口遅延型即時放出製剤。
該製剤が２mm以上の直径を有することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口遅延型即時放出製剤。
該製剤が５mm以上の直径を有することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口遅延型即時放出製剤。
活性物質が抗喘息薬、抗嘔吐剤、強心薬、血管拡張薬、抗眩量薬及び抗メニエール症候群薬、抗高血圧薬、鎮静剤、抗うつ薬、抗不安薬、コルチコステロイド類、一般的な抗炎症性化合物、胃腸管への用途のための抗炎症性化合物、抗潰瘍薬、鎮痛薬、抗不整脈薬（anti-aritmics）、抗リウマチ剤、抗関節炎薬及び抗狭心症薬からなる群から選択される製薬学的化合物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経口遅延型即時放出製剤。
活性物質がタンパク質、ペプチド、酵素、ワクチン及びオリゴヌクレオチドからなる群から選択される生物学的活性化合物であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経口遅延型即時放出製剤。
生物学的に活性な物質がワクチンであることを特徴とする請求項１１記載の経口遅延型即時放出製剤。
ワクチンがインフルエンザワクチンであることを特徴とする請求項１２記載の経口遅延型即時放出製剤。
カプセル化製剤であって、カプセル中に（a）請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経口遅延型即時放出製剤であって、所定の放出遅延時間を有する経口遅延型即時放出製剤と、（b）経口即時放出製剤及び／又は（a）の経口遅延型即時放出製剤とは異なる放出遅延時間を持つ１又はそれ以上の経口遅延型即時放出製剤とを含む、カプセル化製剤。
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経口遅延型即時放出製剤が経口即時放出製剤で囲まれていることを特徴とする製剤。
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経口遅延型即時放出製剤の調製方法であって、（1）コアは１又はそれ以上の活性物質及び１又はそれ以上の即時放出キャリヤーを含む混合物を圧縮してなり、（２）該圧縮コアがコーティング材料の混合物で被覆され、該コア及びコーティングが請求項１〜１３のいずれか１項に記載された特性及び／又は組成を有することを特徴とする方法。
請求項１４記載のカプセル化製剤の調製方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経口遅延型即時放出製剤が、経口即時放出製剤及び／又は前記経口遅延型即時放出製剤とは異なる放出遅延時間を持つ１又はそれ以上の経口遅延型即時放出製剤と、カプセル中で組み合わされることを特徴とする、調製方法。
請求項１５記載の製剤の調製方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経口遅延型即時放出製剤が、経口即時放出製剤で囲まれることを特徴とする、調製方法。