KR100501966B1 - 지연된 즉시 방출형 경구용 제형 및 이의 제조방법 - Google Patents
지연된 즉시 방출형 경구용 제형 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 피복물로 둘러싸인 하나 이상의 활성 물질을 함유하고 하나 이상의 즉시 방출형 담체를 포함하며 위장액에 노출시 실질적으로 팽윤되지 않는 특성을 지니는 압착 코어를 포함하며, 코어로부터의 활성 물질의 방출이 소정 지연 시간후 피복물의 파열에 의해 유발되는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형에 관한 것이다. 본 발명은 또한 지연 시간이 상이한 하나 이상의 지연된 즉시 방출형 경구용 제형과 합해진 즉시 방출형 제형을 함유하는 제형 및 지연된 즉시 방출형 경구용 제형의 제조방법에 관한 것이다. 지연된 즉시 방출형 경구용 제형은 항천식제, 항구토제, 강심제, 혈관확장제, 항현훈성 화합물(anti-vertigo compound) 및 항메니에르 화합물(anti-meniere compound), 고혈압치료제, 진정제, 항우울제, 항불안성 화합물, 코르티코스테로이드, 범용 소염 화합물, 위장용 소염 화합물, 궤양치료제, 진통제, 항아리트믹제(anti-aritmics), 항류마티스제, 항관절염 화합물 및 항협심증 화합물의 경우에서와 같이 방출전 특정의 지연 시간이 유리한 경우의 활성 물질의 적용을 위해 사용될 수 있다. 지연된 즉시 방출형 경구용 제형은 또한 단백질, 펩티드, 효소, 백신 및 올리고뉴클레오티드와 같은 생물학적 활성 화합물의 적용을 위해 사용될 수 있다.
Description
실시예 1
코어 정제내의 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈의 양의 영향을 시험하기 위해, 상이한 양의 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈를 갖는 몇몇의 피복 정제를 제조한다. 코어 정제의 제조는 다음 방식으로 수행한다:
1. 미세-결정성 셀룰로즈를 고전단 혼합기내에서 베타히스틴·2HCl 수용액을 가하여 과립화한다.
2. 항목 1의 생성물을 건조시키고 체질한다.
3. 항목 2의 생성물을 활석 및 임의로 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈와 혼합한다.
4. 항목 3의 생성물을 각각 Ø가 5.0mm이고 중량이 100mg인 정제로 압착한다.
코어 정제의 피복은 다음 방식으로 수행한다:
5. 피복물 현탁액은 에틸셀룰로즈, 가소제 및 취성 유발제와 물을, 목적하는 비로 무수 물질의 함량이 20%인 현탁액이 수득될 때까지 혼합하여 제조한다.
6. 피복팬 또는 유동상내에서, 항목 4의 생성물(코어 정제)을 항목 5의 생성물로 필요한 정제 중량이 수득될 때까지 피복한다.
피복후, 다음 조성(mg/정제)을 갖는 정제를 수득한다.
| 부형제 | 실시예 a | 실시예 b | 실시예 c | 실시예 d | 실시예 e | 실시예 f |
| 코어: | ||||||
| 베타히스틴·2HCl | 27.8 | 27.8 | 27.8 | 27.8 | 27.8 | 27.8 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 69.2 | 67.2 | 65.2 | 65.2 | 64.2 | 62.2 |
| 활석 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 3.0 |
| 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 | 0.0 | 2.0 | 4.0 | 4.0 | 5.0 | 7.0 |
| 피복물: | ||||||
| 에틸셀룰로즈 | 14.3 | 14.1 | 14.5 | 14.1 | 14.3 | 14.5 |
| 시트로플렉스R 2 | 3.0 | 3.0 | 3.1 | 3.0 | 3.0 | 3.1 |
| 활석 | 8.6 | 8.5 | 8.7 | 8.5 | 8.6 | 8.7 |
| 총량 | 125.9 | 125.6 | 126.3 | 125.6 | 125.9 | 126.3 |
USP 장치 II, 1/2 변화 방출 매질 및 회전 속도가 50rpm인 패들을 사용하여 시험관내 용해 연구를 수행한다.
이 결과를 다음 표에 요약한다.
| 코어 정제 | 피복물(%) | 평균 방출 개시 시간(n=6) | |
| 실험 | 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈의 양(%) | ||
| a | 0 | 20.5 | 7.2 시간 |
| b | 2 | 20.4 | 6.0 시간 |
| c | 4 | 20.8 | 7.0 시간 |
| d | 4 | 20.4 | 7.5 시간 |
| e | 5 | 20.6 | 7.6 시간 |
| f | 7 | 20.8 | 7.5 시간 |
이들 실험으로부터, 과도한 붕해제의 첨가가 지연 시간에 영향을 미치지 않는다고 결론지을 수 있다.
실시예 2
실시예 1의 실험 f의 조성을 갖는 코어 정제를 실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조한 후, 보다 진한 피복물로 피복한다.
| 조성(mg/정제) | |
| 부형제 | 실시예 2 |
| 코어: | |
| 베타히스틴·2HCl | 27.8 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 62.2 |
| 활석 | 3.0 |
| 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 | 7.0 |
| 피복물: | |
| 에틸셀룰로즈 | 19.6 |
| 시트로플렉스R 2 | 4.1 |
| 활석 | 3.9 |
| 총량 | 127.6 |
USP 장치 II, 방출 매질로서의 물 및 회전 속도가 50rpm인 패들을 사용한, 6개의 피복 정제의 시험관내 용해 연구로 다음 결과가 수득된다(또한, 도 1에 나타냄).
| 실시예2 | 샘플링 시간(시간) 경과후 방출률(%) | |||||||||
| 7.0 | 8.0 | 9.0 | 10.0 | 11.0 | 12.0 | 13.0 | 14.0 | 15.0 | 16.0 | |
| 채널 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | |
| 채널 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 56 | 100 | |
| 채널 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 채널 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 채널 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 28 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 채널 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
본 실험으로부터, 보다 적은 양의 취성 유발제와 합해진 더욱 진한 피복제가 더욱 긴 지연 시간을 초래한다고 결론지을 수 있다.
실시예 3
실시예 1의 실험 f의 조성을 갖는 코어 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한 후, 더욱 적은 양의 활석을 함유하는 현탁액으로 피복한다.
| 조성(mg/정제) | |
| 부형제 | 실시예 3 |
| 코어: | |
| 베타히스틴·2HCl | 27.8 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 62.2 |
| 활석 | 3.0 |
| 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 | 7.0 |
| 피복물: | |
| 에틸셀룰로즈 | 17.6 |
| 시트로플렉스R 2 | 3.7 |
| 활석 | 5.3 |
| 총량 | 126.6 |
USP 장치 II, 방출 매질로서의 물 및 회전 속도가 50rpm인 패들을 사용한, 6개의 피복 정제의 시험관내 용해 연구로 다음 결과를 수득한다(또한, 도 2에 나타낸다).
| 실시예 3 | 샘플링 시간(시간) 경과후 방출률(%) | |||||||||
| 7.0 | 8.0 | 9.0 | 10.0 | 11.0 | 12.0 | 13.0 | 14.0 | 15.0 | 16.0 | |
| 채널 1 | 0 | 0 | 0 | 84 | 100 | |||||
| 채널 2 | 0 | 0 | 0 | 9 | 100 | |||||
| 채널 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | |||||
| 채널 4 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | |||||
| 채널 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | |||||
| 채널 6 | 0 | 0 | 24 | 100 | 100 | |||||
본 실험으로부터, 보다 적은 양의 취성 유발제가 더욱 긴 지연 시간을 초래한다고 결론지을 수 있다.
실시예 4
실시예 1의 실험 f의 조성을 갖는 코어 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한 후, 더욱 많은 양의 활석을 함유하는 현탁액으로 피복한다.
| 조성(mg/정제) | |
| 부형제 | 실시예 4 |
| 코어: | |
| 베타히스틴·2HCl | 27.8 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 62.2 |
| 활석 | 3.0 |
| 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 | 7.0 |
| 피복물: | |
| 에틸셀룰로즈 | 16.2 |
| 시트로플렉스R 2 | 3.4 |
| 활석 | 6.5 |
| 총량 | 126.1 |
USP 장치 II, 방출 매질로서의 물 및 회전 속도가 50rpm인 패들을 사용한, 6개의 피복 정제의 시험관내 용해 연구로 다음 결과를 수득한다(또한, 도 3에 나타낸다).
| 실시예 4 | 샘플링 시간(시간) 경과후 방출률(%) | |||||||||
| 7.0 | 8.0 | 9.0 | 10.0 | 11.0 | 12.0 | 13.0 | 14.0 | 15.0 | 16.0 | |
| 채널 1 | 0 | 0 | 59 | 100 | 100 | |||||
| 채널 2 | 0 | 0 | 0 | 71 | 100 | |||||
| 채널 3 | 0 | 0 | 12 | 100 | 100 | |||||
| 채널 4 | 0 | 97 | 100 | 100 | 100 | |||||
| 채널 5 | 0 | 0 | 0 | 58 | 100 | |||||
| 채널 6 | 0 | 78 | 100 | 100 | 100 | |||||
본 실험 및 실시예 1과 3에 기술된 실험으로부터, 방출전 지연 시간이 취성 유발제의 양에 의해 영향받는다고 결론지을 수 있다.
실시예 5
실시예 1의 실험 f의 조성을 갖는 코어 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한 후, 더욱 많은 양의 활석을 함유하는 현탁액으로 피복한다.
| 조성(mg/정제) | |
| 부형제 | 실시예 5 |
| 코어: | |
| 베타히스틴·2HCl | 27.8 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 62.2 |
| 활석 | 3.0 |
| 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 | 7.0 |
| 피복물: | |
| 에틸셀룰로즈 | 15.1 |
| 시트로플렉스R 2 | 3.2 |
| 활석 | 7.6 |
| 총량 | 125.9 |
USP 장치 II, 방출 매질로서의 물 및 회전 속도가 50rpm인 패들을 사용한, 6개의 피복 정제의 시험관내 용해 연구로 다음 결과를 수득한다(또한, 도 4에 나타낸다).
| 샘플링 시간(시간) 후 방출률(%) | ||||||||||||
| 실시예 5 | 5.0 | 6.0 | 7.0 | 8.0 | 9.0 | 10.0 | 11.0 | 12.0 | 13.0 | 14.0 | 15.0 | 16.0 |
| 채널 1 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | |||||||
| 채널 2 | 0 | 0 | 87 | 100 | 100 | |||||||
| 채널 3 | 0 | 40 | 100 | 100 | 100 | |||||||
| 채널 4 | 0 | 0 | 10 | 100 | 100 | |||||||
| 채널 5 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | |||||||
| 채널 6 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | |||||||
본 실험 및 실시예 1, 3과 4에 기술된 실험으로부터, 방출전 지연 시간이 취성 유발제의 양에 의해 영향받는다고 결론지을 수 있다.
실시예 6
실시예 1의 실험 f의 조성을 갖는 코어 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한 후, 더욱 많은 양의 활석을 함유하는 현탁액으로 피복한다.
| 조성(mg/정제) | |
| 부형제 | 실시예 6 |
| 코어: | |
| 베타히스틴·2HCl | 27.8 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 62.2 |
| 활석 | 3.0 |
| 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 | 7.0 |
| 피복물: | |
| 에틸셀룰로즈 | 15.1 |
| 시트로플렉스R 2 | 3.2 |
| 활석 | 7.6 |
| 총량 | 125.9 |
USP 장치 II, 1/2 변화 방출 매질(pH=1.2에 이어 pH=6.8) 및 회전 속도가 50rpm인 패들을 사용한, 6개의 피복 정제의 시험관내 용해 연구로 다음 결과를 수득한다(또한, 도 5에 나타낸다).
| 실시예 6 | 샘플링 시간(시간) 경과후 방출률(%) | |||||||||
| 6.0 | 7.0 | 8.0 | 9.0 | 10.0 | 11.0 | 12.0 | 14.0 | 15.0 | 16.0 | |
| 채널 1 | 0 | 0 | 92 | 100 | 100 | |||||
| 채널 2 | 0 | 0 | 82 | 100 | 100 | |||||
| 채널 3 | 0 | 0 | 32 | 100 | 100 | |||||
| 채널 4 | 0 | 0 | 99 | 100 | 100 | |||||
| 채널 5 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | |||||
| 채널 6 | 0 | 0 | 25 | 100 | 100 | |||||
본 실험 및 실시예 5에 기술된 실험으로부터, 본 발명에 따르는 제형은 재생 가능한 방법으로 제조할 수 있다고 결론지을 수 있다.
실시예 7
실시예 1의 실험 f의 조성을 갖는 코어 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한 후, 활석 대신에 취성 유발제로서 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 현탁액으로 피복한다.
| 조성(mg/정제) | |
| 부형제 | 실시예 7 |
| 코어: | |
| 베타히스틴·2HCl | 27.8 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 62.2 |
| 활석 | 3.0 |
| 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 | 7.0 |
| 피복물: | |
| 에틸셀룰로즈 | 13.1 |
| 시트로플렉스R 2 | 2.8 |
| Mg 스테아레이트 | 3.9 |
| 총량 | 119.8 |
USP 장치 II, 1/2 변화 방출 매질(pH=1.2에 이어 pH=6.8) 및 회전 속도가 50rpm인 패들을 사용한, 6개의 피복 정제의 시험관내 용해 연구로 다음 결과를 수득한다(또한, 도 6에 나타낸다).
| 실시예 7 | 샘플링 시간(시간) 경과후 방출률(%) | |||||||||
| 1.0 | 1.5 | 2.0 | 2.5 | 3.0 | 3.5 | 4.0 | 4.5 | 5.0 | 5.5 | |
| 채널 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | |||
| 채널 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | |||
| 채널 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 99 | 100 | 100 | |||
| 채널 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 33 | 100 | 100 | |||
| 채널 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | |||
| 채널 6 | 0 | 0 | 16 | 30 | 94 | 100 | 100 | |||
본 실험으로부터, 피복물 중의 취성 유발제의 유형이 약물 물질의 방출전 지연 시간에 대해 큰 영향을 미치는 것으로 결론지을 수 있다.
실시예 8
실시예 1의 실험 f의 조성을 갖는 코어 정제를 실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조한 후, 시트로플렉스R 대신 가소제로서 트리아세틸 글리세린을 함유하는 현탁액으로 피복한다.
| 조성(mg/정제) | |
| 부형제 | 실시예 8 |
| 코어: | |
| 베타히스틴·2HCl | 27.8 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 62.2 |
| 활석 | 3.0 |
| 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 | 7.0 |
| 피복물: | |
| 에틸셀룰로즈 | 14.1 |
| 트리아세틸 글리세린 | 3.0 |
| 활석 | 8.5 |
| 총량 | 125.6 |
USP 장치 II, 1/2 변화 방출 매질(pH=1.2에 이어 pH=6.8) 및 회전 속도가 50rpm인 패들을 사용한, 6개의 피복 정제의 시험관내 용해 연구로 다음 결과를 수득한다(또한, 도 7에 나타낸다).
| 실시예 8 | 샘플링 시간(시간) 경과후 방출률(%) | |||||||||
| 1.0 | 1.5 | 2.0 | 2.5 | 3.0 | 3.5 | 4.0 | 4.5 | 5.0 | 5.5 | |
| 채널 1 | 0 | 0 | 100 | 100 | ||||||
| 채널 2 | 0 | 0 | 100 | 100 | ||||||
| 채널 3 | 0 | 0 | 100 | 100 | ||||||
| 채널 4 | 0 | 0 | 100 | 100 | ||||||
| 채널 5 | 0 | 0 | 100 | 100 | ||||||
| 채널 6 | 0 | 0 | 98 | 100 | ||||||
본 실험 및 실시예 1에 기술된 실험으로부터, 피복물 중의 가소제의 유형이 약물 물질의 방출전 지연 시간에 대해 큰 영향을 미친다고 결론지을 수 있다.
실시예 9
실시예 1의 실험 a의 조성을 갖는 코어 정제를 실시예 1에서 기술한 바와 같이 제조한 후, 피복한다.
| 조성(mg/정제) | |
| 부형제 | 실시예 9 |
| 코어: | |
| 베타히스틴·2HCl | 28.8 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 68.3 |
| 활석 | 2.9 |
| 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 | 0 |
| 피복물: | |
| 에틸셀룰로즈 | 14.1 |
| 시트로플렉스R 2 | 3.0 |
| 활석 | 8.5 |
| 총량 | 125.6 |
USP 장치 II, 1/2 변화 방출 매질(pH=1.2에 이어 pH=6.8) 및 회전 속도가 50rpm인 패들을 사용한, 6개의 피복 정제의 시험관내 용해 연구로 다음 결과를 수득한다(또한, 도 8에 나타낸다).
| 실시예 9 | 샘플링 시간(시간) 경과후 방출률(%) | ||||||||||||
| 7.0 | 7.5 | 8.0 | 8.5 | 9.0 | 9.5 | 10.0 | 10.5 | 11.0 | 11.5 | 12.0 | 12.5 | 13.0 | |
| 채널 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 16 | 57 | 80 | 92 | 99 | 100 | |||
| 채널 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 19 | 57 | 79 | 90 | 97 | 100 | |||
| 채널 3 | 0 | 64 | 91 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |||
| 채널 4 | 0 | 0 | 0 | 35 | 67 | 83 | 93 | 98 | 100 | 100 | |||
| 채널 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 40 | 70 | 87 | 94 | 100 | 100 | |||
| 채널 6 | 0 | 0 | 0 | 30 | 65 | 84 | 94 | 99 | 100 | 100 | |||
본 실험으로부터, 팽윤 특성을 갖는 소량의 화합물의 부재가 지연 시간후 약물 물질의 보다 점진적인 방출을 초래한다고 결론지을 수 있다.
실시예 10
실시예 1의 실험 d의 조성을 지닌 코어 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한 후, 실시예 1에 기술된 바와 같이 피복한다.
| 조성(mg/정제) | |
| 부형제 | 실시예 10 |
| 코어: | |
| 베타히스틴·2HCl | 27.8 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 65.7 |
| 활석 | 2.8 |
| 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 | 3.7 |
| 피복물: | |
| 에틸셀룰로즈 | 14.2 |
| 시트로플렉스R 2 | 3.0 |
| 활석 | 8.6 |
| 총량 | 125.9 |
USP 장치 II, 1/2 변화 방출 매질(pH=1.2에 이어 pH=6.8) 및 회전 속도가 50rpm인 패들을 사용한, 6개의 피복 정제의 시험관내 용해 연구로 다음 결과를 수득한다(또한, 도 9에 나타낸다).
| 실시예 10 | 샘플링 시간(시간) 경과후 방출률(%) | ||||||||||||
| 7.0 | 7.5 | 8.0 | 8.5 | 9.0 | 9.5 | 10.0 | 10.5 | 11.0 | 11.5 | 12.0 | 12.5 | 13.0 | |
| 채널 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 69 | 100 | 100 | 100 | |||||
| 채널 2 | 0 | 0 | 0 | 69 | 100 | 100 | 100 | 100 | |||||
| 채널 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 9 | 82 | 100 | 100 | |||||
| 채널 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 72 | 100 | |||||
| 채널 5 | 0 | 27 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |||||
| 채널 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 33 | 98 | 100 | 100 | |||||
실시예 11
실시예 1의 실험 f의 조성을 지닌 코어 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한 후, 실시예 1에 기술된 바와 같이 피복한다.
| 조성(mg/정제) | |
| 부형제 | 실시예 11 |
| 코어: | |
| 베타히스틴·2HCl | 27.8 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 62.2 |
| 활석 | 3.0 |
| 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 | 7.0 |
| 피복물: | |
| 에틸셀룰로즈 | 14.5 |
| 시트로플렉스R 2 | 3.0 |
| 활석 | 8.7 |
| 총량 | 126.2 |
USP 장치 II, 1/2 변화 방출 매질(pH=1.2에 이어 pH=6.8) 및 회전 속도가 50rpm인 패들을 사용한, 6개의 피복 정제의 시험관내 용해 연구로 다음 결과를 수득한다(또한, 도 10에 나타낸다).
| 실시예 11 | 샘플링 시간(시간) 경과후 방출률(%) | ||||||||||||
| 7.0 | 7.5 | 8.0 | 8.5 | 9.0 | 9.5 | 10.0 | 10.5 | 11.0 | 11.5 | 12.0 | 12.5 | 13.0 | |
| 채널 1 | 0 | 29 | 98 | 100 | 100 | ||||||||
| 채널 2 | 0 | 0 | 95 | 100 | 100 | ||||||||
| 채널 3 | 0 | 0 | 83 | 100 | 100 | ||||||||
| 채널 4 | 0 | 0 | 0 | 80 | 100 | ||||||||
| 채널 5 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | ||||||||
| 채널 6 | 0 | 70 | 100 | 100 | 100 | ||||||||
실시예 12
실시예 1의 실험 f의 조성을 지닌 코어 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한 후, 실시예 1의 실험 f에서와 동일한 조성을 갖는 보다 많은 양의 피복물로 피복한다.
| 조성(mg/정제) | |
| 부형제 | 실시예 12 |
| 코어: | |
| 베타히스틴·2HCl | 27.8 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 62.2 |
| 활석 | 3.0 |
| 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 | 7.0 |
| 피복물: | |
| 에틸셀룰로즈 | 21.2 |
| 시트로플렉스R 2 | 4.5 |
| 활석 | 12.7 |
| 총량 | 138.4 |
USP 장치 II, 1/2 변화 방출 매질(pH=1.2에 이어 pH=6.8) 및 회전 속도가 50rpm인 패들을 사용한, 6개의 피복 정제의 시험관내 용해 연구로 다음 결과를 수득한다(또한, 도 11에 나타낸다).
| 실시예 12 | 샘플링 시간 경과후 방출(%)(시간) | |||||||||||
| 9.0 | 9.5 | 10.0 | 10.5 | 11.0 | 11.5 | 12.0 | 12.5 | 13.0 | 13.5 | 14.0 | 14.5 | |
| 채널 1 | 0 | 0 | 0 | 9 | 78 | 100 | ||||||
| 채널 2 | 0 | 14 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||||||
| 채널 3 | 0 | 56 | 100 | 100 | 100 | 100 | ||||||
| 채널 4 | 0 | 0 | 3 | 74 | 100 | 100 | ||||||
| 채널 5 | 0 | 0 | 29 | 100 | 100 | 100 | ||||||
| 채널 6 | 0 | 0 | 48 | 82 | 100 | 100 | ||||||
본 실험으로부터, 실시예 1에 기술된 실험에서와 같이 동일한 비교 조성의 보다 진한 피복물이 더욱 긴 지연 시간을 초래한다고 결론지을 수 있다.
실시예 13
실시예 1의 실험 c의 조성을 갖는 코어 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한 후, 실시예 1의 실험 c에 기술된 바와 같은 보다 적은 양의 피복 물질을 100,000개(10kg) 피복 정제의 규모로 피복한다.
| 조성(mg/정제) | |
| 부형제 | 실시예 13 |
| 코어: | |
| 베타히스틴·2HCl | 27.8 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 65.2 |
| 활석 | 3.0 |
| 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 | 4.0 |
| 피복물: | |
| 에틸셀룰로즈 | 9.0 |
| 시트로플렉스R 2 | 1.9 |
| 활석 | 6.8 |
| 총량 | 117.7 |
USP 장치 II, 1/2 변화 방출 매질(pH=1.2에 이어 pH=6.8) 및 회전 속도가 50rpm인 패들을 사용한, 6개의 피복 정제의 시험관내 용해 연구로 다음 결과를 수득한다(또한, 도 12에 나타낸다).
| 실시예 13 | 샘플링 시간(시간) 경과후 방출률(%) | |||||||||||
| 7.0 | 7.5 | 8.0 | 8.5 | 9.0 | 9.5 | 10.0 | 10.5 | 11.0 | 11.5 | 12.0 | 12.5 | |
| 채널 1 | 0 | 0 | 83 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |||
| 채널 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 91 | 100 | 100 | 100 | 100 | |||
| 채널 3 | 0 | 0 | 0 | 79 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |||
| 채널 4 | 90 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |||
| 채널 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 40 | 70 | 87 | 94 | 100 | |||
| 채널 6 | 0 | 0 | 51 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |||
본 실시예로부터, 발명된 제형은 100,000개(10kg)의 피복 정제 규모로 제조할 수 있다고 결론지을 수 있다.
실시예 14
실시예 1의 실험 c의 조성을 갖는 코어 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한 후, 실시예 1의 실험 c에 기술된 바와 같은 보다 적은 양의 피복 물질을 500,000개(50kg) 피복 정제 규모로 피복한다.
| 조성(mg/정제) | |
| 부형제 | 실시예 14 |
| 코어: | |
| 베타히스틴·2HCl | 27.8 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 65.2 |
| 활석 | 3.0 |
| 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 | 4.0 |
| 피복물: | |
| 에틸셀룰로즈 | 10.3 |
| 시트로플렉스R 2 | 2.2 |
| 활석 | 7.7 |
| 총량 | 120.2 |
USP 장치 II, 1/2 변화 방출 매질(pH=1.2에 이어 pH=6.8) 및 회전 속도가 50rpm인 패들을 사용한, 6개의 피복 정제의 시험관내 용해 연구로 다음 결과를 수득한다(또한, 도 13에 나타낸다).
| 실시예 14 | 샘플링 시간(시간) 경과후 방출률(%) | ||||||||||
| 7.0 | 7.5 | 8.0 | 8.5 | 9.0 | 9.5 | 10.0 | 10.5 | 11.0 | 11.5 | 12.0 | |
| 채널 1 | 0 | 77 | 100 | 100 | 100 | 100 | |||||
| 채널 2 | 0 | 0 | 0 | 61 | 100 | 100 | |||||
| 채널 3 | 0 | 0 | 39 | 100 | 100 | 100 | |||||
| 채널 4 | 0 | 0 | 0 | 81 | 100 | 100 | |||||
| 채널 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | |||||
| 채널 6 | 0 | 21 | 100 | 100 | 100 | 100 | |||||
본 실시예로부터, 발명된 제형은 500,000개(50kg)의 피복 정제 규모로 제조할 수 있다고 결론지을 수 있다.
실시예 15
조사시, 통상적이고 실험적인 지연된 즉시 방출형(TSR) 경구용 베타히스틴 제형의 경구 투여후 베타히스틴의 3가지 방식의 교차 생체유용성 연구, 흡수율 및 흡수도를 시험하였다. 또한, 이들 베타히스틴 제형의 안전성 및 내성을 평가하였다. TSR 제형은 실시예 11[TSR(0/8)] 또는 실시예 12[TSR(0/12)]에서 기술한 바와 같은 즉시 방출형 제형 및 지연된 즉시 방출형 제형을 함유하는 젤라틴 캅셀로 이루어졌다. 18세 내지 45세의 체중이 60 내지 95kg인 건강한 남성 피검자 8명을 포함하였다. 적합성 선별은 임상적 실험실 실험, 병력, 생명 징후, ECG 및 약물 남용에 대한 시험으로 이루어졌다. 이러한 적용을 위해서는 4개의 처리가 관련되었다: I: t=0h 및 t=8h에서 통상의 24mg 제형; II: t=0h 및 t=12h에서 통상의 24mg 제형; III: t=0에서 TSR(0/8) C 48mg 제형; 및 IV: t=0에서 TSR(0/12) D 48mg 제형. 4명의 피검자에게 처리 I 및 III을 적용시키고 4명의 피검자에게 처리 II 및 IV를 적용시켰다. 처리중(오전 투여량)의 세척 기간은 48시간이었다. 총 연구 경과기간은 8일이다. 뇨 샘플링을 각각의 투여량전 및 각각의 투여량후 18h까지, 18 내지 24h, 24 내지 36h 및 36 내지 48h의 2시간 간격으로 수행하였다. 안전성 평가를 선별시 및 연구 종결후 1회 수행하였다. 뇨 샘플을 베타히스틴의 주요 대사물인 2-PAA의 농도에 대해 분석하였다. 뇨중 2-PAA의 축적된 뇨 분비는 각각의 처리시 계산하였다. 이 결과는 제형 C(처리 III)가 흡수 직후 1회 투여량 및 제1 투여량후 12시간만에 제2 투여량을 방출함을 나타내었다. 도 14는 처리 III후 뇨 분비 프로파일을 통상의 정제를 매일 2회 투여하는 처리 II후의 뇨 분비 프로파일에 필적할 만하다는 것을 나타낸다. 안전성 및 내성 데이타는 모든 처리가 매우 내성이 있음을 나타내었다. 모든 피검자는 이러한 시도를 완료하였다. 안전성 매개변수에 있어 임상적으로 현저한 비정상성은 발견되지 않았다.
실시예 16
프레드니손 제형화에 있어 본 발명의 적용성을 시험하기 위해, 프레드니손을 함유하는 코어 정제를 실시예 1에 기술된 공정으로 제조한 후, 실시예 1에 기술된 공정에 따라 피복한다.
| 조성(mg/정제) | |
| 부형제 | 실시예 16 |
| 코어: | |
| 프레드니손 | 4.2 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 132.4 |
| 활석 | 4.1 |
| 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 | 5.4 |
| 피복물: | |
| 에틸셀룰로즈 | 23.4 |
| 시트로플렉스R 2 | 4.9 |
| 활석 | 14.1 |
| 총량 | 188.5 |
USP 장치 II, 방출 매질로서의 물 및 회전 속도가 50rpm인 패들을 사용한, 피복 정제의 시험관내 용해 연구로 다음 결과를 수득한다(또한, 도 15에 나타낸다)
| 프레드니손실시예 16 | 샘플링 시간(시간) 경과후 방출률(%) | ||||||||||||
| 5 | 5.5 | 6 | 6.5 | 7 | 7.5 | 8 | 8.5 | 9 | 9.5 | 10 | 10.5 | 11 | |
| 채널 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 채널 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 87 | 98 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 채널 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 99 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 채널 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 채널 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 49 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 채널 6 | 0 | 0 | 0 | 50 | 97 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
본 실시예로부터, 본 발명에 따라 프레드니손의 즉시 방출형 경구용 제형을 제조할 수 있다고 결론지을 수 있다.
실시예 17
플레시녹산의 제형화에 있어 본 발명의 적용성을 시험하기 위해서, 플레시녹산을 함유하는 코어 정제를 실시예 1의 공정에 의해 제조한 후, 실시예 1에 기술된 공정에 따라 피복한다.
| 조성(mg/정제) | |
| 부형제 | 실시예 17 |
| 코어: | |
| 플레시녹산 | 19.9 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 70.4 |
| 활석 | 4.5 |
| 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 | 3.5 |
| 피복물: | |
| 에틸셀룰로즈 | 20.2 |
| 시트로플렉스R 2 | 4.2 |
| 활석 | 12.1 |
| 총량 | 134.8 |
USP 장치 II, 방출 매질로서의 물 및 회전 속도가 50rpm인 패들을 사용한, 6개의 피복 정제의 시험관내 용해 연구로 다음 결과를 수득한다(또한, 도 16에 나타낸다).
| 플레시녹산실시예 17 | 샘플링 시간(시간) 경과후 방출률(%) | ||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | |
| 채널 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 56 | 89 | 94 | 96 | 97 | 99 | 100 |
| 채널 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 75 | 93 | 95 | 93 | 97 | 97 |
| 채널 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 94 | 99 | 97 | 97 | 98 | 98 |
| 채널 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 82 | 105 | 107 | 107 | 108 | 108 |
| 채널 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 90 | 96 | 95 | 97 | 98 | 98 |
| 채널 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 92 | 98 | 98 | 100 | 102 | 102 |
본 실험으로부터, 본 발명에 따라 플레시녹산의 즉시 방출형 경구용 제형을 제조할 수 있다고 결론지을 수 있다.
실시예 18
디아제팜의 제형화에 있어 본 발명의 적용성을 시험하기 위해서, 디아제팜을 함유하는 코어 정제를 실시예 1의 공정에 의해 제조한 후, 실시예 1에 기술된 공정에 따라 피복한다.
| 조성(mg/정제) | |
| 부형제 | 실시예 18 |
| 코어: | |
| 디아제팜 | 3.6 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 103.0 |
| 활석 | 3.5 |
| 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 | 4.7 |
| 피복물: | |
| 에틸셀룰로즈 | 14.8 |
| 시트로플렉스R 2 | 3.1 |
| 활석 | 8.9 |
| 총량 | 141.6 |
USP 장치 II, 1/2 변화 방출 매질(Ph=1.2에 이어 pH=6.8) 및 회전 속도가 50rpm인 패들을 사용한, 6개의 피복 정제의 시험관내 용해 연구로 다음 결과를 수득한다(또한, 도 17에 나타낸다).
| 디아제팜실시예 18 | 샘플링 시간(시간) 후 방출률(%) | ||||||||||||
| 5 | 5.5 | 6 | 6.5 | 7 | 7.5 | 8 | 8.5 | 9 | 9.5 | 10 | 10.5 | 11 | |
| 채널 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 61 | 85 | 89 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 |
| 채널 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 53 | 78 | 83 | 84 | 84 | 84 | 84 | 84 | 84 |
| 채널 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 81 | 99 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 채널 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 64 | 78 | 88 | 90 | 91 | 91 | 91 |
| 채널 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 42 | 86 | 87 | 87 | 87 |
| 채널 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 73 | 91 | 96 | 97 | 97 | 97 |
본 실시예로부터, 본 발명에 따라 디아제팜의 즉시 방출형 경구용 제형을 제조할 수 있다고 결론지을 수 있다.
실시예 19
메베베린(mebeverine)의 제형화에 있어 본 발명의 적용성을 시험하기 위해서, 메베베린을 함유하는 코어 정제를 실시예 1의 공정에 의해 제조한 후, 실시예 1에 기술된 공정에 따라 피복한다.
| 조성(mg/정제) | |
| 부형제 | 실시예 19 |
| 코어: | |
| 메베베린 | 38.6 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 56.0 |
| 활석 | 4.7 |
| 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 | 4.8 |
| 피복물: | |
| 에틸셀룰로즈 | 12.6 |
| 시트로플렉스R 2 | 2.6 |
| 활석 | 9.4 |
| 총량 | 128.7 |
USP 장치 II, 1/2 변화 방출 매질(pH=1.2에 이어 pH=6.8) 및 회전 속도가 50rpm인 패들을 사용한, 6개의 피복 정제의 시험관내 용해 연구로 다음 결과를 수득한다(또한, 도 18에 나타낸다).
| 메베베린실시예 19 | 샘플링 시간(시간)후 방출률(%) | |||||||||
| 7.0 | 8.0 | 9.0 | 10.0 | 11.0 | 12.0 | 13.0 | 14.0 | 15.0 | 16.0 | |
| 채널1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 33 | 63 | 69 | 74 | 78 |
| 채널2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 6 | 70 | 78 | 82 |
| 채널3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 40 | 69 | 77 | 81 |
| 채널4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 59 | 91 | 98 |
| 채널5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 57 | 63 | 68 | 73 |
| 채널6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 59 | 70 | 74 | 78 |
본 실시예로부터, 본 발명에 따라 메베베린의 즉시 방출형 경구용 제형을 제조할 수 있다고 결론지을 수 있다.
실시예 20
백신 제형화에 있어서 본 발명의 적용성을 시험하기 위하여, 인플루엔자 백신을 함유하는 코어 정제를 실시예 1에 기술한 공정으로 제조한 후, 실시예 1에 기술된 공정에 따라 피복한다.
| 조성(mg/정제) | |
| 부형제 | 실시예 20 |
| 코어: | |
| 인플루엔자 백신(생활성 단백질) | 0.325 |
| 미세결정성 셀룰로즈 | 105.1 |
| 활석 | 0.6 |
| 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 | 6.7 |
| 피복물: | |
| 에틸셀룰로즈 | 9.6 |
| 시트로플렉스R 2 | 2.3 |
| 활석 | 7.2 |
| 총량 | 131.8 |
시간의 함수로서 생활성 단백질의 방출 측정용 적용 방법의 부재하에서, 피복 정제의 가시적 외관에 의한 활성 화합물의 방출 시간 지연(지연 시간)을 측정한다("박스 커버"의 개방). USP 장치 II, 1/2 변화 방출 매질(pH=1.2에 이어 pH=6.8) 및 회전 속도가 50rpm인 패들을 사용한, 6개 정제의 지연 시간은 다음의 결과를 제공한다.
| 정제 1 | 정제 2 | 정제 3 | 정제 4 | 정제 5 | 정제 6 | |
| 지연 시간(분) | 231 | 201 | 228 | 223 | 223 | 218 |
코어 성분의 방출후, 생활성 단백질의 함량을 측정한다. 생활성 단백질의 약 25%(정제당 약 75㎍)가 유용하다. 당해 실험으로부터, 본 발명에 따르는 생활성 단백질의 즉시 방출형 경구용 제형을 제조할 수 있다고 결론지을 수 있다.
본 발명은 지연된 즉시 방출형 경구용 제형, 이러한 제형의 제조방법 및 지연된 즉시 방출형 제형과 즉시 방출형 제형의 배합물에 관한 것이다.
일반적으로, 의약 치료의 목적은 활성 물질의 양을 신체내 표적 부위에 수송하여 수시간 동안 표적 부위에서 활성 물질의 요구되는 치료학적 농도를 유지시키고 비-표적 부위에 활성 물질이 존재하거나 축적되는 것을 방지하는 것이다. 시간의 함수로서의 표적 부위에서의 활성 물질의 농도는 치료 농도에 이르거나 독성 수준이 아닌 한 크게 중요하지 않을 수 있다. 이 경우 단순한 제형이 활성 물질 투여용으로 사용될 수 있다. 때때로 비교적 일정한 농도의 활성 물질이 바람직할 수 있으며, 이 경우 활성 물질은 적절한 서방성 제형 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 다수의 상황에서 투여가 24시간에 걸쳐 체내에서의 변화에 조화되는 방식으로 활성 물질을 투여하는 경우 유리한 치료 효과가 달성될 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 목표는 고농도의 활성 물질이 요구되는 시기 직전에 일반적인 즉시 방출형 제형을 투여하여, 활성 물질의 즉각적인 박동성 방출을 유도하도록 함으로써 간단하게 달성될 수 있다. 그러나, 일부 경우, 즉 상기 싯점이 밤 또는 새벽인 경우, 투여는 단지 환자에게 급격한 부담을 주면서 수행될 수 있다. 이러한 경우 및 환자의 순응성을 향상시키는 것이 바람직한 다른 모든 경우에 있어서, 활성 물질은, 특정의 소정 지연 시간(lag-time) 후, 경우에 따라 즉시 방출형 제형과 함께, 활성 물질을 방출하는 제형을 통해 투여될 수 있다.
특정의 소정 지연 시간후 활성 물질을 방출하는 제형을 제조하기 위한 몇가지 시도가 공지되어 있다. EP 제0210540호에는 팽윤성 코어 및 수-불용성 물질의 외막으로 주로 이루어진 소위 시간-조절 파열 시스템(Time-Controlled Explosion System)이 기술되어 있다. 이 시스템에서, 방출 메카니즘은 위장액이 피복물을 통해 침투하여 팽윤제를 팽윤시킨다는 사실을 기초로 한다. 이러한 팽윤은 피복물의 "파열(explosion)"을 초래하고, 이후 약물이 방출된다. 시스템의 지연 시간은 피복물 두께에 의해 조절될 수 있는 것으로 청구되어 있다. 이러한 시스템의 주요 단점은 지연시간이 길어진(6 내지 14시간) 배합물에서 박동성 방출을 수득하는데 적합하지 않다는 것이다. 지연 시간의 변화는 피복물의 고탄성 및 언급된 팽윤제의 재생불능 팽윤성에 기인하여 크다. 더우기, 방출이 박동성이지 않을 뿐 아니라, 수시간(1 내지 3시간)이 요구된다는 것이 관측되었다. 단지 단시간의 지연 시간이 있는 경우에만, 실질적인 박동성 방출이 일어난다. WO 제93/19741호에는 또한 활성 물질의 시간-조절된 방출을 위한 약제학적 제형이 기술되어 있다. 이러한 제형에서, 방출 메카니즘은 활성 물질을 함유하는 코어가 침식성 층, 또는 침식성 층들의 배합물(여기서, 침식성 층들 중의 하나 이상은 주요 성분으로서 수용성 셀룰로즈 유도체 또는 수용성 셀룰로즈 유도체의 혼합물을 함유한다)로 도포되어 있다는 사실을 기초로 한다. 이러한 제형의 단점은 이것이 특히 장시간의 지연 시간을 목적으로 하는 경우, 지연 시간 동안에 누출을 방지하기가 쉽지 않다는 것이다. 더우기, 신뢰할 수 있고 재생가능한 방식으로 소정의 지연 시간, 특히 7시간보다 긴 지연 시간을 달성하기는 어렵다.
본 발명의 목적은 지연 시간 동안에 실질적인 누출이 일어나지 않도록 하면서, 특정의 소정 지연 시간 직후 활성 물질을 박동성 방식으로 방출하는 제형을 수송하는 것이다. 더우기, 지연 시간은 신뢰할 수 있고 재생가능한 방식으로 조절되어야 하며, 비교적 단순하고 비용이 저렴한 제형법으로 제형을 제조하는 것이 가능하여야 한다.
상기 목적은 피복물로 둘러싸인 하나 이상의 활성 물질을 함유하고, 하나 이상의 즉시 방출형 담체를 포함하며 위장액에 노출시 실질적으로 팽윤되지 않는 특성을 지니는 압착 코어를 포함하고, 코어로부터 활성 물질의 방출은 소정의 지연 시간후 피복물의 파열에 의해 유발되는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형에 의해 달성될 수 있다.
지연된 즉시 방출형 경구용 제형에 있어서 방출 메카니즘은 피복물의 강도가 피복 물질 상의 수성 유액의 영향으로 서서히 감소하여, 최종적으로는 정제 코어내 잔류 응력의 결과로 피복물을 파열시킨다는 사실에 기초한다. 잔류 응력은 압착 정제 코어내에 항상 존재하며, 코어가 형성되는 경우 사용된 압착에 의해 유발된다. EP 제0210540호와의 차이는 본 발명의 코어가 팽윤되지 않는 특성을 지닌다는 것이다. 본 발명에서는 활성 물질의 방출전 지연 시간이 피복 물질의 고유 특성에 의해 유발되며, EP 제0210540호에서와 같이 코어의 고유 특성에 의해 유발되지는 않는다. 또한, 활성 물질의 방출은 피복물의 파열에 의해 유발되며, WO 제93/19741호에서와 같이 피복물의 주성분 중의 하나의 점진적인 용해 또는 침식에 의해 유발되지 않는다.
피복물의 파열후 활성 물질의 방출 시간은 코어의 조성에 따른다. 담체는 일반적인 충전제-결합제의 그룹, 예를 들어 셀룰로즈, 락토즈, 만니톨, 전분 및 인산이칼슘으로 구성된다. 피복물이 개방된 후 코어의 붕해성을 개선시키기 위해서는, 바람직하게는 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈와 같은 팽윤 특성을 갖는 화합물을 소량 가한다. 전체 조성은 실질적으로 팽윤되지 않는 특성을 지니는 즉시 방출형 담체가 수득되도록 하는 방식으로 선택되며, 이는 담체의 조성이 시스템의 지연 시간에 영향을 미치지 않음을 의미한다. 즉시 방출형 담체는 박동성 방출을 유발하는 담체로서 정의된다.
본 발명의 지연된 즉시 방출형 경구용 제형은 바람직하게는 실질적으로 위장액에 불용성이고/이거나 비침식성인 하나 이상의 중합체성 피복 물질을 함유하는 피복물로 둘러싸인 하나 이상의 활성 물질을 함유하고 하나 이상의 즉시 방출형 담체를 포함하며 위장액에 대한 노출시 실질적으로 팽윤되지 않는 특성을 지니는 압착 코어를 포함하며, 코어로부터의 활성 물질(들)의 방출은 소정의 지연 시간후 피복물의 파열에 의해 유발된다.
본 발명의 가장 바람직한 지연된 즉시 방출형 경구용 제형은 또한 2 내지 20%의 수용성 가소제 및 유효량의 취성-유발제(brittleness-inducing agent)를 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 피복물을 갖는다. 본 발명의 이러한 양태에서, 방출 메카니즘은 정제가 위장액과 같은 수성 유액내에 자리잡은 후 수용성 가소제가 피복물로부터 누출된다는 사실에 기초한다. 이러한 공정의 결과로, 피복물 층의 취성이 증가하며, 특정 시간 경과후, 피복물은 정제의 코어내의 잔류 응력의 결과될 균열된 것이다. 이러한 시스템의 지연 시간은 다음과 같은 여러 방법으로 영향받을 수 있다:
- 두꺼운 피복물이 사용되는 경우, 수용성 가소제가 용해되어 누출되는 시간은 피복물이 균열되는 시간만큼 증가할 것이다.
- 더욱 강한 취성 유발 물질이 사용되는 경우, 피복물은 더욱 용이하게 균열될 것이다.
- 보다 많은 양의 가소제가 사용되는 경우, 지연 시간은 증가할 것이다.
정제에 예리한 가장자리가 있는 경우, 가장자리에서 균열되기 시작하여 박스의 덮개가 개방되는 것과 유사한 상태를 초래한다(참조: 도 19). "박스의 덮개"가 개방되면, 활성 물질이 즉시 방출된다.
신뢰할 수 있는 지연 시간 및 실질적인 박동성 방출의 제형을 수득하기 위한 직경은 바람직하게는 2mm 이상, 가장 바람직하게는 5mm 이상이다.
피복 물질은 에틸셀룰로즈, 기타 수-불용성 셀룰로즈 유도체 및 폴리메타크릴레이트와 같은 시판되는 수-불용성 피복 물질 중에서 선택될 수 있다. 바람직한 수-불용성 피복 물질은 에틸셀룰로즈(예: 아쿠아코트(AquacoatR))이다. 상기한 바와 같이 활성 물질의 방출전 지연 시간은 취성 유발제의 유형과 양 및 특정 중합체용 가소제의 유형과 양 사이의 균형에 의해 측정되는 시간의 함수로서의 피복물의 탄성으로 정의된다. 수용성 가소제는 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 시판되는 가소제 중에서 선택될 수 있다. 필요한 수용성 가소제의 양은 사용되는 화합물의 유형에 따른다. 현재 시판되는 약제학적 가소제의 경우, 유효량은 피복 물질의 총 무수 물질의 2 내지 20%로 가변적이다. 바람직한 수용성 가소제는 피복 물질의 총 무수 물질의 10% 내지 20% 농도의 트리에틸 시트레이트(예: 시트로플렉스(CitroflexR))이다. 취성 유발제는 피복물을 형성하는 필름의 탄성을 감소시키는 투여제(dose agent)로 정의된다. 취성 유발제의 유효량은 사용되는 취성 유발제의 유형에 따른다. 활석이 사용될 경우의 유효량은 20 내지 40%이고, 에어로실의 경우에는 3 내지 25%이며, 마그네슘 스테아레이트의 경우에는 5 내지 60%이고, 모든 양은 피복 물질의 총 무수 물질에 비례한다. 피복물은, 제형이 위장액에 노출되었을 때 피복물의 두께가 실질적으로 일정하게 유지되는 방식으로 제조된다. 단지 가소제만이 피복물로부터 누출된다. US 제5,158,777호에 기술된 피복물과 같이 소량의 취성 유발제를 함유하는 피복물이 사용되는 경우, 피복물의 균열은 일어나지 않을 것이며, 활성 물질은 충분한 양의 수용성 가소제가 누출되자 마자 피복물의 침투 결과로 서서히 방출될 것이다.
침투 확산에 의해 제형으로부터 활성 물질이 방출되는 것을 방지하기 위해서는, 피복물이 위장액에 가용성이고/이거나 침식성인 실제량의 중합체성 피복 물질을 포함하지 않아야 한다. 이러한 유형의 제형은 수용성 피복 물질 클루셀(KlucelR)을 함유함으로써 제형이 위장액에 노출되는 경우 피복물이 분해되는 제형이 기술되어 있는 US 제4,798,724호; pH가 5.5 이상인 장액에 가용성이어서, 활성 물질의 시간 의존적인 방출 대신 pH 의존적인 방출을 초래하는 피복물이 기술되어 있는 EP 제0431877호; 및 피복물이 침식되어 침투성이 증가되고 그 결과 피복물을 통한 활성 물질의 확산이 증가되는 제형이 기술되어 있는 EP 제0655 240호에 기재되어 있다. 침투성 피복물은 또한 4급 암모늄 그룹이 특정 조성의 중합체성 피복 물질 중에 존재함으로써, 활성 화합물이 서방성이도록 하고 특정의 지연 시간후 박동성 방출을 유발하지 않을 경우에 수득될 수 있다. 이러한 서방성 제형은 EP 제0502642호에 기술되어 있다.
본 발명에 따르는 제형은 사람 및 가축 적용 모두에 사용될 수 있다. 지연된 즉시 방출형 경구용 제형이 유리한 통상의 처방은 항천식제(예: 기관지확장제), 항구토제, 강심제, 혈관확장제, 항현훈성 약물(anti-vertigo drug) 및 항메니에르 약물(anti-meniere drug)(예: 베타히스틴), 및 고혈압치료제의 경우와 같이 활성 물질의 최대 농도가 새벽에 이루어지는 것이 바람직한 경우의 처방이다. 그러나, 또한 다른 처방의 경우, 환자의 순응성을 향상시키기 위해, 예를 들어 플루복사민 및 플레시녹산과 같이 항우울제용 디아제팜과 같은 진정제, 알프라졸람 및 플레시녹산과 같은 항불안성 화합물 및 기타 CNS 화합물의 경우 이러한 제형이 매우 유용할 수 있다. 기타 흥미로운 약물 그룹은 위장용[크론병, 궤양성 대장염 또는 과민성 대장(즉, 메버베린: mebeverine) 치료용] 소염 약물, 궤양치료제, 천식치료제, 프레드니손과 같은 코르티코스테로이드, 기타 소염 약물, 진통제, 항류마티스제, 항관절염 약물 및 항협심증 약물일 수 있다.
지연된 즉시 방출형 경구용 제형으로 제형화될 수 있는 다른 부류의 활성 화합물은 생-활성 단백질, 펩티드, 효소(예: 판크레아틴), 백신(예: 인플루엔자 백신) 및 올리고뉴클레오티드이다. 매우 흔한 이러한 유형의 화합물은 위내의 매우 산성인 환경에 대해 내성이 아니다. 또한, 이러한 유형의 화합물은 테타누스 독소에 대한 면역법용 수송 시스템에 대해 카르도몬(Cardomone) 등이 최근에 기술한 문헌(참조: J. Contr. Rel. 1997, 47, 205-219)에서와 같은 박동성 방식으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
환자 순응성의 추가의 향상은 상이한 방출 지연 시간을 갖는 제형을 단일 투여 형태로 합하는 경우 이룰 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 지연된 즉시 방출형 경구용 제형이 특정의 방출 지연 시간을 지니며, 즉시 방출형 경구용 제형 및/또는 상이한 방출 지연 시간을 갖는 하나 이상의 지연된 즉시 방출형 경구용 제형과 합해짐을 특징으로 하는, 상기한 바와 같은 지연된 즉시 방출형 경구용 제형에 관한 것이다. 이러한 캅셀제는 젤라틴 또는 전분 유도체와 같은 통상의 물질로 이루어질 수 있다. 다른 단일 투여 형태에서, 본 발명의 제형은 즉시 방출형 경구용 제형으로 둘러싸여진다. 따라서, 본 발명은 또한 지연된 즉시 방출형 경구용 제형이 즉시 방출형 경구용 제형으로 둘러싸여 있음을 특징으로 하는, 상기한 바와 같은 지연된 즉시 방출형 경구용 제형에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 조성을 가짐을 특징으로 하여, 피복물로 둘러싸여 있는 하나 이상의 활성 물질과 하나 이상의 즉시 방출형 담체를 포함하는 압착 코어를 포함하고 활성 물질의 방출은 일정한 지연 시간후 외막의 파열에 의해 유발되는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형을 제조하기 위한, 하나 이상의 활성 물질, 코어-형성 물질 및 피복물-형성 물질의 배합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 (1) 코어가 하나 이상의 활성 물질과 하나 이상의 즉시 방출형 담체를 포함하는 혼합물로 압착되고, (2) 압착된 코어가 피복 물질의 혼합물로 피복되어 있으며, 이러한 코어 및 피복물이 상기한 바와 같은 특성 및/또는 조성을 지님을 특징으로 하는, 상기한 바와 같은 지연된 즉시 방출형 경구용 제형의 제조방법에 관한 것이다.
상기한 바와 같이 지연된 즉시 방출형 경구용 제형은 하나의 단일 양태에서 즉시 방출형 경구용 제형 또는 상이한 지연 시간을 갖는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형과 합해질 수 있다. 따라서, 본 발명은 (1) 코어가 하나 이상의 활성 물질과 하나 이상의 즉시 방출형 담체를 포함하는 혼합물로 압착되고, (2) 압착된 코어가 하나 이상의 피복 물질로 피복되며, (3) 제1의 즉시 방출형 경구용 제형이 (i) 즉시 방출형 경구용 제형 및/또는 하나 이상의 상이한 방출 지연 시간을 갖는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형과 함께 캅셀내에서 합해지거나, 제1의 즉시 방출형 경구용 제형이 (ii) 즉시 방출형 경구용 제형 및 피복 물질의 혼합물로 둘러싸여 있으며, 상기 피복 물질 및 상기 코어가 앞서 기술한 바와 같은 특성 및/또는 조성을 가짐을 특징으로 하는, 앞서 기술한 바와 같은 지연된 즉시 방출형 경구용 제형의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 장점은 이러한 제형이 시판되는 제형 물질 및 비교적 단순하고 경제적인 제형방법을 사용하여 제조될 수 있다는 것이다.
이하, 본 발명을 하기 특정 실시예를 참조로 하여 더욱 상세히 기술할 것이다.
Claims (19)
- 피복물로 둘러싸인 하나 이상의 활성 물질을 함유하고 하나 이상의 즉시 방출형 담체를 포함하며 위장액에 노출시 팽윤되지 않는 특성을 지니는 압착 코어를 포함하며, 코어로부터의 활성 물질의 방출이 소정의 지연 시간후 피복물의 파열에 의해 유발되는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형.
- 위장액에 불용성이고/이거나 비침식성인 하나 이상의 중합체성 피복 물질을 함유하는 피복물로 둘러싸인 하나 이상의 활성 물질을 함유하고 하나 이상의 즉시 방출형 담체를 포함하며 위장액에 노출시 팽윤되지 않는 특성을 지니는 압착 코어를 포함하며, 코어로부터의 활성 물질의 방출이 소정의 지연 시간후 피복물의 파열에 의해 유발되는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형.
- 제2항에 있어서, 피복물이 수용성 가소제 2 내지 20%, 및 20 내지 40%의 활석, 3 내지 25%의 에어로실 및 5 내지 60%의 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 취성 유발제를 포함함을 특징으로 하는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형.
- 제3항에 있어서, 수용성 가소제가 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 나트륨 라우릴 설페이트로 이루어진 그룹 중에서 선택됨을 특징으로 하는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 수용성 가소제가 트리에틸시트레이트임을 특징으로 하는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형.
- 삭제
- 삭제
- 제3항에 있어서, 취성 유발제가 20 내지 40%의 활석임을 특징으로 하는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형.
- 제2항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체성 피복 물질이 에틸셀룰로즈로 이루어짐을 특징으로 하는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 제형의 직경이 2mm 이상임을 특징으로 하는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질이 항천식제, 항구토제, 강심제, 혈관확장제, 항현훈성 화합물(anti-vertigo compound) 및 항메니에르 화합물(anti-meniere compound), 고혈압치료제, 진정제, 항우울제, 항불안성 화합물, 코르티코스테로이드, 범용 소염 화합물, 위장용 소염 화합물, 궤양치료제, 진통제, 항아리트믹제(anti-aritmics), 항류마티스제, 항관절염 화합물 및 항협심증 화합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 약제학적 화합물임을 특징으로 하는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질이 단백질, 펩티드, 효소, 백신 및 올리고뉴클레오티드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 생물학적 활성 화합물임을 특징으로 하는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형.
- 제12항에 있어서, 생물학적 활성 물질이 백신임을 특징으로 하는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형.
- 제13항에 있어서, 백신이 인플루엔자 백신임을 특징으로 하는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 특정 방출 지연 시간을 가지며, 즉시 방출형 경구용 제형 및/또는 방출 지연 시간이 상이한 하나 이상의 지연된 즉시 방출형 경구용 제형과 함께 하나의 캅셀내로 합해짐을 특징으로 하는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 지연된 즉시 방출형 경구용 제형이 즉시 방출형 경구용 제형으로 둘러싸여 있음을 특징으로 하는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형.
- (1) 코어를 하나 이상의 활성 물질과 하나 이상의 즉시 방출형 담체를 포함하는 혼합물로 압착시키는 단계 및(2) 압착 코어를 피복 물질의 혼합물로 피복시키는 단계를 포함하며, 코어 및 피복물이 제1항 또는 제2항에 따르는 특성 및/또는 조성을 가짐을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형의 제조방법.
- (1) 코어를 하나 이상의 활성 물질 및 하나 이상의 즉시 방출형 담체를 포함하는 혼합물로 압착시키고,(2) 압착된 코어를 하나 이상의 피복 물질로 피복시키고,(3) 제1의 즉시 방출형 경구용 제형이 (i) 즉시 방출형 경구용 제형 및/또는 방출 지연 시간이 상이한 하나 이상의 지연된 즉시 방출형 경구용 제형과 함께 캅셀내에서 합해지거나, (ii) 즉시 방출형 경구용 제형 및 피복 물질의 혼합물로 둘러싸여 있고, 코어 및 피복물이 제15항에 따르는 특성 및/또는 조성을 가짐을 특징으로 하는, 제15항에 따르는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 제형의 직경이 5mm 이상임을 특징으로 하는 지연된 즉시 방출형 경구용 제형.
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