KR20080055882A

KR20080055882A - 유방암 및/또는 유선염 치료용 이온토포레시스 제제

Info

Publication number: KR20080055882A
Application number: KR1020087008160A
Authority: KR
Inventors: 도시오 이나기; 마코토 가네바코; 히로시 데라다; 기미코 마키노; 마사카즈 도이
Original assignee: 코와 가부시키가이샤; 도쿄 유니버시티 오브 사이언스 에듀케이셔널 파운데이션 애드미니스트레이티브 오거니제이션
Priority date: 2005-10-12
Filing date: 2006-10-11
Publication date: 2008-06-19
Also published as: US8362027B2; WO2007043580A1; JP4000185B2; EP1935413A4; JPWO2007043580A1; US20110295189A1; US8034824B2; HK1125038A1; CN101287454B; CA2625042A1; RU2008118363A; EP1935413A1; CN101287454A; KR101344600B1; US20090281063A1; CA2625042C

Abstract

비스테로이드계 소염 진통제 및/또는 항암제를 국소적으로 투여하고, 유선 내에 효율적으로 도달시켜, 유방암 및/또는 유선염을 치료하는 수단을 제공한다.

비스테로이드계 소염 진통제 및/또는 항암제를 유효 성분으로 하여, 유두부에 도너를 첩부하고, 통전에 의해 유두부로부터 유선 내에 당해 유효 성분을 국소 투여하기 위한 유방암 및/또는 유선염 치료용 이온토포레시스 제제.

Description

유방암 및/또는 유선염 치료용 이온토포레시스 제제{IONTOPHORESIS PREPARATION FOR TREATMENT OF BREAST CANCER AND/OR MASTITIS}

본 발명은 유방암 및/또는 유선염 치료용 이온토포레시스 제제에 관한 것이다.

유방암이란 유선 조직에 발생하는 암으로, 선방에서 발생하는 소엽암과 유관에서 발생하는 유관암으로 구분된다. 또, 암이 소엽이나 유관 내에 한정되어 있어, 주위에 퍼져있지 않은 상태를 비침윤암이라고 칭하며, 유관 내에서 증가한 암 세포가 기저막을 파괴하여 주위의 조직에 전이되어가는 상태를 침윤암이라고 칭한다. 유방암의 치료법으로서는, 수술 없이 또는 수술에 의해 환부를 절제 후, 항암제를 점적 투여하는 보조 화학 요법이 일반적이다. 그러나, 대부분의 항암제에는, 점적 투여한 경우, 구토기, 식욕 저하 및 탈모 등의 부작용이 일어난다는 문제가 있다.

한편, 유방암 발현에 관하여 시클로옥시게나아제-1 (COX-1) 및 시클로옥시게나아제-2 (COX-2) 의 활성이 항진되는 것이 보고되어 있다 (비특허 문헌 1 - 5). 또한, COX-1 및 COX-2 를 저해시키기 위해서는 비스테로이드계 소염 진통제가 유효하다는 것이 알려져 있다.

또, 유선염은 울체성 유선염과 급성 화농성 유선염으로 구분된다. 울체성 유선염은 유관 내에 유즙이 울체된 상태에서, 산욕기 직후에 발병한다. 한편, 급성 화농성 유선염은 포도구균, 대장균, 렌사구균 등의 세균 감염에 의해 발병한다. 이 중, 급성 화농성 유선염에 관해서는, 소염 진통제를 이용한 치료가 실시되고 있다 (비특허 문헌 6).

그러나, 유방암이나 유선염은 유방 내에서 발현 또는 발병하기 때문에, 비스테로이드계 소염 진통제 및/또는 항암제를 국소적으로 투여할 수 없다는 문제가 있었다.

약제를 국소 투여에 의해 유방암 등의 흉부 질환을 치료하고자 하는 시도로서는, 아드리아마이신, 다나졸, 프로게스테론을 흉부에 경피 투여하는 방법이 보고되어 있다 (비특허 문헌 7, 8, 특허 문헌 1).

특허 문헌 1 : WO 2004/060322호 명세서

비특허 문헌 1 : 의학의 추이, 204(1), 10 - 19, 2003

비특허 문헌 2 : Journal of the National Cancer Institute, 90(21), 1609 - 1620, 1998

비특허 문헌 3 : Journal of Cellular Physiology, 190, 279 - 286, 2002

비특허 문헌 4 : Annual Reviews Medicine, 53, 35 - 57, 2002

비특허 문헌 5 : Carcinogenesis, 23(2), 245 - 256, 2002

비특허 문헌 6 : 주산기 의학, 34(9), 1443 - 1445, 2004

비특허 문헌 7 : 요코하마 의학, 44, 487 - 494, 1993

비특허 문헌 8 : Dermatology and Venereology, V(2), 65, 1951

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

종래의 국소 투여 수단으로 비스테로이드계 소염 진통제 및/또는 항암제를 투여한 경우, 그 유방암의 존재 부위 및 유선염의 환부인 유선으로의 도달율이 매우 낮은 점에서, 실용화에는 도달해 있지 않은 것이 현 상황이다.

따라서, 본 발명의 목적은 비스테로이드계 소염 진통제나 항암제를 국소적으로 투여하고, 유선 내에 효율적으로 도달시켜, 유방암 및/또는 유선염을 치료하는 수단을 제공하는 것에 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

그래서 본 발명자는 경피 흡수 촉진 수단으로서 알려져 있는 이온토포레시스에 착안하여 검토한 결과, 비스테로이드계 소염 진통제 및/또는 항암제를 함유하는 이온토포레시스 제제의 도너를, 유두부에 첩부하여 통전시키면, 이들의 유효 성분의 유선에 대한 이행률이, 유방부 등의 통상적인 피부에 첩부하여 통전시킨 경우에 비하여 비약적으로 향상되어, 유방암 및/또는 유선염의 국소 투여에 의한 치료 수단으로서 유용한 것을 찾아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 비스테로이드계 소염 진통제 및/또는 항암제를 유효 성분으로 하여, 유두부에 도너를 첩부하고, 통전에 의해 유두부로부터 유선 내에 당해 유효 성분을 국소 투여하기 위한 유방암 및/또는 유선염 치료용 이온토포레시스 제제를 제공하는 것이다.

또, 본 발명은 비스테로이드계 소염 진통제 및/또는 항암제를 유효 성분으로서 함유하는 도너를 유두부에 첩부하고, 통전에 의해 유두부로부터 유선 내에 당해 유효 성분을 국소 투여하는 것을 특징으로 하는 유방암 및/또는 유선염의 이온토포레시스 치료법을 제공하는 것이다.

또, 본 발명은 도너를 유두부에 첩부하고, 통전에 의해 유두부로부터 유선 내에 당해 유효 성분을 국소 투여하기 위한 유방암 및/또는 유선염의 이온토포레시스 제제 제조를 위한 비스테로이드계 소염 진통제 및/또는 항암제의 사용을 제공하는 것이다.

발명의 효과

본 발명에 의하면, 유효 성분인 비스테로이드계 소염 진통제 및/또는 항암제를 유선 내에 특이적으로 흡수시킬 수 있기 때문에, 종래보다 적은 용량으로 유방암 및/또는 유선염 치료가 가능해져, 부작용을 경감시킬 수 있다.

도 1 은 본 발명의 유방암 및/또는 유선염 치료용 이온토포레시스 제제의 단면 개략 설명도를 나타낸다.

도 2 는 본 발명의 유방암 및/또는 유선염 치료용 이온토포레시스 제제의 도너 및 리셉터의 형상의 일례를 나타낸다.

도 3 은 본 발명의 유방암 및/또는 유선염 치료용 이온토포레시스 제제의 도너 및 리셉터의 형상의 일례를 나타낸다.

부호의 설명

1 : 지지체

2 : 전극

3 : 패드

4 : 라이너

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 유방암 및/또는 유선염 치료용 이온토포레시스 제제는, 도너를 유두부에 첩부하고, 통전에 의해 유두부로부터 유선 내에 유효 성분을 국소 투여하는 것이다. 여기에서 유두부로부터 통전에 의해 투여하면, 유방 등의 통상적인 피부로부터 투여한 경우와 비교하여 현저하게 투과성이 향상되는 것은 완전히 예상 밖이었다.

본 발명의 유방암 및/또는 유선염 치료약의 유효 성분인 비스테로이드계 소염 진통제로서는, 인도메타신, 아세메타신, 살리실산, 살리실산나트륨, 아스피린, 아세트아미노펜, 디클로페낙나트륨, 암페낙나트륨, 이부프로펜, 슬린닥, 나프록센, 케토프로펜, 플루페남산, 이부페낙, 펜부펜, 알클로페낙, 페닐부타존, 메페남산, 벤자닥, 피록시캄, 플루비프로펜, 펜타조신, 염산 부프레놀핀, 타르타르산 부톨파놀, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브 Na, 에토돌락, NS-398, 메록시캄 등을 들 수 있다. 이 중에서, 인도메타신, 셀레콕시브가 유두부로부터 유선 내로의 흡수 효율의 관점에서 바람직하고, 특히 인도메타신이 바람직하다.

항암제로서는 이포스파미드, 시클로포스파미드 등의 알킬화제 ; 카보플라틴, 시스플라틴, 네다플라틴, 옥사리플라틴 등의 백금 화합물 ; 염산 이리노테칸, 에토포사이드, 도세탁셀 수화물, 황산 빈크리스틴, 황산 빈브라스틴, 파클리탁셀, 타르타르산 비노렐빈 등의 식물성 항암제 ; 시트르산 타목시펜, 염산 파드로졸 수화물, 플루타미드, 아세트산 메드록시프로게스테론 등의 호르몬류 ; 염산 독소루비신, 염산 이다루비신, 지노스타틴스티말라머, 염산 다우노루비신, 염산 부레오마이신, 염산 에피루비신, 염산 미톡산트론, 염산 피라루비신, 마이토마이신 C 등의 항종양성 항생 물질 ; 카르모푸르, 시타라빈, 독시플루리딘, 히드록시카르바미드, 메토트렉사트, 메르캅토푸린, 염산 겜시타빈, 플루오로우라실, 카페시타빈 등의 대사길항제 ; 락톤형 시클로헵타펩티드 구조의 직사슬형 설팩틴, 트라스트즈마브 등의 모노클로널 항체 등을 들 수 있다. 이 중, 시클로포스파미드 등의 알킬화제, 플루오로우라실 등의 대사길항제가, 유두부로부터 유선 내로의 흡수 효율의 관점에서 바람직하고, 특히 시클로포스파미드, 플루오로우라실 (특히 5-플루오로우라실) 이 바람직하다.

본 발명의 이온토포레시스 제제에 의해, 도너를 유두부에 첩부하고, 통전에 의해 유두부로부터 유선 내에 유효 성분을 국소 투여한 경우, 후기 실시예에 나타내는 바와 같이, 약제의 종류에 의해 이행성의 정도는 상이하지만, 항암제 및 비스테로이드계 소염 진통제는, 통상 피부에 대하여 통전시킨 경우에 비하여, 유두부로부터 유선 내에 이행성이 비약적으로 향상된다. 당해 이행성은 인도메타신, 시클로포스파미드 및 플루오로우라실에 있어서 특히 현저하다.

이온토포레시스 제제는, 통상 도너와 리셉터로 구성되지만, 본 발명의 유방암 및/또는 유선염 치료용 이온토포레시스 제제로서는, 적어도 도너가 유두부에 첨부되는 것이다. 당해 도너는 전극 및 상기 유효 성분 함유 패드를 갖고, 당해 유효 성분 함유 패드 내에 전해질을 함유하는 형태이어도 된다. 이온토포레시스 제제는 일반적으로, 전원, 애노드 (전극, 패드) 및 캐소드 (전극, 패드) 로 구성된다. 전극 형상으로서는 애노드와 캐소드가 쌍형 구조를 이루는 것, 애노드 및/또는 캐소드가 내측이고, 캐소드 및/또는 애노드가 외측의 위요 (圍繞) 형 구조를 이루는 것을 들 수 있다 (Biological Pharmaceutical Bulletin, 26(4), 518 - 522, 2003). 여기에서, 음이온성 약물은 캐소드, 양이온성 약물은 애노드가 도너로서 이용되고, 비이온성 약물은 전기 침투의 원리를 이용하여, 애노드가 도너로서 이용된다 (Biological Pharmaceutical Bulletin, 24, 278 - 283, 2001 ; Biological Pharmaceutical Bulletin, 24, 671 - 677, 2001 ; Pharmaceutical Research, 18, 1701 - 1708, 2001).

먼저 도너에 대하여 설명한다. 도너는 기본적으로 도 1 과 같이, 지지체 (1), 전극 (2), 유효 성분을 함유하는 패드 (3) 및 라이너 (4) 로 구성된다. 지지체로서는, 코튼, 폴리에스테르, 레이온, 나일론, 폴리올레핀, 폴리에틸렌, 비닐론, 아세테이트, 폴리프로필렌, 폴리우레탄 등을 들 수 있다. 전극으로서는, 알루미늄 (산화 알루미늄을 함유한다), 스테인리스, 금, 은, 염화 은, 백금, 백금 흑 등을 들 수 있다. 또, 유효 성분을 함유하는 패드는 유효 성분, 용매, 점착성 기제 및 추가로 필요에 따라서는 전해질을 함유한다. 또한, 라이너로서는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 플라스틱계의 라이너, 셀룰로오스계의 라이너 및 실리콘계 박리제를 표면에 코팅한 상기 라이너, 종이 시트 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 패드를 구성하는 용매로서는, 물 ; 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜모노에틸에테르, 에틸렌글리콜모노부틸 에테르, 디에틸렌글리콜모노메틸에테르, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜폴리에틸렌글리콜, 2-에틸-1,3-헥산디올, 폴리프로필렌글리콜 2000, 폴리프로필렌글리콜, (진한) 글리세린, 바틸알코올, 펜타에리트리톨, D-소르비톨액 등의 다가 알코올 ; 에탄올, 이소프로필알코올, 벤질알코올, 라우릴알코올, 세탄올, 스테아릴알코올, 올레일알코올, 라놀린알코올 등의 알코올 ; 아디프산 디이소프로필, 트리아세틴, 세바크산 디이소프로필, 트리이소옥탄산, 탄소수가 6 - 12 인 중사슬 지방산 트리글리세리드 등의 에스테르류 ; 클로타미톤 등의 케톤류 등을 들 수 있고, 이들은 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서 패드를 구성하는 점착성 기제로서는, 폴리아크릴산, 폴리 아크릴산 나트륨, 폴리아크릴산 부분 중화물, N-비닐아세트아미드-아크릴산 공중합체 등의 수용성 점착성 기제, 에스테르검, 지환족 포화 탄화수소 수지, 지방족 탄화수소 수지, 폴리부텐, 로진 등의 소수성 점착성 기제를 들 수 있다. 이들은, 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.

또 본 발명에 있어서 패드를 구성하는 전해질로서 염화 나트륨, 염화 칼륨, 브롬화 나트륨, 브롬화 칼륨, 염화 칼슘, 브롬화 칼슘 등을 이용해도 된다.

또한 패드 중에는, 기제, 점조제, 보존제, pH 조정제, 기름 성분, 방향제, 안정화제, 계면활성제, 경화제 및 흡수 촉진제를 첨가하는 것도 가능하다.

기제로서는, 알긴산 나트륨, 에틸셀룰로오스, 카라기난, 카르멜로오스나트륨, 칸텐, 잔탄검, 젤라틴, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 산화 아연, 산화 티탄, 무수 규산, D-소르비톨, 탤크, 테르펜 수지, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다.

점조제로서는, 카르복시비닐폴리머, 우레아, 폴리비닐알코올, 메타인산 나트륨 등을 들 수 있다.

보존제로서는, 파라옥시벤조산 메틸, 페놀, 크레졸 등의 페놀성 물질, 클로로부탄올, 페닐에틸알코올 등의 중성 물질, 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄 등의 역성 비누, 벤조산, 소르빈산, 데히드로산, 살리실산 등의 산성 물질을 들 수 있다.

pH 조정제로서는, 시트르산, 시트르산 나트륨, 염산, 글리신, 숙신산, 아세트산, 디이소프로판올아민, 타르타르산, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 락트산, 붕산, 말산, 인산 등을 들 수 있다.

기름 성분으로서는, 올리브유, 동백유, 피마자유, 홍화유, 해바라기유, 사산쿠아유, 대두유, 면실유, 참기름, 야자유, 팜유, 정향유 등을 들 수 있다.

방향제로서는, 회향유, 계피유, 정향유, 박하유 등을 들 수 있다.

안정화제로서는, 비타민 E, 부틸히드록시아니솔 등의 항산화제, 아스코르브산, 아황산 수소나트륨, 티오황산 나트륨 등의 환원제, 시트르산 나트륨, 타르타르산 나트륨, 레시틴, EDTA 등의 상승화제 등을 들 수 있다.

계면활성제로서는, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 라우릴 황산 나트륨 등의 음이온성 계면활성제, 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄, 염화 세틸피리디늄 등의 양이온성 계면활성제, 모노스테아르산 글리세릴, 자당 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산 에스테르 등의 비이온성 계면활성제 등을 들 수 있다.

경화제로서는, 건조 수산화 알루미늄겔, 수산화 알루미늄마그네슘, 규산 알루민산 마그네슘, 메타규산 알루민산 마그네슘, 합성 히드로탈사이트, 디히드록시 알루미늄아미노아세테이트 등을 들 수 있다.

흡수 촉진제로서는, 모노스테아르산 글리세릴, 자당 지방산 에스테르 등의 비이온성 계면활성제, 카르복실산 등의 수용성 고분자 화합물, 살리실산 및 그 유도체 등의 방향족 카르복실산 화합물, 카프르산, 올레산 등의 지방족 카르복실산 화합물, L-멘톨 등의 테르펜류, 이소프로필미리스테이트, 디에틸세바케이트 등의 에스테르류, 담즙산 염, 수소 첨가 라놀린, 에이존 등을 들 수 있다.

패드 중의 유효 성분의 함유량은 0.01 ∼ 20 질량％, 나아가 0.1 ∼ 10 질량％ 인 것이, 유효 성분의 유두로부터 유선으로의 이행성의 관점에서 바람직하다.

또, 본 발명의 유방암 및/또는 유선염 치료용 이온토포레시스 제제의 리셉터도, 기본적으로 도 1 과 같이, 지지체 (1), 전극 (2), 패드 (3) 및 라이너 (4) 로 구성된다. 지지체, 전극 및 라이너는 도너와 동일한 것을 이용하고, 패드 중에는 유효 성분은 함유되지 않고, 전해질이 함유된다.

또한, WO 98/35722 와 같이, 전원, 도너 및 리셉터가 일체화된 위요 구조를 이루는 것이어도 되고, 전원, 도너 및 리셉터가 별도로 쌍형 구조로 된 형태이어도 된다.

본 발명에 있어서는, 도너를 유두부에 첩부하고, 리셉터를 유방부에 형성하는 것이, 비스테로이드계 소염 진통제 및/또는 항암제를 유두부로부터 유선 내에 선택적 또한 효율적으로 이행시키는 관점에서 바람직하다. 이 경우, 도너는 유두부 전체를 덮는 크기의 도너인 것이 바람직하다. 한편, 리셉터는, 적어도 유방의 환부를 덮는 크기의 리셉터인 것이 바람직하다. 또 도너의 형상은 한정되지 않지만, 유두를 덮는 점에서 원형 또는 타원형이 바람직하고, 리셉터는 적어도 유방의 환부를 덮는 점에서, 원형, 타원형, 원반형 또는 타원반형이 바람직하다 (도 2 및 도 3). 특히 바람직한 리셉터는, 유두부를 제외한 유방 전체를 덮는 형태, 예를 들어 원반형 또는 타원반형 (도 3) 이다.

본 발명의 유방암 및/또는 유선염 치료용 이온토포레시스 제제는, 도너로서 전극 및 유효 성분을 함유하는 패드를 갖고, 리셉터로서 전극 및 전해질 함유 패드를 갖는 것이지만, 도너를 유두부에, 리셉터를 유방부에 각각 첩부한 후, 통전시킴으로써, 예를 들어 유효 성분이 인도메타신과 같은 음이온성 약물의 경우, 도너 (캐소드) 로부터 리셉터 (애노드) 로의 전자 흐름이 발생하고, 이 흐름에 의해 도너 중의 인도메타신은 유선에 흡수된다. 카르모풀, 플루오로우라실과 같은 비이온성 약물의 경우에는, 도너 (애노드) 로부터 리셉터 (캐소드) 로의 다른 양이온의 이행에 수반하는 물의 흐름에 의해 유선에 흡수된다.

다음으로 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 모두 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

인도메타신을 함유하는 용액을 이용하여 이온토포레시스에 의한 비글견 적출 피부를 통한 투과 실험 (in vitro) 을 실시하였다.

적출 피부는 비글견 (수컷, 3 세) 의 복부를 탈모 처리한 후, 유두를 포함하는 피부 및 유두를 포함하지 않은 피부를 적출하여 이용하였다. 도너 용액은, 이도메신코와졸 (쿄와 주식회사 제조, 로트 번호 QF45) 을 그대로 이용하였다. 리셉터 용액은, 마크로골 400 과 생리 식염수의 혼합 용매 (혼합비 ; 마크로골 400 / 생리 식염수 = 6 : 4) 를 이용하였다. 프란츠셀에 2 종류의 적출 피부의 표면을 도너측으로 하여 장착하고, 도너 용액 1㎖ 및 리셉터 용액 19㎖ 를 채웠다. 도너 (캐소드) 측에 염화 은 전극, 리셉터 (애노드) 측에 은 전극을 액에 충분히 접촉하도록 삽입하고, 직류 전압 전류 발생기에 의해 0 또는 3V 를 100 분간 통전시켰다. 통전 개시 후, 20, 40, 60, 80 및 100 분 경과시에 리셉터측의 샘플링구로부터 리셉터액 1㎖ 를 채취하고, 새로운 리셉터액 1㎖ 를 보충하였다. 채취한 리셉터액 중의 인도메타신 농도를 HPLC 법으로 측정하였다. 또한, 유두 (0.196㎠) 를 포함하는 피부에는, 유두 이외의 피부 (O.589㎠) 가 포함되기 때문에, 전체 투과 면적 (0.785㎠) 을 기준으로 하여, 유두 부위만의 투과량으로 보정하였다.

인도메타신의 누적 투과량의 시간 경과적 변화 및 100 분 경과 후의 증가 비 율을 표 1 에 나타내었다. 통상 피부에 있어서의 인도메타신의 투과성은, 통전 (3V) 시킨 경우에도 약 2 배의 증가인 것에 비하여, 유두로부터의 인도메타신의 투과성은, 무통전의 경우 약 10 배 통상 피부보다 증가하고, 통전 (3V) 시킨 경우, 통상 피부보다 약 17 배 증가하였다.

실시예 2

시클로포스파미드를 함유하는 용액을 이용하여 이온토포레시스에 의한 비글견 적출 피부를 통한 투과 실험 (in vitro) 을 실시하였다.

적출 피부는 비글견 (수컷, 3 세) 의 복부를 탈모 처리한 후, 유두를 포함하는 피부 및 유두를 포함하지 않은 피부를 적출하여 이용하였다. 도너 용액은, 시클로포스파미드 25mM 를 함유하는 완충액 (133mM NaCl 을 함유하는 25mM HEPES 완충액, pH3) 을 이용하였다. 리셉터 용액은 133mM NaCl 을 함유하는 25mM HEPES 완충액 (pH3) 을 이용하였다.

프란츠셀에 2 종류의 적출 피부의 표면을 도너측으로 하여 장착하고, 도너 용액 3㎖ 및 리셉터 용액 31㎖ 를 채웠다. 도너 (애노드) 측 및 리셉터 (캐소드) 측 전극에 알루미늄박을 장착하고, 전극을 액에 충분히 접촉하도록 삽입하고, 직류 전압 전류 발생기에 의해 0 또는 0.1mA/㎠ 로 180 분간 통전시켰다. 통전 개시 후, 30, 60, 90, 120, 150 및 180 분 경과시에 리셉터측의 샘플링구로부터 리셉터액 1㎖ 를 채취하고, 새로운 리셉터액 1㎖ 를 보충하였다. 채취한 리셉터액 중의 시클로포스파미드 농도를 HPLC 법으로 측정하였다. 또한, 유두 (O.629㎠) 를 포함하는 피부에는, 유두 이외의 피부 (2.511㎠) 가 포함되기 때문에, 전체 투과 면적 (3.14㎠) 을 기준으로 하여, 유두 부위만의 투과량으로 보정하였다.

시클로포스파미드의 누적 투과량의 시간 경과적 변화 및 180 분 경과 후의 증가 비율을 표 2 에 나타내었다. 통상 피부에 있어서의 시클로포스파미드의 투과성은, 통전 (0.1mA/㎠) 시킨 경우에도 거의 변화되지 않았다. 또한, 유두로부터의 투과성도 통상 피부와 비교하여 향상되지 않았다. 그럼에도 불구하고, 유두로부터 통전 (0.1mA/㎠) 시킨 경우의 투과성은, 통상 피부보다 7.1 배 증가하였다.

실시예 3

5-플루오로우라실을 함유하는 용액을 이용하여 이온토포레시스에 의한 비글견 적출 피부를 통한 투과 실험 (in vitro) 을 실시하였다.

적출 피부는 비글견 (수컷, 3 세) 의 복부를 탈모 처리한 후, 유두를 포함하는 피부 및 유두를 포함하지 않은 피부를 적출하여 이용하였다. 도너 용액은, 5-플루오로우라실 1％ 를 함유하는 완충액 (133mM NaCl 을 함유하는 25mM HEPES 완충액, pH8.5) 을 이용하였다. 리셉터 용액은 생리 식염수를 이용하였다.

프란츠셀에 2 종류의 적출 피부의 표면을 도너측으로 하여 장착하고, 도너 용액 1㎖ 및 리셉터 용액 19㎖ 를 채웠다. 도너 (캐소드) 측 및 리셉터 (애노드) 측 전극에 알루미늄박을 장착하고, 전극을 액에 충분히 접촉하도록 삽입하고 직류 전압 전류 발생기에 의해 0 또는 3V 를 360 분간 통전시켰다. 통전 개시 후, 60, 120, 180, 240, 300 및 360 분 경과시에 리셉터측의 샘플링구로부터 리셉터액 1㎖ 를 채취하고, 새로운 리셉터액 1㎖ 를 보충하였다. 채취한 리셉터액 중의 5-플루오로우라실 농도를 HPLC 법으로 측정하였다. 또한, 유두 (O.385㎠) 를 포함하는 피부에는, 유두 이외의 피부 (0.4㎠) 가 포함되기 때문에, 전체 투과 면적 (0.785㎠) 을 기준으로 하여, 유두 부위만의 투과량으로 보정하였다.

5-플루오로우라실의 누적 투과량의 시간 경과적 변화 및 360 분 경과 후의 증가 비율을 표 3 에 나타내었다. 통상 피부에 있어서의 5-플루오로우라실의 투과성은, 통전 (3V) 시킨 경우 약 3000 배로 증가하였다. 한편, 유두로부터의 5-플루오로우라실의 투과성은, 무통전의 약 40 배 통상 피부보다 증가하고, 통전 (3V) 시킨 경우, 통상 피부보다 약 10000 배 증가하였다.

실시예 4

폴리비닐알코올 (부분 비누화물) 1g 을 생리 식염수 40g 내에 첨가하고, 50℃ 로 가열하여 용해시켰다. 실온까지 냉각 후, 에데트산 나트륨 0.1g 및 타르타르산 1.3g 을 첨가하여 용해시킨 후, 진한 글리세린 20g 을 첨가하여 수상으로 하였다. 별도로, 카르멜로오스나트륨 3.5g, 폴리아크릴산 부분 중화물 (NP-700) 5g, 폴리아크릴산 부분 중화물 (NP-800) 5g 및 디히드록시알루미늄아세테이트 0.2g 을, 마크로골 400 20g 을 첨가하여, 균일하게 현탁시켜 유상으로 하였다. 수상 중에 유상을 첨가하고, 추가로 생리 식염수를 첨가하여 전체량 100g 으로 하였다. 이 혼합물을 연합기 (練合機) 로 균일하게 연합하고, 전연기 (展延機) 로 두께 1㎜ 로 전연하여, 표 4 의 조성의 패드를 조제하였다.

표 4 의 유상 내에 인도메타신 1g 을 용해시키고, 인도메타신을 함유하는 패드를 제작하고, 이것에 알루미늄 전극을 접착하여 도 3 의 원 형상의 도너를 얻었다. 한편, 표 4 의 패드 (인도메타신을 함유하지 않음) 에 알루미늄 전극을 부착하여 도 3 형상의 리셉터를 얻었다.

Claims

비스테로이드계 소염 진통제 및/또는 항암제를 유효 성분으로 하여, 유두부에 도너를 첩부하고, 통전에 의해 유두부로부터 유선 내에 당해 유효 성분을 국소 투여하기 위한 유방암 및/또는 유선염 치료용 이온토포레시스 제제.
제 1 항에 있어서,

비스테로이드계 소염 진통제가 인도메타신인 제제.
제 1 항에 있어서,

항암제가 시클로포스파미드 또는 플루오로우라실인 제제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

이온토포레시스 제제의 도너가 전극과 유효 성분 함유 패드를 포함하는 것인 제제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

유방부에 리셉터를 첩부하는 것인 제제.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,

이온토포레시스 제제가 유두부에 도너를, 유방부에 리셉터를 첩부하는 것으로, 도너가 유두를 덮는 크기이며, 리셉터가 적어도 유방의 환부를 덮는 크기인 제제.
제 6 항에 있어서,

리셉터가 유두부를 제외한 유방 전체를 덮는 원반형 또는 타원반형인 제제.
비스테로이드계 소염 진통제 및/또는 항암제를 유효 성분으로서 함유하는 도너를 유두부에 첩부하고, 통전에 의해 유두부로부터 유선 내에 당해 유효 성분을 국소 투여하는 것을 특징으로 하는 유방암 및/또는 유선염의 이온토포레시스 치료법.
제 8 항에 있어서,

비스테로이드계 소염 진통제가 인도메타신인 치료법.
제 8 항에 있어서,

항암제가 시클로포스파미드 및 플루오로우라실인 치료법.
제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

도너가 전극과 유효 성분 함유 패드를 포함하는 것인 치료법.
제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,

유방부에 리셉터를 첩부하는 것인 치료법.
제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,

도너를 유두부에, 리셉터를 유방부에 각각 첩부하여 실시하는 방법으로, 도너가 유두를 덮는 크기이며, 리셉터가 적어도 유방의 환부를 덮는 크기인 치료법.
제 13 항에 있어서,

리셉터가 유두부를 제외한 유방 전체를 덮는 원반형 또는 타원반형인 치료법.
유두부에 도너를 첩부하고, 통전에 의해 유두부로부터 유선 내에 당해 유효 성분을 국소 투여하기 위한 유방암 및/또는 유선염 치료용 이온토포레시스 제제 제조를 위한 비스테로이드계 소염 진통제 및/또는 항암제의 사용.
제 15 항에 있어서,

비스테로이드계 소염 진통제가 인도메타신인 사용.
제 15 항에 있어서,

항암제가 시클로포스파미드 또는 플루오로우라실인 사용.
제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,

이온토포레시스 제제의 도너가 전극과 유효 성분 함유 패드를 포함하는 것인 사용.
제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,

유방부에 리셉터를 첩부하는 것인 사용.
제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,

이온토포레시스 제제가, 유두부에 도너를, 유방부에 리셉터를 첩부하는 것으로, 도너가 유두를 덮는 크기이며, 리셉터가 적어도 유방의 환부를 덮는 크기인 사용.
제 20 항에 있어서,

리셉터가 유두부를 제외한 유방 전체를 덮는 원반형 또는 타원반형인 사용.