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CN104689320A - 促进经皮传递组成物及医药组成物及经皮传递药品的方法 - Google Patents

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CN104689320A
CN104689320A CN201410733489.3A CN201410733489A CN104689320A CN 104689320 A CN104689320 A CN 104689320A CN 201410733489 A CN201410733489 A CN 201410733489A CN 104689320 A CN104689320 A CN 104689320A
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Xu Zongmin
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Zhaohong Biotechnology Co ltd
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Abstract

一种促进经皮传递组成物及医药组成物及经皮传递药品的方法，所述该促进经皮传递组成物包含一pH值介于9.0-14.0之间的碱性物质以及一超过所述组合物的总重量百分比0.5wt％的水溶性物质。该医药组成物，其包含所述该促进经皮传递组成物、至少一具有疗效的药物的有效剂量或者一有效皮肤保养成分，以及一医药载剂。本发明可降低或减轻因施予医药组成物所造成皮肤伤害、刺激或过敏等症状的可能性。本发明还公开了一种经由人体皮肤传递一药品的方法。

Description

促进经皮传递组成物及医药组成物及经皮传递药品的方法
技术领域
本发明涉及一种局部经皮药物的有效成分，特别是一种关于可促进皮肤或粘膜组织通透性的局部经皮药物的组成物。
背景技术
经口服或注射方式的药物传递往往不具便利性，例如，就口服药物而论，有些药物可能无法承受胃中的强酸环境，或甚至导致严重的胃肠的副作用。再者，有些药物若经由局部注射，则可能发生过敏、发炎或疼痛等症状。因此，药物经由皮肤进行传递的经皮投药(transdermal administration)方式可提供舒适、方便以及非侵入性等优点。
然而，皮肤为一复杂的结构且为一厚膜。当药物或分子欲传递至深皮组织，首先，所述药物或分子必须渗透角质层、表皮层、真皮层以及毛细血管壁，以进入血液以及淋巴系统。为使所述药物或分子被人体吸收，所述药物或分子必须克服不同细胞层的阻碍，以达渗透的效果。例如，所述角质层为一厚度约10微米(micron)至15微米的高紧密度角质化细胞的一薄层，而所述角质化细胞的厚度大于人体的大部分其他细胞。人们普遍认为这些细胞的高度角质化，以及其高紧密堆积对于吸收(absorption)功能实质上会造成一不具渗透性的屏障。
即使现有技术公开的pH值超过8.5的水溶性物质有助于渗透至皮肤内，但是现有技术并未教示所述pH值超过8.5的碱性物质可能会刺激以及腐蚀皮肤的角质层，亦未教示如何避免以及减缓由pH值超过9的碱性物质所引起的刺激以及腐蚀皮肤的角质层的现象。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种可促进化学物质、天然萃取物或有机多胜肽等物质经由皮肤或口腔、肛门以及生殖器官的粘膜组织的渗透能力的促进经皮传递组成物及医药组成物。
为了实现上述目的，本发明提供了一种促进经皮传递组成物，该促进经皮传递组成物包含一pH值介于9.0-14.0之间的碱性物质以及一超过所述组成物的总重量百分比0.5wt％的水溶性物质。
所述碱性物质指在一水溶液环境中会释放氢氧自由离子(free hydroxideions)的试剂。因此，任何pH值超过9.0的所述碱性物质在皮肤角质层上的一蛋白质(例如：角蛋白)以及一双层脂质之间可开启一通道，所述通道可允许分子量低于2,000的所述水溶性物质渗透进人体内。
本发明的一实施例的所述碱性物质选自于由一有机碱以及一无机碱所组成的群组，所述有机碱包含一含氮碱基(nitrogenous base)。较佳的，所述有机碱包含但不限于三甲胺(trimethylamine)、三乙胺(triethylamine)、甲胺(methylamine)、乙胺(ethylamine)、二甲胺(dimethylamine)、二乙胺(diethylamine)、烷基胺(alkylamine)、烷基二胺(alkyldiamine)、烷基三胺(alkyltriamine)、芳香胺(aromatic amine)、四甲基氢氧化铵(tetramethylammonium hydroxide)、四乙基氢氧化铵(tetraethylammonium hydroxide)、四丙基氢氧化铵(tetrapropyl-ammoniumhydroxide)、四甲基硫酸氢铵(tetramethylammonium bisulfide)、四乙基硫酸氢铵(tetraethylammonium bisulfide)、四丙基氢氧化铵(tetrapropyl-ammoniumhydroxide)、四甲基硫酸氢铵(tetramethylammonium bisulfide)、四乙基硫酸氢铵(tetraethylammonium bisulfide)、砒啶(pyridine)及砒啶衍生物、咪唑(imidazole)及咪唑衍生物、苯井咪唑(benzimidazole)及苯井咪唑衍生物、组胺酸(histidine)及组胺酸衍生物、磷氮环基(phosphazene base)、一些有机阳离子的氢氧化物，以及此等二种或多种组合。所述芳香胺包含但不限于苯胺(aniline)、甲苯胺(toluidine)、甲氧苯胺(anisidine)以及N-甲苯胺(N-methylaniline)。所述无机碱包含但不限于氢氧化铵(ammonium hydroxide)、氢氧化钠(sodium hydroxide)、氢氧化钾(potassium hydroxide)、氢氧化锂(lithium hydroxide)、氢氧化钙(calciumhydroxide)、氢氧化镁(magnesium hydroxide)、氢氧化铯(cesium hydroxide)、碳酸锂(lithium carbonate)、碳酸钾(potassium carbonate)、磷酸钾(potassiumphosphate)、磷酸钠(sodium phosphate)、碳酸铯(cesium carbonate)，以及此等组合。
所述水溶性物质指在一水溶液环境中会形成氢氧键的试剂。
本发明的另一实施例的所述水溶性物质包含但不限于含有胺基(amine)官能团的化合物，所述胺基官能团包含一级胺(primary amine)、二级胺(secondaryamine)、三级胺(tertiary amine)以及四级铵阳离子(guaternary ammoniumcations)；含有羧酸(carboxylic acid)官能团的化合物，所述羧酸官能团包含脂肪酸(fatty acid)、胺基酸(amino acid)、酮酸(keto acid)、芳香族羧酸(aromaticcarboxylic acid)、二羧酸(dicarboxylic acid)、三羧酸(tricarboxylic acid)以及α-氢氧基酸(alpha hydroxyl acid)；含有氢硫基(sulfhydryl)官能团的化合物，所述氢硫基官能团包含脂肪族(aliphatic)氢硫基以及芳香族氢硫基；含有氢氧基(hydroxyl)官能团的化合物，所述氢氧基包含有脂肪族以及芳香族的芳香族乙醇(aromatic alcohol)、芳香族乙二醇(aromatic glycol)、芳香族三元醇(aromatictriol)以及芳香族多元醇(aromatic polyol)；以及含有磷酸(phosphoric acid)官能团的化合物，所述磷酸官能团包含磷酸钾(potassium phosphoric acid)、磷酸钠(sodium phosphoric acid)以及磷酸苯(benzylphosphoric acid)。较佳的，所述水溶性物质为明胶(gelatin)、洋菜胶(agar)、海藻胶(alginic acid)、海藻钠(sodiumalginate)、糊精(dextrin)、三仙胶(xanthan gum)、阿拉伯胶粉末(gum arabicpowder)、羟乙纤维素(hydroxyethylcellulose)、羟丙纤维素(hydroxypropylcellulose)、羟丙甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)，尤其是皂化聚乙烯醇(saponified polyvinylalcohol)、甲基纤维素(methylcellulose)以及支链淀粉(pullulan)，尤其是预胶化淀粉(pregelatinized starch)或醣类(saccharides)。所述水溶性物质可单独使用或组其中二种或多种使用。
然而，由于所述pH值超过9.0的碱性物质会释放氢氧自由离子而进一步刺激以及腐蚀皮肤，造成皮肤伤害。因此，超过所述组成物的总重量百分比0.5wt％的水溶性物质，在所述水溶性环境中可形成氢键，藉以降低水的活性、降低所述碱性物质的游离程度，以及降低所述氢氧自由离子的活性，以避免刺激以及腐蚀皮肤。
另一方面，通过包含所述超过组成物的总重量百分比0.5wt％的水溶性物质以及所述pH值超过9.0的碱性物质的所述组成物，所述碱性物质可持续性地释放所述氢氧自由离子，以使皮肤角质层上的一蛋白质(例如：角蛋白)以及一双层脂质之间开启一通道，而所述通道可持续性地允许分子量低于2,000的所述水溶性物质渗透进人体内。
为了更好地实现上述目的，本发明还提供了一种医药组成物，利用所述促进经皮传递组成物中的pH值超过9.0的碱性物质以及所述超过组成物的总重量百分比0.5wt％的水溶性物质作为一渗透促进剂，以利将所述药物经由人体的表皮传递。一般而言，所述医药组成物的制剂包含：(1)至少一具有疗效的药物的有效剂量或者一有效皮肤保养成分(2)所述pH值超过9.0的碱性物质以及所述水溶性物质的有效剂量，在避免皮肤遭受伤害的前提下，促进所述药物自人体的表皮渗透至体内，以及(3)一适用于局部经皮药物的施予的医药载剂。所述医药组成物可制造成任何施用于人体的表皮的形式，所述形式可包含乳霜、乳液、液态、胶体、软膏、贴布，或所述医药组成物可包覆于脂质体(liposome)、微胞(micelles)以及/或者微球体(microspheres)。所述医药组成物可直接施用于所述人体的表皮，或者可搭配一药物传递系统进行所述医药组成物的传递。较佳的一种方式为利用所述水溶液环境以溶解所述水溶性物质，使所述水溶性物质形成氢键，以降低水的活性以及所述碱性物质的游离程度，进而降低所述氢氧自由离子的活性，并避免刺激以及腐蚀皮肤。在另一种方式中，一药物制剂或一药物储囊(drug reservoir)可为如含水的溶液状，或者为搭配一封闭的包覆层的非水溶液形式，以令在施予所述药物过程中，使原本会从人体的表皮挥发的水分得以保留于所述药物制剂或一经皮传递系统内。
为了更好地实现上述目的，本发明还提供了一种经由人体皮肤传递一药品的方法，其中，包含将含有所述药品的上述的医药组成物施用于一病患的体表面。
本发明的技术效果在于：
本发明所制备的组成物的优点不仅清楚地提供所述碱性物质影响皮肤作用区域以及所述水溶性物质的渗透的机制，可减轻所述碱性物质所带来的伤害。简言之，所述组成物中的pH值超过9.0的碱性物质以及所述超过组成物的总重量百分比0.5wt％的水溶性物质可于所述水溶液环境形成氢键，以促进诸如药物或分子等物质渗透皮肤，并避免皮肤受到刺激以及腐蚀。对于一非水溶性物质，可将所述非水溶性物质溶解于添加一溶剂例如乙醇的水中，以利渗透至皮肤内。
以下结合附图和具体实施例对本发明进行详细描述，但不作为对本发明的限定。
附图说明
图1显示乳霜施用于皮肤7日内，Corneometer CM 825测试的结果，其中A为本发明的第一实施例的乳霜；B为市售的乳霜；C为市售的乳霜；D为市售的凡士林；
图2显示乳霜施用于皮肤7日内，穿皮失水率(transepidermal water loss,TEWL)测试的结果，其中A为本发明的第一实施例的乳霜；B为市售的乳霜；C为市售的乳霜；D为市售的凡士林；
图3显示乳霜施用于皮肤7日内，D-Squame的测试值，其中A为本发明的第一实施例的乳霜；B为市售的乳霜；C为市售的乳霜；D为市售的凡士林；
图4显示16位病患施用乳霜于皮肤14日内，其皮肤光滑度的累积数值(cumulative score)，其中A为本发明的第一实施例的乳霜；B为市售的乳霜；C为市售的乳霜；D为市售的凡士林。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的结构原理和工作原理作具体的描述：
【第一实施例】
如现有技术已知，乳霜为粘稠液状或半固态水乳液，其工艺不是油溶于水，便是水溶于油中。所述乳霜的基本成分为水溶性的，且包含一油相、一乳化剂以及一水相。所述油相亦称为“内相”(internal pahse)，其通常为油石蜡油以及一脂肪醇所组成，所述脂肪醇包含十六碳醇(cetyl alcohol)或1-十八醇(stearylalcohol)。所述水相的体积通常(但非必需)大于所述油相的体积，且所述水相通常包含一保湿剂。所述乳化剂通常为一非离子界面活性剂、阴离子界面活性剂、阳离子界面活性剂或两性界面活性剂。利用一pH12的油溶于水的乳霜于体外皮肤渗透测试的配方如下列表一所示：
表一
【第二实施例】
一般而言，经皮传递系统装置的下垫面，例如与所述皮肤的接触面，具有一约介于5cm2至200cm2的面积，较佳的，所述面积为介于5cm2至200cm2，更佳的，所述面积为介于20cm2至60cm2。所述面积取决于经人体的表皮欲传递至人体内的药物量。所述下垫面的面积越大，可供应的所述药物量则越多；所述下垫面的面积越小，供应较少量的药物或供应渗透能力相对较高的药物。
利用两个维生素D3经皮传递系统进行体外皮肤渗透测试，所述两个维生素D3经皮传递系统的配方如下列表二所示：
表二、每一成分占总重量百分比(％)
上述配方中的所有成分皆与所述聚异丁烯附着剂混合，并以50mil厚度贴合于一贴附有离型裱纸的硅胶上，并将所述硅胶切割成圆形布片。将所述50mil厚度的圆形布片于60℃烘箱内烘干以去除所述聚异丁烯附着剂的庚烷(neptane)，以形成一干燥的圆形布片。再将一聚乙烯(polyethylene)贴合于所述干燥的圆形布片，以在pH值为11.0的布片一上，形成一维生素D3；在pH值为13.5的布片一上，形成一维生素D3。
所述圆形布片的维生素D3渗透人类尸体皮肤(human cadaver skin)的体外测试，为利用Franz经皮吸收扩散槽(Franz-type diffusion cells)测试1cm2的扩散面积，接收体积为8毫升(ml)。所述人类尸体皮肤可切割为适当大小，并以角质层朝上的方向，放置于一平面上。将所述离型裱纸撕离所述圆形布片，再将所述圆形布片置放并贴附加压于所述人类尸体皮肤的角质层。将贴附有所述圆形布片的人类尸体皮肤固夹于所述经皮吸收扩散槽的供应室与接收室间，且所述人类尸体皮肤为面对所述接收室。每一个所述配方为使用12个所述经皮吸收扩散槽测试，所述人类尸体皮肤与所述圆形布片间的渗透测试结果如下列表三所示：
表三、维生素D3渗透布片一与布片二至皮肤的测试结果
布片一 1.9(μg/cm2/24hrs)
布片二 5.2(μg/cm2/24hrs)
24小时后维生素D3自所述布片一渗透至所述人类尸体皮肤的累积量为1.9(μg/cm2/24hrs)；自所述布片二渗透至所述人类尸体皮肤的累积量为5.2(μg/cm2/24hrs)。
【第三实施例】
胶体(gel)为一半固态，且可被用于医药配方悬浮系统的领域。单相胶体包含有机大分子，所述有机大分子均匀分散于一载体液中，所述载体液通常为水。较佳的，所述载体液包含一乙醇(alcohol)；以及所述载体液可选择性的包含油(oil)。较佳的，所述有机大分子为一胶凝剂(gelling agents)，其为由丙烯酸交联而成的丙烯酸聚合物，例如由聚丙烯酸家族(carbomer family)所形成的聚合物，像是羧聚亚烷基聚合物(carboxypolyalkylene)可购自较佳的，所述有机大分子为一亲水性聚合物(hydrophilic polymers)、纤维素聚合物(cellulosicpolymer)、天然胶(gum)、海藻钠(sodium alginate)以及明胶(gelatin)，所述亲水性聚合物包含聚乙二醇(polyethylene oxide)、聚氧乙烯-聚氧丙烯(polyoxyethylene-polyoxypropylene)共聚物以及聚乙烯醇(polyvinylalcohol)。所述纤维素聚合物包含羟丙基聚合物(hydroxypropylcellulose)、羟乙纤维素(hydroxyethylcellulose)、羟丙甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropylmethylcellulose phthalate)以及甲基纤维素(methyl cellulose)。所述天然胶包含黄蓍胶(tragacanth)以及三仙胶(xanthangum)。为了制备一均匀胶体，可加入一分散剂(dispersing agent)，所述分散剂包含乙醇或甘油；或者所述胶凝剂可通过碾磨、机械性混合或搅拌等方法分散均匀。
利用两个维生素B12经皮胶体进行体外皮肤渗透测试，所述经皮胶体的配方的各种成分重量如下列表四所示：
表四、各经皮胶体的各种成分重量
*施用于皮肤前，将第一部分胶体与第二部分胶体混合。
皮肤与所述经皮胶体界面间的皮肤渗透测试结果如下列表五所示：
表五、
维生素B12经皮胶体一 0.09(μg/cm2/24hrs)
维生素B12经皮胶体二 0(μg/cm2/24hrs)
24小时后维生素B12自所述经皮胶体一渗透至所述人类尸体皮肤的累积量为0.09(μg/cm2/24hrs)；自所述经皮胶体二渗透至所述人类尸体皮肤的累积量为0(μg/cm2/24hrs)。
当然，本发明还可有其它多种实施例，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员当可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (18)

1.一种组成物，其包含：
一碱性物质，其pH值为介于9.0-14.0之间；以及
一水溶性物质，其含量为超过所述组成物的总重量百分比0.5wt％。
2.如权利要求1所述的组成物，其特征在于，所述碱性物质为选自于由一有机碱以及一无机碱所组成的群组。
3.如权利要求2所述的组成物，其特征在于，所述有机碱包含一含氮碱基。
4.如权利要求3所述的组成物，其特征在于，所述有机碱为选自于由三甲胺、三乙胺、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、烷基胺、烷基二胺、烷基三胺、芳香胺、四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵、四甲基硫酸氢铵、四乙基硫酸氢铵、砒啶及砒啶衍生物、咪唑及咪唑衍生物、苯井咪唑及苯井咪唑衍生物、组胺酸及组胺酸衍生物、磷氮环基、一些有机阳离子的氢氧化物所组成的群组。
5.如权利要求4所述的组成物，其特征在于，所述芳香胺为选自于由苯胺、甲苯胺、甲氧苯胺以及N-甲苯胺所组成的群组。
6.如权利要求2所述的组成物，其特征在于，所述无机碱为选自于由氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯所组成的群组。
7.如权利要求1所述的组成物，其特征在于，所述水溶性物质为为一化合物，其包含胺基官能团、羧酸官能团、氢硫基官能团、氢氧基官能团以及磷酸官能团。
8.如权利要求7所述的组成物，其特征在于，所述胺基官能团为选自于由一级胺、二级胺、三级胺以及四级铵阳离子所组成的群组。
9.如权利要求7所述的组成物，其特征在于，所述羧酸官能团为选自于由脂肪酸、胺基酸、酮酸、芳香族羧酸、二羧酸、三羧酸以及α-氢氧基酸所组成的群组。
10.如权利要求7所述的组成物，其特征在于，所述氢硫基官能团为选自于由脂肪族氢硫基以及芳香族氢硫基所组成的群组。
11.如权利要求7所述的组成物，其特征在于，所述氢氧基官能团为选自于由脂肪族以及芳香族的芳香族乙醇、芳香族乙二醇、芳香族三元醇以及芳香族多元醇所组成的群组。
12.如权利要求7所述的组成物，其特征在于，所述磷酸官能团为选自于由磷酸钾、磷酸钠以及磷酸苯所组成的群组。
13.如权利要求1所述的组成物，其特征在于，所述水溶性物质为选自于由明胶、洋菜胶、海藻胶、海藻钠、糊精、三仙胶、阿拉伯胶粉末、羟乙纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、皂化聚乙烯醇、甲基纤维素、支链淀粉、预胶化淀粉以及醣类所组成的群组。
14.一种医药组成物，其特征在于，包含：
至少一具有疗效的药物的有效剂量或者一有效皮肤保养成分；
如权利要求1的组成物；以及
一适用于局部经皮药物的施予的医药载剂。
15.如权利要求14所述的医药组成物，其特征在于，所述医药组成物进一步包含一包覆物，所述包覆物为选自于由脂质体、微胞以及微球体所组成的群组。
16.如权利要求15所述的医药组成物，其特征在于，所述医药组成物为选自于由乳霜、乳液、液态、胶体、软膏以及贴布所组成的群组。
17.一种经由人体皮肤传递一药品的方法，其特征在于，包含将含有所述药品的如权利要求14的医药组成物施用于一病患的体表面。
18.如权利要求17所述的方法，所述体表面为皮肤或组织。
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