CN1883499A

CN1883499A - 芒果苷滴丸及其制备方法

Info

Publication number: CN1883499A
Application number: CN 200610087603
Authority: CN
Inventors: 邓家刚; 王勤; 王志萍; 郑作文; 李学坚; 秦华珍; 王春玲
Original assignee: Guangxi University of Chinese Medicine
Current assignee: Guangxi University of Chinese Medicine
Priority date: 2006-06-01
Filing date: 2006-06-01
Publication date: 2006-12-27

Abstract

本发明涉及一种以高纯度芒果苷制备的滴丸及其制备方法。芒果苷滴丸由高纯度芒果苷和辅料组成，其中芒果苷是药理活性成分，辅料只起滴丸基质作用。芒果苷滴丸具有保肝降酶的药理作用。

Description

芒果苷滴丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药滴丸剂及其制备方法。这种滴丸剂由含量＞90％的芒果苷和辅料组成，具有保肝降酶作用。

背景技术

芒果苷广泛存在于多种植物中，其中以芒果、扁桃、知母为最。广西民族医药研究所余胜民、钟鸣在《中国中医药科技》1999，6(3)发表的“芒果苷药理研究进展”综述了芒果苷的一些药用机理，指出了芒果苷(mangiferin)是一种四羟基吡酮的碳糖苷，属双苯吡酮类化合物，现代药理和临床研究证明，芒果苷具有以下多方面生理活性和药理作用。1、对中枢神经系统作用，芒果苷具有明显的中枢神经系统兴奋作用。50-100mg/kg剂量的芒果苷腹腔注射(i.p)可使所有受试动物出现动作震颤，竖毛，强迫性撕打和自主活动增加等症状。说明芒果苷可能是中脑边缘系统D2受体的激动剂。2、对心血管系统的作用，1-2mg剂量的芒果苷对正常或功能低下的离体Ringer’s液留灌注蛙心均有短暂，确切的增强心肌收缩力的作用，且该作用不被心得安所阻断，认为它可能是一种心脏直接刺激剂。3、保肝利胆作用，采用模似高原急性低氧造成大鼠肝损伤的方法，观察芒果苷对肝脏的保护作用，在大鼠肝溶酶体体外温孵实验中发现，芒果苷有稳定溶酶体膜的作用，且对溶酶体酸性磷酶活力有直接抑制作用。4、抗脂质过氧化作用，芒果苷能快速彻底地清除[-dipheny]-2-picrylhydrazyl(DPPH)，并抑制大鼠肝脏微粒体中由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯还原酶(NADPH)或非酶类因子抗坏血酸、Fenton’s提示芒果苷具有抗氧化活力，可能由于与它能专一清除类脂化合物过氧化反应起动阶段的自由基有关。5、抗病毒作用，芒果树叶提取的芒果苷进行抗I型单纯疱疹病毒(HSV-I)作用的实验观察。检测其抗病毒药效时，采用原代人胚肌皮单层细胞，病毒对照组与给药组平行操作25-250ug/ml药物直接或同时作用病毒以及先感染病毒在细胞内复制。芒果苷抑制50％空斑形成有效浓度(ECso)为111.7ug/ml。药物加入和去除试验结果提示芒果苷抗HSV-B作用的机制可能是抑制病毒在细胞内复制的晚期。6、免疫、抗炎、镇痛作用，一定剂量芒果苷提高红细胞补体受体(CRI)活性，可能与抑制脂质过氧化反应有关。有人提出在应用体外诱生抗体方法研究中药免疫调节作用机理的实验中，证明芒果苷(0.1ug/ml)有免疫抑制作用而不影响细胞活力。曾有药理实验证明芒果苷治疗慢性支气管炎有较好的疗效，疗程20d，有效率可达82.4％。另外，公开文献也分别报道了芒果苷的治病作用，如“芒果苷对II型单纯疱疹病毒体外复制的抑制作用”《中国药理学报》1993，14(5)，“芒果苷对大鼠血液过氧化脂质代谢的影响”《中国中医药科技》1999，6(2)，“芒果苷对肝癌大鼠血清上皮钙粘蛋白和癌胚抗原以及单胺氧化酶的影响”《医学综述》2001，7(12)，“芒果苷对肝癌可溶性E-上皮钙黏蛋白及癌胚抗原和单胺氧化酶的影响”《中华消化杂志》2001，21(8).“脂质过氧化大鼠脑组织超微结构改变及芒果苷对脑组织的保护作用”《广西科学》2000，7(2)。“芒果苷对肝癌细胞增殖的抑制和凋亡的诱导”《中华消化杂志》2002，22(6)，观察芒果苷对人肝癌细胞株BEL-7404的毒性和诱导凋亡作用及对细胞周期的阴滞作用，探讨芒果苷作为肿瘤化学预防药物的可能性，用MTT法观察芒果苷对人肝癌细胞株增殖的抑制作用。用光学显微镜观察芒果苷对细胞的毒性作用。以流式细胞仪检测芒果苷对细胞凋亡的诱导作用和对细胞周期的干预作用。结果表明，不同浓度的芒果苷在不同时间对肝癌细胞株均有毒性作用，并随浓度升高和作用时间的延长而毒性作用增强，凋亡也随之增加，芒果苷阻滞肝癌细胞周期于G2/M期，20μmol/L芒果苷作用24h后上述效果开始明显。证明芒果苷对肝癌细胞株有明显的毒性作用，能诱导肝癌细胞凋亡和阻滞细胞周期于G2/M期具有潜在药用价值。

本申请人广西中医学院的附属制药厂生产了芒果止咳片，含有芒果叶提取物、扑尔敏、鱼腥草素钠(人工合成品)，是中西药复方制剂。具有宣肺化痰，止咳平喘的功效，主要用于咳嗽、气喘、多痰等症。目前从芒果叶和扁桃叶中提取芒果苷的公开文献也有一些，如中国专利【名称】芒果总甙制剂及其生产方法【申请(专利)号】03128247.4【申请(专利权)人】田东县天然植物制品厂【地址】广西壮族自治区田东县县城西桥头【摘要】本发明提供了一种具有止咳祛痰作用的中药制剂，该制剂中起止咳祛痰作用的成分是从芒果叶或扁桃叶中提取的、各种甙类化合物的混合物。此甙类混合物的主要成分为芒果甙，因提取工艺不同可能会含有少量的异芒果甙、高芒果甙、新芒果甙和没食子酸；各种甙的含量总和达50％以上。发明以这种甙类混合物为基础，不加或加适量的药用辅料，按通常的制药工艺制备成经口服用的制剂或剂型。发明的实验结果表明，以这种甙类混合物为原料制成的中药制剂，在动物模型和病人身上应用，结果显示有良好的止咳祛痰效果。中国专利【名称】知母提取物及其制备方法和用途【申请(专利)号】03115509.X【摘要】本发明涉及医药技术领域，是知母提取物及其制备方法和将知母提取物用于制备防治糖尿病药物的用途。将知母药材用含水乙醇热提或冷浸得提取液，采用大孔吸附树脂分离，精制知母提取物。知母提取物的主要活性成分是芒果苷及新芒果苷，二者总含量高达50％以上，芒果苷与新芒果苷的含量比为1∶1～5∶1。经动物试验，能有效防治糖尿病，所以知母提取物可用于制备防治糖尿病的药物。中国专利【名称】芒果叶总苷止咳中药制剂及其生产方法【申请(专利)号】03125270.2【申请(专利权)人】广西中医学院制药厂【地址】530023广西壮族自治区南宁市东葛路60号【摘要】本发明涉及一种具有止咳、化痰、平喘、抗炎作用的中药制剂，特别是以芒果叶或扁桃叶为原料提取其有效成分作为止咳药的中药制剂及其生产方法，从芒果叶和扁桃叶中提取芒果叶总苷的方法包括芒果叶或扁桃叶的粉碎、乙醇回流提取、非极性溶剂萃取、脱色、过滤、结晶等工序，用芒果叶总苷生产止咳中药，不添加或只添加适量的辅料，制备成止咳化痰作用的口服制剂，具有有效成分含量高，服用剂量小等特点。

发明内容

本专利发明人经过多年的研究和试验，对芒果苷进行多方面的药理研究，发现芒果苷除具有文献报道的一些药理作用外，在保肝降酶方面也具有显著的药理作用。通过研究与试验，本发明人认为将芒果苷制备成滴丸，更加容易被人体消化、吸收和利用。

本发明的技术方案述及了芒果苷滴丸的制备方法。

所述的芒果苷，是指从植物，如漆树科植物芒果叶和扁桃叶、百合科植物知母、水龙骨科植物石韦等提取得到的产品。植物提取物中芒果苷的含量一般达到15％以上即可使用，但本发明发现，当芒果苷含量＞90％时，药理更好，且有效成分含量高，充分体现了“三小三效五方便”的原则。

芒果苷滴丸制备过程中所需的辅料采用符合国家或国际标准的材料，本方案优选PEG，采用药剂学常规制备工艺制备而成。所述的辅料只起基质作用。

所述芒果苷滴丸的剂型为经口服给药的滴丸。

芒果苷滴丸的成分和重量百分比如下(以干物质计)

芒果苷 1～99％

辅料 1～99％

芒果苷滴丸的制备方法是：芒果苷(含量＞90％)经粉碎机粉碎成细粉，加入PEG中，在水浴上加热并搅拌，使基质PEG熔化与并芒果苷充分混合均匀，继续搅拌使均匀，将混合物吸入滴丸机内，滴丸，得到芒果苷滴丸。

在临床应用中，芒果苷在滴丸中的质量浓度范围一般是10-85％，优选30-50％。

与现有技术相比，本发明突出的实质性特点和显著的进步是：

1.本发明提供一种新的医药制剂品种“芒果苷滴丸”；

2.所采用的芒果苷，含量＞90％。根据《药品注册管理办法》，在现有专利文献中，田东县天然植物制品厂申请的专利“芒果总甙制剂及其生产方法”(申请号03128247.4)和广西中医学院制药厂申请的专利“芒果叶总苷止咳中药制剂及其生产方法”(申请专利号03125270.2)，得到的有效物质为“有效部位”，即几种有效成分的混合物；而本发明采用的是高纯度芒果苷，含量＞90％，是“有效成分”，可看作单一成分物质。

3.芒果苷滴丸具有保肝降酶作用，此药理作用没有文献报道过。

4.制备芒果苷的原料，除芒果叶和扁桃叶外，还可以采用知母、石韦、茵陈等其它含芒果苷的中药材，原料来源更广。

具体实施方式

下列实施例子用于举例说明本发明，并不是对本发明保护范围的任何限制。

实施例一

芒果苷(含量91％)经粉碎机粉碎成细粉，加入70％的PEG混合物(PEG4000∶PEG6000＝9∶1)，在水浴上加热并不停搅拌，使基质PEG混合物熔化与并芒果苷充分混合，待芒果苷与PEG混合均匀后，利用真空管将药物与基质的混合物吸入滴丸机内，采用液体石蜡冷凝液，药液温度为80℃～90℃、冷却温度为8～10℃，滴口内径为2～5mm的滴头，滴口距冷却液面为8～10cm，滴速30～45滴/min等滴制条件，进行滴丸，在滴丸收集口收集滴丸，即得芒果苷滴丸。

实施例二

芒果苷(含量93％)经粉碎机粉碎成细粉，加入70％的PEG混合物(PEG4000∶PEG6000＝8∶1)，在水浴上加热并不停搅拌，使基质PEG混合物熔化与并芒果苷充分混合，待芒果苷与PEG混合均匀后，利用真空管将药物与基质的混合物吸入滴丸机内，采用二甲基硅油为冷凝液，药液温度为80℃～90℃、冷却温度为4～6℃，滴口内径为2～5mm的滴头，滴口距冷却液面为10cm，滴速30滴/min等滴制条件，进行滴丸，在滴丸收集口收集滴丸，即得芒果苷滴丸。

实施例三

芒果苷(含量95％)经粉碎机粉碎成细粉，加入70％的PEG混合物(PEG4000∶PEG6000＝9∶1)，在水浴上加热并不停搅拌，使基质PEG混合物熔化与并芒果苷充分混合，待芒果苷与PEG混合均匀后，利用真空管将药物与基质的混合物吸入滴丸机内，采用二甲基硅油∶液体石蜡＝1∶1为冷凝液，药液温度为80℃～90℃、冷却温度为8～10℃，滴口内径为2～5mm的滴头，滴口距冷却液面为8cm，滴速45滴/min等滴制条件，进行滴丸，在滴丸收集口收集滴丸，即得芒果苷滴丸。

实施例四

芒果苷(含量97％)经粉碎机粉碎成细粉，加入60％的PEG，在水浴上加热并不停搅拌，使基质PEG混合物熔化与并芒果苷充分混合，待芒果苷与PEG混合均匀后，利用真空管将药物与基质的混合物吸入滴丸机内，采用二甲基硅油∶液体石蜡＝2∶3为冷凝液，药液温度为80℃～90℃、冷却温度为8～10℃，滴口内径为2～5mm的滴头，滴口距冷却液面为8～10cm，滴速30～45滴/min等滴制条件，进行滴丸，在滴丸收集口收集滴丸，即得芒果苷滴丸。

实施例五

芒果苷(含量99％)经粉碎机粉碎成细粉，加入50％的PEG4000，在水浴上加热并不停搅拌，使基质PEG混合物熔化与并芒果苷充分混合，待芒果苷与PEG混合均匀后，利用真空管将药物与基质的混合物吸入滴丸机内，采用二甲基硅油∶液体石蜡＝3∶2为冷凝液，药液温度为80℃～90℃、冷却温度为8～10℃滴口内径为2～5mm的滴头，滴口距冷却液面为5～8cm，滴速30滴/min等滴制条件，进行滴丸，在滴丸收集口收集滴丸，即得芒果苷滴丸。芒果苷滴丸药理试验研究

我们采用CCl₄、D-半乳糖胺引起的小鼠肝损模型，观察芒果苷滴丸对CCl₄、D-半乳糖胺引起的小鼠肝损血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)升高的抑制作用，结果报告如下。

1.实验材料

1.1药品与试剂：芒果苷滴丸由广西中医学院提供，临用前用蒸馏水配成所用浓度；联苯双酯滴丸(广州星群药业股份有限公司，批号：20040829)；四氯化碳(CCl₄，上海韶山化工厂生产，批号：701229)；D-半乳糖胺(启东市久丰工贸有限公司，批号：20040610)；谷丙转氨酶测定试剂盒(上海捷门生物技术合作公司，批号：050107)；谷草转氨酶测定试剂盒(南京建成生物工程研究所，批号：040810)。

1.2仪器：半自动生化分析仪(CEM300)

1.3动物：昆明种小鼠(广西中医学院实验动物中心提供证书号：桂医动字第11004号)

2.方法与结果

2.1对CCl₄所致小鼠急性肝损的保护作用

昆明种小鼠，体重20±2g，雌雄兼用，随机分为空白对照组、CCl₄肝损模型组(简称模型组)、阳性对照组，芒果苷滴丸大、小剂量组。空白对照组、模型组给常水、阳性组给联苯双酯，各组均i.g给药，给药容量为20ml/kg，连续给药7天。末次药后禁食不禁水，8h后除空白对照组外，其余各组小鼠均i.p0.08％CCl₄0.1ml/10g。注射CCl₄12h后摘眼球取血，分离血清，按赖氏法测血清ALT，AST。结果见表1。

表1芒果苷滴丸对CCl₄所致小鼠急性肝损血清ALT、AST升高的抑制作用( x±s)

组别	动物数	剂量(g/kg)	ALT(U/L)	AST(U/L)
组别	动物数	剂量(g/kg)	ALT(U/L)	AST(U/L)	空白对照组模型组联苯双酯大剂量组小剂量组	1212111110	————0.60.60.3	144.73±9.20271.98±61.23^Δ146.54±10.95^*213.46±20.36^216.42±47.23^*	286.21±24.65277.39±22.74258.21±39.42233.52±22.99239.66±41.54

注：1.模型组与空白对照组比较，Δ表示P＜0.01。2.给药组与模型组比较，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01。下同。

结果表明，模型组ALT明显高于空白对照组(P＜0.01)。芒果苷滴丸与模型组比较有明显降低血清ALT的作用(P＜0.05)，提示芒果苷滴丸对CCL₄引起的小鼠急性肝损有明显的保护作用。

2.2对D-半乳糖胺所致小鼠急性肝损的保护作用

昆明种小鼠，体重20±2g，雌雄兼用，随机分为空白对照组、D-半乳糖胺肝损模型组(简称模型组)、阳性对照组，芒果苷滴丸大、小剂量组。空白对照组、模型组给常水、阳性组给联苯双酯，各组均i.g给药，给药容量为20ml/kg，连续给药7天。末次药后禁食不禁水，8h后除空白对照组外，其余各组小鼠均i.p500mg/kgD-半乳糖胺0.1ml/10g。注射D-半乳糖胺16h后摘眼球取血，分离血清，按赖氏法测ALT，AST。结果见表2。

表2芒果苷滴丸对D-半乳糖胺所致小鼠急性肝损血清ALT、AST升高的抑制作用( x±s)

组别	动物数(n)	剂量(g/kg)	ALT(U/L)	AST(U/L)
组别	动物数(n)	剂量(g/kg)	ALT(U/L)	AST(U/L)	空白对照组模型组联苯双酯大剂量组小剂量组	1210101211	————0.60.60.3	172.83±15.75428.26±29.50^Δ247.42±52.21^*403.13±35.61^392.46±46.42^*	268.67±15.36516.77±130.18^Δ396.58±53.05^*385.205±37.55^391.97±23.93^*

结果表明，模型组ALT，AST明显高于空白对照组(P＜0.01)。芒果苷滴丸与模型组比较有明显降低血清ALT，AST的作用(P＜0.05)，提示芒果苷滴丸对D-半乳糖胺引起的小鼠急性肝损有明显的保护作用。

3结论

实验结果表明，芒果苷滴丸能明显降低CCl₄所致小鼠急性肝损血清ALT的升高和D-半乳糖胺所致小鼠急性肝损血清ALT、AST的升高。以上结果提示，芒果苷滴丸对CCl₄，D-半乳糖胺引起小鼠急性肝损伤具有明显保护作用。

临床效果

用本发明制得的“芒果苷滴丸”在3例志愿者身上进行临床应用实验，临床结果全部评为“显效”。

1.班××，女，30岁，广西百色市人。自述2年前曾患急性无黄疸性肝炎，肝功能反复异常，曾于当地医院治疗3个月(用药未详)效果不著。近来乏力体倦，纳差腹胀，大便不爽，眩晕头痛，舌苔薄白微腻，舌质淡暗，脉弦滑。肝功能检查：ALT368IU/L，AST216IU/L，TBi128μmol/L。中医诊断：肝胆湿热。西医诊断：慢性肝炎。服用芒果苷滴丸，每日4次，每次12粒。用药15天后肝功能检查ALT、AST等恢复正常。临床治疗效果评价为“显效”。

2.张××，男，38岁，广西北海市人。患者为乙肝病毒携带者已十年，近一个月来出现胁腹胀满，饮食少进，大便不爽，眩晕头痛，舌苔薄白微腻，舌质淡暗，脉弦滑。肝功能检查：ALT368IU/L，AST93IU/L，TBi136μmol/L DBi110μmol/L。中医诊断：肝胆湿热。西医诊断：慢性乙型肝炎。给服芒果苷滴丸，每日4次，每次18粒。用药20天后肝功能检查ALT、AST等恢复正常，临床治疗效果评价为“显效”。

3.王××，女，31岁，海南省人。患者3年前因患乙型肝炎，经住院给予保肝、抗病毒、调节免疫等多方治疗，ALT始终波动在150--350IU/L之间。改用芒果苷滴丸治疗，每日4次，每次12粒。用药10天后肝功能检查ALT等恢复正常，临床治疗效果评价为“显效”。

Claims

1.一种芒果苷滴丸，其特征在于：它由芒果苷及辅料组成，其重量百分比如下：

芒果苷 1～99％

辅料 1～99％

2.根据权利要求1所述的芒果苷，其特征在于：芒果苷是从植物提取的有效成分，优选漆树科植物芒果叶和扁桃叶、百合科植物知母、水龙骨科植物石韦等提取的产品。

3.根据权利要求1所述的芒果苷滴丸，其特征在于：辅料是从国际或我国药品监督管理部门认可的药用辅料中选用，优选PEG。

4.根据权利要求1所述的芒果苷滴丸，其特征在于：其给药途径为口服。

5.根据权利要求1所述的芒果苷滴丸，其特征在于：芒果苷滴丸的制备方法是，将芒果苷与辅料充分混合，滴丸，得到芒果苷滴丸。

6.根据权利要求2所述的芒果苷，其特征在于：芒果苷的含量＞90％。