CN104873487A - 一种具有抗肝纤维化作用的药物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有抗肝纤维化作用的药物制剂。该药物制剂的活性成分为芒果苷的7，2′，3′，4′，6′-五乙酯化衍生物；采用常规的药物成型技术，制备成临床上可以使用的口服制剂如片剂、口服液、颗粒剂等。动物体内试验的结果表明，该药物制剂能抑制肝脏纤维化的进程，可用于抗肝纤维化治疗。

Description

一种具有抗肝纤维化作用的药物

技术领域

本发明属于药物工程领域，涉及一种具有抗肝纤维化作用的药物，特别是以7，2′，3′，4′，6′-五乙酯化芒果苷衍生物(简称PAM)为活性成分开发的口服药物制剂及其生产方法。

背景技术

芒果苷是一种具有广泛来源的纯天然化合物，文献报道其具有平喘、止咳、化痰、降血糖、抑菌、抗炎、抗脂质过氧化、保肝利胆、免疫调节、抗过敏、抗炎、镇痛、抗病毒、兴奋中枢神经、强心、镇痛解热、抗肿瘤等近20种作用。芒果苷属于国际生物药剂学分类上的第四类(BCS-4类，即低溶解性-低通透性药物)，芒果苷原形经口服后，吸收少，药物发挥不佳。因此李学坚于2012年将芒果苷进行乙酯化，得到7，2′，3′，4′，6′-五乙酯化芒果苷衍生物(简称PAM)，使芒果苷从BCS-4类转化为BCS-2类(低溶解性-高通透性药物)，从而提高生物利用度和提高药效。7，2′，3′，4′，6′-五乙酯化芒果苷衍生物的化学名为：7，2′，3′，4′，6′-penta-acetyl-mangiferin(简称PAM)，分子式为C₂₉H₂₈O₁₆，分子量632。

目前与7，2′，3′，4′，6′-五乙酯化芒果苷衍生物(简称PAM)相关的文献有4件，均为李学坚所发表：(1)2012年广西医科大学博士论文《芒果苷酯化衍生物的化学合成及其药理活性研究》报道PAM的化学合成方法和药理活性筛选研究结果；(2)PAM的降血糖作用见于文献：①LI Xue-Jian，et al.Synthesis andhypoglycemic activity of esterified-derivatives of mangiferin.Chin J Nat Med，2013年5月，11(3)：296-301，②李学坚等.芒果苷酰化衍生物降血糖活性的研究.时珍国医国药，2013年1月，24(1)：51-53；(3)PAM的抗炎作用见于文献：李学坚等.芒果苷酰化衍生物的制备及其抗炎活性研究.中国实验方剂学，2012年12月，18(24)：228～232。

尚未发现与本发明相同或相似的研究报道以及专利申请。

发明内容

本发明人经研究，将PAM经口服用，首次发现PAM具有抗肝纤维化作用。

本发明的药物制剂属于经口服用剂型，制剂中的活性成分为7，2′，3′，4′，6′-五乙酯化芒果苷衍生物(简称PAM)，依不同的制备工艺，可选取不同的辅料，其重量百分比例如下：

7，2′，3′，4′，6′-五乙酯化芒果苷(PAM)    1-100％，

辅料                                        0-99％。

值得注意的是，当PAM占100％时，是指不用加入任何辅料，直接服用；也可将PAM打成细粉后，添加适量辅料，制成临床上可接受的、可使用的口服制剂。

本发明的实质性特点和显著的进步是：首次发现PAM具有抗肝纤维化作用。

具体实施方式

下列实施例子用于举例说明本发明，并不是对本发明保护范围的任何限制。

一、下面是将PAM制备成口服药物的实施例子：

实施例一：取7，2′，3′，4′，6′-五乙酯化芒果苷(PAM)800g，加白糖粉100g，淀粉100g，混合均匀，制粒，压成片剂，素片重0.3g，每片含PAM 0.24g。用法：每日3次，每次4-5片。

实施例二：取7，2′，3′，4′，6′-五乙酯化芒果苷(PAM)200g，加糖粉至总量500g，制粒，得颗粒剂，分装，每小包1g，每小包含PAM 0.4g。用法：每日3次，每次2-3包。

实施例三：取7，2′，3′，4′，6′-五乙酯化芒果苷(PAM)细粉100g，加白砂糖1200g，加适量水，加热溶解，充分混合，最后加水定容至2000ml，形成PAM混悬糖浆，得口服液，分装，每支10ml，每支含PAM 0.5g。用法：每日3次，每次2支。

实施例四：动物试验方法和结果

(1)对CCl₄所致急性肝损伤模型的保护作用：

取小鼠60只，随机分为正常对照组(蒸馏水20ml/kg)、CCl₄模型对照组(蒸馏水，20ml/kg)、联苯双酯对照组(0.1g/kg)，PAM大中剂量组(0.6，0.3g/kg)。小鼠每天灌胃(ig)给药1次，连续15d。末次给药1h后，除正常对照组外，各ip1％CCl₄花生油溶液10ml/kg。20h后从小鼠眼眶静脉丛取血，2500rpm/min离心20min，分离血清，测定血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的活性，结果见表1。联苯双酯组和PAM大剂量组明显降低ALT、AST的活性(p＜0.01)，中剂量次之(p＜0.05)。

表1对CCl₄所致小鼠急性肝损伤模型ALT活性的影响(n＝10)

注：经t检验，与CCl₄模型对照组比较，**p＜0.01，*p＜0.05

(2)对大鼠实验性肝纤维化的影响

取大鼠，随机分为正常对照组(蒸馏水20ml/kg)、CCl₄模型对照组(蒸馏水，20ml/kg)、CCl₄+联苯双酯对照组(0.1g/kg)，CCl₄+PAM大中剂量组(0.6，0.3g/kg)。每日灌胃(ig)给药一次，连续45d；除正常对照组外，每隔3d各动物ip CCl₄0.3ml/100g(40％豆油溶液)，首次剂量0.5ml/100g。于末次给药24h后，断头处死动物，取肝组织测定羟脯氨酸和肝总脂含量，结果见表2、表3。同时做肝组织病理切片，染色后显微镜下观察肝的纤维化程度，与模型组进行比较。

表2对大鼠肝脏组织中羟脯氨酸含量的影响(n＝10)

注：经t检验，与CCl₄模型对照组比较，**p＜0.01，*p＜0.05

表3对大鼠肝脏组织中总脂含量的影响(n＝10)

注：经t检验，与CCl₄模型对照组比较，**p＜0.01，*p＜0.05

表2和表3表明，联苯双酯组和PAM大剂量组均能显著降低肝组织中的羟脯氨酸含量和总脂含量(p＜0.01)，中剂量组次之(p＜0.05)。病理切片检查结果显示，联苯双酯组、PAM大、中剂量组的肝组织纤维增生明显减少，未见重度纤维化发生；PAM大剂量组的肝纤维化程度较中剂量组轻，显示剂量-效应关系。

Claims (1)

1.一种药物制剂在制备具有抗肝纤维化作用的药物中的用途，其特征在于：以重量计，7，2′，3′，4′，6′-五乙酯化芒果苷在药物制剂中所占的比例为1％～100％，余量为辅料。