CN1868508A - 一种药物组合物及其在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种以丹参酚酸和芍药总苷为活性成分的药物组合物，其份数比1∶9－9∶1，优选为1∶5－5∶1，本发明还提供了该药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的用途。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和用途，具体地涉及以丹参酚酸和芍药总苷为活性成分的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
丹参酚酸是从丹参中提取获得的，其主要成分为丹参酚酸B、迷迭香酸、丹参素、原儿茶醛等。丹参酚酸在心脑血管疾病方面均具有一定的保护作用【任德成，杜冠华，张均田.总丹酚酸对脑缺血再灌注损伤的保护作用.中国药理学通报，2002，18(3)：275～277.；徐江平，孙莉莎，吴航宇，等.丹酚酸B对大鼠心肌缺血-再灌注损伤的保护作用.中国药学杂志，2003，38(8)：595～597】。
芍药苷(Paeoniflorin)主要来源于药材赤芍、白芍、丹皮等药材，为其主要有效成分。魏守建等报道芍药甙对PC12细胞缺血性损伤的保护及机制研究【中国中医急症，2000，9(6)：274-276.】；张广钦等认为芍药苷对大鼠心肌细胞L钙通道的阻断作用【中国药理学通报，2003，19(8)：863-866.】；杨军等报道了芍药苷对氯化钾及N-甲基-D-门冬氨酸诱导的PC12细胞钙超载损伤的保护作用【中国新药杂志，2001，10(6)：426-428.】杨军对赤芍总苷治疗缺血性脑血管病作用及其机制进行了研究【安徽医科大学学报，2001，36(2)：164.】；徐红梅报道了赤芍总甙抗血栓作用【安徽中医学院学报，2000，19(1)：46-47.】。
本发明人通过大量的实验研究，发明了一种以丹参酚酸和芍药总苷为活性成分的药物组合物，进而提供了该药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
发明内容：
本发明提供了一种以丹参酚酸提取物和芍药总苷提取物为活性成分的药物组合物，其中丹参酚酸提取物中100％＞丹参酚酸(以丹参素计)含量≥50％，优选为100％＞丹参素含量≥80％，芍药总苷提取物中100％＞芍药总苷含量≥50％，100％＞芍药苷含量≥40％，优选为100％＞芍药总苷含量≥80％，100％＞芍药苷含量≥60％，丹参酚酸提取物和芍药总苷提取物的份数比为1∶9～9∶1，优选为1∶5～5∶1。
本发明提供了上述药物组合物的制备方法。
本发明提供了上述药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
本发明提供了上述药物组合物在制备治疗或预防冠心病、心绞痛、心脑缺血等药物中的应用。
本发明提供的药物组合物含有活性成分60mg～6000mg，优选为60mg～1800mg。
本发明所述的药物组合物，其中丹参酚酸提取物可由但不限于从丹参药材中提取；芍药总苷提取物可由但不限于从牡丹皮、赤芍或白芍中提取。
本发明提出的药物组合物可以是注射剂、粉针剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、微粒剂，优选冻干粉针剂，所用辅料为各种制剂的常规辅料。
本发明提供的药物组合物在用于心脑血管疾病时，其使用剂量范围是60mg～6000mg，优选为60mg～2000mg。
本发明提出的丹参酚酸提取物可以由但不限于以下方法制得：取丹参药材，水浸泡后加热提取，过滤后合并滤液，浓缩后用稀硫酸酸沉，离心并分离沉淀，沉淀用氢氧化钠溶液调节pH值使其溶解，通过大孔吸附树脂柱吸附。先以纯水洗脱，再以乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，调节pH值进行精制，浓缩液冻干后即得丹参酚酸。
本发明提供的芍药总苷提取物可以由但不限于以下方法制得：取牡丹皮药材粉碎，水加热提取2次，过滤，冷却，用大孔吸附树脂进行吸附，用水充分洗脱至流出液为澄清且无还原糖反应后，再用稀乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，减压浓缩近干，再用乙醇精制，过滤，回收乙醇，浓缩液上聚酰胺层析柱纯化，干燥即得芍药总苷提取物。
本发明人通过下列试验证实了以丹参酚酸提取物和芍药总苷提取物为活性成分的药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用，且其作用远强于单用同剂量丹参酚酸提取物或芍药总苷提取物。
具体实施实例：
制备例1：制备丹参酚酸提取物和芍药总苷提取物
取丹参药材10kg，用12倍量的水浸泡加热提取二次，过滤后合并滤液，浓缩后用10％硫酸酸沉，离心并分离沉淀，沉淀用氢氧化钠溶液调节pH值使其溶解，按照比吸附量1∶1(树脂量与药材量)通过D101大孔吸附树脂柱，即用20kg大孔树脂填充柱。先以5倍体积去离子蒸馏水洗脱，再以30％乙醇溶液10倍柱体积洗脱，收集洗脱液，减压浓缩除去乙醇，调节PH值进行精制，浓缩液经冻干得到棕黄色疏松结晶型粉末，其中丹参素含量为54％。
取10kg牡丹皮药材粉碎，10倍量水加热提取2次，过滤，冷却，用大孔吸附树脂进行吸附，用水充分洗脱至流出液为澄清且无还原糖反应后，再用稀乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，减压浓缩近干，再用乙醇精制，过滤，回收乙醇，浓缩液上聚酰胺层析柱纯化，干燥得芍药总苷提取物，其中芍药总苷(以芍药苷计)含量为65％，芍药苷含量为57％。
制备例2：制备丹参酚酸提取物和芍药总苷提取物
取丹参药材10kg，用12倍量的水浸泡加热提取二次，过滤后合并滤液，浓缩后用10％硫酸酸沉，离心并分离沉淀，沉淀用氢氧化钠溶液调节pH值使其溶解，按照比吸附量1∶1(树脂量与药材量)通过AB-8大孔吸附树脂柱，即用20kg大孔树脂填充柱。以10倍体积去离子蒸馏水洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，调节pH值进行精制，浓缩液经冻干得到棕黄色疏松结晶型粉末，其中丹参素含量为82％。
取10kg牡丹皮药材粉碎，10倍量水加热提取2次，过滤，冷却，用4倍量(树脂量与药材量)大孔吸附树脂进行吸附，用水充分洗脱至流出液为澄清且无还原糖反应后，再用40％乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，减压浓缩近干，再用80％乙醇精制，过滤，回收乙醇，浓缩液上聚酰胺层析柱纯化，干燥得芍药总苷提取物，其中芍药总苷(以芍药苷计)含量为84％，芍药苷含量为76％。
制备例3：制备以丹参酚酸提取物和芍药总苷提取物为活性成分的冻干粉针
取丹参酚酸提取物(丹参素含量为82％)30g，芍药总苷提取物(芍药总苷以芍药苷计含量为84％，其中芍药苷含量为76％)30g混合后加注射用水2000ml，加甘露醇8g，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，灌入10ml西林瓶中，2ml/只，按冻干粉针工艺冻干，制成冻干粉针。
取丹参酚酸提取物(丹参素含量为54％)30g，芍药总苷提取物(以芍药苷计芍药总苷含量为65％，其中芍药苷含量为57％)30g混合后加注射用水2000ml，加甘露醇8g，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，灌入10ml西林瓶中，2ml/只，按冻干粉针工艺冻干，制成冻干粉针。
试验例1：本发明所述的药物组合物对大鼠心肌缺血损伤的影响
(1)材料：
丹参酚酸提取物、芍药总苷提取物，按制备例2方法制备。
组合物：称取丹参酚酸提取物、芍药总苷提取物适量，按试验要求配制需要的比例与浓度。氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)，由军事医学科学院药材供应站提供。
实验动物：普通级SD大鼠，雄性，体重280g-350g，山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号：鲁动质字200106005号。
(2)方法与结果：
动物随机分为模型对照组(生理盐水)、硝苯地平组(6mg/kg)、丹参酚酸提取物组(3mg/kg)、丹参酚酸提取物组(6mg/kg)、芍药总苷提取物组(3mg/kg)、芍药总苷提取物组(6mg/kg)、组合物组1(丹参酚酸提取物(0.6mg/kg)+芍药总苷提取物(5.4mg/kg))、组合物组2(丹参酚酸提取物(5.4mg/kg)+芍药总苷提取物(0.6mg/kg))、组合物组3(丹参酚酸提取物(1mg/kg)+芍药总苷提取物(5mg/kg))、组合物物组4(丹参酚酸提取物(5mg/kg)+芍药总苷提取物(1mg/kg))、组合物组5(丹参酚酸提取物(3mg/kg)+芍药总苷提取物(3mg/kg))、组合物组6(丹参酚酸提取物(2mg/kg)+芍药总苷提取物(4mg/kg))、组合物组7(丹参酚酸提取物(4mg/kg)+芍药总苷提取物(2mg/kg))、组合物组8(丹参酚酸提取物(30mg/kg)+芍药总苷提取物(30mg/kg))、组合物组9(丹参酚酸提取物(15mg/kg)+芍药总苷提取物(15mg/kg)口服剂量组)、组合物组10(丹参酚酸提取物(100mg/kg)+芍药总苷提取物(100mg/kg)口服剂量组)、组合物组11(丹参酚酸提取物(300mg/kg)+芍药总苷提取物(300mg/kg)口服剂量组)。每组10只。禁食12小时后，ip.乌拉坦(1.2g/kg)麻醉，测肢体II导联心电图。剪去左胸前皮毛，碘酒及酒精消毒，
胸骨左缘1cm处，剪开胸壁肌肉及二条肋骨，迅速打开胸腔，暴露心脏，在动脉圆锥与左心耳之间结扎左冠状动脉，立即将心脏放回，排挤出胸腔空气，用止血钳闭合胸腔，造成大鼠急性心肌缺血模型。硝苯地平组在麻醉前灌胃给药，组合物口服剂量组连续给药3天，于第2天给药后禁食16小时后，第3天给药30分钟后手术，其余各组术后随既静脉注射相应药物。记录给药前及给药后1.5h、3h心电图，测量心电图J点的升高值，6h后取出心脏，以冷生理盐水洗净后，-20℃冰箱冷冻过夜。次日，将冷冻的心脏由结扎处至心尖部等厚切成5片，浸入新鲜配制的0.25％N-BT磷酸缓冲液(pH 7.4)中。37℃水浴振摇10～15min。用滤纸吸干切片表面的染色液，分离染色部分和未染色部分，称重，记算梗死面积。梗死面积(％)＝梗死部分重量/(非梗死部分重量+梗死部分重量)×100％。数据用
X±s表示，以组间t检验进行统计学处理。
结果如表1所示，心肌缺血6小时后，模型组大鼠心肌出现明显的灶状缺血区，达到26％左右。3mg/kg丹参酚酸提取物与3mg/kg芍药总苷提取物组未能降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积；6mg/kg丹参酚酸提取物与6mg/kg芍药总苷提取物组、组合物组9均在一定程度上降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积(与模型组比较，p＜0.05)；组合物组1、组合物组2、组合物组3、组合物组4、组合物组5、组合物组6、组合物组7显著地降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积(与模型组比较，p＜0.01)，组合物组1、组合物组2、组合物组3、组合物组4、组合物组5、组合物组6、组合物组7对肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积与6mg/kg丹参酚酸提取物组、6mg/kg芍药总苷提取物组比较亦有显著性差异(p＜0.05)；组合物组8、组合物组10、组合物组11极其显著地降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积(与模型组比较，p＜0.001)；组合物组10与组合物组11比较，对肢体导联心电图J点的升高及缺血面积无明显差异(p＞0.05)。
表1 丹参酚酸提取物、芍药苷提取物、组合物对大鼠心肌缺血损伤的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 梗死面积(％) | J点抬高(mv) | |
| 1.5h | 3h | |||
| 模型对照组硝苯地平组丹参酚酸提取物小剂量组丹参酚酸提取物中剂量组芍药总苷提取物小剂量组芍药总苷提取物中剂量组组合物组1组合物组2组合物组3组合物组4组合物组5组合物组6组合物组7组合物组8组合物组9组合物组10组合物组11 | 生理盐水636360.6+5.41+55.4+0.65+13+32+44+215+1530+30100+100300+300 | 26.2±5.518.4±4.6**24.7±4.921.8±3.5*24.3±4.521.9±3.3*18.9±2.8**#M18.9±2.7**#M18.6±2.7**#M18.0±2.5**#M17.8±2.5**#M18.0±2.4**#M18.1±2.8**#M21.5±3.3*14.8±3.7***13.1±3.6***12.8±3.5*** | 0.446±0.1800258±0.070**0.398±0.0800.278±0.100*0.408±0.0830.275±0.100*0.202±0.056**#M0.201±0.055**#M0.199±0.055**#M0.201±0.056**#M0.195±0.056**#M0.193±0.054**#M0.199±0.056**#M0.265±0.100*0.175±0.049***0.158±0.047***0.155±0.045***S | 0.433±0.1330.276±0.082**0.411±0.1080.291±0.123*0.401±0.1180.293±0.113*0.235±0.086**#M0.233±0.084**#M0.235±0.085**#M0.234±0.086**#M0.230±0.086**#M0.225±0.084**#M0.215±0.086**#M0.290±0.113*0.210±0.046***0.185±0.042***0.183±0.043*** |
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
与丹参酚酸中剂量组比较，#P＜0.05；与芍药苷提取物中剂量组比较，MP＜0.05
试验例2：本发明组合物对大鼠局部脑缺血损伤的影响
(1)材料：
丹参酚酸提取物、芍药总苷提取物，按制备例2方法制备。
组合物：称取丹参酚酸提取物、芍药总苷提取物适量，按试验要求配制需要的比例与浓度。
红四氮唑：美国Sigma公司产品，临用前用生理盐水配成4％溶液。
实验动物：普通级Wistar大鼠，雄性，体重280g-350g，山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号：鲁动质字200106005号。
(2)方法与结果：
动物随机分为模型对照组(生理盐水)、尼莫地平组(1.0mg/kg)、丹参酚酸提取物组(3mg/kg)、丹参酚酸提取物组(6mg/kg)、芍药总苷提取物组(3mg/kg)、芍药总苷提取物组(6mg/kg)、组合物组1(丹参酚酸提取物(0.6mg/kg)+芍药总苷提取物(5.4mg/kg)组)、组合物组2(丹参酚酸提取物(5.4mg/kg)+芍药总苷提取物(0.6mg/kg)组)、组合物3(丹参酚酸提取物(1mg/kg)+芍药总苷提取物(5mg/kg)组)、组合物组4(丹参酚酸提取物(5mg/kg)+芍药总苷提取物(1mg/kg)组)、组合物组5(丹参酚酸提取物(3mg/kg)+芍药总苷提取物(3mg/kg)剂量组、组合物6(丹参酚酸提取物(2mg/kg)+芍药总苷提取物(4mg/kg)组)、组合物7(丹参酚酸提取物(4mg/kg)+芍药总苷提取物(2mg/kg)组、组合物组8(丹参酚酸提取物(30mg/kg)+芍药总苷提取物(30mg/kg)组)、组合物组9(丹参酚酸提取物(15mg/kg)+芍药总苷提取物(15mg/kg)口服剂量组)、组合物10(丹参酚酸提取物(100mg/kg)+芍药总苷提取物(100mg/kg)口服剂量组)、组合物11(丹参酚酸(300mg/kg)+芍药苷提取物(300mg/kg)口服剂量组)。每组10只。每组10只。禁食12小时后，水合氯醛(350mg/kg，i.p.)麻醉，分离右侧颈总动脉，夹闭颈内、颈总动脉，颈外动脉近心端及远心端结扎，中间剪断。将颈外动脉游离端拉至与颈内动脉成一条直线，将栓线(选用直径0.24mm尼龙线，长度5.0cm)由颈外动脉插入至颅内，遇轻微阻力时停止，插入深度约为2cm。结扎颈外动脉开口，并打开颈总动脉动脉夹，消毒缝合伤口，造成右侧大脑中动脉缺血模型；假手术组仅进行右侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉的分离(以上实验均在23℃～25℃进行)。组合物口服剂量组连续给药3天，于第2天给药后禁食16小时后，第3天给药30分钟后手术，其余各组术后静脉注射相应药物。24小时后按文献【刘小光，徐理纳，一种能评价溶栓和抗溶栓的大鼠脑中动脉模型，药学学报，1995，30：662】所述方法及标准观察并记录大鼠的行为障碍：(A)提鼠尾观察前肢屈曲情况，如双前肢对称伸向地面，计为0分，如手术对侧前肢出现腕屈曲计为1分，肘屈曲计为2分，肩内旋计为3分，既有腕屈曲和/或肘屈曲，又有肩内旋者，计为4分。(B)将动物置于平地面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力。如双侧阻力对等且有力，计为0分，如向手术对侧推动时阻力下降者，根据下降程度不同分为轻、中、重三度，分别计为1，2和3分。(C)将动物双前肢置一金属网上，观察双前肢的肌张力。双前肢肌张力对等且有力者计为0分。同样根据手术对侧肌张力下降程度不同计为1，2和3分。(D)动物有不停地向一侧转圈者，计为1分。根据标准评分，满分为11分，分数越高，表示动物行为障碍越严重。
行为评分后处死大鼠，取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，冠状切成5片，脑片用红四氮唑(TTC)染色，正常组织经染色后呈红色，梗塞组织呈白色，染色后照相，用中国航空航天大学病理图像分析软件求梗塞面积比。数据用
X±s表示，以组间t检验进行统计学处理。
结果如表2所示，缺血24小时后，模型组大鼠表现出明显的行为障碍，大鼠脑组织也出现明显的灶状缺血区，达到全脑24％左右。3mg/kg丹参酚酸提取物与3mg/kg芍药总苷提取物组未能改善大鼠行为障碍、减少缺血面积；6mg/kg丹参酚酸提取物与6mg/kg芍药总苷提取物组、组合物组9口服剂量组均在一定程度上改善大鼠行为障碍、减少缺血面积(与模型组比较，p＜0.05)；组合物组1、组合物组2、组合物组3、组合物组4、组合物组5、组合物组6、组合物组7显著改善大鼠行为障碍、减少缺血面积(与模型组比较，p＜0.01)，组合物组1、组合物组2、组合物组3、组合物组4、组合物组5、组合物组6、组合物组7对改善大鼠行为障碍、减少缺血面积与6mg/kg丹参酚酸提取物组、6mg/kg芍药总苷提取物组比较，亦有显著性差异(p＜0.05)；组合物组8、组合物组10、组合物组11极其显著地改善大鼠行为障碍、减少缺血面积(与模型组比较p＜0.001)；组合物组10与组合物组11比较，对改善大鼠行为障碍、减少缺血面积无明显差异(p＞0.05)。
表2 丹参酚酸、芍药苷提取物及其组合物对大鼠脑缺血损伤的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 行为障碍 | 缺血面积(％) |
| 模型对照组Ni m组丹参酚酸提取物小剂量组丹参酚酸提取物中剂量组芍药总苷提取物小剂量组芍药总苷提取物中剂量组组合物组1组合物组2组合物组3组合物组4组合物组5组合物组6组合物组7组合物组8组合物组9口服组组合物组10口服组组合物组11口服组 | 生理盐水1.036360.6+5.41+55.4+0.65+13+32+44+230+3015+15100+100300+300 | 9.75±0.926.60±2.21**9.30±1.168.80±1.03*9.10±1.208.78±0.99*7.90±0.74**#M7.80±0.75**#M7.70±0.74**#M7.60±0.74**#M7.50±0.72**#M7.50±0.71**#M7.50+0.70**#M6.60±1.58***8.71±0.95*6.05±1.60***6.00±1.48*** | 23.80±5.0315.61±3.57**22.32±5.2119.65±3.61*21.83±3.1619.60±3.57*16.36±2.90**#M16.20±2.80**#M16.16±2.90**#M16.26±2.90**#M16.10±2.90**#M16.05±2.90**#M16.09±2.90**#M15.1±2.80***19.40±3.47*14.2±2.55***14.1±2.39*** |
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
与丹参酚酸中剂量组比较，#P＜0.05；与芍药苷提取物中剂量组比较，MP＜0.05
Claims (10)
1.一种以丹参酚酸提取物和芍药总苷提取物为活性成分的药物组合物，其中丹参酚酸提取物中100％＞丹参酚酸(以丹参素计)含量≥50％，芍药总苷提取物中100％＞芍药总苷含量≥50％，100％＞芍药苷含量≥40％，丹参酚酸提取物和芍药总苷提取物的份数比为1∶9～9∶1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，份数比优选为1∶5~5∶1。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，丹参酚酸提取物中优选为100％＞丹参酚酸(以丹参素计)含量≥80％，芍药总苷提取物中优选为100％＞芍药总苷含量≥80％，100％＞芍药苷含量≥60％。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，丹参酚酸提取物的制备方法为：
将丹参药材水浸泡后加热提取，过滤后合并滤液，浓缩后用稀硫酸酸沉，离心并分离沉淀，沉淀用氢氧化钠溶液调节pH值使其溶解，通过大孔吸附树脂柱吸附。先以纯水洗脱，再以乙醇溶液洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，调节pH值进行精制，浓缩液冻干后即得。
5.根据权利要求5所述的药物组合物，丹参酚酸提取物的制备优选为：
将丹参药材用12倍量的水浸泡加热提取二次，过滤后合并滤液，浓缩后用10％硫酸酸沉，离心并分离沉淀，沉淀用氢氧化钠溶液调节pH值使其溶解，按照比吸附量1∶1(树脂量与药材量)通过D101大孔吸附树脂柱。先以5倍体积纯水洗脱，再以30％乙醇溶液10倍柱体积洗脱，收集洗脱液，减压浓缩除去乙醇，调节PH值进行精制，浓缩液经冻干即得。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，丹参酚酸提取物的制备方法优选为：
将丹参药材10kg，用12倍量的水浸泡加热提取二次，过滤后合并滤液，浓缩后用10％硫酸酸沉，离心并分离沉淀，沉淀用氢氧化钠溶液调节pH值使其溶解，按照比吸附量1∶1(树脂量与药材量)通过AB-8大孔吸附树脂柱，即用20kg大孔树脂填充柱。以10倍体积去离子蒸馏水洗脱，收集洗脱液，减压浓缩，调节pH值进行精制，浓缩液经冻干即得
7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其含有60mg～6000mg的活性成分。
8.权利要求1-7任一所述药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，药物组合物在制备治疗或预防冠心病或心绞痛的药物中的应用。
10.根据权利要求8所述的应用，药物组合物在制备治疗或预防心脑缺血的药物中的应用。
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