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CN1732964A - 一种药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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CN1732964A
CN1732964A CN 200510080830 CN200510080830A CN1732964A CN 1732964 A CN1732964 A CN 1732964A CN 200510080830 CN200510080830 CN 200510080830 CN 200510080830 A CN200510080830 A CN 200510080830A CN 1732964 A CN1732964 A CN 1732964A
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CN
China
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radix notoginseng
sodium
danshensu
notoginseng total
total arasaponins
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Pending
Application number
CN 200510080830
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English (en)
Inventor
宋吉仑
蒋王林
张太平
张淑敏
马福禄
刘广
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Luye Natural Drug Research and Development Co Ltd
Original Assignee
Shandong Luye Natural Drug Research and Development Co Ltd
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Abstract

本发明提供了一种由丹参素钠和三七总皂苷提取物组成的药物组合物，其中三七总皂苷提取物中含有100％≥三七总皂苷≥50％，优选为100％≥三七总皂苷≥80％。本发明还提供了该药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病中的药物中应用。

Description

一种药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种由丹参素钠和三七总皂苷提取物组成的药物组合物，还涉及该药物组合物的制备方法和其在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
背景技术
丹参素(化学名为β-3，4-二羟基苯乳酸)是从丹参中提取获得的，为丹参的有效成分。丹参素为有机酸，可与钠离子成盐。文献报道丹参素在心脑血管疾病方面具有一定的保护作用【江文德，陈玉华，王迎平，等.丹参素及两种水溶性丹参成分抗心肌缺血和对冠状动脉的研究.上海第一医学院学报，1982，9(1)：13-94.；唐立辉，王孝铭，梁殿权，等.丹参素对大鼠心肌缺血/再灌注损伤的保护作用.中国病理生理杂志，1989，6(2)：65-9.；张力，王孝铭，梁殿权，等.丹参素对大鼠心肌缺血/再灌注致线粒体变化的影响及其作用机理的探讨.中国病理生理杂志，1990，6(6)：420-423.；常英姿，梁殿权，王孝铭，等.丹参素对氧自由基所致大鼠心肌线粒体H′-ATP酶损伤的保护作用.中国病理生理杂志，1991，7(5)：449-452.；苏晓华，梁殿权，王孝铭.丹参素(DS-182)对大鼠心肌线粒体氧自由基损伤的保护作用.中国病理生理杂志，1992，8(2)：122-124.；顾杨洪，张彩英，黄桂秋，等.丹参三七总皂苷对牛内皮细胞抗凝和纤溶功能的影响.上海第二医科大学学报，1990，10(3)：208-211.；李承珠，杨诗春，赵凤娣，等.丹参素抗凝血作用的研究.中西医结合杂志，1983，3(5)：297-299.】。
三七也是一味传统的活血化瘀类中药，大量的研究表明，三七的有效成分为三七皂苷类，三七总皂苷的有效成分主要有人参皂苷Rb1、Rg1、Re和三七皂苷R1，具有抗心肌缺血、抗脑缺血，抗自由基，抗缺血再灌引起的细胞损伤、抑制血栓，抑制血小板聚集，对缺血后的细胞有保护作用【梁宁，赵怀清，周迎春，等.HPLC法同时测定三七总皂苷中人参皂苷Rg1、与Rb1的含量.中草药，2002，33(8)：704-705.；周迎春，赵怀清，梁宁，等.高效液相色谱法同时测定三七总皂苷中人参皂苷Rg1、Re、Rb1与三七皂苷R1含量.沈阳药科大学学报，2003，20(1)：27-31.徐皓亮，李勇，饶曼人.三七皂苷Rg1对大鼠实验性血栓形成、血小板聚集率及血小板内游离钙水平的影响.中国药理学与毒理学杂志，1998，12(1)：40.；雷秀玲，董雪峰，陈植和，等.络泰对大鼠实验性急性心肌缺血的保护作用及抗脂质过氧化作用.天然产物研究与开发.2001，13(4)：58.；刘季春，陈朋.维拉帕米和三七总皂苷对犬心肌的保护作用.中华麻醉学杂志，1997，17(12)：741.；唐旭东，姜建青，赁常文，等.三七总皂苷对心肌缺血/再灌注中中性粒细胞浸润的影响及其核转录机制的实验研完.成都中医药大学学报，2002，25(3)：32.；冯培芳，秦南屏，乔樵，等.三七总皂苷改善高血压病左室舒张功能的临床与实验研究.中国中西医结合杂志，1997，17(2)：714.；刘建辉，翼风云，王婷，等.三七总皂苷对实验性脑缺血脑血流及血脑屏障的影响作用.河北医药，2002，24(4)：249.；姚小皓，李学军.三七中人参三醇苷对脑缺血的保护作用及其机制.中国中药杂志，2002，27(5)：371.；林曙光.三七皂苷对高脂血清所致的培养主动脉平滑肌细胞增殖的作用.中国药理学报，1993，14(4)：314.】。
本发明人通过大量的实验研究，发明了一种由丹参素钠和三七总皂苷提取物组成的药物组合物，其对心脑血管疾病中的作用具有协同效果。
发明内容
本发明提供了一种由丹参素钠和三七总皂苷提取物组成的药物组合物，其中三七总皂苷提取物中含有100％＞三七总皂苷(包括人参皂苷Rg1、Re、Rb1与三七皂苷R1)≥50％，优选为大于等于80％，小于100％，丹参素钠与三七总皂苷的重量比为1∶(0.25～4)。
本发明提供了上述组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病中的应用。
本发明提供了上述组合物在制备治疗或预防心肌缺血的药物中的应用。
本发明提供了上述组合物在制备治疗或预防脑损伤的药物中的应用。
本发明提供的药物组合物可以以粉针剂、注射液、片剂、胶囊、软胶囊、滴丸或口服液的形式存在，优选为冻干粉针。本发明提供的各种剂型均可以采用药学常规方法制备而成。
本发明提供的药物组合物，其含有活性成分的含量范围是5mg～500mg。
本发明提供的药物组合物在用于心脑血管疾病时，其使用剂量范围是75mg～3000mg，优选为100mg～1000mg。
本发明所述的丹参素钠优选采用如下方法制备：取丹参粉碎成粗粉(40～50目)，用氢氧化钠溶液浸泡加热提取二次，过滤后合并滤液，浓缩后用10％盐酸酸沉，离心并分离沉淀，沉淀用氢氧化钠溶液调节pH值为中性使其溶解，按照比吸附量2∶1(树脂量与药材量)通过弱碱性大孔吸附树脂吸附柱进行吸附。用乙醇溶液50％(V/V)4～6倍柱体积洗脱除杂，用氢氧化钠水溶液0.4％(m/V)2～4倍柱体积进行洗脱，收集洗脱液用10％的盐酸调节pH为中性，浓缩，放冷，静置，得丹参素钠结晶，过滤，洗涤，干燥，得丹参素钠晶体。用水重结晶，得灰色至类白色的针状晶体。
本发明所述的三七总皂苷提取物可以按文献【魏凤玲，朱春波，朱立平，等.三七总皂苷提取工艺优选.中国中药杂志，2000，25(12)：722】，【潘旭初.三七总皂甙的提取工艺.数理医药学杂志，2003，16(5)：437】或【唐红芳，毛丽珍，徐世芳.正交试验法研究三七提取工艺.中草药，2001，32(1)：26-28】中记载的的方法进行提取，按【唐光第.大孔吸附树脂提取三七总皂甙工艺探讨.中成药，1990，12(8)：57.】方法进行精制。
本发明所述的三七总皂苷提取物优选采用下述方法制备：将三七粉碎，分别用乙醇水溶液浸渍、渗漉，合并浸渍液和渗漉液，减压浓缩，加适量水稀释，上大孔树脂柱，先用水洗脱，然后用不同浓度的乙醇溶液洗脱，收集高浓度洗脱液，减压浓缩至无醇味。用70％乙醇溶解后过滤，滤液脱色，精制后，浓缩至比重为1.15后喷雾干燥即得。
本发明人进行了下列试验来证实上述药物组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病方面的作用，其作用远强于单用同剂量丹参素钠或三七总皂苷。
具体实施方式
制备例1丹参素钠的制备
取丹参10kg粉碎成粗粉(40～50目)，用12倍量的0.4％氢氧化钠溶液浸泡加热提取二次，过滤后合并滤液，浓缩后用10％盐酸酸沉，离心并分离沉淀，沉淀用氢氧化钠溶液调节pH值为中性使其溶解，按照比吸附量2∶1(树脂量与药材量)通过弱碱性大孔吸附树脂D301M的吸附柱进行吸附，即用20kg大孔树脂D301M填充柱。用乙醇溶液50％(V/V)4～6倍柱体积洗脱除杂，用氢氧化钠水溶液0.4％(m/V)2～4倍柱体积进行洗脱，收集洗脱液用10％的盐酸调节pH为中性，浓缩至1～2L，放冷，静置，得丹参素钠结晶，过滤，洗涤，干燥，得丹参素钠晶体，用水重结晶，得灰色至类白色的针状晶体。
制备例2三七总皂苷提取物的制备
将10kg三七粉碎成粗粉(40～50目)，用10倍量65％的乙醇浸渍24h后，按中国药典收载的方法，以每公斤每分钟2ml速度缓慢渗漉，合并浸渍液和渗漉液，减压浓缩至原体积的1/10，加适量水稀释，按比吸附量1∶1(树脂量与药材量)通过D101大孔树脂柱，先用5倍体积的水洗脱，再用40％的乙醇8倍柱体积洗脱，再用80％的乙醇洗脱收集洗脱液，减压浓缩至无醇味。用70％乙醇溶解过滤后，经碱性氧化铝脱色，精制后，浓缩至比重为1.15后喷雾干燥即得，其中三七总皂苷含量为83.3％。
制备例3三七总皂苷提取物的制备
将10kg三七粉碎成粗粉(40～50目)，用10倍量65％的乙醇浸渍2h再超声1h后，按中国药典收载的方法，以每公斤每分钟2ml速度缓慢渗漉，合并渗漉液和浸渍液，减压浓缩至原体积的1/10，加适量水稀释，按比吸附量1∶1(树脂量与药材量)通过D101大孔树脂柱，先用5倍体积的水洗脱，再用20％的乙醇8倍柱体积洗脱，再用80％的乙醇洗脱收集洗脱液，减压浓缩至无醇味。用50％乙醇溶解过滤后，用药用氧化镁脱色，精制后，浓缩至比重为1.15后喷雾干燥即得，其中三七总皂苷的含量为71.2％。
制备例4三七总皂苷提取物的制备
将10kg三七粉碎成粗粉(40～50目)，用10倍量55％的乙醇浸渍24h后，按中国药典收载的渗漉法，以每公斤每分钟2ml速度缓慢渗漉，合并渗漉液和浸渍液，减压浓缩至原体积的1/10，加适量水稀释，按比吸附量1∶1(树脂量与药材量)通过D101大孔树脂柱，先用5倍体积的水洗脱，再用30％的乙醇8倍柱体积洗脱，再用80％的乙醇洗脱收集洗脱液，减压浓缩至比重为1.15后喷雾干燥即得，其中三七总皂苷的含量为53.5％。
制备例5丹参素钠与三七总皂苷提取物冻干粉针制备
取丹参素钠25g，三七总皂苷50g混合后加注射用水2000ml，调节pH值使其溶解，加甘露醇8g，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，灌入10ml西林瓶中，2ml/支，冻干，即得含丹参素钠25mg，三七总皂苷50mg的冻干粉针。
制备例6丹参素钠与三七总皂苷提取物冻干粉针制备
取丹参素钠25g，三七总皂苷6.25g混合后加注射用水2000ml，调节pH值使其溶解，加甘露醇20g，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，灌入10ml西林瓶中，2ml/支，冻干，即得含丹参素钠25mg，三七总皂苷6.25mg的冻干粉针。
制备例7丹参素钠与三七总皂苷提取物冻干粉针制备
取丹参素钠100g，三七总皂苷400g混合后加注射用水5000ml，调节pH值使其溶解，加甘露醇40g，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，灌入20ml西林瓶中，5ml/支，冻干，即得含丹参素钠100mg，三七总皂苷400mg的冻干粉针。
制备例8丹参素钠与三七总皂苷提取物组合物滴丸剂制备
取丹参素钠4g，三七总皂苷1g混合后，加入32g聚乙二醇4000，加热至80℃熔融，搅拌均匀，以二甲基硅油为冷却剂用滴丸机滴制为滴丸，使每粒含丹参素钠4mg，三七总皂苷1mg。
制备例9丹参素钠与三七总皂苷提取物组合物片剂制备
取丹参素钠100g，三七总皂苷400g混合后，以淀粉为添充剂，以5％的淀粉浆作为粘合剂，制粒，加入硬脂酸镁，混匀，用压片机压制为片剂。每片含丹参素钠100mg，三七总皂苷400mg。
试验例1：丹参素钠和三七总皂苷提取物组合物对大鼠心肌缺血损伤的影响
(1)材料：
丹参素钠：按制备例1制备。
三七总皂苷提取物：按制备例2制备，其中剂量是以三七总苷的量来计。
丹参素钠与三七总皂苷提取物组合物：按丹参素钠与三七总皂苷的重量比进行混合。
氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)，由军事医学科学院药材供应站提供。
实验动物：普通级SD大鼠，雄性，体重280g-350g，山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号：鲁动质字200106005号。
方法和结果中，三七总皂苷组的剂量是以三七总皂苷的量来计算。
(2)方法与结果：
动物随机分为模型对照组(生理盐水)、硝苯地平组(6mg/kg)、丹参素钠组(2.5mg/kg)、丹参素钠组(7.5mg/kg)、三七总皂苷组(5mg/kg)、三七总皂苷组(15mg/kg)、丹参素钠(2.5mg/kg)+三七总皂苷(5mg/kg)小剂量组、丹参素钠(5mg/kg)+三七总皂苷(2.5mg/kg)小剂量组、丹参素钠(6mg/kg)+三七总皂苷(1.5mg/kg)小剂量组、丹参素钠(1.5mg/kg)+三七总皂苷(6mg/kg)小剂量组、丹参素钠(5mg/kg)+三七总皂苷(10mg/kg)剂量组、丹参素钠(3mg/kg)+三七总皂苷(12mg/kg)剂量组、丹参素钠(33mg/kg)+三七总皂苷(67mg/kg)剂量组、丹参素钠(100mg/kg)+三七总皂苷(200mg/kg)剂量组、丹参素钠(15mg/kg)+三七总皂苷(30mg/kg)口服剂量组。每组10只。禁食12小时后，ip.乌拉坦(1.2g/kg)麻醉，测肢体II导联心电图。剪去左胸前皮毛，碘酒及酒精消毒，沿胸骨左缘1cm处，剪开胸壁肌肉及二条肋骨，迅速打开胸腔，暴露心脏，在动脉圆锥与左心耳之间结扎左冠状动脉，立即将心脏放回，排挤出胸腔空气，用止血钳闭合胸腔，造成大鼠急性心肌缺血模型。硝苯地平组在麻醉前灌胃给药，丹参素钠(15mg/kg)+三七总皂苷(30mg/kg)口服剂量组连续给药3天，于第2天给药后禁食16小时后，第3天给药30分钟后手术，其余各组术后随即静脉注射相应药物。记录给药前及给药后1.5h、3h心电图，测量心电图J点的升高值，6h后取出心脏，以冷生理盐水洗净后，-20℃冰箱冷冻过夜。次日，将冷冻的心脏由结扎处至心尖部等厚切成5片，浸入新鲜配制的0.25％N-BT磷酸缓冲液(pH7.4)中。37℃水浴振摇10～15min。用滤纸吸干切片表面的染色液，分离染色部分和未染色部分，称重，记算梗死面积。梗死面积(％)＝梗死部分重量/(非梗死部分重量+梗死部分重量)×100％。数据用X±s表示，以组间t检验进行统计学处理。
结果如表1所示，心肌缺血6小时后，模型组大鼠心肌出现明显的灶状缺血区，达到26％左右。2.5mg/kg丹参素钠组与5mg/kg三七总皂苷组均未能降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积；7.5mg/kg丹参素钠组与15mg/kg三七总皂苷组、组合物口服剂量组【丹参素钠(15mg/kg)+三七总皂苷(30mg/kg)】均在一定程度上降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积；组合物剂量组1【丹参素钠(2.5mg/kg)+三七总皂苷(5mg/kg)】、组合物剂量组2【丹参素钠(5mg/kg)+三七总皂苷(2.5mg/kg)】、组合物剂量组3【丹参素钠(1.5mg/kg)+三七总皂苷(6mg/kg)】、组合物剂量组4【丹参素钠(6mg/kg)+三七总皂苷(1.5mg/kg)】显著地降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积(与模型组比较，p＜0.01)，组合物剂量组1【丹参素钠(2.5mg/kg)+三七总皂苷(5mg/kg)】、组合物剂量组2【丹参素钠(5mg/kg)+三七总皂苷(2.5mg/kg)】、组合物剂量组3【丹参素钠(1.5mg/kg)+三七总皂苷(6mg/kg)】、组合物剂量组4【丹参素钠(6mg/kg)+三七总皂苷(1.5mg/kg)】对肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积与7.5mg/kg丹参素钠比较亦有显著性差异(p＜0.05)；组合物剂量组5【丹参素钠(5mg/kg)+三七总皂苷(10mg/kg)】、组合物剂量组6【丹参素钠(3mg/kg)+三七总皂苷(12mg/kg)】显著地降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积(与模型组比较，p＜0.01)，对肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积与15mg/kg三七总皂苷比较亦有显著性差异(p＜0.05)；组合物剂量组7【丹参素钠(33mg/kg)+三七总皂苷(67mg//kg)】极其显著地降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积(与模型组比较，p＜0.001)；组合物剂量组8【丹参素钠(100mg/kg)+三七总皂苷(200mg/kg)】非常显著地降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积(与模型组比较，p＜0.001)。
           表1丹参素钠、三七总皂苷、组合物对大鼠心肌缺血损伤的影响
分组 剂量(mg/kg) 梗死面积(％) J点抬高(mv)
  1.5h   3h
  模型对照组硝苯地平组丹参素钠小剂量组丹参素钠中剂量组三七总皂苷小剂量组三七总皂苷中剂量组组合物剂量组1丹参素钠+三七总皂苷组合物剂量组2丹参素钠+三七总皂苷组合物剂量组3丹参素钠+三七总皂苷组合物剂量组4丹参素钠+三七总皂苷组合物口服组丹参素钠+三七总皂苷组合物剂量组5丹参素钠+三七总皂苷组合物剂量组6丹参素钠+三七总皂苷组合物剂量组7丹参素钠+三七总皂苷组合物剂量组8丹参素钠+三七总皂苷   生理盐水62.57.55152.5+55+2.51.5+66+1.515+305+103+1233+67100+200   26.2±5.518.4±4.6**24.7±4.921.8±3.5*24.3±4.521.9±3.3*18.9±2.8**#18.8±2.7**#18.6±2.8**#18.5±2.8**#21.5±3.3*18.1±2.7**M18.0±2.6**M13.8±3.7***13.5±3.7***   0.446±0.1800.258±0.070**0.398±0.0800.278±0.100*0.408±0.0830.275±0.100*0.202±0.056**#0.199±0.057**#0.196±0.056**#0.193±0.056**#0.265±0.100*0.189±0.057**M0.188±0.056**M0.175±0.049***0.165±0.049***S   0.433±0.1330.276+0.082**0.411±0.1080.291±0.123*0.401±0.1180.293±0.113*0.235±0.086**0.238±0.076**0.230±0.086**0.225±0.085**0.290±0.113*0.218±0.056**MO.215±0.056**M0.210±0.046***0.201±0.046***
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
与丹参素钠中剂量组比较，*P＜0.05；与三七总皂苷中剂量组比较，MP＜0.05
试验例2：丹参素钠和三七总皂苷组合物对大鼠局部脑缺血损伤的影响
(1)材料：
丹参素钠：按制备例1制备。
三七总皂苷提取物：按制备例3制备，剂量以三七总皂苷的量计。丹参素钠与三七总皂苷提取物组合物：按丹参素钠与三七总皂苷的重量比进行混合。红四氮唑：美国Sigma公司产品，临用前用生理盐水配成4％溶液。
实验动物：普通级Wistar大鼠，雄性，体重280g-350g，山东省天然药物工程技术研究中心动物实验中心提供。合格证号：鲁动质字200106005号。
方法和结果中，三七总皂苷组的剂量是以三七总皂苷的量来计算。
(2)方法与结果：
动物随机分为模型对照组(生理盐水)、尼莫地平组(Nim，1.0mg/kg)、丹参素钠组(2.5mg/kg)、丹参素钠组(7.5mg/kg)、三七总皂苷组(5mg/kg)、三七总皂苷组(15mg/kg)、丹参素钠(2.5mg/kg)+三七总皂苷(5mg/kg)小剂量组、丹参素钠(5mg/kg)+三七总皂苷(2.5mg/kg)小剂量组、丹参素钠(6mg/kg)+三七总皂苷(1.5mg/kg)小剂量组、丹参素钠(1.5mg/kg)+三七总皂苷(6mg/kg)小剂量组、丹参素钠(5mg/kg)+三七总皂苷(10mg/kg)剂量组、丹参素钠(3mg/kg)+三七总皂苷(12mg/kg)剂量组、丹参素钠(33mg/kg)+三七总皂苷(67mg/kg)剂量组、丹参素钠(100mg/kg)+三七总皂苷(200mg/kg)剂量组、丹参素钠(15mg/kg)+三七总皂苷(30mg/kg)口服剂量组。每组10只。每组10只。禁食12小时后，水合氯醛(350mg/kg，i.p.)麻醉，分离右侧颈总动脉，夹闭颈内、颈总动脉，颈外动脉近心端及远心端结扎，中间剪断。将颈外动脉游离端拉至与颈内动脉成一条直线，将栓线(选用直径0.24mm尼龙线，长度5.0cm)由颈外动脉插入至颅内，遇轻微阻力时停止，插入深度约为2cm。结扎颈外动脉开口，并打开颈总动脉动脉夹，消毒缝合伤口，造成右侧大脑中动脉缺血模型；假手术组仅进行右侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉的分离(以上实验均在23℃～25℃进行)。丹参素钠(15mg/kg)+三七总皂苷(30mg/kg)口服剂量组连续给药3天，于第2天给药后禁食16小时后，第3天给药30分钟后手术，其余各组术后静脉注射相应药物。24小时后按文献【刘小光，徐理纳，一种能评价溶栓和抗溶栓的大鼠脑中动脉模型，药学学报，1995，30：662】所述方法及标准观察并记录大鼠的行为障碍：(A)提鼠尾观察前肢屈曲情况，如双前肢对称伸向地面，计为0分，如手术对侧前肢出现腕屈曲计为1分，肘屈曲计为2分，肩内旋计为3分，既有腕屈曲和/或肘屈曲，又有肩内旋者，计为4分。(B)将动物置于平地面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力。如双侧阻力对等且有力，计为0分，如向手术对侧推动时阻力下降者，根据下降程度不同分为轻、中、重三度，分别计为1，2和3分。(C)将动物双前肢置一金属网上，观察双前肢的肌张力。双前肢肌张力对等且有力者计为0分。同样根据手术对侧肌张力下降程度不同计为1，2和3分。(D)动物有不停地向一侧转圈者，计为1分。根据标准评分，满分为11分，分数越高，表示动物行为障碍越严重。
行为评分后处死大鼠，取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，冠状切成5片，脑片用红四氮唑(TTC)染色，正常组织经染色后呈红色，梗塞组织呈白色，染色后照相，用中国航空航天大学病理图像分析软件求梗塞面积比。数据用 X±s表示，以组间t检验进行统计学处理。
结果如表2所示，缺血24小时后，模型组大鼠表现出明显的行为障碍，大鼠脑组织也出现明显的灶状缺血区，达到全脑24％左右。2.5mg/kg丹参素钠与5mg/kg三七总皂苷组未能改善大鼠行为障碍、减少缺血面积；7.5mg/kg丹参素钠与15mg/kg三七总皂苷组、丹参素钠(15mg/kg)+三七总皂苷(30mg/kg)口服剂量组均在一定程度上改善大鼠行为障碍、减少缺血面积；组合物剂量组1【丹参素钠(2.5mg/kg)+三七总皂苷(5mg/kg)】、组合物剂量组2【丹参素钠(5mg/kg)+三七总皂苷(2.5mg/kg)】、组合物剂量组3【丹参素钠(1.5mg/kg)+三七总皂苷(6mg/kg)】、组合物剂量组4【丹参素钠(6mg/kg)+三七总皂苷(1.5mg/kg)】显著改善大鼠行为障碍、减少缺血面积(与模型组比较，p＜0.01)，组合物剂量组1【丹参素钠(2.5mg/kg)+三七总皂苷(5mg/kg)】、组合物剂量组2【丹参素钠(5mg/kg)+三七总皂苷(2.5mg/kg)】、组合物剂量组3【丹参素钠(1.5mg/kg)+三七总皂苷(6mg/kg)】、组合物剂量组4【丹参素钠(6mg/kg)+三七总皂苷(1.5mg/kg)】对改善大鼠行为障碍、减少缺血面积与7.5mg/kg丹参素钠组比较，亦有显著性差异(p＜0.05)；组合物剂量组5【丹参素钠(5mg/kg)+三七总皂苷(10mg/kg)】、组合物剂量组6【丹参素钠(3mg/kg)+三七总皂苷(12mg/kg)】显著改善大鼠行为障碍、减少缺血面积(与模型组比较，p＜0.01)，对改善大鼠行为障碍、减少缺血面积与15mg/kg三七总皂苷比较，亦有显著性差异(p＜0.05)；组合物剂量7【丹参素钠(33mg/kg)+三七总皂苷(67mg/kg)】、组合物剂量8【丹参素钠(100mg/kg)+三七总皂苷(200mg/kg)】极其显著地改善大鼠行为障碍、减少缺血面积(与模型组比较p＜0.001)。
           表2丹参素钠、三七总皂苷及其组合物对大鼠脑缺血损伤的影响
  组别   剂量(mg/kg)   行为障碍   缺血面积(％)
  模型对照组Nim组丹参素钠小剂量组丹参素钠中剂量组三七总皂苷小剂量组三七总皂苷中剂量组组合物剂量组1丹参素钠+三七总皂苷组合物剂量组2丹参素钠+三七总皂苷组合物剂量组3丹参素钠+三七总皂苷组合物剂量组4丹参素钠+三七总皂苷组合物剂量组5丹参素钠+三七总皂苷组合物剂量组6丹参素钠+三七总皂苷组合物口服组丹参素钠+三七总皂苷组合物剂量组7丹参素钠+三七总皂苷组合物剂量组8丹参素钠+三七总皂苷   生理盐水1.02.57.55152.5+55+2.51.5+66+1.55+103+1215+3033+67100+200   9.75±0.926.60±2.21**9.30±1.168.80±1.03*9.10±1.208.78±0.99*#7.90±0.74**#7.80±0.71**#7.83±0.70**#7.73±0.70**#7.40±0.74**M7.46±0.74**M8.7l±0.95*6.40±1.58***6.00±1.28***   23.80±5.0315.61±3.57**22.32±5.2l19.65±3.61*21.83±3.1619.60±3.57**16.36±2.90**#16.06±2.80**#16.26±2.85**#16.06±2.85**#16.06±2.80**M16.10±2.80**M19.40±3.47*15.7±2.79***15.1±2.39***
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
与丹参素钠中剂量组比较，#P＜0.05；与三七总皂苷中剂量组比较，MP＜0.05

Claims (9)

1.一种由丹参素钠和三七总皂苷提取物组成的药物组合物，其中三七总皂苷提取物中含有100％＞三七总皂苷(包括人参皂苷Rg1、Re、Rb1与三七皂苷R1)≥50％，丹参素钠与三七总皂苷的重量比为1∶0.25～4。
2.根据权利要求1所述的组合物，三七总皂苷提取物中优选含有100％＞三七总皂苷(包括人参皂苷Rg1、Re、Rb1与三七皂苷R1)≥80％。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中丹参素钠的制备方法优选为：取丹参粉碎成粗粉，用氢氧化钠溶液浸泡加热提取二次，过滤后合并滤液，浓缩后用10％盐酸酸沉，离心并分离沉淀，沉淀用氢氧化钠溶液调节PH值为中性使其溶解，按比吸附量2∶1通过弱碱性大孔吸附树脂吸附柱进行吸附，用50％乙醇洗脱4-6个柱体积去杂后，用0.4％的氢氧化钠洗脱2-4个柱体积，收集洗脱液，用10％盐酸调节PH为中性，浓缩，放冷、静置、即得丹参素钠结晶，再过滤、洗涤、干燥，得丹参素钠晶体，用水重结晶，即得淡黄色至类白色的针状晶体。
4.根据权利要求1或2所述的组合物，其中三七总皂苷提取物的制备方法优选为：将三七粉碎，分别用乙醇水溶液浸渍、渗漉，合并浸渍液和渗漉液，减压浓缩，加适量水稀释，上大孔树脂柱，先用水洗脱，然后用不同浓度的乙醇溶液洗脱，收集高浓度洗脱液，减压浓缩至无醇味，70％乙醇溶解后过滤，滤液脱色，精制后，浓缩至比重为1.15后喷雾干燥即得。
5.含有权利要求1-4任一所述的组合物的药物，其活性成分的含量范围是5～500mg。
6.权利要求要求1-4任一所述的组合物在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征是在制备治疗或预防心肌缺血的药物中的应用。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征是在制备治疗或预防脑损伤的药物中的应用。
9.根据权利要求6-8任一所述的应用，其使用剂量的范围是75-3000mg。
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