CN1852897A

CN1852897A - γ－氨基丁酸能调节剂

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Publication number: CN1852897A
Application number: CN 200480026535
Authority: CN
Inventors: X-F·林; D·G·拉菲德; S·诺瓦科维奇; C·奥扬; D·G·普特曼; M·索斯
Original assignee: F Huffman Raman Ltd
Current assignee: F Huffman Raman Ltd; Roche Palo Alto LLC
Priority date: 2003-08-14
Filing date: 2004-08-05
Publication date: 2006-10-25
Anticipated expiration: 2024-08-05
Also published as: CN100584830C

Abstract

本发明涉及苯并吲唑衍生物化合物、其盐和溶剂合物在制备用于调节α₂亚型GABA A受体的药物中的用途。本发明还涉及新的杂环化合物和包含所述化合物的药物组合物。另外，本发明还涉及式(I)化合物、其盐和溶剂合物在制备治疗抑郁、焦虑性障碍、精神病学病症、学习或认识障碍、睡眠障碍、惊厥性或癫痫发作病症或疼痛的药物中的用途。

Description

γ-氨基丁酸能调节剂

本发明涉及一些化合物在制备药物中的用途，所述药物用于调节α₂亚型GABA_A受体和用于治疗被可通过用杂环化合物调节GABA_A受体而缓解的疾病所折磨的个体，更具体地，涉及被取代的7-芳基吲唑、7-芳基-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶、7-芳基-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶和7-芳基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶化合物和其盐。本发明还涉及新的杂环化合物和包含所述化合物的药物组合物。

GABA(4-氨基丁酸)是脑中的主要抑制性递质，维持着神经元的兴奋和抑制之间的平衡。已经确定了三类主要的GABA受体：GABA_A、GABA_B和GABA_C受体。GABA_A和GABA_C受体是配体门控性离子通道(LGIC)，而GABA_B受体是G-蛋白偶联受体。LGIC受体是由α_1-6、β_1-3、γ_1-3、ρ_1-3、δ、ε、π和θ亚基组成的杂五聚体(heteropentamer)。每个亚基包含四个跨膜结构域。其N-末端结构域和C-结构域位于细胞外，激动剂/拮抗剂结合部位位于N-末端。在第3和第4跨膜域之间存在细胞内回路(M.Chabib和G.A.R.Johnston，J.Med.Chem.200043(8)：1427-1447)。

虽然一些研究将继续对GABA LGIC受体的组成和解剖学分布进行确定，但是已知占优势的基序是具有各种α亚型的2α2β₁γ。包含α₁亚基的亚型集合存在于大多数脑区域中，认为其占大鼠GABAA受体的40％以上。认为包含α₂β_2/3γ₂和α₃β_nγ_2/3低聚物的亚型集合分别占大鼠GABAA受体的约18％和17％(R.M.McKernan等人，Trend Neurosci 1996 19：139-143)。包含α₅亚基的亚型集合主要在海马和皮质中表达，认为其占大鼠GABAA受体的约4％。最常见的受体亚型集合似乎是α₁β₂γ₂、α₂β₃γ₂、α₃β₃γ₂和α₅β₃γ₂集合(H.Mohler等人，Neuroch.Res.1995 20(5)：631-636)。

所有已知的GABAA受体均包含许多不同的调节部位，其中之一是苯并二氮杂_(BZ)结合部位。其它调节部位包括印防己毒素、巴比妥类物质、神经活性甾族化合物和乙醇的变构(allosteric)部位。BZ结合部位是研究得最多的GABAA受体调节部位，并且是抗焦虑药如地西泮发挥作用所借由的部位。早期的放射性配体结合研究表明存在两种不同的苯并二氮杂_类物质-结合部位：BZ1和BZ2。已经表明BZ1亚型是包含α₁亚基以及β亚基和γ₂的GABAA受体的药理学等价物。这是最丰富的GABAA受体亚型。两种其它主要群体是α₂βγ₂和α₃β_2/3γ₂亚型。这些亚型一起占总GABAA受体全部数量的大约另外35％。在药理学上，α₂βγ₂和α₃β_2/3γ₂亚型似乎与BZ2亚型等价。迄今为止仍然不清楚这些亚型的生理学作用，因为还未获知具有充分选择性的激动剂或拮抗剂。

巴比妥类物质和苯并二氮杂_类物质是首先用于临床的GABAA受体调节剂，并且是最常见的被开具用于焦虑、抑郁和其它精神病学病症的药物和作为抗惊厥剂的药物。具有相对温和副作用的苯并二氮杂_类物质成为了副作用更强的巴比妥类物质的替代选择。不幸地是，许多早期的苯并二氮杂_类物质具有相对有限的亚型选择性，可导致镇静、依赖性、认知缺损、共济失调、乙醇作用的增强、耐受性和脱瘾性脑综合征。

遗传学和分子生物学的进展已经提供了更精细的受体亚型选择性探针并且为发现选择性更高的物质提供了有希望的前景。已经将包含α₁、α₂、α₃或α₅亚基的受体分类为地西泮敏感性受体，而包含α₄或α₆亚基的受体则被分类为地西泮不敏感性受体。特别是已经将α₁亚型与镇静作用联系了起来，并且α₁选择性配体具有作为镇静剂的潜能(R.M.McKernan等人，Nature Neurosci.20003(6)：587-592)。已经确定了优先与α₁亚型结合的催眠/镇静化合物(D.J.Sanger和H.Depoortere、CNS Drug Reviews，199847(5)：323-340)。但是，对于抗焦虑剂而言，不希望出现镇静作用。

选择性地与苯并二氮杂_部位或其它变构部位结合并增强GABA打开GABAA受体通道的能力的化合物是GABA受体的激动剂(或者正变构调节剂)。与变构部位相互作用但是负调节GABA作用的化合物被称为反相激动剂(负变构调节剂)。反相激动剂降低GABA打开受体通道的能力。选择性地与苯并二氮杂_部位结合但对GABA活性几乎没有或者没有影响、但是能阻断作用于这一部位的GABAA受体激动剂或反相激动剂的作用的第三类化合物被称为拮抗剂。作用于苯并二氮杂_部位的激动剂表现出抗焦虑、镇静和催眠作用，而作为反相激动剂作用于这一部位的化合物引起致焦虑(anxiogenic)、增强认知和促惊厥(proconvulsant)作用。

α₁选择性GABAA受体激动剂阿吡坦和唑吡坦在临床上被作为催眠剂开具处方，这进一步表明至少一些与已知抗焦虑药有关的镇静作用是通过包含α₁亚基的GABAA受体介导的。因此，相对于α₁亚基而言，选择性更强地与α₂和/或α₃亚基相互作用的GABA_A受体激动剂应在造成镇静的倾向降低的情况下保留抗焦虑活性。另外，对α₁亚型而言是拮抗剂或反相激动剂的物质可能拮抗α₁调节剂引起的镇静或催眠作用。

选择性α₂和α₃配体更难确定，这些受体之间常常具有交叉反应性。已经报道了一些对α_2/3的选择性比对α₁的选择性高十至百倍的化合物(参见，例如W.R.Carling等人，WO 0044752)。用点突变的小鼠系进行的实验表明α₂而不是α₃亚型对抗焦虑活性负责(U.Rudolph等人，TrendsPharmacol.Sci.2001 22(4)：188-194；K.L_w等人，Science 2000 290：131-134)；但是，α₃-选择性反相激动剂似乎是致焦虑剂和促惊厥剂(I.J.Collins等人，WO 9855480)。因为α₂以及可能地α₃和α₅选择性配体具有调节(BZ2)部位同时不活化催眠镇静部位(BZ1)的可能性，所以它们可能提供一类新的非镇静性抗焦虑剂。其它非-BZ选择性α₂GABA调节剂可能也会表现出没有许多不希望的作用的抗焦虑性质。

α₅亚型主要位于海马中，认为其与学习和认知有关。大约20％的海马GABA受体包含α₅亚型。海马是脑中与学习和记忆有关的区域。反相α₅激动剂改善动物行为模型中的记忆力和认知力；但是，非选择性化合物的致焦虑和惊厥作用限制了其应用。选择性α₅反相激动剂在阿尔茨海默病和相关痴呆的治疗中可能十分有用(M.S.Chambers等人，J.Med.Chem.2003 46(11)：2227-40)。

本发明的GABA_A受体的选择性配体可用于治疗和/或预防焦虑性障碍，如具有或不具有广场恐怖症的惊恐症、没有惊恐症史的广场恐怖症、包括社交恐怖症在内的恐怖症、强迫症、包括创伤后应激障碍(stressdisorder)和急性应激障碍在内的应激障碍以及广泛性焦虑症或精神活性物质诱发的焦虑性障碍；抑郁或双相性精神障碍，如单次发作或复发性重症抑郁性障碍、情绪恶劣、I型双相性和II型双相性躁狂症；精神分裂症；学习和认知障碍，如阿尔茨海默病和注意缺陷多动症；睡眠障碍和昼夜节律障碍，例如受时差综合征或轮班工作作用影响的患者的所述障碍；惊厥性或癫痫发作病症，如癫痫和疼痛。

已经对其它神经递质系统进行了研究，并且已经表明调节5-羟色胺能神经传递的药物在与焦虑有关的病症的治疗中具有前景。最近，已经对一些常被用作抗抑郁剂的药物如丁螺旋酮(一种5HT1A受体的部分激动剂和5-羟色胺再摄取抑制剂)进行了介绍。GABA_A选择性配体可加强某些其它CNS活性化合物的作用。有证据表明当与GABA_A选择性配体联用时，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)比单独使用时表现出更高的抗抑郁活性。

在序列号为60/431,168的美国专利申请中已经公开了本发明的一些吲唑化合物是促肾上腺皮质激素释放因子受体的拮抗剂，将其全部引入本文作为参考。

本发明涉及药物组合物以及化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗可以用GABA_A受体的正变构调节剂缓解的病症，其中所述的GABA_A受体的正变构调节剂可以在存在α₁亚型的情况下选择性地调节α₂亚型，所述的预防或治疗包括施用有效量的式I化合物，其中：

R₁是-NR^aR^b、-CR^cR^dR^e、CHR^fR^g、CO₂R^a、-C(O)NR^aR^b、氢、C_2-10炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-10环烯基、卤素、氰基、-C(＝Z)R^o、-X²C(＝O)X¹R^f、NR^fSO₂R^o、-N[C(＝O)OR^m]₂、-N＝CR^fNR^jR^k、-S(O)_mR^h、CONRⁱNHR^o、芳基、杂芳基，其中各芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、卤素、C_1-6卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)NR^a′R^b′和-NR^a′R^b′，其中R^a′和R^b′各自独立地选自氢、C_1-9烷基和C_1-9烷基羰基，或者R¹是其中烷基链中的2或3个不相邻的碳原子可以被-O-、-S-或-NR^f代替的C_1-10烷基；

R²是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基；C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基羰基-C_1-3烷基；C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基、芳基或芳基-C_1-6烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任选地被一个或多个独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基和卤素的取代基取代；

R³是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-10单烷基氨基磺酰基、C_1-10二烷基氨基磺酰基、卤素、C_1-6卤代烷基、氰基、硝基和-NR^a″R^b″，其中R^a″和R^b″各自独立地选自氢、C_1-9烷基和C_1-9烷基羰基；

R⁴是C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_1-6卤代烷基、氰基、硝基、卤素、-NR^a″R^b″和芳基，其任选地被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基-S(O)_m-(其中m是0至2)、氨基磺酰基、C_1-10单烷基氨基磺酰基、C_1-10二烷基氨基磺酰基、卤素、C_1-6卤代烷基、氰基、硝基和-NR^a″R^b″取代，其中R^a″和R^b″各自独立地选自氢、C_1-9烷基和C_1-9烷基羰基；

R^a和R^b各自独立地选自氢、C_1-9烷基、C_1-10羟基烷基、C_1-6烷氧基烷基、C_1-6烷硫基烷基、C_1-10羧基烷基、酰基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、二-C_3-6环烷基C_1-3烷基、C_1-6杂烷基、C_1-10氨基烷基、C_1-10氨基羰基烷基、C_1-6氰基烷基、C_5-8杂环基、C_5-8杂环基-C_1-6烷基、芳基、芳基-C_1-6烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-6烷基、苯基-C_1-6烷基、二苯基-C_1-6烷基和被C_3-6环烷基和苯基两者取代的C_1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-10烷基氨基、C_1-10二烷基氨基、C_1-10羟基烷基、氰基、酰基氨基、C_1-10烷基磺酰基、C_1-10烷基磺酰基氧基和卤素的取代基取代，并且所述的氨基各自任选地被烷基单取代或二取代；或者

R^a和R^b与它们所连接的氮一起形成选自吡咯烷、哌啶、高哌啶(homopiperidine)、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑的杂环基或杂芳基环，其中所述的环各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氧代、烷基、C_1-10羟基烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基烷基、C_1-10氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、C_1-10氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C_1-10烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任选地被一个或多个独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-10烷基氨基、C_1-10二烷基氨基和卤素的基团取代，并且所述的氨基各自任选地被烷基单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中；

R^c是氢、羟基、C_1-6烷氧基或-NR^a_R^b_；

R^d和R^e各自独立地选自氢、C_1-9烷基、C_1-10羟基烷基、C_1-6烷氧基烷基、C_1-6烷硫基烷基、C_1-6杂烷基、C_5-8杂环基、C_5-8杂环基-C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、二-C_3-6环烷基-C_1-3烷基、芳基、芳基-C_1-6烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-6烷基、苯基-C_1-6烷基、二苯基-C_1-3烷基和被C_3-6环烷基和苯基两者取代的C_1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-10烷基氨基、C_1-10二烷基氨基和卤素的取代基取代；或者，

R^c和R^d一起形成选自C_1-6亚烷基、C_1-6亚杂烷基、C_3-6亚环烷基、C_3-6环烷基-亚烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基-亚烷基、C_3-6亚杂环基、C_3-6杂环基-C_1-3亚烷基、C_3-6杂环基-C_1-6烷基-C_1-3亚烷基、芳基-C_1-3亚烷基、芳基-C_1-3烷基-亚烷基、杂芳基-C_1-3亚烷基和杂芳基烷基-C_1-3亚烷基的二价基团，其中所述的环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-10烷基氨基、C_1-10二烷基氨基和卤素的取代基取代；或者，

R^d和R^e与它们所连接的碳一起形成C_3-8环烷基或杂环基环；

R^f是氢或C_1-10烷基；

R^g是C_2-10链烯基、-NHNH₂、氰基、-OC(＝O)R^f、-S(O)_mR^h或-X²(C＝O)X¹R^f；

R^h是C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6链烯基、NR^jR^k或苯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-10烷基氨基、C_1-10二烷基氨基、C_1-10羟基烷基、氰基、酰基氨基、C_1-10烷基磺酰基、C_1-10烷基磺酰基氧基和卤素；

Rⁱ是R^o、氢、C_3-6环烷基或C_3-6环烷基-C_1-3烷基；

R^j和R^k(i)独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基，或(ii)与它们所连接的氮原子一起是C_4-6亚烷基或(CH₂)₂X¹(CH₂)₂；

R^m是C_1-10烷基；

R^o是C_1-6烷基、C_2-6链烯基或苯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6C_1-10烷基氨基、C_1-6二烷基氨基、C_1-10羟基烷基、氰基、酰基氨基、C_1-10烷基磺酰基、C_1-10烷基磺酰基氧基和卤素；

X¹和X²独立地是-O-或-NR^f1-，其中在每次出现时，R^f1是独立地选择的R^f基团，或者如果R^f和R^f1连接在相同的氮原子上，则R^f和R^f1还可以一起是C_4-6亚烷基或(CH₂)₂X¹(CH₂)₂；

Z是O或NOR^o；

m是0至2的整数；

n是0至p的整数，其中p＝3减去是氮的A1、A2和A3的数量；

R^a_和R^b_各自独立地选自氢、C_1-9烷基、C_1-10羟基烷基、C_1-6烷氧基烷基、C_1-6烷硫基烷基、C_1-10羧基烷基、酰基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、二-C_3-6环烷基-C_1-3烷基、C_1-6杂烷基、C_1-10氨基烷基、C_1-10氨基羰基烷基、C_1-6氰基烷基、C_5-8杂环基、C_5-8杂环基-C_1-6烷基、芳基、芳基-C_1-6烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-6烷基、苯基-C_1-6烷基、二苯基-C_1-3烷基和被C_3-6环烷基和苯基两者取代的C_1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-10烷基氨基、C_1-10二烷基氨基、C_1-10羟基烷基、氰基、酰基氨基、C_1-10烷基磺酰基、C_1-10烷基磺酰基氧基和卤素，并且所述的氨基各自任选地被C_1-10烷基单取代或二取代；或者，

R^a_和R^b_与它们所连接的氮一起形成选自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑的杂环基或杂芳基环，其中所述的环各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氧代、C_1-10烷基、C_1-10羟基烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基烷基、C_1-10氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、C_1-10氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C_1-10烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任选地被一个或多个独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-10烷基氨基、C_1-10二烷基氨基和卤素的基团取代，并且所述的氨基各自任选地被C_1-10烷基单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中；

A¹、A²和A³独立地是C或N，前提是A¹、A²和A³中至少一个是CH或CR⁴；以及，

其单个的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、溶剂合物、水合物或可药用的盐。

本发明还涉及可用于预防或治疗可以用GABA_A受体的正变构调节剂缓解的病症的式I的新化合物，所述的预防或治疗包括施用有效量的式I的化合物。

在本发明的一个实施方案中，提供了可用于预防或治疗可通过施用GABA_A受体的正变构调节剂而被缓解的病症的化合物，所述化合物包括这样的式I化合物，其中R¹是CHR^fR^g、C_2-10炔基、C_1-6卤代烷基、卤素、氰基、-C(＝Z)R^o、-X²C(＝O)X¹R^f，NR^fSO₂R^o、-N[C(＝O)OR^m]₂、-N＝CR^fNR^jR^k、-S(O)_mR^h、CONRⁱNHR^o或其中烷基链中的2或3个不相邻的碳原子可以被-O-、-S-或-NR^f代替的C_1-10烷基；R²是氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基羰基-C_1-3烷基、C_1-6卤代烷基或芳基-C_1-6烷基；且，R³、R⁴、R^a″、R^b″、R^f、R^f1、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、R^o、X¹、X²、Z、A¹、A²、A³、m、n如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了可用于防或治疗可通过施用GABA_A受体的正变构调节剂而被缓解的病症的化合物，所述化合物包括这样的式I化合物，其中R¹是CHR^fR^g、C_2-10炔基、C_1-6卤代烷基、卤素、氰基、-C(＝Z)R^o、-NR^fSO₂R^o、-S(O)_mR^o、CONRⁱNHR^o或其中烷基链中的2或3个不相邻的碳原子可以被-O-、-S-或-NR^f代替的C_1-10烷基；R²是氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基羰基-C_1-3烷基、C_1-6卤代烷基或芳基-C_1-6烷基；且，R^a″、R^b″、R³、R⁴、R^f、R^g、Rⁱ、R^j、R^m、R^o、Z、A¹、A²、A³、m、n如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了可用于预防或治疗可通过施用GABA_A受体的正变构调节剂而被缓解的病症的化合物，所述化合物包括这样的式I化合物，其中R¹是CHR^fR^g、C_2-10炔基、C_1-6卤代烷基、卤素；R²是氢、C_1-6烷基；R³是任选地被取代的芳基；且，R⁴、R^a″、R^b″、R^f、R^h、R^g、R^j、R^k、R^m、R^o、X¹、X²、A¹、A²、A³、m、n如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了可用于预防或治疗可通过施用GABA_A受体的正变构调节剂而被缓解的病症的化合物，所述化合物包括这样的式I化合物，其中R¹是-X²C(＝O)X¹R^f或-S(O)_mR^h；R²是氢或C_1-6烷基；R³是任选地被取代的芳基；X²是NR^f1；m是2；且，R⁴、R^a″、R^b″、R^f、R^f1、R^h、R^j、R^k、R^o、X¹、A¹、A²、A³、n如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了可用于预防或治疗可通过施用GABA_A受体的正变构调节剂而被缓解的病症的化合物，所述化合物包括这样的式I化合物，其中R¹是CHR^fR^g；R^g是-X²C(＝O)X¹R^f，R²是氢或C_1-6烷基；R³是任选地被取代的芳基；且，R⁴、R^a″、R^b″、R^f、R^f1、X¹、X²、A¹、A²、A³、n如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物在制备预防或治疗可通过施用GABA_A受体的正变构调节剂而被缓解的病症的药物中的用途，其中在所述的式I化合物中，R¹、R²、R³、R⁴、R^a、R^a′、R^a″、R^a_、R^b、R^b′、R^b″、R^b_、R^c、R^d、R^e、R^f、R^f1、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m，R^o、X¹、X²、Z、A¹、A²、A³、m、n如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物在制备预防或治疗可通过施用GABA_A受体的正变构调节剂而被缓解的病症的药物中的用途，其中在所述的式I化合物中，R¹是-NR^aR^b、-CR^cR^dR^e、CHR^fR^g、CO₂R^a、-C(O)NR^aR^b；氢、C_2-10炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-10环烯基、卤素、氰基、-C(＝Z)R^o、-NR^fSO₂R^o、-S(O)_mR^o、CONRⁱNHR^o、芳基、杂芳基，其中各芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、卤素、C_1-6卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)NR^a′R^b′和-NR^a′R^b′，其中R^a′和R^b′各自独立地选自氢、C_1-9烷基和C_1-9烷基羰基，或者R¹是其中烷基链中的2或3个不相邻的碳原子可以被-O-、-S-或-NR^f代替的C_1-10烷基；R²是氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基、芳基或芳基-C_1-6烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任选地被一个或多个独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基和卤素的取代基取代；R^g是C_2-10链烯基；且，R³、R⁴、R^a、R^a′、R^a″、R^a_、R^b、R^b′、R^b″、R^b_、R^c、R^d、R^e、R^f、R^f1、Rⁱ、R^o、Z、A¹、A²、A³、m、n如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物在制备预防或治疗可通过施用GABA_A受体的正变构调节剂而被缓解的病症的药物中的用途，其中在所述的式I化合物中，R¹是-NR^aR^b、-CR^cR^dR^e、CHR^fR^g、CO₂R^a、-C(O)NR^aR^b、氢、C_2-10炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-10环烯基、卤素、氰基、-C(＝Z)R^o、-NR^fSO₂R^o、-S(O)_mR^o、CONRⁱNHR^o，或者R¹是其中烷基链中的2或3个不相邻的碳原子可以被-O-、-S-或-NR^f代替的C_1-10烷基；R^c是氢、羟基、C_1-6烷氧基或-NR^a_R^b_；R^d和R^e各自独立地选自氢、C_1-9烷基、C_1-10羟基烷基、C_1-6烷氧基烷基、C_1-6烷硫基烷基、C_3-6环烷基C_1-3烷基；或者R^c和R^d一起形成选自C_1-6亚烷基、C_1-6亚杂烷基、C_3-6亚环烷基、C_3-6环烷基-亚烷基的二价基团；或者R^d和R^e与它们所连接的碳一起形成C_3-8环烷基或杂环基环；R^g是C_2-10链烯基；且，R²、R³、R⁴、R^a、R^a″、R^a_、R^b、R^b″、R^b_、R^f、Rⁱ、R^o、Z、A¹、A²、A³、m、n如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物在制备预防或治疗可通过施用GABA_A受体的正变构调节剂而被缓解的病症的药物中的用途，其中在所述的式I化合物中，R¹是-X²C(＝O)X¹R^f或-S(O)_mR^h；R²是氢或C_1-6烷基；R³是任选地被取代的芳基；X²是NR^f1；m是2；且，R⁴、R^a″、R^b″、R^f、R^f1、R^h、R^j、R^k、R^o、X¹、A¹、A²、A³、n如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物在制备预防或治疗可通过施用GABA_A受体的正变构调节剂而被缓解的病症的药物中的用途，其中在所述的式I化合物中，R¹是CHR^fR^g；R^g是-X²C(＝O)X¹R^f；R²是氢或C_1-6烷基；R³是任选地被取代的芳基；且，R⁴、R^a″、R^b″、R^f、R^f1、X¹、X²、A¹、A²、A³、n如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物在制备通过施用GABA_A受体的正变构调节剂来预防或治疗抑郁、焦虑、双相性躁狂性病症、精神分裂症、学习或认知障碍、惊厥、癫痫发作或疼痛的药物中的用途，其中在所述的式I化合物中，R¹、R²、R³、R⁴、R^a、R^a′、R^a″、R^a_、R^b、R^b′、R^b″、R^b_、R^c、R^d、R^e、R^f、R^f1、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、R^o、X¹、X²、Z、A¹、A²、A³、m、n如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物在制备通过共同施用GABA_A受体的正变构调节剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂或磷酸二酯酶IV抑制剂来预防或治疗抑郁、焦虑、双相性躁狂性病症、精神分裂症、学习或认知障碍、惊厥、癫痫发作或疼痛的药物中的用途，其中在所述的式I化合物中，R¹、R²、R³、R⁴、R^a、R^a′、R^a″、R^a_、R^b、R^b′、R^b″、R^b_、R^c、R^d、R^e、R^f、R^f1、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、R^o、X¹、X²、Z、A¹、A²、A³、m、n如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式I化合物在制备预防或治疗可通过施用相对于α₁亚型而言GABA_A受体的α₂亚型的选择性正变构调节剂而被缓解的病症的药物中的用途，所述药物包含其中R¹、R²、R³、R⁴、R^a、R^a′、R^a″、R^a_、R^b、R^b′、R^b″、R^b_、R^c、R^d、R^e、R^f、R^f1、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、R^o、X¹、X²、Z、A¹、A²、A³、m、n如上文所定义的式I化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗可被GABA_A受体的正变构调节剂缓解的病症的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I化合物以及与之混合的至少一种稀释剂、赋形剂或载体，在所述的式I化合物中，R¹是CHR^fR^g、C_2-10炔基、C_1-6卤代烷基、卤素、氰基、-C(＝Z)R^o、-X²C(＝O)X¹R^f、NR^fSO₂R^o、-N[C(＝O)OR^m]₂、-N＝CR^fNR^jR^k；-S(O)_mR^h、CONRⁱNHR^o或其中烷基链中的2或3个不相邻的碳原子可以被-O-、-S-或-NR^f代替的C_1-10烷基；R²是氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基羰基-C_1-3烷基、C_1-6卤代烷基或芳基-C_1-6烷基；且，R³、R⁴、R^a″、R^b″、R^f、R^f1、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、R^o、X¹、X²、Z、A¹、A²、A³、m、n如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗可被GABA_A受体的正变构调节剂缓解的病症的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I化合物以及与之混合的至少一种稀释剂、赋形剂或载体，在所述的式I化合物中，R¹是CHR^fR^g、C_2-10炔基、C_1-6卤代烷基、卤素、氰基、-C(＝Z)R^o、-NR^fSO₂R^o、-S(O)_mR^o、CONRⁱNHR^o或其中烷基链中的2或3个不相邻的碳原子可以被-O-、-S-或-NR^f代替的C_1-10烷基；R²是氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基羰基-C_1-3烷基；C_1-6卤代烷基或芳基-C_1-6烷基；且，R³、R⁴、R^a″、R^b″、R^f、R^g、Rⁱ、R^j、R^m、R^o、Z、A¹、A²、A³、m、n如上文所定义。

在本发明的另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗可被GABA_A受体的正变构调节剂缓解的病症的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I化合物和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂或磷酸二酯酶IV抑制剂，该组合与至少一种稀释剂、赋形剂或载体相混合，在所述的式I化合物中，R¹是CHR^fR^g、C_2-10炔基、C_1-6卤代烷基、卤素、氰基、-C(＝Z)R^o、-X²C(＝O)X¹R^f、NR^fSO₂R^o、-N[C(＝O)OR^m]₂、-N＝CR^fNR^jR^k；-S(O)_mR^h、CONRⁱNHR^o或其中烷基链中的2或3个不相邻的碳原子可以被-O-、-S-或-NR^f代替的C_1-10烷基；R²是氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基羰基-C_1-3烷基；C_1-6卤代烷基或芳基-C_1-6烷基；且，R³、R⁴、R^a″、R^b″、R^f、R^f1、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^m、R^o、X¹、X²、Z、A¹、A²、A³、m、n如上文所定义。

除非另有说明，否则本申请(包括说明书和权利要求)中所用的以下术语具有下文所给出的定义。

本文所用的短语“一种(个)”实体指的是一种(个)或多种(个)实体；例如，一种化合物指的是一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一种(个)”、“一种(个)或多种(个)”和“至少一种(个)”在本文中可以互换使用。

短语“如上文所定义”指的是在本发明的详细描述中第一次提供的定义。

除非另有说明，否则本文所用的术语“烷基”指的是具有1至10个(包括端值在内)碳原子的仅由碳和氢原子组成的无支链的或支链的饱和单价烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异-丙基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基和在实施例中具体公开的那些。术语“低级烷基”低级烷基指的是具有1至6个碳原子的烷基。

本文所用的术语“链烯基”表示具有2至10个碳原子并具有一个或两个烯烃双键、优选具有一个烯烃双键的未被取代的烃链基团。本文所用的“C_2-10链烯基”指的是由2至10个碳组成的链烯基。其实例有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。

除非另有说明，否则本文所用的术语“亚烷基”指的是具有1至10个碳原子的仅由碳和氢原子组成的无支链的或支链的饱和二价烃基。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚乙基、3-甲基亚丙基、2-乙基亚乙基、亚戊基、亚己基和在实施例中具体公开的那些。

本文所用的术语“炔基”表示具有2至10个碳原子、优选2至4个碳原子并且具有一个或者可能的情况下具有两个三键、优选具有一个三键的无支链的或支链的烃链基团。本文所用的“C_2-10链烯基”指的是由2至10个碳组成的链烯基。其实例有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。

本文所用的术语“烷氧基”指的是基团-OR，其中R是本文所定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基和在实施例中具体公开的那些。

本文所用的术语“烷氧基羰基”和“芳氧基羰基”表示式-C(＝O)OR的基团，其中R分别是烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定义。

本文所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”表示式-S(＝O)₂R的基团，其中R分别是烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定义。本文所用的术语“烷基磺酰基氧基”和“芳基磺酰基氧基”表示式-OS(＝O)₂R的基团，其中R分别是烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定义。

本文所用的术语“酰基氨基”表示式-NHC(＝O)R的基团，其中R是氢或本文所定义的低级烷基。

本文所用的术语“烷氧基羰基烷基”和“芳氧基羰基烷基”表示基团R′R″，其中R′是烷氧基羰基或芳氧基羰基，R″是本文所定义的亚烷基并且芳基(烷氧基)羰基烷基的连接点将位于亚烷基上。

本文所用的术语“烷硫基”或“硫烷基”表示-S-烷基基团，其中烷基如上文所定义，如甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、异-丙硫基、正-丁硫基、己硫基，包括它们的异构体在内。本文所用的“低级烷硫基”或“低级硫烷基”表示烷硫基，其中的“低级烷基”如上文所定义。本文所用的“C_1-10烷硫基”指的是其中烷基是C_1-10烷基的-S-烷基。

本文所用的术语“烷硫基烷基”表示基团R′R″，其中R′是烷硫基，R″是本文所定义的亚烷基，并且烷硫基烷基的连接点将位于亚烷基上。

本文所用的术语“氨基磺酰基”指的是基团-S(O)₂NH₂。本文所用的术语“烷基氨基磺酰基”和“二烷基氨基磺酰基”指的是基团-S(O)₂NR′R″，其中R′和R″是氢和低级烷基和R′和R″独立地分别是低级烷基。烷基氨基磺酰基的实例包括但不限于甲基氨基磺酰基、异-丙基氨基磺酰基。二烷基氨基磺酰基的实例包括但不限于二甲基氨基磺酰基、异-丙基甲基氨基磺酰基。

除非另有说明，否则本文所用的术语“环烷基”指的是包含一个或多个环并且仅由碳和氢原子组成、具有3至8个(包括端值在内)碳原子的饱和的单价碳环基团。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环庚基和在实施例中具体公开的那些。

本文所用的术语“被取代的环烷基”指的是包含1至3个取代基的本文所定义的环烷基，所述取代基如羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、硫烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基和磺酰基氨基。环烷基的实例包括但不限于3-乙基环丁基、4-羟基环己基、3-氯环戊基和在实施例中具体公开的那些。

本文所用的术语“环烷基烷基”指的是基团-R′R″，其中R′是亚烷基，R″是本文所定义的环烷基或被取代的环烷基。环烷基烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环己基甲基、环戊基乙基和在实施例中具体公开的那些。

除非另有说明，否则本文所用的术语“环烯基”指的是包含一个或多个环并且仅由碳和氢原子组成、具有1至10个(包括端值在内)碳原子的不饱和的单价碳环基团。环烯基的实例包括但不限于环丁烯-1-基、环戊烯-1-基和在实施例中具体公开的那些。

除非另有说明，否则本文所用的术语“被取代的环烯基”指的是包含1至3个取代基的本文所定义的环烯基，所述取代基如羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、硫烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基和磺酰基氨基。被取代的环烯基的实例包括但不限于3-乙基环丁烯-1-基、3-氟环庚烯-1-基和在实施例中具体公开的那些。

本文所用的术语“氰基”指的是通过三键与氮相连的碳，即-C≡N。

本文所用的术语“卤素”或“卤代”指的是氟、溴、氯或碘和其组合。

本文所用的术语“卤代烷基”指的是在任何位置上被一个或多个本文所定义的卤素原子取代的本文所定义的低级烷基。卤代烷基的实例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和在实施例中具体公开的那些。

本文所用的术语“芳基”或“芳族的”指的是具有至少一个芳族环的6至12个环碳原子的单环或二环基团，应当清楚的是芳基的连接点将位于芳族环上。芳基任选地独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤代烷基、羟基烷基、杂烷基、酰基、酰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、-SO₂NR′R″(其中R′和R″独立地是氢或烷基)、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、羟基、卤素、硝基、氰基、硫、亚甲二氧基或亚乙二氧基。更具体地，术语芳基包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、3，4-亚甲二氧基苯基(methylenedioxyphenyl)、1，2，3，4-四氢喹啉-7-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基和在实施例中具体公开的那些。

本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳族的”指的是具有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或二环基团，所述芳族环包含1、2或3个选自氮、氧和硫的环杂原子，剩余的环原子是碳，应当清楚的是杂芳基的连接点将位于芳族环上。杂芳基环任选地独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤代烷基、羟基烷基、杂烷基、酰基、酰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、-SO₂NR′R″(其中R′和R″独立地是氢或烷基)、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、羟基、卤素、硝基、氰基、硫、亚甲二氧基或亚乙二氧基和在实施例中具体公开的那些。杂芳基部分的实例包括具有5至6个环原子和1至2个杂原子的单环芳族杂环，其实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异_唑基、吡咯基、吡唑基和嘧啶基和其衍生物；和具有9至10个环原子、包括1至3个杂原子的二环芳族部分，其包括但不限于苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、benzodiathiazolyl、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并_唑基、喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基、异喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异_唑基和苯并噻吩基及其衍生物以及在实施例中具体公开的那些。

本文所用的术语“杂烷基”指的是其中1、2或3个氢原子已经被独立地选自-OR^a、-NR^bR^c和-S(O)_nR^d(其中n是0至2的整数)的取代基替代的本文所定义的烷基，应当清楚的是杂烷基的连接点是通过碳原子，其中R^a是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基-C_1-3烷基；且R^b和R^c独立地选自氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基-C_1-3烷基；当n是0时，R^d是氢、烷基、环烷基和环烷基-C_1-3烷基，当n是1或2时，R^d是烷基、环烷基、环烷基-C_1-3烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基-甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基和在实施例中具体公开的那些。

本文所用的术语“杂环基”指的是其中一个或两个环原子是包含选自NR′、O或S(O)_n(其中R′是烷基、杂烷基或氢，且n是0至2的整数)的基团的杂原子、其余环原子是碳的3至10个环原子的饱和或不饱和的非芳族单环或二环基团。杂环基任选地被一个或多个选自羟基、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、杂烷基和酰基的取代基取代。术语杂环基包括但不限于四氢吡喃基、哌啶子基、四氢嘧啶-5-基、四氢嘧啶-1-基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、吗啉代、硫吗啉代、硫吗啉代-1-氧化物、硫吗啉代-1，1-二氧化物、吡咯啉基、咪唑啉基、四氢喹啉-1-基和四氢异喹啉-2-基和在实施例中具体公开的那些。

本文所用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”指的是基团-R′R″，其中R′是亚烷基且R″是本文所定义的芳基。芳基烷基的实例包括但不限于4-氟苯基甲基、3，4-二氯苯基乙基和在实施例中具体公开的那些。

本文所用的术语“杂芳基烷基”指的是基团-R′R″，其中R′是亚烷基且R″是本文所定义的杂芳基。杂芳基烷基的实例包括但不限于如3-吡啶基甲基、4-氯嘧啶-2-基甲基、2-噻吩-2-基乙基和在实施例中具体公开的那些。

本文所用的术语“杂环基烷基”指的是基团-R′R″，其中R′是亚烷基且R″是本文所定义的杂环基。杂环基烷基的实例包括但不限于四氢吡喃-2-基甲基、2-哌啶基甲基、3-哌啶基甲基、吗啉-1-基丙基和在实施例中具体公开的那些。

本文所用的术语“氨基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指的是-NH₂、-NHR和-NR₂并且R是上文所定义的烷基。在二烷基部分中连接于氮上的两个烷基可以相同或不同。本文所用的术语“氨基烷基”、“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”分别指的是NH₂(CH₂)n-、RHN(CH₂)n-和R₂N(CH₂)n-，其中n是1至6且R是上文所定义的烷基。本文所用的“C_1-10烷基氨基”指的是其中烷基是C_1-10烷基的-氨基烷基。烷基氨基和二烷基氨基的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、环丙基甲基氨基、二环丙基甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基和在实施例中具体公开的那些。

术语“酰基”指的是式-C(O)H的甲酰基或式-C(O)R′的羰基，其中R′选自C_1-18烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基或NR′R″，如本文所定义，其中R′和R″是烷基的氢或者R′、R″与它们所连接的氮是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。

如本文所定义的那样，本文所用的术语“亚烷基”指的是二价基团＝CRR′，其中R和R′独立地是烷基或氢。亚烷基的实例包括但不限于亚乙基、亚丙基、亚丁基和在实施例中具体公开的那些。

如本文所定义的那样，本文所用的术语“亚环烷基”指的是二价基团＝CRR′，其中R和R′它们所连接的碳一起形成二价环烷基。亚环烷基的实例包括但不限于亚环戊基、3-氟亚环己基和在实施例中具体公开的那些。

如本文所定义的那样，本文所用的术语“环烷基-亚烷基”指的是二价基团＝CRR′，其中R是烷基或氢，且R′是环烷基。环烷基-亚烷基的实例包括但不限于环丙基亚甲基、环己基亚甲基、1-环戊基亚乙基和在实施例中具体公开的那些。

如本文所定义的那样，本文所用的术语“环烷基烷基-亚烷基”指的是二价基团＝CRR′，其中R是烷基或氢，且R′是环烷基烷基。环烷基烷基-亚烷基的实例包括但不限于2-环戊基亚乙基、1-环己基亚丙-2-基和在实施例中具体公开的那些。

如本文所定义的那样，本文所用的术语“亚杂烷基”指的是二价基团＝CRR′，其中R是杂烷基、卤代烷基、烷基或氢，且R′是杂烷基或卤代烷基。亚杂烷基的实例包括但不限于3，3，3-三氟亚丙基、2-羟基亚丁基、3-氨基亚丙基和在实施例中具体公开的那些。

如本文所定义的那样，本文所用的术语“亚杂环基”指的是二价基团＝CRR′，其中R和R′与它们所连接的碳一起形成二价杂环基。亚杂环基的实例包括但不限于亚吡咯烷-2-基、亚四氢吡喃-4-基、亚哌啶-4-基和在实施例中具体公开的那些。

如本文所定义的那样，本文所用的术语“杂环基-亚烷基”指的是二价基团＝CRR′，其中R是烷基或氢，且R′是杂环基。杂环基-亚烷基的实例包括但不限于4-哌啶基亚甲基、4-甲基-1-哌嗪基亚甲基和在实施例中具体公开的那些。

如本文所定义的那样，本文所用的术语“杂环基烷基-亚烷基”指的是二价基团＝CRR′，其中R是烷基或氢，且R′是杂环基烷基。杂环基烷基-亚烷基的实例包括但不限于2-(四氢吡喃-4-基)亚乙基、1-(哌啶-3-基)亚丙基-2-基和在实施例中具体公开的那些。

如本文所定义的那样，本文所用的术语“芳基亚烷基”指的是二价基团＝CRR′，其中R是芳基、烷基或氢，且R′是芳基。芳基亚烷基的实例包括但不限于4-氯苯基亚甲基、6，7-二甲氧基萘-2-基亚甲基和在实施例中具体公开的那些。

如本文所定义的那样，本文所用的术语“芳基烷基-亚烷基”指的是二价基团＝CRR′，其中R是烷基或氢，且R′是芳基烷基。芳基烷基-亚烷基的实例包括但不限于2-(4-三氟甲基苯基)亚乙基、1-(3，4-二氯苯基)亚丙基-2-基和在实施例中具体公开的那些。

如本文所定义的那样，本文所用的术语“杂芳基亚烷基”指的是二价基团＝CRR′，其中R是烷基或氢，且R′是杂芳基。杂芳基亚烷基的实例包括但不限于3-吡啶基亚甲基、4-氯-2-嘧啶基亚甲基和在实施例中具体公开的那些。

如本文所定义的那样，本文所用的术语“杂芳基烷基-亚烷基”指的是二价基团＝CRR′，其中R是烷基或氢，且R′是杂芳基烷基。杂芳基烷基-亚烷基的实例包括但不限于2-(4-三氟甲基嘧啶基)亚乙基、1-(噻吩-2-基)亚丙-2-基和在实施例中具体公开的那些。

本文所用的术语“羟基烷基”和“烷氧基烷基”表示基团R′R″，其中R′分别是羟基或烷氧基，且R″是本文所定义的亚烷基，并且羟基烷基的连接点位于亚烷基上。

可以预见本文所述的定义可以附加形成化学相关的组合，如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”和在实施例中具体公开的那些。

本文所用的术语“任选的”或“任选地”指的是随后所述的事件或条件可以发生但不是必需发生，该描述包括该事件或条件发生的情况和其不发生的情况。例如，“任选的键”指的是该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。

“异构现象”指的是具有相同的分子式但是性质或者其原子结合顺序或者其原子空间排列不同的化合物。其原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不互为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，为不可重叠镜像的立体异构体被称为“对映体”，或者有时被称为旋光异构体。与四个不同的取代基相键合的碳原子被称为“手性中心”。

“手性异构体”指的是具有一个手性中心的化合物。其具有手性相反的两种对映体形式并且可以以单个对映体的形式或以对映体混合物的形式存在。包含等量的手性相反的各对映体形式的混合物被称为“外消旋混合物”。具有一个以上手性中心的化合物具有2^n-1个对映体对，其中n是手性中心的数量。具有一个以上手性中心的化合物可以以单个非对映体的形式或者以被称为“非对映体混合物”的非对映体的混合物的形式存在。当存在一个手性中心时，可以用该手性中心的绝对构型(R或S)来对立体异构体进行描述。绝对构型指的是与该手性中心相连接的取代基的空间排列。与所考虑的手性中心相连接的取代基根据Cahn，Ingold和Prelog的Sequence Rule(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；errata511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold J.Chem.Soc.(伦敦)1951，612；Cahn等人，Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)进行排列。

“几何异构体”指的是由于围绕双键的旋转被阻碍而存在的非对映体。在其名称上用前缀顺式和反式或Z和E来区分这些构型，根据Cahn-Ingold-Prelog规则，前缀顺式和反式或Z和E表示基团在分子中位于双键的同侧或对侧。

本文所用的短语“基本纯的”指的是与其它可能的构型相比存在至少约90摩尔百分比的所需的化合物、对映体或立体异构体。

本文所用的短语“可药用的”指的是其可用于制备一般是安全、无毒的并且在生物学上或其它方面没有不希望的性质的药物组合物，并且包括其对于兽和人的药学应用而言是可接受的这一含义。

本文所用的短语化合物的“可药用的盐”指的是本文所定义的药学上可接受的并且具有母体化合物的所需的药理学活性的盐。该类盐包括：(i)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐；或者(ii)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换时；或者与有机或无机碱配位时所形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。

优选的可药用的盐是由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。应当清楚的是，对可药用的盐的所有提及之处均包括相同酸加成盐的本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶形(多晶型物)。

术语“晶形”或“多晶型物”指的是其中化合物可以以不同的结晶填充排列形式结晶的晶体结构，其均具有相同的元素组成。不同的晶形通常具有不同的X-射线衍射图谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学和电学性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其它因素都可能造成一种晶形占优势。

本文所用的术语“溶剂合物”指的是包含化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶性固体状态中捕获固定摩尔比例的溶剂分子、从而形成溶剂合物的倾向。如果溶剂是水，则所形成的溶剂合物是水合物，当溶剂是醇时，所形成的溶剂合物是醇合物。水合物是通过一分子或多分子水与水在其中保留其作为H₂O的分子状态的一种物质的组合而形成的，例如能形成一种或多种水合物的组合。

“个体”指的是哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指的是哺乳类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类动物，如黑猩猩以及其它猿和猴类；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜，如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。

“疾病状态”指的是任何疾病、疾患、症状或适应症。疾病状态的治疗或治疗疾病状态包括：(i)预防疾病状态，即，使疾病状态的临床症状在可能出现该疾病状态或倾向于出现该疾病状态、但尚未经历或表现出该疾病状态症状的个体中不发生；(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或者(iii)缓解疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状临时或永久消退。

“心境障碍”或“情感障碍”指的是其中心境的普遍紊乱构成核心表现的精神病理学疾患。这些术语包含焦虑和相关的神经官能症，尤其是抑郁形式。“心境障碍”或“情感障碍”的实例包括但不限于抑郁、重症抑郁性病症、单次发作抑郁、复发性抑郁、儿童虐待诱发的抑郁、产后抑郁、心境恶劣(dysthemia)、单相障碍、表现出失眠和进食障碍的双相性精神障碍、情绪恶劣、双重抑郁(double depression)、病态和临床抑郁、躁狂和躁郁循环性气质。

“强迫症”的特征是重复性的、不想要的、侵入的想法、影像或冲动和想要做一些事情以减少由这些想法、影像或冲动所造成的不适的强烈愿望。当患者再次经历已经发生过的创伤事件时，发生“创伤后应激障碍”，这种再次经历引起强烈的害怕、无助、恐惧并使患者回避与创伤有关的刺激。伴有焦虑心境的适应障碍是一类焦虑症，与由严重刺激引起的创伤后应激障碍不同，其是由不太严重的刺激所引起的。情绪或行为症状通常是对可识别的心理社会应激物的响应。

“社交焦虑障碍”和“社交恐怖症”的特征是由特定的社交情况或基于行为表现的情况所引起的焦虑。特异性社交恐怖症是一种患者回避特定社交情况的病症。社交恐怖症可能与社交焦虑障碍不同，因为患者的焦虑可能是由于特定的社交情况或基于行为表现的情况、而不是一般的社交情况或基于行为表现的情况所导致的。例如，患者可能对公开讲话产生未定型的焦虑。

“特异恐怖症(specific phobia)”是一种过度的或不合理的害怕，没有明显的调整。一般而言，成年患者意识到该害怕是过分的或不合理的，但是儿童可能不会意识到这一点。“恐怖症”包括广场恐怖症、特异恐怖症和社交恐怖症。“广场恐怖症”的特征是对可能难以回避或窘迫或惊恐发作时可能不能获得帮助的场合或处境感到焦虑。在没有惊恐发作史的情况下也可能发生广场恐怖症。“特异恐怖症”的特征是由所害怕的目标或情况引起的临床上显著的焦虑。特异恐怖症包括以下亚型：动物型，从动物或昆虫得到暗示；自然环境型，从自然环境中的物体，例如暴风雨、高度或水得到暗示；血液-注射-损伤型，从看见血或损伤或者看见或接受注射或其它侵入性医学操作得到暗示；处境型，从特定的情况如公共运输、隧道、桥梁、电梯、飞行、开车或封闭空间得到暗示；和其中类型，害怕是由其它刺激暗示的。特异恐怖症也可以称为单纯恐怖症。

上文的病症和疾患对于本领域技术人员而言是众所周知的。在Diagnostic And Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，AmericanPsychiatric Association，Washington，D.C.，1994中可以找到这些疾患的诊断方法和描述。

缩写
缩写				AcAIBNAtmBBNBocBOC₂OBn	乙酰基偶氮基-二-异丁酰腈大气压9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-BBN)叔-丁氧基羰基焦碳酸二叔丁酯或boc酸酐苄基	i-PrEtOHHOAcHOBTHPLCMeMeCN	异-丙基乙醇乙酸1-N-羟基苯并三唑高压液相色谱法甲基乙腈

BuCbz或ZDABCODASTDbaDBNDBUDCEDCMDEADDIADDEIPADIBAL-HDMADMAPDMFDMSOdppfEDCIEtOAcEt₂OEtLiHMDS

丁基苄氧基羰基1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷二乙氨基三氟化硫二亚苄基丙酮1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯1，2-二氯乙烷二氯甲烷偶氮二甲酸二乙酯偶氮二甲酸二异丙酯二乙基异丙基胺二异丁基氢化铝N，N-二甲基乙酰胺4-N，N-二甲基氨基吡啶N，N-二甲基甲酰胺二甲基亚砜1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐乙酸乙酯乙醚乙基六甲基二硅烷基氨基锂

MeOHMpMsMTBENCANBSNMPPCCPDCPrPhpsipyrrt或RTTEATfTFATMHDTLCTHFTMSTsOHUNCA

甲醇熔点质谱甲基叔丁基醚N-羧基酸酐N-溴琥珀酰亚胺N-甲基吡咯烷酮氯铬酸吡啶_重铬酸吡啶_丙基苯基磅/英寸²吡啶室温三乙胺(Et₃N)三氟甲磺酸根CF₃SO₂-三氟乙酸2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮薄层色谱法四氢呋喃三甲基硅烷基对-甲苯磺酸一水合物N-尿烷-N-羧基酸酐

化合物的实例

在表A-C中所提供的本发明范围内的代表性化合物的实例描述了本发明所包括的代表性化合物。这些实施例和下文所提供的制备方法使得本领域技术人员可以更清楚地理解和实施本发明。不应将其曲解为对本发明范围的限制，其仅仅是本发明的举例说明和代表。

一般而言，本申请中所用的命名法是以AUTONOM^TM 4.0版为基础产生的，其是一种用于产生IUPAC系统命名法的Beilstein Institute计算机化系统。这些环系的以下编号系统如下：

表A中的吲唑化合物如流程图1所述进行制备。表A中的3-取代的吲唑类是通过C-3的去质子化和将所得的负碳离子用烷基卤、卤代烯烃、卤代炔烃或羰基化合物淬灭来制备的，由此直接得到本发明的化合物或用于被进一步转化从而制备所述化合物的中间体。或者可以采用C-3位的直接亲电取代来制备本发明的化合物(例如，3-卤代化合物)。在流程图2和4-7中对这些方法进行了描述。

表B中的化合物是由流程图4中的2-甲基-7-苯基-2H-引唑-3-甲酸(12a：E＝CO₂H)或2-甲基-7-溴-2H-吲唑-3-甲酸(12b：E＝CO₂H)制得的羧酸酯和酰胺。该羧酸是通过将3-锂化合物用二氧化碳淬灭来制备的。当吲唑化合物是7-卤代化合物(例如11b)时，用LDA来完成3-位的去质子化以避免伴随发生的金属转移作用。

表C中的化合物是如流程图9中所述的那样由2-甲基-7-苯基-2H-吲唑-3-基胺制得的(2-甲基-7-苯基-2H-吲唑-3-基)-胺。在表C中还有[2-甲基-7-苯基-2H-吲唑-3-基甲基]-二甲基-胺化合物。

表D中的化合物包括砜和磺酰胺类物质以及其前体。

表E举例说明了本发明化合物3-羟基甲基衍生物的代表。本发明的3-羟基甲基吲唑化合物是如流程图5所示的那样通过将3-锂-吲唑与醛或酮进行反应来制备的。或者，可以用适宜的金属氢化物将3-羧基衍生物还原从而得到羟基甲基化合物。用标准方法对3-羟基甲基化合物进行进一步转化，得到本发明所包括的醚、酯、氨基甲酸酯。

制备方法

本发明的化合物可以用下文所示和所述的说明性合成反应流程图中所示的各种方法来制备。在制备这些化合物中所用的起始原料和试剂一般是可以从供应商如Aldrich Chemical Co.那里获得的或者可以用本领域技术人员已知的方法按照参考文献如Fieser and Fieser’s Reagents for OrganicSynthesis；Wiley & Sons：纽约，第1-21卷；R.C.LaRock，ComprehensiveOrganic Transformations，第2版Wiley-VCH，纽约1999；ComprehensiveOrganic Synthesis，B.Trost和I.Fleming(编辑)第1-9卷Pergamon，Oxford，1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxford 1984，第1-9卷；ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(编辑)Pergamon，Oxford 1996，第1-11卷；和Organic Reactions，Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷中所述的方法来制备。下面的合成反应流程图仅仅是对可以合成本发明化合物的一些方法的举例说明，可以对这些合成反应流程图进行各种修改，参照本申请中所包括的公开内容后本领域技术人员将得到关于这些修改的启示。

如果需要，可以用常规技术将合成反应流程图中的起始原料和中间体进行分离和纯化，所述的常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这类物质可以用包括物理常数和光谱数据在内的常规手段进行表征。

除非作出相反规定，否则本文所述的反应优选在惰性气氛、大气压、约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、最优选和方便地在约室温(或环境温度)、例如约20℃的反应温度下进行。

以下流程图中的一些化合物是用泛化的取代基进行描述的；但是，本领域技术人员将立即意识到可以改变基团R的性质从而得到本发明所涉及的各种化合物。此外，所述的反应条件是举例性质的，其它供选择的替代条件是众所周知的。以下实施例中的反应工序并非旨在限制权利要求中所述的本发明的范围。

特别地，式I的吲唑化合物中的一些化合物(A¹、A²和A³是CH或CR⁴)可以利用7-溴吲唑(3)作为中间体进行制备，其制备方法如流程图1所述并在实施例1中进行了描述。可以通过一种三步工序从(3)制备式I化合物，所述的三步工序包括N-烷基化、钯-催化的7-位的芳基化和通过亲电取代或去质子化和将所得的3-锂吲唑淬灭进行的3-位的取代。在这三种操作的顺序方面有相当大的灵活性，可以用其来优化各种情况的方法。因此，在工序A中，7-位的芳基化是在N-烷基化之前进行的，3-位的取代基是在最后一个步骤中才引入的(流程图1；实施例2)。一般通过检查和最少的实验就可以明了对于特定化合物的最佳方法。在另一种方法(流程图1；工序B)中，N-烷基化和3-位取代基的引入在芳基化步骤之前(参见实施例3)。或者，可以在3-位引入取代基之前先进行N-烷基化和芳基化(流程图1；工序C)。

流程图1

可有利地使用的芳基偶联操作在以下文献中有描述：D.W.KnightCoupling Reactions Between sp² Carbon Centers，Comprehensive OrganicSynthesis，第3卷，G.Pattenden(编辑)，Pergamon，Oxford 1991第481-520页。该Suzuki被广泛用于本文所述化合物的制备中。该Suzuki反应[方程式(i)]是钯-催化的硼酸(R＝芳基或乙烯基)与芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯(R′＝芳基或乙烯基；Y＝卤代基或-OSO₂CF₃)的偶联。典型的催化剂包括

Pd(PPh₃)₃、Pd(OAc)₂和PdCl₂(dppf)。使用PdCl₂(dppf)，可以在不发生□-消除的情况下将伯烷基硼烷化合物与芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯偶联。该反应可以在包括甲苯、THF、二_烷、1，2-二氯乙烷、DMF、DMSO和乙腈在内的各种有机溶剂、水性溶剂中和在双相条件下进行。该反应通常在约室温至约150℃下进行。添加剂(例如CsF、KF、TlOH、NaOEt和KOH)常常可加速该偶联。虽然在Suzuki反应中有许多组成部分(包括钯源、配体、加成溶剂、温度等)，但是已经确定了许多方案。已经确定了高活性的催化剂(参见，例如J.P.Wolfe等人，J.Am.Chem.Soc.1999121(41)：9550-9561和A.F.Littke等人，J.Am.Chem.Soc.2000 122(17)：4020-4028)。本领域技术人员将能够在不进行过多实验的情况下确定令人满意的方案。

7-芳基-2-烷基-吲唑(5)或7-溴-2-烷基-吲唑化合物(6)的3-位去质子化是用LDA在THF中于-78℃下完成的(流程图1)。吲唑类物质的去质子化还可以用BuLi在THF中于-78℃下完成。后面的条件对于三烷基苯基取代基而言是可以接受的；但是，当用n-BuLi进行去质子化时，一些7-取代的苯基吲唑类物质易于发生7-芳基取代基的去质子化或金属转移作用。本领域技术人员将可以在不进行过多实验的情况下容易地确定可接受的去质子化条件。

流程图2

通过在吲唑的7-位引入硼酸衍生物和将10与芳基卤化物偶联可更有效地制备本发明的其它实施方案(实施例2)。已经有效地用芳基卤化物和三氟甲磺酸芳基酯和频哪醇硼烷的交叉偶联制备了用于芳基偶联的中间体。(T.Ishiyama等人，Tetrahedron Lett.199738：3447-3450；A.Wolan和M.Zaidlewicz，Org.Biomol.Chem.20031：3274-3276；M.Brimble和M.Y.H.Lai，Org.Biomol.Chem.20031：2084-2095)。

流程图3

2H-吡唑并吡啶是由在相邻位置上被甲基和乙酰氨基取代的吡啶类物质制得的。使2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶(28)进行钯-介导的芳基硼酸的偶联，从而得到相应的2-芳基吡啶(29)。在将硝基还原成胺和乙酰化后，将该乙酰胺用亚硝酸异戊酯、乙酸钾和乙酸酐进行处理。将中间体N-亚硝基化合物在反应条件下环化，从而得到乙酰化的吡唑并吡啶31a，将其水解，得到31b(P.Marakos等人，Synth Lett.1997 561-62；D.Chapman和J.Hurst，J.Chem.Soc.Perk.I 1980 2398)。2-位的N-烷基化和对3-位的进一步处理如关于吲唑类物质的描述中所述的那样进行。对于其它的吡唑并吡啶类化合物而言，可以调整进行相似的方法。

流程图4

通过进行亲电取代或通过用强碱对3-位去质子化完成三位上的取代。可以使3-锂-7-芳基吲唑13与各种亲电子试剂如烷基卤(例如，MeI，E＝Me；2-甲氧基乙氧基甲基氯，E＝CH₂O(CH₂)2OMe)、卤代烯烃(例如，烯丙基溴，E＝烯丙基)、卤代炔烃(例如，溴丙炔，E＝炔丙基)、醛(例如，乙醛，E＝CH(OH)R)、酮(例如，丙酮，E＝C(OH)R′R″)、酰胺(例如，MeC(＝O)N(Me)OMe，E＝C(＝O)Me；DMF，E＝CHO)、二硫化物(例如，EtSSEt，E＝SEt)和二氧化碳(例如，E＝COOH)进行反应，生成3-取代的吲唑类物质。

流程图5

R，R^a，R^b，R^c＝H，烷基；R′＝烷基；Ar＝(被取代的)芳基

(a)RC(＝O)R′；(b)p-TsOH，PhCH₃；(c)H₂，Pd/C

本发明的实施方案包括烷基、链烯基、炔基和羟基烷基取代基。这些基团中的许多可以通过使在待连接到吲唑上的碳原子上具有适宜离去基团的所需取代基与锂化的吲唑反应而被直接引入(流程图4)。3-位上的1-链烯基取代是通过一种两步工序被引入的，其中使醛或酮与13反应，从而得到原醇14，其可以脱水，从而得到烯烃。所述脱水一般生成E和Z烯烃的混合物；本发明既包括纯的E和Z异构体，又包括其混合物。可以通过催化氢化任选地将该烯烃进一步转化成相应的链烷烃16a。

流程图6

类似地，其中n＞2的3-炔-[n]-基可以通过使炔基化合物与适宜的离去基团反应而被直接引入。3-乙炔基可以通过使(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(19；S.Müller等人，Syn Lett.1996(6)：521-22)与3-甲酰基-7-芳基吲唑(17)缩合来引入。3-甲酰基-7-溴吲唑是通过使3-锂-7-溴吲唑与DMF缩合、然后钯催化引入芳基取代基来制备的。可以通过溴化和脱卤化氢作用(J.March Advanced Organic Chemistry，第4版J Wiley & Sons：纽约，1991；第1023-1024页)将烯烃(例如，15：R^a＝H，R^c＝烷基)转化成乙炔。或者，可以将乙炔基化合物18去质子化和烷基化(J.March，同上，第481页)。用串联的氧化-亚胺化-氧化工序(G.D.McAllister，Syn Lett 2002(8)：1291-92)将3-羟基甲基-2-甲基-7-芳基吲唑(4：R^a＝R^a＝H)转化成相应的3-氰基衍生物。

可以通过用溴化剂或氯化剂对未被取代的吲唑直接进行亲电取代来获得3-卤代的吲唑。3-卤代化合物的制备方法如流程图7所述。

流程图7

本发明还包括通过活化羧酸衍生物与醇、氨、伯胺和仲胺的缩合制得的3-烷氧基羰基-吲唑(34：X＝OR)和3-氨基甲酰基-吲唑(22：X＝NH₂、NHR′或NR′R″)化合物(表B)。羧酸34是通过使13与CO₂接触来制备的。

流程图8

Y＝Br或(被取代的)芳基

X＝OR，NH₂，NHR′，NR′R″

R，R′，R″＝烷基，芳烷基，芳基，环烷基

“活化羧酸衍生物”或“活化3-羧基-吲唑”指的是稳定的反应性衍生物(例如，酰氯或酰溴或(混合)酐)或羧酸的过渡反应形式(例如，通过与N，N′-二烷基二亚胺缩合形成的二烷基异脲_(isouronium)盐)，其使得该化合物在所需的反应中具有活性，其中初始化合物仅具有中等反应活性或者无反应活性。通过形成比初始化合物在分子内聚集更高自由能含量的衍生物或化学物质来实现活化，其使得活化形式更易于与其它试剂发生反应。已经对醇(J.March，Advanced Organic Chemistry，John Wiley & Sons，纽约1992392-398；J.Mulzer Synthesis of Esters，Activated Esters & Lactones，Comprehensive Organic Synthesis，E.Winterfeldt编辑，第6卷，PergamonPress，Oxford 1991，第324-340页)和胺(J.March，同上，第417-425页；H.G.Benz，Synthesis of Amides and Related Compounds，ComprehensiveOrganic Synthesis，E.Winterfeldt编辑，第6卷，Pergamon Press，Oxford1991第381-411页)的酰化进行了综述。或者，可以通过用适宜的胺处理将如上所述制备的羧酸酯转化成酰胺。可以通过存在路易斯酸(例如，Me3Al)来加速酰胺的形成。

本发明还包括3-二烷基氨基吲唑(表C)。36a的硝化生成区域异构体硝基吲唑的混合物，可以容易地从其中分离出3-硝基吲唑36b。可以在标准条件下将硝基取代基还原成相应的伯胺36c。另一种得到36c的途径包括将羧酸用Hoffmann或Curtius反应条件或其变形进行处理(J.MarchAdvanced Organic Chemistry第4版J Wiley & Sons：纽约，1991；第1090-1095页；T.Shioiri，Degradation Reactions，Comprehensive OrganicSynthesis，第6卷，E.Winterfeldt(编辑)Pergamon，Oxford 1991第795-825页)。

流程图9

可以用各种方法(同上)将胺如36c转化成酰胺。用硼烷-THF复合物或其它还原剂将酰胺37还原(J.March，同上，第445-446页；A.G.M.Barrett，Reduction of carboxylic Acid Derivatives to Alcohols，Ethers and Amines，Comprehensive Organic Synthesis第8卷，I.Fleming(编辑)1991 248-251)，得到仲胺38，可通过还原性氨基化或通过第二次酰化和还原工序将其进一步转化成叔胺39。该方法使得可以向胺上引入两个不同的烷基。当希望获得具有两个相同烷基的叔胺时，可以使用还原性氨基化(流程图8)。还原性氨基化优选通过将胺和羰基化合物在存在复合的金属氢化物如硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠或硼烷/吡啶的情况下、方便地在1-7的pH下、任选地在存在用于帮助亚胺中间体形成的脱水剂如分子筛或Ti(IV)(O-i-Pr)₄的情况下、在环境温度下相混合来进行或者用氢在存在氢化催化剂、例如在存在钯/炭的情况下、在1至5巴的氢气压下、优选地在20℃至所用溶剂的沸点温度下来进行。在反应期间，如果用常规的保护基团将反应性基团保护起来可能是有利的，反应之后再将保护基团用常规方法裂解。已经对还原性氨基化方法进行了综述：R.M.Hutchings和M.K.Hutchings，Reduction of C＝N to CHNH by MetalHydrides，Comprehensive Organic Synthesis，第8卷，I.Fleming(编辑)Pergamon，Oxford 1991第47-54页。

胺C3和C4是通过用金属氢化物对甲酰胺化合物35(X＝NH-烷基或N(烷基)₂)进行还原来制备的。3-氨基甲基化合物还可以通过还原性氨基化由3-甲酰基化合物来制备。可以如上所述的那样来完成3-氨基和3-氨基甲基化合物的酰化。

氨基甲酸酯121和脲122是通过用氯甲酸烷氧基酯、烷基氨基碳酰氯或本领域中众所周知的相关衍生物对3-氨基(40，R＝H)或3-氨基甲基化合物(120，n＝1)进行酰化来制备的。用氯甲酸烷氧基酯(例如，氯甲酸乙氧基酯)或氯甲酸芳氧基酯进行的酰化生成碳酸酯化合物(3：Y＝O-烷基或-O-芳基)。碳酸酯在形式上是碳酸的二酯并且可以由光气或其等价物来获得。通常是将光气在低温下引入到含有醇和碱的反应混合物中。N，N-二烷基胺或季铵盐可催化该反应。在氯甲酸烷氧基酯中间体阶段可以终止反应。然后，可以用该氯甲酸烷氧基酯来制备不对称的碳酸酯。氯甲酸烷氧基酯的缩合可以在溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、二_烷、苯、甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺中、任选地在存在无机或有机碱(例如，三乙胺或吡啶)的情况下、在-20至200℃的温度下、优选在-10至80℃的温度下进行。有毒的气态光气的供选择的替代物包括氯甲酸三氯甲酯(双光气)和碳酸二(三氯甲基)酯(三光气)(H.Eckert和A.Nestl，Functions Containing acarbonyl Group and at least Chalcogen(but no Halogen)，ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations，B.Trost(编辑)第6卷，E.Winterfeldt(卷编者)Pergamon Press Oxford，UK，1995，第460-462页；J.March，Advanced Organic Chemistry，John Wiley & Sons，NY，1992第392页)。用烷基氨基碳酰氯、(杂)芳基氨基碳酰氯或用相应的异氰酸酯进行的酰化生成氨基甲酸酯化合物(H.Eckert和A.Nestl，同上，第484-485页)。

流程图10

3-烷硫基-、3-烷基亚磺酰基-和3-烷基磺酰基取代的吲唑是通过是3-锂-吲唑与二硫化物接触来制备的，由此得到3-烷硫基化合物22。用一或两当量的MCPBA或相当的氧化剂进行的氧化分别生成亚砜(23，n＝1)或砜(23：n＝2)(流程图10)。磺酰氯123是通过将苄硫醚(thiobenzyl ether)(22，R＝Me，R′＝CH₂Ph)氧化成磺酰氯来制备的(Th.Zincke和H.Rose，Ann.1914 406：127，；R.H.Baker等人，J.Am.Chem.Soc.1946 68：2636-2639)。或者，磺酰氯可以通过用氯磺酸三甲基硅烷酯将吲唑直接磺酰化并用亚硫酰氯和催化量的DMF对所得的磺酸进行处理来制备。磺酰胺是通过将磺酰氯与(二)烷基胺进行缩合来制备的。未被取代的磺酰胺(125，R^j＝R^k＝H)是通过磺酰基叠氮化物的还原来制备的。3-(烷基)氨基磺酰胺(127)是以类似的方式由3-氨基吲唑(126)制得的。

剂量和施用

本发明的化合物可以用各种口服施用剂型和载体进行配制。可药用的载体可以是固态或液态的。口服施用可以采取片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或混悬剂的形式。当通过其它施用途径进行施用时，本发明的化合物也是有效的，在所述的其它施用途径中，包括连续(静脉内滴注)局部胃肠外施用、肌内施用、静脉内施用、皮下施用、透皮(其可包括渗透促进剂)施用、口腔施用、鼻施用、吸入施用和栓剂施用。优选的施用方式一般是使用常规日给药方案的口服施用，所述日给药方案可以根据疾患的程度和患者对活性成分的响应来进行调整。

可以将本发明的化合物及其可药用盐与一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起制备成药物组合物和单位剂量的形式。所述的药物组合物和单位剂型可以以常规比例包含常规成分、包含或不包含另外的活性化合物或成分，并且单位剂型可以包含与所需的待用日剂量范围相称的任何适宜的有效量的活性成分。药物组合物可以以固体如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂或液体如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充胶囊剂的形式用于口服使用；或者以栓剂形式用于直肠或阴道施用；或者以可注射的无菌溶液形式用于胃肠外使用。典型的制剂将包含约5％至约95％的一种或多种活性化合物(重量/重量)。

本文所用的术语“赋形剂”指的是可用于制备药物组合物的化合物，一般而言，其是安全、无毒的并且在生物学或其它方面没有不希望的性质，包括对于兽用以及人药用而言可接受的载体。本文所用的术语“赋形剂”既包括一种又包括一种以上的该类赋形剂。

固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在散剂中，载体一般是精细研碎的固体，其是含有精细研碎的活性组分的混合物。在片剂中，一般将活性组分与具有必需粘合能力的载体以适宜的比例相混合并将其压制成所需的形状和大小。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除活性组分外，还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

本文所用的术语“制剂”或“剂型”包括含有包封材料作为载体的活性化合物的制剂，其提供了一种囊状物，其中含有或不含有载体的活性组分被与其联用的该载体所包围。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适于口服施用的固体形式。

液体制剂也适于口服施用，液体制剂包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水性溶液剂、水性混悬液。还包括在使用前即刻被转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液、例如丙二醇水溶液中制备或者可以含有乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水性溶液剂可以通过将活性组分溶解于水并向其中加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可以通过将精细研碎的活性组分分散于含有粘性物质如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其它众所周知的悬浮剂的水中来制备。

本发明的化合物可以被配制成用于胃肠外施用(例如通过注射、例如快速浓注或连续输注)，并且可以以单位剂型的形式存在于安瓿、预填充的注射器、小容量输液中或存在于添加了防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采用的形式如位于油性或水性基质中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如位于聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或基质的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)和可注射的有机酯(例如，油酸乙酯)，并且可以含有制剂物质如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为在使用前用适宜基质、例如无菌无热原的水进行构建的粉末形式，其通过将无菌固体进行无菌分装或通过将溶液冷冻干燥获得。

本发明的化合物可以被配制成用于以软膏剂、乳膏剂或洗剂形式或以透皮贴剂的形式局部施用于表皮。软膏剂和乳膏剂可以例如用添加了适宜增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质来配制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于在口中局部施用的制剂包括包含位于矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性剂的锭剂；包含位于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；以及包含位于适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。

本发明的化合物可以被配制用于以栓剂形式施用。首先，将低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化并将活性组分均匀分散于其中，例如通过搅拌进行分散。然后，将熔化的均匀混合物倒入适宜大小的模具中，使其冷却和固化。

本发明的化合物可以被配制用于阴道施用。除活性成分外还含有本领域已知载体的阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂(foam)或喷雾剂是适宜的。

本发明的化合物可以被配制用于鼻施用。可以将溶液剂或混悬剂通过常规方法、例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式被提供。在滴管或吸管的后一种情况中，这可以通过患者施用适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。在喷雾器的情况中，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。

本发明的化合物可以被配制用于气雾剂施用，特别是施用于呼吸道，并且包括鼻内施用。化合物通常具有小的粒度，例如五(5)微米或更小数量级的粒度。所述粒度可以通过本领域已知的方法、例如通过微粉化获得。活性成分在含有适宜抛射剂的加压包装中被提供，所述抛射剂如含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它适宜气体。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。可以通过计量阀来控制药物剂量。或者，活性成分可以以干粉的形式被提供，例如位于适宜粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型形式存在，例如以胶囊或药筒、例如明胶胶囊或药筒或者泡罩包装的形式存在，可通过吸入器由其中施用粉末。

需要时，制剂可以用适于缓释或控释施用活性成分的肠溶包衣进行制备。例如，本发明的化合物可被配制成透皮或皮下药物递送装置。当必须缓释化合物和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着在皮肤粘着性固体载体上。所关注的化合物也可以与渗透促进剂、例如月桂氮_酮(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮)组合使用。可通过手术或注射将缓释递送系统皮下插入皮下层。皮下植入物将化合物包囊在液体可溶性膜、例如硅橡胶或生物可降解的聚合物、例如聚乳酸中。

在Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中对适宜的制剂以及药用载体、稀释剂和赋形剂进行了描述。熟练的制剂科学家可以修改本说明书教导范围内的制剂以获得许多用于特定施用途径并且不会使本发明的组合物不稳定或损害其治疗活性的制剂。

对本发明的化合物进行修饰从而使其在水中或其它基质中更易溶例如可以通过微小的修饰(成盐、酯化等)而很容易地完成，这完全在本领域普通技术人员的能力范围内。本领域普通技术人员还众所周知的是可以改变特定化合物的施用途径和给药方案以控制本发明化合物的药动学从而使其在患者体内发挥最大有益作用。

本文所用的术语“治疗有效量”指的是减轻个体的疾病症状所需的量。在各特定情况下将根据个体需要对剂量进行调整。该剂量可以在宽范围内变化，这取决于许多因素，如待治疗疾病的严重程度、患者的年龄和总体健康状况、待治疗患者使用的其它药物、施用途径和形式以及所涉及的医学从业者的偏好和经验。对于口服施用而言，在单一药物疗法或联合疗法中，约0.01至约100mg/kg体重/天的日剂量应当是适宜的。优选的日剂量为约0.1至约500mg/kg体重/天，更优选0.1至约100mg/kg体重/天，最优选1.0至约10mg/kg体重/天。因此，对于施用于70kg的人而言，剂量范围将为每天约7mg至0.7g。该日剂量可以以单剂量形式或多个分剂量形式被施用，通常每天施用1至5个剂量。一般而言，用低于化合物最佳剂量的较小剂量开始进行治疗。其后，以小的增量增加该剂量直至达到对各患者而言的最佳作用。治疗本文所述疾病领域中的普通技术人员将能够在不进行过多实验的情况下、依赖于个人知识、经验和本申请的公开内容确定对于给定疾病和患者而言本发明化合物的治疗有效量。

药物制剂优选为单位剂型形式。在该类形式中，制剂被细分为含有适宜量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装中包含离散量的制剂，如包装的片剂、胶囊剂和位于小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型也可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是适宜数量的包装形式的这些制剂中的任何一种。

给出实施例21的药物组合物目的是使本领域技术人员可以更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为对本发明范围的限制，而仅仅是本发明的举例说明和代表。

实施例1

7-溴-2H-吲唑

步骤1

3-溴-2-硝基甲苯(流程图1；1c)-将溴化铜(II)(3.52g，15.7mol)在20mL干燥乙腈中的混合物在N₂气氛下加热至65℃。一次性向其中加入亚硝酸叔丁酯(2.35mL，2.03g，19.7mmol)。以足以维持温和回流的速率向上述溶液中加入3-甲基-2-硝基苯胺(1b；2.00g，13.1mmol；J.Org Chem.197641(21)：3357)在15mL乙腈中的溶液。加入后，将该混合物在温和回流下再加热15分钟。将该反应混合物冷却至室温并将其在6N HCl溶液(150mL)和乙醚(150mL)之间进行分配。将醚溶液分离出来并用盐水洗涤，然后用MgSO₄干燥。蒸发掉溶剂，得到2.76g不纯的物质，将其在SiO₂用快速色谱法处理并用10％位于己烷中的丙酮进行洗脱，得到1.62g(57％)淡黄-绿色液体形式的1c。

步骤2

2-溴-6-甲基苯胺(2a)-将碲(21.6g，169.4mmol)和NaBH₄(15.0g，396mmol)在575mL无水EtOH中的混合物于回流下在N₂气氛下加热1小时，然后，使其冷却至室温。一次性向其中加入3-溴-2-硝基甲苯(1c；7.32g，33.8mmol)在25mL EtOH中的溶液并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用CELITE_垫过滤并将滤液在减压下蒸发。将残余物用Et₂O(约200mL)吸收，用盐水洗涤，然后用MgSO₄干燥。蒸发掉溶剂，得到2.66g(42％)深色液体形式的2a。

步骤3

(2-溴-6-甲基苯基偶氮基)-叔丁基硫化物(2b)-将2-溴-6-甲基苯胺(2a；1.18g，6.34mmol)和3.4mL 6N HCl在油浴中于60°下加热30分钟，然后将其冷却至0°。向其中滴加NaNO₂(481mg，6.97mmol)在1.5mL H₂O中的溶液，然后将其在该冷却的条件下再搅拌1小时。用饱和NaOAc溶液将该反应混合物的pH调至4至5，然后将其一次性加入到冰冷的叔丁基硫醇(0.80mL，629mg，6.97mMol)在14mL EtOH中的溶液中。使该混合物温热至室温过夜。将该反应混合物在EtOAc(50mL)和H₂O(50mL)之间进行分配。将水层用EtOAc(50mL)反萃取。将合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤并用MgSO₄干燥。蒸发掉溶剂，得到1.46g(80％)2b。

步骤4

7-溴吲唑(3)-在氩气下，将(2-溴-6-甲基苯基偶氮基)-叔丁基硫化物(2b；880mg，3.06mmol)在10mL干燥DMSO中的溶液滴加到叔丁醇钾(3.44g，30.6mmol)在25mL干燥DMSO中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将其倾倒到150g冰和150mL 2N HCl溶液中。将该混合物用乙醚萃取(2×150mL)。将合并的醚萃取物用盐水洗涤并用MgSO₄干燥。蒸发掉溶剂，得到581mg(96％)米黄色固体形式的3。

实施例2

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑

5：Ar＝2，4-二氯苯基；R＝Me

步骤1

将7-溴-1H-吲唑(3；1.01g，5.13mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.176g，0.152mmol)在15mL乙二醇二甲醚中的溶液搅拌30分钟。向该溶液中加入2，4-二氯苯基硼酸(1.93g，10.1mmol)和2M Na₂CO₃水溶液(7.1mL，14.2mmol)。将该橙-黄色混合物在80℃下搅拌19小时，使其冷却，然后在50mL乙酸乙酯和50mL水之间进行分配。将有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到橙色的油状物。用柱色谱进行处理(0→10％EtOAc/己烷)，得到淡黄色泡沫状固体形式的7-(2，4-二氯-苯基)-1H-吲唑(4；1.12g，83％)。

步骤2

将7-(2，4-二氯-苯基)-1H-吲唑(4；1.12g，4.27mmol)和硫酸二甲酯(0.405mL，4.28mmol)在15mL甲苯中的溶液在110℃下搅拌17小时，使其冷却，然后将其在0-5℃下冷却。将该混合物仔细用15mL饱和NaHCO₃水溶液进行洗涤，用MgSO₄干燥，过滤(用乙醚进行清洗)并浓缩，得到橙色的油状物。用柱色谱进行处理(0→33％EtOAc/己烷)，得到黄色粘性油状物形式的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑(5；0.92g，78％)。

步骤3-盐酸盐

向7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑(5；0.056g，0.20mmol)在2mL乙醚中的溶液中加入0.2mL 2.0M HCl的乙醚溶液。将所得混合物搅拌30分钟并过滤，得到0.041g(65％)7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑；盐酸盐：m.p.133-147。

用与制备7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑相似的方式制备了以下化合物并用反相HPLC对其进行纯化：

7-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-2H-吲唑；具有三氟乙酸的化合物

2-苄基-7-(2，4-二氯-苯基)-2-2H-吲唑，具有三氟乙酸的化合物；

[7-(2，4-二氯-苯基)-吲唑-2-基]-乙酸乙酯；具有三氟乙酸的化合物

实施例3

7-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二甲基-2H-吲唑；盐酸盐

步骤1

将7-溴-1H-吲唑(3；1.71g，8.67mmol)和硫酸二甲酯(0.90mL，9.5mmol)在30mL甲苯中的溶液在110℃下搅拌4小时，然后使其冷却。将该混合物仔细用30mL饱和NaHCO₃水溶液进行洗涤，用MgSO₄干燥，过滤(用乙醚清洗)并浓缩，得到橙色的油状物。用柱色谱进行处理(0→50％EtOAc/己烷)，得到浅褐色固体形式的7-溴-2-甲基-2H-吲唑(6：R＝Me；1.33g，73％)。

步骤2

向在-78℃下的7-溴-2-甲基-2H-吲唑(5.49g，26.0mmol)在100mLTHF中的溶液中加入2.0M二异丙基氨基锂在四氢呋喃/庚烷/乙基苯(19.5mL，39.0mmol)中的溶液。将所得的深橙色溶液在0-5℃下搅拌15分钟，然后将其重新在-78℃下冷却15分钟。向其中加入碘甲烷(2.5mL，40mmol)，在搅拌下历经17小时使该橙色溶液缓慢温热至室温。向其中加入水(100mL)，将该混合物用100mL乙醚萃取。将有机层用200mL饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到橙色固体。用柱色谱进行处理(0→50％EtOAc/己烷)，得到夹杂有黄色的白色固体形式的7-溴-2，3-二甲基-2H-吲唑(8：R＝R″＝Me；5.28g，90％)，将其在不进行进一步纯化的情况下进行使用。

步骤3

将一个含有7-溴-2，3-二甲基-2H-吲唑(3.23g，14.4mmol)、2，4，6-三甲基苯基硼酸(3.51g，21.4mmol)、新研磨的磷酸钾(6.04g，28.5mmol)、2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(0.225g，0.572mmol)和乙酸钯(II)(0.032g，0.14mmol)的烧瓶抽空并用氮气对其进行回填。向其中加入甲苯(50mL)并将该黄-橙色混合物在100℃下搅拌22小时，然后使其冷却。向其中加入乙醚(200mL)，将该黄色的溶液从深色粒状固体上轻轻倒出。将有机层相继用200mL 10％NaOH水溶液和200mL饱和NaCl水溶液进行洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色固体。用柱色谱进行处理(0→33％EtOAc/己烷)，得到灰白色固体形式的2，3-二甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑(7：R＝R′＝Me，Ar＝2，4，6-三甲基苯基；3.03g，79％；m.p.162-164)。

以与制备2，3-二甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑相似的方式由7-溴-2，3-二甲基-2H-吲唑制备了以下化合物(使用适宜的亲电子试剂和/或苯基硼酸)。用反相HPLC对“含三氟乙酸”名称的化合物进行纯化并将其以TFA盐的形式分离出来：

7-(2，4-二氯-苯基)-2，3-二甲基-2H-吲唑；盐酸盐；

3-氯-7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑；

7-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基甲基)-2-甲基-2H-吲唑；

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；

7-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(由7-溴-2-乙基-3-甲基-2H-吲唑合成)；

1-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-乙醇；

7-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；

7-(2-苯氧基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；

2-甲基-7-间-甲苯基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；

7-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；

7-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；

7-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；

2-甲基-7-(4-苯氧基-苯基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；

2-甲基-7-噻吩-3-基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；

7-呋喃-3-基-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；

7-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；

7-(4-异丙基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；

7-(2，5-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯；具有三氟乙酸的化合物；

实施例4

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶；盐酸盐

步骤1

将2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(28；1.08g，6.24mmol)、2，4-二氯苯基硼酸(1.26g，6.62mmol)、(Ph₃P)₄Pd(0)(0.405g，0.350mmol)、40mL DMF和20mL 2M K₂HPO₄水溶液的混合物在70℃下搅拌40小时。将该混合物在200mL乙醚和200mL水之间进行分配。将有机层相继用200mL水和200mL饱和NaCl水溶液进行洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到混有白色固体的黄色油状物。用柱色谱进行处理(0→20％EtOAc/己烷)，得到略微不纯的黄色油状物形式的2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-3-硝基-吡啶(29；1.19g；68％)，将其在不进行进一步纯化的情况下进行使用。

步骤2

向在85℃下的2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-3-硝基-吡啶(29；1.15g，4.05mmol)、10mL乙醇、2.5mL水和0.5mL浓HCl溶液的混合物中加入铁粉(1.37g，24.6mmol)。将该灰色的混悬液搅拌1小时，使其冷却，用CELITE^_521过滤并将残余物垫用甲醇充分洗涤。浓缩滤液，将微红色-橙色的残余物在50mL乙酸乙酯和50mL饱和NaHCO₃水溶液之间进行分配。将有机层用50mL饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。向该油状物中加入10mL甲苯和乙酸酐(0.41mL，4.35mmol)，并将该黄色溶液在100℃下搅拌23小时，然后将其浓缩为深黄色的残余物。用柱色谱进行处理(50→66％EtOAc/己烷)，得到灰白色固体形式的N-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-吡啶-3-基]-乙酰胺(30；0.815g；68％)。

步骤3

向在78℃下的N-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-吡啶-3-基]-乙酰胺(30；0.787g，2.67mmol)、30mL苯、乙酸酐(0.780mL，8.27mmol)和乙酸钾(0.330g，3.36mmol)的混合物中加入亚硝酸异戊酯(0.572mL，4.27mmol)，将该黄色的混合物搅拌22小时。冷却后，将该混合物过滤并浓缩，得到橙色的油状物。向该油状物中加入21mL乙醇、7mL水和氢氧化锂一水合物(0.339g，8.80mmol)。将该橙色混合物搅拌3小时，然后将其浓缩以除去乙醇。将该橙色的残余物在50mL乙醚和50mL 10％NaOH水溶液之间进行分配，用50mL乙醚萃取水层。将合并的有机层用100mL饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤，将其装载到硅胶上并浓缩。用柱色谱进行处理(0→20％EtOAc/己烷)，得到泡沫状淡黄色固体形式的7-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(31；0.484g；67％)。

步骤4

将7-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶(31；0.107g；0.405mmol)、4mL THF和60％氢化钠/矿物油(0.020g，0.50mmol氢化钠)的混合物搅拌3小时。向该绿色溶液中加入硫酸二甲酯(0.040mL，0.42mmol)。将所得的黄色的浑浊溶液搅拌30分钟，然后用硅胶淬灭并浓缩。用柱色谱进行处理(0→50％EtOAc/己烷)，得到白色固体形式的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(32；0.029g；26％)。

向7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶(0.029g，0.10mmol)在1mL乙醚中的溶液中加入0.100mL 2M HCl的乙醚溶液。将所得的白色混悬液搅拌15分钟，然后浓缩，得到0.031g灰白色固体形式的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶盐酸盐(32HCl)：m.p.191-196。

实施例5

7-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-2-甲基-2H-吲唑；盐酸盐

步骤1

通过三次冷冻-抽吸-解冻工序将在氮气下的二甲基亚砜(5mL)脱气。向其中加入7-溴-2-甲基-2H-吲唑(0.100g，0.474mmol)，二(频哪醇基(pinacolato))二硼(0.132g，0.520mmol)、乙酸钾(0.138g，1.41mmol)和[1.1’-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(0.012g，0.015mmol)，将该混合物再进行一次冷冻-抽吸-解冻工序。将该混合物在80℃下搅拌19小时，使其冷却，向其中加入20mL水。将该混合物用三份乙酸乙酯萃取，每份5mL。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体。用柱色谱进行处理(0→90％EtOAc/己烷)，得到略微不纯的2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-吲唑，将其在不进行进一步纯化的情况下进行使用(10；0.062g，51％)。

步骤2

将2-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-吲唑(0.040g，0.15mmol)、2，3，5-三氯吡啶(0.274g，1.50mmol)、(Ph₃P)₄Pd(0)(0.019g，0.017mmol)、2mL DMF和2mL 2M K₃PO₄溶液的混合物在65℃下搅拌16小时，然后使其冷却。向其中加入水(10mL)并用三份乙酸乙酯萃取该混合物，每份5mL。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体。用柱色谱进行处理(0→50％EtOAc/己烷)，得到7-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-2-甲基-2H-吲唑(7：R＝Me；R′＝H；Ar＝3，5-二氯-吡啶-2-基；0.042g；93％)。

向7-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-2-甲基-2H-吲唑(0.042g)在乙醚中的溶液中加入2M HCl在乙醚中的溶液。将该混合物过滤，得到0.039g黄色固体形式的7-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-2-甲基-2H-吲唑盐酸盐。

2-甲基-2H-吲唑(对于Suzuki偶联而言，使用适宜的芳基卤化物)(那些报告“具有三氟乙酸”的化合物的物质是用反相HPLC进行纯化的)：

2-甲基-7-苯基-2H-吲唑；具有三氟乙酸的化合物

7-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2-甲基-2H-吲唑

2-(2-甲基-2H-吲唑-7-基)-烟酰腈

3-甲基-4-(2-甲基-2H-吲唑-7-基)-苄腈

实施例6

步骤1

将7-溴-2-甲基-2H-吲唑(6：R＝Me；2.01g，9.53mmol)、2，4，6-三甲基苯基硼酸(1.70g，10.4mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.657g，0.569mmol)、70mLDMF和33mL 2M K₂HPO₄水溶液的混合物在69℃下搅拌6.5天。将该混合物在350mL乙醚和350mL水之间进行分配。将有机层用350mL饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色的油状物。用柱色谱进行处理(0→33％EtOAc/己烷)，得到白色固体形式的不纯的2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑(5：R＝Me，Ar＝2，4，6-三甲基苯基；1.44g)，将其在不进行进一步纯化的情况下进行使用。

步骤2

向在-78℃下的以上制备的不纯的2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑(0.500g)在10mL THF中的溶液中加入2.0M二异丙基氨基锂在四氢呋喃/庚烷/乙基苯(1.2mL，2.4mmol)中的溶液。将该黄色的溶液在0-5℃下搅拌15分钟，并将所得的紫色溶液再次冷却至-78℃达15分钟。向其中加入乙醛(0.14mL，2.5mmol)并将所得的黄色溶液搅拌90分钟，然后将其用硅胶淬灭并浓缩。用柱色谱进行处理(0→50％EtOAc/己烷)，得到白色固体形式的1-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-乙醇(12a：R＝Me，R′＝2，4，6-三甲基苯基，E＝CH(OH)Me；0.280g；48％；m.p.246)。

以与制备1-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-乙醇相似的方式制备了以下化合物(使用适宜的亲电子试剂)：

1-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-乙酮

3-乙硫基-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑

实施例7

3-溴-7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑

向7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑(0.659g，2.38mmol)在2mL乙酸中的溶液中滴加溴(0.122mL，2.38mmol)。将该黄色-橙色的溶液搅拌15分钟，在此期间沉淀出橙色的固体。将该混合物浓缩，得到黄色固体，将其在20mL 10％NaOH水溶液和20mL乙醚之间进行分配。将有机层用20mL饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到夹杂有黄色的白色固体。用柱色谱进行处理(0→10％EtOAc/己烷)，得到白色固体形式的3-溴-7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑(24：Ar＝2，4-二氯苯基；0.525g；62％；m.p.137-139)。

实施例8

3-氯-7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑

步骤1

向7-溴-2-甲基-2H-吲唑(6：R＝Me；0.500g，2.37mmol)在5mL乙酸中的溶液中加入磺酰氯(0.29mL，3.6mmol)。将该混合物搅拌5小时，然后向其中加入30mL 2M NaOH水溶液。将该混合物用三份乙酸乙酯萃取，每份30mL，将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到白色固体。用柱色谱进行处理(0→15％EtOAc/己烷)，得到略微不纯的7-溴-3-氯-2-甲基-2H-吲唑(25：R＝Me；0.530g；90％)，将其在不进行进一步纯化的情况下进行使用。

步骤2

将7-溴-3-氯-2-甲基-2H-吲唑(0.079g，0.32mmol)、2，4-二氯苯基硼酸(0.122g，0.641mmol)、2mL乙二醇二甲醚、2mL 2M Na₂CO₃水溶液和四(三苯基膦)钯(0)(0.011g，0.010mmol)的混合物在88℃下搅拌过夜，然后用10mL乙酸乙酯稀释。将该混合物用两份饱和NaCl水溶液洗涤，每份5mL，干燥，过滤并浓缩，得到黄色的油状物。用柱色谱进行处理(0→5％EtOAc/己烷)，得到白色固体形式的3-氯-7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑(26：R＝Me；Ar＝2，4-二氯苯基；0.063g；63％)。

实施例10

2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-3-乙烯基-2H-吲唑

将1-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-乙醇(0.263g，0.893mmol)和4-甲苯磺酸水合物(0.217g，1.14mmol)在10mL甲苯中的溶液在103℃下搅拌16小时，然后使其冷却。将该黄色-橙色的溶液相继用10mL10％NaOH水溶液和10mL饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到橙色的油状物。用柱色谱进行处理(20％EtOAc/己烷)，得到淡黄色固体形式的2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-3-乙烯基-2H-吲唑(15：R^a＝R^b＝H，Ar＝2，4，6-三甲基苯基；0.135g；55％；m.p.84.9-95.4)。

实施例11

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑

步骤1

向在-78℃下的7-溴-2-甲基-2H-吲唑(1.5g，7.1mmol)在18mL THF中的溶液中加入2M二异丙基氨基锂在庚烷/乙基苯/THF(5.3mL，11mmol)中的溶液。将该溶液在0-5℃下搅拌10分钟，然后重新冷却至-78℃。向其中加入4-庚酮(1.49mL，10.6mmol)，并将该溶液搅拌过夜，使其缓慢温热至室温。向其中加入饱和NaHCO₃水溶液(40mL)并将该混合物用三份乙酸乙酯萃取，每份30mL。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体。用柱色谱进行处理(0→20％EtOAc/己烷)，得到4-(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-庚-4-醇(42；1.80g；78％)。

步骤2

将4-(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-庚-4-醇(1.75g，5.38mmol)、50mL甲苯和4-甲苯磺酸(1.23g，6.46mmol)的溶液在110℃下搅拌20小时，然后使其冷却。向其中加入饱和NaHCO₃水溶液(50mL)并将该混合物用三份乙酸乙酯萃取，每份30mL。将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到棕色的油状物。用柱色谱进行处理(0→8％EtOAc/己烷)，得到7-溴-2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑(43；1.47g；89％)。

步骤3

将7-溴-2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑(1.47g，4.79mmol)、2，4-二氯苯基硼酸(1.32g，6.94mmol)、18mL乙二醇二甲醚、四(三苯基膦)钯(0)(0.166g，0.143mmol)和20mL 2M Na₂CO₃水溶液的混合物在85℃下搅拌过夜，然后使其冷却。向其中加入乙酸乙酯(50mL)并将该混合物用两份饱和NaCl水溶液洗涤，每份40mL。将合并的水层用20mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到棕色的油状物。用柱色谱进行处理(0→5％EtOAc/己烷)，得到白色固体形式的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑(15a；1.57g；88％)。

实施例12

7-(2，4-二氯-苯基)-3-乙炔基-2-甲基-2H-吲唑

步骤1

在氩气氛下，将在THF(100mL)中的2-甲基-7-溴吲唑(6：R＝Me；5.31g，25.16mmol)冷却至-78℃。向其中缓慢加入2M LDA在庚烷/THF/乙基苯中的溶液(20mL，40mmol)。然后将该混合物在-78℃下搅拌10分钟，在0℃下搅拌20分钟。将该溶液重新冷却至-78℃，通过注射器缓慢加入DMF(6mL，77.48mmol)。将该混合物进行搅拌并使其温热至室温达19小时。将该反应在EtOAc和NH₄Cl溶液之间进行分配。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用MgSO₄干燥并浓缩至几乎干燥。通过过滤收集所得的黄色固体(3.83g)并用10％在己烷中的EtOAc进行洗涤。浓缩滤液并将残余物用SiO₂色谱纯化，在30分钟期间用EtOAc/己烷(5→30％)进行洗脱，得到另一批17a(0.46g，总收率为62％)以及回收的起始原料(0.768g，14％)。

步骤2

将3-甲酰基-7-溴吲唑(17a；3.83g，16.02mmol)、硼酸(6.10g，31.97mmol)和钯催化剂(0.55g，0.47mmol)的DME溶液(100mL)用氩气充溢5分钟。向其中加入2M Na₂CO₃溶液(23mL，46mmol)。将该混合物在80℃、氩气下进行搅拌。沉淀出Na₂CO₃，加入H₂O(65mL)以将该盐溶解。将反应混合物在80℃下搅拌19小时，然后将其冷却至室温。将该混合物在EtOAc和水之间进行分配并将有机层用MgSO₄干燥。除去溶剂至几乎干燥，通过过滤收集固体17b(Ar＝2，4，6-三甲基苯基；3.36g)，由滤液得到第二批产物(0.90g，联合收率为86％；mp：153.4-156.4℃)。

步骤3

在氮气下，将17b(Ar＝2，4，6-三甲基苯基；1.56g，5.11mmol)和1-(二甲氧基-磷酰基)-2-氧代-丙烷-1-重氮_(diazonium)(1.27g，6.13mmol)的MeOH/THF溶液(70mL/55mL)用K₂CO₃(1.41g，10.20mmol)处理。将该混合物搅拌6小时并用薄层色谱法对该反应进行监测直至反应完全。将该混合物在EtOAc和水之间进行分配并将有机层用MgSO₄干燥。除去溶剂，将残余物用SiO2色谱进行纯化，用8％在己烷中的EtOAc进行洗脱，得到灰白色固体形式的18(Ar＝2，4，6-三甲基苯基)(1.176g，76％；mp129.9-130.9℃)。

实施例13

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-腈

步骤1

向在-78℃下的7-溴-2-甲基-2H-吲唑(6：R＝Me；0.578g，2.93mmol)在15mL THF中的溶液中加入2.0M二异丙基氨基锂在四氢呋喃/庚烷/乙基苯中的溶液(1.8mL，3.6mmol)。将该黄色-橙色的溶液在0-5℃下搅拌15分钟，然后重新冷却至-78℃达15分钟。向其中加入低聚甲醛(0.92g)并将该橙色混合物在-78℃下迅速搅拌75分钟，然后在室温下搅拌100分钟。将该混合物装载到硅胶上并浓缩。用柱色谱进行处理(0→66％EtOAc/己烷)，得到0.662g不纯的(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-甲醇(14a)。

步骤2

将不纯的(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-甲醇(0.642g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.089g，0.077mmol)在25mL乙二醇二甲醚中的溶液搅拌30分钟。向该溶液中加入2，4-二氯苯基硼酸(1.00g，5.27mmol)，然后加入3.8mL 2MNa₂CO₃水溶液，将该黄色混合物在78℃下搅拌15小时。将该混合物在50mL乙酸乙酯和50mL水之间进行分配。将有机层用50mL饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到橙色的油状物。用柱色谱进行处理(0→50％EtOAc/己烷)，然后用苯结晶，得到0.203g(“25％”)7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-甲醇(14b)。

向得自步骤2的[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-甲醇(0.153g)在2mL THF中的溶液中加入2M氨的IPA溶液(1.0mL，2.0mmol)、MgSO₄(0.910g，7.56mmol)和85％的活性MnO₂(0.771g，7.54mmol)。将该深色混合物搅拌2天，然后用CELITE^_521过滤(用二氯甲烷进行清洗)并将其浓缩，得到黄色固体。用柱色谱进行处理(0→10％EtOAc/己烷)，得到白色固体形式的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-腈(20：R³＝2，4-二氯苯基；0.058g；39％；m.p.137-139)。

实施例14

3-乙磺酰基-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑

向3-乙硫基-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑(45；0.034g，0.11mmol)在1mL二氯甲烷中的溶液中加入3-氯过苯甲酸(0.083g 57-86％纯物质，得自Aldrich化学公司)。将该无色的溶液搅拌16小时，然后用5mL二氯甲烷稀释，用5mL 10％NaOH水溶液洗涤。将水溶液用5mL二氯甲烷萃取，将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到黄色的油状物。用柱色谱进行处理(0→20％EtOAc/己烷)，得到白色固体形式的3-乙磺酰基-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑(46；0.017g；45％)。

实施例15

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺

步骤1

向在-78℃下的7-溴-2-甲基-2H-吲唑(6：R＝Me 1.50g，7.12mmol)在50mL THE中的溶液中加入2M二异丙基氨基锂在THF/庚烷/乙基苯中的溶液(4.3mL，8.6mmol)。将该溶液在0-5℃下搅拌15分钟，然后重新冷却至-78℃。向该溶液中一次性加入氯甲酸甲酯(0.66mL，8.5mmol)，将该混合物进行搅拌，同时使其历经19小时缓慢温热至室温。将该反应用硅胶淬灭并浓缩。用柱色谱进行处理(0→20％EtOAc/己烷)，得到淡黄色固体形式的7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(35a：1.52g；79％；m.p.131-132)。

步骤2

将35a(0.750g，2.79mmol)、2，4-二氯苯基硼酸(1.06g，5.57mmol)、10mL乙二醇二甲醚、四(三苯基膦)钯(0)(0.097g，0.084mmol)和10mL 2MNa₂CO₃水溶液的混合物在85℃下搅拌过夜，然后使其冷却。向其中加入乙酸乙酯(50mL)并将该混合物用30mL饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。用柱色谱进行处理(0→10％EtOAc/己烷)，得到白色固体形式的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(35b：0.582g；62％；m.p.128-131)。

步骤3

向N-丙基环丙烷甲基胺(0.69mL，4.8mmol)在12mL苯中的溶液中缓慢加入2M三甲基铝的庚烷溶液(2.4mL，4.8mmol)并将该溶液搅拌75分钟。用移液管将该溶液转移到35b(0.200g，0.597mmol)在10mL苯中的溶液中。将该溶液加热至79℃，搅拌2天，然后冷却至0-5℃。向其中缓慢加入2M NaOH水溶液(20mL)，将混合物用三份二氯甲烷萃取，每份20mL。将合并的有机层用40mL饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到棕色的油状物。用柱色谱进行处理(0→20％EtOAc/己烷)，得到油状物形式的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺(35c：0.117g；47％)。

实施例16

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲基酰胺

将7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(35b；0.050g，0.15mmol)在4mL 2M甲胺的甲醇溶液中的溶液搅拌6天，然后将其浓缩，得到白色固体。用柱色谱进行处理(0→45％EtOAc/己烷)，得到7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲基酰胺(35d；0.044g；88％)。

步骤1

将7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(35a；0.215g，0.799mmol)、8mL2M NaOH水溶液和6mL乙醇的混合物在55℃下搅拌过夜，然后将其浓缩以除去乙醇。将剩余的水层用10％HCl水溶液酸化并用三份乙酸乙酯萃取，每份20mL。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸粗品(35e；0.193g；94％)，将其在不进行进一步纯化的情况下进行使用。

步骤2

向35e(0.075g，0.29mmol)在3mL氯仿中的混合物中加入亚硫酰氯(0.058mL，0.79mmol)和1滴DMF。将该混合物在回流下搅拌3小时，然后浓缩。向其中加入氯仿(2.5mL)，然后加入在0.5mL氯仿中的N’-环丙基甲基-N-乙基-肼甲酸叔-丁酯(0.062g，0.29mmol)。将该溶液搅拌过夜，然后用40mL二氯甲烷稀释，相继用2M氢氧化钠水溶液和饱和NaCl水溶液进行洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到油状物。用柱色谱进行处理(0→10％EtOAc)，得到N-(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-羰基)-N′-环丙基甲基-N-乙基-肼甲酸叔-丁酯(35f：0.025g；20％)。

步骤3

将35f(0.025g，0.055mmol)、2，4-二氯苯基硼酸(0.024g，0.11mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.002g，0.002mmol)、1mL乙二醇二甲醚和1mL 2MNa₂CO₃水溶液的混合物在85℃下搅拌过夜。向其中加入乙酸乙酯(50mL)，并将该混合物用两份饱和NaCl水溶液洗涤，每份20mL，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到澄清的油状物。用柱色谱进行处理(0→15％EtOAc/己烷)，得到N-环丙基甲基-N′-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-羰基]-N-乙基-肼甲酸叔-丁酯(35g；0.020g；70％)。

步骤4

通过向4mL甲醇中缓慢加入1mL乙酰氯来制备HCl的甲醇溶液。将该溶液加入到35g(0.020g，0.039mmol)中并将该溶液搅拌过夜，然后将其浓缩，得到7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸N-环丙基甲基-N′-乙基-酰肼粗品(35h)，用反相HPLC对其进行纯化。

实施例18

N’-环丙基甲基-N-乙基-肼甲酸叔-丁酯

步骤1

向乙基肼草酸盐(1.03g，0.686mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.05g，4.81mmol)在50mL甲醇中的溶液中加入三乙胺(1.86mL，13.4mmol)。将该溶液搅拌1小时，向其中加入环丙烷甲醛(0.425mL，5.69mmol)，将该溶液搅拌2小时，然后浓缩。加入EtOAc(50mL)并将该混合物相继用两份2MNaOH水溶液(每份20mL)和20mL水进行洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到澄清的油状物。用柱色谱进行处理(0→20％EtOAc/己烷)，得到N’-[1-环丙基-亚甲-(E)-基]-N-乙基-肼甲酸叔-丁酯(45；0.780g；77％)。

步骤2

将氰基硼氢化钠(0.276g，4.39mmol)、5mL THF和TMSCl(0.56mL，4.4mmol)的混合物搅拌10分钟，然后向其中缓慢加入在10mL THF中的45(0.780g，3.67mmol)。将该混合物搅拌1小时，然后向其中加入15mL2M NaOH水溶液。将该混合物用40mL乙醚萃取，将有机层用两份饱和NaCl水溶液进行洗涤，每份20mL，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。用柱色谱进行处理(0→20％EtOAc/己烷)，得到N’-环丙基甲基-N-乙基-肼甲酸叔-丁酯(46；0.323g；41％)。

实施例19

[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺盐酸盐

步骤1

将7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-吲唑(5a；0.293g，1.05mmol)溶解于3.0mL冰HOAc和0.3mL乙酸酐中，然后将其在冰浴中冷却。向其中一次性加入90％硝酸(0.070mL；1.48mmol)并在室温下搅拌1小时，然后将其在油浴中于50°下加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，然后用冰(～10g)进行处理。将该混合物用乙醚萃取(2×40mL)。将合并的醚萃取物用饱和NaHCO₃溶液洗涤(2×50mL)，然后用MgSO₄干燥。蒸发，得到3种异构体的混合物，用硅胶快速色谱对其进行分离(EtOAc∶己烷，1∶9)，得到37b(0.077g；22％)。

步骤2

将硝基吲唑37b和10mg 10％披钯炭合并到7mL MeOH中，然后将其在氮气氛下(1atm)搅拌过夜。将催化剂滤出并蒸发掉溶剂，得到36c(0.070g)，将其不进行进一步纯化直接用于下一步。

步骤3

在N₂气氛下，将胺36c(70mg，0.23mmol)和TEA(0.037mL，26mg，0.26mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中并将其在冰浴中冷却。向其中加入丙酰氯(0.022mL，24mg，0.26mmol)，然后使其温热至室温。当反应完全时，蒸发该混合物，将残余物用快速色谱处理(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)，得到48(0.068g；82％)。

步骤4

在N₂气氛下，将酰胺48(0.068mg，0.19mmol)溶解于5mL干燥THF中。向其中一次性加入1M BH₃-THF溶液(0.40mL，0.40mmol)，将该混合物在回流下加热2小时，冷却至室温并小心地加入1mL 6N HCl，将混合物重新在回流下加热1小时，然后将其冷却至室温。用6N NaOH溶液使该混合物呈碱性，然后用二氯甲烷(2×25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤并用Na₂SO₄干燥。蒸发掉溶剂，得到浅棕色粘性液体形式的38(0.071g)，将其在不进行进一步纯化的情况下进行使用。

步骤5

在氮气下，将胺38和丙醛(0.032mL，26mg，0.44mmol)合并到3mLDCE中并将其在室温下搅拌10分钟。向其中一次性加入Na(OAc)₃BH(102mg，0.48mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用20mL二氯甲烷稀释并用稀NH₄OH溶液洗涤。分离出CH₂Cl₂溶液并对其进行干燥(Na₂SO₄)。蒸发掉溶剂，得到残余物，用快速色谱对其进行纯化(EtOAc∶己烷，1∶9)，得到27.4mg粘性液体形式的39的游离碱。将该游离碱溶解于1mL乙醚中并用0.1mL 2M HCl的乙醚溶液进行处理，得到白色固体形式的39(0.022g)。

实施例20

3-烯丙基-7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑

步骤1

向被冷却至-78℃并被维持在N₂气氛下的7-溴-2-甲基-吲唑(9，0.200g，0.948mmol)和干燥THF(1.5mL)的混合物中滴加LDA(947.5μL，1.90mmol，2.0M在庚烷/THF/乙基苯中的溶液)。在完全加入后，将该反应混合物搅拌10分钟并将其温热至0℃达10分钟。将该深红色的溶液冷却至-78℃并向其中滴加烯丙基溴(123.0μL，1.42mmol)。使该溶液温热至室温并将其搅拌一个周末。通过加入饱和NH₄Cl(10mL)来淬灭该反应并将所得的溶液用EtOAc萃取两次。将合并的萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将该粗产物用SiO₂快速色谱进行纯化(在20分钟期间，用0至40％EtOAc/庚烷进行线性梯度洗脱)，得到黄色固体形式的60(0.032g)。还从该柱回收了0.078g起始原料。

步骤2

向一个圆底烧瓶中加入61(0.032g，0.127mmol)、2，4二氯苯硼酸(0.049g，0.254mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.0042g，0.0038mmol)、DME(30.0μL)和2M Na₂CO₃(300.0μL)。将该反应混合物加热至80℃过夜。将该反应混合物冷却至室温并用H₂O稀释，用EtOAc萃取两次，将合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。将该粗产物在SiO₂上用快速色谱进行纯化(在20分钟期间，用0至10％EtOAc/庚烷进行线性梯度洗脱)，得到黄色油状物形式的62(0.015g)。

实施例21

7-(2，4-二氯-苯基)-3-甲氧基甲基-2-甲基-2H-吲唑

步骤1

将7-溴-2-甲基吲唑(9，0.050g，0.24mmol)和THF(1mL)的溶液冷却至-78℃并通过注射器向其中加入LDA溶液(0.17μL，2.0M在THF/庚烷/乙基苯中的溶液)。将该反应在-78℃下搅拌15分钟并向其中滴加25mL氯甲基甲基醚。在加入10分钟后，使该反应温热至室温并在真空下除去挥发性溶剂。将残余物在DCM(10mL)和水之间进行分配。将该有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将该粗产物在SiO₂上用快速色谱进行纯化(50％EtOAc/己烷)，得到被少量起始原料污染的62(0.052g)。

步骤2

向KIMAX_管中加入得自步骤1的7-溴-3-甲氧基甲基-2-甲基吲唑(62，50mg，0.12mmol)、二氯苯硼酸(46mg，0.12mmol)、2M Na₂CO₃水溶液(1mL)和DME(1mL)。用N₂对该管进行充溢并向其中加入Pd(PPh₃)₄(0.008g，0.007mmol)，然后将该管密封。将反应混合物温热至85℃并搅拌12小时。将该反应混合物冷却至室温并用5mL EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，干燥(Na₂SO₄)。过滤有机相并将其真空蒸发，在SiO₂上用快速色谱对粗产物进行纯化(0至25％EtOAc/己烷)，得到63。

实施例22

氨基甲酸7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲酯

步骤1

在0℃下，将醛64(3.00g，9.83mmol)混悬于MeOH(50mL)中并历经10分钟向其中分批加入固体NaBH₄(0.41g，10.84mmol)。将所得的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下再搅拌10分钟。通过加入冰来淬灭反应。用旋转蒸发除去甲醇。将残余物在EtOAc和H₂O之间进行分配。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到14b(2.92g，9.51mmol，97％)。

步骤2

向14b(310mg，1.01mmol)在苯(2mL)中的混悬液中加入NaOCN(0.130g，2.00mmol)。然后缓慢加入TFA(0.16mL，2.08mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜并将其在EtOAc和水之间进行分配。将有机层干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将粗产物在SiO₂上用快速色谱进行纯化(在30分钟期间用20至30％EtOAc/己烷进行线性梯度洗脱)，得到65(0.94g，27％理论值)。

P113，ref：JOC，1963，3421。

实施例23

二甲基-氨基甲酸7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲酯

向醇14b(0.045g，0.146mmol)和苯(1mL)的溶液中加入NaH(10mg，0.25mmol，60％矿物油分散物)并将该反应混合物搅拌10分钟。向其中加入氨基甲酰氯(0.02mL，0.22mmol)，将该混合物在室温下搅拌过夜。对该反应进行的分析表明反应未进行完全。再向其中加入氨基甲酰氯(0.02mL，0.22mmol)并将该混合物在80℃下搅拌过夜。将该反应冷却至室温并将其在EtOAc和H₂O之间进行分配。将有机层用MgSO₄干燥并真空浓缩。将残余物用制备TLC纯化(2mm厚，50％EtOAc/己烷，3次洗脱)，得到66(0.023g，42％理论值)。

实施例24

3-氯-7-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-2-甲基-2H-吲唑

步骤1

将6(R＝Me，0.5g，2.4mmol)、HOAc(5mL)和磺酰氯(0.29mL，0.490g，3.6mmol)的溶液在N₂气氛下搅拌4小时。将该反应混合物加入到2MNaOH(30mL)中并用EtOAc(30mL)萃取三次。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。将粗产物在SiO₂上用快速色谱进行纯化(0至15％EtOAc/己烷)，得到25(R＝Me，530mg；90％理论值)。

步骤2

向被维持在N₂气氛下的DMSO(1.3mL，脱气三次)中加入频哪醇硼烷(0.056g，0.22mmol)、KOAc(0.059g，0.60mmol)、PdCl₂(dPPf)(0.005g，0.006mmol)和25(R＝Me，0.050g，0.200mmol)。将该反应混合物加热至85℃达1小时，然后将其冷却至室温。向其中加入H₂O(10mL)并将该溶液搅拌1分钟，用EtOAc(5mL)萃取三次。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩。将粗产物在SiO₂上用快速色谱进行纯化(0至30％EtOAc/己烷)，得到不纯的67(0.065g)。

步骤3

向KIMAX^_管中加入得自步骤2的67(65mg，0.23mmol)、2，3，5-三氯吡啶(420mg，0.2.3mmol)、2N K₂PO₄水溶液(2mL)和DMF(2mL)。将该管用N₂进行充溢并向其中加入Pd(PPh₃)₄(2.9mg，0.025mmol)，然后将该管密封。将反应混合物加温至65℃达16小时，冷却至室温并用H₂O(15mL)稀释。将该溶液用EtOAc(5mL)萃取三次并将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩。将粗产物在SiO₂上用快速色谱进行纯化(0至20％EtOAc/己烷)，得到不纯的68(0.059g)，通过使用相同条件的第二次色谱处理将其进一步纯化。将产物溶解于Et₂O中并向其中加入2M HCl在Et₂O中的溶液，将沉淀出的盐酸盐滤出并真空干燥。

实施例25

3-溴-7-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-2-甲基-2H-吲唑

通过注射器向69(131mg，0.47mmol)和HOAc(5mL)的溶液中加入溴(75mg，0.47mmol)。将该反应搅拌1小时，将溶液真空浓缩并用H₂O(10mL)稀释。将所得的溶液用EtOAc(5mL)萃取两次并将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到棕色油状物。将该粗产物在SiO₂上用快速色谱进行纯化(0至50％EtOAc/己烷)，得到70(0.096g)。

实施例26

[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-乙腈

步骤1

将醇14b(257mg，0.836mmol)混悬于CHCl₃(5mL)中并将其冷却至0℃，向其中缓慢加入PBr₃(0.09mL，0.947mmol)。将该混合物在0℃下搅拌3.5小时并用冰水淬灭。将该混合物用EtOAc萃取两次并将合并的萃取物用水洗涤，干燥(MgSO₄)。在真空下除去溶剂，得到71(315mg，100％理论值)，将其不进行进一步纯化直接用于下一步。

步骤2

将溴化物71(0.315g，0.85mmol)溶解于NMP(5mL)中并将其冷却至0℃。向该溶液中加入NaCN(0.210g，4.29mmol)并将该反应搅拌2小时，用冰水将其淬灭。将该混合物用EtOAc萃取两次并将合并的萃取物用盐水洗涤四次，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(在30分钟期间用20至30％EtOAc/己烷线性梯度洗脱)，得到72(0.096g，36％理论值)。

实施例27

步骤1

向一个烧瓶中加入3-羧基-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基吲唑(73，1.386g，4.32mmol)、甲苯(12.5mL)和叔-丁醇(12.5mL)。向所得的溶液中加入TEA(1.80mL，12.95mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(2.79mL，12.95mmol)。将该反应混合物在100℃下加热22小时，冷却并用EtOAc(50mL)稀释。将所得的溶液用水洗涤两次，用盐水(50mL)洗涤一次。将所得的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到棕色的油状物，将其在SiO₂上用快速色谱进行纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到74(1.28g，70％理论值)。

步骤2

将74(0.5g，1.28mmol)、TFA(3mL)和DCM(5mL)的溶液在室温下搅拌7小时。向该溶液中加入1M NaOH(10mL)和50％NaOH(5mL)。将所得的溶液用DCM(20mL)萃取三次，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到白色固体形式的75(346.2g，93％理论值)。

步骤3

向75(0.100g，0.35mmol)和DCM(2mL)和吡啶(0.1mL)的溶液中加入甲磺酰氯(0.43g，0.37mmol)。将该反应搅拌5小时，用H₂O(10mL)淬灭反应。将所得的溶液用EtOAc(25mL)萃取两次并将合并的萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(0至50％EtOAc/己烷)，得到76(89mg，70％理论值)。

步骤4

通过注射器向75(0.100g，0.35mmol)和二氯乙烷(2mL)的溶液中加入(35mg，0.37mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜并通过加入饱和NaHCO₃(10mL)将其淬灭。将所得的溶液用EtOAc(30mL)萃取三次，将合并的萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(0至50％EtOAc/己烷)，得到77。

实施例28

[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-脲(75)和3-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-1，1-二甲基-脲(76)

将7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基胺(0.050g，0.17mmol)在DCM(5mL)中的溶液用异氰酸三氯乙酰基酯(0.022mL，0.035g，0.188mmol)处理，将溶液在室温、氮气氛下搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩，将残余物溶解于MeOH(5mL)中，向其中加入K₂CO₃(0.1g，0.72mmol)并将该多相混合物在室温下搅拌1小时。蒸发掉溶剂，向其中加入H₂O(30mL)，将沉淀出的固体滤出并干燥。用MeOH/Et₂O结晶，得到白色固体形式的76(0.049g，49％理论值，m.p.＞300℃)。

将在氮气气氛下的75(0.100g，0.342mmol)和10mL甲苯的混悬液用AlMe₃(0.46ml，0.92mmol，2M，在甲苯中)处理，使固体缓慢溶解，从而得到微带灰色的绿色溶液。在室温下10分钟后，将该混合物用二甲基氨基甲酰氯(0.085ml，0.099g，0.92mmol)处理，加热至100℃达8小时。将该反应混合物冷却至室温，用H₂O(50mL)和饱和NaHCO₃(25mL)溶液处理，用EtOAc(25ml)萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤(50mL)，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发至干。将残余物在SiO₂上用快速色谱进行纯化(丙酮/CH₂Cl₂，15∶85)，得到棕色固体形式的77(0.085g，收率60％，m.p.123-126℃)。

实施例29

N-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-N-甲基-乙酰胺

将胺盐酸盐78(0.0254g，0.064mmol)溶解于吡啶(1mL)中，向其中加入Ac₂O(0.2mL，2.12mmol)。将该混合物在室温下搅拌72小时并将其在EtOAc和10％HCl水溶液之间进行分配。将有机相用H₂O、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(用含有0.15％NH₄OH的2％在CH₂Cl₂中的MeOH进行洗脱)，得到79(0.023g，99％理论值)。

实施例30

[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；盐酸盐

步骤1

向被冷却至-78℃并被维持在N₂气氛下的7-溴-2-甲基-吲唑(6，R＝Me，3.20g，15.16mmol)和干燥THF(50mL)的溶液中滴加LDA(12.0mL，22.74mmol，2.0M在庚烷/THF/乙基苯中的溶液)。在完全加入后，将该反应混合物搅拌10分钟并温热至0℃达20分钟。将该深红色的溶液冷却至-78℃并向其中滴加DMF(3.0mL，45.48mmol)。使该溶液温热至室温并将其搅拌过夜。通过加入饱和NH₄Cl(50mL)将反应淬灭，将所得的溶液用EtOAc萃取两次。将合并的萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(在20分钟期间用0至40％EtOAc/庚烷进行线性梯度洗脱)，得到0.890g固体，其是起始原料和所需产物的混合物。将反应重新在SiO₂上进行色谱处理(在20分钟期间用0至20％EtOAc/庚烷进行线性梯度洗脱)，得到固体形式的纯80(0.470g)。第二部分含有1.22g起始原料和所需产物的混合物。

步骤2

向一个圆底烧瓶中加入80(1.36g，5.69mmol)、2，4-二氯苯硼酸(1.411g，7.40mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.1972g，0.17mmol)、DME(35.0mL)和2MNa₂CO₃(8.0mL)。将该反应混合物加热至80℃过夜。在反应期间，沉淀出Na₂CO₃固体，根据需要向其中加入水以得到均匀的溶液(23mL)。将该反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。将水相用EtOAc萃取两次并将合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(在20分钟期间用0至20％EtOAc/庚烷进行线性梯度洗脱)，得到黄色固体形式的64(1.62g)。

步骤3

将64(2.294g，2.29mmol)、氨(4.6mL，9.18mmol，2.0M在2-丙醇中的溶液)、MgSO₄(4.14g，34.4mmol)和MnO₂(2.0g，23.0mmol)的混悬液在室温下搅拌过夜。将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(在20分钟期间用0至10％EtOAc/己烷进行线性梯度洗脱)，得到白色固体形式的81(0.428g)。

步骤4

在5分钟期间中，向剧烈搅拌着的冰冷的81(0.100g，0.331mmol)、CoCl₂·6H₂O(0.008g，0.033mmol)、THF(1.0mL)和H₂O(0.5mL)的溶液中分批加入NaBH₄(0.275g，0.728mmol)。使该反应恢复至室温并将其搅拌2小时。将混悬的黑色固体滤出并将反应混合物真空浓缩。将残余的水相用EtOAc萃取两次并将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(在10分钟期间用0至100％EtOAc/己烷进行线性梯度洗脱)，得到白色固体形式的82(0.073g)。

步骤5

向82(0.073g，0.238mmol)和Et₂O(1.5mL)的溶液中相继加入TEA(66.0μL，0.478mmol)和氯甲酸甲酯(27.63μL，0.358mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌2.5小时。将该反应混合物用H₂O稀释并用EtOAc(25mL)萃取两次。将合并的萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(在15分钟期间用0至50％EtOAc/庚烷进行线性梯度洗脱)，得到0.049g不纯的白色固体。用制备TLC进一步纯化所得的固体(50％EtOAc/己烷)。将由制备板回收的油状物溶解于温热的THF中并向其中滴加1.0M HCl/Et₂O溶液直至该溶液达到约1的标称pH。将所得的混合物搅拌0.5小时并通过过滤收集所形成的白色固体，得到83(0.017g，m.p.146.3-148.6℃)。

实施例31

[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-肼；盐酸盐

步骤1

将醛64(0.700g，0.657mmol)、肼基甲酸叔丁酯(0.087g，0.657mmol)、THF(5mL)和MeOH(5mL)的溶液在65℃下搅拌过夜。20小时后，加入另一份肼基甲酸叔丁酯的等分试样(0.092g，0.696mmol)并将其继续搅拌24小时。将该反应浓缩，得到泡沫状橙色固体，将其用柱色谱进行纯化(0至50％EtOAc/己烷)，得到泡沫状淡黄色固体形式的腙(0.303g)。

将NaBH₃CN(0.051g，0.81mmol)、THF(1mL)和三甲基氯硅烷(0.100mL，0.788mmol)的混合物搅拌10分钟。将得自前面步骤的腙溶解于THF(4mL)中并将其加入到其中。将该淡黄色的溶液搅拌19小时；反应没有进行完全。向该反应中加入第二个等分试样的NaBH₃CN(0.073g，1.16mmol)、THF(1mL)和三甲基氯硅烷(0.150mL，1.18mmol)。1.25小时后，缓慢加入10％NaOH水溶液(10mL)，将所得的混合物用Et₂O(10mL)萃取。将有机层用10mL饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到黄色油状物。用柱色谱进行处理(0至50％EtOAc/己烷)，得到0.097g(45％)略微不纯的白色固体形式的84。

步骤2

将乙酰氯(1mL)缓慢加入到MeOH(4mL，EXOTHERMIC)中。将所得的溶液加入到略微不纯的84(0.097g，0.23mmol)中，将该淡黄色的溶液搅拌17小时，然后浓缩，得到白色固体。将该固体在Et₂O(5mL)和10％NaOH水溶液(5mL)之间进行分配。将水层用Et₂O(5mL)萃取，将合并的有机层用饱和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到0.050g黄色油状物。将该油状物溶解于Et₂O(3mL)中并向其中加入2.0M在Et₂O中的HCl(0.2mL)。将所得的混合物搅拌30分钟，然后浓缩，得到淡黄色的固体。将该固体用5mL热THF研磨。冷却至室温后，滤出固体，用Et₂O充分清洗，风干，然后真空干燥，得到淡黄色固体形式的85(0.036g，40％，m.p.172.5-176.0)。

实施例32

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-磺酸酰胺

步骤1

向被冷却至-78℃的7-溴-2-甲基吲唑(9，3.330g，0.0158mmol)和干燥THF(50mL)的溶液中滴加LDA(11.50mL 0.024mmol，2.0M，在庚烷/THF/乙基苯中)。将该深红色的溶液在-78℃下搅拌10分钟，然后在0℃下再搅拌20分钟。将该反应混合物重新冷却至-78℃，向其中滴加二苄化二硫(5.83g，0.24mmol)在THF(10mL)中的溶液。在完全加入后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过加入10％NaOH淬灭反应并将水相用Et₂O(25mL)萃取两次。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将粗产物用硅胶色谱纯化(在20分钟期间用0-15％，然后在10分钟期间用15-25％进行洗脱)，得到浅棕色固体形式的86(3.07g)。

步骤2

向一个100mL的烧瓶中加入86(1.00g，3.0mmol)、HOAc(25mL)和H₂O(2.0mL)。将该反应在冰浴中冷却并通过一根埋入液面下的Pasteur吸管向反应中通入Cl₂达准确10秒。除去冰水浴，将溶液搅拌2分钟，这时，通过加入10％Na₂S₂O₃溶液(60mL)淬灭反应，将水相用CH₂Cl₂(60mL)萃取两次。将合并的萃取物用10％NaOH(60mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩。将淡黄色的固体真空干燥并在SiO₂上进行色谱处理(在20分钟期间用0-5％EtOAc/己烷进行线性梯度洗脱)，得到白色固体形式的87(590mg)。

步骤3

将磺酰氯87(0.725g.2.34mmol)、叠氮化钠(0.152g，2.34mmol)、丙酮(12mL)和H₂O(12mL)的溶液在0℃下搅拌2.5小时。在真空下除去丙酮并将所得的混合物用Et₂O萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到白色固体形式的88(0.689g；m.p.98.5-99.2℃)，将其不进行进一步纯化直接用于下一步。

向88(0.650g，2.05mmol)、NH₄Cl(0.2562g，4.79mmol)、EtOH(26mL)和H₂O(9mL)的溶液中加入金属锌(0.269g，4.112mmol)并将该反应在室温下剧烈搅拌过夜。TLC分析表明仍然存在一些磺酰基叠氮化物，向其中加入另外的金属锌(0.1344g，2.06mmol)和NH₄Cl(0.110g，2.06mmol)并再继续搅拌24小时，这时显示没有起始原料剩余。将反应混合物真空浓缩。将残余物用5％NH₄Cl稀释并用EtOAc(25mL)萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(在15分钟期间用0至30％EtOAc/己烷进行线性梯度洗脱)，得到白色固体形式的89(0.461g，m.p.202.4-205.3℃)。

步骤4

将89(0.293g，1.01mmol)、2，4-二氯硼酸(0.3854g，2.02mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.0351g，0.030mmol)、DME(9.0mL)和2M Na₂CO₃(2.20mL)的溶液加热至80℃过夜。向其中加入另一个等分试样的H₂O(4.5mL)以使从该溶液中沉淀出来的Na₂CO₃溶解。将反应混合物冷却并用EtOAc稀释，取出水层并用EtOAc洗涤两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并真空浓缩。将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(在30分钟期间用0至15％EtOAc/庚烷进行线性梯度洗脱，其后，在15％下进行等度洗脱)，得到白色固体形式的90(0.410g，m.p.170.4-171.5℃)。

实施例33

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺

步骤1

向一个圆底烧瓶中加入7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-吲唑(5，1.750g，6.0mmol)、氯磺酸三甲基硅烷基酯(2.918mL，3.575g，19mmol)和DCE(35mL)，将其装配上冷凝器并在搅拌下加热至80℃过夜。将该反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将所得的橙色油状物溶解于SOCl₂(10mL)中，向其中加入DMF(500μL)，将该反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩并将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(在20分钟期间用0至15％EtOAc/己烷进行线性梯度洗脱)，得到黄色油状物形式的87(0.365g)。

步骤2

向磺酰氯87(0.030g，0.080mmol)和CH₂Cl₂(5mL)的溶液中加入乙醇胺(10.0uL，0.160mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在真空下浓缩并将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(在15分钟期间用0至80％EtOAc/己烷进行线性梯度洗脱)，得到白色固体形式的92(0.014g，m.p.202.4-205.3℃)。可以用反相制备色谱对该产物进行进一步纯化，用MeCN、H₂O和TFA洗脱。

用相似的方式由77-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-亚磺酰氯制备了以下化合物，用2-甲氧基乙基胺、二甲胺、甲胺、吗啉、N-甲基哌嗪和二乙醇胺代替乙醇胺。

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-磺酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(D7)

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-磺酸二甲基酰胺(D8)

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-磺酸甲基酰胺(D9)

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-2H-吲唑(D10)

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-2H-吲唑D(11)

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-磺酸二-(2-羟基-乙基)-酰胺D(12)

实施例34

7-(2，4-二氯-苯基)-3-甲磺酰基甲基-2-甲基-2H-吲唑

步骤1

向在室温下的溴化物71(0.370g，1.00mmol)和NMP(5mL)的溶液中加入NaSMe(0.210g，3.00mmol)，将所得的溶液搅拌3小时并将其在EtOAc和H₂O之间进行分配。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(在30分钟期间用15至20％EtOAc/己烷进行线性梯度洗脱)，得到油状物形式的93(0.115g，34％理论值)。

步骤2

向在室温下的硫化物93(115mg，0.34mmol)和CH₂Cl₂(2mL)的溶液中加入MCPBA(215mg，＜0.96mmol，＜77％含量测定)，将该反应混合物搅拌过夜。将该混合物在EtOAc和NaHCO₃之间进行分配。将水相用EtOAc萃取两次并将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。将残余物用20％EtOAc/己烷研磨，将所得的固体滤出并风干，得到94(0.053g，42％理论值)。

实施例35

步骤1

向一个圆底烧瓶中加入7-溴-2，3-二甲基吲唑(8，2.290g，10.17mmol)、2，4-二氯苯硼酸(3.883g，20.35mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.3525g，0.31mmol)、DME(25mL)和2M Na₂CO₃(25mL)。将该反应混合物加热至80℃达72小时。将该反应混合物冷却至室温，用H₂O稀释并用EtOAc萃取两次，将合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(在20分钟期间用0至20％EtOAc/庚烷进行线性梯度洗脱)，得到浅棕色油状物形式的7(2.05g)。

步骤2

将发烟硝酸(5.30mL)和Ac₂O(1.8mL)的溶液在0℃下搅拌5分钟。向该混合物中加入7(0.627g，2.15mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至0℃并小心地用50％NaOH淬灭，将水层用EtOAc萃取两次，将合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，得到黄色固体形式的95(0.682g)。

步骤3

分成三等份向剧烈搅拌着的95(0.100g，0.297mmol)和锡(0.1624g，1.368mmol)的混合物中加入浓HCl。在放热反应平息后，加入EtOH(2.0mL)，将该反应在80℃下加热1小时。将反应混合物在真空下浓缩并将残余物小心地与2N NaOH混合，用Et₂O萃取两次。将合并的有机相干燥(MgSO₄)并过滤。

向得自还原反应的Et₂O溶液中相继加入TEA(82.9□L，0.595mmol)和氯甲酸甲酯(45.9μL)。将所得的混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用NaHCO₃中和并将所得的水相用EtOAc萃取两次，将合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(在20分钟期间用0至30％EtOAc/庚烷进行线性梯度洗脱)，得到0.021g略微不纯的黄色固体。将该黄色固体溶解于Et₂O中并向其中滴加1.0MHCl/Et₂O溶液。通过过滤收集所得的固体，得到96(0.0107g)。

实施例36

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶

步骤1

向加热至70℃的4-氨基-3-甲基吡啶(97，10g，0.092mmol)和HBr(50mL)的溶液中历经1小时加入15％H₂O₂(16mL)。将该反应混合物再搅拌小时并将其倒入冰(100g)中。用50％NaOH将该溶液的pH调至约5并将所得的红色沉淀滤出。将pH升至约9并通过过滤收集所得的白色沉淀，得到98(13.5g，78％理论值)

步骤2

将98和甲苯(100mL)的混悬液加热至110℃直至固体溶解。向该温热的溶液中加入TEA(30mL，0.216mmol)和乙酸酐(20.4mL，22.1g，0.216mmol)并将该反应加热3小时。3小时后，再加入30mL Ac₂O并在6小时后再加入30mL TEA。将该溶液在真空下浓缩并将残余物溶解于EtOAc(500mL)中，用H₂O(200mL)萃取两次。将水性萃取物用EtOAc(200mL)反萃取两次，将合并的EtOAc萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到棕色的油状物。将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(0至20％EtOAc/己烷)，得到不纯的黄色油状物，将其在SiO₂上进行第二次快速色谱处理(20至50％EtOAc/己烷)，得到99(12.1g)。

步骤3

向一个100ml的圆底烧瓶中加入99(630mg，2.3mmol)、2，4-二氯苯硼酸(662mg，3.5mmol)、2N Na₂CO₃水溶液(15mL)和DME(15mL)。用N₂对该管进行充溢并向其中加入Pd(PPh₃)₄(79mg，0.07mmol)。将该反应混合物温热至85℃达24小时，冷却至室温并用EtOAc(100mL)稀释。将该溶液用盐水(20mL)洗涤两次，将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩。将粗产物在SiO₂上用快速色谱进行纯化(0至50％EtOAc/己烷)，得到纯的100(0.154g，22％理论值)。

步骤4

向100(1.5g，5.08mmol)和苯(100mL)的溶液中加入KOAc(1.4g，5.84mmol)和Ac₂O(1.30mL，1.4g，13.73mmol)。将该溶液温热至90℃并通过注射器加入亚硝酸异戊酯(1.37mL，10.16mmol)。将该反应加热5.5小时，冷却至室温并将该混合物在真空下浓缩。向残余物中加入MeOH(15mL)和LiOH(20.32mmol)并将所得的混合物加热至回流达1小时。使该反应在室温下老化过夜，然后再加热1小时。向该溶液中加入5g硅胶并蒸发掉溶剂。将吸收到硅胶上的粗产物加到SiO2柱的顶端并用快速色谱进行纯化(0至50％EtOAc/己烷)，得到吲唑101(0.570g，42％理论值)。

步骤5

向101(0.285g，21.08mmol)和DMF(5mL)的溶液中加入NaH(0.060g，1.51mmol，60％，在矿物油中)。当停止放气时，向其中加入硫酸二甲酯(0.136g，1.08mmol)并将该反应混合物再搅拌0.5小时。通过加入H₂O(20mL)将反应淬灭并用EtOAc(30mL)萃取三次。将合并的萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到棕色固体，其含有两种异构体的N-甲基化合物。将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(20-70％EtOAc/己烷)。第一个级分包含1-甲基异构体，第二个级分包含2-甲基异构体。将第二个级分用第二根柱进一步纯化，得到102(0.103g)。

实施例37

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[4，3-b]吡啶

步骤1

将POCl₃(22mL)和PCl₅(15g)的混合物温热至70℃并分小份向其中加入4-羟基-3-硝基吡啶(103，10g)。形成白色固体并产生气体。在完全加入后，将反应温热至140℃并将其搅拌5小时。将反应混合物冷却并真空浓缩。向残余物中小心地加入H₂O(50mL)并用固体Na₂CO₃将其pH调至7.5。向其中加入DCM并将该两相混合物搅拌30分钟。分离各相，将水相用DCM(50mL)洗涤两次。将合并的有机相干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到104(8.72g，77％理论值)，其足够纯，可直接用于下一步。

步骤2

向一个500mL的圆底烧瓶中加入104(6.794g，42.9mmol)、2，4-二氯硼酸(8.24g，43.2mmol)、Pd(PPh₃)₄(2.897g，2.51mmol)、DMF(200mL)和2M K₂HPO₄(128mL)并将该反应混合物在N₂气氛下温热至68℃达21小时。将该反应混合物用H₂O(1L)稀释并将黄色沉淀滤出，风干，在高真空下干燥，得到10.07g粗产物，将其在SiO₂上用快速色谱纯化(20％EtOAc/己烷)，得到6.002g(52％)黄色固体形式的略微不纯的105。

步骤3

将105(5.935g，22.06mmol)、EtOH(26mL)和H₂O(11mL)的溶液加热至90℃，小心地加入铁粉(1.85g，33.25mmol)和浓HCl(0.4mL)。将该反应搅拌2小时并用10％NaOH溶液淬灭(10mL)，然后再搅拌10分钟，然后使其冷却至室温。将该反应混合物用CELITE 521^_过滤并用MeOH充分洗涤滤垫。将滤液真空浓缩并在H₂O(20mL)和DCM(20mL)之间进行分配。将水相用DCM(20mL)萃取两次并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到5.809g粗产物，其包含大量起始原料。用7.96g铁粉浓HCl(2mL)重复该过程。如前所述对反应进行后处理，得到橙色树脂形式的不纯的106(4.360g)83％。

步骤4

向106(2.178g 9.11mmol)和HOAc(20mL)的溶液中历经1分钟滴加溴(0.94mL，18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌23小时，然后真空浓缩。将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(10％EtOAc/己烷)，得到黄色-橙色固体形式的107(0.959g)(27％)。

步骤5

将107(0.050g，0.13mmol)、Ac₂O(0.5mL)和甲磺酸(1滴)的溶液在130℃下加热过夜。将该反应混合物在真空下浓缩，溶解于DCM(5mL)中，用饱和NaHCO₃(5mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到黄色油状物形式的108(0.072g)(“118％”)，静置后其固化。

步骤6

在一个35mL的三颈烧瓶上装配搅拌棒、真空出口和填充有氢气的气囊并向其中加入108(0.058g，0.121mmol)、THF(2mL)和10％Pd/C(0.062g)。将该容器的气体排空并充入H₂。4小时后，排空H₂并加入MeOH(1mL)，然后将该容器的气体排空并充入H₂。又过4小时后，通过除去H₂来停止反应，使反应在室温下静置过夜。将反应混合物用CELITE 521^_垫过滤并用MeOH洗涤。在真空下除去溶剂并将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(0至10％EtOAc/己烷)，得到白色固体形式的109(0.020g)(49％2-步)。

步骤7

将109(0.410g，1.02mmol)、EtOH(4mL)和吡咯烷(1mL)的溶液搅拌15分钟。在真空下除去挥发性溶剂，将所得的黄色油状物在SiO₂上用快速色谱纯化(0至33％EtOAc/己烷)，得到白色固体形式的110(0.303g)(83％)。

步骤8

在一个烧瓶上装配上搅拌棒和冷凝器并向其中加入110(0.295g，0.819mmol)、二_烷(2.7mL)、H₂O(0.3mL)、K₂CO₃(0.395g，2.86mmol)、PdCl₂(dppf)(0.068g，0.083mmol)和三甲基环硼氧烷(boroxine)(0.120mL，0.858mmol)。将该反应混合物在93℃下加热2.5小时，冷却并将该溶液在H₂O(10mL)和EtOAc(10mL)之间进行分配。将水相用EtOAc(10mL)萃取，将合并的萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。将黄色油状物粗品在SiO₂上用快速色谱纯化(100％EtOAc/己烷)，得到黄色油状物形式的111(0.184g，76％理论值)。

步骤9

向加热至79℃的111(0.180g，0.610mmol)、苯(10mL)、Ac₂O(0.18mL，1.9mmol)和KOAc(0.072g，0.734mmol)的溶液中加入亚硝酸异戊酯(0.13mL，0.971mmol)，将该反应混合物搅拌14.5小时，然后冷却至室温并真空浓缩，得到黄色固体。将残余物用H₂O(2mL)、EtOH(6mL)和LiOH-H₂O(0.084g，2.00mmol)吸收，在79℃下加热3小时。将混合物冷却，真空浓缩，将残余物在H₂O(5mL)和Et₂O(5mL)之间进行分配。将水相用Et₂O萃取，将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，过滤并蒸发。将所得的橙色油状物在SiO₂上用快速色谱纯化(0至50％EtOAc/己烷)，得到黄色泡沫形式的112(0.096g)(60％)。

步骤10

向112(0.093g，0.352mmol)和THF(4mL)的冰冷的溶液中加入NaH(0.020g，0.50mmol)。将开始冒泡的溶液搅拌15分钟，然后向其中加入硫酸二甲酯(0.033mL，0.35mmol)，将该反应从冰浴上取下并搅拌0.5小时。通过加入SiO₂将反应淬灭并将其真空浓缩。将硅胶放置到快速柱的顶端(0至66％EtOAc/己烷)，经静置固化后，得到黄色固体形式的113(0.057g，21％理论值)。

实施例38

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶；盐酸盐

步骤1

将在N₂气氛下的2-氯-4-甲基-3-硝基-吡啶(114，1.08g，6.24mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.405g，0.350mmol)、2，4-二氯苯硼酸(1.264g，6.62mmol)、DMF(40mL)和2M K₂HPO₄(20mL，40mmol)的溶液在70℃下加热41小时。将反应混合物冷却至室温并在H₂O(200mL)和Et₂O(200mL)之间进行分配。将有机相用H₂O(200mL)、盐水(200mL)进行洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。将所得的黄色油状物在SiO₂上用快速色谱纯化(0至20％EtOAc/己烷)，得到黄色油状物形式的115(1.193g)(68％)，其足够纯，可直接用于下一步。

步骤2

将115(1.148g，4.05mmol)、EtOH(10mL)、H₂O(2.5mL)和浓HCl(0.5mL)的溶液加热至85℃并向其中加入铁粉(1.371g，24.55mmol，)。在继续加热的情况下将该反应混合物搅拌1小时，冷却，用CELITE 521_过滤。用MeOH充分洗涤滤垫，在真空下除去挥发性溶剂。将红色残余物在EtOAc(50mL)和饱和NaHCO₃(50mL)之间进行分配。将有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将残余物溶解于甲苯(10mL)和乙酸酐(0.41mL)中并将其在100℃下加热22小时。将反应混合物冷却并在真空下除去挥发性溶剂。将该深黄色的残余物在SiO₂上用快速色谱纯化(50至66％EtOAc/己烷)，得到白色固体形式的116(0.815g 68％)。

步骤3

将116(0.787g，2.67mmol)、苯(30mL)、Ac₂O(0.780mL，8.27mmol)和HOAc(0.330g，3.36mmol)的溶液加热至78℃并向其中加入亚硝酸异戊酯(0.572mL，4.27mmol)。将反应混合物加热22小时，冷却，过滤并真空浓缩。将所得的油状物(1.063g)溶解于EtOH(21mL)中，向其中加入H₂O(7mL)和LiOH-H₂O(0.339g，8.08mmol)。将该反应混合物加热至80℃达3小时，冷却并真空浓缩。将橙色的残余物在Et₂O(50mL)和10％NaOH(50mL)之间进行分配。将水相用Et₂O(50mL)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。将粗产物在SiO₂上用快速色谱纯化(0至20％EtOAc/己烷)，得到淡黄色泡沫形式的117(0.484g，69％)。

步骤4

向117(0.107g，0.405mmol)和THF(4mL)的溶液中加入NaH(0.020g，0.50mmol，60％矿物油分散物)。搅拌3小时后，向其中加入硫酸二甲酯(0.040mL，0.42mmol)，将该混合物搅拌0.5小时。用SiO₂淬灭反应，将其真空浓缩。将SiO2放到快速柱上(0至50％EtOAc/己烷)，得到乳白色薄膜形式的118(0.029g)(26％)。将该产物溶解于Et₂O(1mL)中并向其中加入2.0M HCl/Et₂O溶液。将所得的白色混悬液搅拌15分钟，浓缩并将其真空干燥过夜，得到灰白色固体形式的118的盐酸盐(0.031g)。

实施例39

35S-TBPS结合试验

所述的结合试验是以K.Gee等人，Eur.J.Pharmacol.1987 136：419-423所报道的试验为基础的。

匀浆的制备：包含GABA_Aα₁β₂γ₂或GABA_A α₂β₃γ₂构建体的HEK293细胞的膜制备根据之前Gee等人(同上)所述方法的改进方法进行。将位于被调节至pH 7.4的D-PBS缓冲液(不含钙/镁)中的全HEK 293细胞在7,280×g下离心20分钟。弃去上清液后，将沉淀物重新混悬于缓冲液中并在1,820×g下离心10分钟。之后，弃去上清液，将沉淀物重新混悬于冰冷的制备缓冲液(50mM Tris HCl pH 7.4，4℃和150mM KCl)中，用BrinkmannPolytron PT3000(设定6)匀化30秒，于4℃下在48,000×g下离心30分钟。将离心和匀化操作再重复两次，一共进行3次，然后以0.5mg/mL的终蛋白质浓度将该膜重新混悬。然后，将最终膜制品的等分试样(30mL)在48,000×g下离心30分钟，将所得的沉淀物贮存在-80℃下备用。

35S-TBPS结合试验.将含有GABA_Aα₁β₂γ₂或GABA_Aα₂β₃γ₂构建体的膜沉淀物在冰上解冻，重新混悬于10mL 50mM Tris HCl pH7.4，4℃和150mM KCl中并将其在48,000×g下于4℃离心30分钟。弃去上清液后，以约0.5mg/mL蛋白质浓度将沉淀物重新混悬于30mL培养缓冲液(50mMTris HCl pH 7.4，25℃和150mM KCl)中。在³⁵S-TBPS竞争研究中，将HEK293膜在不存在或存在0.01nM至10μM浓度的竞争物的情况下、在125μL培养缓冲液中、于室温(～22℃)下用³⁵S-TBPS(5nM终浓度)和GABA(1μM)培养2小时。用印防己毒素(终浓度为100μM)测定非-特异性结合。通过用预先在0.1％聚乙烯亚胺中浸泡的GF/B滤器真空过滤、然后用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris HCl pH7.4，4℃和150mM KCl)洗涤(3×1mL)来终止结合反应。结合放射性的测量用Packard Microplate 96孔topcount闪烁计数器进行。竞争曲线分析和供试化合物的pIC₅₀值估算用软件程序ActivityBase和/或Prism(3.0版)进行。

化合物	pIC₅₀
化合物	pIC₅₀			α₁β₂γ₂	α₂β₃γ₂
A27	6.24	7.87		α₁β₂γ₂	α₂β₃γ₂
A27	6.24	7.87	A14	6.53	7.51
A17	5.93	7.58	A14	6.53	7.51

实施例40

如本实施例中所述制备了用于不同施用途径的包含主题化合物的药物组合物。

用于口服施用的组合物(A)

成分	％重量/重量
成分	％重量/重量	活性成分	20.0％
乳糖	79.5％	活性成分	20.0％
乳糖	79.5％	硬脂酸镁	0.5％

将各成分混合并分配到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊将大约接近一个总日剂量。

用于口服施用的组合物(B)

成分	％重量/重量
成分	％重量/重量	活性成分	20.0％
硬脂酸镁	0.5％	活性成分	20.0％
硬脂酸镁	0.5％	交联羧甲基纤维素钠	2.0％
乳糖	76.5％	交联羧甲基纤维素钠	2.0％
乳糖	76.5％	PVP(聚乙烯吡咯烷)	1.0％

将各成分合并并用溶剂如甲醇制粒。然后，将制剂干燥并用适宜的压片机成形为片剂(含有约20mg活性化合物)。

用于口服施用的组合物(C)

成分	％重量/重量
成分	％重量/重量	活性化合物	1.0g
富马酸	0.5g	活性化合物	1.0g
富马酸	0.5g	氯化钠	2.0g
尼泊金甲酯	0.15g	氯化钠	2.0g
尼泊金甲酯	0.15g	尼泊金丙酯	0.05g
粒状糖	25.5g	尼泊金丙酯	0.05g
粒状糖	25.5g	山梨醇(70％溶液)	12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.)	1.0g	山梨醇(70％溶液)	12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.)	1.0g	矫味剂	0.035ml
着色剂	0.5mg	矫味剂	0.035ml
着色剂	0.5mg	蒸馏水	适量至100ml

将各成分混合，形成用于口服施用的混悬液。

胃肠外制剂(D)

成分	％重量/重量
成分	％重量/重量	活性成分	0.25g
氯化钠	适量以使其等张	活性成分	0.25g
氯化钠	适量以使其等张	注射用水	至100ml

将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在搅拌下加入足量氯化钠以使溶液等张。用剩余的注射用水将该溶液调至规定的重量，用0.2微米的膜滤器过滤并在无菌条件下进行包装。

栓剂制剂(E)

成分	％重量/重量
成分	％重量/重量	活性成分	1.0％
聚乙二醇1000	74.5％	活性成分	1.0％
聚乙二醇1000	74.5％	聚乙二醇4000	24.5％

在蒸气浴上将各成分一起熔化并混合，倒入模具中，含有2.5g总重量。

局部制剂(F)

成分	克
成分	克	活性化合物	0.2-2
司盘60	2	活性化合物	0.2-2
司盘60	2	吐温60	2
矿物油	5	吐温60	2
矿物油	5	矿脂	10
尼泊金甲酯	0.15	矿脂	10
尼泊金甲酯	0.15	尼泊金丙酯	0.05
BHA(丁基化羟基苯甲醚)	0.01	尼泊金丙酯	0.05
BHA(丁基化羟基苯甲醚)	0.01	水	适量至100

将除水以外的各成分合并，在搅拌下加热至约60℃。然后，在剧烈搅拌下，加入在约60℃下的足量水以便将各成分乳化，然后加入适量水至约100g。

鼻喷雾制剂(G)

制备多种包含约0.025-0.5％活性化合物的水性混悬液作为鼻喷雾制剂。该制剂任选地包含无活性的成分，如，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可以加入盐酸来调节pH。鼻喷雾制剂可以通过鼻喷雾计量泵来递送，通常每喷递送约500-100微升制剂。一种典型的给药方案是每4-12小时喷雾2-4次。

虽然已经参考其特定实施方案对本发明进行了描述，但是本领域技术人员应当清楚的是，可以调整特定的情况、化合物、组合物、方法、一个或多个方法步骤以适应权利要求所定义的客观主旨和范围。这类调整可以在不背离以下权利要求所确定的本发明的真实主旨和范围以及这些权利要求所赋予的等同物的全部范围的条件下做出。

对于所有目的而言，本申请中所引用的所有专利、专利申请和出版物全部引入本文作为参考，其程度就如同各个专利、专利申请或出版物被逐个列出一样。

Claims

1.式I的化合物：

其中：

R¹ 是CHR^fR^g、C_2-10炔基、C_1-6卤代烷基、卤素、氰基、-C(＝Z)R^o、-X²C(＝O)X¹R^f、-NR^fSO₂R^o、-N[C(＝O)OR^m]₂、-N＝CR^fNR^jR^k、-S(O)_mR^h、CONRⁱNHR^o或其中烷基链中的2或3个不相邻的碳原子可以被-O-、-S-或-NR^f代替的C_1-10烷基；

R² 是氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基羰基-C_1-3烷基、C_1-6卤代烷基或芳基-C_1-6烷基；

R³ 是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二-C_1-10烷基氨基磺酰基、卤素、C_1-6卤代烷基、氰基、硝基和-NR^a″R^b″，其中R^a″和R^b″各自独立地选自氢、C_1-9烷基和C_1-9烷基羰基；

R⁴ 是C_1-10烷基、C_1-10烷氧基、C_1-6卤代烷基、氰基、硝基、卤素、-NR^a″R^b″和芳基，其任选地被C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基-S(O)_m-(其中m是0至2)、氨基磺酰基、C_1-10单烷基氨基磺酰基、C_1-10二烷基氨基磺酰基、卤素、C_1-6卤代烷基、氰基、硝基和-NR^a″R^b″取代，其中R^a″和R^b″各自独立地选自氢、C_1-9烷基和C_1-9烷基羰基；

R^f 是氢或C_1-10烷基；

R^g 是C_2-10链烯基、-NHNH₂、氰基、-OC(＝O)R^f、-S(O)_mR^h或-X²(C＝O)X¹R^f；

R^h 是C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6链烯基、NR^jR^k或苯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-10烷基氨基、C_1-10二烷基氨基、C_1-10羟基烷基、氰基、酰基氨基、C_1-10烷基磺酰基、C_1-10烷基磺酰基氧基和卤素；

Rⁱ 是R^o、氢、C^3-6环烷基或C^3-6环烷基-C^1-3烷基；

R^m 是C_1-10烷基；

R^o 是C_1-6烷基、C_2-6链烯基或苯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、C_1-6二烷基氨基、C_1-10羟基烷基、氰基、酰基氨基、C_1-10烷基磺酰基、C_1-10烷基磺酰基氧基和卤素；

Z 是O或NOR^o；

m 是0至2的整数；

n 是0至p的整数，其中p＝3减去是氮的A¹、A²和A³的数量；

2.权利要求1的化合物，其中：

R¹ 是CHR^fR^g、C_2-10炔基、C_1-6卤代烷基、卤素、氰基、-C(＝Z)R^o、-NR^fSO₂R^o、-S(O)_mR^o、CONRⁱNHR^o或其中烷基链中的2或3个不相邻的碳原子可以被-O-、-S-或-NR^f代替的C_1-10烷基；

R³ 是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C_1-10单烷基氨基磺酰基、C_1-10二烷基氨基磺酰基、卤素、C_1-6卤代烷基、氰基、硝基和-NR^a″R^b″，其中R^a″和R^b″各自独立地选自氢、C_1-9烷基和C_1-9烷基羰基；

R^f 是氢或C_1-10烷基；

R^g 是C_2-10链烯基；

R^o 是C_1-6烷基、C_2-6链烯基或苯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-10烷基氨基、C_1-10二烷基氨基、C_1-10羟基烷基、氰基、酰基氨基、C_1-10烷基磺酰基、C_1-10烷基磺酰基氧基和卤素；

Rⁱ 是R^o、氢、C_3-6环烷基或C_3-6环烷基-C_1-3烷基；

Z 是O或NOR^o；

m 是0至2的整数；

n 是0至p的整数，其中p＝3减去是氮的A¹、A²和A³的数量；

A¹、A²和A³独立地是C或N，前提是A¹、A²和A³中至少一个是CH或CR⁴。

3.权利要求1的化合物，其中R¹是CHR^fR^g、C_2-10炔基、C_1-6卤代烷基或卤素；R²是氢或C_1-6烷基；且R³是任选地被取代的芳基。

4.权利要求1的化合物，其中R¹是-S(O)_mR^h或-X²C(＝O)X¹R^f，X²是NR^f1，R²是氢或C_1-6烷基，R³是任选地被取代的芳基；且m是2。

5.权利要求1的化合物，其中R¹是CHR^fR^g，R^g是X²C(＝O)X¹R^f，R²是氢或C_1-6烷基，且R³是任选地被取代的芳基。

6.式I化合物以及其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、溶剂合物、水合物或其可药用的盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗可被GABA_A受体的正变构调节剂缓解的病症，

其中：

R¹ 是-NR^aR^b、-CR^cR^dR^e、CHR^fR^g、CO₂R^a、-C(O)NR^aR^b、氢、C_2-10炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-10环烯基、卤素、氰基、-C(＝Z)R^o、-X²C(＝O)X¹R^f、NR^fSO₂R^o、-N[C(＝O)OR^m]₂、-N＝CR^fNR^jR^k、-S(O)_mR^h、CONRⁱNHR^o、芳基、杂芳基，其中各芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、卤素、C_1-6卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)NR^a′R^b′和-NR^a′R^b′，其中R^a′和R^b′各自独立地选自氢、C_1-9烷基和C_1-9烷基羰基，或者R¹是其中烷基链中的2或3个不相邻的碳原子可以被-O-、-S-或-NR^f代替的C_1-10烷基；

R² 是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基；C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基羰基-C_1-3烷基；C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基、芳基或芳基-C_1-6烷基，其中所述的芳基或芳基-C_1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基和卤素的取代基取代；

R^a和R^b各自独立地选自氢、C_1-9烷基、C_1-10羟基烷基、C_1-6烷氧基烷基、C_1-6烷硫基烷基、C_1-10羧基烷基、酰基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、二-C_3-6环烷基C_1-3烷基、C_1-6杂烷基、C_1-10氨基烷基、C_1-10氨基羰基烷基、C_1-6氰基烷基、C_5-8杂环基、C_5-8杂环基-C_1-6烷基、芳基、芳基-C_1-6烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-6烷基、苯基-C_1-6烷基、二苯基-C_1-6烷基和被C_3-6环烷基和苯基两者取代的C_1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-10烷基氨基、C_1-10二烷基氨基、C_1-10羟基烷基、氰基、酰基氨基、C_1-10烷基磺酰基、C_1-10烷基磺酰基氧基和卤素的取代基取代，并且所述的氨基各自任选地被C_1-10烷基单取代或二取代；或者

R^a和R^b与它们所连接的氮一起形成选自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑的杂环基或杂芳基环，其中所述的环各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氧代、C_1-10烷基、C_1-10羟基烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基烷基、C_1-10氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、C_1-10氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C_1-10烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任选地被一个或多个独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-10烷基氨基、C_1-10二烷基氨基和卤素的基团取代，并且所述的氨基各自任选地被C_1-10烷基单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中；

R^c 是氢、羟基、C_1-6烷氧基或-NR^a_R^b_；

R^c和R^d一起形成选自C_1-6亚烷基、C_1-6亚杂烷基、C_3-6亚环烷基、C_3-6环烷基-亚烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基-亚烷基、C_3-6亚杂环基、C_3-6杂环基-C_1-3亚烷基、C_3-6杂环基烷基-C_1-3亚烷基、芳基-C_1-3亚烷基、芳基-C_1-3烷基-亚烷基、杂芳基-C_1-3亚烷基和杂芳基-C_1-6烷基-C_1-3亚烷基的二价基团，其中所述的环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-10烷基氨基、C_1-10二烷基氨基和卤素的取代基取代；或者，

R^d和R^e与它们所连接的碳一起形成C_3-8环烷基或杂环基环；

R^f 是氢或C_1-10烷基；

Rⁱ 是R^o、氢、C_3-6环烷基或C_3-6环烷基-C_1-3烷基；

R^m 是C_1-10烷基；

Z 是O或NOR^o；

m 是0至2的整数；

n 是0至p的整数，其中p＝3减去是氮的A1、A2和A3的数量；

7.权利要求6的用途，其中在式I化合物中：

R¹ 是-NR^aR^b、-CR^cR^dR^e、CHR^fR^g、CO₂R^a、-C(O)NR^aR^b；氢、C_2-10炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-10环烯基、卤素、氰基、-C(＝Z)R^o、-NR^fSO₂R^o、-S(O)_mR^o、CONRⁱNHR^o、芳基、杂芳基，其中各芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、卤素、C_1-6卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)NR^a′R^b′和-NR^a′R^b′，其中R^a′和R^b′各自独立地选自氢、C_1-9烷基和C_1-9烷基羰基，或者R¹是其中烷基链中的2或3个不相邻的碳原子可以被-O-、-S-或-NR^f代替的C_1-10烷基；

R² 是氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基、芳基或芳基-C_1-6烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任选地被一个或多个独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基和卤素的取代基取代；

R^c 是氢、羟基、C_1-6烷氧基或-NR^a_R^b_；

R^d和R^e与它们所连接的碳一起形成C_3-8环烷基或杂环基环；

R^f 是氢或C_1-10烷基；

R^g 是C_2-10链烯基；

R^o 是C_1-6烷基或C_2-6链烯基或苯基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-10烷基氨基、C_1-10二烷基氨基、C_1-10羟基烷基、氰基、酰基氨基、C_1-10烷基磺酰基、C_1-10烷基磺酰基氧基和卤素；

Rⁱ 是R^o、氢、C_3-6环烷基或C_3-6环烷基-C_1-3烷基；

Z 是O或NOR^o；

m 是0至2的整数；

n 是0至p的整数，其中p＝3减去是氮的A1、A2和A3的数量；

R^a_和R^b_各自独立地选自氢、C_1-9烷基、C_1-10羟基烷基、C_1-6烷氧基烷基、C_1-6烷硫基烷基、C_1-10羧基烷基、酰基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-3烷基、二-C_3-6环烷基-C_1-3烷基、C_1-6杂烷基、C_1-10氨基烷基、C_1-10氨基羰基烷基、C_1-6氰基烷基、C_5-8杂环基、C_5-8杂环基-C_1-6烷基、芳基、芳基-C_1-6烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-6烷基、苯基-C_1-6烷基、二苯基-C_1-3烷基和被C_3-6环烷基和苯基两者取代的C_1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-10烷基氨基、C_1-10二烷基氨基、C_1-10羟基烷基、氰基、酰基氨基、C_1-10烷基磺酰基、C_1-10烷基磺酰基氧基和卤素，并且所述的氨基各自任选地被烷基单取代或二取代；或者，

R^a_和R^b_与它们所连接的氮一起形成选自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑的杂环基或杂芳基环，其中所述的环各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、氧代、烷基、C_1-10羟基烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基烷基、C_1-10氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、C_1-10氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、C_1-10烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各自任选地被一个或多个独立地选自C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-10烷基氨基、C_1-10二烷基氨基和卤素的基团取代，并且所述的氨基各自任选地被C_1-6烷基单取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中；且

8.权利要求7的用途，其中在式I化合物中：

R¹ 是-CR^cR^dR^e、CHR^fR^g、CO₂R^a、-C(O)NR^aR^b；氢、C_2-10炔基、C_1-6卤代烷基、C_1-10环烯基、卤素、氰基、-C(＝Z)R^o、-NR^fSO₂R^o、-S(O)_mR^o、CONRⁱNHR^o，或者R¹是其中烷基链中的2或3个不相邻的碳原子可以任选地被-O-、-S-或-NR^f代替的C_1-10烷基；

R^c 是氢、羟基、C_1-6烷氧基或-NR^a_R^b_；

R^d和R^e各自独立地选自氢、C_1-9烷基、C_1-10羟基烷基、C_1-6烷氧基烷基、C_1-6烷硫基烷基、C_3-6环烷基C_1-3烷基；或者，

R^c和R^d一起形成选自C_1-6亚烷基、C_1-6亚杂烷基、C_3-6亚环烷基、C_3-6环烷基-亚烷基的二价基团；或者，

R^d和R^e与它们所连接的碳一起形成C_3-8环烷基或杂环基环。

9.权利要求6的用途，其中在式I化合物中，R¹是-S(O)_mR^h或-X²C(＝O)X¹R^f，X²是O或NR^f1，其中R^f1是独立地选择的R^f基团，R²是氢或C_1-6烷基，R³是任选地被取代的芳基，且m是2。

10.权利要求6的用途，其中在式I化合物中，R¹是CHR^fR^g，R^g是X²C(＝O)X¹R^f，R²是氢或C_1-6烷基，且R³是任选地被取代的芳基。

11.权利要求6的用途，其中所述的病症是抑郁、焦虑性障碍、精神病学病症、学习或认知障碍、睡眠障碍、惊厥性或癫痫发作病症或疼痛。

12.权利要求11的用途，其中所述的化合物与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂或磷酸二酯酶IV抑制剂组合使用。

13.权利要求6的用途，其中所述的GABA_A受体的正变构调节剂相对于α₁亚型而言是α₂亚型的选择性抑制剂。

14.用于预防或治疗可被GABA_A受体的正变构调节剂缓解的病症的药物组合物，所述的组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及与之混合的至少一种稀释剂、赋形剂或载体。

15.用于预防或治疗可被GABA_A受体的正变构调节剂缓解的病症的药物组合物，所述的组合物包含治疗有效量的权利要求2的化合物以及与之混合的至少一种稀释剂、赋形剂或载体。

16.权利要求14的组合物，其还包含选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂或磷酸二酯酶IV抑制剂。

17.基本如权利要求和说明书中所述的化合物、所述化合物在制备药物中的用途和药物组合物。