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CN1259942A - 作为因子Xa抑制剂的新的胍模拟物 - Google Patents

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CN1259942A CN98806051A CN98806051A CN1259942A CN 1259942 A CN1259942 A CN 1259942A CN 98806051 A CN98806051 A CN 98806051A CN 98806051 A CN98806051 A CN 98806051A CN 1259942 A CN1259942 A CN 1259942A
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Abstract

本申请描述式(Ⅰ)的含氮杂芳族化合物及其衍生物或其药学上可接受的盐,其中环D－E为胍模拟物,这些化合物可以用作Xa因子抑制剂。

Description

作为因子Xa抑制剂的新的胍模拟物
                      发明领域
本发明总的涉及为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(特别是因子Xa)抑制剂的新的胍模拟物、含有它们的药用组合物以及将它们用作抗凝剂以治疗和预防血栓疾病的方法。
                      发明背景
WO 96/28427描述下式的苄脒抗凝剂：
Figure A9880605100261
其中Z1和Z2为O、N(R)、S或OCH2，中心环可以为苯基或各种杂环。我们目前所要求的化合物不含有Z1连接基团或上述化合物的取代类型。
WO 95/13155和PCT国际申请US 96/07692描述了下式的异噁唑啉和异噁唑血纤蛋白原受体拮抗剂：
Figure A9880605100262
其中R1可以为碱性基团，U-V可以为六元芳环，W-X可以为各种线性或环状基团且Y为含氧基团。因此，这些化合物均含有酸官能度(即W-X-C(＝O)-Y)。相反，我们目前所要求的化合物不含有此类酸官能度。
EP 0,513,387描述了具有下式的噁唑或噻唑活性氧抑制剂：其中X为O或S，R2最好为氢，R1和R3均为取代的环状基团，且至少一个为苯基。而本发明目前所要求的化合物不涉及这些类型的噁唑或噻唑。
WO 95/18111中谈到下式的含有碱性和酸性末端的血纤蛋白原受体拮抗剂：其中R1代表碱性末端，U为亚烷基或杂原子连接基团，V可以为杂环，且分子右面的部分代表酸性末端。而我们目前所要求的化合物不含有WO 95/18111的酸性末端。
在美国专利号5,463,071中，Himmelsbach等描述了具有下式的5元杂环的细胞聚集抑制剂：其中所述杂环可以为芳环，基团A-B-C和F-E-D-连接于所述环上。A-B-C-可以是多种取代基，包括连接于芳环上的碱性基团。而F-E-D-基团似乎为不同于本发明的酸性官能度。而且，对这些化合物作为因子Xa抑制剂的用途没有讨论。
Baker等在美国专利号5,317,103中讨论了5-HT1激动剂，这些激动剂为具有下式的由吲哚取代的5元杂芳族化合物：其中R1可以为吡咯烷或哌啶，A可以为包括氨基和脒基的碱性基团。然而，Baker等没有指出A可以为本发明目前所要求的杂芳族化合物中含有的取代的环系。
Baker等在WO 94/02477中讨论了具有下式的咪唑、三唑或四唑5-HT1激动剂：
Figure A9880605100281
其中R1代表含氮环系或氮取代的环丁烷，A可以为包括氨基和脒基的碱性基团。但是，Baker等没有指出A可以为本发明目前所要求的杂芳族化合物中含有的取代的环系。
Tidwell等在J.Med.Chem.(1978，21(7)，613-623)中描述了一系列的二芳基脒衍生物，包括3，5-双(4-脒基苯基)异噁唑。测试了这一系列化合物对凝血酶、胰蛋白酶和胰激肽释放酶的对抗作用。本发明目前所要求的化合物不包括这些类型的化合物。
活化的因子Xa的主要作用是通过凝血酶原的有限的蛋白水解作用产生凝血酶，它在血液凝固的最后的普通通路中处于连接内源性和外源性活化机制的中心位置。由其前体产生凝血酶(所述通路中产生血纤蛋白凝块的最后的丝氨酸蛋白酶)可以由于凝血酶原酶复合物(因子Xa、因子V、Ca2+和磷脂)的形成而放大。由于已经计算得知一分子的因子Xa可以产生138个凝血酶分子(Elodi，S.，Varadi，K.：因子IXa-因子VIII复合物催化作用的最佳条件：该复合物在血液凝固放大中的可能的作用。Thromb.Res.1979，15，617-629)，因此在中断血液凝固体系时对因子Xa的抑制可能会比使凝血酶失活更有效。
因此，需要有效、特异性的因子Xa抑制剂作为治疗血栓疾病的潜在有价值的治疗药物。因此需要发现新的因子Xa抑制剂。
                      发明概述
因此，本发明的目的之一是提供用作因子Xa抑制剂的新的胍模拟物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明的另一个目的是提供药用组合物，它含有药学上可接受的载体至少一种治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明的再一个目的是提供治疗血栓疾病的方法，该方法包括给予需要的宿主至少一种治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
由于发明者发现了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物为因子Xa的有效抑制剂，从而达到了在下列详细描述中变得明显的各种目的：其中D、E和M如如下定义。
                     发明详述
[1]因此，在第一个实施方案中，本发明提供新的式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：其中：环D选自-CH2N＝CH-、-CH2CH2N＝CH-、含有0-2个选自N、O和
S的5-6元芳族体系；环D被0-2个R取代，前提为当环D为未取代时，那么它至少含有
一个杂原子；环E含有0-2个N原子，且被0-1个R取代R选自Cl、F、Br、I、OH、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、
N(C1-3烷基)2、CH2NH2、CH2NH(C1-3烷基)、CH2N(C1-3烷
基)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3烷基)和CH2CH2N(C1-3烷
基)2；M选自：
Figure A9880605100301
J为O或S；Ja为NH或NR1a；Z选自一个键、C1-4亚烷基、(CH2)rO(CH2)r、(CH2)rNR3(CH2)r、
(CH2)rC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)O(CH2)r、(CH2)rO(CO)(CH2)r、
(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)(CH2)r、
(CH2)rOC(O)O(CH2)r、(CH2)rOC(O)NR3(CH2)r、
(CH2)rNR3C(O)O(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r、
(CH2)rS(O)p(CH2)r、(CH2)rSO2NR3(CH2)r、(CH2)rNR3SO2(CH2)r和
(CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r，前提为Z不与环M或基团A形成
N-N、N-O、N-S、NCH2N、NCH2O或NCH2S键；R1a和R1b独立不存在或选自-(CH2)r-R1’、-CH＝CH-R1’、NCH2R1”、
OCH2R1”、SCH2R1”、NH(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和
S(CH2)2(CH2)tR1’；或者当R1a和R1b与邻近的碳原子连接时，它们与它们所连接的原子一
起形成被0-2个R4取代并且含有0-2个选自N、O和S的
杂原子的5-8元饱和、部分饱和或饱和的环；或者当Z为C(O)NH且R1a与Z邻近的环碳连接时，那么R1a为取代Z
的酰胺氢形成环酰亚胺的C(O)；R1’选自H、C1-3烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、(CF2)rCF3、
(CH2)rOR2、NR2R2a、C(O)R2c、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2c、
S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、CH(＝NR2c)NR2R2a、NR2C(O)R2b、
NR2C(O)NHR2b、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2aR2b、C(O)NR2R2a、
C(O)NR2(CH2)rOR2、SO2NR2R2a、NR2SO2R2b、被0-2个R4
取代的C3-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子且
被0-2个R4取代的5-10元杂环体系；R1”选自H、CH(CH2OR2)2、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、S(O)R2b、
S(O)2R2b和SO2NR2R2a；在各种情况下R2均选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、被0-2个R4b
取代的C3-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子且
被0-2个R4b取代的5-6元杂环体系；在各种情况下R2a均选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、苯乙基、被0
-2个R4b取代的C3-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S
的杂原子且被0-2个R4b取代的5-6元杂环体系；在各种情况下R2b均选自CF3、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、被0
-2个R4b取代的C3-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S
的杂原子且被0-2个R4b取代的5-6元杂环体系；在各种情况下R2c均选自CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、
被0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和含有1-4个选自N、O
和S的杂原子且被0-2个R4b取代的5-6元杂环体系；或者R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成被0-2个R4b取代
且含有0-1个选自N、O和S的另外杂原子的5元或6元饱
和、部分饱和或未饱和环；在各种情况下R3均选自H、C1-4烷基和苯基；在各种情况下R3a均选自H、C1-4烷基和苯基；在各种情况下R3b均选自H、C1-4烷基和苯基；在各种情况下R3c均选自C1-4烷基和苯基；A选自：
被0-2个R4取代的C3-10碳环残基，和
含有1-4个选自N、O和S杂原子并被0-2个R4取代的5
-6元杂环环系；B选自H、Y和X-Y；X选自C1-4亚烷基、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR1”)-、
-CR2(NR1”R2)-、-CR2(OR2)-、-CR2(SR2)-、-C(O)CR2R2a-、
-CR2R2aC(O)、-S(O)p-、-S(O)pCR2R2a-、-CR2R2aS(O)p-、-S(O)2NR2-、
-NR2S(O)2-、-NR2S(O)2CR2R2a-、-CR2R2aS(O)2NR2-、
-NR2S(O)2NR2-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、
-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、
-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、
-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y选自：
(CH2)rNR2R2a，前提为X-Y不形成N-N、O-N或S-N键，被0-2个R4a取代的C3-10碳环残基，和
含有1-4个选自N、O或S的杂原子并被0-2个R4a取代的5-10元杂环环系；在各种情况下R4均选自H、＝O、(CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、
C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、
NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、
CH(＝NR2)NR2R2a、CH(＝NS(O)2R5)NR2R2a、
NHC(＝NR2)NR2R2a、C(O)NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、
NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5、
(CF2)rCF3、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、N(CH2)2(CH2)tR1’、
O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’，或者一个R4为含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳
族杂环；前提为如果B为H，那么R4不是四唑、C(O)-烷氧基和C(O)NR2R2a；在各种情况下R4a均选自H、＝O、(CH2)rOR2、(CH2)r-F、(CH2)r-Br、
(CH2)r-Cl、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、
(CH2)rNR2R2b、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、
C(O)NH(CH2)2NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、
NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4
烷基、C(O)NHSO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5和
(CF2)rCF3；或者一个R4a为含有1-4个选自N、O和S的杂原子且被0-1个
R5取代的的5-6元芳族杂环；在各种情况下R4b均选自H、＝O、(CH2)rOR3、F、Cl、Br、I、
C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、
(CH2)rC(O)OR3c、NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、
NR3C(O)NR3R3a、CH(＝NR3)NR3R3a、NH3C(＝NR3)NR3R3a、
SO2NR3R3a、NR3SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4烷基、NR3SO2CF3、
NR3SO2-苯基、S(O)pCF3、S(O)p-C1-4烷基、S(O)p-苯基和
(CF2)rCF3；在各种情况下R5均选自CF3、C1-6烷基、被0-2个R6取代的苯基
和被0-2个R6取代的苄基；在各种情况下R6均选自H、OH、(CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、
C1-4烷基、CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、
NR2C(O)R2b、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NH)NH2、
NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a和NR2SO2C1-4烷
基；n选自0、1、2和3；m选自0、1和2；p选自0、1和2；r选自0、1、2和3；s选自0、1和2；和t选自0和1。
[2]在优选的实施方案中，本发明提供新的化合物，其中：D-E选自：
1-氨基异喹啉-7-基；1，3-二氨基异喹啉-7-基；1，4-二氨基异喹啉
-7-基；1，5-二氨基异喹啉-7-基；1，6-二氨基异喹啉-7-基；1-氨基
-3-羟基-异喹啉-7-基；1-氨基-4-羟基-异喹啉-7-基；1-氨基-5-羟
基-异喹啉-7-基；1-氨基-6-羟基-异喹啉-7-基；1-氨基-3-甲氧基-
异喹啉-7-基；1-氨基-4-甲氧基-异喹啉-7-基；1-氨基-5-甲氧基-
异喹啉-7-基；1-氨基-6-甲氧基-异喹啉-7-基；1-羟基-异喹啉-7-
基；4-氨基喹唑啉-6-基；2，4-二氨基喹唑啉-6-基；4，7-二氨基喹
唑啉-6-基；4，8-二氨基喹唑啉-6-基；1-氨基(2，3-二氮杂萘)-7-基
(phthalaz-7-yl)；1，4-二氨基(2，3-二氮杂萘)-7-基；1，5-二氨基(2，3-
二氮杂萘)-7-基；1，6-二氨基(2，3-二氮杂萘)-7-基；4-氨基蝶啶-6-
基；2，4-二氨基蝶啶-6-基；4，6-二氨基蝶啶-6-基；8-氨基-1，7-萘
啶-2-基(naphthyrid-2-yl)；6，8-二氨基-1，7-萘啶-2-基；5，8-二氨基
-1，7-萘啶-2-基；4，8-二氨基-1，7-萘啶-2-基；3，8-二氨基-1，7-萘啶
-2-基；5-氨基-2，6-萘啶-3-基；5，7-二氨基-2，6-萘啶-3-基；5，8-
二氨基-2，6-萘啶-3-基；1，5-二氨基-2，6-萘啶-3-基；5-氨基-1，6-萘
啶-3-基；5，7-二氨基-1，6-萘啶-3-基；5，8-二氨基-1，6-萘啶-3-基；
2，5-二氨基-1，6-萘啶-3-基；3-氨基吲唑-5-基；3-羟基吲唑-5-
基；3-氨基苯并异噁唑-5-基；3-羟基苯并异噁唑-5-基； 3-氨基
苯并异噻唑-5-基；3-羟基苯并异噻唑-5-基；1-氨基-3，4-二氢异
喹啉-7-基和1-氨基异吲哚-6-基；M选自：
Figure A9880605100381
Z选自(CH2)rC(CH2)r、(CH2)rC(O)O(CH2)r、(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、
(CH2)rS(O)p(CH2)r和(CH2)rSO2NR3(CH2)r；且Y选自被0-2个R4a取代的下列碳环和杂环环系之一：苯基、哌啶
基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基
(thiophenyl)、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、
异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑、噻二唑、三唑、1，2，3-噁
二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二
唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、
1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，5-三唑、1，3，4-三唑、苯并呋喃、苯
并噻喃、吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吲唑、苯并异
噁唑、苯并异噻唑和异吲唑；Y也可以选自下列双环杂芳基环系：K选自O、S、NH和N。
[3]在更优选的实施方案中，本发明提供新的化合物，其中：D-E选自：
1-氨基异喹啉-7-基；1，3-二氨基异喹啉-7-基；1，4-二氨基异喹啉
-7-基；1，5-二氨基异喹啉-7-基；1，6-二氨基异喹啉-7-基；1-羟基
-异喹啉-7-基；4-氨基喹唑啉-6-基；2，4-二氨基喹唑啉-6-基；
4，7-二氨基喹唑啉-6-基；4，8-二氨基喹唑啉-6-基；1-氨基(2，3-二
氮杂萘)-7-基；1，4-二氨基(2，3-二氮杂萘)-7-基；1，5-二氨基(2，3-
二氮杂萘)-7-基；1，6-二氨基(2，3-二氮杂萘)-7-基；4-氨基蝶啶-6-
基；8-氨基-1，7-萘啶-2-基；5-氨基-1，6-萘啶-3-基；5-氨基-2，6-
萘啶-3-基；3-氨基苯并异噁唑-5-基；3-氨基苯并异噻唑-5-基；
1-氨基-3，4-二氢异喹啉-7-基和1-氨基异吲哚-6-基；M选自：
Figure A9880605100401
Z选自(CH2)rC(CH2)r和(CH2)rC(O)NR3(CH2)r；且Y选自被0-2个R4a取代的下列碳环和杂环环系之一：苯基、哌啶
基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯
基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、
咪唑基、噁二唑、噻二唑、三唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、
1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、
1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，5-三
唑、1，3，4-三唑、苯并呋喃、苯并噻喃、吲哚、苯并咪唑、苯并
噁唑、苯并噻唑、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑和异吲唑。
[4].在还更优选的实施方案中，本发明提供新的化合物，其中：D-E选自：
1-氨基异喹啉-7-基；1，3-二氨基异喹啉-7-基；1，4-二氨基异喹啉
-7-基；1，5-二氨基异喹啉-7-基；1，6-二氨基异喹啉-7-基；1-氨基
(2，3-二氮杂萘)-7-基；1，4-二氨基(2，3-二氮杂萘)-7-基；1，5-二氨
基(2，3-二氮杂萘)-7-基；1，6-二氨基(2，3-二氮杂萘)-7-基；4-氨基
蝶啶-6-基；8-氨基-1，7-萘啶-2-基；5-氨基-1，6-萘啶-3-基；5-氨
基-2，6-萘啶-3-基；3-氨基苯并异噁唑-5-基；1-氨基-3，4-二羟基
异喹啉-7-基和1-氨基异吲哚-6-基；M选自：
Figure A9880605100411
A选自：
被0-2个R4取代的C5-6碳环残基，和
含有1-4个选自N、O和S杂原子并被0-2个R4取代的5
-6元杂环环系：Y选自被0-2个R4a取代的下列碳环和杂环环系之一：苯基、哌啶
基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯
基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、
咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑、噻二唑、三唑、1，2，3-噁二唑、
1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3-噻二唑、
1，2，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-
三唑、1，2，5-三唑和1，3，4-三唑；在各种情况下R2均选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、被0-2个R4b
取代的C5-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子且
被0-2个R4b取代的5-6元杂环体系；在各种情况下R2a均选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、苯乙基、被0
-2个R4b取代的C5-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S
的杂原子且被0-2个R4b取代的5-6元杂环体系；在各种情况下R2b均选自CF3、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、被0
-2个R4b取代的C5-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S
的杂原子且被0-2个R4b取代的5-6元杂环体系；在各种情况下R2c均选自CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、
被0-2个R4b取代的C5-6碳环残基和含有1-4个选自N、O
和S的杂原子且被0-2个R4b取代的5-6元杂环体系；或者R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成被0-2个R4b取代
的选自下列的环：咪唑基、吗啉代、哌嗪基、吡啶基和吡咯烷基；在各种情况下R4均选自H、＝O、OR2、CH2OR2、F、Cl、C1-4
烷基、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(O)R2c、CH2C(O)R2c、
C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、CH(＝NS(O)2R5)NR2R2a、
SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、S(O)2R5和CF3，前提为如果B为H，那么R4不是四唑、C(O)-烷氧基和C(O)NR2R2a；在各种情况下R4a均选自H、＝O、(CH2)rOR2、F、Cl、C1-4烷基、
NR2R2a、CH2NR2R2b、NR2R2a、CH2NR2R2b、(CH2)rC(O)R2c、
NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、C(O)NH(CH2)2NR2R2a、
NR2C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a、S(O)2R5和CF3；和在各种情况下R4b均选自H、＝O、(CH2)rOR3、F、Cl、C1-4烷基、
NR3R3a、CH2NR3R3a、C(O)R3、CH2C(O)R3、C(O)OR3c、
C(O)NR3R3a、CH(＝NR3)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4烷
基、NR3SO2CF3、NR3SO2-苯基、S(O)2CF3、S(O)2-C1-4烷基、
S(O)2-苯基和CF3。
[5].在进一步优选的实施方案中，本发明提供新的化合物，其中：D-E选自：
1-氨基异喹啉-7-基；1，3-二氨基异喹啉-7-基；1，4-二氨基异喹啉
-7-基；1，5-二氨基异喹啉-7-基；1，6-二氨基异喹啉-7-基；8-氨基
-1，7-萘啶-2-基；5-氨基-1，6-萘啶-3-基；5-氨基-2，6-萘啶-3-基；
3-氨基苯并异噁唑-5-基；1-氨基-3，4-二氢异喹啉-7-基和1-氨基
异吲哚-6-基。
[6].在甚至更优选的实施方案中，本发明提供新的化合物，它们选自下列化合物或其药学上可接受的盐：1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(4’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；3-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]-5-甲基异噁唑啉；3-(异喹啉-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]-5-甲基异噁唑啉；3-(异喹啉-7’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]-5-甲基异噁唑啉；3-(2’-氨基苯并咪唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-5-甲基异噁唑啉；3-(3’-氨基吲唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-5-甲基异噁唑啉；3-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-5-甲基异噁唑啉；3-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；3-(1-氨基-异喹啉-7-基)-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑；3-(4-氨基-异喹啉-7-基)-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑；3-(异喹啉-7-基)-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑；1-(喹啉-2-基甲基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(喹啉-2-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基吲唑-5’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基吲唑-5-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-(苯基)吡啶-2-基氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-甲基-5-[异喹啉-7-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-乙基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-异丙基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(2’，4’-二氨基喹唑啉-6’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(4’-氨基喹唑啉-6’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[4-(N-吡咯烷基羰基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(13’-氨基(2，3-二氮杂萘)-7’-基(pthalazin-7’-yl))-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[[5-[(2’-氨基磺酰基)苯基]吡啶-2-基]氨基羰基]-5-(甲磺酰氨基甲基)异噁唑啉；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2-氟-4-吗啉代苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-(2’-异丙基咪唑-1’-基)苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-[(2’-乙基咪唑-1’-基)苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-[(2’-二甲氨基甲基)咪唑-1’-基]苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-[(2’-甲氧基甲基)咪唑-1’-基]苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-(2’-二甲氨基甲基)咪唑-1’-基]-2-氟苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[(2-甲氧基-4-(2’-甲基咪唑-1’-基)苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-(2’-异丙基咪唑-1’-基)-2-氟苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-(2’-乙基咪唑-1’-基)-2-氟苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-(2’-乙基咪唑-1’-基)-2-氟苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-[(2’-甲氧基甲基)咪唑-1’-基]苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-[(2’-二甲氨基甲基)咪唑-1’-基]苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-[(2’-甲基)苯并咪唑-1’-基]苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2’-乙基咪唑-1’-基苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-[(2’-乙基咪唑-1’-基)-2，5-二氟苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2-氟-4-吗啉代苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2’-异丙基咪唑-1’-基苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-(2’-甲基咪唑-1’-基)-2-氟苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氨基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-硝基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-(2’-甲基咪唑-1’-基)苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[2-二甲基-4-(N-吡咯烷基(pyrrolidino)羰基)苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[2-吡咯烷基-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[2-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[5-[(2’-甲磺酰基)苯基]嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[(2’-甲磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[5-[(2’-氨基磺酰基)苯基]吡啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[[(2’-甲磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]氨基羰基]四唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[[4-(2’-甲基咪唑-1’-基)苯基]氨基羰基]四唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[([2-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基)]氨基羰基]四唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[([2-(N-吡咯烷基)-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基)]氨基羰基]四唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-5-[[(2’-氨基磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-5-[[(2’-甲磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[4-(2’-甲基咪唑-1’-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[4-(2’-甲基咪唑-1’-基)-2-氟苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[4-(1’-甲基咪唑-2’-基)-2-氟苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[4-(2’-氨基咪唑-1’-基)-2-氟苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-二甲氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酰胺；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-(羟甲基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-[二甲氨基甲基]-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-4-甲酸乙酯；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-4-甲酸；1-(1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-[(2’-甲氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]-5-甲基吡唑；1-(4’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)-苯基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(5-(2’-甲磺酰基苯基)吡啶-2-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-甲基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-乙基-5-[(2’-甲氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-乙基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-丙基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-丙基-5-[(2’-甲氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-丙基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-乙基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-乙基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-乙基-5-[4-(N-吡咯烷基羰基-1-基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[4-(咪唑-1’-基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[3-氟-4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[2-氟-4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-甲基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[2-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基-氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(4-(52’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(5-(2’-甲磺酰基苯基)嘧啶-2-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑苯并异唑-5’-基)-3-甲基-5-[(4-(吡啶-3’-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(4-(吡啶-3’-基-3-氟苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基吲苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基吲唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基吲唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[2-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基吲唑-5’-基)-3-甲基-5-[(4-(吡啶-3’-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基吲唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(4-(吡啶-3’-基-3-氟苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基甲基萘-2’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[3-氟-2’-羟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-甲氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-溴代甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-吡啶鎓甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-咪唑-1”-基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[((2’-(4”-叔丁氧基羰基)哌嗪-1”-基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[((2’-(N，N-二甲氨基)吡啶鎓甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-哌嗪-1”-基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-N-甲基吗啉鎓甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-N-吗啉代甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-(N-甲基-N-甲氧基氨基)-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]三唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]三唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-二甲氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2’-二甲氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；和1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[4’-(2”-二甲氨基甲氨基咪唑-1”-基)-2’-氟苯基)氨基羰基]吡唑。
在第二个实施方案中，本发明提供新的药用组合物，它含有药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在第三个实施方案中，本发明提供治疗或预防血栓疾病的方法，该方法包括给予需要的病人治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
                        定义
在此描述的化合物可能具有不对称中心。可以以旋光活性形式或以外消旋形式分离含有不对称取代原子的本发明的化合物。本领域熟知如何制备旋光活性形式，如通过拆分外消旋形式或用旋光活性原料合成。在此描述的化合物中也可能存在多个烯烃几何异构体、C＝N双键等，所有此类稳定的异构体均包括在本发明范围内。也描述本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并可以以异构体混合物形式或以分离的异构体形式分离它们。除特别指明具体的立体化学或异构体形式外，包括所有的手性、非对映体、外消旋形式和所有的结构的几何异构体形式。
在此所用术语“取代的”指在指定的原子上一个或多个氢被选自指定基团的基团取代，前提为不超过指定原子的正常价并且所述取代可产生稳定化合物。当取代基为酮基(即＝O时)，那么在该原子上有2个氢被取代。在芳族部分不存在酮基取代基。
本发明意指包括存在于本发明化合物中原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原子数但具有不同的质子数的那些原子。作为一般的非限制性实例，氢的同位素包括氚和氘。羰的同位素包括C-13和C-14。
当变数(如R6)出现于化合物的组成和式中一次以上时，其在各自情况下的定义与其它情况下的定义不同。因此，如果标示出一个基团被0-2个R6取代，那么所述基团可任选被多至2个R6取代，在各自情况下的R6独立选自R6的定义。而且，只有当此类组合产生稳定的化合物时，才允许取代基和/或变数的组合。
当标示出取代基的键与连接环上两个原子的键交叉时，那么该取代基可连接于所述环的任何原子上。当列出一个取代基而没有指出该取代基通过哪一个原子与给定式的化合物的其余部分相连时，那么该取代基可通过该取代基的任何原子相连。只有当此类组合产生稳定的化合物时，才允许取代基和/或变数的组合。
如在此所用，“C1-6烷基”意指包括具有指定的碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基，其实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基；“链烯基”意指包括直链或支链构型且含有一个或多个不饱和碳-碳键(产生于所述链的任何稳定点上)的烃链，如乙烯基、丙烯基等。
在此所用“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘；使用“对抗离子”代表小的带负电荷的部分，如盐酸根、氢溴酸根、氢氧根、乙酸根、硫酸根等。
在此所用“碳环”或“碳环残基”指任何稳定的3-7元单环或双环或7-13元双环或三环，它们可以为饱和的、部分不饱和的或芳族的。此类碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基；[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢化萘)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、金刚烷基或四氢萘基(四氢化萘)。
在此所用术语“杂环”或“杂环体系”指稳定的5-7元单环或双环或7-10元双环杂环，它们可以为饱和、部分饱和或不饱和(芳族)的且含有碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子，并包括其中任何上述杂环与苯环稠合的双环基团。所述氮和硫杂原子可任选被氧化。所述杂环可通过产生稳定结构的任何杂原子或碳原子与其侧基连接。在此描述的杂环可在产生稳定化合物的碳原子或氮原子上被取代。如果具体指定，所述杂环的氮可任选季铵化。优选当所述杂环中的S和O原子总数超过1时，那么这些杂原子彼此不相邻。优选所述杂环中的S和O原子总数不超过1。如在此所用术语“芳族杂环体系”意指稳定的5-7元单环或双环或7-10元双环杂环芳环，它们含有碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子。优选在所述芳族杂环中S和O原子总数不超过1。
杂环的实例包括(但不限于)吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(thiofuranyl)、苯并噻吩基(thiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。优选的杂环包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、oxindolyl、苯并噁唑啉基或靛红酰基(isatinoyl)。也包括稠合的环和含有如上述杂环的螺化合物。
在此用短语“药学上可接受的”指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，即根据正确的医疗判断，适合与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症、并具有合理的利/弊比的化合物、物质、组合物和/或剂型。
如在此所用，“药学上可接受的盐”指公开的化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱盐可以对所述母体化合物进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基如胺的无机酸或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括由如非毒性无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的非毒性盐或季铵盐。例如，此类常规非毒性盐包括那些由无机酸像盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生的盐；以及由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。
可以根据常规化学方法，由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明的药学上可接受的盐。一般而言，可以通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应制备此类盐；一般而言，优选非水溶性介质像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适当的盐的实例见述于Remington’s Pharmaceutical Sciences (第17版，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985，第1418页)，在此引入该公开内容作参考。
“前体药物”意指包括任何共价连接的载体，当将此类前体药物给予哺乳动物患者时，该载体可以在体内释放式(I)活性母体化合物。式(I)化合物的前体药物是通过这样一种方式对所述化合物中存在的官能团进行修饰制备的，即可以通过常规操作或可以在体内裂解从而修饰母体化合物。前体药物包括式(I)化合物，其中羟基、氨基或巯基连接于任何基团上，当将所述前体药物或式(I)化合物给予哺乳动物患者时，上述连接的基团可以裂解分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前体药物的实例包括(但不限于)式(I)化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”指足够稳定因此可以耐受从反应混合物中分离至有用的纯度并配制成有效的治疗药物的化合物。
                        合成
可以用多种有机合成领域技术人员熟知的方法制备本发明的化合物。用下述描述的方法以及合成有机化学领域熟知的合成方法，或者通过本领域技术人员接受的修改方法，可以合成本发明的化合物。优选的方法包括(但不限于)下面描述的那些方法。这些反应可以在对使用的试剂和物质适当并适合用于进行所述转化的溶剂中进行。有机领域技术人员可以理解存在于所述分子中的官能度应与提出的转化反应一致。有时需要对修饰合成步骤的顺序或选择一个具体流程方法而不选择另一个以获得所需的本发明的化合物进行判断。也可以认识到在该领域中计划任何合成途径时，另一个主要的考虑是明智地选择用于保护本发明在此描述的化合物中存在的活性官能团的保护基团。Greene和Wuts为成熟的实施者提供了描述多种另外途径的权威考虑(Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley and Sons，1991)。在此引述的所用文献通过引入作参考。
其中环M是N-连接的式I化合物的一个通用合成方法如流程1a所示。其中Q、B’和Rf为保护的官能团，这些官能团可分别被转化为R、B和R1a。D-E也被称作P1，所述侧链伸入fXa的S1袋(pocket)中。通过改变流程1a所示的反应步骤的顺序也可以制备所述化合物。对于N连接的M环，在“The Chemistry of Heterocyclic Compounds，Weissberger，A.和Taylor，E.C.Ed.，John Wiley和Sons”所述的条件下或者在此后的合成部分所述的条件下，处理适当的杂环苯胺，得到N连接的环M。进一步修饰并去保护得到带有R、Z-A-B和R1a取代基的N连接的环M。
                    流程1a
流程1b所示为如何获得其中环M为C连接的5元或6元环的化合物的方法。用亚硝酸使流程1a获得的苯胺重氮化并用NaBr处理，得到杂环溴化物。用n-BuLi和DMF依次处理，得到醛，根据“TheChemistry of Heterocyclic Compounds，Weissberger，A.和Taylor，E.C.Ed.，John Wiley和Sons”所述的条件或如下所述，可以将上述醛转化为环M。也可以使用其它的前体官能团如酸、氰化物、甲基酮等来形成环M。进一步修饰并去保护可以得到被R、Z-A-B和R1a取代基取代的5元环M。用正丁基锂和硼酸三异丙酯将上述溴化物转化为杂环硼酸，可以获得相应的C连接的6元环M。与适当的杂环溴化物进行suzuki偶合反应，接着进行修饰和去保护，得到被R、Z-A-B和R1a取代基取代的C连接的6元环M。
                       流程1b
Figure A9880605100591
流程2a所示为2-氨基异喹啉P1的合成反应，其中基团R1a和Z-A-B分别与吡唑C-3和C-5连接。合成用7-氨基异喹啉作原料(J.Chem.Soc.1951，2851)。重氮化并用氯化亚锡还原从而将芳基胺转化为肼(J.Org.Chem.1956，21，394)，使其与R1a和Z-H-取代的酮-肟缩合，得到具有高区域选择性的吡唑类(J.Heterocycl.Chem.1993，30，307)。当Z为羧基、氨基或磺基部分时，用标准的方法进行产生的Z-H取代的吡唑与片段A-B’的偶合反应。当Z为羧酸酯时，用Weinreb方法(Tetr.Lett.1977，48，4171)进行与H2N-A-B’型的伯胺的缩合反应。通过形成N-氧化物、接着用甲苯磺酰氯和乙醇胺依次处理进行异喹啉的1-氨基化(美国专利号4,673,676)。或者通过用磷酰氯处理异喹啉N-氧化物完成氨基化转化。用适当的试剂完成所得1-氯取代基的置换。对片段Z-A-B’上的基团去保护得到终产物。
                       流程2a
Figure A9880605100601
流程2b说明了5-氨基取代的1，6-萘啶化合物的制备方法。由3-硝基-1，6-萘啶制备该类型的化合物(Tetr.1989，45，2693)。还原为相应的胺使得可以转化为所需的具有Rf和Z-H取代的5-元含氮杂环。根据前面流程2a所述，经由5-氯化合物可以完成5-氨基部分的引入(Chem.Pharm.Bull.1969，17，1045)。在引入片段A-B’前，对氨基取代基进行适当的保护。以与流程2a所述类似的方法，完成向终产物的转化。
                       流程2b
Figure A9880605100611
流程2c所示为用7-氨基异喹啉如何制备含有1，5-二胺取代基的异喹啉的方法，该方法是通过将所述胺适当保护为酰胺、定向硝化并对所述胺去保护，可以得到5-硝基-7-氨基异喹啉。根据前面流程2a中所述方法，可以合成所需的具有Rf和Z-H取代的5元含氮杂环。根据前述可以引入片段A-B’和1-氨基异喹啉部分。通过前述的方法，可以将A-B’、Rf和4-硝基取代基分别转化为A-B、R1a和4-氨基。
                       流程2c
Figure A9880605100612
流程2d所示为如何制备含有1，4-二胺取代基的异喹啉类的方法。根据前面流程2a所述，可以由7-氨基异喹啉合成带有Rf和Z-H取代的所需的5元含氮杂环。用标准条件，完成异喹啉4位的硝化，得到4-硝基部分。根据前述，可以完成片段A-B’和1-氨基异喹啉部分的引入。通过前述的方法，可以将A-B’、Rf和4-硝基取代基分别转化为A-B、R1a和4-氨基。
                         流程2d
流程3说明3-氨基苯并异噁唑和3-氨基吲唑的中间体的制备。在室温至选择溶剂的回流温度下或在UV光下，于AIBN或其它适当的游离基引发剂存在下，在非质子传递溶剂(nonprotic solvent)中，通过首先双-溴化，由商业获得的2-氟-5-甲基苄腈制备的氟代氰基苯甲醛，可以获得该通用类型的化合物。然后于室温或更高温度下，在强酸性或碱性条件下，用质子溶剂(protic solvent)将所述双溴代化合物转化为醛。然后根据此后描述的方法，将所述醛或酸等价物转化为各种C连接的环M。
                          流程3
Figure A9880605100622
流程4所示为C连接的氨基苯并异噁唑类的形成。通过首先在非质子传递溶剂中用叔丁醇钾处理丙酮的肟可以获得氨基苯并异噁唑P1，接着引入氟代氰基苯基杂环H，然后在强酸条件下用质子溶剂处理(J.Heterocycl.chem.1989，26，1293)。根据前述进行偶合和去保护，得到式I的3-氨基苯并异噁唑。
                        流程4
流程5所示为C连接的式I的3-氨基吲唑类的形成。通过标准条件将醛保护为缩丙二醇，接着在乙醇中与肼一起回流，得到3-氨基吲唑缩醛。用CBZCl保护氨基并用HCl/MeOH进行所述缩醛的去保护，得到所述醛。根据此后所述方法，将所述醛或酸等价物转化为各种C连接的杂环。根据前述进行偶合和去保护，得到式I的3-氨基吲唑类。
                        流程5
Figure A9880605100632
流程6说明氨基苯并咪唑醛的制备方法，根据此后合成部分所述的方法可以将其接合到C连接的或N连接的杂环上。使3，4-二氨基苯甲酸酯环合得到cbz-保护的2-氨基苯并咪唑，接着进行DIBAL还原并氧化，得到所需醛。
                      流程6
流程7描述N连接的式I氨基苯并异噁唑、氨基吲唑、二氨基喹唑啉和氨基喹唑啉的制备方法。在室温至选择溶剂的回流温度下，在质子或非质子传递溶剂(含有或不含有可混溶的共溶剂)中，用氯化亚锡(II)或其它适合的还原剂，用商业可获得的2-氟-5-硝基苄腈制备的苯胺衍生物，可以制备该类型的化合物。
根据前述，可以获得N连接的3-氨基苯并异噁唑和3-氨基吲唑。通过使氟代氰基化合物与甲醚乙酸盐或盐酸胍缩合，可以获得N连接的氨基喹唑啉和二氨基喹唑啉P1(J.Heterocycl.Chem.1988，25，1173)。
                      流程7
Figure A9880605100651
流程8说明产生式I化合物的1-氨基-2-苯并吡嗪P1杂环中间体的制备方法。通过于-10℃至选择溶剂的回流温度下，在醇盐碱存在下，在醇性溶剂中，首先使硝基甲苯与苯甲醛或其类似物之一缩合，可以用商业获得的2-氨基-4-硝基苯制备的氨基1，2-二苯乙烯来获得该通用类型的化合物。然后通过在室温或更高的温度下，在含有或不含有可混溶的共溶剂的质子溶剂中，与氯化亚锡(II)或另外的适合的还原剂反应，可以将硝基1，2-二苯乙烯还原为氨基1，2-二苯乙烯。然后根据前述方法，将所述苯胺接合至N连接的或C-连接的杂环H上。
                       流程8
流程8也进一步标示出了将N连接和C连接(未标出)的杂环1，2-二苯乙烯转化，得到式I的1-氨基(2，3-二氮杂萘)。根据Narasimhan等(Synth.Commun 1985，15(9)，769)或Sheu等(J.Am Chem.Soc.1990，112，879)的方法或类似的方法，可以将1，2-二苯乙烯双键氧化裂解得到醛。于室温或高至选择溶剂的回流温度下，用纯品肼或在质子溶剂或非质子传递溶剂中处理该醛使环闭合。然后根据流程2a所示方法，使基团Z-H与基团H2N-A-B偶合。
通过对下面所述的化学方法的适当改进，可以将流程8中制备的N连接和C连接的杂环2-氰基苯甲醛用作制备流程9中的N连接的1，3-二氨基异喹啉中间体和流程9中的C连接(未示出)的1，3-二氨基异喹啉中间体的方便的原料。用氢化物还原剂(优选硼氢化钠)，可以将2-氰基苯甲醛还原为苄型醇，然后在冷却下、采用三烷基胺碱和无水卤代烃溶剂，将其用流程9中所建议的磺酰氯、甲磺酰氯或等价物处理。也可以将甲磺酸酯和双氰基中间体分别转化为相应的1-氨基异吲哚P1和1-氨基-3，4-二氢异喹啉P1。
                      流程9
Figure A9880605100671
流程10说明制备N连接和C连接的杂环苄型醇中间体的另一个途径。在四氯化碳中用日光灯或在催化量的基引发剂如AIBN或过氧化二苯甲酰存在下回流，采用N-溴代琥珀酰亚胺进行光化学苄型溴化，由2-氰基-4-硝基-甲苯可以获得上述化合物。然后在相转移条件下，用18-冠-6作为相转移剂与水和非混溶的有机共溶剂在加热或不加热下，用乙酸钾可以容易地置换苄型溴化物。然后用酸水溶液水解产生的乙酸酯或者在醇性溶剂中用无水酸进行酯转移作用，得到苄型醇。根据杂环形成步骤的化学需要，可以根据Greene和Wuts推荐的方法对苄型醇进行保护。然后通过上述流程8所述的方法，将所得产物的硝基还原得到苯胺，随后接合于N连接和C连接的流程10的杂环苄型醇上。可以认识到通过技术实施人员熟知的方法，可以将这些苄型醇容易地转化为流程9的苄型磺酸酯中间体或氧化为流程8的苯甲醛。
                      流程10
Figure A9880605100681
可以根据流程11所述，制备其中D-E残基为异喹唑啉-1-酮的本发明的化合物。对于通过N连接于杂环M上的化合物，使5-硝基靛红酸酐与甲酰胺在150℃反应得到7-硝基异喹唑啉-1-酮，可以用各种还原剂将其还原为相应的7-氨基异喹唑啉-1-酮。进行重氮化、还原为肼并形成N-杂环，得到通过N连接于适当的杂环上的异喹唑啉-1-酮。对于通过C连接于杂环M上的化合物，使5-溴代邻氨基苯甲酸与甲酰胺于150℃反应，得到7-溴代异喹唑啉-1-酮。将该溴化物转化为醛或乙酰基，然后将其转化为适当的C-连接的杂环。
                      流程11
Figure A9880605100682
根据流程12所述，可以制备其中D-E残基为异喹啉-1-酮的本发明的化合物。对于通过N连接于杂环M上的化合物，将7-硝基异喹啉氧化为其相应的N-氧化物，接着依次用乙酸酐和氢氧化物处理，得到所需的7-硝基异喹啉-1-酮。该转化也可以用其它试剂进行。还原硝基并随后形成N-杂环可以得到通过N连接于适当的杂环上的异喹啉-1-酮。对于通过C连接于杂环M上的化合物，可以用类似的化学方法制备所需的7-溴代异喹啉-1-酮，然后将其转化为适当的醛或乙酰基，随后转化为C连接的杂环。将所述溴化物转化为乙酰基化合物的一种方法是采用钯催化的与(乙氧基乙烯基)三丁基锡偶合，随后进行中间体乙烯基醚残基的酸水解。
                       流程12
Figure A9880605100691
根据流程13所示，通过在吡唑环上进行合成可以示范其中D-E为3-氨基苯并异噻唑化合物的合成。可以使用前述的4-氟-3-氰基-吡唑中间体。通过亲核芳香取代方法，用硫代亲核试剂置换氟取代基，随后进行标准的Weinreb偶合反应，得到所需的偶合的硫代苄基中间体。通过标准的条件，将所述腈转化为脒。用MCPBA将硫化物氧化物亚砜，随后用三氯乙酸酐使异噻唑酮(isothiazolone)进行Wright等改进的标准环合，得到所需的氨基异噻唑酮。
                        流程13
根据流程14所述方法，可以制备其中M-杂环为噻唑的化合物。可以用数种方法将适当的Q-D-E溴化物转化为β-酮酯。优选的方法包括用烷基锂试剂进行金属转移作用，随后用DMF骤冷，得到相应的醛。在氯化亚锡(II)存在下，加入重氮乙酸乙酯直接得到β-酮酯。可以用其它方法进行该转化，其中之一包括使所述醛进行Reformatsky反应，随后氧化为β-酮酯。
                       流程14
将所述溴化物转化为β-酮酯的第二种方法包括与(乙氧基乙烯基)三丁基锡进行钯催化的偶合，随后酸水解，得到相应的乙酰基衍生物。将乙酰基衍生物转化为β-酮酯存在多种方法，一个优选的方法包括在碱如氢化钠或二异丙基氨化锂存在下使所述乙酰基衍生物与二烷基碳酸酯反应。通过用NBS溴化、随后在溶剂如乙醇或四氢呋喃中用适当的硫脲或硫代酰胺进行环合，可以具有将所述β-酮酯转化为相应的噻唑衍生物。该转化的一罐方法包括在乙腈中用羟基甲苯磺酰氧基碘代苯处理所述β-酮酯，形成中间体α-甲苯磺酰氧基-β-酮酯，随后加入硫脲或硫代酰胺进行环合，得到相应的噻唑。对这些噻唑中的酯基进行处理，得到含有适当的Z-A-B基团的化合物。当Z＝CONH时，可以采用标准的肽偶合方法与适当的胺偶合，如使所述酯与所述胺衍生的铝试剂反应。当Z＝COCH2时，通过标准方法形成酰氯后可加入适当的锌试剂。对所述噻唑环上的R1a基团进行处理得到各种不同的基团。例如，当将硫脲用作环合助剂(partner)时，得到2-氨基噻唑。可以容易将该氨基重氮化并用适当的卤化铜置换，得到2-卤代噻唑。可以用碳、氮、氧和硫各种亲核试剂容易地置换该卤原子，得到R1a的各种烷基、芳基、杂原子和杂环衍生物。
可以根据流程15所示范的反应制备其中Z为-CONH-的本发明的四唑化合物。用乙基草酰氯酰化适当取代的胺(D-ENH2)。根据Duncia(J.Org.Chem.1991，2395-2400)或Thomas(Synthesis 1993，767-768，1993)所述的方法，将上述所得酰胺转化为四唑。首先将所述酰胺转化为亚氨氯(iminoyl chloride)，然后与NaN3反应形成5-羰基乙氧基四唑(J.Org.Chem.1993，58，32-35和Bioorg.& Med.Chem.Lett.1996，6，1015-1020)。然后根据Weinreb(Tetr.Lett.1977，48，4171-4174)所述方法使5-羰基乙氧基四唑与适当的胺(BANH2)偶合。最后根据前述去保护得到所需产物。
                        流程15
Figure A9880605100721
也可以用适当取代的酰氯作为原料，经由亚氨氯制备其中Z为-CO-的本发明的四唑化合物(Chem.Ber.1961，94，1116和J.Org.Chem.1976，41，1073)。然后将酮-连接基(linker)还原为其中Z为烷基的化合物。
根据流程16所示，可以制备其中Z为-SO2NH-、-S-、-S(O)和SO2-的本发明的四唑化合物。使适当取代的硫代异氰酸酯与叠氮化钠反应，得到5-硫代四唑(J.Org.Chem.1967，32，3580-3592)。将该硫代化合物烷基化(J.Org.Chem.1978，43，1197-1200)，然后氧化为亚砜和砜。也可以将该硫代化合物转化为磺酰氯，并与胺反应得到所需的磺酰胺。采用适当取代的异氰酸酯作为原料，根据流程16所述的相同方法，可以制备其中Z为-O-的本发明的四唑化合物。
                        流程16
Figure A9880605100731
根据流程17所述，通过Smiles重排可以制备其中Z为-NH-、-NHCO-、-NHSO2-的本发明的四唑化合物。用2-氯乙酰胺使根据流程3所述制备的硫代化合物烷基化。然后在醇制氢氧化钠中回流产生的化合物，得到相应的5-氨基-四唑(Chem.Pharm.Bull.1991，39，3331-3334)。然后将产生的5-氨基-四唑烷基化或酰化，形成所需产物。
                        流程17
Figure A9880605100732
根据流程18所示的合成途径可以合成N连接的咪唑环M。用2-溴代乙酸乙酯进行D-E-NH2的烷基化，随后在碱如NaOMe或LDA存在下与Go1d试剂反应，形成咪唑环M。
                      流程18
根据流程18a所述的通用方法，可以制备其它的咪唑衍生物。这里的P为氨基保护基团。E为取代基。G为芳环(六元、六元-六元或五元-六元环)。R1和/或R2为H、取代的烷基或者为V或(CH2)nV的前体。V为硝基、氨基、硫代、羟基、砜、磺酸酯、亚砜、酯、酸或卤代。n为0和1。U为醛、酯、酸、酰胺、氨基、巯基、羟基、磺酸、磺酸酯、磺酰氯或亚甲基卤。Z、A和B与式I所述相同。
                      流程18a
Figure A9880605100742
流程18b所述为制备2，4，5-三取代的或4，5-二取代的咪唑衍生物的通用方法。通过用乙基丙二酰氯酰化N，O-二甲基羟胺，可以获得原料酯b。用锂试剂金属化后，使化合物a与b反应得到化合物c。也可以通过使a与乙基丙二酰氯的锌试剂进行偶合反应，直接制备化合物c。用NBS使化合物c溴化形成化合物d，使其与过量的NH3和R1CO2H反应，得到化合物e。将e中的酯基转化为其它的官能度，使其再进一步反应得到化合物f。
                      流程18b
Figure A9880605100751
流程19所示为制备C连接的咪唑环M的通用方法。通过用羟胺处理，将得自流程1的醛D-E-CHO转化为氰基化合物，然后用POCl3脱水。通过Pinner反应由氰基化合物可以获得脒，用α-卤代酯、酮或醛使其环合，形成咪唑环M。
                      流程19
通过使适当取代的肼与各种二酮酯缩合，可以制备如流程1中所示的通式I的吡唑环M。该类型缩合反应一般得到吡唑区域异构体的混合物，通过硅胶柱层析可以将这些区域异构体有效分离(流程20)。将所述酯水解、接着与适当的胺偶合，可以得到所需酰胺中间体。然后对吡唑上的各种取代基进行处理，得到各种苯并、杂环和双环混合物。
                      流程20
Figure A9880605100761
当用于二酮基衍生物时，上述方法也得到吡唑区域异构体的混合物。根据流程21所示对这些区域异构体进行进一步处理，得到式I化合物。
                      流程21
Figure A9880605100762
当将酮基亚氨酸酯用于与肼缩合时，可以获得相应的吡唑氨基酯区域加成物(流程22)。然后用本领域技术人员通常已知的适当的保护基团保护氨基官能度，或者通过衍生(如磺酰胺)并随后根据通用的合成策略，将这些中间体转化为最终的式I化合物，来制备本发明的化合物。
                      流程22
根据Knochel等所述的铜酸盐法，将所述吡唑酯中间体进一步处理为酮(流程23)。或者根据本领域技术人员已知的方法，将所述酯还原为醇或醛，接着用适当的胺进行还原胺化得到烷基胺、或者将醇转化为离去基团，然后再将其用各种亲核试剂置换，得到所述中间体，对其进一步处理得到本发明的化合物。
                      流程23
Figure A9880605100772
通过在回流的甲苯中用Lawesson试剂处理，从而将5-羟基吡唑转化为硫醇，可以容易地制备硫代化合物，如流程24中所示的那些化合物。
                        流程24
根据流程25所示，可以制备其中吡唑环M被1，2，3-三唑取代的本发明的化合物。
                        流程25
如流程26所示，根据Huisgen等(Liebigs Ann.Chem.1962，653，105)的方法，通过使nitriliminium类(通过处理三乙胺和氯代腙衍生而得)与适当的腈亲偶极试剂进行环加成，可以容易地获得其中所述环M为1，2，4-三唑的本发明的化合物。
                          流程26
Figure A9880605100791
该方法提供了多种在1，3和5位具有各种取代类型的1，2，4-三唑。或者，可以根据Zecchi等(Synthesis 1986，9，772)的方法，经氮杂Wittig缩合反应，也可以制备1，2，4-三唑(流程27)。
                          流程27
或者也可以根据Sauer等(Tetr.Lett.1968，325)的方法，通过使环状碳酸酯与适当的腈进行光解作用来制备1，2，4-三唑(流程28)。
                          流程28
对于本发明的化合物，可以根据Weinreb的方法(Tetr.Lett.1977，48，4171)，将所述酯转化为酰胺中间体，即使适当的胺铝复合物与所述酯缩合(流程29)。
                       流程29
根据流程30所示的1，3-两极(dipolar)环加成方法，可以制备4和5位被取代的式I异噁唑啉环M。当用适当的1，2-二取代的烯烃作为亲偶极剂进行1，3-两极环加成时，苯氧肟酰氯(benzhydroximinoylchloride)或杂环肟酰氯(oximinoyl chloride)或肟得到区域异构体的混合物。经柱层析分离区域异构体，并接着进行前述的反应顺序得到选择的化合物。通过对区域异构的酯部分进行酶拆分或者根据Olsson等(J.Org.Chem.1988，53，2468)所述的方法采用亲偶极剂上的适当手性助剂，也可以获得旋光活性的异噁唑啉。
                        流程30
在通式I的化合物中Z为酰胺的情况下，流程30所述的环加成方法可以使用适当取代的丁烯酸酯。该丁烯酸酯可以由商业获得，或者可以根据流程31所示的亲核置换反应由4-溴代丁烯酸乙酯获得。
                        流程31
根据Deslongchamps等(Synlett 1994，660)中所述的方法，采用铜酸盐化学方法(流程32)，由丙炔酸乙酯可以获得为亲偶极剂的三取代的烯烃。
                        流程32
如流程33所示，经Moderhack等(J.Prakt.Chem.1996，338，169)所述的方法，可以容易地获得具有1，3，4-三唑环M的本发明的化合物。
                        流程33
该反应包括根据前述使卡巴肼与适当取代的商业可获得的硫代异氰酸酯缩合，得到环状硫脲衍生物。然后在硫羰中间体上进行烷基化或亲核置换反应，得到硫代烷基或芳基中间体，然后将其水解、氧化并脱羧，得到5-H-2-硫代-三唑中间体，将其转化为本发明的化合物。或者可以将硫羰脲中间体直接氧化为2-H-三唑，然后将其转化为酯并使其经历上面所示的各种反应，得到本发明的化合物。也可以经Hoffmann重排将所述酯转化为胺，该方法得到如前面所示的各种类似物。也可以根据前面所示的方法，将环状硫羰脲中间体氧化为磺酰氯。如此可以得到流程34所示的磺酰胺。
                      流程34
Figure A9880605100821
流程35所示为制备具有硫代和氧化的硫衍生物的吡唑的通用合成方法。用溴代乙酸乙酯使适当取代的胺烷基化，并水解为甘氨酸衍生物。用亚硝酸钠可以容易地获得N-亚硝基化合物的制备(J.Chem.Soc.1935，899)。用乙酸酐环合为斯德酮(J.Chem.Soc.1935，899)，接着用亚砜作为溶剂、用乙酰氯作为活化剂引入硫化物(Tetr.1974，30，409)。在炔化合物存在下，先裂解所述斯德酮，得到为主要区域异构体的1，3，5-三取代的吡唑(Chem.Ber.1979，112，1206)。根据前述进行反应，得到含有硫化物、亚砜或砜官能度的最终化合物。
                        流程35
Figure A9880605100831
流程36所示为一个异噁唑的可能的合成途径。根据(J.Org.Chem.1980，45，3916)中所述方法，使取代的苯甲醛与羟胺反应，然后氯化得到羟肟酰氯(hydroximinoyl chloride)。根据H.Kawakami(Chem.Lett.1987，1，85)所述方法，用三乙胺在位制备腈氧化物并与取代的炔进行环加成反应，得到区域异构的异噁唑的混合物。根据Jungheim等(J.Org.Chem.1987，57，4007)所示的方法，在亲电试剂的炔阴离子上进行亲核攻击，可以获得二取代的炔的制备。
或者可以制备R1a的羟亚氨酰氯(hydroxyiminoyl chloride)，并使其与适当取代的炔反应，得到另一组区域异构的异噁唑，将它们经层析分离。
                        流程36
Figure A9880605100832
仅产生一种区域异构体的另外的方法如流程37中所示。可以使V的甲基化的形式去质子并硅烷化。如Sugimoto(Chem.Lett.1991，1319)所示，在三乙基硼烷催化下，用四氯化碳氯化或者用二氟二溴甲烷氟化得到成对的二卤代化合物。如Harding(J.Org.Chem.1978，43，3874)所示，铜酸盐-介导的共轭物加成-消除反应可以得到所需的烯。
或者如Andrews(Tetr.Lett.1991，7731)所述用酰氯酰化形成酮，接着用重氮甲烷形成烯醇醚。如Stevens(Tetr.Lett.1984，4587)所述，在三乙胺存在下，使这些化合物的每一种与羟肟酰氯反应，得到一种区域异构的异噁唑。
                        流程37
当核取代基R1a为CH2-R1’时，该合成反应如流程38所示。用LDA处理后，使该酮原料与PhSSO2Ph反应得到苯基硫羟化的化合物，使其在乙酸中与肼反应形成吡唑衍生物。使该吡唑酯与胺或苯胺(反应前用AlMe3处理)反应，得到酰胺。用mCPBA氧化所示硫化物得到相应的砜。用碱使该砜去保护，接着用亲电试剂(E-X)捕获并用SmI2处理，去保护后得到所需化合物。
                     流程38
Figure A9880605100851
流程39所示为合成R1a＝CH2R1’或COR1’的其它方法。用苄基卤保护羟基丙酮的羟基并用碱和CO(CO2Et)2处理，得到三羰基化合物。在分子筛3的存在下，在吡啶和乙醇中与NH2OMe·HCl一起回流，得到肟。使肟与D-E-NHNH2环合得到吡唑，通过与胺或苯胺(反应前用AlMe3活化)反应，将其转化为相应的酰胺。通过催化氢化去苄基得到所述醇。用TsCl将该醇转化为甲苯磺酸酯，接着用亲核试剂进行置换得到所需化合物。也可以将该醇氧化为相应的醛或酸，或进一步转化为酯或酰胺。
                      流程39
流程40所示为具有氯代基团的吡唑的方法。用NCS氯化根据前述流程2a获得的吡唑原料形成氯代吡唑。在AlMe3存在下，使该氯代吡唑与苯胺反应，接着根据流程2a所述胺化，得到所需产物。
                      流程40
Figure A9880605100862
流程41描述化合物的合成方法，该化合物中M为苯环，V为硝基、保护的磺酰胺或酯基和式I的基团Z的前体。通过Poirier等(Tetrahedron 1989，45(5)，1415)所示的硝化、Kuznetsov(Akad.NaukSSSR Ser.Khim 1990，8，1888)所示的磺酰化或根据Sartori等(Synthesis1988，10，763)所示的羧基化，将V基团置于适当取代的酚上。用三苯膦和溴(J.Am.Chem.Soc.1964，86，964)溴化得到所需溴化物。与适当的硼酸进行Suzuki偶合，得到所需的取代的吡啶。
                        流程41
Figure A9880605100871
流程42-45描述其中M为吡啶的化合物的合成方法。每个流程代表吡啶环的不同取代类型。在流程42中，使适当保护的醛与活化的酯经历碱催化的缩合反应，去保护后得到所需醛。如Dornow和Ische(Chem.Ber.1956，89，876)所示与氯化铵一起回流，得到吡啶酚(pyridinol)，将其用POBr3溴化(Tjeenk等，Rec.Trav.Chim.1948，67，380)，得到所需的2-溴代吡啶。与适当的硼酸进行Suzuki偶合，得到所需的取代的吡啶。
                        流程42
Figure A9880605100872
根据Kondrat’eva等(Dokl.Akad.Nauk SSSR 1965，164，816)所述方法，用烯烃处理适当取代的5-乙氧基噁唑，得到V取代基在对位的吡啶。根据van der Does和Hertog(Rec.Trav.Khim.Pays-Bas 1965，84，951)所示方法，在3-位进行溴化，接着进行钯催化的硼酸偶合，得到所需的取代的吡啶。
                        流程43
Figure A9880605100881
流程44描述在吡啶环上具有第三个取代类型的合成方法。将根据流程42所述方法制备的适当的三羰基化合物用氯化铵处理，形成吡啶酚，随后将其溴化。经钯催化的偶合反应得到所需取代的吡啶。
                        流程44
流程45使用适当取代的二羰基化合物，并根据流程42和44说明的化学方法使其与氯化铵反应。溴化后得到3-溴代吡啶，并将其经钯催化的偶合反应后得到所需取代的吡啶。
                        流程45
Figure A9880605100891
流程46-48描述其中M为哒嗪的化合物的合成方法。每个流程代表吡啶环的不同取代类型。在流程46中，根据Schmidt和Druey(Helv.Chim.Acta 1954，37，134和1467)所示的方法，使活化的酯与适当取代的α-酮醛和肼反应。用POBr3将哒嗪酮转化为溴化物，并经钯催化的偶合得到所需的取代的哒嗪。
                        流程46
在流程47中，在碱性条件下，使乙二醛与活化的酮反应，接着溴化/脱去溴化氢，得到所需的酮醛。或者使保护的酮与活化的醛反应、经历溴化/脱去溴化氢、保护并氧化，得到区域异构的酮醛。根据Sprio和Madonia(Ann.Chim.1958，48，1316)所示的方法，用肼环合，接着经钯催化的偶合，得到所需的取代的哒嗪。
                      流程47
Figure A9880605100901
根据与流程47类似的方法，在流程48中，使醛与环合的酮反应、溴化、脱去溴化氢并去保护，得到所需的二酮。或者使区域异构的酮经历相同的反应顺序，得到异构的酮醛。与肼反应、接着经钯催化的偶合反应，得到所需的取代的哒嗪。
                      流程48
Figure A9880605100902
流程49和50描述其中M为嘧啶的化合物的合成方法。每个流程代表吡啶环不同的取代类型。在流程49中，使适当取代的酰氯和活化酯进行缩合，接着用氢化锡进行共轭还原(Moriya等，J.Org.Chem.1986，51，4708)，得到所需的1，4-二羰基化合物。用甲脒或取代的脒环合、接着溴化，得到所需的区域异构的嘧啶。经钯催化的偶合反应得到所需的取代的嘧啶。
                        流程49
采用类似的化学方法，流程50所示为如何使脒与1，3-二羰基化合物缩合并随后在5-位上溴化(J.Het.Chem.1973，10，153)，得到特定的区域异构的溴代嘧啶。经钯催化的偶合反应得到所需的取代的嘧啶。
                        流程50
如流程51所示，使用得自流程50的相同的酮醛，与适当取代的1，2-二胺环合(Chimia 1967，21，510)，接着芳构化(Helv.Chim.Acta1967，50，1734)，得到区域异构的吡嗪混合物。溴化氢溴酸盐(美国专利号2,403,710)得到上述所示的钯催化偶合步骤使用的中间体。
                        流程51
Figure A9880605100913
流程52和53描述其中M为1，2，3-三嗪的化合物的合成方法。在流程52中，使乙烯基溴经钯催化偶合到含有取代基R1b的分子上。经烯丙型溴化、接着经叠氮化物置换得到环合前体。经三苯膦介导的环合(J.Org.Chem.1990，55，4724)得到1-氨基吡唑，随后用N-溴代琥珀酰亚胺溴化。如Neunhoeffer等(Ann.1985，1732)所示经四乙酸铅介导的重排反应，得到所需的区域异构的1，2，3-三嗪。经钯催化的偶合反应得到取代的三嗪。
                        流程52
在流程53中，将烯烃进行烯丙型溴化，置换溴代基团，得到流程52中的区域异构的叠氮化物。根据上述所示相同的反应顺序，环合得到1-氨基吡唑。溴化、接着进行四乙酸铅介导的重排，得到1，2，3-三嗪。经钯催化的偶合反应得到其它的所需的三嗪。
                        流程53
流程54和55描述其中M为1，2，4-三嗪的化合物的合成方法。在流程54中，根据Paudler和Lee(J.Org.Chem.1971，36，3921)所示方法，用肼将腈转化为氨基腙，使其与α-酮酯缩合，得到三嗪酮。根据Rykowski和van der Plas(J.Org.Chem.1987，52，71)所示方法溴化，接着经钯催化的偶合反应，得到所需的1，2，4-三嗪。
                        流程54
Figure A9880605100931
在流程55中，为了得到相反的区域异构体，通过取代保护的α-酮酯对上述所示的反应流程进行修改。这使得大部分的亲核氮进攻酯官能度从而确立相反区域化学。去保护并经热环合，得到三嗪酮，如上所示将其溴化。经钯催化的偶合反应得到其它的所需的1，2，4-三嗪。
                        流程55
Figure A9880605100932
流程56描述其中M为1，2，3，4-四嗪的化合物的合成方法。根据Carboni和Lindsey(J.Am.Chem.Soc.1959，81，4342)所示方法，经乙烯基溴锂化(lithiation)、用锡进行金属转移、经钯催化羰基化并形成腙，得到用于随后的Diels-Alder反应的二烯。使其与偶氮二羧酸二苄酯反应，接着经催化氢化脱苄基(debenzylate)和脱羧，经溴化后得到所需的1，2，3，4-四嗪。经钯催化偶合得到所需取代。
                      流程56
Figure A9880605100941
根据所示的通用方法并根据流程57中的特殊实例，将B为式I中所定义的碳环或杂环残基的本发明的化合物偶合到A上，A或B或两者都可以被0-2个R4取代。W定义为适当保护的氮，如NO2或NHBOC；保护的硫如S-tBu或SMOM或甲基酯。用正丁基锂进行溴-B中溴的卤素-金属交换，用硼酸三异丙酯骤冷并经酸水解，得到所需的硼酸B’-B(OH)2。在进行Susuki偶合反应前，W-A-Br亚基可以已连接于环M上。去保护得到完整的亚基。
                     流程57
流程58描述如何制备用于连接环M的A-B亚基的典型实例。将4-溴代苯胺保护为Boc-衍生物，在Suzuki条件下使其与2-(叔丁基氨基)磺酰基苯硼酸偶合。根据Rivero(Bioorg.Med.Chem.Lett.1994，189)所述的方法，可以制备2-(叔丁基氨基)磺酰基苯硼酸。用TFA去保护可以得到氨基联苯化合物。然后根据下述使该氨基联苯化合物偶合到母环结构上。
                       流程58
对于N-取代的杂环类化合物，流程59所示为如何根据标准文献方法(Ishiyama，T.；Murata，M.；和Miyaura，N.J.Org.Chem.1995，60，7508-7510)形成硼酸。根据(Lam，P.Y.S等，Tet.Lett.1998，39，2941-2944)所述，可以进行所述硼酸和杂环的铜促进的C-N键偶合。优选使用环硼烷(boroxine)或无位阻的硼酸酯作为硼源。使获得的酸与H-A-B’缩合，去保护后得到所需产物。
                       流程59
流程60所示为制备具有咪唑核的氨基苯并异噁唑衍生物的合成途径。进行钯(O)催化的烷氧基二硼(二硼酸频哪酯)与卤代芳香烃的交叉偶合反应(见Ishiyama等，J.Org.Chem.1995，60，7508-7510)得到芳基硼酸酯中间体，于室温下用在少量的THF中的4M HCl(10eq)将其水解，得到芳基硼酸。通过于40℃在振摇管中与SF4(3eq)和HF(7.5eq)反应，将4-咪唑甲酸转化为4-三氟甲基咪唑。在吡啶(5eq)和4分子筛存在下，于THF中进行铜(II)催化的芳基硼酸与4-三氟甲基咪唑的偶合反应，得到1-芳基-4-三氟甲基咪唑。用正丁基锂对上述咪唑进行锂化，接着用氯代甲酸甲酯骤冷，可以得到1-芳基-4-三氟甲基-1H-咪唑-5-甲基羧酸酯。用预混合的叔丁醇钾和丙酮肟对氟代苯进行亲核置换，接着用20％HCl乙醇液处理，形成1-氨基苯并异噁唑-4-三氟甲基-1H-咪唑-5-甲基羧酸酯。然后通过Weinreb偶合反应，将该酯转化为酰胺。或者将该酯用在THF中的氢氧化钠溶液皂化后，经SOCl2或草酰氯处理将所得酸转化为相应的酰氯，使其与含有o-取代基的苯胺反应从而形成酰胺。通过用预混合的叔丁醇钾和丙酮肟处理，接着与乙醇中的20％HCl反应，可以类似地将氟代苯转化为氨基苯并异噁唑衍生物。也可将该酯用在THF中的氢氧化钠溶液皂化，得到酸，然后在碱性条件下通过用偶合试剂(如PyBrop)使其与苯胺偶合，从而得到酰胺。
                      流程60
通过在吡啶和乙醇中用甲脒盐处理，可以将含有咪唑核的o-氟代苄腈衍生物转化为1-氨基喹唑啉-1H-咪唑衍生物(流程61)。
                        流程61
Figure A9880605100981
流程62说明产生具有吲唑和吲哚核的化合物的双环核中间体的制备方法。该通用类型的化合物可以通过Chem.Ber.(1926)35-359所示的方法获得。可以用多种方法(包括在回流的甲苯中用三苯膦)还原吡唑N-氧化物，接着用碱性过氧化氢将腈取代基水解为羧酸，得到吲唑中间体，用通常方法使其偶合，得到吲唑产物。根据Fischer IndoleSynthesis(Org.Syn.Col.第III卷，725)，由适当取代的苯肼和乙酰苯，可以获得吲哚中间体。用标准的合成方法进行进一步修饰，包括通过在DMF中用POCl3处理引入3-甲酰基，用Sem基团(TMSCH2CH2OCH2Cl，NaH，DMF)对吲哚NH进行任选保护并将醛氧化为羧酸，将其转化为吲哚产物。
                        流程62
Figure A9880605100982
当将B定义为X-Y时，下列描述适用。基团A和基团B可通过商业获得(是文献中已知的)，或者可通过对有机合成领域技术人员已知的标准方法的改进容易地合成。所需的连接于A和B类似物上的活性官能团也可通过商业获得(是文献中已知的)，或者可通过对有机合成领域技术人员已知的标准方法的改进容易地合成。在下列表中，列出了进行A偶合到B上所需的化学过程。
表A：A和B之间为酰胺、酯、脲、磺酰胺和硫酰胺键的制备
Rxn号     如果A含有： 那么Y的活性取代基为：   得到产物A-X-Y：
    1     A-NHR2为取代基     ClC(O)-Y     A-NR2-C(O)-Y
    2 第二个NH为环或链的一部分     ClC(O)-Y     A-(CO)-Y
    3     A-OH为取代基     ClC(O)-Y     A-O-(CO)-Y
    4     A-NHR2为取代基   ClC(O)-CR2R2a-Y   A-NR2-C(O)-CR2R2a-Y
    5 第二个NH为环或链的一部分   ClC(O)-CR2R2a-Y   A-C(O)-CR2R2a-Y
    6     A-OH为取代基   ClC(O)-CR2R2a-Y   A-O-C(O)-CR2R2a-Y
    7     A-NHR3为取代基     ClC(O)NR2-Y   A-NR2-C(O)NR2-Y
    8 第二个NH为环或链的一部分     ClC(O)NR2-Y     A-C(O)NR2-Y
    9     A-OH为取代基     ClC(O)NR2-Y     A-O-C(O)NR2-Y
    10     A-NHR2为取代基     ClSO2-Y     A-NR2-SO2-Y
    11 第二个NH为环或链的一部分     ClSO2-Y     A-SO2-Y
    12     A-NHR2为取代基   ClSO2-CR2R2a-Y   A-NR2-SO2-CR2R2a-Y
    13 第二个NH为环或链的一部分   ClSO2-CR2R2a-Y   A-SO2-CR2R2a-Y
    14     A-NHR2为取代基     ClSO2-NR2-Y   A-NR2-SO2-NR2-Y
    15 第二个NH为环或链的一部分     ClSO2-NR2-Y     A-SO2-NR2-Y
    16     A-C(O)Cl   HO-Y为取代基     A-C(O)-O-Y
    17     A-C(O)Cl   NHR2-Y为取代基     A-C(O)-NR2-Y
    18     A-C(O)Cl 第二个NH为环或链的一部分     A-C(O)-Y
    19     A-CR2R2aC(O)Cl     HO-Y为取代基   A-CR2R2aC(O)-O-Y
    20     A-CR2R2aC(O)Cl     NHR2-Y为取代基   A-CR2R2aC(O)-NR2-Y
    21     A-CR2R2aC(O)Cl 第二个NH为环或链的一部分     A-CR2R2aC(O)-Y
    22     A-SO2Cl   NHR2-Y为取代基     A-SO2-NR2-Y
    23     A-SO2Cl 第二个NH为环或链的一部分     A-SO2-Y
    24     A-CR2R2aSO2Cl   NHR2-Y为取代基   A-CR2R2aSO2-NR2-Y
    25     A-CR2R2aSO2Cl 第二个NH为环或链的一部分     A-CR2R2aSO2-Y
表A中化学反应可以在下列条件下进行：于-20℃至溶剂的回流温度并含有或无三烷基胺碱下，在非质子传递溶剂如含氯烃、吡啶、苯或甲苯中。
表B：A和B间为酮键的制备
Rxn号     如果A含有： 那么Y的活性取代基为：   得到产物A-X-Y：
    1     A-C(O)Cl     BrMg-Y     A-C(O)-Y
    2   A-CR2R2aC(O)Cl     BrMg-Y   A-CR2R2aC(O)-Y
    3     A-C(O)Cl   BrMgCR2R2a-Y   A-(CO)-CR2R2a-Y
    4   A-CR2R2aC(O)Cl   BrMgCR2R2a-Y  A-CR2R2a(CO)CR2R2a-Y
表B中的偶合化学反应可以用各种方法进行。于0℃至溶剂的回流温度下，于无水乙醚、二甲氧基乙烷或四氢呋喃中，用Y的卤代类似物制备Y所需的格利雅试剂。在严格控制的条件下，即低温(-20℃或更低)并用大量过量的酰氯或用催化量或化学计算量的溴化铜·二甲硫配合物(用二甲硫作为溶剂)或用其变体下，使该格利雅试剂直接反应。其它可用的方法包括将所述格利雅试剂转化为镉试剂，并根据Carson和Prout(Org.Syn.Col.第3卷(1955)601)的方法偶合，或者根据Fiandanese等(Tetr.Lett.1984，4805)的方法进行Fe(acac)3介导的偶合，或者进行锰(II)催化(Cahiez和Laboue，Tetr.Lett.1992，33(31)，4437)介导的偶合。
表C：A和B间为醚和硫醚键的制备
Rxn号 如果A含有： 那么Y的活性取代基为：   得到产物A-X-Y：
    1     A-OH     Br-Y     A-O-Y
    2     A-CR2R2a-OH     Br-Y     A-CR2R2aO-Y
    3     A-OH     Br-CR2R2a-Y     A-OCR2R2a-Y
    4     A-SH     Br-Y     A-S-Y
    5     A-CR2R2a-SH     Br-Y     A-CR2R2aS-Y
    6     A-SH     Br-CR2R2a-Y     A-SCR2R2a-Y
通过于室温至使用的溶剂的回流温度下，在碱如碳酸钾、氢化钠或叔丁醇钾存在下，于极性非质子传递溶剂如丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，使所述两种成分反应，可以制备表C中的醚和硫醚键。
表D：由表3的硫醚键制备-SO-和-SO2-键
Rxn号     如果原料为： 并用氧化铝(湿)/过硫酸氢钾制剂氧化(Greenhalgh，Synlett，(1992)235)，则产物为： 并用间-氯代过苯甲酸氧化(Satoh等，Chem.Lett.(1992)381)，则产物为：
    1     A-S-Y   A-S(O)-Y     A-SO2-Y
    2     A-CR2R2aS-Y   A-CR2R2aS(O)-Y     A-CR2R2aSO2-Y
    3     A-SCR2R2a-Y   A-S(O)CR2R2a-Y     A-SO2CR2R2a-Y
表C的硫醚用作制备表D亚砜和砜类似物的方便的原料。使用湿的氧化铝和过硫酸氢钾制剂组合可以得到使硫醚氧化为亚砜的可靠的试剂，而用间-氯代过苯甲酸氧化可以得到砜。
从下列对示例性实施方案的描述中可显而易见本发明的其它特征，给出这些实施方案是为了说明本发明，而不用于限制它们。
-*
                           实施例
                           实施例11-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)
                   羰基氨基]吡唑，甲磺酸盐
于0℃，将7-氨基异喹林(6.26g，43.4mmol)(J.Chem.Soc.1951，2851)加至40ml浓盐酸中。将亚硝酸钠(3.0g，43.4mmol)溶于15ml水中，冷却至0℃并滴加至上述异喹林溶液中。于0℃将该反应物搅拌30分钟。将氯化亚锡二水合物(29.3g，130.2mmol，3eq)溶于25ml浓盐酸中，将该溶液冷却至0℃，滴加至上述异喹林溶液中。将该反应物置于冰箱过夜。第二天通过过滤分离沉淀，用100ml冰冷的盐水洗涤，接着用100ml 2∶1的石油醚/乙醚溶液洗涤。动态真空干燥该棕色固体过夜。将异喹林的锡双盐(9.0g，26mmol)悬浮于100ml冰乙酸中，并滴加2，4-二氧代戊酸乙酯肟(4.0g，21.3mmol)。使该反应物回流过夜。第二天蒸发乙酸，向残留物中加入100ml水，冷却至0℃，用固体碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯(6×50ml)萃取该溶液，经硫酸钠干燥并蒸发，得到为褐色固体的目标化合物(5.15g，收率86％)，它含有＞85％的所需的吡唑区域异构体。将该物质经硅胶快速层析纯化，用5％甲醇氯仿液洗脱：1H NMR(CDCl3)δ1.24(t，3H，J＝7.1Hz，OCH2CH3)，2.40(s，3H，吡唑CH3)，4.24(q，2H，J＝7.1 Hz，OCH2CH3)，6.89(s，1H，吡唑H)，7.70(d，1H，J＝5.9 Hz，H4)，7.75(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz，H6)，7.89(d，1H，J＝8.8Hz，H5)，8.05(d，1H，J＝2.0Hz，H7)，8.58(s，1H，J＝5.9Hz，H3)，9.29(s，1H，H1)，MS(ES+)：282.1(M+H)+(100％)，C30H29N5O3S 539.65。
于氮气环境下，向2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基胺(2.19g，7.19mmol)的100ml无水二氯甲烷溶液中滴加三甲基铝(10.9ml，21.6mmol，2M的己烷溶液)。于室温下将该溶液搅拌30分钟。滴加1-(异喹林-7’-基)-3-甲基-5-吡唑甲酸乙酯(2.02g，7.19mmol)的70ml无水二氯甲烷溶液，将该反应物温热至40℃，搅拌15小时。于0℃用50ml 1N盐酸骤冷该反应物，用50ml水稀释，用固体碳酸钠调至碱性。分离各相，用二氯甲烷(3×30ml)萃取水相，经硫酸钠干燥，蒸发得到为棕色固体的酰胺(3.50g，收率90％)，该物质具有足够的纯度可用于下一步骤。该物质经硅胶快速层析纯化，用5％甲醇氯仿液洗脱。MS(ES+)：540.22(M+H)+(100％)。将该酰胺溶于60ml丙酮中，向其中加入间-氯过苯甲酸(70％)(1.86g，7.55mmol)，于室温将该反应物搅拌过夜。第二天减压去除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠(各100ml)中。分离各相，用硫酸钠干燥有机物并蒸发，得到定量产率的为淡红色固体的N-氧化物，它具有足够的纯度可用于下一步骤。MS(ES+)：556.20(M+H)+(15％)；578.21(M+Na)+(100％)。
将N-氧化物溶于110ml无水吡啶中，分三等份加入甲磺酰氯(1.64g，8.63mmol)，于室温下将该反应物搅拌过夜。减压去除吡啶，向残留物中加入45ml乙醇胺，于室温下将该反应物搅拌2天。将该反应物倾至碎冰中，过滤收集固体，真空干燥，得到2.33g(收率65％)为褐色固体的1-氨基异喹林(主要部分)和4-氨基异喹林(次要部分)产物的混合物。MS(ES+)：555.22(M+H)+(100％)，HRMS(FAB+)对C30H30N6O3S的(M+H)+计算值：555.217836；实测值：555.21858。
向20ml三氟乙酸中加入1-氨基异喹林化合物，使该反应物回流过夜。第二天，减压去除溶剂，用碳酸钠水溶液将残留物调至碱性，冷却至0℃，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取，经硫酸钠干燥并蒸发。褐色固体经硅胶快速层析纯化，用15％甲醇/氯仿洗脱，得到1.60g(收率76％)为淡褐色固体的目标化合物。MS(ES+)：499.14(M+H)+(100％)，HRMS(FAB+)对C26H22N6O3S的(M+H)+计算值：499.155236；实测值：499.153551。
然后在四氢呋喃中用1当量的甲磺酸处理上述产物。蒸发溶剂，得到实施例1的化合物，MS(ES+)：499.0(M+H)+(100％)，mp 195℃。
                            实施例21-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰
                      基氨基]吡唑甲磺酸盐
根据与实施例1所述类似的方法，制备该目标化合物。MS(ES+)：498.0(M+H)+(100％)，mp 175℃。
                            实施例31-(4’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)
                          羰基氨基]吡唑
根据与实施例1所述类似的方法，制备该目标化合物。MS(ES+)：499.0(M+H)+(100％)，mp 204℃。
                            实施例41-(异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]
                               吡唑
根据与实施例1所述类似的方法，制备该目标化合物。MS(ES+)：484.1(M+H)+(100％)。
                            实施例53-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨
                        基]-5-甲基异噁唑啉
根据与实施例1所述类似的方法，制备该目标化合物。MS(ES+)：502.3(M+H)+(100％)。
                            实施例63-(异喹啉-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]-5-甲基
                            异噁唑啉
根据与实施例1所述类似的方法，制备该目标化合物。MS(ES+)：487.3(M+H)+(100％)。
                            实施例73-(异喹啉-7’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]-5-甲基
                            异噁唑啉
根据与实施例1所述类似的方法，制备该目标化合物。MS(ES+)：487.3(M+H)+(100％)。
                            实施例83-(2’-氨基苯并咪唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基
                    羰基]-5-甲基异噁唑啉
向3，4-二氨基苯甲酸甲酯(7.50g)的甲醇(225ml)溶液中加入N，N’-二羰基苄氧基甲基异硫脲(16.20g)。将该反应混合物回流4小时。停止加热，使该混合物冷却。于室温下继续搅拌过夜。过滤沉淀，用乙醚(40ml)洗涤，风干得到为紫色固体的2-苄氧基羰基氨基-5-甲氧基羰基苯并咪唑(9.80g)。ESI质谱z(相对强度)326(M+H，100)。
将苯并咪唑(1.58g)的二氯甲烷(40ml)悬浮液冷却至-78℃。通过注射器加入DIBAL(1.0M的二氯甲烷溶液，21.87ml)。于-78℃将该反应混合物搅拌1.5小时，使其缓慢温热至室温。用甲醇(2ml)和HCl(5％，2ml)骤冷该反应物。去除溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯(60ml)和水(60ml)之间，用水(2×40ml)、盐水(40ml)洗涤，经硫酸钠干燥，得到2-苄氧基羰基氨基-5-羟甲基苯并咪唑(1.2g)。ESI质谱z(相对强度)298(M+H，100)。
向吡啶(3.83g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入CrO3(2.42g)。于室温下将该混合物搅拌45分钟，接着加入2-苄氧基羰基氨基-5-羟甲基苯并咪唑(1.2g)的二氯甲烷(20ml)和DMF(10ml)溶液。于室温下将该混合物搅拌2.5小时。去除三分之二的溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯和碳酸氢钠(饱和)之间，用硫酸氢钾(5％的水溶液)、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，得到醛(0.95g)。ESI质谱z(相对强度)296(M+H，100)。
向上述醛(0.50g)的乙醇溶液中加入羟胺盐酸盐(0.15g)的水(5ml)溶液和乙酸钠(0.28g)的水(5ml)溶液。于室温下，将该反应混合物搅拌过夜。第二天，去除乙醇，过滤白色沉淀，用水洗涤，风干得到肟(0.50g)。ESI质谱z(相对强度)311(M+H，100)。
向2-苄氧基羰基氨基-5-肟苯并咪唑(0.31g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入甲基丙烯酸(0.11g)，于0℃搅拌下向该混合物中滴加漂白剂(bleach)(5.25％，2.4ml)。漂白剂加入后，于室温下继续搅拌过夜。去除大部分溶剂，使该混合物分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机相，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。用二氯甲烷/己烷(1∶1)使产生的固体重结晶，得到为纯的化合物的异噁唑啉(0.25g)。ESI质谱z(相对强度)395(M+H，100)。
向异噁唑啉(100mg)的DMF(5ml)溶液中加入三乙胺(39mg)、(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)胺(115mg)和BOP(168mg)。于55℃将该反应混合物搅拌过夜。第二天，使该混合物分配于乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之间，用HCl(5％，4×10ml)、碳酸氢钠(5％，2×10ml)、水(2×10ml)和盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到3-(2-苄氧基羰基氨基-5-基)-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-5-甲基异噁唑啉(120mg)。ESI质谱z(相对强度)681(M+H，100)。
将3-(2-苄氧基羰基氨基-5-基)-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-5-甲基异噁唑啉(100mg)溶于TFA(4ml)中。使产生的溶液回流3小时，冷却至室温，去除TFA，使其分配于乙酸乙酯和碳酸氢钠(5％)之间，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。制备性TLC得到纯的目标化合物(35mg)。ESI质谱z(相对强度)491(M+H，100)，mp 162℃。
                             实施例93-(3’-氨基吲唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-
                         5-甲基异噁唑啉
向2-氟-5-甲基苄腈(13.50g)的四氯化碳(500ml)溶液中加入NBS(35.60g)和过氧化苯甲酰(2.40g)。使该反应混合物回流16小时。停止加热并使其冷却。通过硅胶过滤该混合物，浓缩滤液，得到5∶1的2-氟-5-双-溴代甲基苄腈和2-氟-5-溴代甲基苄腈混合物(25g)。
将该混合物(25g)溶于甲酸(85％水溶液，200ml)。将产生的溶液回流4.5小时。使该反应混合物冷却至室温后，去除大部分甲酸，加入碳酸氢钠骤冷残余的酸，使其分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠之间，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，快速层析(10％乙酸乙酯的己烷液洗脱)，得到为白色结晶的3-氰基-4-氟苯甲醛(12g)。1H NMR(CDCl3)δ10.0(s，1H)，8.15-8.24(m，2H)，7.42(t，1H)ppm；CI质谱z(相对强度)150(M+H，100)。
向3-氰基-4-氟苯甲醛(1.49g)的苯溶液中加入1，3-丙二醇(0.91g)和甲磺酸(0.20g)。用水阱使该混合物回流3小时。冷却后，使其分配于乙酸乙酯和水之间，用碳酸氢钠(15％水溶液)、水、盐水和水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到缩醛(1.80g)；1H NMR(CDCl3)δ7.69-7.80(m，2H)，7.20(t，1H)，5.48(s，1H)，4.24-4.30(m，2H)，3.95-4.04(m，2H)，2.12-2.28(m，1H)，1.45-1.52(m，1H)ppm；CI质谱z(相对强度)207(M+H，100)。
向上述缩醛(0.6g)的正丁醇(10ml)溶液中加入肼一水合物(1.45g)。使该反应混合物回流3小时，冷却至室温，用pH为5的缓中液骤冷，使其分配于二氯甲烷和水之间。分离有机相，用饱和的氯化铵和水(3×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到缩醛(0.45g)。CI质谱z(相对强度)220(M+H，100)。
向上述缩醛(0.42g)的二氯甲烷溶液中加入TEA(1.6ml)和二碳酸二叔丁酯(2.4g)。于室温下将该混合物搅拌过夜。使该混合物分配于二氯甲烷和水之间，用pH为5的缓冲液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到1-叔丁氧基羰基-3-叔丁氧基氨基咪唑-5-醛二氧六环(aldehydedioxane)(0.55g)。CI质谱z(相对强度)420(M+H，100)。
向吲唑(0.55g)的丙酮(10ml)溶液中加入甲苯磺酸(100mg)。于室温下将该反应混合物搅拌2小时。去除丙酮，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用水(2×)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。快速层析，得到1-叔丁氧基羰基-3-叔丁氧基羰基氨基-5-氢羰基吲唑(0.3g)。CI质谱z(相对强度)362(M+H，100)。
向吲唑(0.30g)的乙醇(6ml)溶液中加入羟胺盐酸盐(0.07g)的水(1ml)溶液和乙酸钠(0.14g)的水(1ml)溶液。于室温下，将该混合物搅拌过夜。去除乙醇，过滤产生的固体，用水洗涤并风干，得到乙醛肟。
于0℃、剧烈搅拌下，向乙醛肟(0.22g)的THF溶液中加入2-甲基丙烯酸(0.06g)，接着滴加漂白剂(1.4ml)。加入完毕后，反应混合物缓慢温热至室温，于室温下搅拌过夜。使其分配于乙酸乙酯和HCl(5％)之间，用水(3×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，快速层析得到异噁唑啉(0.14g)。
向异噁唑啉(0.14g)的DMF(6ml)溶液中加入2’-叔丁基氨基磺酰基[1，1’]-联苯-4-基胺(0.14mg)、TEA(0.05g)和BOP试剂(0.2g)。于50℃将该混合物搅拌过夜，使其分配于乙酸乙酯和水之间，用盐水和水(4×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并快速层析，得到异噁唑啉(0.06g)。CI质谱z(相对强度)747(M+H，100)。
将异噁唑啉(0.06g)溶于TFA(5ml)中。使产生的溶液回流1.5小时。去除该混合物中的TFA，使该混合物分配于乙酸乙酯和碳酸氢钠(5％)之间，用水(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经制备性TLC得到实施例9的化合物(5mg)。CI质谱z(相对强度)491(M+H，100)，mp 157-159℃。
                            实施例103-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基
                      羰基]-5-甲基异噁唑啉
向3-氰基-4-氟苯甲醛(2.50g)的乙醇(40ml)溶液中加入羟胺(1.46g)的水(10ml)溶液和乙酸钠(2.75g)的水(10ml)溶液。于室温下，将该混合物搅拌过夜。去除乙醇，过滤白色沉淀，用水洗涤，风干，得到3-氰基-4-氟苯甲醛肟(2.05g)。CI质谱z(相对强度)165(M+H，100)。
向3-氰基-4-氟苯甲醛肟(2.05g)的THF(100ml)溶液中加入2-甲基丙烯酸(1.64g)。于冰浴上将该混合物冷却至0℃，接着在剧烈搅拌下滴加NaOCl(5.25％水溶液)(37ml)。加入完毕后，使该反应混合物缓慢温热至室温，于室温搅拌过夜。使该混合物分配于乙酸乙酯和HCl(5％水溶液)之间，用盐水和水(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使产生的固体重结晶，得到为纯的化合物的3-(4-氟-3-氰基苯-1-基)-5-甲基-5-羟基羰基异噁唑啉(3.30g)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.6(br，1H)，8.20(dd，1H)，8.10(td，1H)，3.84(d，1H)，3.41(d，1H)，1.57(s，3H)ppm；ESI质谱z(相对强度)247(M-H，100)。
通过注射器向丙酮肟(2.60g)的DMF(10ml)溶液中加入叔丁醇钾(1.0M的THF溶液，2.6ml)。于室温下将该混合物搅拌10分钟，加入3-(4-氟-3-氰基苯-1-基)-5-甲基-5-羟基羰基异噁唑啉(0.5g)的DMF(5ml)溶液。于室温下，将该反应混合物搅拌过夜。加入HCl(20％水溶液)骤冷反应溶液，使其分配于乙酸乙酯和水之间，用水(2×)和盐水以及水(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为白色结晶的异噁唑啉(0.51g)。1H NMR(CDCl3)δ9.09(br，1H)，7.86(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.59(d，1H)，3.87(d，1H)，3.27(d，1H)，2.19(s，3H)，2.05(s，3H)，1.78(s，3H)ppm。CI质谱z(相对强度)302(M+H，100)。
向异噁唑啉(0.51g)的乙醇(10ml)溶液中加入HCl(5％水溶液，3ml)。使该混合物回流1.5小时。去除乙醇，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用水(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的3-(3-氨基异噁唑-5-基)-5-甲基-5-乙氧基羰基异噁唑啉(0.42g)。1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.79(d，1H)，7.35(d，1H)，4.25(q，2H)，3.95(d，1H)，3.49(s，2H)，3.25(d，1H)，1.73(s，3H)，1.30(s，3H)。CI质谱z(相对强度)290(M+H，100)。
向异噁唑啉(0.42g)的THF(10ml)溶液中加入氢氧化钠(10％水溶液)(10ml)。于60℃将该混合物搅拌1.5小时，冷却至室温，并滴加HCl(10％水溶液)至pH为4-5。使该混合物分配于乙酸乙酯和水之间，用水(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为纯的化合物的异噁唑啉酸(0.32g)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.25(br，1H)，8.20(s，1H)，7.83(d，1H)，7.58(d，1H)，6.58(s，2H)，3.82(d，1H)，3.00(d，1H)，1.60(s，3H)ppm；ESI质谱z(相对强度)262(M+H，100)。
向异噁唑啉酸(52mg)的DMF(2ml)溶液中加入TEA(26mg)、2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基胺(79mg)和BOP试剂(115mg)。于50℃，将该反应混合物搅拌过夜。使其分配于乙酸乙酯和水之间，用水(2×)、盐水和水(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并快速层析，洗脱得到酰胺(45mg)。ESI质谱z(相对强度)547(M+H，100)，mp 144℃。
将上述酰胺(40mg)溶于TFA(2ml)中。使产生的溶液回流1.5小时，去除TFA，经快速层析，得到为纯的化合物的目标化合物(22mg)。ESI质谱z(相对强度)492(M+H，100)，mp 164℃。
                          实施例111-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-
                      基)羰基氨基]吡唑
向2-氟-5-硝基苄腈(2.0g)的乙酸乙酯(50ml)溶液中加入氯化亚锡二水合物(27.0g)。使该混合物回流1.5小时，并将其冷却。使该混合物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间。用乙酸乙酯将水相萃取四次。用水(4×)洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-氟-3-氰基苯胺(1.40g)。CI质谱z(相对强度)137(M+H，100)。
于0℃将4-氟-3-氰基苯胺(1.4g)加至10ml浓盐酸中。将亚硝酸钠(0.71g)溶于水(3ml)中，冷却至0℃，并滴加至4-氟-3-氰基苯胺溶液中。于0℃将该反应物搅拌30分钟。将氯化亚锡二水合物(6.95g)溶于浓盐酸(4ml)中。将该溶液冷却至0℃，滴加至4-氟-3-氰基苯胺溶液中。将该反应物置于冰箱过夜。第二天，过滤分离沉淀，用冰冷的盐水(30ml)洗涤，接着用2∶1的石油醚/乙醚(30ml)溶液洗涤。真空干燥黄色固体过夜，得到4-氟-3-氰基苯肼氯化锡(2.5g)。
向4-氟-3-氰基苯肼氯化锡(0.9g)的乙酸(15ml)悬浮液中加入所述肟(0.5g)。使该反应物回流过夜。第二天，蒸发乙酸，使残留物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠之间。用乙酸乙酯(4×20ml)萃取水溶液。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。快速层析，得到为纯的化合物的1-(4-氟-3-氰基苯基)-3-甲基-5-吡唑甲酸乙酯(0.7g)。CI质谱z(相对强度)274(M+H，100)。
向丙酮肟(70mg)的DMF(6ml)溶液中加入叔丁醇钾(1.0M的THF溶液，1.1ml)。于室温下将该反应物搅拌15分钟。将1-(4-氟-3-氰基苯基)-3-甲基-5-吡唑甲酸乙酯(0.2g)的DMF(3ml)溶液加至上述肟溶液中。于室温下将该反应物搅拌过夜。第二天，使该反应物分配于乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液之间，用盐水和水(4×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。快速层析，得到1-(4-亚异丙基氨基氧基-3-氰基苯基)-3-甲基-5-吡唑甲酸酯(0.18g)。CI质谱z(相对强度)327(M+H，100)。
向1-(4-亚异丙基氨基氧基-3-氰基苯基)-3-甲基-5-吡唑甲酸酯(0.18g)的乙醇(5ml)溶液中加入HCl(20％，3ml)。使该反应物回流2.5小时，蒸发乙醇，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用水(2×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1-(3-氨基苯并异噁唑-5-基)-3-甲基-5-吡唑甲酸酯(0.14g)。CI质谱z(相对强度)287(M+H，100)。
向1-(3-氨基苯并异噁唑-5-基)-3-甲基-5-吡唑甲酸乙酯(0.14g)的THF(5ml)溶液中加入氢氧化钠(10％水溶液，5ml)。于60℃将该反应物搅拌2小时，蒸发THF，滴加HCl(10％水溶液)至pH为4-5，使其分配于乙酸乙酯和水之间，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1-(3-氨基苯并异噁唑-5-基)-3-甲基-5-吡唑甲酸(0.11g)。ESI质谱z(相对强度)259(M+H，100)。
向上述吡唑甲酸(55mg)的DMF(5ml)溶液中加入TEA(33mg)、2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基胺(97mg)和BOP试剂(141mg)。于50℃，将该反应混合物搅拌过夜。第二天使该反应物分配于乙酸乙酯和水之间，用盐水和水(4×)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并快速层析，得到酰胺(85mg)。ESI质谱z(相对强度)567(M+Na，100)。
将上述酰胺溶于TFA(3ml)中。使产生的溶液回流1小时。蒸发TFA，经快速层析，得到为白色固体的的目标化合物(60mg)。ESI质谱z(相对强度)489(M+H，100)，mp 186℃。
                       实施例12-143-(1-氨基-异喹啉-7-基)-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑(实施例12)、3-(4-氨基-异喹啉-7-基)-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑(实施例13)和3-(异喹啉-7-基)-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑(实施例14)
于0℃，用30分钟向7-氨基异喹林(7.0g)的TFA(35ml)溶液中逐份加入亚硝酸钠(4.02g)。于0℃-室温将该反应物搅拌1.5小时。加入水(3.5ml)，接着于0℃用30分钟逐份加入叠氮化钠(3.48g)。加入完毕后，缓慢使该反应物温热至室温，并搅拌1小时。蒸发三分之二的TFA，将残留物冷却至0℃。将饱和的碳酸氢钠水溶液滴加至残留物中至pH约为8-9。用二氯甲烷(4×60ml)萃取后，合并有机相，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为深棕色固体的7-叠氮基异喹林(7.5g)。CI质谱z(相对强度)171(M+H，100)。
将7-叠氮基异喹林(7.20g)悬浮于甲苯(80ml)中。将炔丙基醛缩二乙醇(6.50g)加至7-叠氮基异喹林悬浮液中。于室温下将该反应物搅拌过夜。第二天，蒸发溶剂，将残留物快速层析，得到3∶2比例的区域异构的三唑醛缩二乙醇混合物(10.25g)(经NMR测定)。将该混合物经重结晶进一步纯化，得到为淡黄色固体的1，2，3-三唑(6.50g)。CI质谱z(相对强度)299(M+H，100)。
将上述缩醛(1.5g)溶于TFA(50％水溶液，15ml)。于室温下将产生的溶液搅拌过夜。第二天蒸发溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为白色固体的醛(1.0g)。CI质谱z(相对强度)225(M+H，100)。
向醛(1.0g)的甲醇(25ml)溶液中加入氰化钠(0.44g)、氧化锰(IV)(6.30g)和乙酸(0.27g)。于室温下将该反应物搅拌过夜。第二天，通过硅藻土过滤该反应物，用甲醇的二氯甲烷溶液(50％)洗涤滤饼。浓缩滤液，使其分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为纯的化合物的羧酸酯(0.75g)。CI质谱z(相对强度)255(M+H，100)。
向2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基胺(132mg)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入AlMe3(2.0M的己烷溶液，0.6ml)。于室温下将产生的溶液搅拌20分钟。加入上述羧酸酯(100mg)的二氯甲烷(5ml)溶液。于室温下将该反应物搅拌过夜。第二天，去除溶剂，加入HCl(10％水溶液，5ml)。然后加入碳酸钠碱化残留物，使其分配于乙酸乙酯和水之间，用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。快速层析纯化，得到为纯的化合物的酰胺(110mg)。ESI质谱z(相对强度)549(M+Na，100)。
将上述酰胺(20mg)溶于TFA(2ml)中。于80℃，将产生的溶液搅拌1小时。蒸发TFA，经快速层析纯化残留物，得到为纯的化合物的3-(异喹林-7-基)-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑(实施例14)。ESI质谱z(相对强度)471(M+Na，100)，mp 230℃。
向三唑(80mg)的二氯甲烷(8ml)悬浮液中加入MCPBA(50mg)。于回流下，将该反应物搅拌1小时。该混合物变为澄清溶液，将其冷却至室温。去除溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到所需的异喹林-N-氧化物(65mg)。向异喹林-N-氧化物(65mg)的吡啶(5ml)溶液中加入TsCl(60mg)。于室温下，将产生的溶液搅拌过夜。第二天，蒸发溶剂至干，加入乙醇胺(3ml)。于室温下，将该反应物搅拌过夜。第二天，使反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间，用乙酸乙酯(3×15ml)萃取水相。合并萃取物，浓缩并快速层析，得到叔丁基氨基磺酰基化合物(50mg)。将叔丁基氨基磺酰基化合物(50mg)在TFA(4ml)中回流1小时，去除TFA。使残留物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经制备性TLC得到实施例12的化合物：3-(1-氨基-异喹啉-7-基)-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑(20mg)。ESI质谱z(相对强度)486(M+H，100)，mp 250℃，以及实施例13的化合物：3-(4-氨基-异喹啉-7-基)-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑(6mg)。ESI质谱z(相对强度)486(M+H，100)，mp 245℃。
                         实施例151-(喹啉-2-基甲基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰
                         基]吡唑
根据与实施例12类似的方法制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)484(M+H，100)，mp 169℃。
                         实施例161-(喹啉-2-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡
                            唑
根据与实施例12类似的方法制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)484(M+H，100)，mp 181℃。
                         实施例171-(3’-氨基吲唑-5’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基
                         羰基]吡唑
根据与实施例12类似的方法制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)488(M+H，100)，mp 203℃。
                         实施例181-(3-氨基吲唑-5-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基
                         羰基]吡唑
根据与实施例12类似的方法制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)488(M+H，100)，mp 197℃。
                         实施例191-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-(苯基)吡啶-2-
                        基氨基羰基]吡唑
根据与实施例12类似的方法制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)490(M+H，100)，mp 188℃。
                         实施例201-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-甲基-5-[异喹啉-7-基)氨基羰基]吡唑
根据与实施例12类似的方法制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)385(M+H，100)，mp 210℃。
                         实施例211-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-乙基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨
                        基羰基]吡唑
根据与实施例12类似的方法制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)513(M+H，100)，mp 201℃。
                         实施例221-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-异丙基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)
                        氨基羰基]吡唑
根据与实施例12类似的方法制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)527(M+H，100)，mp 165℃。
                         实施例231-(2’，4’-二氨基喹唑啉-6’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-
                        基)氨基羰基]吡唑
根据与实施例12类似的方法制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)515(M+H，100)，mp 215℃。
                        实施例241-(4’-氨基喹唑啉-6’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨
                        基羰基]吡唑
根据与实施例12类似的方法制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)500(M+H，100)，mp 205℃。
                          实施例251-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[4-(N-吡咯烷基羰基)苯基氨基羰基]
                       吡唑，三氟乙酸盐
使4-甲酰氨基吡咯烷基(pyrrolidino)苯基-苯胺与N1-吡唑(异喹啉-7-基)-3-甲基-5-甲酸乙酯进行标准的三甲基铝(Weinreb方法)偶合，酸性处理并经硅胶柱层析纯化，得到所需偶合产物，收率为50％。1HNMR(CDCl3)δ：9.20(s，1H)，8.89(bs，1H)，8.72(d，1H)，8.04(s，1H)，7.84(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.45(d，2H)，7.37(d，2H)，6.80(s，1H)，3.60(t，2H)，3.39(t，2H)，2.40(s，1H)，1.84(m，4H)ppm；ESI质谱z(相对强度)426(M+H，100)。
根据前述进行氧化(MCPBA)和重排(pTsCl/吡啶，乙醇胺)，将所述异喹啉产物转化为所需产物。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.70(s，1H)，7.98(bs，2H)，7.75(dd，4H)，7.46(d，2H)，7.27(d，1H)，7.09(s，1H)，3.30(b，4H)，2.34(s，3H)，7.78(b，4H)ppm；ESI质谱z(相对强度)441(M+H，100)。
                          实施例261-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-
                   联苯-4-基)氨基羰基]吡唑
1-(4-氟-3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-吡唑羧酸的制备
方法A：
向4-氟-3-氰基苯肼氯化锡(20g，53.6mmol)的乙醇(150ml)悬浮液中加入1，1，1-三氟-2，4-戊二酮(8.18g，53.6mmol)。将该反应物回流过夜。第二天，蒸发乙醇，使残留物分配于乙酸乙酯和HCl(1N)之间。用乙酸乙酯(4×20ml)萃取水相。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。快速层析，得到为纯品化合物的1-(4-氟-3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-甲基吡唑(8g，收率56％)：MS(CI)：270(M+H)+(100％)。
向1-(4-氟-3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-甲基吡唑(4.0g，14.9mmol)的四氯化碳(75ml)溶液中加入NBS(5.3g，29.7mmol)和苄基过氧化物(0.2g，1.49mmol)。将该反应物回流过夜。第二天蒸发四氯化碳，使残留物分配于乙酸乙酯和碳酸氢钠(饱和)之间。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。快速层析，得到1-(4-氟-3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-溴代甲基吡唑(2.6g，产率50％)，为纯品化合物：MS(CI)：348(M+H)+(100％)。
向1-(4-氟-3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-溴代甲基吡唑(0.6g，1.72mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入氧化亚铜(I)(0.52g，3.62mmol)和水(3ml)。于60℃将该反应物搅拌过夜。第二天，通过硅藻土过滤该反应混合物。使滤液分配于乙酸乙酯和水之间。用水和盐水将有机物洗涤三次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1-(4-氟-3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-羟甲基吡唑(0.45g，产率92％)，为纯品化合物：MS(CI)：286(M+H)+(100％)。
于0℃，向1-(4-氟-3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-羟甲基吡唑(0.45g，1.58mmol)的乙腈(10ml)溶液中加入催化量的氯化钌，接着加入过碘酸钠(0.71g，3.32mmol)的水溶液。于0℃至室温下，将该反应物搅拌过夜。第二天，蒸发乙腈，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为纯品化合物的1-(4-氟-3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-羟基羰基吡唑(0.27g，产率57％)，MS(ES-)：298(M-H)-(40％)。
方法B：
向4-氟-3-氰基苯肼氯化锡(17g，50mmol)的乙酸(200ml)悬浮液中加入4，4，4-三氟-1-(2-呋喃基)-2，4-丁二酮(10.3g，50mmol)。将该反应物回流过夜。第二天，蒸发乙酸，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用HCl(1N)、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，快速层析，得到为纯品化合物的1-(4-氟-3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-(2-呋喃基)吡唑(7.0g，产率44％)，MS(CI)：322(M+H)+(100％)。
向1-(4-氟-3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-(2-呋喃基)吡唑(4.0g，12.5mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入四氯化碳(30ml)、氯化钌(0.4g)和过碘酸钠(11.9g，56.1mmol)的水(45ml)溶液。于室温下将该反应物搅拌过夜。第二天，通过硅藻土过滤该反应混合物。浓缩滤液，使其分配于乙酸乙酯和HCl(1N)之间。用水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为纯品化合物的1-(4-氟-3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-羟基羰基吡唑(2.4g，产率64％)，MS(ES-)：298(M-H)-(40％)。
1-(4-氟-3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑的制备
向1-(4-氟-3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-羟基羰基吡唑(0.2g，0.67mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入草酰氯(0.84g，6.7mmol)和1滴DMF。于室温下将产生的溶液搅拌过夜。第二天，蒸发溶剂，将残留物再溶于二氯甲烷中，向该溶液中加入(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)胺盐酸盐(0.2g，0.67mmol)和DMAP(0.25g，2.01mmol)。于室温下将该反应物搅拌过夜。第二天，蒸发二氯甲烷，使残留物分配于乙酸乙酯和HCl(1N)之间，用HCl(1N)、饱和的碳酸氢钠、盐水和水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为纯品化合物的1-(4-氟-3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑(0.32g，产率87％)，MS(ESI)：547(M+H)(100％)。
1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑的制备
向丙酮肟(86mg，1.18mmol)的DMF(6ml)溶液中加入叔丁醇钠(1M的THF溶液，1.18ml)。于室温下将该混合物搅拌半小时，接着加入1-(4-氟-3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑(0.22g，0.39mmol)的DMF(4ml)溶液。于室温下将该反应物搅拌5小时。然后使该反应混合物分配于乙酸乙酯和HCl(5％)之间，用HCl(5％)洗涤，用水洗涤四次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。快速层析(30％乙酸乙酯/己烷)，得到为纯品化合物的1-(4-亚异丙基氨基氧基-3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑(0.19g，产率81％)，MS(ESI)：600(M+H)(100％)。
将1-(4-亚异丙基氨基氧基-3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑(0.19g，0.32mmol)溶于乙醇(4ml)中，向该溶液中加入HCl(20％，4ml)。于80℃将该反应混合物搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温。过滤白色沉淀，使其在甲醇中重结晶，得到目标化合物(0.14g，产率80％)：MS(ESI)：501(M+H)(100％)。
                           实施例271-(1’-氨基(2，3-二氮杂萘)-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-
                       4-基)羰基氨基]吡唑
3-硝基-6-苯乙烯基苯甲酰胺的制备
于回流下，将2-氰基-4-硝基苯(10g，6.17mmol)、苯甲醛(6.51g，6.17mmol)和碳酸钾(20g)的甲醇(200ml)混合物加热10分钟。用30分钟将该混合物冷却至室温，此时产物沉淀完全。过滤分离产物，依次用1N HCl、水和甲醇洗涤，然后风干。得到13.0g苯甲酰胺(mp 269.8℃)，IR谱缺少腈吸收且于3357.1、3193.6(-NH2)和1648.7cm-1(H2NC(＝O)-)处出现峰；LRMS(M-NO)+m/z＝238。
3-氨基-6-苯乙烯基苯甲酰胺的制备
将上述制备的硝基化合物(13g，48.41mmol)和SnCl2·H2O(54.7g，240mmol)在乙醇中混合，于回流下加热1.5小时。真空蒸馏去除乙醇，然后加入30％氢氧化钠。用乙酸乙酯萃取该悬浮液，然后用盐水洗涤有机萃取物，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到产物苯胺(13.39g)；LRMS(M+H)+m/z＝239。
3-肼基-6-苯乙烯基苯甲酰胺的制备
将得自上述的苯胺(13g，54.6mmol)溶于浓盐酸(90ml)中，冷却至0℃。用10分钟滴加亚硝酸钠(3.94g)的水(45ml)溶液，于0-5℃将重氮化混合物搅拌1小时。然后用30分钟向冷混合物中滴加SnCl2·H2O(39g)的水(170ml)溶液，用3小时使其升至室温。过滤分离固体产物，然后用水将滤饼洗涤数次，风干，得到含有Sn(II)盐的肼(10.9g)。
3-甲基-1-(3-酰氨基-4-苯乙烯基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备
于回流下，将上述制备的苯肼(3.2g)和2-N-(甲氧基)亚氨基-4-氧代戊酸乙酯(2.46g，13.18mmol)的乙腈(30ml)和乙酸(5ml)液加热4小时。冷却该反应物，用乙酸乙酯稀释，然后用饱和的碳酸氢钠溶液重复洗涤至洗涤液为碱性。蒸发该混合物，放置深色油状物至结晶完全。用8∶2的乙腈∶水研磨固化产物并过滤，风干。得到1.38g吡唑；mp 162.6℃；LRMS(M+H)+m/z＝376。
3-甲基-1-(3-氰基-4-苯乙烯基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备
将3-甲基-1-(3-酰氨基-4-苯乙烯基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(8.36g，22.3mmol)的吡啶(50ml)溶液冷却至0℃，用10分钟滴加甲磺酰氯(7.67g，66.9mmol)。去除冷却浴，将该反应物搅拌18小时。蒸发该反应混合物，将残留物悬浮于1N HCl(200ml)和MeOH(60ml)中。将该混合物剧烈搅拌15分钟，然后过滤，用水洗涤并风干。得到6.23g腈；mp 128.3℃。
3-甲基-1-(3-氰基-4-苯乙烯基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸的制备
于室温下，将上述乙酯(7.17g，20mmol)的甲醇(100ml)和50％氢氧化钠溶液(10ml)搅拌2小时。此时TLC(2∶1乙酸乙酯∶己烷)表明所有的原料酯消耗完毕。加入水(100ml)，加入浓盐酸酸化该溶液(pH＝1)。过滤取出沉淀的产物，用水洗涤并风干。得到3-甲基-1-(3-氰基-4-苯乙烯基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(5.9g)；mp 225.9℃。
向3-甲基-1-(3-氰基-4-苯乙烯基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(5.6g，17mmol)的氯仿(60ml)和草酰氯(3ml)中加入数滴DMF。该反应物产生剧烈气泡，20分钟后当反应平息时，真空蒸馏去除溶剂，抽数小时以去除最后痕量的HCl。TLC (2∶1乙酸乙酯∶己烷)显示完全转化为酰氯，用乙醇处理将少量样品转化为乙基酯并与前述制备的样品比较。
向上述酰氯(17mmol)的氯仿(100ml)和吡啶(170mmol)溶液中加入4-(2’-N-叔丁基磺酰氨基)苯基)苯胺(5.2g，17.1mmol)。于室温下将该反应物搅拌1小时，然后用1∶1 EtOAc：n-BuCl(300ml)稀释，用1N HCl洗涤至洗涤液为酸性。干燥有机溶液，蒸发，得到8.12g 3-甲基-1-(3-氰基-4-苯乙烯基苯基)-1H-吡唑-5-(N-(4-(2’-叔丁基磺酰氨基)苯基)苯基)甲酰胺；mp 130.3℃；LRMS(M+Na)+m/z＝638.2。
3-甲基-1-(3-氰基-4-甲酰基苯基)-1H-吡唑-5-(N-(4-(2’-叔丁基磺酰氨基)苯基)苯基)甲酰胺的制备
将3-甲基-1-(3-氰基-4-苯乙烯基苯基)-1H-吡唑-5-(N-(4-(2’-叔丁基磺酰氨基)苯基)苯基)甲酰胺的甲醇(200ml)溶液冷却至-78℃，并用臭氧饱和。然后向该溶液中通入氮气10分钟，加入二甲硫(3ml)。使该混合物升至室温，然后蒸发至干。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水(4×)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。获得3.97g醛；LRMS(M+Na)+m/z＝564.0。
实施例27化合物的制备
于回流下，在迪安-斯达克榻分水器中将上述制备的甲酰胺(0.42g，0.78mmol)与在苯(25ml)中的水合肼(0.15g，3mmol)和乙酸(0.28g，4.68mmol)一起加热18小时。将该苯溶液冷却至室温，用水(3×)洗涤，干燥(硫酸镁)，然后蒸发。将残留物上于短的快速硅胶柱上，用1∶1∶0.078的乙酸乙酯∶己烷∶甲醇洗脱。获得所需的2，3-二氮杂萘产物(0.1g)，为与3-甲基-1-(3-酰氨基-4-(甲酰基腙)苯基)-1H-吡唑-5-(N-(4-(2’-叔丁基磺酰氨基)苯基)苯基)甲酰胺的混合物。
于回流下，将该混合物与三氟乙酸(10ml)一起加热1小时，然后蒸发。经C18柱反相hplc分离该混合物，用含有0.05％TFA的20％乙腈∶水至含有0.05％TFA的100％乙腈梯度洗脱30分钟。在9.83分钟时，洗脱得到3-甲基-1-(3-酰氨基-4-(甲酰基腙)苯基)-1H-吡唑-5-(N-(4-(2’-磺酰氨基)苯基)苯基)甲酰胺(14mg)；HRMS(M+H)+实测值：518.1634，计算值：518.1610。10.76分钟时洗脱得到目标化合物，实施例27化合物(2.8g)；HRMS(M+H)+实测值：500.1511，计算值：500.1505。
                         实施例283-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[[5-[(2’-氨基磺酰基)苯基]吡啶-2-基]氨
                 基羰基]-5-(甲磺酰氨基甲基)异噁唑啉
3-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(叠氮基甲基)-5-(羰基甲氧基)异噁唑啉的制备
将3-氰基-4-氟苯甲醛(5.00g)和羟胺盐酸盐(2.90g，1.25 Eq)溶于乙醇(100ml)和吡啶(100ml)中。于室温、氮气下将该混合物搅拌45分钟。去除溶剂，使棕色油状物分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩，得到3-氰基-4-氟苯甲醛肟(5.03g)。CI质谱z(相对强度)165(M+H，100)。
将叠氮化钠(10.7g)加至(2-溴代甲基)丙烯酸甲酯(20.0g)的DMSO(200ml)溶液中。于室温、氮气下将该混合物搅拌2小时。将该反应混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩，得到(2-叠氮基甲基)丙烯酸甲酯(14.1g)。
向3-氰基-4-氟苯甲醛肟(4.30g)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入(2-叠氮基甲基)丙烯酸甲酯(4.33g)。于冰浴上将该混合物冷却至0℃，接着在剧烈搅拌下滴加NaOCl(66ml 0.67M水溶液)。加入完毕后，使该混合物缓慢温热至室温(2h)。用水和盐水洗涤该混合物，经硫酸钠干燥并浓缩。经硅胶层析纯化产生的固体，用二氯甲烷洗脱，得到为纯品化合物的3-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(叠氮基甲基)-5-(羰基甲氧基)异噁唑啉(2.45g)。1H NMR(CDCl3)δ：7.97(m，1H)，7.88(m，1H)，7.31(t，1H)，3.87(s，3H)，3.87-3.46(m，4H)ppm；NH3-CI质谱z(相对强度)321[(M+NH4)+，100]。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(氨基甲基)-5-(羰基甲氧基)异噁唑啉盐酸盐的制备
向3-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(叠氮基甲基)-5-(羰基甲氧基)异噁唑啉(2.14g)的THF(50ml)溶液中加入亚磷酸三乙酯(1.45ml)。于氮气下将该混合物回流5小时。去除THF，将残留物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油状物。将该油状物再溶于4N HCl的二氧六环(30ml)溶液中并回流4小时。冷却该反应混合物，加入乙醚。过滤形成的沉淀并干燥，得到1.15g盐酸盐。1H NMR(DMSO)δ8.36(bs，2H)，8.21(m，1H)，8.09(m，1H)，7.68(t，1H)，4.02-3.80(m，2H)，3.78(s，3H)，3.70-3.37(m，2H)ppm；ESI质谱z(相对强度)279.9(M+H，100)。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(甲磺酰基氨基甲基)-5-(羰基甲氧基)异噁唑啉的制备
向3-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(氨基甲基)-5-(羰基甲氧基)异噁唑啉盐酸盐(1.15g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(1.27ml)和甲磺酰氯(0.31ml)。于室温、氮气下将该混合物搅拌1小时。用二氯甲烷稀释溶剂，用水、1N HCl水溶液和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色固体(1.13g)。1H NMR(CDCl3)δ7.92(m，2H)，7.30(t，1H)，4.82(t，1H)，3.84(s，3H)，3.76-3.60(m，4H)，3.03(s，3H)ppm；ESI质谱z(相对强度)377.9(M+H，100)。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(甲磺酰基氨基甲基)-5-(羟基羰基)异噁唑啉的制备
向3-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(甲磺酰基氨基甲基)-5-(羰基甲氧基)异噁唑啉(1.13g)的THF(50ml)溶液中加入氢氧化锂(3.50ml 1N水溶液)。于室温、氮气下将该混合物搅拌1/2小时。去除溶剂，用水稀释产生的物质，用浓盐酸酸化。然后用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥有机溶液，浓缩，得到淡黄色泡沫状物(0.98g)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.17(m，2H)，7.56(t，1H)，3.98-3.79(m，2H)，3.69(bs，2H)，3.01(s，3H)ppm；ESI质谱z(相对强度)339.8(M-H，100)。
3-(3-氰基-4-氟苯基)-5-[[5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基)苯基]吡啶-2-基]氨基羰基]-5-(甲磺酰基氨基甲基)异噁唑啉的制备
向3-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(甲磺酰基氨基甲基)-5-(羟基羰基)异噁唑啉(0.33g)的乙腈(15ml)溶液中加入草酰氯(0.22ml)，接着加入数滴DMF。于氮气下将该混合物回流1小时。去除溶剂，加入甲苯，然后去除甲苯至干。真空干燥产生的固体。随后将其溶于二氯甲烷(20ml)中，加入[2-(叔丁基氨基磺酰基)苯基]-2-氨基吡啶(0.30g)，接着加入DMAP(0.30g)。于室温、氮气下搅拌产生的混合物16小时。用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。经硅胶层析纯化产生的固体，用1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到0.11g所需产物。1H NMR(CDCl3)δ9.43(s，1H)，8.40(d，1H)，8.25(d，1H)，8.17(dd，1H)，7.98-7.83(m，3H)，7.62-7.50(m，2H)，7.35-7.24(m，2H)，5.81(t，1H)，4.06(s，1H)，3.82(m，4H)，3.02(s，3H)，1.07(s，9H)ppm；ESI质谱z(相对强度)629.0(M+H，100)。
3-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[[5-[(2’-氨基磺酰基)苯基]吡啶-2-基]氨基羰基]-5-(甲磺酰氨基甲基)异噁唑啉的制备
通过注射器向丙酮肟(28.0mg)的DMF(2ml)中加入叔丁醇钾(1.0M的THF溶液，0.44ml)。于室温下将该混合物搅拌15分钟，加入3-(3-氰基-4-氟苯基)-5-[[5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基)苯基]吡啶-2-基]氨基羰基]-5-(甲磺酰基氨基甲基)异噁唑啉(0.16g)的DMF(2ml)溶液。于室温将该反应混合物搅拌过夜。加入氯化铵水溶液骤冷该反应溶液。将该混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥并浓缩为油状物。
将该油状物溶于乙醇(8ml)和甲醇(2ml)中。加入HCl水溶液(18％，2ml)。于80℃将该混合物加热2小时。去除溶剂，将残留物溶于乙腈中，经HPLC(C18反相，用含有0.05％TFA的水/乙腈洗脱)纯化，得到为TFA盐的白色固体50mg。ESI质谱z(相对强度)641.9(M+H，100)。
于氮气下将上述固体与5ml TFA一起回流1/2小时。去除溶剂，将残留物溶于乙腈中，经HPLC(C18反相，用含有0.05％TFA的水/乙腈洗脱)纯化，得到为TFA盐的白色固体31mg。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.43(s，1H)，8.40(d，1H)，9.82(s，1H)，8.34(d，1H)，8.25(s，1H)，8.12-8.02(m，2H)，7.95-7.84(m，2H)，7.70-7.5 1(m，2H)，7.38(m，2H)，3.98-3.50(m，4H)，2.98(s，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)585.8(M+H，100)。
                          实施例291-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2-氟-4-吗啉代苯基)氨基
                          羰基]吡唑
2-氟-4-吗啉代苯胺的制备
于室温、氮气下将2，4-二氟硝基苯(10.0ml)和吗啉(17.4ml)的THF(100ml)溶液搅拌2小时。去除溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。产生的固体经硅胶层析纯化，用20％-50％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到18.1g 4-氟-2-吗啉代硝基苯和1.81g 2-氟-4-吗啉代硝基苯。ESI质谱z(相对强度)227.1(M+H，100)。
将2-氟-4-吗啉代硝基苯(1.80g)溶于甲醇(100ml)中，加入10％Pd/C(94mg)。将该混合物置于氢化器(45psi)上2.5小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用甲醇洗涤。浓缩滤液，得到1.51g固体。1H NMR(CDCl3)δ：6.76-6.54(m，3H)，3.84(t，4H)，3.45(bs，2H)，3.02(t，4H)ppm。ESI质谱z(相对强度)197.1(M+H，100)。
1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-4-吗啉代苯基)氨基羰基]吡唑的制备
根据与实施例26所述相同的方法，用1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-吡唑羧酸和2-氟-4-吗啉代苯胺，制备该目标化合物的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.39(s，1H)，8.06(d，1H)，7.77-7.48(m，4H)，6.81-6.75(m，2H)，3.77(t，4H)，3.15(t，4H)ppm。ESI质谱z(相对强度)491.2(M+H，100)。
                          实施例301-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-(2’-异丙基咪唑-1’-基)
                      苯基]氨基羰基]吡唑
根据类似的方法，制备该目标化合物的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.03(s，1H)，8.08(d，1H)，8.00(d，2H)，7.79-7.56(m，7H)，3.28(m，1H)，1.39(d，6H)ppm。ESI质谱z(相对强度)496.3(M+H，100)。
                          实施例311-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-(2’-乙基咪唑-1’-基)苯
                      基]氨基羰基]吡唑
根据类似的方法，制备该目标化合物的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.48(s，1H)，8.08(d，1H)，8.00(d，2H)，7.79-7.56(m，7H)，3.00(q，2H)，1.29(t，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)482.2(M+H，100)。
                          实施例321-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-(2’-二甲氨基甲基)咪唑
                 -1’-基]苯基]氨基羰基]吡唑
4-[(2’-二甲氨基甲基)咪唑-1’-基]苯胺的制备
向4-氟硝基苯(7.87g)和2-咪唑-甲醛(5.90g)的DMF(60ml)溶液中加入碳酸钾(9.26g)。于80℃、氮气下将该混合物加热16小时。将该混合物倾至水中，过滤沉淀，得到6.70g黄色固体。然后用乙酸乙酯萃取滤液，用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，浓缩得到黄色固体(5.40g)。两部分经鉴定均为4-[(2’-甲醛)咪唑-1’-基]硝基苯。ESI质谱z(相对强度)218(M+H，100)。
于室温、氮气下，将4-[(2’-甲醛)咪唑-1’-基]硝基苯(3.00g)和二甲胺(32ml，40％水溶液)的甲醇(50ml)溶液搅拌1/2小时。逐份加入硼氢化钠(1.56g)。加入完毕后，于56℃加热该反应混合物2小时。向该反应混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥，浓缩，得到1.96g 4-[(2’-二甲氨基甲基)咪唑-1’-基]硝基苯。ESI质谱z(相对强度)247.2(M+H，100)。
将4-[(2’-二甲氨基甲基)咪唑-1’-基]硝基苯(1.96g)溶于甲醇(100ml)中，加入10％Pd/C(0.20g)。将该混合物置于氢化器(30psi)上12小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用甲醇洗涤。浓缩滤液。然后将其经硅胶层析纯化，用20％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到1.30g 4-[(2’-二甲氨基甲基)咪唑-1’-基]苯胺。1H NMR(CDCl3)δ：7.25(dd，2H)，7.03(d，2H)，6.72(d，2H)，3.82(bs，2H)，3.36(s，2H)，2.24(s，6H)ppm。ESI质谱z(相对强度)217.2(M+H，100)。
1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-(2’-二甲氨基甲基)咪唑-1’-基]苯基]氨基羰基]吡唑的制备
根据与实施例26所述相同的方法，用1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-吡唑羧酸和4-[(2’-二甲氨基甲基)咪唑-1’-基]苯胺，制备该目标化合物的TFA盐。1H NMR(丙酮-d6)δ：10.39(s，1H)，8.07(d，1H)，7.93(d，2H)，7.76(m，1H)，7.56(m，5H)，7.36(d，1H)，4.59(s，2H)，3.00(s，6H)ppm。ESI质谱z(相对强度)511.2(M+H，100)。
                          实施例331-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-[(2’-甲氧基甲基)咪唑-
                  1’-基]苯基]氨基羰基]吡唑
4-(2’-甲氧基甲基)咪唑-1’-基]苯胺的制备
将4-[(2’-甲醛)咪唑-1’-基]硝基苯(3.00g)溶于甲醇(50ml)中。逐份加入硼氢化钠(1.56g)。加入完毕后，于室温、氮气下将该反应混合物搅拌12小时。去除甲醇，加入水。过滤形成的沉淀并干燥，得到1.90g4-[(2’-羟甲基)咪唑-1’-基]硝基苯。1H MR(DMSO-d6)δ：8.39(d，2H)，7.91(d，2H)，7.58(s，1H)，7.06(s，1H)，5.60(t，1H)，4.48(d，2H)。AP质谱z(相对强度)220.1(M+H，100)。
将4-[(2’-羟甲基)咪唑-1’-基]硝基苯(1.70g)溶于二氯甲烷中。加入三乙胺(1.62ml)，接着加入甲磺酰氯(0.76ml)。于室温、氮气下将该混合物搅拌2.5小时。去除溶剂。将残留物溶于甲醇(100ml)中，加入甲醇钠(10ml，20％甲醇溶液)。于室温、氮气下将该反应混合物搅拌12小时。去除溶剂。使残留物分配于水和二氯甲烷之间。用盐水洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥并浓缩，得到1.60g 4-[(2’-甲氧基甲基)咪唑-1’-基]硝基苯。1H NMR(CDCl3)δ：8.39(d，2H)，7.72(d，2H)，7.20(s，2H)，4.45(s，2H)，3.42(s，3H)。ESI质谱z(相对强度)234.1(M+H，100)。
将4-[(2’-甲氧基甲基)咪唑-1’-基]硝基苯(1.78g)溶于甲醇(100ml)中，加入10％Pd/C(0.20g)。将该混合物置于氢化器(40psi)上20小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用甲醇洗涤。浓缩滤液。然后将其经硅胶层析纯化，用5％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到0.67g 4-[(2’-甲氧基甲基)咪唑-1’-基]苯胺。1H NMR(CDCl3)δ：7.18(d，2H)，7.06(d，2H)，6.71(d，2H)，4.36(s，2H)，3.96(bs，2H)，3.35(s，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)204.2(M+H，100)。
1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-[(2’-甲氧基甲基)咪唑-1’-基]苯基]氨基羰基]吡唑的制备
根据与实施例26所述相同的方法，用1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-吡唑羧酸和4-[(2’-甲氧基甲基)咪唑-1’-基]苯胺，制备该目标化合物的TFA盐。1H NMR(丙酮-d6)δ：10.39(s，1H)，8.08(d，1H)，7.97(d，2H)，7.76(m，2H)，7.69(m，3H)，7.57(m，2H)，4.75(s，2H)，3.36(s，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)498.2(M+H，100)。
                          实施例341-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-[(2’-二甲基氨基甲基)
            咪唑-1’-基]-2-氟苯基]氨基羰基]吡唑
4-[(2’-二甲氨基甲基)咪唑-1’-基]-2-氟苯胺的制备
于室温、氮气下，将2-咪唑-甲醛(1.00g)和二甲胺(10ml，40％水溶液)的甲醇(10ml)溶液搅拌1/2小时。逐份加入硼氢化钠(1.18g)。加入完毕后，于56℃将该反应混合物加热2小时。向该反应混合物中加入盐水，然后用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥，浓缩，得到为黄色油状物的2-(二甲氨基甲基)咪唑。1H NMR(CDCl3)δ：6.97(s，2H)，3.61(s，2H)，2.28(s，6H)ppm。
将上述油状物溶于DMF(10ml)中，加入叔丁醇钾(10.5ml，1M的THF溶液)。于室温、氮气下将该混合物搅拌1/2小时。将其滴加至2，4-二氟硝基苯(1.14ml)的DMF(10ml)溶液中。于室温、氮气下将产生的混合物搅拌2小时。将该混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩为黄色油状物。将产生的物质经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到1.11g 1∶5的2-氟-4-[(2’-二甲氨基甲基)咪唑-1’-基]硝基苯和4-氟-2-[(2’-二甲氨基甲基)咪唑-1’-基]硝基苯的混合物。ESI质谱z(相对强度)265.2(M+H，100)。
将上述混合物溶于甲醇(100ml)中，加入10％Pd/C(0.15g)。将该混合物置于氢化器(40psi)上8小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用甲醇洗涤。浓缩滤液。然后经HPLC(C18反相，用含有0.05％TFA的水/乙腈洗脱)分离两种区域异构体，得到80mg 4-[(2’-二甲氨基甲基)咪唑-1’-基]-2-氟苯胺和0.48g 2-[(2’-二甲氨基甲基)咪唑-1’-基]-4-氟苯胺。ESI质谱z(相对强度)235.2(M+H，100)。
1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-[(2’-二甲氨基甲基)咪唑-1’-基]苯基]氨基羰基]吡唑的制备
根据与实施例26所述相同的方法，用1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-吡唑羧酸和4-[(2’-二甲氨基甲基)咪唑-1’-基]-2-氟苯胺，制备该目标化合物的TFA盐。1H NMR(丙酮-d6)δ：9.95(s，1H)，8.20-8.09(m，2H)，7.78(m，1H)，7.59(m，4H)，7.44(d，1H)，7.36(d，1H)，4.68(s，2H)，3.05(s，6H)ppm。ESI质谱z(相对强度)529.2(M+H，100)。
                          实施例351-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[(2-甲氧基-4-(2’-甲基咪唑
                 -1’-基)苯基]氨基羰基]吡唑
2-甲氧基-4-(2’-甲基咪唑-1’-基)苯胺的制备
于回流、氮气下，将5-氟-2-硝基苯酚(2.03g)和2-甲基咪唑(2.14g)的乙腈(50ml)溶液搅拌16小时。去除溶剂，将残留物经硅胶层析纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到2.21g 5-(2’-甲基咪唑-1-基)-2-硝基苯酚。ESI质谱z(相对强度)220.1(M+H，100)。
将5-(2’-甲基咪唑-1-基)-2-硝基苯酚(1.16g)溶于DMF(30ml)中。向该溶液中加入碳酸钾(0.92g)和碘甲烷(0.33ml)，于室温、氮气下将该反应混合物搅拌6小时。将该反应混合物倾至100ml水中，用乙酸乙酯(4×50ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，得到0.25g 2-甲氧基-4-(2’-甲基咪唑-1’-基)硝基苯。ESI质谱z(相对强度)234.2(M+H，100)。
将2-甲氧基-4-(2’-甲基咪唑-1’-基)硝基苯(0.25g)溶于甲醇(20ml)中，加入10％Pd/C(29.3mg)。将该混合物置于氢化器(40psi)上4小时。过滤该反应混合物，用甲醇洗涤。浓缩滤液，得到0.27g目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ：2.32(s，3H，CH3)，3.86(s，3H，OCH3)，3.95(bs，2H，NH2)，6.68(t，1H，J＝1.8Hz，芳香H)，6.72(m，2H，芳香H)，6.95(d，1H，J＝1.4Hz，咪唑H)，6.99(d，1H，J＝1.1Hz，咪唑H)ppm。ESI质谱z(相对强度)204.2(M+H，100)。
1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[(2’-甲氧基-4-(2’-甲基咪唑-1’-基)苯基]氨基羰基]吡唑的制备
根据与实施例26所述相同的方法，用1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-吡唑羧酸和2-甲氧基-4-(2’-甲基咪唑-1’-基)苯胺，制备该目标化合物的TFA盐。1H NMR(DMSO)δ：2.53(s，3H，CH3)，3.82(s，3H，OCH3)，7.17(dd，1H，J＝10.0Hz，J＝1.5Hz，芳香H)，7.35(d，1H，J＝1.4，芳香H)，7.58(d，1H，J＝8.8，芳香H)，7.60(s，1H，吡唑H)，7.65(d，1H，J＝1.5，芳香H)，7.76(d，1H，J＝1.8，咪唑H)，7.87(d，1H，J＝1.8，咪唑H)，7.90(bs，1H，NH)，8.11(d，1H，J＝1.4，芳香H)，10.15(bs，1H，CF3CO2H)ppm。ESI质谱z(相对强度)498.3(M+H，100)。
                          实施例361-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-(2’-异丙基咪唑-1’-基)-
                  2-氟苯基]氨基羰基]吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(丙酮-d6)δ：10.02(s，1H)，8.28(t，1H)，8.11(d，1H)，7.82-7.56(m，7H)，3.33(m，1H)，1.40(d，6H)ppm。ESI质谱z(相对强度)514.2(M+H，100)。
                          实施例371-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-(2’-乙基咪唑-1’-基)-2-
                     氟苯基]氨基羰基]吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(丙酮-d6)δ：9.99(s，1H)，8.27(t，1H)，8.10(d，1H)，7.80-7.57(m，7H)，3.04(q，2H)，1.30(t，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)500.2(M+H，100)。
                          实施例381-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-(2’-乙基咪唑-1’-基)-2-氟苯
                      基]氨基羰基]吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(丙酮-d6)δ：9.63(s，1H)，8.28(t，1H)，7.98(d，1H)，7.72-7.48(m，6H)，7.03(s，1H)，3.04(q，2H)，2.73(q，2H)，1.31(tt，6H)ppm。ESI质谱z(相对强度)460.2(M+H，100)。
                          实施例391-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-[(2’-甲氧基甲基)咪唑-1’-基]
                      苯基]氨基羰基]吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(DMSO)δ：10.82(s，1H)，8.02-7.75(m，5H)，7.62-7.48(m，4H)，7.04(s，1H)，4.59(s，2H)，3.30(s，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)458.3(M+H，100)。
                          实施例401-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-[(2’-二甲氨基甲基)咪唑-1’-
                      基]苯基]氨基羰基]吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR (CD3OD)δ：7.89(d，1H)，7.82(d，2H)，7.58(dd，2H)，7.50-7.48(m，3H)，7.28(d，5H)，6.96(s，1H)，4.35(s，2H)，2.81(s，6H)，2.78(q，2H)，1.37(t，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)471.3(M+H，100)。
                          实施例411-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-[(2’-甲基)苯并咪唑-1’-基]苯
                      基]氨基羰基]吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(丙酮-d6)δ：10.10(s，1H)，8.09(d，2H)，7.99(d，1H)，7.93(d，1H)，7.76-7.67(m，3H)，7.57-7.30(m，5H)，7.00(s，1H)，2.76(q，2H)，1.31(t，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)478.2(M+H，100)。
                          实施例421-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2’-乙基咪唑-1’-基苯基)氨基
                          羰基]吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(丙酮-d6)δ：10.10(s，1H)，7.98(m，3H)，7.64(m，5H)，7.50(d，1H)，6.98(s，1H)，3.02(q，2H)，2.75(q，2H)，1.30(tt，6H)ppm。ESI质谱z(相对强度)442.2(M+H，100)。
                          实施例431-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-(2’-乙基咪唑-1’-基)-2，5-二
                     氟苯基]氨基羰基]吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(丙酮-d6)δ：9.80(s，1H)，8.30-8.24(m，1H)，7.99(d，1H)，7.85-7.63(m，4H)，7.51(d，1H)，7.06(s，1H)，4.40(bs，2H)，2.70(q，2H)，2.68(s，3H)，1.26(t，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)464.2(M+H，100)。
                          实施例441-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2-氟-4-吗啉代苯基)氨基羰基]
                            吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(丙酮-d6)δ：9.08(s，1H)，7.94(d，1H)，7.64(m，2H)，7.47(d，1H)，6.92(s，1H)，6.78(m，2H)，4.07(bs，2H)，3.77(t，4H)，3.14(t，4H)，2.70(q，2H)，1.28(t，3H)。ESI质谱z(相对强度)451.2(M+H，100)。
                          实施例451-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2’-异丙基咪唑-1’-基苯基)氨
                         基羰基]吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(丙酮-d6)δ：10.15(s，1H)，7.98(m，3H)，7.70-7.59(m，5H)，7.48(d，1H)，6.99(s，1H)，3.26(m，1H)，2.74(q，2H)，1.39(d，6H)，1.30(t，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)456.3(M+H，100)。
                          实施例461-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-(2’-甲基咪唑-1’-基)-2-氟苯
                      基]氨基羰基]吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(丙酮-d6)δ：9.67(s，1H)，8.25(t，1H)，7.98(dd，1H)，7.71-7.48(m，6H)，7.04(s，1H)，2.72(q，2H)，2.69(s，3H)，1.31(t，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)446.2(M+H，100)。
                          实施例471-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氨基-[1，1’]-
                  联苯-4-基)氨基羰基]吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.02(s，1H)，8.01(d，1H)，7.99(s，1H)，7.58(m，3H)，7.49(t，1H)，7.26(tt，2H)，7.17(s，1H)，7.06(s，1H)，6.91(s，1H)，6.82(d，1H)，2.71(q，2H)，1.28(t，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)540.2(M+Na，100)。
                          实施例481-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-硝基-[1，1’]-
                  联苯-4-基)氨基羰基]吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.91(s，1H)，8.01(m，1H)，7.92(m，1H)，7.70(s，1H)，7.62(m，2H)，7.47(m，4H)，7.36(m，2H)，7.04(s，1H)，6.50(bs，2H)，2.71(q，2H)，1.25(t，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)548.2(M+H，100)。
                          实施例491-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-(2’-甲基咪唑-1’-基)苯基]氨
                          基羰基]吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(丙酮-d6)δ：10.13(s，1H)，8.07-7.95(m，3H)，7.68-7.61(m，5H)，7.48(d，1H)，6.99(s，1H)，2.74(q，2H)，2.67(s，3H)，1.29(t，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)428.2(M+H，100)。
                          实施例501-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[2-二甲基-4-(N-吡咯烷基羰基)
                      苯基]氨基羰基]吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(丙酮-d6)δ：9.31(bs，1H)，8.27(d，1H)，7.99(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.51(m，2H)，7.36(d，1H)，6.94(s，1H)，4.70(bs，2H)，3.53(bs，4H)，2.73(q，2H)，2.62(s，6H)，1.92(bs，4H)，1.30(t，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)488.0(M+H，100)。
                          实施例511-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[2-吡咯烷基-4-(N-吡咯烷基羰
                      基)苯基]氨基羰基]吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6)δ：9.90(s，1H)，7.90(s，1H)，7.46(m，2H)，7.18(d，1H)，6.93(s，1H)，6.83(m，2H)，3.38(m，4H)，3.19(bs，4H)，2.64(q，2H)，1.78(m，8H)，1.24(t，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)513.9(M+H，100)。
                          实施例521-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[2-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基]
                        氨基羰基]吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(CDCl3)δ：8.35(m，1H)，8.06(m，1H)，7.68(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.25(m，2H)，6.85(s，1H)，4.64(bs，2H)，3.6 1(t，2H)，3.40(t，2H)，2.76(q，2H)，1.90(m，4H)，1.28(t，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)463.0(M+H，100)。
                          实施例531-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联
                     苯-4-基)氨基羰基]吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.32(s，1H)，8.01-7.94(m，2H)，7.63-7.44(m，5H)，7.40-7.23(m，4H)，7.15(dd，1H)，7.01(s，1H)，2.67(q，2H)，1.25(t，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)542.9(M+Na，100)。
                          实施例541-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[5-[(2’-甲磺酰基)苯基]嘧啶-2-
                      基]氨基羰基]吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6)δ：11.34(s，1H)，8.68(s，2H)，8.13(dd，1H)，7.96(d，1H)，7.80(m，2H)，7.64(m，2H)，7.10(s，1H)，3.05(s，3H)，2.70(q，2H)，1.29(t，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)525.9(M+Na，100)。
                          实施例551-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[(2’-甲磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联
                      苯-4-基]氨基羰基]吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6)δ：10.33(s，1H)，8.07(d，1H)，7.96(s，1H)，7.78-7.61(m，3H)，7.55-7.47(m，2H)，7.41(d，1H)，7.21(s，1H)，7.04(s，1H)，2.90(s，3H)，2.70(q，2H)1.28(t，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)541.9(M+Na，100)。
                          实施例561-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[5-[(2’-氨基磺酰基)苯基]吡啶-
                      2-基]氨基羰基]吡唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(CD3OD)δ：8.51(dd，1H)，8.36(d，1H)，8.15(d，1H)，7.93(d，1H)，7.81(d，1H)，7.70(m，3H)，7.48(m，2H)，7.32(s，1H)，2.83(q，2H)，1.39(t，3H)ppm。ESI质谱z(相对强度)502.0(M-H，100)。
                           实施例571-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[[(2’-甲磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]
                        氨基羰基]四唑
1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-四唑甲酸乙酯的制备
向2-氟-5-硝基苄腈(5.20g)的乙醇(150ml)悬浮液中加入5％Pd/C(1.00g)。将该反应物置于氢化器(50psi)上10分钟。通过硅藻土过滤该反应混合物，蒸发滤液，得到4.25g 5-氨基-2-氟苄腈。1H NMR(CDCl3)δ：3.75(bs，2H，NH2)，6.83(m，2H，芳香H)，6.99(m，1H，芳香H)。GC光谱z(相对强度)137(M+H，100)。
用10分钟，向5-氨基-2-氟苄腈(3.75g)和三乙胺(4.22ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加乙基草酰氯(3.08ml)。于室温、氮气下，将该反应物搅拌1.5小时。用水(2×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤该反应混合物，通过相分离纸分离并蒸发。将残留物溶于20ml二氯甲烷中，加入100ml己烷。于室温下将该溶液放置过周末。过滤沉淀，用己烷洗涤，真空干燥，得到5.43g 1-(3-氰基-4-氟苯基)-氧代乙酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ：1.44(t，3H，J＝7.2Hz，OCH2CH3)，4.44(q，2H，J＝7.0Hz，OCH2CH3)，7.26(t，1H，J＝3.8Hz，芳香H)，7.82(m，1H，芳香H)，8.04(m，1H，芳香H)，8.97(bs，1H，NH)。DCI质谱z(相对强度)237.1(M+H，6.6)，254.0(M+Na，100)。
于0℃，将三苯膦(10.89g)的四氯化碳(100ml)溶液搅拌30分钟。加入1-(3-氰基-4-氟苯基)-氧代乙酸乙酯(4.86g)的四氯化碳(50ml)溶液，于回流、氮气下将该反应物搅拌16小时。将该反应物冷却至室温，滤除沉淀。蒸发滤液，并再溶于乙腈(200ml)中。加入叠氮化钠(1.34g)，于室温、氮气下将该反应物搅拌16小时。蒸发溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(100ml)中。用水(2×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥并蒸发。粗品物质经硅胶层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到1.85g目标化合物。1H NMR(CDCl3)δ：1.44(t，3H，J＝7.1Hz，OCH2CH3)，4.50(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2CH3)，7.47(t，1H，J＝3.8Hz，芳香H)，7.81(m，1H，芳香H)，7.87(m，1H，芳香H)。
1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[[(2’-甲磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]氨基羰基]四唑的制备
向[(2’-氨基甲磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]胺(0.23g)的无水二氯甲烷(15ml)溶液中加入三甲基铝(1.60ml，2M的庚烷溶液)。于室温、氮气下，将该反应物搅拌15分钟。加入1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-四唑甲酸乙酯(0.20g)的无水二氯甲烷(10ml)溶液，于室温、氮气下将该反应物搅拌16小时。用5ml 1N HCl骤冷该反应物，用二氯甲烷(30ml)稀释。用水(2×25ml)和盐水(1×25ml)洗涤有机溶液，通过相分离纸过滤，蒸发，得到0.21g的1-(3’-氰基-4’-氟苯基)-5-[[(2’-甲磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]氨基羰基]四唑。ESI质谱z(相对强度)479.1(M-H，100)。
向丙酮肟(59.3mg)的5ml无水DMF溶液中加入叔丁醇钾(1.20ml，1M THF溶液)，于室温、氮气下将该混合物搅拌15分钟。加入1-(3’-氰基-4’-氟苯基)-5-[[(2’-甲磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]氨基羰基]四唑(0.19g)的10ml无水DMF溶液，于室温、氮气下将该混合物搅拌16小时。用饱和的氯化铵水溶液骤冷该反应物，将其倾至50ml水中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用水(2×25ml)和盐水(1×25ml)洗涤合并的有机溶液，经硫酸镁干燥并蒸发。粗品物质经硅胶层析纯化，用2％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到0.11g白色固体。向该固体(0.10g)的10ml乙醇悬浮液中加入4ml 18％的HCl水溶液。于80℃、氮气下将该溶液搅拌1小时，然后冷却至室温。过滤产生的沉淀，真空干燥，得到71.7mg的1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[[(2’-甲磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]氨基羰基]四唑。1H NMR(DMSO-d6)δ：2.93(s，3H，CH3)，6.66(bs，2H，NH2)，7.25(d，1H，J＝9.8Hz，芳香H)，7.41(t，2H，J＝8.0Hz，芳香H)，7.70(m，3H，芳香H)，7.77(t，1H，J＝6.2Hz，芳香H)，7.89(d，1H，J＝9.0Hz，芳香H)，8.09(d，1H，J＝6.6Hz，芳香H)，8.20(s，1H，芳香H)，11.26(s，1H，NH)ppm。ESI质谱z(相对强度)492.1(M-H，100)。
将1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[[(2’-甲磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]氨基羰基]四唑(58.2mg)溶于20ml甲醇中，加入甲磺酸(1.18ml，0.1M THF溶液)。于室温、氮气下将该反应物搅拌2小时，蒸发。将残留物溶于水中并蒸发，得到55.6mg为甲磺酸盐的目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ：2.37(s，3H，CH3SO3H)，2.93(s，3H，CH3)，7.26(d，1H，J＝7.6Hz，芳香H)，7.40(d，1H，J＝9.2Hz，芳香H)，7.42(d，1H，J＝11.1Hz，芳香H)，7.72(m，3H，芳香H)，7.78(m，1H，芳香H)，7.89(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz，芳香H)，8.10(d，1H，J＝7.9Hz，芳香H)，8.21(d，1H，J＝1.9Hz，芳香H)，11.27(s，1H，CH3SO3H)。APCI质谱z(相对强度)494.1(M+H)。HRMS(Q-TOF)计算值：494.104677，实测值：494.105900。
                           实施例581-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[[4-(2’-甲基咪唑-1’-基)苯基]氨基羰基]
                             四唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6)δ：6.65(bs，2H，NH2)，7.62(d，2H，J＝9.1Hz，芳香H)，7.70(d，1H，J＝8.8 Hz，芳香H)，7.75(d，1H，J＝2.2Hz，芳香H)，7.86(d，1H，J＝2.2Hz，咪唑H)，7.93(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz，咪唑H)，8.00(d，2H，J＝9.1Hz，芳香H)，8.19(d，1H，J＝2.2Hz，芳香H)，11.72(s，1H，CF3CO2H)。ppm。ESI质谱z(相对强度)402.2(M+H，100)。
                          实施例591-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基
                          羰基]四唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6)δ：6.65(bs，2H，NH2)，7.27(bs，2H，NH2)，7.30(d，2H，J＝7.3Hz，芳香H)，7.38(d，1H，J＝8.4Hz，芳香H)，7.59(m，2H，芳香H)，7.71(d，1H，J＝9.1Hz，芳香H)，7.77(d，2H，J＝8.4Hz，芳香H)，7.90(d，1H，J＝8.80Hz，芳香H)，8.20(s，1H，芳香H)，11.49(s，1H，CF3CO2H)。ESI质谱z(相对强度)474.9(M-H，100)。
                          实施例601-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[[2-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基]氨基
                          羰基]四唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.83(m，4H，CH2)，3.39(t，2H，J＝6.2Hz，CH2)，3.45(t，2H，J＝6.4Hz，CH2)，6.65(bs，2H，NH2)，7.39(d，1H，J＝8.5Hz，芳香H)，7.47(dd，1H，J＝11.0Hz，J＝1.8Hz，芳香H)，7.70(d，2H，J＝8.7Hz，芳香H)，7.86(dd，2H，J＝9.2Hz，J＝1.8Hz，芳香H)，8.20(d，1H，J＝1.8Hz，芳香H)，11.25(s，1H，CF3CO2H)。ESI质谱z(相对强度)436.8(M+H，100)。HRMS(Q-TOF)计算值：437.148590，实测值：437.149700。
                          实施例611-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[[2-(N-吡咯烷基)-4-(N-吡咯烷基羰基)
                      苯基]氨基羰基]四唑
根据类似的方法制备该目标化合的TFA盐。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.84(m，8H，CH2)，3.17(m，4H，CH2)，3.41(m，4H，CH2)，6.95(d，1H，J＝7.7Hz，芳香H)，7.02(s，1H，芳香H)，7.46(t，1H，J＝8.4Hz，芳香H)，7.71(d，2H，J＝8.7Hz，芳香H)，7.86(dd，2H，J＝8.8Hz，J＝1.8Hz，芳香H)，8.20(d，1H，J＝2.2Hz，芳香H)，10.69(s，1H，CF3CO2H)。ESI质谱z(相对强度)488.1(M+H，100)。
                         实施例621-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-5-[[(2’-氨基磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨
                   基羰基]四唑三氟乙酸盐
1-(异喹啉-7’-基)-5-四唑甲酸乙酯的制备
于氮气环境下，将7-氨基异喹啉(4.81g，33.4mmol)(J.Chem.Soc.1951，2851)溶于100ml二氯甲烷中。将三乙胺(5.60ml，40.2mmol，1.2eq)加至异喹啉溶液中。用30分钟滴加乙基草酰氯(4.10ml，36.7mmol.1.1eq)，于室温下将该反应物搅拌60分钟。用100ml二氯甲烷稀释该溶液，用水(2×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤，通过相分离纸过滤，蒸发，得到淡黄色固体。将该固体溶于50ml二氯甲烷中，加入己烷(100ml)。过滤分离产生的沉淀并真空干燥，得到[(异喹啉-7’-基)氨基]-氧代乙酸乙酯，为灰白色固体(7.60g，产率93％)。1H NMR(CDCl3)δ1.47(t，3H，J＝7.1Hz，OCH2CH3)4.47(q，2H，J＝7.2Hz，OCH2CH3)，7.63(d，1H，J＝5.5Hz，芳香H)，7.78(dd，1H，J＝8.9Hz，J＝2.0Hz，芳香H)，7.86(d，1H，J＝8.8Hz，芳香H)，8.50(d，1H，J＝1.9Hz，芳香H)，8.52(d，1H，J＝5.8Hz，芳香H)，9.13(bs，1H，NH)，9.27(s，1H，芳香H)。C13H12N2O3 244.25。
于0℃，将三苯膦(17.65g，67.3mmol，2eq)的500ml四氯化碳溶液搅拌60分钟。加入[(异喹啉-7’-基)氨基]-氧代乙酸乙酯(8.15g，33.4mmol)，于回流下加热16小时。将该溶液冷却至室温，滤出沉淀。将滤液蒸发至干，溶于125ml乙腈中。加入叠氮化钠(2.17g，33.4mmol)，于室温下将该反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂，将产生的残留物溶于200ml乙酸乙酯中。用水(2×100ml)和盐水(1×50ml)洗涤乙酸乙酯溶液，经硫酸镁干燥并蒸发。粗品物质经硅胶快速层析纯化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到为灰白色固体的目标化合物(3.85g，产率43％)。1H NMR(CDCl3)δ1.23(t，3H，J＝7.7Hz，OCH2CH3)4.39(q，2H，J＝7.1Hz，OCH2CH3)，7.98(d，1H，J＝5.5Hz，芳香H)，8.07(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz，芳香H)，8.24(d，1H，J＝8.7Hz，芳香H)，8.55(d，1H，J＝1.4Hz，芳香H)，8.69(d，1H，J＝5.5Hz，芳香H)，9.47(s，1H，芳香H)。C13H11N5O2269.26。
1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-5-[[(2’-氨基磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑三氟乙酸盐的制备
于氮气下，向(2’-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)胺(0.40g，1.24mmol)的15ml无水二氯甲烷溶液中加入三甲基铝(3.00ml，6.00mmol，2M己烷溶液)。于室温下，将该溶液搅拌15分钟。缓慢加入1-(异喹啉-7’-基)-5-四唑甲酸乙酯(0.35g，1.30mmol)的15ml无水二氯甲烷溶液，于室温下将该反应混合物搅拌16小时。用5ml 1N盐酸骤冷该反应物，用20ml二氯甲烷稀释。分离各相，用水(2×20ml)和盐水(1×20ml)洗涤二氯甲烷相，经硫酸镁干燥并蒸发。粗品物质经硅胶快速层析纯化，用0-30％乙酸乙酯的二氯甲烷液洗脱，得到为淡黄色固体的1-(异喹啉-7’-基)-5-[(2’-丁基氨基磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑(0.23g，产率33％)。1H NMR(CDCl3)δ1.05(s，9H，叔丁基)，7.29(d，3H，J＝1.6Hz，芳香H)，7.42(dd，1H，J＝11.3Hz，J＝1.8Hz，芳香H)，7.52(td，1H，J＝4.0Hz，J＝1.4Hz，芳香H)，7.56(td，1H，J＝7.4 Hz，J＝1.5Hz，芳香H)，7.81(d，1H，J＝5.8Hz，芳香H)，7.89(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz，芳香H)，8.07(d，1H，J＝8.8Hz，芳香H)，8.16(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝1.5Hz，芳香H)，8.31(bs，1H，NH)，8.34(t，1H，J＝8.0Hz，芳香H)，8.72(d，1H，J＝5.9Hz，芳香H)，9.42(s，1H，芳香H)，9.47(bs，1H，NH)。MS(ES+)：546.3(M+H)+。C27H24FN7O3S 545.57。
将1-(异喹啉-7’-基)-5-[(2’-丁基氨基磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑(0.12g，0.220mmol)溶于50ml二氯甲烷中。加入间-氯代过苯甲酸(≥60％)(90.1mg，0.313mmol，1.4eq)，将该反应混合物回流4小时。将该溶液倾至20ml饱和的碳酸氢钠中。分离各相，用二氯甲烷(2×25ml)萃取水层。用水(2×20ml)和盐水(1×25ml)洗涤合并的有机溶液，经相分离纸过滤并蒸发，得到为灰白色固体的N-氧化物。MS(ES+)：584.2(M+Na)+。将该N-氧化物溶于10ml无水吡啶中，加入甲苯磺酰氯(63.3mg，0.332mmol)。于室温下，将该反应物搅拌3小时。减压去除吡啶，向残留物中加入10ml乙醇胺，于室温下将该反应混合物搅拌3小时。将该反应混合物倾至碎冰中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用盐水(1×50ml)洗涤合并的有机溶液，经硫酸镁干燥并蒸发，得到黄色泡沫状物。将该泡沫状物溶于20ml二氯甲烷中并蒸发，得到为淡黄色固体的1-氨基异喹啉产物(0.07g，产率57％)。1H NMR(CDCl3)δ1.06(s，9H，叔丁基)，4.01(bs，1H，NH)，5.42(bs，2H，NH2)，7.13(d，1H，J＝5.8Hz，芳香H)，7.26(m，2H，芳香H)，7.38(dd，1H，J＝11.4Hz，J＝1.8Hz，芳香H)，7.50(td，1H，J＝7.3Hz，J＝1.5Hz，芳香H)，7.58(td，1H，J＝7.3Hz，J＝1.5Hz，芳香H)，7.78(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.2Hz，芳香H)，7.88(d，1H，J＝8.8Hz，芳香H)，8.05(d，1H，J＝5.9Hz，芳香H)，8.16(d，1H，J＝8.1Hz，芳香H)，8.18(s，1H，芳香H)，8.30(t，1H，J＝8.2Hz，芳香H)。MS(ES+)：561.2(M+H)+。C27H25FN8O3S 560.59。
将1-氨基异喹啉化合物溶于5ml三氟乙酸中，使该反应物回流90分钟。去除溶剂，将残留物溶于乙腈中，经HPLC纯化(C18反相，用含有0.05％三氟乙酸的乙腈和水洗脱)。蒸发溶剂，得到为白色固体的目标化合物(45.4mg，产率59％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：7.22(d，1H，J＝8.0Hz，芳香H)，7.34(d，3H，J＝6.9Hz，芳香H)，7.44(bs，1H，NH)，7.62(m，4H，芳香H)，7.82(d，1H，J＝7.0Hz，芳香H)，8.02(d，1H，J＝6.6Hz，芳香H)，8.8(d，1H，J＝8.18Hz，芳香H)，8.28(d，1H，J＝8.4Hz，芳香H)，8.96(bs，1H，NH)，11.38(bs，1H，CF3CO2H)。MS(APCI+)505.3(M+H)+。C23H17FN8O3S的HRMS(ES+)(M+H)+计算值：505.1206；实测值：505.1221。
                            实施例631-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-5-[[(2’-甲磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基
                       羰基]四唑甲磺酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物的甲磺酸盐。1H NMR(DMSO-d6)δ：2.30(s，3H，CH3)，2.94(s，3H，CH3)，7.26(d，1H，J＝9.9Hz，芳香H)，7.36(d，1H，J＝8.7Hz，芳香H)，7.42(d，2H，J＝5.8Hz，芳香H)，7.65(t，1H，J＝7.7Hz，芳香H)，7.72(d，1H，J＝7.7Hz，芳香H)，7.77(d，1H，J＝5.9Hz，芳香H)，8.08(d 1H，J＝6.6Hz，芳香H)，8.20(d，1H，J＝8.8Hz，芳香H)，8.32(dd，1H，J＝5.8Hz，J＝1.8Hz，芳香H)，8.98(bs，1H，NH)，11.42(bs，1H，CH3SO3H)。MS(APCI)504.2((M+H)+。HRMS(Q-TOF)C24H18FN7O3S(M+H)+计算值：504.125413；实测值：504.124200。
                          实施例641-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基苯基)嘧啶-
                    2-基)氨基羰基]吡唑
使由实施例11获得的吡唑羧酸与氨基-2’-叔丁基氨基磺酰基苯基-嘧啶-2-基进行标准的酰氯偶合过程，得到偶合的嘧啶基酰胺前体。然后用丙酮肟(NaH/DMF)处理该化合物，接着如实施例11进行酸水解，得到氨基苯并异噁唑衍生物。于100℃用TFA(1ml)处理叔丁基，接着经反相制备HPLC纯化(乙腈/水：2％TFA)并冷冻干燥，得到为无色结晶的目标化合物。ESI质谱m/z(相对强度)545(M+H，100)。
                          实施例651-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[4’-(2”-甲基咪唑-1”-基)苯
                 基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
于0℃，向NaH(4.8g，120mmol，用THF(3×5ml)预洗)的THF(100ml)悬浮液中加入1-氟-4-硝基苯(14.1g，100mmol)和2-甲基咪唑(8.2g，100mmol)的THF(50ml)溶液。将该混合物回流16小时，并冷却至室温。向其中加入乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗品硝基化合物。在5％钯炭(1.5g)存在下，于室温用气囊中的氢气处理硝基中间体的甲醇(200ml)溶液24小时。过滤该混合物，浓缩滤液，得到为淡黄色固体的4-(2’-甲基咪唑-1’-基)苯胺(16.5g，95.4％两个步骤)。1H NMR(CDCl3)δ：7.05(dd，J＝6.4Hz，J＝2.1Hz，2H)，6.98(d，J＝1.1Hz，1H)，6.93(d，J＝1.1Hz，1H)，6.73(dd，J＝6.4Hz，J＝2.1Hz，2H)，3.85(bs，2H)，2.31(s，3H)；MS(CI)m/z 174(M+H，100)。
向1-(4’-氟-3’-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-吡唑羧酸(2g，6.39mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入SOCl2(5.1g，42.8mmol)，将产生的溶液回流2小时。在蒸发仪上浓缩该混合液，将残留物溶于甲醇(20ml)中。将产生的溶液回流30分钟，然后浓缩，经硅胶层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到1-(4’-氟-3’-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-吡唑甲酸甲酯(1.93g，92％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.78(dd，J＝5.6Hz，J＝2.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.4Hz，J＝3.4Hz，1H)，7.36(t，J＝8.4Hz，1H)，7.30(s，1H)，3.88(s，3H)；19F NMR(CDCl3)δ：-63.01，-104.60；MS(CI)m/z 331(M+NH4，100)。
向丙酮肟(0.67g，9.2mmol)的DMF(20ml)溶液中加入叔丁醇钾(1.0M的THF溶液，9.2ml)，于室温下将该混合物搅拌15分钟。向其中加入1-(4’-氟-3’-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-吡唑甲酸甲酯(1.92g，6.15mmol)的DMF(20ml)溶液，于室温下将产生的混合物搅拌20小时，用水(10ml)骤冷。用乙酸乙酯(100ml)萃取该混合物，用盐水(10ml×5)洗涤乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥，浓缩并经硅胶层析纯化，用80％二氯甲烷的己烷液洗脱，得到为白色固体的1-(4’-亚异丙基氨基氧基-3’-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-吡唑甲酸甲酯(1.53g，68％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.69(d，J＝9.1Hz，1H)，7.66(d，J＝2.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝9.1Hz，J＝2.5 Hz，1H)，7.26(s，1H)，3.85(s，3H)，2.19(s，3H)，2.08(s，3H)；19F NMR(CDCl3)δ：-62.88；MS(ES+)m/z 367(M+H，100)。
向1-(4’-亚异丙基氨基氧基-3’-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-吡唑甲酸甲酯(1.53g，4.18mmol)的甲醇(13ml)和二氯甲烷(6ml)溶液中加入18％HCl(13ml)，将该混合物回流3小时，然后浓缩去除有机溶剂。用2NNaOH将产生的水溶液中和至pH为7，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，浓缩，得到为白色固体的1-(3’-氨基苯并异噁唑-5-基)-3-三氟甲基-5-吡唑甲酸甲酯(1.32g，96％)。1H NMR(CD3OD)δ：7.89(d，J＝2.1Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，3.79(s，3H)；19F NMR(CD3OD)δ：-64.36；MS(ES+)m/z 327(M+H，100)。
于室温下，将1-(3’-氨基苯并异噁唑-5-基)-3-三氟甲基-5-吡唑甲酸甲酯(260mg，0.8mmol)的THF(10ml)溶液用2N NaOH(10ml)处理16小时。用浓盐酸将该混合物酸化至pH为3，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥乙酸乙酯层并浓缩，得到1-(3’-氨基苯并异噁唑-5-基)-3-三氟甲基-5-吡唑羧酸(240mg，96％)。1H NMR(CD3OD)δ：7.90(d，J＝1.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(s，1H)；19F NMR(CD3OD)δ：-64.32；MS(ES+)m/z 311(M-H，100)。
向1-(3’-氨基苯并异噁唑-5-基)-3-三氟甲基-5-吡唑羧酸(240mg，0.77mmol)的DMF(5ml)溶液中加入4-(2’-甲基咪唑-1’-基)苯胺(133mg，0.77mmol)、DMAP(99.5mg，0.79mmol)和PyBrop(372mg，0.79mmol)。于60℃将产生的混合物搅拌16小时，用乙酸乙酯(100ml)和水(20ml)骤冷。用1N HCl(10ml)、1N NaOH(10ml)、水(10ml)和盐水(10ml×3)洗涤乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经HPLC纯化(乙腈-水-0.05％三氟乙酸)，得到为白色固体的目标化合物(281mg，63％)。1H NMR(CD3OD)δ：7.97(d，J＝0.8Hz，1H)，7.89(d，J＝9.1Hz，2H)，7.65(dd，J＝9.1Hz，J＝2.2Hz，1H)，7.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.58(d，J＝2.2Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(s，1H)，2.54(s，3H))；13C NMR(CD3OD)δ：163.74，160.46，158.79，146.51，141.45，140.03，135.89，131.89，129.10，127.59，124.51，122.77，122.39(TFA-CF3)，120.04，119.62，118.22，110.87，108.24，11.29；19F NMR(CD3OD)δ：-64.21，-77.51(TFA)；MS(ES+)m/z 468.2(M+H，100)；HRMS计算值：468.1396；实测值：468.1381；计算(C22H16N7O2F3+1.33 TFA+0.11 HCl+1.4 H2O)的C、H、N、F、Cl。
                          实施例661-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[4’-(2”-甲基咪唑-1”-基)-2-
             氟苯基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
于0℃，用30分钟向4-溴-2-氟苯胺(19.2g，100mmol)的THF(100ml)溶液中缓慢加入LiN(TMS)2(1M的THF溶液，200ml)。使所得溶液温热至室温后，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(21.8g，100mmol)的THF(50ml)溶液，搅拌15分钟，通过硅胶垫过滤。浓缩滤液并从己烷中重结晶，得到4-溴-2-氟-1-叔丁氧基羰基苯胺(27.7g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.00(t，J＝8.8Hz，1H)，7.25-7.20(m，2H)，6.66(bs，1H)，1.52(s，9H)；19F NMR(CDCl3)δ：-130.42；MS(ES+)m/z 290/292(M+H，100)。
于-78℃，向4-溴-2-氟-1-叔丁氧基羰基苯胺(2.9g，10mmol)的THF(20ml)溶液中缓慢加入正丁基锂(2.5M，10ml)。于该温度下搅拌30分钟后，加入B(OMe)3(4.68g，45mmol)，用2小时将产生的混合物加热至室温。浓缩该混合物，将残留物溶于乙酸乙酯(150ml)和水(50ml)中，用1N HCl酸化至pH为4，通过硅藻土垫过滤。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，经硅胶层析纯化，用溶剂梯度洗脱(二氯甲烷至乙酸乙酯)，得到为白色固体的3-氟-4-叔丁氧基羰基氨基苯基硼酸(1.45g，56.9％)。1H NMR(CD3OD)δ：7.80(s，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝12.8Hz，1H)，1.52(s，9H)；19F NMR(CD3OD)δ：-132.66；MS(ES-)m/z 254(M-H，100)。
向3-氟-4-叔丁氧基羰基氨基苯基硼酸(1.1g，4.35mmol)的THF(10ml)溶液中加入2-甲基咪唑(0.36g，4.33mmol)、吡啶(3.4g，43mmol)、Cu(OAc)2(0.79g，4.33mmol)和4分子筛。于室温下搅拌16小时后，用乙酸乙酯(100ml)稀释产生的混合物，通过硅胶垫过滤。浓缩滤液，于室温下用3M HCl乙酸乙酯(10ml)液处理1小时，然后加入水(20ml)。用1N NaOH将水层中和至pH为8，用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥有机层并浓缩，得到2-氟-4-(2’-甲基咪唑-1’-基)苯胺(0.4g，两步48.5％)。1H NMR(CD3OD)δ：7.25(dd，J＝12.1Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.20(d，J＝1.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.5Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.09(d，J＝1.5Hz，1H)，6.91(t，J＝8.8Hz，1H)，3.74(s，3H)；19F NMR(CD3OD)δ：-135.71；MS(ES+)m/z 192(M+H，100)。
向1-(3’-氨基苯并异噁唑-5-基)-3-三氟甲基-5-吡唑羧酸(130mg，0.42mmol)的DMF(15ml)溶液中加入2-氟-4-(2’-甲基咪唑-1’-基)苯胺(80mg，0.42mmol)、二异丙基乙胺(0.2ml)、PyBrop(194mg，0.42mmol)和4分子筛。于室温下将产生的混合物搅拌30分钟，于75℃搅拌16小时，加入乙酸乙酯(100ml)。通过硅藻土垫过滤该混合物，用1NHCl(5ml×2)、1N NaOH(5ml×2)、水(10ml)和盐水(5ml×4)洗涤滤液，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经硅胶TLC纯化，用10％甲醇的乙酸乙酯液洗脱，随后经HPLC进一步纯化(乙腈-水-0.05％三氟乙酸)，得到为白色固体的目标化合物(75mg，37％)。1H NMR(CD3OD)δ：8.09(t，J＝8.4Hz，1H)，7.97(d，J＝1.9Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz，1H)，7.67(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58(d，J＝2.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.1Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.50(d，J＝9.1Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，2.56(s，3H)；13C NMR(CD3OD)δ：163.76，160.43，159.05，157.17，154.67，146.80，143.78，139.61，135.74，129.10，127.30，124.48，123.35，121.03，120.08，119.77，118.23，115.47，115.23，110.92，108.65，11.33；19F NMR(CD3OD)δ：-64.21，-77.62(TFA)，-121.45；MS(ES+)m/z 486.2(M+H，100)；计算(C22H15N7O2F4+1.3TFA+1H2O)的C、H、N和F。
                          实施例671-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[4’-(1”-甲基咪唑-2”-基)-
            2’-氟苯基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
于-78℃，向1N-甲基咪唑(1.64g，20mmol)的THF 40ml溶液中加入正丁基锂(2.5M，9.6ml)，于-78℃，将产生的溶液搅拌30分钟。加入Bu3SnCl(7.18g，22mmol)后，用2小时将产生的混合物温热至室温，再搅拌16小时。向4-溴-2-氟-1-叔丁氧基羰基苯胺(0.58g，2mmol)和Pd(PPh3)4(92mg，0.08mmol)中加入上述溶液(15ml)，对产生的混合物进行脱气并充入氮气三次。于氮气下将混合物回流18小时，冷却至室温。加入饱和的KF(10ml)水溶液，将产生的混合物搅拌1小时，通过硅藻土垫过滤。用水和盐水洗涤滤液，经硫酸镁干燥，浓缩并经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到为白色固体的2-氟-4-(1’-甲基咪唑-2’-基)-1-叔丁氧基羰基苯胺(0.35g，60％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝12.1Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.36(d，J＝9.1Hz，1H)，7.10(d，J＝1.1Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.80(bs，1H)，3.75(s，3H)，1.54(s，9H)；19F NMR(CDCl3)δ：-132.59；MS(ES+)m/z 292.2(M+H，100)。
向2-氟-4-(1’-甲基咪唑-2’-基)-1-叔丁氧基羰基苯胺(0.33g，1.13mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入3M HCl(5ml)，于室温下将产生的溶液搅拌30分钟。将该溶液冷却至0℃，用50％ NaOH中和至pH为8，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。浓缩乙酸乙酯层，经硅胶层析纯化，用5％甲醇的乙酸乙酯液洗脱，得到2-氟-4-(1’-甲基咪唑-2’-基)苯胺(0.18g，83％)。1H NMR(CD3OD)δ：7.54(d，J＝2.2Hz，1H)，7.51(d，J＝2.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝11.8Hz，J＝2.2Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.4Hz，J＝2.2Hz，1H)，6.97(t，J＝8.8Hz，1H)，3.88(s，3H)；19FNMR(CD3OD)δ：-136.77(dd，J＝90.1Hz，J＝9.1Hz)；MS(ES+)m/z192(M+H，100)。
向1-(3’-氨基苯并异噁唑-5-基)-3-三氟甲基-5-吡唑羧酸(30mg，0.096mmol)的DMF(2ml)溶液中加入2-氟-4-(1’-甲基咪唑-2’-基)苯胺(20.4mg，0.106mmol)、二异丙基乙胺(0.2ml)和PyBrop(49.4mg，0.106mmol)。于60℃将产生的混合物搅拌16小时，用乙酸乙酯(75ml)和水(5ml)骤冷。用1N HCl(5ml)、1N NaOH(5ml)和盐水(5ml×4)洗涤乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶TLC板纯化残留物，用10％甲醇的乙酸乙酯液展开，随后经HPLC进一步纯化(乙腈-水-0.05％三氟乙酸)，得到为白色固体的目标化合物(19mg，40.8％)。1HNMR(CD3OD)δ：8.21(t，J＝8.1Hz，1H)，7.99(dd，J＝2.2Hz，J＝0.6Hz，1H)，7.70-7.66(m，3H)，7.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.57(dt，J＝8.3Hz，J＝1.0Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8Hz，J＝0.5Hz，1H)，7.48(s，1H)，3.93(s，3H)；13C NMR(CD3OD)δ163.78，160.43，159.02，156.71，154.22，144.84，143.78(CF3)，139.64，135.73，129.09，127.05，126.51，126.08，120.52，120.08，118.23，117.99，110.93，108.71，36.16；19F NMR(CD3OD)δ：-64.21，-77.58(TFA)，-123.46；MS(ES+)m/z 486.2(M+H，100)。
                          实施例681-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[4’-(2”-氨基咪唑-1”-基)苯
               基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
向2-氨基咪唑硫酸盐(2.24g，17mmol)的DMF(30ml)溶液中加入4-溴-1-硝基苯(3.4g，17mmol)、碳酸钾(4.69g，34mmol)和18-冠-6(50mg)，于80℃将产生的混合物搅拌16小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(150ml)和水(50ml)稀释。用盐水(20ml×5)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，浓缩，得到4-(2’-氨基-咪唑-1’-基)硝基苯(3.23g，98％)。1H NMR(CD3OD)δ：8.38(d，J＝9.1Hz，2H)，7.73(d，J＝9.1Hz，2H)，6.90(d，J＝1.9Hz，1H)，6.66(d，J＝1.9Hz，1H)；MS(ES+)m/z 205(M+H，100)。
于室温、在5％钯炭(70mg)存在下，在气囊中用氢气处理4-(2’-氨基-咪唑-1’-基)硝基苯(0.5g，2.45mmol)的甲醇(15ml)溶液16小时，然后过滤。浓缩滤液，得到4-(2’-氨基-咪唑-1’-基)苯胺(0.35g，82％)。1HNMR(CD3OD)δ：7.08(dd，J＝6.6Hz，J＝2.2Hz，2H)，6.77(dd，J＝6.6Hz，J＝2.2Hz，2H)，6.64(d，J＝1.8Hz，1H)，6.58(d，J＝1.8Hz，1H)；MS(ES+)m/z 175(M+H，100)。
向1-(3’-氨基苯并异噁唑-5-基)-3-三氟甲基-5-吡唑羧酸(110mg，0.35mmol)的DMF(5ml)溶液中加入新鲜制备的4-(2’-氨基-咪唑-1’-基)苯胺(110mg，0.63mmol)、iPrNEt2(1ml)、PyBrop(260mg，0.56mmol)和4分子筛。于室温下将产生的混合物搅拌16小时，用乙酸乙酯(100ml)骤冷。过滤混合物，用盐水(5ml×5)和1N HCl(10ml×3)洗涤滤液。用50％ NaOH将合并的HCl层中和至pH为14，用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥乙酸乙酯层，浓缩并经HPLC纯化(乙腈-水-0.05％三氟乙酸)，得到为白色固体的目标化合物(81mg，50％)。1H NMR(CD3OD)δ：7.77(d，J＝1.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.16(dd，J＝6.6Hz，J＝2.2Hz，2H)，7.12(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07(d，J＝2.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝6.6Hz，J＝2.2Hz，2H)；19F NMR(CD3OD)δ：-64.23，-77.76(TFA)；MS(ES+)m/z 469(M+H，100)。
                         实施例691-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[4’-(2”-N，N-二甲氨基甲基
         苯基)-2’-氟苯基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
向2-甲酰基苯基硼酸(5g，33.3mmol)的THF(80ml)溶液中加入4-溴-2-氟苯胺(4.2g，22.2mmol)和碳酸钠(2M，80ml)，然后通入氮气10分钟。加入四(三苯膦)钯(1.54g，1.33mmol)后，于氮气将产生的混合物回流4小时。分离THF层，通过硅藻土过滤，用TEF洗涤，得到80ml 4-(2’-甲酰基苯基)-2-氟苯胺的THF溶液。MS(CI)m/z 233(M+NH4，100％)。向滤液(从总量80mg中取15ml)中加入Me2NH·HCl(0.68g，8.33mmol)，将产生的混合物回流2小时。将该混合物冷却至室温，向其中加入甲醇(5ml)，然后加入硼氢化钠(0.32g，8.33mmol)。于50℃搅拌1小时后，将该混合物再次冷却至室温，用1N HCl骤冷至pH为1。分离水层，用50％氢氧化钠中和至pH为12，用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥乙酸乙酯层，浓缩并经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到4-(2’-N，N-二甲氨基甲基苯基)-2-氟苯胺(0.89g，87.5％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.49(dd，J＝8.8Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.31-7.21(m，3H)，7.14(dd，J＝12.1，J＝1.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.1Hz，J＝1.5Hz，1H)，6.80(t，J＝8.8Hz，1H)，3.76(bs，2H)，3.34(s，2H)，2.17(s，6H)；19F NMR(CDCl3)δ：-136.19；MS(ES+)m/z 245.2(M+H，100)。
向1-(4’-氟-3’-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-吡唑羧酸(0.299g，1mmol)的乙腈(20ml)溶液中加入SOCl2(0.74g，6mmol)。将产生的混合物回流2小时，然后浓缩。向残留物的THF(25ml)溶液中加入4-(2’-N，N-二甲氨基甲基苯基)-2-氟苯胺(0.29g，1.19mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1ml)。于室温下将产生的溶液搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(100ml)和1N HCl(50ml)骤冷。分离有机层，用1N NaOH(20ml)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩并经硅胶TLC板纯化，用10％甲醇的二氯甲烷液展开，得到1-(4’-氟-3’-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-[4’-(2”-N，N-二甲氨基甲基苯基)-2’-氟苯基)氨基羰基]吡唑(0.31g，59％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.18(t，J＝8.4Hz，1H)，8.06(bs，1H)，7.87-7.79(m，2H)，7.50(dd，J＝8.8Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.42-7.30(m，5H)，7.24(d，J＝7.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，3.33(s，2H)，2.19(s，6H)；19F NMR(CDCl3)δ：-62.85，-104.83，-135.2；MS(ES+)m/z 526.3(M+H，100)。
向丙酮肟(0.129g，1.77mmol)的DMF(5ml)溶液中加入叔丁醇钾(1.0M的THF溶液，1.77ml)，于室温下将该混合物搅拌15分钟。然后向其中加入1-(4’-氟-3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-[4’-(2”-N，N-二甲氨基甲基苯基)-2-氟苯基)氨基羰基]吡唑(0.31g，0.59mmol)的DMF(5ml)溶液，于室温下将产生的混合物搅拌20小时，用水(10ml)骤冷。用乙酸乙酯(100ml)萃取该混合物，用盐水(10ml×5)洗涤乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥并浓缩为残留物。于回流下用4M HCl的二氧六环(10ml)溶液处理残留物2小时，浓缩。将产生的残留物溶于乙酸乙酯和水中，用硫酸钠干燥乙酸乙酯层并浓缩，经硅胶TLC板纯化，用5％甲醇的二氯甲烷液展开，随后经HPLC进一步纯化(乙腈-水-0.05％三氟乙酸)，得到为白色固体的目标化合物(37mg，两步11％)。1H NMR(CD3OD)δ：7.99(dd，J＝2.2Hz，J＝0.5Hz，1H)，7.83(t，J＝8.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.52(dd，J＝8.8Hz，J＝0.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.42-7.40(m，1H)，7.24(dd，J＝11.2Hz，J＝1.9Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.2Hz，J＝1.2Hz，1H)，4.71(s，2H)，2.63(s，6H)；13C NMR(CD3OD)δ：162.33，159.00，142.07，138.89，138.40，134.41，130.78，130.47，129.96，128.80，127.76，127.32，125.99，125.40，124.24，124.11，118.73，116.92，116.80，116.71，109.43，106.93，57.68，41.77；19F NMR(CD3OD)δ：-64.20，-77.57(TFA)，-123.93；MS(ES+)m/z 539.2(M+H，100)。
                          实施例701-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)
                  氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯
4-(2-呋喃基)-2，4-二氧代丁酸乙酯的制备
于室温下，向氢化钠(5.4g，60％矿物油悬浮液，136mmol，通过用己烷洗涤两次去除矿物油)的100ml四氢呋喃悬浮液中加入草酸二乙酯(12.3ml，91mmol)。向该混合物加入2-乙酰基呋喃(5.0g，45mmol)的25ml四氢呋喃溶液。于70℃将产生的混合物搅拌1小时。将该反应物冷却至室温，然后缓慢加入10％HCl至该溶液呈酸性。真空去除四氢呋喃，将残留物溶于乙酸乙酯中。用盐水洗涤有机物，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到5.5g(58％)目标化合物，将其不经进一步纯化使用。
1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-呋喃基)吡唑-3-甲酸乙酯的制备
向4-(2-呋喃基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.5g，16.7mmol)的50ml冰乙酸中加入4-氟-3-氰基苯肼氯化锡(6.3g，16.7mmol)。于100℃将该反应物搅拌4小时。将该反应物冷却至室温，真空去除乙酸。用乙酸乙酯稀释残留物，用饱和的的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机物，干燥(硫酸镁)并浓缩。残留物经从己烷/乙酸乙酯中重结晶纯化，得到2.5g(46％)目标化合物。LRMS(ES+)：326.1(M+H)+。
1-(3-氰基-4-氟苯基)-吡唑-3-甲酸乙酯-5-甲酸的制备
向1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-呋喃基)吡唑-3-甲酸乙酯(1.30g，4.0mmol)的8∶8∶12四氯化碳/乙腈/水溶液中加入过碘酸钠(3.85g，18mmol)和氯化钌(III)一水合物(20mg，0.09mmol)。于室温下将产生的双相反应物剧烈搅拌24小时。用10％盐酸水溶液骤冷该反应物，用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤有机物，干燥(硫酸镁)，通过硅藻土过滤并浓缩。将残留物溶于1∶1己烷/乙酸乙酯中，用饱和的碳酸钠水溶液萃取(2次)。酸化合并的残留物水溶液，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到为固体的目标化合物0.70g(58％)。LRMS(AP+)：304.1(M+H)+。
1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯的制备
向1-(3-氰基-4-氟苯基)-吡唑-3-甲酸乙酯-5-甲酸(0.44g，1.45mmol)的10ml二氯甲烷溶液中加入草酰氯(0.19ml，2.18mmol)和2滴二甲基甲酰胺。于室温下将该反应物搅拌6小时，然后真空去除挥发物。将残留物溶于10ml二氯甲烷中，然后加入4-二甲基氨基吡啶(0.53g，4.35mmol)。将该反应物搅拌10分钟，然后加入(2’-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)胺盐酸盐(0.47g，1.45mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该反应物，用10％HCl水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机物，干燥(硫酸镁)，通过硅胶垫过滤，浓缩，得到为固体的目标化合物(0.35g，40％)。LRMS(ES-)：606.1(M-H)-。
1-(4-亚异丙基氨基氧基-3-氰基苯基)-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯的制备
于室温下，向丙酮肟(40mg，52mmol)的2ml DMF溶液中加入叔丁醇钾(1.2ml，1.0M四氢呋喃溶液，1.2mmol)。将该反应物搅拌15分钟，然后加入1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯(243mg，0.40mmol)的3ml DMF溶液。于室温下将产生的混合物搅拌18小时。使该反应物分配于乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液之间，用盐水洗涤有机物，干燥(硫酸镁)并浓缩。快速层析纯化残留物(用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到0.15g(57％)目标化合物。LRMS(AP-)：658.9(M-H)-。
1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯的制备
向1-(4-亚异丙基氨基氧基-3-氰基苯基)-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯(0.14g，0.21mmol)的5ml无水乙醇溶液中加入4ml 6N HCl。于80℃将该反应物搅拌1小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释该反应物，用水和盐水洗涤该反应物，干燥(硫酸镁)并浓缩。将残留物溶于5ml三氟乙酸中，于80℃搅拌30分钟。冷却该反应物，浓缩，残留物经制备性HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)，冷冻干燥得到为白色粉末的实施例70的化合物34mg(29％)。LRMS(AP+)：565.2(M+H)+。
                          实施例711-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)
                    氨基羰基]吡唑-3-甲酸
向1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯(0.20g，0.32mmol)的10ml 1∶1甲醇/水溶液中加入氢氧化钾(20mg，0.35mmol)。于60℃将该反应物搅拌2小时，然后冷却至室温，用10％HCl水溶液酸化。用乙酸乙酯稀释该混合物，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。将部分残留物(25mg)溶于5ml三氟乙酸中，于80℃搅拌30分钟。冷却该反应物并浓缩，残留物经制备性HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)并冷冻干燥，得到为白色粉末的实施例71的化合物10mg(40％)。LRMS(ES+)：537.2(M+H)+。
                          实施例721-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)
                    氨基羰基]吡唑-3-甲酰胺
于0℃，向1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸(0.15g，0.25mmol)的50ml乙腈溶液中加入三乙胺(0.05ml，mmol)和氯代甲酸异丁酯(0.03ml，mmol)。将该混合物搅拌30分钟，然后加入甲醇制氨(0.50ml，2.0M氨的甲醇溶液，mmol)。在温热至室温下将该反应物搅拌18小时。真空去除挥发物，用乙酸乙酯稀释残留物。用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机物，干燥(硫酸镁)并浓缩。将部分残留物(25mg)溶于5ml三氟乙酸中，于80℃搅拌30分钟。冷却该反应物并浓缩，残留物经制备性HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)并冷冻干燥，得到为白色粉末的实施例72的化合物12mg(50％)。LRMS(ES+)：536.2(M+H)+。
                          实施例731-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨
                      基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯
1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯的制备
向1-(3-氰基-4-氟苯基)-吡唑-3-甲酸乙酯-5-甲酸(4.55g，15mmol)的100ml二氯甲烷溶液中加入草酰氯(2.0ml，22.5mmol)和2滴二甲基甲酰胺。于室温下将该反应物搅拌6小时，然后真空去除挥发物。将残留物溶于100ml二氯甲烷中，然后加入4-二甲基氨基吡啶(5.5g，45mmol)。将该反应物搅拌10分钟，然后加入2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)胺盐酸盐(4.52g，15mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该反应物，用10％HCl水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机物，干燥(硫酸镁)并浓缩。残留物经快速层析纯化(用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到为固体的目标化合物(1.55g，18％)。LRMS(AP+)：551.21(M+H)+。
1-(4-亚异丙基氨基氧基-3-氰基苯基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯的制备
于室温下，向丙酮肟(0.26g，3.6mmol)的20ml DMF溶液中加入叔丁醇钾(8.3ml，1.0M四氢呋喃溶液，8.3mmol)。将该反应物搅拌15分钟，然后加入1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯(1.53g，2.77mmol)的10ml DMF溶液。于室温下将产生的混合物搅拌18小时。使该反应物分配于乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液之间，用盐水洗涤有机物，干燥(硫酸镁)并浓缩。快速层析纯化残留物(用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到1.28g(77％)目标化合物。LRMS(ES-)：602.2(M-H)-。
1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯的制备
向1-(4-亚异丙基氨基氧基-3-氰基苯基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯(1.3g，2.1mmol)的40ml无水乙醇溶液中加入40ml 6N HCl。于80℃将该反应物搅拌1小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释该有机物，用水和盐水洗涤该反应物，干燥(硫酸镁)并浓缩。将部分残留物(100mg)经制备性HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)，得到为白色粉末的实施例73的化合物30mg。LRMS(ES+)：564.2(M+H)+。
                          实施例741-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨
                      基羰基]吡唑-3-甲酸
向1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯(0.43g，0.76mmol)的20ml 1∶1甲醇/水溶液中加入氢氧化钾(50mg，0.84mmol)。于60℃将该反应物搅拌2小时，然后冷却至室温，用10％HCl水溶液酸化。用乙酸乙酯稀释该混合物，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。将部分残留物(25mg)经制备性HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)并冷冻干燥，得到为白色粉末的实施例74的化合物10mg。LRMS(ES-)：534.1(M-H)-。
                          实施例751-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-(羟甲基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-
                  联苯-4-基)氨基羰基]吡唑
于-20℃，向1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸(0.41g，0.77mmol)的四氢呋喃溶液中加入三乙胺(0.12ml，0.84mmol)和氯代甲酸异丁酯(0.11ml，0.84mmol)。将该混合物搅拌30分钟，然后加入在最少量水中的硼氢化钠(60mg，1.54mmol)。在温热至室温下将该反应物搅拌1小时，然后用10％HCl水溶液骤冷。用乙酸乙酯稀释后，用盐水洗涤有机物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到0.29g目标化合物。将部分残留物(25mg)经制备性HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)并冷冻干燥，得到为白色粉末的实施例75的化合物10mg。MS(AP+)：522.2(M+H)+。
                          实施例761-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-[二甲氨基甲基]-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-
         [1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
向1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-羟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑(0.10g，0.19mmol)的25ml乙腈溶液中加入1，1，1-三乙氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮(Dess-Martinperidinane)(0.19g，0.44mmol)的10ml乙腈溶液和2滴乙酸。于室温下将该反应物搅拌1小时。将该反应物倾至饱和的碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将残留物溶于10ml甲醇中，然后加入二甲胺盐酸盐(0.07g，0.9mmol)和氰基硼氢化钠(0.011g，0.18mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌18小时。真空去除甲醇，用5ml 10％HCl水溶液骤冷残留物。用乙醚萃取该混合物去除未反应的原料。然后将水层调至碱性，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残留物经制备性HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)并冷冻干燥，得到为白色粉末的实施例76的化合物(10mg，8％)。MS(ES+)：549.2(M+H)+。
                          实施例771-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨
                  基羰基]吡唑-4-甲酸乙酯
1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-呋喃基)吡唑-4-甲酸乙酯的制备
向3-(2-呋喃基)-3-酮基丙酸乙酯(2.1g，11.5mmol)的20ml苯溶液中加入二甲基甲酰胺二甲基缩醛(dimethylformamide dimethylacetal)(2.3ml，17.3mmol)。于80℃将产生的溶液搅拌2小时。冷却该反应物，通过硅胶垫过滤，真空浓缩。将部分残留物(0.60g，2.54mmol)溶于20ml冰乙酸中，然后加入4-氟-3-氰基苯肼氯化锡(1.05g，2.8mmol)。于100℃将该反应物搅拌4小时。将该反应物冷却至室温，真空去除乙酸。用乙酸乙酯稀释残留物，用饱和的的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机物，干燥(硫酸镁)并浓缩。残留物经快速层析纯化(用6∶1-＞3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到0.32g(39％)目标化合物。LRMS(ES+)：326.2(M+H)+。
1-(3-氰基-4-氟苯基)-吡唑-4-甲酸乙酯-5-甲酸的制备
向1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-呋喃基)吡唑-4-甲酸乙酯(0.3g，0.92mmol)的6∶6∶9四氯化碳/乙腈/水溶液中加入过碘酸钠(0.89g，4.15mmol)和氯化钌(III)一水合物(20mg，0.09mmol)。于室温下将产生的双相反应物剧烈搅拌6小时。再加入过碘酸钠(0.45g，2.08mmol)，将该反应物再搅拌16小时。用10％盐酸水溶液骤冷该反应物，用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤有机物，干燥(硫酸镁)，通过硅藻土过滤并浓缩，得到为固体的目标化合物(0.28g，100％)，它具有足够的纯度可不经进一步纯化使用。LRMS(ES-)：302.0(M-H)-。
1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-5-甲酸乙酯的制备
向1-(3-氰基-4-氟苯基)-吡唑-4-甲酸乙酯-5-甲酸(0.28g，0.92mmol)的10ml二氯甲烷溶液中加入草酰氯(0.19ml，2.18mmol)和2滴二甲基甲酰胺。于室温下将该反应物搅拌6小时，然后真空去除挥发物。将残留物溶于10ml二氯甲烷中，然后加入4-二甲基氨基吡啶(0.34g，2.76mmol)。将该反应物搅拌10分钟，然后加入(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)胺盐酸盐(0.28g，0.92mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该反应物，用10％HCl水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机物，干燥(硫酸镁)，通过硅胶垫过滤，浓缩，得到为固体的目标化合物(0.4g，80％)。LRMS(ES+)：573.1(M+Na)+。
1-(4-亚异丙基氨基氧基-3-氰基苯基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-4-甲酸乙酯的制备
于室温下，向丙酮肟(70mg，0.94mmol)的5ml DMF溶液中加入叔丁醇钾(1.1ml，1.0M四氢呋喃溶液，1.1mmol)。将该反应物搅拌15分钟，然后加入1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.36mmol)的4ml DMF溶液。于室温下将产生的混合物搅拌18小时。使该反应物分配于乙酸乙酯和饱和的氯化铵水溶液之间，用盐水洗涤有机物，干燥(硫酸镁)，通过硅胶垫过滤并浓缩，得到0.14g(65％)目标化合物，具有足够的纯度可不经进一步纯化使用。LRMS(ES+)：626.2(M+Na)+。
1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-4-甲酸乙酯的制备
向1-(4-亚异丙基氨基氧基-3-氰基苯基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-4-甲酸乙酯(0.14g，0.21mmol)的5ml无水乙醇溶液中加入4ml 6N HCl。于80℃将该反应物搅拌1小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯稀释该反应物，用水和盐水洗涤该有机物，干燥(硫酸镁)并浓缩。残留物经制备性HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)，得到为白色粉末的实施例77的化合物40mg(30％)。LRMS(AP+)：564.3(M+H)+。
                          实施例781-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨
                      基羰基]吡唑-4-甲酸
向1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-4-甲酸乙酯(30mg，0.053mmol)的10ml 1∶1甲醇/水溶液中加入氢氧化钾(20mg，0.36mmol)。于60℃将该反应物搅拌1小时，然后冷却至室温并浓缩。将残留物经制备性HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)并冷冻干燥，得到为白色粉末的实施例78的化合物18mg(64％)。LRMS(ES-)：534.1(M-H)-。
                           实施例791-(1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-
                4-基)羰基氨基]吡唑甲磺酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。MS(ES+)：488.0(M+H)+(100％)。
                           实施例801-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-[(2’-甲氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨
                     基]-5-甲基吡唑甲磺酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。MS(ES+)：513.0(M+H)+(100％)。
                           实施例811-(4’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰
                      基氨基]吡唑甲磺酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。MS(ES+)：498.0(M+H)+(100％)。
                           实施例821-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)
                    羰基氨基]吡唑三氟乙酸盐
1-(异喹啉-7-基)-3-三氟甲基-5-吡唑羧酸的制备
将7-肼基-异喹啉-锡盐(50.93g，146mmol)(根据实施例1所述制备)和4，4，4-三氟甲基-1-(2-呋喃基)-1，3-丁二酮(20.1g，97.57mmol)的乙酸(500ml)溶液轻轻回流过夜。将该反应物冷却至并浓缩至小体积。用饱和的碳酸氢钠(100ml)骤冷该混合物，用乙酸乙酯(4×100ml)萃取有机物，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到棕色油状物。经硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯)，得到所需的吡唑混合物(40g)。1H NMR(CDCl3)δ：8.33(s，1H)，8.15(d，2H)，7.87(dd，1H)，7.51(s，1H)，7.08(s，4H)，6.44(m，1H)，6.32(d，1H)ppm。ESI(+ve)质谱分析m/z(相对强度)330(M+H，100)。
将得自上述的产物(40g，121mmol)溶于丙酮(1L)中。将该溶液缓慢加热至60℃，接着逐份加入高锰酸钾(141g，890mmol)，同时保持反应物的内部温度为60℃。小心避免反应物溢出来。经TLC判断该反应10分钟完成。冷却该溶液，并逐渐用饱和的亚硫酸氢钠溶液(1L)骤冷。用乙酸乙酯(3×200ml)萃取澄清溶液去除副产物。将水层的pH小心调至4，此时所需化合物沉淀出来，过滤并经氮气干燥(得到35g)。1HNMR(DMSO d6)δ：9.50(bs，1H)，8.64(bs，1H)，8.44(s，1H)，8.14(m，1H)，8.00(m，2H)，7.60(s，1H)ppm。ESI(-ve)质谱分析m/z(相对强度)306(M-H，100)。
1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑三氟乙酸盐的制备
根据类似于实施例1的方法，制备该目标化合物。MS(ES+)：551.8(M+H)+(100％)；mp 173℃。
                           实施例831-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)-苯
                   基)羰基氨基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。MS(ES+)：512.9(M+H)+(100％)；mp 225℃。
                           实施例841-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯
              -4-基)羰基氨基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。MS(ES+)：570.1(M+H)+(100％)。
                        实施例851-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-
               基)羰基氨基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。MS(ES+)：553.1(M+H)+(100％)。
                         实施例861-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联
               苯-4-基)羰基氨基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。MS(ES+)：571.1(M+H)+(100％)；mp 248-250℃。
                         实施例871-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(5-(2’-甲磺酰基苯基)吡啶-2-
               基)羰基氨基]吡唑双三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。MS(ES+)：553.1(M+H)+(100％)。
                         实施例881-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-
                   基)羰基氨基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。MS(ES+)：517.3(M+H)+(100％)；mp 175-177℃。
                         实施例891-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)
                   羰基氨基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。MS(AP+)：516.2(M+H)+(100％)；mp 203℃。
                         实施例901-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联
               苯-4-基)羰基氨基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。MS(ESP+)：587.1(M+H)+(100％)；mp 194℃。
                         实施例911-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-甲基-[1，1’]-
            联苯-4-基)羰基氨基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。MS(ES+)：567.3(M+H)+(100％)。
                         实施例921-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-
               4-基)羰基氨基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。MS(ES+)：567.2(M+H)+(100％)；mp 166℃。
                         实施例931-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-乙基-5-[(2’-甲氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)
                  氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)527(M+H，100)；mp 173℃。
                         实施例941-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-乙基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基
                  羰基]吡唑甲磺酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)512(M+H，100)；mp 185℃。
                         实施例951-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-丙基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨
                  基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)527(M+H，100)。
                        实施例961-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-丙基-5-[(2’-甲氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)
                  氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)541(M+H，100)。
                        实施例971-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-丙基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基
                  羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)526(M+H，100)；mp 175℃。
                        实施例981-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-乙基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-
                  基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)531(M+H，100)；mp 161℃。
                        实施例991-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-乙基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)
                  氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)530(M+H，100)；mp 135℃。
                        实施例1001-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-乙基-5-[4-(N-吡咯烷基羰基-1-基)苯基氨基
                  羰基]吡唑甲磺酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)455(M+H，100)。
                        实施例1011-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[4-(咪唑-1’-基)苯基氨基羰基]
                  吡唑双三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)464(M+H，100)；mp 115℃。
                          实施例1021-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[3-氟-4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基
                  氨基羰基]吡唑双三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)496(M+H，100)；mp 115℃。
                          实施例1031-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基氨基
                  羰基]吡唑双三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)478(M+H，100)；mp 148℃。
                          实施例1041-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[2-氟-4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基
                  氨基羰基]吡唑双三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)496(M+H，100)。
                          实施例1051-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-甲基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)
                  氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)488(M+H，100)。
                          实施例1061-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-
             [1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)561(M+H，100)；mp 155℃。
                          实施例1071-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[2-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)
               苯基-氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)503(M+H，100)；mp 150℃。
                          实施例1081-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(5-(2’-氨基磺酰基苯基)吡
             啶-2-基)氨基羰基]吡唑双三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)544(M+H，100)；mp 222℃。
                          实施例1091-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(5-(2’-甲磺酰基苯基)嘧啶
             -2-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)544(M+H，100)；mp 175℃。
                          实施例1101-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-甲基-5-[(4-(吡啶-3’-基)苯基)氨基羰基]
                      吡唑双三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)411(M+H，100)；mp 142℃。
                          实施例1111-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(4-(吡啶-3’-基-3-氟苯基)
               氨基羰基]吡唑双三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)483(M+H，100)；mp 201℃。
                          实施例1121-(3’-氨基吲唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-
                      4-基)氨基羰基]吡唑
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)560(M+H，100)。
                        实施例1131-(3’-氨基吲唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-
                      基)氨基羰基]吡唑
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)559(M+H，100)。
                        实施例1141-(3’-氨基吲唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[2-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基氨
                        基羰基]吡唑
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)502(M+H，100)；mp 166℃。
                        实施例1151-(3’-氨基吲唑-5’-基)-3-甲基-5-[(4-吡啶-3’-基)苯基)氨基羰基]吡唑
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)410(M+H，100)；mp 301℃。
                        实施例1161-(3’-氨基吲唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(4-(吡啶-3’-基-3-氟苯基)氨基羰
                      基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)482(M+H，100)；mp 190℃。
                        实施例1171-(3’-氨基甲基萘-2’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-
                      4-基)氨基羰基]吡唑
3-肼基-2-萘酸：于0℃，以每份1g向3-氨基-2-萘酸(15g，66.8mmol)的浓盐酸(100ml)和水(100ml)中加入亚硝酸钠(9.22g，69mmol)，同时保持反应温度低于0℃。于低于0℃下30分钟后，用20分钟逐份加入SnCl2·H2O(75g)。去除冰浴，于室温搅拌1小时。过滤反应物，用水洗涤滤饼并风干。将含有锡(II)盐的粗品物质如此使用，mp＞300℃。
5-(呋喃-2-基)-3-三氟甲基-1-(3-羧基萘-2-基)-1H-吡唑：于室温下，将1，1，1-三氟-4-(呋喃-2-基)-2，4-丁二酮(4.2g，20.4mmol)和上述制备的肼(6.66g)的甲醇(150ml)和TFA(2.32g，20.4mmol)混合物搅拌5天。蒸发该反应物，将其再溶于乙酸乙酯中，用1N HCl洗涤。干燥(硫酸镁)乙酸乙酯液，蒸发，得到5.0g物质。用300g快速硅胶经MPLC分离所需产物，用1％甲醇的氯仿液至3％甲醇的氯仿液梯度洗脱。以25ml/份收集组分，1％甲醇的氯仿液洗脱组分1-100，2％甲醇的氯仿液洗脱组分101-300，3％甲醇的氯仿液洗脱组分301-500。由组分201-500中回收目标化合物(1.52g)；LRMS(M+H)+m/z：373.2。
5-(呋喃-2-基)-3-三氟甲基-1-(3’-羟甲基萘-2’-基)-1H-吡唑：于0℃向5-(呋喃-2-基)-3-三氟甲基-1-(3’-羧基萘-2’-基)-1H-吡唑(4.1mmol)的THF(100ml)中加入N-甲基吗啉(4.5mmol，0.46g)，接着加入氯代甲酸异丁酯(4.5mmol，0.62g)。将该反应物维持于0℃ 1小时，然后于0℃过滤至硼氢化钠(12.3mmol，0.47g)的水(50ml)溶液中。蒸发去除THF，然后使残留物分配于乙酸乙酯和1N HCl中。干燥乙酸乙酯层，蒸发，得到1.57g苄醇；LRMS(M+Na)+m/z：381.1。
5-(呋喃-2-基)-3-三氟甲基-1-(3’-叠氮基甲基萘-2’-基)-1H-吡唑：于0℃，向5-(呋喃-2-基)-3-三氟甲基-1-(3’-羟甲基萘-2’-基)-1H-吡唑(4.4mmol，1.57g)和N-甲基吗啉(4.8mmol，0.49g)的二氯甲烷(100ml)中加入甲磺酰氯(4.8mmol，0.55g)的二氯甲烷(20ml)溶液。用5小时使该反应物升至室温。然后用冷的1N HCl洗涤该反应物，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到1.82g甲磺酸盐。立即将该物质溶于DMF(20ml)中，加入叠氮化钠(13.2mmol，0.92g)。将该反应物搅拌18小时，然后用盐水稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水(5×)洗涤乙酸乙酯萃取物，干燥(硫酸镁)，蒸发，得到1.37g粗品产物。将该物质用360g快速硅胶柱经MPLC纯化至均一，用10∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱。以25ml/份收集组分，由组分68-100中回收0.75g 5-(呋喃-2-基)-3-三氟甲基-1-(3’-叠氮基甲基萘-2’-基)-1H-吡唑；LRMS(M+H)+m/z：384.0；(M+Na)+m/z：406.1。
3-三氟甲基-1-(3’-叠氮基甲基萘-2’-基)-1H-吡唑-5-甲酸：向加热至60℃的5-(呋喃-2-基)-3-三氟甲基-1-(3’-叠氮基甲基萘-2’-基)-1H-吡唑(1.98mmol，0.75g)的丙酮(50ml)溶液中滴加高锰酸钾(13.8mmol，2.2g)的水(40ml)溶液。TLC(5∶1己烷∶乙酸乙酯)表明所有的原料消化完毕后(约4小时)，将该反应物冷却至室温，用Celite过滤。用丙酮彻底洗涤滤饼，然后浓缩合并的滤液去除丙酮。用1N NaOH将残余的水悬浮液调至碱性(pH11)，用乙醚洗涤产生的溶液。用1N HCl酸化碱性溶液(pH2)，用乙酸乙酯萃取。干燥萃取物，蒸发，得到目标酸(0.54g)；LRMS(M-H)-m/z：360。
1-(3’-叠氮基甲基萘-2’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑：将1-(3’-叠氮基甲基萘-2’-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1.5mmol，0.54g)的二氯甲烷(25ml)溶液与1.5ml2M草酰氯的二氯甲烷(3mmol)溶液和2滴DMF一起搅拌18小时。蒸发反应物，并抽气数小时以去除最后痕量的试剂，得到0.59g酰氯。将该酰氯与2-氟-4-(2-甲磺酰基苯基)苯胺(1.7mmol，0.50g)和DMAP(4.5mmol，0.55g)的二氯甲烷(25ml)液混合，并于室温下搅拌18小时。蒸发该反应混合物，上样于快速硅胶(200g)柱上，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱。得到0.19g目标化合物；LRMS(M-H)-m/z：607。
1-(3’-氨基甲基萘-2’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑：于室温下，将3-三氟甲基-1-(3’-叠氮基甲基萘-2’-基)-1H-吡唑-5-(N-(3-氟-2-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)甲酰胺(0.31mmol，0.19g)和SnCl2·H2O(1.25mmol，0.28g)的甲醇(20ml)液搅拌18小时。蒸发该反应物，将其溶于1N NaOH(50ml)中，然后用乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸镁)萃取物并蒸发。终产物经反相(C18，60)hplc纯化，用含有0.05％三氟乙酸的水∶乙腈梯度洗脱，得到目标化合物的纯样品；LRMS(M+H)+m/z：583。
                          实施例1181-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-羟甲基-[1，1’]-联
             苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)510(M-H)。
                          实施例1191-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-甲氨基甲基-
         [1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)525(M+H，100)。
                          实施例1201-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-溴代甲基-3-氟-[1，1’]-
             联苯-4-基)氨基羰基1吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)493(M+H，100)。
                          实施例1211-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-吡啶鎓甲基-
       [1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)573(M+H，100)。
                          实施例1221-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基甲基-3-氟-[1，1’]-
             联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)511(M+H，100)。
                          实施例1231-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-N-吡咯烷基甲基-
        [1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)565(M+H，100)。
                          实施例1241-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-咪唑-1”-基-
         [1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)562(M+H，100)。
                          实施例1251-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[((2’-(4”-叔丁氧基羰基)哌嗪-1”-基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)680(M+H，100)。
                          实施例1261-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[((2’-(N，N-二甲氨基)吡啶
   鎓甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)616(M+H，100)。
                          实施例1271-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-哌嗪-1”-基甲基-
         [1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)580(M+H，100)。
                          实施例1281-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-N-甲基吗啉鎓甲
         基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)695(M+H，100)。
                          实施例1291-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-N-吗啉代甲基-
           [1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)581(M+H，100)。
                          实施例1301-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-(N-甲基-N-甲氧
     基氨基)-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)555(M+H，100)。
                          实施例1311-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨
                      基羰基]三唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)493(M+H，100)。
                          实施例1321-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)
                    氨基羰基]三唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)494(M+H，100)。
                          实施例1331-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲氨基磺酰基-3-氟-
           [1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)575(M+H，100)。
                          实施例1341-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-二甲氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-
                 基)氨基羰基]四唑双三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)473.3(M+H，100)。
                          实施例1351-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2’-二甲氨基甲基-3-氟-[1，1’]-
               联苯-4-基)氨基羰基]吡唑双三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)499.3(M+H，100)。
                          实施例1361-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[4’-(2”-二甲氨基甲氨基咪唑-
          1”-基)-2’-氟苯基)氨基羰基]吡唑双三氟乙酸盐
根据类似的方法，制备该目标化合物。ESI质谱z(相对强度)489.3(M+H，100)。
                        表1
实施例     D-E   环H   R1a               A-B   MS
    1     1’-氨基-异喹啉-7’-基   pzl-a   Me   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基   499
    2     1’-氨基-异喹啉-7’-基   pzl-a   Me   2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基   498
    3     4’-氨基-异喹啉-7’-基   pzl-a   Me   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基   499
    4     异喹啉-7’-基   pzl-a   Me   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基   484
    5     1’-氨基-异喹啉-7’-基   isox   Me   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基   502
    6     异喹啉-5’-基   isox   Me   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基   487
    7        异喹啉-7’-基 isox   Me   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 487
    8  2’-氨基-苯并咪唑-5’-基 isox   Me   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 491
    9      3’-氨基吲唑-5-基 isox   Me   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 491
    10  3’-氨基苯并异噁唑-5-基 isox   Me   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 492
    11  3’-氨基苯并异噁唑-5-基 pzl-a   Me   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 489
    12     1’-氨基-异喹啉-7’-基 trz   -   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 486
    13     4’-氨基-异喹啉-7’-基 trz   -   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 486
    14        异喹啉-7’-基 trz   -   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 476
    15        喹啉-2’-基 pzl-a   Me   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 484
    16        喹啉-2’-基 pzl-b   Me   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 484
    17     3’-氨基-吲唑-5-基 pzl-a   Me   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 488
    18     3’-氨基-吲唑-5-基 pzl-a   Me   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 488
    19  3’-氨基苯并异噁唑-5-基 pzl-a   Me   5-(2’-NH2SO2-苯基)吡啶-2-基 490
    20  3’-氨基苯并异噁唑-5-基 pzl-a   Me           异喹啉-7-基 385
    21       1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a   Et   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 513
    22       1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  i-Pr   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 527
    23  2’，4’-二氨基-喹唑啉-7’-基 pzl-a   Me   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 515
    24       4’-氨基-喹唑啉-7’-基 pzl-a   Me   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 500
    25       1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a   Me   4-(N-吡咯烷基-羰基)苯基 441
    26  3’-氨基苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   3-F-2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基 501
    27  1’-氨基-(2，3-二氮杂萘)-7’-基 pzl-a  CH3   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 500
    28  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 iso-x  CH3SO2NHCH2   5-(2’-NH2SO2-苯基)吡啶-2-基 586
    29  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   2-F-4-吗啉代苯基 491
    30  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   2’-iPr-咪唑-1’-基苯基 496
    31  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   2’-Et-咪唑-1’-基苯基 482
    32  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   2’-(CH3)2NCH2-咪唑-1’-基苯基 511
    33  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   2’-CH3OCH2-咪唑-1’-基苯基 498
    34  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   2-F-2’-(CH3)2NCH2-咪唑-1’-基苯基 529
    35  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   2-CH3O-2’-CH3-咪唑-1’-基苯基 498
    36  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   2-F-2’-iPr-咪唑-1’-基苯基 514
    37  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   2-F-2’-Et-咪唑-1’-基苯基 500
    38  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  Et   2-F-2’-Et-咪唑-1’-基苯基 460
    39  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a   Et   2’-CH3OCH2-咪唑-1’-基苯基   458
    40  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a   Et   2’-(CH3)2NCH2-咪唑-1’-基苯基   471
    41  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a   Et   2’-CH3-苯并咪唑-1’-基苯基   478
    42  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a   Et   2’-Et-咪唑-1’-基苯基   442
    43  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a   Et   2，5-二氟-2’-Et-咪唑-1’-基苯基   464
    44  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a   Et   2-F-4-吗啉代苯基   451
    45  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a   Et   2’-iPr-咪唑-1’-基苯基   456
    46  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a   Et   2-F-2’-CH3-咪唑-1’-基苯基   446
    47  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a   Et   3-NH2-2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基   540
    48  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a   Et   3-NO2-2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基   548
    49  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a   Et   2’-CH3-咪唑-1’-基苯基   428
    50  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a   Et   2-(CH3)2N-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基   488
    51  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a   Et   2-吡咯烷基-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基   514
    52  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a   Et   2-F-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基   463
    53  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a   Et   3-F-2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基   542
    54  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a   Et   5-(2’-CH3SO2-苯基)嘧啶-2-基   525
    55  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a   Et   3-F-2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基   542
    56  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a   Et   5-(2’-NH2SO2-苯基)吡啶-2-基   502
    57  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 tzl   -   3-F-2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基   494
    58  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 tzl   -   2’-CH3-咪唑-1’-基苯基   402
    59  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 tzl   -   2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基   475
    60  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 tzl   -   2-F-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基   437
    61  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 tzl   -   2-吡咯烷基-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基   488
    62      1’-氨基-异喹啉-7’-基 tzl   -   3-F-2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基   505
    63      1’-氨基-异喹啉-7’-基 tzl   -   3-F-2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基   504
    64  1’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   5-(2’-NH2SO2-苯基)嘧啶-2-基   545
    65  1’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   2’-CH3-咪唑-1’-基苯基   468
    66  1’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   2-F-2’-CH3-咪唑-1’-基苯基   486
    67  1’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   2-F-1’-CH3-咪唑-2’-基苯基   486
    68  1’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   2’-NH2-咪唑-1’-基苯基   469
    69  1’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   2’-(CH3)2NCH2-3-F-[1，1’]-联苯-4-   539
    基
    70 1’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CO2Et  3-F-2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 565
    71 1’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CO2H  3-F-2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 537
    72 1’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CONH  3-F-2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 536
    73 1’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CO2Et  3-F-2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基 564
    74 1’-氨基-苯并异噁唑-5’基 pzl-a  CO2H  3-F-2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基 534
    75 1’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CH2OH  3-F-2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基 522
    76 1’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  (CH3)2NCH2  3-F-2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基 549
    77 1’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-c  CO2Et  3-F-2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基 564
    78 1’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-c  CO2H  3-F-2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基 534
    79 1’，2’，3’，4’-四氢-异喹啉-7’-基 pzl-a  CH3  2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 488
    80 1-’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-b  CH3  2’-CH3NHSO2-[1，1’]-联苯-4-基 513
    81 4’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  CH3  2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基 498
    82 1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  CF3  2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基 552
    83 1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  CF3  2-F-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基 513
    84 1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  CF3  3-F-2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基 570
    85 1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  CF3  2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 553
    86 1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  CF3  3-F-2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 571
    87 1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  CF3  5-(2’-CH3SO2-苯基)吡啶-2-基 553
    88 1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  CH3  3-F-2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 517
    89 1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  CH3  3-F-2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基 516
    90 1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  CF3  2’-NH2SO2-3-Cl-[1，1’]-联苯-4-基 587
    91 1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  CF3  2’-NH2SO2-3-CF3-[1，1’]-联苯-4-基 567
    92 1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  CF3  2’-CH3NHSO2-[1，1’]-联苯-4-基 567
    93 1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  Et  2’-CH3NHSO2-[1，1’]-联苯-4-基 527
    94 1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  Et  2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基 512
    95 1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  n-Pr  2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 527
    96 1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  n-Pr  2’-CH3NHSO2-[1，1’]-联苯-4-基 541
    97 1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  n-Pr  2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基 526
    98 1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  Et  3-F-2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 531
    99 1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  Et  3-F-2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基 530
    100 1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  Et      N-吡咯烷基羰基 455
  101  1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  CF3   4-(咪唑-1’-基)苯基 464
  102  1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  CF3   3-F-2’-CH3-咪唑-1’-基苯基 496
  103  1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  CF3   2’-CH3-咪唑-1’-基苯基 478
  104  1’-氨基-异喹啉-7’-基 pzl-a  CF3   2-F-2’-CH3-咪唑-1’-基苯基 496
  105  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CH3   2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基 488
  106  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   3-F-2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 561
  107  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   2-F-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基 503
  108  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   5-(2’-NH2SO2-苯基)吡啶-2-基 544
  109  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   5-(2’-CH3SO2-苯基)嘧啶-2-基 544
  110  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CH3     吡啶-3’-基苯基 411
  111  3’-氨基-苯并异噁唑-5’-基 pzl-a  CF3   2-F-吡啶-2’-基苯基 483
  112  3’-氨基-茚唑-5’-基 pzl-a  CF3   3-F-2’-NH2SO2-[1，1’]-联苯-4-基 560
  113  3’-氨基-茚唑-5’-基 pzl-a  CF3   3-F-2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基 559
  114  3’-氨基-茚唑-5’-基 pzl-a  CF3   2-F-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基 502
  115  3’-氨基-茚唑-5’-基 pzl-a  CH3     吡啶-3’-基苯基 410
  116  3’-氨基-茚唑-5’-基 pzl-a  CF3   2-F-吡啶-2’-基苯基 482
  117  3’-氨基甲基-萘-2-基 pzl-a  CF3   3-F-2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基 583
  118  3’-氨基-苯并异噁唑-5-基 pzl-a  CF3   3-F-2’-HOCH2-[1，1’]-联苯-4-基 510(M-H)
  119  3’-氨基-苯并异噁唑-5-基 pzl-a  CF3   3-F-2’-(N-甲氨基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基 525
  120  3’-氨基-苯并异噁唑-5-基 pzl-a  CF3   3-F-2’-溴甲基-[1，1’]-联苯-4-基 574
  121  3’-氨基-苯并异噁唑-5-基 pzl-a  CF3   3-F-2’-(N-吡啶鎓甲基)-[1，1’]-联苯-4-基 573
  122  3’-氨基-苯并异噁唑-5-基 pzl-a  CF3   3-F-2’-氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基 511
  123  3’-氨基-苯并异噁唑-5-基 pzl-a  CF3   3-F-2’-(N-吡咯烷基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基 565
  124  3’-氨基-苯并异噁唑-5-基 pzl-a  CF3   3-F-2’-(N-咪唑-1-基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基 562
  125  3’-氨基-苯并异噁唑-5-基 pzl-a  CF3   3-F-2’-(1”N-(4”N-叔丁氧基羰基)-哌嗪基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基 680
  126  3’-氨基-苯并异噁唑-5-基 pzl-a  CF3   3-F-2’-(N-(4”-N，N-二甲氨基)-吡啶鎓甲基)-[1，1’]-联苯-4-基 616
  127  3’-氨基-苯并异噁唑-5-基 pzl-a  CF3   3-F-2’-(1”N-哌嗪基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基 580
  128  3’-氨基-苯并异噁唑-5-基 pzl-a  CF3   3-F-2’-(1”N-甲基-1N”-吗啉鎓)甲 695
    基)-[1，1’]-联苯-4-基
    129  3’-氨基-苯并异噁唑-5-基   pzl-a   CF3   3-F-2’-(N-吗啉代甲基)-[1，1’]-联苯-4-基   581
    130  3’-氨基-苯并异噁唑-5-基   pzl-a   CF3   3-F-2’-((N-甲基-N-甲氧基)-氨基甲基)-[1，1’]-联苯-4-基   555
    131  3’-氨基-苯并异噁唑-5-基   trz    -   3-F-2’-CH3SO2-[1，1’]-联苯-4-基   493
    132  3’-氨基-苯并异噁唑-5-基   trz    -   3-F-2’-H2NSO2-[1，1’]-联苯-4-基   494
    133  3’-氨基-苯并异噁唑-5-基   pzl-a   CF3   3-F-2’-CH3NHSO2-[1，1’]-联苯-4-基   575
    134  3’-氨基-苯并异噁唑-5-基   tzl    -   2’-(CH3)2NCH2-3-F-[1，1’]-联苯-4-基   473
    135  3’-氨基-苯并异噁唑-5-基   pzl-a   CH3CH2   2’-(CH3)2NCH2-3-F-[1，1’]-联苯-4-基   499
    136  3’-氨基-苯并异噁唑-5-基   pzl-a   CH3CH2   2-F-(2’-(CH3)2NCH2-咪唑-1’-基)苯基   489
下列表包含本发明的代表性化合物。表中的每个条目与表开始的每个结构式相对应。例如，表2中的实例1与式a1-y9中的每一个相对应。
表2          
Figure A9880605101792
           a1 R1a＝CH3                       b1 R1a＝CH3                       c1 R1a＝CH3a2 R1a＝CF3                       b2 R1a＝CF3                       c2 R1a＝CF3a3 R1a＝SCH3                      b3 R1a＝SCH3                      c3 R1a＝SCH3a4 R1a＝SOCH3                     b4 R1a＝SOCH3                     c4 R1a＝SOCH3a5 R1a＝SO2CH3                   b5 R1a＝SO2CH3                  c5 R1a＝SO2CH3a6 R1a＝Cl                         b6 R1a＝Cl                         c6 R1a＝Cla7 R1a＝Br                         b7 R1a＝Br                         c7 R1a＝Bra8 R1a＝CC2CH3                   b8 R1a＝CO2CH3                  c8 R1a＝CO2CH3a9 R1a＝CH2OCH3                  b9 R1a＝CH2OCH3                 c9 R1a＝CH2OCH3          
Figure A9880605101795
         
Figure A9880605101796
d1 R1a＝CH3                        e1 R1a＝CH3                       f1 R1a＝CH3d2 R1a＝CF3                        e2 R1a＝CF3                       f2 R1a＝CF3d3 R1a＝SCH3                       e3 R1a＝SCH3                      f3 R1a＝SCH3d4 R1a＝SOCH3                      e4 R1a＝SOCH3                     f4 R1a＝SOCH3d5 R1a＝ SO2CH3                   e5 R1a＝SO2CH3                  f5 R1a＝SO2CH3d6 R1a＝Cl                          e6 R1a＝Cl                         f6 R1a＝Cld7 R1a＝Br                          e7 R1a＝Br                         f7 R1a＝Brd8 R1a＝CO2CH3                   e8 R1a＝CO2CH3                   f8 R1a＝CO2CH3d9 R1a＝CH2OCH3                  e9 R1a＝CH2OCH3                  f9 R1a＝CH2OCH3             
Figure A9880605101802
           
Figure A9880605101803
g1 R1a＝CH3                         h1 R1a＝CH3                       i1 R1a＝CH3g2 R1a＝CF3                         h2 R1a＝CF3                       i2 R1a＝CF3g3 R1a＝SCH3                        h3 R1a＝SCH3                      i3 R1a＝SCH3g4 R1a＝SOCH3                       h4 R1a＝SOCH3                     i4 R1a＝SOCH3g5 R1a＝SO2CH3                     h5 R1a＝SO2CH3                   i5 R1a＝SO2CH3g6 R1a＝Cl                           h6 R1a＝Cl                          i6 R1a＝Clg7 R1a＝Br                           h7 R1a＝Br                          i7 R1a＝Brg8 R1a＝CO2CH3                     h8 R1a＝CO2CH3                   i8 R1a＝CO2CH3g9 R1a＝CH2OCH3                    h9 R1a＝CH2OCH3                  i9 R1a＝CH2OCH3
Figure A9880605101804
           
Figure A9880605101805
            j1 R1a＝CH3                        k1 R1a＝CH3                       l1 R1a＝CH3j2 R1a＝CF3                        k2 R1a＝CF3                       l2 R1a＝CF3j3 R1a＝SCH3                       k3 R1a＝SCH3                      l3 R1a＝SCH3j4 R1a＝SOCH3                      k4 R1a＝SOCH3                     l4 R1a＝SOCH3j5 R1a＝SO2CH3                    k5 R1a＝SO2CH3                   l5 R1a＝SO2CH3j6 R1a＝Cl                          k6 R1a＝Cl                          l6 R1a＝Clj7 R1a＝Br                          k7 R1a＝Br                          l7 R1a＝Brj8 R1a＝CO2CH3                    k8 R1a＝CO2CH3                   l8 R1a＝CO2CH3j9 R1a＝CH2OCH3                   k9 R1a＝CH2OCH3                  l9 R1a＝CH2OCH3
Figure A9880605101811
          
Figure A9880605101812
          
Figure A9880605101813
m1 R1a＝CH3                     n1 R1a＝CH3                    o1 R1a＝CH3m2 R1a＝CF3                     n2 R1a＝CF3                    o2 R1a＝CF3m3 R1a＝SCH3                    n3 R1a＝SCH3                   o3 R1a＝SCH3m4 R1a＝SOCH3                   n4 R1a＝SOCH3                  o4 R1a＝SOCH3m5 R1a＝SO2CH3                 n5 R1a＝SO2CH3                o5 R1a＝SO2CH3m6 R1a＝Cl                       n6 R1a＝Cl                       o6 R1a＝Clm7 R1a＝Br                       n7 R1a＝Br                       o7 R1a＝Brm8 R1a＝CO2CH3                 n8 R1a＝CO2CH3                o8 R1a＝CO2CH3m9 R1a＝CH2OCH3                n9 R1a＝CH2OCH3               o9 R1a＝CH2OCH3
Figure A9880605101814
           
Figure A9880605101815
           
Figure A9880605101816
p1 R1a＝CH3                     q1 R1a＝CH3                    r1 R1a＝CH3p2 R1a＝CF3                     q2 R1a＝CF3                    r2 R1a＝CF3p3 R1a＝SCH3                    q3 R1a＝SCH3                   r3 R1a＝SCH3p4 R1a＝SOCH3                   q4 R1a＝SOCH3                  r4 R1a＝SOCH3p5 R1a＝SO2CH3                 q5 R1a＝SO2CH3                r5 R1a＝SO2CH3p6 R1a＝Cl                       q6 R1a＝Cl                       r6 R1a＝Clp7 R1a＝Br                       q7 R1a＝Br                       r7 R1a＝Brp8 R1a＝CO2CH3                 q8 R1a＝CO2CH3                r8 R1a＝CO2CH3p9 R1a＝CH2OCH3                q9 R1a＝CH2OCH3               r9 R1a＝CH2OCH3         
Figure A9880605101822
           s1 R1a＝CH3                  t1 R1a＝CH3                  u1 R1a＝CH3s2 R1a＝CF3                  t2 R1a＝CF3                  u2 R1a＝CF3s3 R1a＝SCH3                 t3 R1a＝SCH3                 u3 R1a＝SCH3s4 R1a＝SOCH3                t4 R1a＝SOCH3                u4 R1a＝SOCH3s5 R1a＝SO2CH3             t5 R1a＝SO2CH3              u5 R1a＝SO2CH3s6 R1a＝Cl                    t6 R1a＝Cl                     u6 R1a＝Cls7 R1a＝Br                    t7 R1a＝Br                     u7 R1a＝Brs8 R1a＝CO2CH3              t8 R1a＝CO2CH3              u8 R1a＝CO2CH3s9 R1a＝CH2OCH3             t9 R1a＝CH2OCH3             u9 R1a＝CH2OCH3
Figure A9880605101824
         v1 R1a＝CH3                  w1 R1a＝CH3v2 R1a＝CF3                  w2 R1a＝CF3v3 R1a＝SCH3                 w3 R1a＝SCH3v4 R1a＝SOCH3                w4 R1a＝SOCH3v5 R1a＝SO2CH3              w5 R1a＝SO2CH3v6 R1a＝Cl                    w6 R1a＝Clv7 R1a＝Br                    w7 R1a＝Brv8 R1a＝CO2CH3              w8 R1a＝CO2CH3v9 R1a＝CH2OCH3             w9 R1a＝CH2OCH3
Figure A9880605101831
         x1 R1a＝CH3                    y1 R1a＝CH3x2 R1a＝CF3                    y2 R1a＝CF3x3 R1a＝SCH3                   y3 R1a＝SCH3x4 R1a＝SOCH3                  y4 R1a＝SOCH3x5 R1a＝SO2CH3                y5 R1a＝SO2CH3x6 R1a＝Cl                      y6 R1a＝Clx7 R1a＝Br                      y7 R1a＝Brx8 R1a＝CO2CH3                y8 R1a＝CO2CH3x9 R1a＝CH2OCH3               y9 R1a＝CH2OCH3实施              A                                               B例号1                苯基                                     2-(氨基磺酰基)苯基2                苯基                                     2-(甲氨基磺酰基)苯基3                苯基                                     1-吡咯烷基羰基4                苯基                                     2-(甲磺酰基)苯基5                苯基                                     4-吗啉代6                苯基                                     2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基7                苯基                                     4-吗啉代羰基8                2-吡啶基                                 2-(氨基磺酰基)苯基9                2-吡啶基                                 2-(甲氨基磺酰基)苯基10               2-吡啶基                                 1-吡咯烷基羰基11               2-吡啶基                                 2-(甲磺酰基)苯基12               2-吡啶基                                 4-吗啉代13               2-吡啶基                                 2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基14               2-吡啶基                                 4-吗啉代羰基15               3-吡啶基                                 2-(氨基磺酰基)苯基16               3-吡啶基                                 2-(甲氨基磺酰基)苯基17               3-吡啶基                                 1-吡咯烷基羰基18               3-吡啶基                                 2-(甲磺酰基)苯基19               3-吡啶基                                 4-吗啉代20                  3-吡啶基                          2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基21                  3-吡啶基                          4-吗啉代羰基22                  2-嘧啶基                          2-(氨基磺酰基)苯基23                  2-嘧啶基                          2-(甲氨基磺酰基)苯基24                  2-嘧啶基                          1-吡咯烷基羰基25                  2-嘧啶基                          2-(甲磺酰基)苯基26                  2-嘧啶基                          4-吗啉代27                  2-嘧啶基                          2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基28                  2-嘧啶基                          4-吗啉代羰基29                  5-嘧啶基                          2-(氨基磺酰基)苯基30                  5-嘧啶基                          2-(甲氨基磺酰基)苯基31                  5-嘧啶基                          1-吡咯烷基羰基32                  5-嘧啶基                          2-(甲磺酰基)苯基33                  5-嘧啶基                          4-吗啉代34                  5-嘧啶基                          2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基35                  5-嘧啶基                          4-吗啉代羰基36                  2-Cl-苯基                         2-(氨基磺酰基)苯基37                  2-Cl-苯基                         2-(甲氨基磺酰基)苯基38                  2-Cl-苯基                         1-吡咯烷基羰基39                  2-Cl-苯基                         2-(甲磺酰基)苯基40                  2-Cl-苯基                         4-吗啉代41                  2-Cl-苯基                         2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基42                  2-Cl-苯基                         4-吗啉代羰基43                  2-F-苯基                          2-(氨基磺酰基)苯基44                  2-F-苯基                          2-(甲氨基磺酰基)苯基45                  2-F-苯基                          1-吡咯烷基羰基46                  2-F-苯基                          2-(甲磺酰基)苯基47                  2-F-苯基                          4-吗啉代48                  2-F-苯基                          2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基49                  2-F-苯基                          4-吗啉代羰基50                  2，5-二F-苯基                     2-(氨基磺酰基)苯基51                  2，5-二F-苯基                     2-(甲氨基磺酰基)苯基52                  2，5-二F-苯基                     1-吡咯烷基羰基53                 2，5-二F-苯基                    2-(甲磺酰基)苯基54                 2，5-二F-苯基                    4-吗啉代55                 2，5-二F-苯基                    2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基56                 2，5-二F-苯基                    4-吗啉代羰基57                 苯基                             2-(N-吡咯烷基-甲基)苯基58                 苯基                             2-(N-哌啶基-甲基)苯基59                 苯基                             2-(N-吗啉代-甲基)苯基60                 苯基                             2-(N，N’-甲基吗啉鎓-甲基)苯基61                 苯基                             2-(N-吡啶鎓-甲基)苯基62                 苯基                             2-(N-4-(N，N’-二甲氨基)-吡啶鎓-甲基)苯基63                 苯基                             2-(N-azatanyl-甲基)苯基64                 苯基                             2-(N-氮杂环丁烷基-甲基)苯基65                 苯基                             2-(N-哌嗪基-甲基)苯基66                 苯基                             2-(N，N’-BOC-哌嗪基-甲基)苯基67                 苯基                             2-(N-咪唑基-甲基)苯基68                 苯基                             2-(N-甲氧基-N-甲氨基-甲基)苯基69                 苯基                             2-(N-吡啶酮基(pyridonyl)-甲基)苯基70                 苯基                             2-(N-(N’，N’-二甲基肼基-甲基)苯基71                 苯基                             2-(脒基)苯基72                 苯基                             2-(N-胍基)苯基73                 苯基                             2-(咪唑基)苯基74                 苯基                             2-(咪唑烷基)苯基75                 苯基                             2-(2-咪唑烷基-磺酰基)苯基76                 苯基                             2-(2-吡咯烷基)苯基77                 苯基                             2-(2-哌啶基)苯基78                 苯基                             2-(脒基-甲基)苯基79                 苯基                             2-(2-咪唑烷基-甲基)苯基80                 苯基                             2-(N-(2-氨基咪唑基)-甲基)苯基81                 苯基                             2-二甲氨基咪唑-1-基82                 苯基                             2-(3-氨基苯基)83                 苯基                             2-(3-吡咯烷基羰基)84                 苯基                             2-甘氨酰基85                 苯基                             2-(咪唑-1-基乙酰基)86       2-吡啶基                2-(N-吡咯烷基-甲基)苯基87       2-吡啶基                2-(N-哌啶基-甲基)苯基88       2-吡啶基                2-(N-吗啉代-甲基)苯基89       2-吡啶基                2-(N，N’-甲基吗啉鎓-甲基)苯基90       2-吡啶基                2-(N-吡啶鎓-甲基)苯基91       2-吡啶基                2-(N-4-(N，N’-二甲氨基)-吡啶鎓-甲基)苯基92       2-吡啶基                2-(N-azatanyl-甲基)苯基93       2-吡啶基                2-(N-氮杂环丁烷基-甲基)苯基94       2-吡啶基                2-(N-哌嗪基-甲基)苯基95       2-吡啶基                2-(N，N’-BOC-哌嗪基-甲基)苯基96       2-吡啶基                2-(N-咪唑基-甲基)苯基97       2-吡啶基                2-(N-甲氧基-N-甲氨基-甲基)苯基98       2-吡啶基                2-(N-吡啶酮基-甲基)苯基99       2-吡啶基                2-(N-(N’，N’-二甲基肼基-甲基)苯基100      2-吡啶基                2-(脒基)苯基101      2-吡啶基                2-(N-胍基)苯基102      2-吡啶基                2-(咪唑基)苯基103      2-吡啶基                2-(咪唑烷基)苯基104      2-吡啶基                2-(2-咪唑烷基-磺酰基)苯基105      2-吡啶基                2-(2-吡咯烷基)苯基106      2-吡啶基                2-(2-哌啶基)苯基107      2-吡啶基                2-(脒基-甲基)苯基108      2-吡啶基                2-(2-咪唑烷基-甲基)苯基109      2-吡啶基                2-(N-(2-氨基咪唑基)-甲基)苯基110      2-吡啶基                2-二甲氨基咪唑-1-基111      2-吡啶基                2-(3-氨基苯基)112      2-吡啶基                2-(3-吡咯烷基羰基)113      2-吡啶基                2-甘氨酰基114      2-吡啶基                2-(咪唑-1-基乙酰基)115      3-吡啶基                2-(N-吡咯烷基-甲基)苯基116      3-吡啶基                2-(N-哌啶基-甲基)苯基117      3-吡啶基                2-(N-吗啉代-甲基)苯基118      3-吡啶基                2-(N，N’-甲基吗啉鎓-甲基)苯基119        3-吡啶基                2-(N-吡啶鎓-甲基)苯基120        3-吡啶基                2-(N-4-(N，N’-二甲氨基)-吡啶鎓-甲基)苯基121        3-吡啶基                2-(N-azatanyl-甲基)苯基122        3-吡啶基                2-(N-氮杂环丁烷基-甲基)苯基123        3-吡啶基                2-(N-哌嗪基-甲基)苯基124        3-吡啶基                2-(N，N’-BOC-哌嗪基-甲基)苯基125        3-吡啶基                2-(N-咪唑基-甲基)苯基126        3-吡啶基                2-(N-甲氧基-N-甲氨基-甲基)苯基127        3-吡啶基                2-(N-吡啶酮基-甲基)苯基128        3-吡啶基                2-(N-(N’，N’-二甲基肼基-甲基)苯基129        3-吡啶基                2-(脒基)苯基130        3-吡啶基                2-(N-胍基)苯基131        3-吡啶基                2-(咪唑基)苯基132        3-吡啶基                2-(咪唑烷基)苯基133        3-吡啶基                2-(2-咪唑烷基-磺酰基)苯基134        3-吡啶基                2-(2-吡咯烷基)苯基135        3-吡啶基                2-(2-哌啶基)苯基136        3-吡啶基                2-(脒基-甲基)苯基137        3-吡啶基                2-(2-咪唑烷基-甲基)苯基138        3-吡啶基                2-(N-(2-氨基咪唑基)-甲基)苯基139        3-吡啶基                2-二甲氨基咪唑-1-基140        3-吡啶基                2-(3-氨基苯基)141        3-吡啶基                2-(3-吡咯烷基羰基)142        3-吡啶基                2-甘氨酰基143        3-吡啶基                2-(咪唑-1-基乙酰基)144        2-嘧啶基                2-(N-吡咯烷基-甲基)苯基145        2-嘧啶基                2-(N-哌啶基-甲基)苯基146        2-嘧啶基                2-(N-吗啉代-甲基)苯基147        2-嘧啶基                2-(N，N’-甲基吗啉鎓-甲基)苯基148        2-嘧啶基                2-(N-吡啶鎓-甲基)苯基149        2-嘧啶基                2-(N-4-(N，N’-二甲氨基)-吡啶鎓-甲基)苯基150        2-嘧啶基                2-(N-azatanyl-甲基)苯基151        2-嘧啶基                2-(N-氮杂环丁烷基-甲基)苯基152        2-嘧啶基                   2-(N-哌嗪基-甲基)苯基153        2-嘧啶基                   2-(N，N’-BOC-哌嗪基-甲基)苯基154        2-嘧啶基                   2-(N-咪唑基-甲基)苯基155        2-嘧啶基                   2-(N-甲氧基-N-甲氨基-甲基)苯基156        2-嘧啶基                   2-(N-吡啶酮基-甲基)苯基157        2-嘧啶基                   2-(N-(N’，N’-二甲基肼基-甲基)苯基158        2-嘧啶基                   2-(脒基)苯基159        2-嘧啶基                   2-(N-胍基)苯基160        2-嘧啶基                   2-(咪唑基)苯基161        2-嘧啶基                   2-(咪唑烷基)苯基162        2-嘧啶基                   2-(2-咪唑烷基-磺酰基)苯基163        2-嘧啶基                   2-(2-吡咯烷基)苯基164        2-嘧啶基                   2-(2-哌啶基)苯基165        2-嘧啶基                   2-(脒基-甲基)苯基166        2-嘧啶基                   2-(2-咪唑烷基-甲基)苯基167        2-嘧啶基                   2-(N-(2-氨基咪唑基)-甲基)苯基168        2-嘧啶基                   2-二甲氨基咪唑-1-基169        2-嘧啶基                   2-(3-氨基苯基)170        2-嘧啶基                   2-(3-吡咯烷基羰基)171        2-嘧啶基                   2-甘氨酰基172        2-嘧啶基                   2-(咪唑-1-基乙酰基)173        2-Cl-苯基                  2-(N-吡咯烷基-甲基)苯基174        2-Cl-苯基                  2-(N-哌啶基-甲基)苯基175        2-Cl-苯基                  2-(N-吗啉代-甲基)苯基176        2-Cl-苯基                  2-(N，N’-甲基吗啉鎓-甲基)苯基177        2-Cl-苯基                  2-(N-吡啶鎓-甲基)苯基178        2-Cl-苯基                  2-(N-4-(N，N’-二甲氨基)-吡啶鎓-甲基)苯基179        2-Cl-苯基                  2-(N-azatanyl-甲基)苯基180        2-Cl-苯基                  2-(N-氮杂环丁烷基-甲基)苯基181        2-Cl-苯基                  2-(N-哌嗪基-甲基)苯基182        2-Cl-苯基                  2-(N，N’-BOC-哌嗪基-甲基)苯基183        2-Cl-苯基                  2-(N-咪唑基-甲基)苯基184        2-Cl-苯基                  2-(N-甲氧基-N-甲氨基-甲基)苯基185        2-Cl-苯基                2-(N-吡啶酮基-甲基)苯基186        2-Cl-苯基                2-(N-(N’，N’-二甲基肼基-甲基)苯基187        2-Cl-苯基                2-(脒基)苯基188        2-Cl-苯基                2-(N-胍基)苯基189        2-Cl-苯基                2-(咪唑基)苯基190        2-Cl-苯基                2-(咪唑烷基)苯基191        2-Cl-苯基                2-(2-咪唑烷基-磺酰基)苯基192        2-Cl-苯基                2-(2-吡咯烷基)苯基193        2-Cl-苯基                2-(2-哌啶基)苯基194        2-Cl-苯基                2-(脒基-甲基)苯基195        2-Cl-苯基                2-(2-咪唑烷基-甲基)苯基196        2-Cl-苯基                2-(N-(2-氨基咪唑基)-甲基)苯基197        2-Cl-苯基                2-二甲氨基咪唑-1-基198        2-Cl-苯基                2-(3-氨基苯基)199        2-Cl-苯基                2-(3-吡咯烷基羰基)200        2-Cl-苯基                2-甘氨酰基201        2-Cl-苯基                2-(咪唑-1-基乙酰基)202        2-F-苯基                 2-(N-吡咯烷基-甲基)苯基203        2-F-苯基                 2-(N-哌啶基-甲基)苯基204        2-F-苯基                 2-(N-吗啉代-甲基)苯基205        2-F-苯基                 2-(N，N’-甲基吗啉鎓-甲基)苯基206        2-F-苯基                 2-(N-吡啶鎓-甲基)苯基207        2-F-苯基                 2-(N-4-(N，N’-二甲氨基)-吡啶鎓-甲基)苯基208        2-F-苯基                 2-(N-azatanyl-甲基)苯基209        2-F-苯基                 2-(N-氮杂环丁烷基-甲基)苯基210        2-F-苯基                 2-(N-哌嗪基-甲基)苯基211        2-F-苯基                 2-(N，N’-BOC-哌嗪基-甲基)苯基212        2-F-苯基                 2-(N-咪唑基-甲基)苯基213        2-F-苯基                 2-(N-甲氧基-N-甲氨基-甲基)苯基214        2-F-苯基                 2-(N-吡啶酮基-甲基)苯基215        2-F-苯基                 2-(N-(N’，N’-二甲基肼基-甲基)苯基216        2-F-苯基                 2-(脒基)苯基217        2-F-苯基                 2-(N-胍基)苯基218        2-F-苯基                     2-(咪唑基)苯基219        2-F-苯基                     2-(咪唑烷基)苯基220        2-F-苯基                     2-(2-咪唑烷基-磺酰基)苯基221        2-F-苯基                     2-(2-吡咯烷基)苯基222        2-F-苯基                     2-(2-哌啶基)苯基223        2-F-苯基                     2-(脒基-甲基)苯基224        2-F-苯基                     2-(2-咪唑烷基-甲基)苯基225        2-F-苯基                     2-(N-(2-氨基咪唑基)-甲基)苯基226        2-F-苯基                     2-二甲氨基咪唑-1-基227        2-F-苯基                     2-(3-氨基苯基)228        2-F-苯基                     2-(3-吡咯烷基羰基)229        2-F-苯基                     2-甘氨酰基230        2-F-苯基                     2-(咪唑-1-基乙酰基)231        2，5-二F-苯基                2-(N-吡咯烷基-甲基)苯基232        2，5-二F-苯基                2-(N-哌啶基-甲基)苯基233        2，5-二F-苯基                2-(N-吗啉代-甲基)苯基234        2，5-二F-苯基                2-(N，N’-甲基吗啉鎓-甲基)苯基235        2，5-二F-苯基                2-(N-吡啶鎓-甲基)苯基236        2，5-二F-苯基                2-(N-4-(N，N’-二甲氨基)-吡啶鎓-甲基)苯基237        2，5-二F-苯基                2-(N-azatanyl-甲基)苯基238        2，5-二F-苯基                2-(N-氮杂环丁烷基-甲基)苯基239        2，5-二F-苯基                2-(N-哌嗪基-甲基)苯基240        2，5-二F-苯基                2-(N，N’-BOC-哌嗪基-甲基)苯基241        2，5-二F-苯基                2-(N-咪唑基-甲基)苯基242        2，5-二F-苯基                2-(N-甲氧基-N-甲氨基-甲基)苯基243        2，5-二F-苯基                2-(N-吡啶酮基-甲基)苯基244        2，5-二F-苯基                2-(N-(N’，N’-二甲基肼基-甲基)苯基245        2，5-二F-苯基                2-(脒基)苯基246        2，5-二F-苯基                2-(N-胍基)苯基247        2，5-二F-苯基                2-(咪唑基)苯基248        2，5-二F-苯基                2-(咪唑烷基)苯基249        2，5-二F-苯基                2-(2-咪唑烷基-磺酰基)苯基250        2，5-二F-苯基                2-(2-吡咯烷基)苯基251           2，5-二F-苯基             2-(2-哌啶基)苯基252           2，5-二F-苯基             2-(脒基-甲基)苯基253           2，5-二F-苯基             2-(2-咪唑烷基-甲基)苯基254           2，5-二F-苯基             2-(N-(2-氨基咪唑基)-甲基)苯基255           2，5-二F-苯基             2-二甲氨基咪唑-1-基256           2，5-二F-苯基             2-(3-氨基苯基)257           2，5-二F-苯基             2-(3-吡咯烷基羰基)258           2，5-二F-苯基             2-甘氨酰基259           2，5-二F-苯基             2-(咪唑-1-基乙酰基)
                   表3
Figure A9880605101911
Figure A9880605101921
Figure A9880605101941
实施                    A                                B例号1                      苯基                     2-(氨基磺酰基)苯基2                      苯基                     2-(甲氨基磺酰基)苯基3                      苯基                     1-吡咯烷基羰基4                      苯基                     2-(甲磺酰基)苯基5                      苯基                     4-吗啉代6                      苯基                     2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基7                      苯基                     4-吗啉代羰基8                      2-吡啶基                 2-(氨基磺酰基)苯基9                      2-吡啶基                 2-(甲氨基磺酰基)苯基10                     2-吡啶基                 1-吡咯烷基羰基11                     2-吡啶基                 2-(甲磺酰基)苯基12                     2-吡啶基                 4-吗啉代13                     2-吡啶基                 2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基14                     2-吡啶基                 4-吗啉代羰基15                     3-吡啶基                 2-(氨基磺酰基)苯基16                     3-吡啶基                 2-(甲氨基磺酰基)苯基17                     3-吡啶基                 1-吡咯烷基羰基18                     3-吡啶基                 2-(甲磺酰基)苯基19                     3-吡啶基                 4-吗啉代20                     3-吡啶基                 2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基21                     3-吡啶基                 4-吗啉代羰基22                     2-嘧啶基                 2-(氨基磺酰基)苯基23                     2-嘧啶基                 2-(甲氨基磺酰基)苯基24                     2-嘧啶基                 1-吡咯烷基羰基25                     2-嘧啶基                 2-(甲磺酰基)苯基26                     2-嘧啶基                 4-吗啉代27                     2-嘧啶基                 2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基28                     2-嘧啶基                 4-吗啉代羰基29                     5-嘧啶基                 2-(氨基磺酰基)苯基30                     5-嘧啶基                 2-(甲氨基磺酰基)苯基31                 5-嘧啶基                 1-吡咯烷基羰基32                 5-嘧啶基                 2-(甲磺酰基)苯基33                 5-嘧啶基                 4-吗啉代34                 5-嘧啶基                 2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基35                 5-嘧啶基                 4-吗啉代羰基36                 2-Cl-苯基                2-(氨基磺酰基)苯基37                 2-Cl-苯基                2-(甲氨基磺酰基)苯基38                 2-Cl-苯基                1-吡咯烷基羰基39                 2-Cl-苯基                2-(甲磺酰基)苯基40                 2-Cl-苯基                4-吗啉代41                 2-Cl-苯基                2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基42                 2-Cl-苯基                4-吗啉代羰基43                 2-F-苯基                 2-(氨基磺酰基)苯基44                 2-F-苯基                 2-(甲氨基磺酰基)苯基45                 2-F-苯基                 1-吡咯烷基羰基46                 2-F-苯基                 2-(甲磺酰基)苯基47                 2-F-苯基                 4-吗啉代48                 2-F-苯基                 2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基49                 2-F-苯基                 4-吗啉代羰基50                 2，5-二F-苯基            2-(氨基磺酰基)苯基51                 2，5-二F-苯基            2-(甲氨基磺酰基)苯基52                 2，5-二F-苯基            1-吡咯烷基羰基53                 2，5-二F-苯基            2-(甲磺酰基)苯基54                 2，5-二F-苯基            4-吗啉代55                 2，5-二F-苯基            2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基56                 2，5-二F-苯基            4-吗啉代羰基57                 苯基                     2-(N-吡咯烷基-甲基)苯基58                 苯基                     2-(N-哌啶基-甲基)苯基59                 苯基                     2-(N-吗啉代-甲基)苯基60                 苯基                     2-(N，N’-甲基吗啉鎓-甲基)苯基61                 苯基                     2-(N-吡啶鎓-甲基)苯基62                 苯基                     2-(N-4-(N，N’-二甲氨基)-吡啶鎓-甲基)苯基63                 苯基                     2-(N-azatanyl-甲基)苯基64        苯基                2-(N-氮杂环丁烷基-甲基)苯基65        苯基                2-(N-哌嗪基-甲基)苯基66        苯基                2-(N，N’-BOC-哌嗪基-甲基)苯基67        苯基                2-(N-咪唑基-甲基)苯基68        苯基                2-(N-甲氧基-N-甲氨基-甲基)苯基69        苯基                2-(N-吡啶酮基-甲基)苯基70        苯基                2-(N-(N’，N’-二甲基肼基-甲基)苯基71        苯基                2-(脒基)苯基72        苯基                2-(N-胍基)苯基73        苯基                2-(咪唑基)苯基74        苯基                2-(咪唑烷基)苯基75        苯基                2-(2-咪唑烷基-磺酰基)苯基76        苯基                2-(2-吡咯烷基)苯基77        苯基                2-(2-哌啶基)苯基78        苯基                2-(脒基-甲基)苯基79        苯基                2-(2-咪唑烷基-甲基)苯基80        苯基                2-(N-(2-氨基咪唑基)-甲基)苯基81        苯基                2-二甲氨基咪唑-1-基82        苯基                2-(3-氨基苯基)83        苯基                2-(3-吡咯烷基羰基)84        苯基                2-甘氨酰基85        苯基                2-(咪唑-1-基乙酰基)86        2-吡啶基            2-(N-吡咯烷基-甲基)苯基87        2-吡啶基            2-(N-哌啶基-甲基)苯基88        2-吡啶基            2-(N-吗啉代-甲基)苯基89        2-吡啶基            2-(N，N’-甲基吗啉鎓-甲基)苯基90        2-吡啶基            2-(N-吡啶鎓-甲基)苯基91        2-吡啶基            2-(N-4-(N，N’-二甲氨基)-吡啶鎓-甲基)苯基92        2-吡啶基            2-(N-azatanyl-甲基)苯基93        2-吡啶基            2-(N-氮杂环丁烷基-甲基)苯基94        2-吡啶基            2-(N-哌嗪基-甲基)苯基95        2-吡啶基            2-(N，N’-BOC-哌嗪基-甲基)苯基96        2-吡啶基            2-(N-咪唑基-甲基)苯基97            2-吡啶基                  2-(N-甲氧基-N-甲氨基-甲基)苯基98            2-吡啶基                  2-(N-吡啶酮基-甲基)苯基99            2-吡啶基                  2-(N-(N’，N’-二甲基肼基-甲基)苯基100           2-吡啶基                  2-(脒基)苯基101           2-吡啶基                  2-(N-胍基)苯基102           2-吡啶基                  2-(咪唑基)苯基103           2-吡啶基                  2-(咪唑烷基)苯基104           2-吡啶基                  2-(2-咪唑烷基-磺酰基)苯基105           2-吡啶基                  2-(2-吡咯烷基)苯基106           2-吡啶基                  2-(2-哌啶基)苯基107           2-吡啶基                  2-(脒基-甲基)苯基108           2-吡啶基                  2-(2-咪唑烷基-甲基)苯基109           2-吡啶基                  2-(N-(2-氨基咪唑基)-甲基)苯基110           2-吡啶基                  2-二甲氨基咪唑-1-基111           2-吡啶基                  2-(3-氨基苯基)112           2-吡啶基                  2-(3-吡咯烷基羰基)113           2-吡啶基                  2-甘氨酰基114           2-吡啶基                  2-(咪唑-1-基乙酰基)115           3-吡啶基                  2-(N-吡咯烷基-甲基)苯基116           3-吡啶基                  2-(N-哌啶基-甲基)苯基117           3-吡啶基                  2-(N-吗啉代-甲基)苯基118           3-吡啶基                  2-(N，N’-甲基吗啉鎓-甲基)苯基119           3-吡啶基                  2-(N-吡啶鎓-甲基)苯基120           3-吡啶基                  2-(N-4-(N，N’-二甲氨基)-吡啶鎓-甲基)苯基121           3-吡啶基                  2-(N-azatanyl-甲基)苯基122           3-吡啶基                  2-(N-氮杂环丁烷基-甲基)苯基123           3-吡啶基                  2-(N-哌嗪基-甲基)苯基124           3-吡啶基                  2-(N，N’-BOC-哌嗪基-甲基)苯基125           3-吡啶基                  2-(N-咪唑基-甲基)苯基126           3-吡啶基                  2-(N-甲氧基-N-甲氨基-甲基)苯基127           3-吡啶基                  2-(N-吡啶酮基-甲基)苯基128           3-吡啶基                  2-(N-(N’，N’-二甲基肼基-甲基)苯基129           3-吡啶基                  2-(脒基)苯基130            3-吡啶基                2-(N-胍基)苯基131            3-吡啶基                2-(咪唑基)苯基132            3-吡啶基                2-(咪唑烷基)苯基133            3-吡啶基                2-(2-咪唑烷基-磺酰基)苯基134            3-吡啶基                2-(2-吡咯烷基)苯基135            3-吡啶基                2-(2-哌啶基)苯基136            3-吡啶基                2-(脒基-甲基)苯基137            3-吡啶基                2-(2-咪唑烷基-甲基)苯基138            3-吡啶基                2-(N-(2-氨基咪唑基)-甲基)苯基139            3-吡啶基                2-二甲氨基咪唑-1-基140            3-吡啶基                2-(3-氨基苯基)141            3-吡啶基                2-(3-吡咯烷基羰基)142            3-吡啶基                2-甘氨酰基143            3-吡啶基                2-(咪唑-1-基乙酰基)144            2-嘧啶基                2-(N-吡咯烷基-甲基)苯基145            2-嘧啶基                2-(N-哌啶基-甲基)苯基146            2-嘧啶基                2-(N-吗啉代-甲基)苯基147            2-嘧啶基                2-(N，N’-甲基吗啉鎓-甲基)苯基148            2-嘧啶基                2-(N-吡啶鎓-甲基)苯基149            2-嘧啶基                2-(N-4-(N，N’-二甲氨基)-吡啶鎓-甲基)苯基150            2-嘧啶基                2-(N-azatanyl-甲基)苯基151            2-嘧啶基                2-(N-氮杂环丁烷基-甲基)苯基152            2-嘧啶基                2-(N-哌嗪基-甲基)苯基153            2-嘧啶基                2-(N，N’-BOC-哌嗪基-甲基)苯基154            2-嘧啶基                2-(N-咪唑基-甲基)苯基155            2-嘧啶基                2-(N-甲氧基-N-甲氨基-甲基)苯基156            2-嘧啶基                2-(N-吡啶酮基-甲基)苯基157            2-嘧啶基                2-(N-(N’，N’-二甲基肼基-甲基)苯基158            2-嘧啶基                2-(脒基)苯基159            2-嘧啶基                2-(N-胍基)苯基160            2-嘧啶基                2-(咪唑基)苯基161            2-嘧啶基                2-(咪唑烷基)苯基162            2-嘧啶基                2-(2-咪唑烷基-磺酰基)苯基163            2-嘧啶基                   2-(2-吡咯烷基)苯基164            2-嘧啶基                   2-(2-哌啶基)苯基165            2-嘧啶基                   2-(脒基-甲基)苯基166            2-嘧啶基                   2-(2-咪唑烷基-甲基)苯基167            2-嘧啶基                   2-(N-(2-氨基咪唑基)-甲基)苯基168            2-嘧啶基                   2-二甲氨基咪唑-1-基169            2-嘧啶基                   2-(3-氨基苯基)170            2-嘧啶基                   2-(3-吡咯烷基羰基)171            2-嘧啶基                   2-甘氨酰基172            2-嘧啶基                   2-(咪唑-1-基乙酰基)173            2-Cl-苯基                  2-(N-吡咯烷基-甲基)苯基174            2-Cl-苯基                  2-(N-哌啶基-甲基)苯基175            2-Cl-苯基                  2-(N-吗啉代-甲基)苯基176            2-Cl-苯基                  2-(N，N’-甲基吗啉鎓-甲基)苯基177            2-Cl-苯基                  2-(N-吡啶鎓-甲基)苯基178            2-Cl-苯基                  2-(N-4-(N，N’-二甲氨基)-吡啶鎓-甲基)苯基179            2-Cl-苯基                  2-(N-azatanyl-甲基)苯基180            2-Cl-苯基                  2-(N-氮杂环丁烷基-甲基)苯基181            2-Cl-苯基                  2-(N-哌嗪基-甲基)苯基182            2-Cl-苯基                  2-(N，N’-BOC-哌嗪基-甲基)苯基183            2-Cl-苯基                  2-(N-咪唑基-甲基)苯基184            2-Cl-苯基                  2-(N-甲氧基-N-甲氨基-甲基)苯基185            2-Cl-苯基                  2-(N-吡啶酮基-甲基)苯基186            2-Cl-苯基                  2-(N-(N’，N’-二甲基肼基-甲基)苯基187            2-Cl-苯基                  2-(脒基)苯基188            2-Cl-苯基                  2-(N-胍基)苯基189            2-Cl-苯基                  2-(咪唑基)苯基190            2-Cl-苯基                  2-(咪唑烷基)苯基191            2-Cl-苯基                  2-(2-咪唑烷基-磺酰基)苯基192            2-Cl-苯基                  2-(2-吡咯烷基)苯基193            2-Cl-苯基                  2-(2-哌啶基)苯基194            2-Cl-苯基                  2-(脒基-甲基)苯基195            2-Cl-苯基                  2-(2-咪唑烷基-甲基)苯基196            2-Cl-苯基                 2-(N-(2-氨基咪唑基)-甲基)苯基197            2-Cl-苯基                 2-二甲氨基咪唑-1-基198            2-Cl-苯基                 2-(3-氨基苯基)199            2-Cl-苯基                 2-(3-吡咯烷基羰基)200            2-Cl-苯基                 2-甘氨酰基201            2-Cl-苯基                 2-(咪唑-1-基乙酰基)202            2-F-苯基                  2-(N-吡咯烷基-甲基)苯基203            2-F-苯基                  2-(N-哌啶基-甲基)苯基204            2-F-苯基                  2-(N-吗啉代-甲基)苯基205            2-F-苯基                  2-(N，N’-甲基吗啉鎓-甲基)苯基206            2-F-苯基                  2-(N-吡啶鎓-甲基)苯基207            2-F-苯基                  2-(N-4-(N，N’-二甲氨基)-吡啶鎓-甲基)苯基208            2-F-苯基                  2-(N-azatanyl-甲基)苯基209            2-F-苯基                  2-(N-氮杂环丁烷基-甲基)苯基210            2-F-苯基                  2-(N-哌嗪基-甲基)苯基211            2-F-苯基                  2-(N，N’-BOC-哌嗪基-甲基)苯基212            2-F-苯基                  2-(N-咪唑基-甲基)苯基213            2-F-苯基                  2-(N-甲氧基-N-甲氨基-甲基)苯基214            2-F-苯基                  2-(N-吡啶酮基-甲基)苯基215            2-F-苯基                  2-(N-(N’，N’-二甲基肼基-甲基)苯基216            2-F-苯基                  2-(脒基)苯基217            2-F-苯基                  2-(N-胍基)苯基218            2-F-苯基                  2-(咪唑基)苯基219            2-F-苯基                  2-(咪唑烷基)苯基220            2-F-苯基                  2-(2-咪唑烷基-磺酰基)苯基221            2-F-苯基                  2-(2-吡咯烷基)苯基222            2-F-苯基                  2-(2-哌啶基)苯基223            2-F-苯基                  2-(脒基-甲基)苯基224            2-F-苯基                  2-(2-咪唑烷基-甲基)苯基225            2-F-苯基                  2-(N-(2-氨基咪唑基)-甲基)苯基226            2-F-苯基                  2-二甲氨基咪唑-1-基227            2-F-苯基                  2-(3-氨基苯基)228            2-F-苯基                  2-(3-吡咯烷基羰基)229               2-F-苯基                    2-甘氨酰基230               2-F-苯基                    2-(咪唑-1-基乙酰基)231               2，5-二F-苯基               2-(N-吡咯烷基-甲基)苯基232               2，5-二F-苯基               2-(N-哌啶基-甲基)苯基233               2，5-二F-苯基               2-(N-吗啉代-甲基)苯基234               2，5-二F-苯基               2-(N，N’-甲基吗啉鎓-甲基)苯基235               2，5-二F-苯基               2-(N-吡啶鎓-甲基)苯基236               2，5-二F-苯基               2-(N-4-(N，N’-二甲氨基)-吡啶鎓-甲基)苯基237               2，5-二F-苯基               2-(N-azatanyl-甲基)苯基238               2，5-二F-苯基               2-(N-氮杂环丁烷基-甲基)苯基239               2，5-二F-苯基               2-(N-哌嗪基-甲基)苯基240               2，5-二F-苯基               2-(N，N’-BOC-哌嗪基-甲基)苯基241               2，5-二F-苯基               2-(N-咪唑基-甲基)苯基242               2，5-二F-苯基               2-(N-甲氧基-N-甲氨基-甲基)苯基243               2，5-二F-苯基               2-(N-吡啶酮基-甲基)苯基244               2，5-二F-苯基               2-(N-(N’，N’-二甲基肼基-甲基)苯基245               2，5-二F-苯基               2-(脒基)苯基246               2，5-二F-苯基               2-(N-胍基)苯基247               2，5-二F-苯基               2-(咪唑基)苯基248               2，5-二F-苯基               2-(咪唑烷基)苯基249               2，5-二F-苯基               2-(2-咪唑烷基-磺酰基)苯基250               2，5-二F-苯基               2-(2-吡咯烷基)苯基251               2，5-二F-苯基               2-(2-哌啶基)苯基252               2，5-二F-苯基               2-(脒基-甲基)苯基253               2，5-二F-苯基               2-(2-咪唑烷基-甲基)苯基254               2，5-二F-苯基               2-(N-(2-氨基咪唑基)-甲基)苯基255               2，5-二F-苯基               2-二甲氨基咪唑-1-基256               2，5-二F-苯基               2-(3-氨基苯基)257               2，5-二F-苯基               2-(3-吡咯烷基羰基)258               2，5-二F-苯基               2-甘氨酰基259               2，5-二F-苯基               2-(咪唑-1-基乙酰基)
                       表4
Figure A9880605102031
     
Figure A9880605102032
   
Figure A9880605102033
a1 R1a＝CH3             b1 R1a＝CH3            c1 R1a＝CH3a2 R1a＝CF3             b2 R1a＝CF3            c2 R1a＝CF3a3 R1a＝SCH3            b3 R1a＝SCH3           c3 R1a＝SCH3a4 R1a＝SOCH3           b4 R1a＝SOCH3          c4 R1a＝SOCH3a5 R1a＝SO2CH3         b5 R1a＝SO2CH3        c5 R1a＝SO2CH3a6 R1a＝Cl               b6 R1a＝Cl               c6 R1a＝Cla7 R1a＝Br               b7 R1a＝Br               c7 R1a＝BraB R1a＝CO2CH3         b8 R1a＝CO2CH3        c8 R1a＝CO2CH3a9 R1a＝CH2OCH3        b9 R1a＝CH2OCH3       c9 R1a＝CH2OCH3       
Figure A9880605102035
    
Figure A9880605102036
d1 R1a＝CH3             e1 R1a＝CH3            f1 R1a＝CH3d2 R1a＝CF3             e2 R1a＝CF3            f2 R1a=CF3d3 R1a＝SCH3            e3 R1a＝SCH3           f3 R1a＝SCH3d4 R1a＝SOCH3           e4 R1a＝SOCH3          f4 R1a＝SOCH3d5 R1a＝SO2CH3         e5 R1a＝SO2CH3        f5 R1a＝SO2CH3d6 R1a＝Cl               e6 R1a＝Cl               f6 R1a＝Cld7 R1a＝Br               e7 R1a＝Br               f7 R1a＝Brd8 R1a＝CO2CH3         e8 R1a＝CO2CH3        f8 R1a＝CO2CH3d9 R1a＝CH2OCH3        e9 R1a＝CH2OCH3       f9 R1a＝CH2OCH3
Figure A9880605102041
      
Figure A9880605102042
      g1 R1a＝CH3              h1 R1a＝CH3            i1 R1a＝CH3g2 R1a＝CF3              h2 R1a＝CF3            i2 R1a＝CF3g3 R1a＝SCH3             h3 R1a＝SCH3           i3 R1a＝SCH3g4 R1a＝SOCH3            h4 R1a＝SOCH3          i4 R1a＝SOCH3g5 R1a＝SO2CH3          h5 R1a＝SO2CH3        i5 R1a＝SO2CH3g6 R1a＝Cl                h6 R1a＝Cl               i6 R1a＝Clg7 R1a＝Br                h7 R1a＝Br               i7 R1a＝Brg8 R1a＝CO2CH            h8 R1a＝CO2CH3        i8 R1a＝CO2CH3g9 R1a＝CH2OCH3         h9 R1a＝CH2OCH3       i9 R1a＝CH2OCH3
Figure A9880605102044
     
Figure A9880605102045
   
Figure A9880605102046
j1 R1a＝CH3              k1 R1a＝CH3            l1 R1a＝CH3j2 R1a＝CF3              k2 R1a＝CF3            l2 R1a＝CF3j3 R1a＝SCH3             k3 R1a＝SCH3           l3 R1a＝SCH3j4 R1a＝SOCH3            k4 R1a＝SOCH3          l4 R1a＝SOCH3j5 R1a＝SO2CH3          k5 R1a＝SO2CH3        l5 R1a＝SO2CH3j6 R1a＝Cl                k6 R1a＝Cl               l6 R1a＝Clj7 R1a＝Br                k7 R1a＝Br               l7 R1a＝Brj8 R1a＝CO2CH3          k8 R1a＝CO2CH3        l8 R1a＝CO2CH3j9 R1a＝CH2OCH3         k9 R1a＝CH2OCH3       l9 R1a＝CH2OCH3
Figure A9880605102051
       
Figure A9880605102052
       m1 R1a＝CH3               n1 R1a＝CH3            o1 R1a＝CH3m2 R1a＝CF3               n2 R1a＝CF3            o2 R1a＝CF3m3 R1a＝SCH3              n3 R1a＝SCH3           o3 R1a＝SCH3m4 R1a＝SOCH3             n4 R1a＝SOCH3          o4 R1a＝SOCH3m5 R1a＝SO2CH3           n5 R1a＝SO2CH3        o5 R1a＝SO2CH3m6 R1a＝Cl                 n6 R1a＝Cl               o6 R1a＝Clm7 R1a＝Br                 n7 R1a＝Br               o7 R1a＝Brm8 R1a＝CO2CH3           n8 R1a＝CO2CH3        o8 R1a＝CO2CH3m9 R1a＝CH2OCH3          n9 R1a＝CH2OCH3       o9 R1a＝CH2OCH3
Figure A9880605102054
               
Figure A9880605102056
p1 R1a＝CH3               q1 R1a＝CH3            r1 R1a＝CH3p2 R1a＝CF3               q2 R1a＝CF3            r2 R1a＝CF3p3 R1a＝SCH3              q3 R1a＝SCH3           r3 R1a＝SCH3p4 R1a＝SOCH3             q4 R1a＝SOCH3          r4 R1a＝SOCH3p5 R1a＝SO2CH3           q5 R1a＝SO2CH3        r5 R1a＝SO2CH3p6 R1a＝Cl                 q6 R1a＝Cl               r6 R1a＝Clp7 R1a＝Br                 q7 R1a＝Br               r7 R1a＝Brp8 R1a＝CO2CH3           q8 R1a＝CO2CH3        r8 R1a＝CO2CH3p9 R1a＝CH2OCH3          q9 R1a＝CH2OCH3       r9 R1a＝CH2OCH3
Figure A9880605102061
       
Figure A9880605102062
Figure A9880605102063
s1 R1a＝CH3            t1 R1a＝CH3           u1 R1a＝CH3s2 R1a＝CF3            t2 R1a＝CF3           u2 R1a＝CF3s3 R1a＝SCH3           t3 R1a＝SCH3          u3 R1a＝SCH3s4 R1a＝SOCH3          t4 R1a＝SOCH3         u4 R1a＝SOCH3s5 R1a＝SO2CH3        t5 R1a＝SO2CH3       u5 R1a＝SO2CH3s6 R1a＝Cl              t6 R1a＝Cl              u6 R1a＝Cls7 R1a＝Br              t7 R1a＝Br              u7 R1a＝Brs8 R1a＝CO2CH3        t8 R1a＝CO2CH3       u8 R1a＝CO2CH3s9 R1a＝CH2OCH3       t9 R1a＝CH2OCH3      u9 R1a＝CH2OCH3
Figure A9880605102064
    
Figure A9880605102065
v1 R1a＝CH3            w1 R1a＝CH3v2 R1a＝CF3            w2 R1a＝CF3v3 R1a＝SCH3           w3 R1a＝SCH3v4 R1a＝SOCH3          w4 R1a＝SOCH3v5 R1a＝SO2CH3        w5 R1a＝SO2CH3v6 R1a＝Cl              w6 R1a＝Clv7 R1a＝Br              w7 R1a＝Brv8 R1a＝CO2CH3        w8 R1a＝CO2CH3v9 R1a＝CH2OCH3       w9 R1a＝CH2OCH3        x1 R1a＝CH3                y1 R1a＝CH3x2 R1a＝CF3                y2 R1a＝CF3x3 R1a＝SCH3               y3 R1a＝SCH3x4 R1a＝SOCH3              y4 R1a＝SOCH3x5 R1a＝SO2CH3            y5 R1a＝SO2CH3x6 R1a＝Cl                  y6 R1a＝Clx7 R1a＝Br                  y7 R1a＝Brx8 R1a＝CO2CH3            y8 R1a＝CO2CH3x9 R1a＝CH2OCH3           y9 R1a＝CH2OCH3实施                 A                              B例号1                   苯基                  2-((Me)2N-甲基)苯基2                   苯基                  2-((Me)NH-甲基)苯基3                   苯基                  2-(H2N-甲基)苯基4                   苯基                  2-HOCH2-苯基5                   2-F-苯基              2-((Me)2N-甲基)苯基6                   2-F-苯基              2-((Me)NH-甲基)苯基7                   2-F-苯基              2-(H2N-甲基)苯基8                   2-F-苯基              2-HOCH2-苯基9                   苯基                  2-甲基咪唑-1-基10                  苯基                  2-乙基咪唑-1-基11                  苯基                  2-((Me)2N-甲基)咪唑-1-基12                  苯基                  2-CH3SO2-咪唑-1-基13                  苯基                  2-CH3OCH2-咪唑-1-基14                  2-F-苯基              2-甲基咪唑-1-基15                  2-F-苯基              2-乙基咪唑-1-基16                  2-F-苯基              2-((Me)2N-甲基)咪唑-1-基17                  2-F-苯基              2-CH3SO2-咪唑-1-基18                  2-F-苯基              2-CH3OCH2-咪唑-1-基19           2-Cl-苯基                2-甲基咪唑-1-基20           2-Cl-苯基                2-乙基咪唑-1-基21           2-C1-苯基                2-((Me)2N-甲基)咪唑-1-基22           2-Cl-苯基                2-CH3SO2-咪唑-1-基23           2-Cl-苯基                2-CH3OCH2-咪唑-1-基24           2-(Me)2N-苯基           2-甲基咪唑-1-基25           2-(Me)2N-苯基           2-乙基咪唑-1-基26           2-(Me)2N-苯基           2-((Me)2N-甲基)咪唑-1-基27           2-(Me)2N-苯基           2-CH3SO2-咪唑-1-基28           2-(Me)2N-苯基           2-CH3OCH2-咪唑-1-基29          苯基                      N-甲基咪唑-2-基30          苯基                      4-甲基咪唑-5-基31          苯基                      5-CF3-吡唑-1-基32          2-F-苯基                  N-甲基咪唑-2-基33          2-F-苯基                  4-甲基咪唑-5-基34          2-F-苯基                  5-CF3-吡唑-1-基35          苯基                            胍基36          苯基                      2-噻唑啉-2-基胺37          苯基                      N-甲基-2-咪唑啉-2-基38          苯基                      N-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基39          苯基                      N-甲基咪唑-2-基硫醇(thiol)40          苯基                      叔丁氧基羰基胺41          苯基                      (N-吡咯烷基)甲酰基亚氨基42          苯基                      (N-吡咯烷基)甲酰基-N-甲氨磺酰基)亚氨基43          2-F-苯基                         胍基44          2-F-苯基                   2-噻唑啉-2-基胺45          2-F-苯基                   N-甲基-2-咪唑啉-2-基46          2-F-苯基                   N-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基47          2-F-苯基                   N-甲基咪唑-2-基硫醇48          2-F-苯基                   叔丁氧基羰基胺49          2-F-苯基                   (N-吡咯烷基)甲酰基亚氨基50          2-F-苯基                   (N-吡咯烷基)甲酰基-N-甲氨磺酰基)亚氨基51          2-CH3O-苯基               (N-吡咯烷基)甲酰基亚氨基52         2-CH3O-苯基                 (N-吡咯烷基)甲酰基-N-(甲氨磺酰基)亚氨基
                     表5
Figure A9880605102101
实施                   A                          B例号1                    苯基                   2-((Me)2N-甲基)苯基2                    苯基                   2-((Me)NH-甲基)苯基3                    苯基                   2-(H2N-甲基)苯基4                    苯基                   2-HOCH2-苯基5                    2-F-苯基               2-((Me)2N-甲基)苯基6                    2-F-苯基               2-((Me)NH-甲基)苯基7                    2-F-苯基               2-(H2N-甲基)苯基8                    2-F-苯基               2-HOCH2-苯基9                    苯基                   2-甲基咪唑-1-基10                   苯基                   2-乙基咪唑-1-基11                   苯基                   2-((Me)2N-甲基)咪唑-1-基12                   苯基                   2-CH3SO2-咪唑-1-基13                   苯基                   2-CH3OCH2-咪唑-1-基14                   2-F-苯基               2-甲基咪唑-1-基15                   2-F-苯基               2-乙基咪唑-1-基16                   2-F-苯基               2-((Me)2N-甲基)咪唑-1-基17                   2-F-苯基               2-CH3SO2-咪唑-1-基18                   2-F-苯基               2-CH3OCH2-咪唑-1-基19                   2-Cl-苯基              2-甲基咪唑-1-基20                   2-Cl-苯基              2-乙基咪唑-1-基21                   2-Cl-苯基              2-((Me)2N-甲基)咪唑-1-基22                   2-Cl-苯基              2-CH3SO2-咪唑-1-基23                   2-Cl-苯基              2-CH3OCH2-咪唑-1-基24                   2-(Me)2N-苯基         2-甲基咪唑-1-基25                   2-(Me)2N-苯基         2-乙基咪唑-1-基26                   2-(Me)2N-苯基         2-((Me)2N-甲基)咪唑-1-基27                   2-(Me)2N-苯基         2-CH3SO2-咪唑-1-基28                   2-(Me)2N-苯基         2-CH3OCH2-咪唑-1-基29                   苯基                   N-甲基咪唑-2-基30                   苯基                   4-甲基咪唑-5-基31                   苯基                   5-CF3-吡唑-1-基32          2-F-苯基                N-甲基咪唑-2-基33          2-F-苯基                4-甲基咪唑-5-基34          2-F-苯基                5-CF3-吡唑-1-基35          苯基                    胍基36          苯基                    2-噻唑啉-2-基胺37          苯基                    N-甲基-2-咪唑啉-2-基38          苯基                    N-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基39          苯基                    N-甲基咪唑-2-基硫醇40          苯基                    叔丁氧基羰基胺41          苯基                    (N-吡咯烷基)甲酰基亚氨基42          苯基                    (N-吡咯烷基)甲酰基-N-甲氨磺酰基)亚氨基43          2-F-苯基                胍基44          2-F-苯基                2-噻唑啉-2-基胺45          2-F-苯基                N-甲基-2-咪唑啉-2-基46          2-F-苯基                N-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基47          2-F-苯基                N-甲基咪唑-2-基硫醇48          2-F-苯基                叔丁氧基羰基胺49          2-F-苯基                (N-吡咯烷基)甲酰基亚氨基50          2-F-苯基                (N-吡咯烷基)甲酰基-N-甲氨磺酰基)亚氨基51          2-CH3O-苯基            (N-吡咯烷基)甲酰基亚氨基52          2-CH3O-苯基            (N-吡咯烷基)甲酰基-N-(甲氨磺酰基)亚氨基
              表6      
Figure A9880605102152
Figure A9880605102153
     
Figure A9880605102154
           c1 R4＝OCH3        d1 R4＝OCH3           e1 R4＝OCH3       f1 R4＝OCH3c2 R4＝CO2CH3     d2 R4＝CO2CH3       e2 R4＝CO2CH3    f2 R4＝CO2CH3c3 R4＝CH2OCH3    d3 R4＝CH2OCH3      e3 R4＝CH2OCH3   f3 R4＝CH2OCH3c4 R4＝CH3         d4 R4＝CH3            e4 R4＝CH3        f4 R4＝CH3c5 R4＝CF3         d5 R4＝CF3            e5 R4＝CF3        f5 R4＝CF3c6 R4＝Cl           d6 R4＝Cl               e6 R4＝Cl          f6 R4＝Clc7 R4＝F            d7 R4＝F                e7 R4＝F           f7 R4＝F     
Figure A9880605102163
     g1 R4＝OCH3       h1 R4＝OCH3        i1 R4＝OCH3        j1 R4＝OCH3g2 R4＝CO2CH3    h2 R4＝CO2CH3    i2 R4＝CO2CH3     j2 R4＝CO2CH3g3 R4＝CH2OCH3   h3 R4＝CH2OCH3   i3 R4＝CH2OCH3    j3 R4＝CH2OCH3g4 R4＝CH3        h4 R4＝CH3         i4 R4＝CH3         j4 R4＝CH3g5 R4＝CF3        h5 R4＝CF3         i5 R4＝CF3         j5 R4＝CF3g6 R4＝Cl          h6 R4＝Cl            i6 R4＝Cl           j6 R4＝Clg7 R4＝F           h7 R4＝F             i7 R4＝F            j7 R4＝F
Figure A9880605102165
         
Figure A9880605102166
        
Figure A9880605102172
         
Figure A9880605102173
        
Figure A9880605102174
m1 R4＝OCH3          n1 R4＝OCH3           o1 R4＝OCH3        p1 R4＝OCH3m2 R4＝CO2CH3       n2 R4＝CO2CH3       o2 R4＝CO2CH3     p2 R4＝CO2CH3m3 R4＝CH2OCH3      n3 R4＝CH2OCH3      o3 R4＝CH2OCH3    p3 R4＝CH2OCH3m4 R4＝CH3           n4 R4＝CH3            o4 R4＝CH3         p4 R4＝CH3m5 R4＝CF3           n5 R4＝CF3            o5 R4＝CF3         p5 R4＝CF3m6 R4＝Cl             n6 R4＝Cl               o6 R4＝Cl           p6 R4＝Clm7 R4＝F              n7 R4＝F                o7 R4＝F            p7 R4＝F
Figure A9880605102175
        
Figure A9880605102176
        
Figure A9880605102177
           q1 R4＝OCH3          r1 R4＝OCH3           s1 R4＝OCH3        t1 R4＝OCH3q2 R4＝CO2CH3       r2 R4＝CO2CH3       s2 R4＝CO2CH3     t2 R4＝CO2CH3q3 R4＝CH2OCH3      r3 R4＝CH2OCH3      s3 R4＝CH2OCH3    t3 R4＝CH2OCH3q4 R4＝CH3           r4 R4＝CH3            s4 R4＝CH3         t4 R4＝CH3q5 R4＝CF3           r5 R4＝CF3            s5 R4＝CF3         t5 R4＝CF3q6 R4＝Cl             r6 R4＝Cl               s6 R4＝Cl           t6 R4＝Clq7 R4＝F              r7 R4＝F                s7 R4＝F            t7 R4＝F
Figure A9880605102179
             
Figure A98806051021710
               
Figure A9880605102183
    
Figure A9880605102184
w1 R4＝OCH3         x1 R4＝OCH3          y1 R4＝OCH3        z1 R4＝OCH3w2 R4＝CO2CH3      x2 R4＝CO2CH3      y2 R4＝CO2CH3     z2 R4＝CO2CH3w3 R4＝CH2OCH3     x3 R4＝CH2OCH3     y3 R4＝CH2OCH3    z3 R4＝CH2OCH3w4 R4＝CH3          x4 R4＝CH3           y4 R4＝CH3         z4 R4＝CH3w5 R4＝CF3          x5 R4＝CF3           y5 R4＝CF3         z5 R4＝CF3w6 R4＝Cl            x6 R4＝Cl              y6 R4＝Cl           z6 R4＝Clw7 R4＝F             x7 R4＝F               y7 R4＝F            z7 R4＝F           
Figure A9880605102187
    
Figure A9880605102188
aa1 R4＝OCH3        bb1 R4＝OCH3         cc1 R4＝OCH3       dd1 R4＝OCH3aa2 R4＝CO2CH3     bb2 R4＝CO2CH3     cc2 R4＝CO2CH3    dd2 R4＝CO2CH3aa3 R4＝CH2OCH3    bb3 R4＝CH2OCH3    cc3 R4＝CH2OCH3   dd3 R4＝CH2OCH3aa4 R4＝CH3         bb4 R4＝CH3          cc4 R4＝CH3        dd4 R4＝CH3aa5 R4＝CF3         bb5 R4＝CF3          cc5 R4＝CF3        dd5 R4＝CF3aa6 R4＝Cl           bb6 R4＝Cl             cc6 R4＝Cl          dd6 R4＝Claa7 R4＝F            bb7 R4＝F              cc7 R4＝F           dd7 R4＝F实施                   A                              B例号1                     苯基                     2-(氨基磺酰基)苯基2                     苯基                     2-(甲氨基磺酰基)苯基3                     苯基                     1-吡咯烷基羰基4                     苯基                     2-(甲磺酰基)苯基5                     苯基                    4-吗啉代6                     苯基                    2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基7                     苯基                    4-吗啉代羰基8                     2-吡啶基                2-(氨基磺酰基)苯基9                     2-吡啶基                2-(甲氨基磺酰基)苯基10                    2-吡啶基                1-吡咯烷基羰基11                    2-吡啶基                2-(甲磺酰基)苯基12                    2-吡啶基                4-吗啉代13                    2-吡啶基                2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基14                    2-吡啶基                4-吗啉代羰基15                    3-吡啶基                2-(氨基磺酰基)苯基16                    3-吡啶基                2-(甲氨基磺酰基)苯基17                    3-吡啶基                1-吡咯烷基羰基18                    3-吡啶基                2-(甲磺酰基)苯基19                    3-吡啶基                4-吗啉代20                    3-吡啶基                2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基21                    3-吡啶基                4-吗啉代羰基22                    2-嘧啶基                2-(氨基磺酰基)苯基23                    2-嘧啶基                2-(甲氨基磺酰基)苯基24                    2-嘧啶基                1-吡咯烷基羰基25                    2-嘧啶基                2-(甲磺酰基)苯基26                    2-嘧啶基                4-吗啉代27                    2-嘧啶基                2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基28                    2-嘧啶基                4-吗啉代羰基29                    5-嘧啶基                2-(氨基磺酰基)苯基30                    5-嘧啶基                2-(甲氨基磺酰基)苯基31                    5-嘧啶基                1-吡咯烷基羰基32                    5-嘧啶基                2-(甲磺酰基)苯基33                    5-嘧啶基                4-吗啉代34                    5-嘧啶基                2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基35                    5-嘧啶基                4-吗啉代羰基36                    2-Cl-苯基               2-(氨基磺酰基)苯基37                    2-Cl-苯基               2-(甲氨基磺酰基)苯基38                2-Cl-苯基                  1-吡咯烷基羰基39                2-Cl-苯基                  2-(甲磺酰基)苯基40                2-Cl-苯基                  4-吗啉代41                2-Cl-苯基                  2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基42                2-Cl-苯基                  4-吗啉代羰基43                2-F-苯基                   2-(氨基磺酰基)苯基44                2-F-苯基                   2-(甲氨基磺酰基)苯基45                2-F-苯基                   1-吡咯烷基羰基46                2-F-苯基                   2-(甲磺酰基)苯基47                2-F-苯基                   4-吗啉代48                2-F-苯基                   2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基49                2-F-苯基                   4-吗啉代羰基50                2，5-二F-苯基              2-(氨基磺酰基)苯基51                2，5-二F-苯基              2-(甲氨基磺酰基)苯基52                2，5-二F-苯基              1-吡咯烷基羰基53                2，5-二F-苯基              2-(甲磺酰基)苯基54                2，5-二F-苯基              4-吗啉代55                2，5-二F-苯基              2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基56                2，5-二F-苯基              4-吗啉代羰基
                            表7
Figure A9880605102211
         
Figure A9880605102212
Figure A9880605102213
    
Figure A9880605102214
           
Figure A9880605102216
c1 R4＝OCH3          d1 R4＝OCH3        e1 R4＝OCH3       f1 R4＝OCH3c2 R4＝CO2CH3       d2 R4＝CO2CH3    e2 R4＝CO2CH3    f2 R4＝CO2CH3c3 H4＝CH2OCH3      d3 R4＝CH2OCH3   e3 R4＝CH2OCH3   f3 R4＝CH2OCH3c4 R4＝CH3           d4 R4＝CH3         e4 R4＝CH3        f4 R4＝CH3c5 R4＝CF3           d5 R4＝CF3         e5 R4＝CF3        f5 R4＝CF3c6 R4＝Cl             d6 R4＝Cl            e6 R4＝Cl          f6 R4＝Clc7 R4＝F              d7 R4＝F             e7 R4＝F           f7 R4＝F
Figure A9880605102221
          
Figure A9880605102223
       g1 R4＝OCH3         h1 R4＝OCH3          i1 R4＝OCH3        j1 R4＝OCH3g2 R4＝CO2CH3      h2 R4＝CO2CH3      i2 R4＝CO2CH3     j2 R4＝CO2CH3g3 R4＝CH2OCH3     h3 R4＝CH2OCH3     i3 R4＝CH2OCH3    j3 R4＝CH2OCH3g4 R4＝CH3          h4 R4＝CH3           i4 R4＝CH3         j4 R4＝CH3g5 R4＝CF3          h5 R4＝CF3           i5 R4＝CF3         j5 R4＝CF3g6 R4＝Cl            h6 R4＝Cl              i6 R4＝Cl           j6 R4＝Clg7 R4＝F             h7 R4＝F               i7 R4＝F            j7 R4＝F
Figure A9880605102225
             
Figure A9880605102231
      
Figure A9880605102232
      
Figure A9880605102233
        
Figure A9880605102234
m1 R4＝OCH3         n1 R4＝OCH3          o1 R4＝OCH3        p1 R4＝OCH3m2 R4＝CO2CH3      n2 R4＝CO2CH3      o2 R4＝CO2CH3     p2 R4＝CO2CH3m3 R4＝CH2OCH3     n3 R4＝CH2OCH3     o3 R4＝CH2OCH3    p3 R4＝CH2OCH3m4 R4＝CH3          n4 R4＝CH3           o4 R4＝CH3         p4 R4＝CH3m5 R4＝CF3          n5 R4＝CF3           o5 R4＝CF3         p5 R4＝CF3m6 R4＝Cl            n6 R4＝Cl              o6 R4＝Cl           p6 R4＝Clm7 R4＝F             n7 R4＝F               o7 R4＝F            p7 R4＝F
Figure A9880605102235
     
Figure A9880605102236
     
Figure A9880605102237
        q1 R4＝OCH3         r1 R4＝OCH3          s1 R4＝OCH3        t1 R4＝OCH3q2 R4＝CO2CH3      r2 R4＝CO2CH3      s2 R4＝CO2CH3     t2 R4＝CO2CH3q3 R4＝CH2OCH3     r3 R4＝CH2OCH3     s3 R4＝CH2OCH3    t3 R4＝CH2OCH3q4 R4＝CH3          r4 R4＝CH3           s4 R4＝CH3         t4 R4＝CH3q5 R4＝CF3          r5 R4＝CF3           s5 R4＝CF3         t5 R4＝CF3q6 R4＝Cl            r6 R4＝Cl              s6 R4＝Cl           t6 R4＝Clq7 R4＝F             r7 R4＝F               s7 R4＝F            t7 R4＝F             
Figure A98806051022310
       
Figure A9880605102242
       
Figure A9880605102243
        w1 R4＝OCH3          x1 R4＝OCH3           y1 R4＝OCH3          z1 R4＝OCH3w2 R4＝CO2CH3       x2 R4＝CO2CH3       y2 R4＝CO2CH3       z2 R4＝CO2CH3w3 R4＝CH2OCH3      x3 R4＝CH2OCH3      y3 R4＝CH2OCH3      z3 R4＝CH2OCH3w4 R4＝CH3           x4 R4＝CH3            y4 R4＝CH3           z4 R4＝CH3w5 R4＝CF3           x5 R4＝CF3            y5 R4＝CF3           z5 R4＝CF3w6 R4＝Cl             x6 R4＝Cl               y6 R4＝C1             z6 R4＝Clw7 R4＝F              x7 R4＝F                y7 R4＝F              z7 R4＝F                    
Figure A9880605102248
aa1 R4＝OCH3         bb1 R4＝OCH3          cc1 R4＝OCH3         dd1 R4＝OCH3aa2 R4＝CO2CH3      bb2 R4＝CO2CH3      cc2 R4＝CO2CH3      dd2 R4＝CO2CH3aa3 R4＝CH2OCH3     bb3 R4＝CH2OCH3     cc3 R4＝CH2OCH3     dd3 R4＝CH2OCH3aa4 R4＝CH3          bb4 R4＝CH3           cc4 R4＝CH3          dd4 R4＝CH3aa5 R4＝CF3          bb5 R4＝CF3           cc5 R4＝CF3          dd5 R4＝CF3aa6 R4＝Cl            bb6 R4＝Cl              cc6 R4＝Cl            dd6 R4＝Claa7 R4＝F             bb7 R4＝F               cc7 R4＝F             dd7 R4＝F实施                  A                         B例号1                   苯基                   2-((Me)2N-甲基)苯基2                   苯基                   2-((Me)NH-甲基)苯基3                   苯基                   2-(H2N-甲基)苯基4                   苯基                   2-HOCH2-苯基5                   2-F-苯基                    2-((Me)2N-甲基)苯基6                   2-F-苯基                    2-((Me)NH-甲基)苯基7                   2-F-苯基                    2-(H2N-甲基)苯基8                   2-F-苯基                    2-HOCH2-苯基9                   苯基                        2-甲基咪唑-1-基10                  苯基                        2-乙基咪唑-1-基11                  苯基                        2-((Me)2N-甲基)咪唑-1-基12                  苯基                        2-CH3SO2-咪唑-1-基13                  苯基                        2-CH3OCH2-咪唑-1-基14                  2-F-苯基                    2-甲基咪唑-1-基15                  2-F-苯基                    2-乙基咪唑-1-基16                  2-F-苯基                    2-((Me)2N-甲基)咪唑-1-基17                  2-F-苯基                    2-CH3SO2-咪唑-1-基18                  2-F-苯基                    2-CH3OCH2-咪唑-1-基19                  2-Cl-苯基                   2-甲基咪唑-1-基20                  2-Cl-苯基                   2-乙基咪唑-1-基21                  2-Cl-苯基                   2-((Me)2N-甲基)咪唑-1-基22                  2-Cl-苯基                   2-CH3SO2-咪唑-1-基23                  2-Cl-苯基                   2-CH3OCH2-咪唑-1-基24                  2-(Me)2N-苯基              2-甲基咪唑-1-基25                  2-(Me)2N-苯基              2-乙基咪唑-1-基26                  2-(Me)2N-苯基              2-((Me)2N-甲基)咪唑-1-基27                  2-(Me)2N-苯基              2-CH3SO2-咪唑-1-基28                  2-(Me)2N-苯基              2-CH3OCH2-咪唑-1-基29                  苯基                        N-甲基咪唑-2-基30                  苯基                        4-甲基咪唑-5-基31                  苯基                        5-CF3-吡唑-1-基32                  2-F-苯基                    N-甲基咪唑-2-基33                  2-F-苯基                    4-甲基咪唑-5-基34                  2-F-苯基                    5-CF3-吡唑-1-基35                  苯基                        胍基36                  苯基                        2-噻唑啉-2-基胺37                  苯基                        N-甲基-2-咪唑啉-2-基38              苯基                        N-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基39              苯基                        N-甲基咪唑-2-基硫醇40              苯基                        叔丁氧基羰基胺41              苯基                        (N-吡咯烷基)甲酰基亚氨基42              苯基                        (N-吡咯烷基)甲酰基-N-甲氨磺酰基)亚氨基43              2-F-苯基                    胍基44              2-F-苯基                    2-噻唑啉-2-基胺45              2-F-苯基                    N-甲基-2-咪唑啉-2-基46              2-F-苯基                    N-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基47              2-F-苯基                    N-甲基咪唑-2-基硫醇48              2-F-苯基                    叔丁氧基羰基胺49              2-F-苯基                    (N-吡咯烷基)甲酰基亚氨基50              2-F-苯基                    (N-吡咯烷基)甲酰基-N-甲氨磺酰基)亚氨基51              2-CH3O-苯基                (N-吡咯烷基)甲酰基亚氨基52              2-CH3O-苯基                (N-吡咯烷基)甲酰基-N-(甲氨磺酰基)亚氨基
                        应用
本发明的化合物作为抗凝剂可以用于治疗或预防哺乳动物血栓栓塞性疾病。在此所用术语“血栓栓塞性疾病”包括动脉或静脉心血管或脑血管血栓栓塞性疾病，包括如不稳定性心绞痛、初发或复发性心肌梗塞、缺血性突发死亡、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化症、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓静脉炎、动脉栓塞、冠状和脑动脉栓塞、脑栓塞、肾栓塞和肺栓塞。我们认为本发明化合物的抗凝作用是由于对因子Xa或凝血酶的抑制。
用纯化的人因子Xa和合成的底物测定本发明的化合物作为因子Xa抑制剂的效能。在本发明的化合物不存在和在本发明化合物的存在下测定产色底物S2222(Kabi Pharmacia，Franklin，OH)的因子Xa水解的速率。底物水解导致释放pNA，可以通过于405nm处测定吸收的增加进行分光光度法监测。在抑制剂的存在下，405nm处吸收变化速率的降低为酶抑制的指标。该测定的结果用抑制常数Ki表示。
在0.1M磷酸钠缓冲液(pH7.5，含有0.20MNaCl和0.5％PEG8000)中进行因子Xa测定。根据Lineweaver和Burk的方法，于25℃测定底物水解的Michaelis常数Km。在抑制剂的存在下，通过使0.2-0.5nM人因子Xa(Enzyme Research Laboratories，South Bend，IN)与底物(0.20mM-1mM)反应，测定Ki值。使反应进行30分钟，在25-30分钟范围内测定速率(吸收变化与时间的比率)。用下列关系式计算Ki值：
          (vo-vs)/vs＝I/(Ki(1+S/Km))其中：
vo为无抑制剂存在下对照的速率；
vs为在抑制剂存在下的速率；
I为抑制剂的浓度；
Ki为酶：抑制剂配合物的解离常数；
S为底物的浓度；
Km为Michaelis常数。用上述的方法，发现本发明的多种化合物显示Ki≤15μM，证明本发明的化合物可作为有效的Xa抑制剂。
可以用家兔动-静脉(AV)分流血栓形成模型证明本发明化合物的抗血栓栓塞作用。在该模型中，采用用甲苯噻嗪(10mg/kg，肌内注射)和氯胺酮(50mg/kg，肌内注射)混合物麻醉的体重2-3kg的家兔。连接股动脉和股静脉插管之间的盐水灌注AV分流装置。AV分流装置具有一段6cm的聚乙烯导管，该导管含有一段丝线。血液从股动脉经AV分流装置流至股静脉。使流动的血液暴露于丝线可以诱导明显的血栓形成。40分钟后，脱离分流装置，对血栓覆盖的丝线进行称重。在打开AV分流装置前，给予受试物或溶媒(静脉、腹膜内、皮下或口服)。测定每个处理组的血栓形成抑制百分比。用线性回归估计ID50值(抑制50％血栓形成的剂量)。
式(I)化合物也可以用作丝氨酸蛋白酶抑制剂，特别是人凝血酶、血浆激肽释放酶和血纤蛋白溶酶。由于它们的抑制作用，显示这些化合物可以用于预防或治疗生理反应、血液凝固和炎症反应，这些反应可以由上述类的酶催化。具体地讲，这些化合物可以用作治疗由凝血酶活性增加引起的疾病如心肌梗塞的药物，可以用作诊断血液至血浆过程中的抗凝剂以及其它商业目的。
已经证明本发明的某些化合物通过它们抑制纯化体系(purifiedsystem)中凝血酶裂解小分子底物的能力而直接作用为丝氨酸蛋白酶凝血酶抑制剂。根据Kettner等在J.Biol.Chem.265，18289-18297(1990)(在此引入作参考)中所述的方法，测定体外抑制常数。在这些测定中，用分光光度法监测凝血酶介导的产色底物S2238(Helena Laboratories，Beaumont，TX)的水解作用。向测定混合物中加入抑制剂导致吸收降低，指示凝血酶抑制。将0.2nM浓度的人凝血酶(Enzyme ResearchLaboratories，Inc.，South Bend，IN)与0.20-0.02mM浓度范围的各种底物一起在0.10M磷酸钠缓冲液(pH7.5，含有0.20M NaCl和0.5％ PEG6000)中孵育。孵育25-30分钟后，通过监测405nm处吸收增加的速率测定凝血酶的活性，吸收的增加是由于底物水解产生。根据Lineweaver和Burk标准方法，以反应速率的倒数作为底物浓度函数得出抑制常数。根据上述方法，对本发明的某些化合物进行评价，发现它们的Ki值小于15μm，因此证实本发明的化合物可以作为有效的Xa抑制剂应用。
可以将本发明的化合物单独给药或与一种或多种其它的治疗药物联合给药。这些其它药物包括其它的抗凝剂或凝集抑制剂、抗血小板剂或血小板抑制剂、凝血酶抑制剂或溶栓剂或纤溶剂。
以治疗有效量给予哺乳动物本发明的化合物。“治疗有效量”指当将式I化合物单独或与其它的治疗剂联合给予哺乳动物时可以有效预防或改善血栓栓塞疾病或所述疾病发展的量。
“联合给药”或“联合治疗”指将式I化合物和一种或多种其它的治疗剂同时给予治疗的哺乳动物。当联合给药时，可以将每种组分同时给予，或者在不同的时间以任何顺序给予。因此，可以将每种组分分开但以足够接近的时间给予以提供所需治疗效果。可以与本发明的化合物联合使用的其它的抗凝剂(或凝集抑制剂)包括丙酮苄羟香豆素和肝素，以及其它的因子Xa抑制剂如在上述本发明背景部分描述的公开物中所述的那些。
如在此所用，术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)指抑制血小板功能(如通过抑制血小板的凝集、粘附或粒分泌)的药物。此类药物包括(但不限于)各种已知的非甾体抗炎药(NSAIDS)如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、消炎痛、甲灭酸盐、喜康、双氯酚酸、磺吡酮和吡罗昔康，包括它们的药学上可接受的盐或前体药物。在NSAIDS中，优选阿斯匹林(乙酰水杨酸或ASA)和炎痛喜康。其它适当的抗血小板剂包括噻氯匹定，包括其药学上可接受的盐或前体药物。噻氯匹定也是优选的化合物，因为使用时它对胃肠道的作用比较温和。其它适当的血小板抑制剂包括IIb/IIIa拮抗剂、血栓烷-A2-受体拮抗剂和血栓烷-A2-合成抑制剂及其药学上可接受的盐或前体药物。
在此所用的术语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)指丝氨酸蛋白酶凝血酶抑制剂。通过抑制凝血酶，从而中断各种凝血酶介导的反应，如凝血酶介导的血小板活化(即如血小板的凝集和/或血纤蛋白溶酶原激活剂抑制剂-1和/或5-羟色胺的粒分泌)和/或血纤蛋白形成。本领域技术人员已知各种凝血酶抑制剂，并设想这些化合物可以与本发明的化合物联合使用。此类抑制剂包括(但不限于)硼精氨酸衍生物、硼肽、肝素、水蛭素和阿戈托班，包括其药学上可接受的盐和前体药物。硼精氨酸衍生物和硼肽包括硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸的C-末端a-氨基硼酸衍生物以及它们的isothiouronium类似物。在此所用术语水蛭素包括水蛭素的适当衍生物或类似物，在此称为hirulogs，如二硫酸水蛭素(disulfatohirudin)。硼肽凝血酶抑制剂包括Kettner等在美国专利号5,187,157和欧洲专利申请公开号293 881 A2中(在此引入公开内容作参考)描述的那些化合物。其它适当的硼精氨酸衍生物和硼肽凝血酶抑制剂包括在PCT申请公开号92/07869和欧洲专利申请号471,651 A2中(在此引入公开内容作参考)公开的那些。
如在此所用术语溶栓剂(或纤溶剂)指溶解血块(血栓)的物质。此类物质包括组织血纤蛋白溶酶原激活剂、anistreplase、尿激酶或链激酶以及它们的药学上可接受的盐或前体药物。如在此所用术语anistreplase指如在欧洲专利申请号028,489(在此引入公开内容作参考)中描述的茴香酰化(anisoylated)的血纤蛋白溶酶原链激酶激活剂复合物。如在此所用术语链激酶指双链和单链的尿激酶，在此后者也指尿激酶原。
将本发明的式I化合物与此类其它的治疗剂联合给药可以得到超过单独的所述化合物和药物的效能优势，如此可以使用各组分的更低的剂量。较低的剂量可以使副作用最小化，因此增加安全限。
也可以将本发明的化合物用作标准或参照化合物，如在涉及因子Xa的抑制试验或测定中用作质量标准或对照。可以以商业试剂盒的形式提供此类化合物，用于如涉及因子Xa的药学研究中。例如，可以将本发明的化合物用作测定中的参考，将其已知的活性与未知活性的化合物进行比较。如此保证试验者适当地进行所述测定并为比较提供基础，特别是所述受试化合物为参照化合物的衍生物时。当进行新的测定或记录时，可以用本发明的化合物测试它们的有效性。
也可以将本发明的化合物用于涉及因子Xa的诊断测定中。例如，通过向含有受试样品和任选一种本发明的化合物的加入产色底物S2222，可以检测未知样品中因子Xa的存在。如果在含有受试样品但不含本发明的化合物的溶液中产生pNA，则认为存在因子Xa。
                      剂量和制剂
可以将本发明的化合物以口服剂型如片剂、胶囊剂(每种均包括缓释或定时释放的制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂给药。也可以将它们以静脉(包括大剂量或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给药，所有使用的剂型均是制药领域技术人员熟知的。可以将它们单独给药，但是通常与根据选择的给药途径和根据标准的制剂选择的药用载体共同给药。
当然，本发明的化合物的给药方案取决于多种已知的因素，如具体的药物的药代动力学特征和给药模式及途径；患者的种属、年龄、性别、健康状况、医疗状况及体重；症状的性质及严重程度；同时治疗的种类；治疗的频率；给药的途径、患者的肾和肝功能以及所需的效果。医师或兽医可以决定并规定所需的预防、对抗或阻止血栓栓塞性疾病的药物的有效量。
作为一般的指导原则，当用于指定的作用时，每种活性组分的日剂量为约0.001-1000mg/kg体重，优选约0.01-100mg/kg体重，更优选约1.0-20mg/kg体重。对于静脉而言，最优选的剂量为约1-约10mg/kg/分钟的恒定输注速率。可以将本发明的化合物以单一剂量给药，或者将总的日剂量以每日两次、三次或四次的分剂量给药。
可以将本发明的化合物通过适当的鼻内载体局部使用经鼻内给药，或用透皮贴剂经透皮途径给药。当以透皮传递系统给药时，在整个给药方案中剂量的给药当然是连续的而不是间断的。
一般将所述化合物以与适当的药用稀释剂、赋形剂或载体(在此共同称为药用载体)的混合物的形式共同给药，所述药用载体根据给药剂型即片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等进行选择并与常规制药实践相符。
例如，当以片剂或胶囊剂形式口服给药时，可以将所述活性药物组分与口服非毒性的药学上可接受的惰性载体混合，所述惰性载体如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等；以液体形式口服给药时，可以将所述口服药物组分与口服非毒性的药学上可接受的惰性载体混合，所述惰性载体如乙醇、甘油、水等。而且，当需要或必需时，也可以向混合物中加入适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、西黄蓍胶等。
也可以将本发明的化合物以脂质体传递系统给药，如小的单室囊泡、大的单室囊泡和多室囊泡。脂质体可以由多种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷酰基胆碱形成。
也可以将本发明的化合物与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。此类聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-酚(phenol)、polyhydroxyethylaspartamidephenol或被十六酰基残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。而且，可以使本发明的化合物与用于获得药物控释的生物可降解类聚合物偶合，所述聚合物如聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸和聚羟基乙酸共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基酰化产物以及交联的或水凝胶的两性嵌段共聚物。
适合给药的剂型(药用组合物)每剂量单位可以含有约1mg至约100mg的活性组分。在这些药用组合物中，所述活性组分的量一般为该组合物总重量的约0.5-95％。
明胶胶囊剂可以含有所述活性组分和粉状载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以使用类似的稀释剂制备压制片剂。片剂和胶囊剂均可以生产为缓释产物以提供药物在数小时内的连续释放。可以将压制片剂进行糖包衣或膜包衣以掩盖不良味道并保护该片剂不受环境的影响，或保护肠包衣在胃肠道进行选择性崩解。
口服给药的液体剂型可以含有着色剂和矫味剂以增加患者的接受性。
一般而言，水、适当的油、盐水、葡聚糖(葡萄糖)水溶液和相关的糖溶液以及醇如丙二醇或聚乙二醇为胃肠外溶液的适当载体。胃肠外给药的溶液最好含有所述活性组分的水可溶性盐、适当的稳定剂，并且如果需要可含有缓冲物质。抗氧剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独使用或混合使用)均是适当的稳定剂。也可以使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，胃肠外溶液可以含有防腐剂，如洁尔灭、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯以及氯代丁醇。
适当的药用载体述于Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company(该领域的标准参考书)。
将本发明化合物给药的有用的代表性剂型说明如下：
胶囊剂：
通过将药物填充于标准的两节的硬明胶中可以制备许多胶囊，每胶囊含有100mg粉状活性组分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。
软明胶胶囊剂：
制备活性组分在可消化油如豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并通过正压置换泵注入明胶中形成软明胶胶囊剂，每胶囊含有100mg所述活性组分。洗涤该胶囊剂并干燥。
片剂：
根据常规方法制备片剂，每剂量单位含有100mg活性组分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以进行适当的包衣以增加可口性或延缓吸收。
注射剂：
将1.5％重量的活性组分在10％体积的丙二醇和水中搅拌，可以制备适合注射给药的药用组合物。用氯化钠将该溶液调为等渗并灭菌。
悬浮剂：
制备口服给药的水性悬浮剂，每5ml含有100mg精细的活性组分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液(U.S.P.)和0.025ml香草醛。
当将本发明的化合物与其它的抗凝剂联合时，例如日剂量可以为式I化合物约0.1-100mg、第二种抗凝剂约1-7.5mg/kg患者体重。为片剂时，本发明化合物存在的量一般为约5-10mg/剂量单位，第二种抗凝剂为约1-5mg/剂量单位。
当将式I化合物与抗血小板剂联合给药时，作为一般的指导原则，一般日剂量为每kg患者体重约0.01-25mg的式I化合物，约50-150mg的抗血小板剂，优选约0.1-1mg的式I化合物，约1-3mg抗血小板剂。
当将式I化合物与溶栓剂联合给药时，一般日剂量为每kg患者体重约0.1-1mg的式I化合物，对于溶栓剂而言，当与式I化合物共同给药时，溶栓剂单独给药的通常剂量可以降低约70-80％。
当将两种或多种上述的第二种治疗剂与式I化合物一起给药时，考虑到联合给药时治疗剂的相加或协同作用，一般各组分的量和一般剂型较之单独给药时的通常剂量有所降低。
特别是当以单一剂型提供时，存在联合的活性组分间起化学相互作用的可能性。因此，当将式I化合物和第二种治疗剂合并于单一剂量单位时，可以将它们进行配制，以使尽管所述活性组分合并于单一剂型中，但是所述活性组分间的物理接触最小化(即降低)。例如，可以对一种活性组分进行肠包衣。通过对所述活性组分之一进行肠包衣，不仅可能使联合的活性组分的接触最小化而且可能控制这些组分之一在胃肠道的释放，以使这些组分之一不是在胃中释放，而是在肠中释放。也可以用物质对所述活性组分之一进行包衣，使得可以在整个胃肠道中缓释，并且也使联合的活性组分的物理接触最小化。而且，可对缓释组分再进行肠包衣使该组分仅在肠中释放。另外的途径包括形成组合产物，其中用缓释和/或肠释放聚合物对一种组分进行包衣，并将另一种组分也用聚合物如低粘度羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其它的适当物质进行包衣，以进一步将所述活性组分分开。所述聚合物包衣用于形成所述活性组分间相互作用的另外的屏障。
根据本公开内容，本领域技术人员可以显而易见使本发明联合产物的各组分接触最小化的这些方法以及其它方法，不论是以单一剂型给药还是以相同方式在同一时间以独立剂型给药。
很明显，根据上述指导原则，可以对本发明进行许多修改和改变。因此，可以理解在所附的权利要求范围内，可以用非在此具体描述的方法实施本发明。

Claims (8)

1.式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure A9880605100021
其中：环D选自-CH2N＝CH-、-CH2CH2N＝CH-、含有0-2个选自N、O和
S的5-6元芳族体系；环D被0-2个R取代，前提为当环D为未取代时，那么它至少含有
一个杂原子；环E含有0-2个N原子，且被0-1个R取代R选自Cl、F、Br、I、OH、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)、
N(C1-3烷基)2、CH2NH2、CH2NH(C1-3烷基)、CH2N(C1-3烷
基)2、CH2CH2NH2、CH2CH2NH(C1-3烷基)和CH2CH2N(C1-3烷
基)2；M选自：
Figure A9880605100022
J为O或S；Ja为NH或NR1a；Z选自一个键、C1-4亚烷基、(CH2)rO(CH2)r、(CH2)rNR3(CH2)r、
(CH2)rC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)O(CH2)r、(CH2)rO(CO)(CH2)r、
(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)(CH2)r、
(CH2)rOC(O)O(CH2)r、(CH2)rOC(O)NR3(CH2)r、
(CH2)rNR3C(O)O(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r、
(CH2)rS(O)p(CH2)r、(CH2)rSO2NR3(CH2)r、(CH2)rNR3SO2(CH2)r和
(CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r，前提为Z不与环M或基团A形成
N-N、N-O、N-S、NCH2N、NCH2O或NCH2S键；R1a和R1b独立不存在或选自-(CH2)r-R1’、-CH＝CH-R1’、NCH2R1”、
OCH2R1”、SCH2R1”、NH(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和
S(CH2)2(CH2)tR1’；或者当R1a和R1b与邻近的碳原子连接时，它们与它们所连接的原子一
起形成被0-2个R4取代并且含有0-2个选自N、O和S的
杂原子的5-8元饱和、部分饱和或饱和的环；或者当Z为C(O)NH且R1a与Z邻近的环碳连接时，那么R1a为取代Z
的酰胺氢形成环酰亚胺的C(O)；R1’选自H、C1-3烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CHO、(CF2)rCF3、
(CH2)rOR2、NR2R2a、C(O)R2c、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2c、
S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、CH(＝NR2c)NR2R2a、NR2C(O)R2b、
NR2C(O)NHR2b、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2aR2b、C(O)NR2R2a、
C(O)NR2(CH2)rOR2、SO2NR2R2a、NR2SO2R2b、被0-2个R4
取代的C3-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子且
被0-2个R4取代的5-10元杂环体系；R1”选自H、CH(CH2OR2)2、C(O)R2c、C(O)NR2R2a、S(O)R2b、
S(O)2R2b和SO2NR2R2a；在各种情况下R2均选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、被0-2个R4b
取代的C3-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子且
被0-2个R4b取代的5-6元杂环体系；在各种情况下R2a均选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、苯乙基、被0
-2个R4b取代的C3-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S
的杂原子且被0-2个R4b取代的5-6元杂环体系；在各种情况下R2b均选自CF3、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、被0
-2个R4b取代的C3-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S
的杂原子且被0-2个R4b取代的5-6元杂环体系；在各种情况下R2c均选自CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、
被0-2个R4b取代的C3-6碳环残基和含有1-4个选自N、O
和S的杂原子且被0-2个R4b取代的5-6元杂环体系；或者R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成被0-2个R4b取代
且含有0-1个选自N、O和S的另外杂原子的5元或6元饱
和、部分饱和或未饱和环；在各种情况下R3均选自H、C1-4烷基和苯基；在各种情况下R3a均选自H、C1-4烷基和苯基；在各种情况下R3b均选自H、C1-4烷基和苯基；在各种情况下R3c均选自C1-4烷基和苯基；A选自：
被0-2个R4取代的C3-10碳环残基，和
含有1-4个选自N、O和S杂原子并被0-2个R4取代的5
-10元杂环环系；B选自H、Y和X-Y；X选自C1-4亚烷基、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR1”)-、
-CR2(NR1”R2)-、-CR2(OR2)-、-CR2(SR2)-、-C(O)CR2R2a-、
-CR2R2aC(O)、-S(O)p-、-S(O)pCR2R2a-、-CR2R2aS(O)p-、-S(O)2NR2-、
-NR2S(O)2-、-NR2S(O)2CR2R2a-、-CR2R2aS(O)2NR2-、
-NR2S(O)2NR2-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、
-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、
-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、
-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y选自：
(CH2)rNR2R2a，前提为X-Y不形成N-N、O-N或S-N键，
被0-2个R4a取代的C3-10碳环残基，和
含有1-4个选自N、O或S的杂原子并被0-2个R4a取代的5-10元杂环环系；在各种情况下R4均选自H、＝O、(CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、
C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2c、
NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、
CH(＝NR2)NR2R2a、CH(＝NS(O)2R5)NR2R2a、
NHC(＝NR2)NR2R2a、C(O)NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、
NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5、
(CF2)rCF3、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、N(CH2)2(CH2)tR1’、
O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’，或者一个R4为含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳
族杂环；前提为如果B为H，那么R4不是四唑、C(O)-烷氧基和C(O)NR2R2a；在各种情况下R4a均选自H、＝O、(CH2)rOR2、(CH2)r-F、(CH2)r-Br、
(CH2)r-Cl、I、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、
(CH2)rNR2R2b、(CH2)rC(O)R2c、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、
C(O)NH(CH2)2NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、
NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4
烷基、C(O)NHSO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5和
(CF2)rCF3；或者一个R4a为含有1-4个选自N、O和S的杂原子且被0-1个
R5取代的的5-6元芳族杂环；在各种情况下R4b均选自H、＝O、(CH2)rOR3、F、Cl、Br、I、
C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、
(CH2)rC(O)OR3c、NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、
NR3C(O)NR3R3a、CH(＝NR3)NR3R3a、NH3C(＝NR3)NR3R3a、
SO2NR3R3a、NR3SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4烷基、NR3SO2CF3、NR3SO2-苯基、S(O)pCF3、S(O)p-C1-4烷基、S(O)p-苯基和
(CF2)rCF3；在各种情况下R5均选自CF3、C1-6烷基、被0-2个R6取代的苯基
和被0-2个R6取代的苄基；在各种情况下R6均选自H、OH、(CH2)rOR2、F、Cl、Br、I、
C1-4烷基、CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、
NR2C(O)R2b、NR2C(O)SR2R2a、CH(＝NH)NH2、
NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a和NR2SO2C1-4烷
基；n选自0、1、2和3；m选自0、1和2；p选自0、1和2；r选自0、1、2和3；s选自0、1和2；和t选自0和1。
2.权利要求1的化合物，其中：D-E选自：
1-氨基异喹啉-7-基；1，3-二氨基异喹啉-7-基；1，4-二氨基异喹啉
-7-基；1，5-二氨基异喹啉-7-基；1，6-二氨基异喹啉-7-基；1-氨基
-3-羟基-异喹啉-7-基；1-氨基-4-羟基-异喹啉-7-基；1-氨基-5-羟
基-异喹啉-7-基；1-氨基-6-羟基-异喹啉-7-基；1-氨基-3-甲氧基-
异喹啉-7-基；1-氨基-4-甲氧基-异喹啉-7-基；1-氨基-5-甲氧基-
异喹啉-7-基；1-氨基-6-甲氧基-异喹啉-7-基；1-羟基-异喹啉-7-
基；4-氨基喹唑啉-6-基；2，4-二氨基喹唑啉-6-基；4，7-二氨基喹
唑啉-6-基；4，8-二氨基喹唑啉-6-基；1-氨基(2，3-二氮杂萘)-7-基
(phthalaz-7-yl)；1，4-二氨基(2，3-二氮杂萘)-7-基；1，5-二氨基(2，3-
二氮杂萘)-7-基；1，6-二氨基(2，3-二氮杂萘)-7-基；4-氨基蝶啶-6-
基；2，4-二氨基蝶啶-6-基；4，6-二氨基蝶啶-6-基；8-氨基-1，7-萘
啶-2-基(naphthyrid-2-yl)；6，8-二氨基-1，7-萘啶-2-基；5，8-二氨基
-1，7-萘啶-2-基；4，8-二氨基-1，7-萘啶-2-基；3，8-二氨基-1，7-萘啶
-2-基；5-氨基-2，6-萘啶-3-基；5，7-二氨基-2，6-萘啶-3-基；5，8-
二氨基-2，6-萘啶-3-基；1，5-二氨基-2，6-萘啶-3-基；5-氨基-1，6-萘
啶-3-基；5，7-二氨基-1，6-萘啶-3-基；5，8-二氨基-1，6-萘啶-3-基；
2，5-二氨基-1，6-萘啶-3-基；3-氨基吲唑-5-基；3-羟基吲唑-5-
基；3-氨基苯并异噁唑-5-基；3-羟基苯并异噁唑-5-基；3-氨基
苯并异噻唑-5-基；3-羟基苯并异噻唑-5-基；1-氨基-3，4-二氢异
喹啉-7-基和1-氨基异吲哚-6-基；M选自：
Figure A9880605100091
Figure A9880605100101
Z选自(CH2)rC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)O(CH2)r、(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、
(CH2)rS(O)p(CH2)r和(CH2)rSO2NR3(CH2)r；且Y选自被0-2个R4a取代的下列碳环和杂环环系之一：苯基、哌啶
基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基
(thiophenyl)、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、
异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑、噻二唑、三唑、1，2，3-噁
二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二
唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、
1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，5-三唑、1，3，4-三唑、苯并呋喃、苯
并噻喃、吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吲唑、苯并异
噁唑、苯并异噻唑和异吲唑；Y也可以选自下列双环杂芳基环系：
Figure A9880605100102
K选自O、S、NH和N。
3.权利要求2的化合物，其中：D-E选自：
1-氨基异喹啉-7-基；1，3-二氨基异喹啉-7-基；1，4-二氨基异喹啉
-7-基；1，5-二氨基异喹啉-7-基；1，6-二氨基异喹啉-7-基；1-羟基
-异喹啉-7-基；4-氨基喹唑啉-6-基；2，4-二氨基喹唑啉-6-基；
4，7-二氨基喹唑啉-6-基；4，8-二氨基喹唑啉-6-基；1-氨基(2，3-二
氮杂萘)-7-基；1，4-二氨基(2，3-二氮杂萘)-7-基；1，5-二氨基(2，3-
二氮杂萘)-7-基；1，6-二氨基(2，3-二氮杂萘)-7-基；4-氨基蝶啶-6-
基；8-氨基-1，7-萘啶-2-基； 5-氨基-1，6-萘啶-3-基；5-氨基-2，6-
萘啶-3-基；3-氨基苯并异噁唑-5-基；3-氨基苯并异噻唑-5-基；
1-氨基-3，4-二氢异喹啉-7-基和1-氨基异吲哚-6-基；M选自：
Figure A9880605100121
Z选自(CH2)rC(O)(CH2)r和(CH2)rC(O)NR3(CH2)r；且Y选自被0-2个R4a取代的下列碳环和杂环环系之一：苯基、哌啶
基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯
基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、
咪唑基、噁二唑、噻二唑、三唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、
1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、
1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，5-三
唑、1，3，4-三唑、苯并呋喃、苯并噻喃、吲哚、苯并咪唑、苯并
噁唑、苯并噻唑、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑和异吲唑。
4.权利要求3的化合物，其中：D-E选自：
1-氨基异喹啉-7-基；1，3-二氨基异喹啉-7-基；1，4-二氨基异喹啉
-7-基；1，5-二氨基异喹啉-7-基；1，6-二氨基异喹啉-7-基；1-氨基
(2，3-二氮杂萘)-7-基；1，4-二氨基(2，3-二氮杂萘)-7-基；1，5-二氨
基(2，3-二氮杂萘)-7-基；1，6-二氨基(2，3-二氮杂萘)-7-基；4-氨基
蝶啶-6-基； 8-氨基-1，7-萘啶-2-基；5-氨基-1，6-萘啶-3-基； 5-氨
基-2，6-萘啶-3-基；3-氨基苯并异噁唑-5-基；1-氨基-3，4-二氢异
喹啉-7-基和1-氨基异吲哚-6-基；M选自：
Figure A9880605100131
A选自：
被0-2个R4取代的C5-6碳环残基，和
含有1-4个选自N、O和S杂原子并被0-2个R4取代的5
-6元杂环环系；Y选自被0-2个R4a取代的下列碳环和杂环环系之一：苯基、哌啶
基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯
基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、
咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑、噻二唑、三唑、1，2，3-噁二唑、
1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3-噻二唑、
1，2，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-
三唑、1，2，5-三唑和1，3，4-三唑；在各种情况下R2均选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、被0-2个R4b
取代的C5-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S的杂原子且
被0-2个R4b取代的5-6元杂环体系；在各种情况下R2a均选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、苯乙基、被0
-2个R4b取代的C5-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S
的杂原子且被0-2个R4b取代的5-6元杂环体系；在各种情况下R2b均选自CF3、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、被0
-2个R4b取代的C5-6碳环残基和含有1-4个选自N、O和S
的杂原子且被0-2个R4b取代的5-6元杂环体系；在各种情况下R2c均选自CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、
被0-2个R4b取代的C5-6碳环残基和含有1-4个选自N、O
和S的杂原子且被0-2个R4b取代的5-6元杂环体系；或者R2和R2a与它们所连接的原子一起结合形成被0-2个R4b取代
的选自下列的环：咪唑基、吗啉代、哌嗪基、吡啶基和吡咯烷基；在各种情况下R4均选自H、＝O、OR2、CH2OR2、F、Cl、C1-4
烷基、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(O)R2c、CH2C(O)R2c、
C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、CH(＝NS(O)2R5)NR2R2a、
SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、S(O)2R5和CF3，前提为如果B为H，那么R4不是四唑、C(O)-烷氧基和C(O)NR2R2a；在各种情况下R4a均选自H、＝O、(CH2)rOR2、F、Cl、C1-4烷基、
NR2R2a、CH2NR2R2a、NR2R2b、CH2NR2R2b、(CH2)rC(O)R2c、
NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、C(O)NH(CH2)2NR2R2a、
NR2C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a、S(O)2R5和CF3；和在各种情况下R4b均选自H、＝O、(CH2)rOR3、F、Cl、C1-4烷基、
NR3R3a、CH2NR3R3a、C(O)R3、CH2C(O)R3、C(O)OR3c、
C(O)NR3R3a、CH(＝NR3)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4烷
基、NR3SO2CF3、NR3SO2-苯基、S(O)2CF3、S(O)2-C1-4烷基、
S(O)2-苯基和CF3。
5.权利要求4的化合物，其中：所述化合物选自：D-E选自：
1-氨基异喹啉-7-基；1，3-二氨基异喹啉-7-基；1，4-二氨基异喹啉
-7-基；1，5-二氨基异喹啉-7-基；1，6-二氨基异喹啉-7-基；8-氨基
-1，7-萘啶-2-基；5-氨基-1，6-萘啶-3-基；5-氨基-2，6-萘啶-3-基；
3-氨基苯并异噁唑-5-基；1-氨基-3，4-二氢异喹啉-7-基和1-氨基
异吲哚-6-基。
6.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐：1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(4’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；3-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]-5-甲基异噁唑啉；3-(异喹啉-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]-5-甲基异噁唑啉；3-(异喹啉-7’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]-5-甲基异噁唑啉；3-(2’-氨基苯并咪唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-5-甲基异噁唑啉；3-(3’-氨基吲唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-5-甲基异噁唑啉；3-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-5-甲基异噁唑啉；3-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；3-(1-氨基-异喹啉-7-基)-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑；3-(4-氨基-异喹啉-7-基)-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑；3-(异喹啉-7-基)-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑；1-(喹啉-2-基甲基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(喹啉-2-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基吲唑-5’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基吲唑-5-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-(苯基)吡啶-2-基氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-甲基-5-[异喹啉-7-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-乙基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-异丙基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(2’，4’-二氨基喹唑啉-6’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(4’-氨基喹唑啉-6’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[4-(N-吡咯烷基羰基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基(2，3-二氮杂萘)-7’-基(pthalazin-7’-yl))-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[[5-[(2’-氨基磺酰基)苯基]吡啶-2-基]氨基羰基]-5-(甲磺酰氨基甲基)异噁唑啉；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2-氟-4-吗啉代苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-(2’-异丙基咪唑-1’-基)苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-(2’-乙基咪唑-1’-基)苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-[(2’-二甲氨基甲基)咪唑-1’-基]苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-[(2’-甲氧基甲基)咪唑-1’-基]苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-[(2’-二甲氨基甲基)咪唑-1’-基]-2-氟苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[(2-甲氧基-4-(2’-甲基咪唑-1’-基)苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-(2’-异丙基咪唑-1’-基)-2-氟苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[[4-(2’-乙基咪唑-1’-基)-2-氟苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-(2’-乙基咪唑-1’-基)-2-氟苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-[(2’-甲氧基甲基)咪唑-1’-基]苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-[(2’-二甲氨基甲基)咪唑-1’-基]苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-[(2’-甲基)苯并咪唑-1’-基]苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2’-乙基咪唑-1’-基苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-(2’-乙基咪唑-1’-基)-2，5-二氟苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2-氟-4-吗啉代苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2’-异丙基咪唑-1’-基苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-(2’-甲基咪唑-1’-基)-2-氟苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氨基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-硝基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[4-(2’-甲基咪唑-1’-基)苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[2-二甲基-4-(N-吡咯烷基(pyrrolidino)羰基)苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[2-吡咯烷基-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[2-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[5-[(2’-甲磺酰基)苯基]嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[(2’-甲磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[[5-[(2’-氨基磺酰基)苯基]吡啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[[(2’-甲磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基]氨基羰基]四唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[[4-(2’-甲基咪唑-1’-基)苯基]氨基羰基]四唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基)氨基羰基]四唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2-(N-吡咯烷基)-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基)氨基羰基]四唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-5-[[(2’-氨基磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-5-[[(2’-甲磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[4-(2’-甲基咪唑-1’-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[4-(2’-甲基咪唑-1’-基)-2-氟苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[4-(1’-甲基咪唑-2’-基)-2-氟苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[4-(2’-氨基咪唑-1’-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-二甲氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酰胺；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-(羟甲基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-[二甲氨基甲基]-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-4-甲酸乙酯；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-4-甲酸；1-(1’，2’，3’，4’-四氢异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-[(2’-甲氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]-5-甲基吡唑；1-(4’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)-苯基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(5-(2’-甲磺酰基苯基)吡啶-2-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-甲基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基-异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-乙基-5-[(2’-甲氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-乙基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-丙基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-丙基-5-[(2’-甲氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-丙基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-乙基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-乙基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-乙基-5-[4-(N-吡咯烷基羰基-1-基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[4-(咪唑-1’-基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[3-氟-4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(1’-氨基异喹啉-7’-基)-3-三氟甲基-5-[2-氟-4-(2-甲基咪唑-1’-基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-甲基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[2-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基-氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(5-(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(5-(2’-甲磺酰基苯基)嘧啶-2-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-甲基-5-[(4-(吡啶-3’-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(4-(吡啶-3’-基-3-氟苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基吲唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基吲唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基吲唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[2-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基吲唑-5’-基)-3-甲基-5-[(4-(吡啶-3’-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基吲唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(4-(吡啶-3’-基-3-氟苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基甲基萘-2’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[3-氟-2’-羟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-甲氨基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-溴代甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-吡啶鎓甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-N-吡咯烷基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-咪唑-1”-基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[((2’-(4”-叔丁氧基羰基)哌嗪-1”-基甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[((2’-(N，N-二甲氨基)吡啶鎓甲基)-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-哌嗪-1”-基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-N-甲基吗啉鎓甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-N-吗啉代甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-(N-甲基-N-甲氧基氨基)-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]三唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]三唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-5-[(2’-二甲氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[(2’-二甲氨基甲基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；和1-(3’-氨基苯并异噁唑-5’-基)-3-乙基-5-[4’-(2”-二甲氨基甲基咪唑-1”-基)-2’-氟苯基)氨基羰基]吡唑。
7.药用组合物，它含有药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-6中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
8.治疗或预防血栓疾病的方法，该方法包括给予需要的病人治疗有效量的权利要求1-6中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
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