[go: up one dir, main page]

UA57780C2 - Інгібітори фактора ха, фармацетична композиція та спосіб лікування або запобігання тромбоемболічним порушенням - Google Patents

Інгібітори фактора ха, фармацетична композиція та спосіб лікування або запобігання тромбоемболічним порушенням Download PDF

Info

Publication number
UA57780C2
UA57780C2 UA99105577A UA99105577A UA57780C2 UA 57780 C2 UA57780 C2 UA 57780C2 UA 99105577 A UA99105577 A UA 99105577A UA 99105577 A UA99105577 A UA 99105577A UA 57780 C2 UA57780 C2 UA 57780C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pyrazole
biphen
aminocarbonyl
aminobenzisoxazol
fluoro
Prior art date
Application number
UA99105577A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Патрік Я. Лем
Чарльз Г. Кларк
Келіа Домінгес
Джон Метью Февіг
Квай Хан
Дональд Жозе-Філіп Пінто
Джеймс Рассел Пруітт
Мімі Ліфен Кван
Original Assignee
Брістол-Майєрс Сквібб Фарма Компані
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Брістол-Майєрс Сквібб Фарма Компані filed Critical Брістол-Майєрс Сквібб Фарма Компані
Publication of UA57780C2 publication Critical patent/UA57780C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Ця заявка описує нітроген, який містить гетероароматичні сполуки та їх похідні Формули (І) або фармацевтично прийнятні форми їх солей, кільця D-E являють собою імітатори гуанідину, які використовують як інгібітори фактору Ха.

Description

Опис винаходу
Даний винахід взагалі стосується нових імітаторів гуанідину, які є інгібіторами трипсиноподібних 2 ферментів протеази серину, особливо фактору Ха, фармацевтичні композиції, які вміщують подібні імітатори, та способи які використовують подібні імітатори як протикоагуляційні агенти для лікування та запобігання тромбоемболічних порушень.
Міжнародна заявка У/О 96/28427 описує протикоагулянти бензамідину формули: я 6 я о (4 ве--- | ---д7
Кк ше до ар щ д2 де 7" та 77 являють собою оксиген, М(К), сірку або ОСН», а центральне кільце може бути або фенільним або різновидами гетероциклів. Сполуки, які заявляються у даному винаході, не вміщують зв'язуючого компоненту 7! або зразків вищезазначених сполук, які отримують у результаті заміщення.
Міжнародна заявка МО 95/13155 та Міжнародна РСТ заявка 5 96/07692 описують ізоксазолінові та ізоксазольні антагонисти рецептора фібриногена формули: діб ве х о
НК см кул в М. У в Ут- Ге) де В! може бути основною групою, 0-М може бути шестичленним ароматичним кільцем, М/-Х може бути різновидом лінійних або циклічних груп, а М може бути оксигрупою. Таким чином, ці сполуки усі вміщують кислотно-функціональні групи(тобто, МУ-Х-С(-0)-М). На відміну від них, сполуки, які заявляються у даному (ав) винаході, не вміщують кислотно-функціональні групи. со
Європейський Патент ЕР 0513387 описує активні інгібітори оксигену, які являють собою оксазоли та триазоли формули: - ва урн і - шк
М іт) ві де Х являє собою оксиген або сірку, 22 являє собою переважно гідроген, а обидва В! та ВЗ являють собою заміщені циклічні групи, при цьому принаймні одна з них є фенілом. Сполуки, які заявляються у даному « винаході, не стосуються цих видів оксазолів та триазолів. -о | : : самі :
Міжнародна Заявка УУО 95/18111 стосується антагонистів рецептора фібриногену, які вмішують основні та с кислотні закінчення, формули: . » (все) (78) де , 7 в вА-Ш-м7 "до «сл ве . де БВ' являє собою основне закінчення, О) являє собою алілен або зв'язуючий компонент у вигляді 7 гетероатому, М може бути гетероциклом, а частина молекули з правого боку представляє собою кислотне -І закінчення. Сполуки, які заявляються у даному винаході, не вміщують кислотного закінчення, наведеного у заявці УМО 95/18111. бо У Патенті Сполучених Штатів Мо5,463,071 Хіммельсбах та інші(Ніттеївраси еї аї) описують інгібітори о агрегації клітин, які являють собою 5-членні гетероцикли формули:
Хі хх Хе
Ху-Ха
Ф, де гетероцикл може бути ароматичним, а групу А-В-С та групу Е-Р-О приєднують до кільцевої системи. Група ко А-В-С може являти собою велику кількість різних замінників, які включають основну групу, що приєднана до ароматичного кільця. Проте, група Е-Р-Ю може бути притягнутою до кислотної функціональної групи, яка бо Відризняється від тих, що пропонує даний винахід. До того ж, використання даних сполук як інгібіторів фактору
Ха не обговорювалося.
Бейкер та інші(ВакКег еї аї) у Патенті Сполучених Штатів Мо5137103 обговорювали 5-НТ. антагонисти, які являють собою індол-заміщені п'ятичленні гетероароматичні сполуки формули: б5
Я дг ан
НО:
У-2 де ВЕ! може бути піролідином або піперидином, а А може бути основною групою, яка включає аміногрупу та амідіногрупу. Проте, Бейкер та інші не відмічали, що А може бути заміщеною кільцевою системою, подібною до тої, що міститься у заявлених у даному винаході гетероароматичних сполуках. 70 Бейкер та інші(Вакег еї а) у Міжнародній Заявці УУО 94/02477 обговорювали 5-НТ 4 антагонисти, які являють собою імідазоли, триазоли або тетразоли формули: 1
Мк 1
Кум 5ив уче
АТУ-7 де В! представляє собою атом нітрогену, який вміщує кільцеву систему, або атом нітрогену заміщений циклобутаном,а а А може бути основною групою, яка включає аміногрупу та амідіногрупу. Проте, Бейкер та інші не відмічали, що А може бути заміщеною кільцевою системою, подібною до тої, що міститься у заявлених у даному винаході гетероароматичних сполуках.
Тідуєлл та інші(ідмжей! еф а) у 9. Мей Спет. 1978, 21(7), 613 - 623, описує серії похідних діариламідину, які включають 3З,5-біс(4-амідінофеніл)ізоксазол. Цю серію сполук перевіряли проти тромбину, трипсіну та панкреатичного калікрейну. с
Сполуки, які заявляються у даному винаході, не вмішують ці типи сполук. Активований фактор Ха, головна г) практична роль якого полягає у генерації тромбина за допомогою обмеженого протеолізом протромбіна, утримує центральну позицію, яка пов'язує внутрішні та зовнішні механизми активації у кінцевому загальному шляху коагуляції крові. Генерація тромбіну, кінцева протеаза серину на шляху до генерації згустку фібрину, від її попередника підсилюють за допомогою формування комплексу протромбінази(фактор Ха, фактор М, Са" та о фосфоліпід). Оскільки розраховано, що одна молекула фактору Ха генерує 138 молекул тромбіну (ЕІоаї, 5., 0
Магаді, К.: Оптимізація умов для каталітичного ефекту фактору ІХа-фактору комплексу МІ: Можлива роль комплексу у підвищенні коагуляції крові. (Оріїтігайоп ої сопайіопе їог (Ше сайамуіс епПесі ої Ше Тасіог -
ЇХа-їтасіог МІ сотрієех: Ргораріє гоїе ої (Ше сотрієех іп (Ше атрійісайоп ої ріооа соадиіайцйоп) Тиготр. Кев. ра 1979, 75, 617 - 629), то інгібірування фактору Ха може бути більш ефективним ніж інактивація тромбіну у системі переривання коагуляції крові. о
Таким чином, ефективні та особливі інгібітори фактору Ха необхідні як потенційно корисні терапевтичні агенти для лікування тромбоемболічних порушень. Тому бажано відкривати нові інгібітори фактору Ха.
Відповідно одним з об'єктів даного винаходу є забезпечення нових імітаторів гуанідину, які є ефективними « як інгібітори фактору Ха, або їх фармацевтично прийнятних солей або їх пропрепаратів. З 70 Іншим об'єктом даного винаходу є забезпечення фармацевтичних композицій, які вміщують фармацевтично с допустимий носій та терапевтично ефективну кількість принаймні однієї зі сполук даного винаходу або її з» фармацевтично прийнятної солі або її пропрепаратів.
Іншим об'єктом даного винаходу є забезпечення способу для лікування тромбоемболічних порушень, який включає введення хворому пацієнту, якому необхідно таке лікування, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї зі сполук даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або форми її пропрепаратів. і-й Є також і інші об'єкти, що станут очевидними під час детального опису, які були досягнути за допомогою -І відкриття винахідників, такі як сполуки формули (1):
М зо у о 50
І9) (зе) або їх фармацевтично прийнятна сіль або форми їх пропрепаратів, у яких групи 0, Е та М визначені нижче, є ефективними інгібіторами фактору Ха.
Таким чином, у першій реалізації даний винахід забезпечує нові сполуки формули (1):
М о С з (19) во або їх стереоізомер або їх фармацевтичне прийнятна сіль, де: кільце Ю вибирають з-СНЬМ-СН-, -«СНЬСНЬьМ-АСН-, 5--ленна ароматична система, яка вміщує від 0 до 2 гетероатомів, які вибирають з групи: атом нітрогену, атом оксигену та атом сульфуру; кільце О є заміщеним 0 - 2К, при умові що коли кільце О є незаміщеним, то воно містить принаймні один гетероатом; 65 кільце Е містить від 0 до 2 атомів нітрогену і є заміщеним 0 - 1К;
К вибирають з групи: атом хлору, атом фтору, атом брому, атом іоду, ОН, Сіз-алкокси, МН»,
МН(С..з-алкіл), М(Су. з-алкіл)», СНЬМН», СНЬМН(С 4. з-алкіл), СНЬМ(С. з-алкіл)», СсНЬСНоМН»,
СНЬСНЬМН(С 4. з-алкіл) та СНЬСНЬМ(С.з-алкіл)»;
М вибирають з групи: я ве в'я віз 9 о І -в о- удав в 27А-в н 2-д-В
Ма а М в ь М с Мах де а й м див яз жк ВК І ух их / 5 706 к т дія (ве зу пев 2 в ' Раш й вд ної, Лі ЇХ оби У вд лк | А-В / я за / Ак дв х, де б» й вч М жав С Фе т в. п о у р я» ях й ; ст» 7 де Ук я | ден КД С а-кв жо, чо М. В. М. р М з, о, І, в'я та дз МО
У М М ре я и, м | Її, й ї і, ву х м-й м в' віз се / во ОДУ о
У 7 ! бов вв! Ув я» Гч ва Де що
Ж 5 Кри Я
М Й у му (ав) 30 М, рук 27в Мк, во со аа ев (ее) рве с, Ка ре
Ми У й У У - міх, во 27 "в і тв Й 27 в
Ля ща у їх ев - щ 35 М М в ю
У х У / ря шли кк тв ' 277ев ря і ве тт
У Дя ик. ри» « й У, У ХУ 7 ін у и в (7 У . и? ож г я д-Е пл Ж-к-В ря 45 РР я й да в т т о я /х у Й апі у л -і - су г - | д-В я 55 "и 50 со Т являє собою атом оксигену або атом сульфуру ; 62 У являє собю атом оксигену, або атом сульфуру;
Уа являє собою МН або МЕ 79; 7 вибирають з групи: зв'язок, С 44-алкілен, (СНо)О(СНо), (СНОХМАЗ(СНо), (СНо)С(О) (СНао), (СНОС(ОЮ(СНо (СНоОС(О) (СНо); (СНос(ОжМВ(СНо, (СНоУМАЗС(ОХСНо) (СНоОС(О(СН) іФ) (СНД ОоС(ОМА СН)» (СНОМ С(О)МА (СН), (СНо)В(О)р(СНо)у, (СНоВОоМА (СН), (СНоМА? 80» (СН); ко (сном 802 (СНО)Г, при умові, що 7 не формує зв'язків типу М-М, М-О, М-5, МСНОМ, МСНЬО або МСН»еБ5 з кільцем М або групою А; 60 Ва та ВЕ"? незалежно один від одного відсутні або їх вибирають з групи: -«СНо)-, -«СНАСН-В", МСНоВ, основ", ЗСНнов", МН(СНо)х(СНоХА", О(СНо)х(СНоХА, та В(СНО) (СНО; у іншому варіанті, Б'2 та Б? коли вони приєднані до суміжних атомів карбону, разом з атомами, до яких вони приєднані, формують 5--ленне насичене, частково насичене або насичене кільце заміщене 0 - 227, та яке містить від 0 до 2 гетероатомів, які вибирають з групи, яка складається з атомів нітрогену, оксигену або 65 сульфуру;
у іншому варіанті, коли 7 являє собою С(О)МН та В 12 є приєднаним до карбону кільця суміжного до 7, тоді Ка являє собою С(О), який замішує гідроген аміду у 7, що приводить до формуваня циклічного іміду;
В" вибирають з групи: атом гідрогену, С. з-алкіл, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом іоду, -СМ, -СНО, (СЕЗ); СЕз, (СН.ОВ2, С(О)В22, ОС(ОВ2, (СЕ2)СО2В22, (0) р, МАВ? (СНІВ, СН(-Ме2УМв2 ва,
МК2се(сВ25, Мего(оОМНнеге, Мме2с(0)»82а, ос(оОМмегавоь, с(о)Ме2в2а, с(оО)МвусНноЮВ?, Обом,
МА25025825, Са в-карбоциклічний залишок заміщений 0 - 287, та 5 - 10-членна гетероциклічна система, яка містить від 1 до 4 гетероатомів, що вибирають з групи, яку складає атом нітрогену, атом оксигену та атом 70 сульфуру заміщений 0 - 287;
В вибирають з групи: атом гідрогену, СН(СН»ОВО)», С(О)В2О, С(О)МА2В2а, (0825, (05829 та З02МВ2в28;
В? у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, СЕз, Су. в-алкіл, бензил, Сз в-карбоциклічний залишок заміщений 0 - 2875, та 5 - б-ч-ленна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атому сульфуру, заміщеного 0 - 2875; 12 га у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, СЕз, Сі в-алкіл, бензил, фенетил,
Сз д-карбоциклічний залишок заміщений 0 - 2875, та 5 - б--ленна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атому сульфуру, заміщеного 0 - 2875; 2 у кожній реалізації вибирають з групи СЕз, С4.4-алкокси, С..в-алкіл, бензил, Сз 6б-карбоциклічний залишок заміщений 0 - 2875, та 5 - б-ч-ленна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атому сульфуру, заміщеного 0 - 2875; в2с у кожній реалізації вибирають з групи СЕз, ОН, Сі -алкокси, Сі в-алкіл, бензил, Сз.в-карбоциклічний залишок заміщений 0 - 2875, та 5 - б-ч-ленна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які с 29 вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атому сульфуру, заміщеного 0 - 2875; Ге) у іншому варіанті, 22 та га, разом з атомом, до якого вони приєднані, об'єднуються, що приводить до формування 5-ти або 6б-ти членного насиченого, частково насиченого або ненасиченого кільця заміщеного 0 - 25. та яке містить від О до 1 додаткових гетероатомів, які вибирають з групи, яка складається з атомів о
Зо Нітрогену, оксигену або сульфуру;
ЕЗ у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, С..4-алкіл та феніл; со ва у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, Сі. д-алкіл та феніл; - 235 у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, С..4-алкіл та феніл; чн вс у кожній реалізації вибирають з групи: Су -алкіл та феніл;
А вибирають з групи: Сз.10-карбоциклічний залишок заміщений 0 - 287, та 5-6-ч-ленна гетероциклічна юю система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атому сульфуру, заміщеного 0 - 287;
В вибирають з групи: атом гідрогену, У та Х-У; « дю Х вибирають з групи: Сі.д-алкілен, -«СК7(СВ"вВРусНгу-, -с(0)-, -Ф(-МА")-, -СВЯ(МА В)-, -СВОВ)-, ту с -се7(582)-, -С(0)СВ2в2а-, -сВ2вгас(О)-, -8(О)р-, -8В(О)6РСВ2в2а-, -СВ?В28(О)р-, -5(0)5М82-, -МАК28(0)»-, . -МЕ28(0)Св2тга-, 0 -сСВ2в2а5(0)5МВ2-, -МА285(0)2М2-, -С(0О)МВ2-, 0 -МВ2С(0)-, -СК(О)МВ2Св2в28., -» -МК2с(оО)св2вга. «свгвгас(омв2-, -сВ2вгамв2о(0)-, -МВ2С(Ф0О-, -МВ2С(ОМе2-, -МВ2-, -МВосвовга., -св?в7аМв., О, -СВ?В?20- та ОС.
М вибирають з групи: (СНо)МВ2т?а, при умові, що Х-М не формує зв'язків типу М-М, О-М або 58-М, і-й С 4р-карбоциклічний залишок заміщений 0 - 2878, та 5 - б-ч-ленна гетероциклічна система, що містить від 1 -і до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атому сульфуру, -1 заміщеного 0 - 287;
В" у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, хО, (СНо)ОВ?, атом фтору, атом хлору, атом
Со брому, атом іоду, Сід-алкіл, -СМ, МО», (СНоХМАВ2В?а, (СНо)С(ОВ?Я, Мв2с(ОВ2?, с(оО)Мв2ва,
І») Мвгс(О)Ме2вга, сНн(-МеОМв2вга, сНн(-Ме(0)ов)Мв2вга, Мне(с-ме2)Мв2ва, с(оОМнНесмемв2 ва,
ОМ 2в2а, МК28502М282а, МЕ»50»-Су 4-алкіл, МЕ2850585, (ОРЕ, (СЕ) СЕЗ, МСНоВ!, ОСНОВ", 8СНоВТ,
М(СН2)(СНоА", та В(СНо)(СНоХА; у іншому варіанті, один з В" являє собою 5 - б--ленний ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4
ГФ) гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та сульфуру;
ГІ при умові, що коли В являє собою гідроген, тоді В" є іншим ніж тетразол, С(О)-алкокси та С(СО)МА2В 28; ва у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, 50, (СНОХОВ, (СН) -Е, (СНо)-Вг, (СН) -СІ, атом 6о оду, Сі-алкіл, -СМ, МО», (СНоХМв?в?а, (СНо)МВ2В??, (СНо)С(ОВЄ, МегС(0825, с(О)Ме2в2а, с(о)Мн(СН.О)Мвгвга, мегс(О)Мв ва, сСН(-МА?)Мв?в?а, Мне(с-магмвов?а, 802Мв7вла, Ме?502МА?ва,
МК2805С. д-алкіл, С(О)МНЗО»СУ д-алкіл, МА280285, (ОР та (СЕо)гСЕз; у іншому варіанті, один з 72 являє собою 5 - б--ленний ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та сульфуру, та заміщених 0 69185,
2? у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, 50, (СНО, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом іоду, Сі .4-алкіл, -СМ, МО», (СНОМ ва, (СНо)С(ОВ3, (СНозуС(ООЮвВ З, МеЗс(со)В3а, с(ОМе Ва,
МеЗс(оОМмеЗвЗа, сн(-МеЗ)МвЗвЗа, МнНУс(-Ме)МвЗвЗа, Ома, МеЗ50оМева, МеЗ50»сС. 4-алкіл,
МАЗ5О»-феніл, Б(О)рРСЕ, З(О)р-Сі. а-алкіл, З(О)р-феніл та (СР2),СЕ 3;
ВЗ у кожній реалізації вибирають з групи: СЕз, Сі в-алкіл, феніл заміщений 0 - 225, та бензил заміщений 0 - 285: во у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, ОН, (СНО) ОК, атом фтору, атом хлору, атом брому, )0 атом іоду, Сі.д-алкіл, -«СМ, МО», (СНо)МВ7ва, (СНо)С(О)В7Ь, Ме?с(О)В?», Ме?с(О)МА вла, СН(-МА?)МН»,
МНе(с-МнмМн», 802Мв2в27а, МВ?502МВ2в22 та МА?80»С. г-алкіл; п вибирають з 0, 1, 2 та 3; т вибирають з 0, 1 та 2; р вибирають з 0, 1 та 2; г вибирають з 0, 1, 2 та 3; з вибирають з 0, 1 та 2; та Її вибирають з 0 та 1. (2) У кращій реалізації даний винахід забезпечує нові сполуки, де:
О0-Е вибирають з групи: /1-аміноізохінолін-7-іл; 1,3-діаміноізохінолін-7-іл; 1,4-діаміноізохінолін-7-іл; 1,5-діаміноізохінолін-7-іл; 1,6-діаміноізохінолін-7-іл; 1-аміно-3-гідрокси-ізохінолін-7-іл; 1-аміно-4-гідрокси-ізохінолін-7-іл; 1-аміно-5-гідрокси-ізохінолін-7-іл; 1-аміно-б-гідрокси-ізохінолін-7-іл; 1-аміно-3З-метокси-ізохінолін-7-іл; 1-аміно-4-метокси-ізохінолін-7-іл; 1-аміно-5-метокси-ізохінолін-7-іл; 1-аміно-6-метокси-ізохінолін-7-іл; 1-гідрокси-ізохінолін-7-іл; 4-амінохіназол-б-іл; 2,4-діамінохіназол-б-іл; 4,7-діамінохіназол-б-іл; 4,8-діамінохіназол-б-іл; 1-амінонафталаз-б-іл; 1,4-діамінонафталаз-б-іл; Га 1,5-діамінонафталаз-б-іл; 1,6-діамінонафталаз-б-іл; 4-аміноптерид-6-іл; 2,4-аміноптерид-6-іл; 4,6-діаміноптерид-6б-іл; 8-аміно-1,7-нафтірид-2-іл; 6б,8-діаміно-1,7-нафтірид-2-іл; о 5,8-діаміно-1,7-нафтірид-2-іл; 4,8-діаміно-1,7-нафтірид-2-іл; З,8-діаміно-1,7-нафтірид-2-іл; 5-аміно-2,6-нафтірид-З-іл; 5,7-діаміно-2,6-нафтірид-3-іл; 5,8-діаміно-2,6-нафтірид-3-іл; 1,5-діаміно-2,6-нафтірид-3-іл; 5-аміно-1,6-нафтірид-З-іл; 5,7-діаміно-1,6-нафтірид-3-іл; ав! 5,8-діаміно-1,6-нафтірид-з-іл; 2,5-діаміно-1,6-нафтірид-3-іл; З-аміноіндазол-5-іл; З-гідроксиіндазол-5-іл;
З-амінобензізоксазол-5-іл; З-гідроксибензізоксазол-5-іл; З-амінобензізотіазол-5-іл; со
З-гідроксибензізотіазол-б-іл; 1-аміно-3,4-дигідроізохінолін-7-іл; та 1-аміноізоіндол-б-іл; рч-
М вибирають з групи: в'я діа - п ва ю
МУ а Маю вд ь пт ту 5 їх їх А. ук 18 / -ие- вв зв'я тво у -я х с В; І й і ще І чи г» м хв т Ян ке су ЕВ С р Ум усе 1 п в а Ї хи -І А" ва віз Й пе, Тл
В. сни : Ки Ку в-не бо о І, «ЇЇ Ав, Ав Її у с ден міома ле!» їх М, 7 М 2
У в 277 в 77 в
Ф! що ее в яв в | У-к з тр Мек та М М
М М в Ми й і й Ж. бо 2--в 177 в гВ я Кк тт р) та н- ап Му Й у; ( А бо п 27ОТАВ
7 вибирають з групи: (СНОКС(ОХСНо)» (СНоС(ОФ(СН»), (СНоС(ОМВ СН») (СНоХВ(Ор(СНо); та (сН.),;50оМА (СН); та У вибирають з однієї з наступних карбоциклічних та гетероциклічних систем, які заміщюють 0 - 28 79; 2 феніл, піперидиніл, піперазиніл, піридил, піримідил, фураніл, морфолініл, тіофеніл, піроліл, піролідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, оксадіазол, тіадіазол, триазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,2,5-оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,3,4-тіадіазол, 1,2,3З-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,5-триазол, 1,3,4-триазол, бензофуран, бензотіофуран, індол, бензімідазол, бензоксазол, бензтіазол, індазол, бензізоксазол, бензізотіазол та ізоіндазол;
УМХ може бути також вибраним з наступних біциклічних гетероарильних кільцевих систем: ме: кое Кути «б р їх ех що ме МОЮ кбеиМ вда "Кв
К вибирають з атомів оксигену, сульфуру, МН та атому нітрогену.
ІЗ) У найкращій реалізації даний винахід забезпечує нові сполуки, де:
О0-Е вибирають з групи: /1-аміноізохінолін-7-іл; 1,3-діаміноізохінолін-7-іл; 1,4-діаміноізохінолін-7-іл; 1,5-деаміноізохінолін-7-іл; 1,6-діаміноізохінолін-7-іл; 1-гідроксиізохінолін-7-іл; 4-амінохіназол-б-іл; 2,4-діамінохіназол-б-іл; 4,7-діамінохіназол-б-іл; 4,8-діамінохіназол-б-іл; 1-амінонафталаз-б-іл; 1,4-діамінонафталаз-б-іл; 1,5-діамінонафталаз-б-іл; 1,6-діамінонафталаз-б-іл; 4-аміноптерид-6-іл; 8-аміно-1,7-нафтірид-2-іл; 5-аміно-1,6-нафтірид-З-іл; 5-аміно-2,6-нафтірид-З-іл; 6б,8-діаміно-1,7-нафтірид-2-іл; 5,8-діаміно-1,7-нафтірид-2-іл; 4,8-діаміно-1,7-нафтірид-2-іл; с
З,8-діаміно-1,7-нафтірид-2-іл; 5-аміно-2,6-нафтірид-З-іл; З-амінобензізоксазол-5-іл; Ге)
З-амінобензізотіазол-5-іл; 1-аміно-3,4-дигідроізохінолін-7-іл; та 1-аміноізоіндол-б-іл;
М вибирають з групи: д'з т д-В о
А. Ко Й ї ці ше й Х що А с а улов ую В Ге) ' І
В-А че
В-А 7 ( ух й . / рай Йо ї- -- ве М кА з5 м м Че їв юю м І що п тв К і ух ) їй ва -е-тта / -3 ва ра ч я щи | й З с а У 5 І ів за - в в'я п д М-М
Кк у Гу МІ рани 175 В; Ї К А в ж 1 м й: м "в Ї У -і Во а В ца лю р - Х / А. М у: ї хв во 2-Асв
ОВ В
(ее) Бь вв її о 7 вибирають з групи: (СНо)(С(О) (СНо)г та (СНо)ЇС(ОМВ (СН);
Та У вибирають з однієї з наступних карбоциклічних та гетероциклічних систем, які заміщюють 0 - 28 79; феніл, піперидиніл, піперазиніл, піридил, піримідил, фураніл, морфолініл, тіофеніл, піроліл, піролідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, оксадіазол, тіадіазол, триазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,2,5-оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,4-тіадіазол, (Ф) 1,3,4-тіадіазол, 1,2,3З-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,5-триазол, 1,3,4-триазол, бензофуран, бензотіофуран, ка індол, бензімідазол, бензоксазол, бензтіазол, індазол, бензізоксазол, бензізотіазол та ізоіндазол; 4 У більш найкращій реалізації даний винахід забезпечує нові сполуки, де: во О0-Е вибирають з групи: /1-аміноізохінолін-7-іл; 1,3-діаміноізохінолін-7-іл; 1,4-діаміноізохінолін-7-іл; 1,5-діаміноізохінолін-7-іл; 1,6-діаміноізохінолін-7-іл; 1-амінонафталаз-б-іл; 1,4-діамінонафталаз-7-іл; 1,5-діамінонафталаз-7-іл; 1,6-діамінонафталаз-7-іл; 4-аміноптерид-6-іл; 8-аміно-1,7-нафтірид-2-іл; 5-аміно-1,6-нафтірид-З-іл; 5-аміно-2,6-нафтірид-З-іл; 5-аміно-2,6-нафтірид-З-іл; З-амінобензізоксазол-5-іл;
З-амінобензізотіазол-5-іл; 1-аміно-3,4-дигідроізохінолін-7-іл; та 1-аміноізоіндол-б-іл; 65 М вибирають з групи:
пе віз М
Ї Ав і цч оп и т, и м 70 А вибирають з групи: Св 6б-карбоциклічний залишок заміщений 0 - 287, та 5 - 6б-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атому сульфуру, заміщеного 0 - 287;
У вибирають з однієї з наступних карбоциклічних та гетероциклічних систем, які заміщюють 0 - 2878; феніл, піперидиніл, піперазиніл, піридил, піримідил, фураніл, морфолініл, тіофеніл, піроліл, піролідиніл, оксазоліл, 75 ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, оксадіазол, тіадіазол, триазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,2,5-оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,2,5-тіадіазол, 1,3,4-тіадіазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,5-триазол, 1,3,4-триазол;
В? у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, СЕз, С. в-алкіл, бензил, Св в-карбоциклічний залишок заміщений 0 - 2875, та 5 - б-ч-ленна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атому сульфуру, заміщеного 0 - 2 75; ла у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, СЕз, Сів-алкіл, бензил, фенетил,
Ср д-карбоциклічний залишок заміщений 0 - 2 В, та 5 - б-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атому сульфуру, сч ов Заміщеного 0 - 2 ов; 225 у кожній реалізації вибирають з групи СЕз, Сі 4-алкокси, С. в-алкіл, бензил, Св в-карбоциклічний залишок і9) заміщений 0 - 2 Вб, та 5 - 6-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атому сульфуру, заміщеного 0 - 2 В 75;
Ве у кожній реалізації вибирають з групи СЕз, ОН, Сі.4-алкокси, Сі в-алкіл, бензил, С5-6-карбоциклічний о залишок заміщений 0 - 2 в, та 5 - б--ленна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які ее) вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атому сульфуру, заміщеного 0 - 2 В76; м у іншому варіанті, 22 та га, разом з атомом, до якого вони приєднані, об'єднуються, що приводить до формування кільця, яке вибирають з групи: імідазоліл, морфоліно, піперізиніл, піридил та піролідиніл, і - зв Заміщеного 0 - 2 ов; ю
В у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, хО, ОВ2, (СНо)ОВ?, атом фтору, атом хлору,
С. д-алкіл, МВ?В7а, СНОМ? В?а, с(О)Ве, СНос(О)В2е, с(ОМв? вла, СН(-Мв?)Мввла, сн(-М8(0)285)Мв ва, 802228, МВ?850»5-С. д-алкіл, 50282 та СЕ»; « при умові, що коли В являє собою гідроген, тоді В" є іншим ніж тетразол, С(О)-алкокси та С(СО)МА2В 28; 70 вла у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, ХО, (СНо)ОК, атом фтору, атом хлору, як с С. д-алкіл, Мв?ва, сСнНоМв?в?а, МВ", сНноМв"ВоВ, (СНоУС(ОВЄ, Ме?с(ОвВ?Ь, с(О)МКва, ;» с(оМн(СН.) МВВ га, МмВ2с(О)Мв ва, З02Мнвла, 5(0)285 та СЕ»; та
В у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, ОО, (СНо)ОВО, атом фтору, атом хлору,
С, уалкіл, МАЗвЗа, СНоМАЗВЗа, С(О)В3, СНоС(ОВУ, с(0)Овг, сС(О)МАвза, Ссн(-Ме)Ме вза, 802МАЗваа, й МАЗ805с. г-алкіл, МВЗ5О»-феніл, В(О)рСЕз, 5(О)р-Сі д-алкіл, З(О)р-феніл та (СЕ2),СЕ»з; -і ІБ) У найбільш найкращій реалізації даний винахід забезпечує нові сполуки, де: 0-Е вибирають з групи: 1-аміноізохінолін-7-іл; 1,3-діаміноізохінолін-7-іл; 1,4-діаміноізохінолін-7-іл; (ее) 50 1,5-діаміноізохінолін-7-іл; 1,6-діаміноізохінолін-7-іл; 8-аміно-1,7-нафтірид-2-іл; 5-аміно-1,6-нафтірид-З-іл; о 5-аміно-2,6-нафтірид-З-іл; 5-аміно-2,6-нафтірид-З-іл; З-амінобензізоксазол-5-іл; 1-аміно-3,4-дигідроізохінолін-7-іл та 1-аміноізоіндол-б-іл; (6) У ще найбільш найкращій реалізації даний винахід забезпечує нові сполуки, які вибирають з групи: 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-метил-5-(2'-аміносульфоніл-|1,11-бифен-4-іл)карбоніламіно|піразол; 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-метил-5-|((2'і-метилсульфоніл-|1,1"1-бифен-4-іл)карбоніламіно|піразол;
ГФ) 1-(4-Аміноїізохінол-7"-іл)-3-метил-5-((2'-аміносульфоніл-|1,1)-бифен-4-іл)карбоніламіно|піразол; з 1-(Ізохінол-7"-іл)-З3-метил-5-((2'-аміносульфоніл-|(1,11-бифен-4-іл)карбоніламіно|піразол; 3-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-|1,1"|-бифен-4-іл)карбоніламіно|-5-метилізоксазолін; во 3З-(Ізохінол-5'-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-|(1,11-бифен-4-іл)карбоніламіно|-5-метилізоксазолін; 3-(Ізохінол-7"-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-|1,11-бифен-4-іл)карбоніламіно|-5-метилізоксазолін; 3-(2-Амінобензімідазол-5 -іл)-5-(2'-аміносульфоніл-|1,1"1-бифен-4-іл)амінокарбоніл)|-5-метилізоксазолін; 3-(3'-Аміноіндазол-5'-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-|(1,1-бифен-4-іл)амінокарбоніл|-5-метилізоксазолін; 3-(3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((2'-аміносульфоніл-|(1,1"|-бифен-4-іл)амінокарбоніл|-5-метилізоксазолін; б 143-Амінобензізоксазол-5 -іл)-3-метил-5-((2 -аміносульфоніл-|1 "Пбифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 3-(1-Аміноізохінол-7-іл)-4-((2'-аміносульфоніл-|1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл/|-1,2,3-триазол;
3-(4-Аміноіїзохінол-7-іл)-4-((2'-аміносульфоніл-|1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|)|-1,2,3-триазол;
З-(ізохінол-7-іл)-4-((2'-аміносульфоніл-|(1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл/|-1,2,3-триазол; 1--«Хінол-2-ілметил)-3-метил-5-((2'-аміносульфоніл-|1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-«Хінол-2-іл)-3-метил-5-((2'-аміносульфоніл-|1,1"1-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(3-Аміноіндазол-5'-іл)-3-метил-5-((2'-аміносульфоніл-|1,1|1-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(3-Аміноіндазол-5-іл)-3-метил-5-((2'-аміносульфоніл-|1,1"|-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-(2'-аміносульфоніл-(феніл)пірид-2-іламінокарбоніл|піразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-(ізохінол-7-іл)амінокарбоніл|піразол; 70 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-етил-5-(2'-аміносульфоніл-|(1,1-бифен-4-іл)амінокарбонілі|піразол; 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-ізопропіл-5-((2'-аміносульфоніл-(|1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-22, 4-Діамінохіназол-б'-іл)-3-метил-5-((2'-аміносульфоніл-|1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(4-Амінохіназол-6'-іл)-3-метил-5-((2'-аміносульфоніл-|1,1|-бифен-4-іл)амінокарбонілі|піразол; 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-метил-5-І4-(М-піролідинілкарбоніл)феніламінокарбоніл|піразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5-іл)-З3-трифторметил-5-|(2'і-метилсульфоніл-З-фтор-І1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл
Іпіразол; 1-«1-Амінофталазин-7"-іл)-3-метил-5-(2'-аміносульфоніл-|1,1|-бифен-4-іл)карбоніламіно|піразол; 3-(3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((5-(2'-аміносульфоніл)феніл|пірид-2-іл|-5--метилсульфоніламінометил) ізоксазолін; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-(2-фтор-4-морфолінофеніл)амінокарбоніліпіразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-|((4-(2'-ізопропілімідазол-1-іл)феніл)амінокарбоніл|піразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-З3-трифторметил-5-|(4-(2'-етилімідазол-1-ілуфенілІамінокарбоніл|піразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((4-(2і-диметиламінометил)імідазол-1 -ілІфеніл|іамінокарбо ніл|піразол; сч 1-(3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-|((4-(2'-метоксиметил)імідазол-1'-ілфенілІамінокарбоніл|п іразол; (8) 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((4-(2-диметиламінометил)імідазол-1"-іл)|фрторфеніл|амінок арбоніл|піразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-|((2-метокси-4-(2'-метилімідазол-1'-ілфеніл|амінокарбоні о
Зо Ліпіразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((4-(2'-ізопропілімідазол-1'-іл)-2-фторфенілІ|амінокарбоні со л|піразол; М 1-(3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-З3-трифторметил-5-|((4-(2'-етилімідазол-1'-іл)-2-фторфенілІ|амінокарбоніл|пір азол; - 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-І((4-(2'-етилімідазол-1'-іл)-2-фторфеніл|амінокарбоніл|піразол; ю 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-І((4-(2'-метоксиметил)імідазол-1'-ілфеніл)амінокарбоніл|піразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((4-(2і-диметиламінометил)імідазол-1-ілІфеніліамінокарбоніл|піразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-І((4-(2'-метил)бензімідазол-1'-ілІфенілІамінокарбоніл|піразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((2'-етилімідазол-1'-ілфеніліамінокарбоніл|піразол; « 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|(4-(2'-етилімідазол-1-іл|-2,5-дифторфеніл|амінокарбоніл|піразол; з с 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((2-фтор-4-морфолінофеніл)амінокарбоніл|піразол; . 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|((2'-ізопропілімідазол-1'-ілфенілІамінокарбонілі|піразол; и?» 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-І((4-(2'-метилімідазол-1'-іл)-2-фторфенілІ|амінокарбоніл|піразол; 1-(3'-Амінобензізоксазол-5 -іл)-З-етил-5-((2'-аміносульфоніл-3-аміно-(1,1"|-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1--3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((2'-аміносульфоніл-З-нітро-(1,1|-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1 1--3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-І((4-(2'-метилімідазол-1 -іл)фенілІамінокарбоніл|піразол; 1--3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-(2-диметил-4-(М-піролідинокарбоніл)феніл|амінокарбоніл|піразол; і 1--3'-Амінобензізоксазол-5-іл)-3-етил-5-|((2-піролідино-4-(М-піролідинокарбоніл)феніл|-амінокарбоніл|піразол; - 1-(3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|((2-фтор-4-(М-піролідинокарбоніл)феніл|амінокарбоніл|піразол; 1--3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|((2'-аміносульфоніл-З-фтор-І(1,1|-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; со 1--3'-Амінобензізоксазол-5' -іл)-3-етил-5-((5-(2'-метилсульфоніл)фенілі|піримід-2-іл)іамінокарбоніл|піразол; о 1--3'-Амінобензізоксазол-5' -іл)-3-етил-5-((2'-метилсульфоніл)-3З-фтор-(1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1--3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((5-(2'-аміносульфоніл)феніліІпіримід-2-іліамінокарбоніл|піразол; 1--3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|(2'-метилсульфоніл)-3-фтор-І1,1-бифен-4-іл)амінокарбоніл|тетр 5Б азол, 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(4-(2'-метилімідазол-1'-іл)уфеніліамінокарбоніл|тетразол;
Ф, 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-І|(2'-аміносульфоніл)-І(1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|тетразол; ко 1-(3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((2-фтор-4-(М-піролідинокарбоніл)фенілІамінокарбоніл|тетразол; 1-(3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((2-(М-піролідино)-4-(М-піролідинокарбоніл)феніл|амінокарбоніл|тетразол; во 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-5-|(2'-аміносульфоніл)-3-фтор-(1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл)гетразол; 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-5-((2'-метилсульфоніл)-3-фтор-І1,1"|-бифен-4-іл)амінокарбоніл|тетразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((2'-аміносульфоніл)феніл|піримідин-2-іліамінокарбоніліпі разол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-З3-трифторметил-5-І4-(2'-метилімідазол-1'-іл)уфеніл)амінокарбоніл|піразол; 65 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-З3-трифторметил-5-І4-(2'-метилімідазол-1'-іл)-2-фторфеніл)-амінокарбоніліпі разол;
1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-І4-(1-метилімідазол-2"-іл)-2-фторфеніл)-амінокарбонілі/пі разол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-І4-(2'-аміноіїмідазол-1'-іл)уфеніл)-амінокарбоніл|піразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((2--диметиламінометил-З-фтор-І1,11-бифен-4-іл)амінокарб оніл|піразол;
Етилу 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-З-фтор-І1,1"|-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол-3-карбокс илат; 70 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((2'-аміносульфоніл-3-фтор-І(1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол-3-кар бонова кислота; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((2'-аміносульфоніл-3-фтор-І(1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол-3-кар боксамід;
Етилу 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((2'і-метилсульфоніл-З-фтор-І1,1|-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол-3-карбокс илат; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((2'-метилсульфоніл-З-фтор-І1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол-3-кар бонова кислота; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-(гідроксиметил)-5-((2-метилсульфоніл-З-фтор-І1,11-бифен-4-іл)амінокарбо
Ніл|піразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-І(диметиламінометил|)|-5-(2'-метилсульфоніл-З-фтор-І1,11-бифен-4-іл)аміно карбоніл|піразол;
Етилу 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((2'і-метилсульфоніл-З-фтор-І1,1|-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол-4-карбокс сч ов Мат; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((2'і-метилсульфоніл-З-фтор-І1,1|-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол-4-кар і) бонова кислота; 1-4(41,2,54-Тетрагідроізохінол-7"-іл)у-З3-метил 5-(2'-аміносульфоніл-|1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-(2'-метиламіносульфоніл-|(1,1"1-бифен-4-іл)карбоніламіно|-5-метилпіразол; о зо 1-(4-Аміноїізохінол-7'-іл)-3-метил-5-(2-метилсульфоніл-|1,1|-бифен-4-іл)карбоніламіно|піразол; 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-З3-трифторметил-5-((2'і-метилсульфоніл-|1,1|-бифен-4-іл)карбоніламіно|піразол; со 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-З3-трифторметил-5-|(2-фтор-4-(М-піролідинокарбоніл)-феніл)карбоніламіно|піразол; М 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-З-трифторметил-5-|((2'-метилсульфоніл-З-фтор-І1,1|-бифен-4-іл)карбоніламіно|пір азол; - 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-З-трифторметил-5-((2'-аміносульфоніл-|1,1)-бифен-4-іл)карбоніламіно|піразол; ю 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-З3-трифторметил-5-І((2'-аміносульфоніл-З-фтор-|(1,11-бифен-4-іл)карбоніламіно|пір азол; 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)у-З3-трифторметил-5-І((5-(2'-метилсульфонілфеніл)пірид-2-іл)карбоніламіно|піразол; 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-метил-5-(2'-аміносульфоніл-З-фтор-І1,11-бифен-4-іл)карбоніламіно|піразол; « 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-метил-5-(2'-метилсульфоніл-3-фтор-І(1,11-бифен-4-іл)карбоніламіно|піразол; з с 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)у-З3-трифторметил-5-((2'-аміносульфоніл-З-хлор-|(1,11-бифен-4-іл)карбоніламіно|пір азол; ; » 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-З3-трифторметил-5-((2'-даміносульфоніл-3-метил-|1,11-бифен-4-іл)карбоніламіно|пі разол; 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-З3-трифторметил-5-((2'і-метиламіносульфоніл-|1,11-бифен-4-іл)карбоніламіно|піразол; с 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-етил-5-(2'-метиламіносульфоніл-|(1,1"1-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-етил-5-|((2'-метилсульфоніл-|1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол;
Ш- 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-пропіл-5-((2'-даміносульфоніл-|1,1"1-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; -І 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-пропіл-5-((2'-метиламіносульфоніл-|1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-пропіл-5-(2'-метилсульфоніл-|(1,1"1-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; со 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-етил-5-((2'-аміносульфоніл-3-фтор-І1,1"|1-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; о 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-етил-5-((2'-метилсульфоніл-З-фтор-І1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(1-Аміноізохшол-7 -іл)-3-етил-5-І4-(М-піролідинокарбоніл-1-іл)уфеніламінокарбоніл|піразол; 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-З3-трифторметил-5-І4-(імідазол-1'-іл)уфеніламінокарбоніл|піразол; 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)у-З3-трифторметил-5-ІЗ-фтор-4-(2-метилімідазол-1'-іл)уфеніламінокарбоніл|піразол; 1-(1-Аміноізохінол-7 -іл)у-З3-трифторметил-5-І4-(2-метилімідазол-1'-іл)уфеніламінокарбонілі|піразол;
Ф) 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)у-З3-трифторметил-5-І4-(2-фтор-4-(2-метилімідазол-1'-іл)уфеніламінокарбоніл|піразол; ка 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-|((2'-метилсульфоніл-|(1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-З-трифторметил-5-((2'-аміносульфоніл-З-фтор-І1,1|-бифен-4-іл)амінокарбоні бо /Ліпіразол; 1-(3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-З-трифторметил-5-((2-фтор-(М-піролідинокарбоніл)феніл-амінокарбоніл|піразо л, 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-І((5-(2'-аміносульфонілфеніл)пірид-2-іл)амінокарбонілі|піра зол; 65 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-(5-(2-аміносульфонілфеніл)піримід-2-іл)амінокарбонілі|пір азол;
1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-(4-пірид-3'-іл)уфеніл)амінокарбоніл|піразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-(4-пірид-3'-іл-3-фторфеніл)феніл)амінокарбоніл|піразол; 1-(3-Аміноіндазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-(2'-аміносульфоніл-3-І(1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(3-Аміноіндазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-(2'-метилсульфоніл-3-(1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(3-Аміноіндазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((2-фтор-4-(М-піролідинокарбоніл)феніламінокарбоніл|піразол; 1-(3-Аміноіндазол-5'-іл)-3-метил-5-|(4-(пірид-3'-іл)феніл) амінокарбоніл|піразол; 1-(3-Аміноіндазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-(4-(пірид-3'-іл-3-фторфеніл)амінокарбоніл|піразол; 1--3-Амінометилнафт-2'-іл)-З3-трифторметил-5-|(2'і-метилсульфоніл-3-фтор-І1,11-бифен-4-іл)амінокарбонілі/ пі /о азол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-|(3-фтор-2'-гідроксиметил-|1,1|-бифен-4-іл)амінокарбоніл
Іпіразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((3-фтор-2'-метиламінометил-|1,11-бифен-4-іл)амінокарбон іл| піразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((2'--бромметил-З3-фтор-І(1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|пір азол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-|((3-фтор-2-піридиніумметил-|1,1|-бифен-4-іл)амінокарбон іл| піразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((2'-амінометил-З-фтор-(1,1-бифен-4-іл)амінокарбонілі|пі го вазол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-|((3-фтор-2'-М-піролідинілметил-(1,1-бифен-4-іл)амінокар боніл) піразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((3-фтор-2'-імідазол-1"-іл-(/1,11-бифен-4-іл)амінокарбон іл|піразол; сч 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-|((2'-(4"-т-бутоксикарбоніл)піперазин-1"-ілметил)-3З-фтор -М1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; і) 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((2-(М,М-диметиламіно)піридиніумметил)-3З-фтор-(1,171-би фен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-|((3-фтор-2'-піперазин-1"-ілметил-|1,1|-бифен-4-іл)аміно о зо карбоніл|піразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((3-фтор-2'-М-метилморфолініумметил-|1,1"-бифен-4-іл)амі со нокарбоніл|піразол; М 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((3-фтор-2'-морфолінометил-|1,11-бифен-4-іл)амінокарбоні л|піразол; ї- 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((3-фтор-2'-(М-метил-М-метоксиаміно)-(1,11-бифен-4-іл)ам ю інокарбоніл|піразол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((2'і-метилсульфоніл-З-фтор-І1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|гриазол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-З-фтор-І1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл| триазол; 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((2'--метиламіносульфоніл-З-фтор-І1,1|-бифен-4-іл)амінока « рбоніл| піразол; в с 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'--диметиламінометил-З-фтор-(1,1-бифен-4-іл)амінокарбоніл| тетразол; . 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((2-диметиламінометил-З-фтор-І(1,1-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піра и? зол; та 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((4-(2"-диметиламінометилімідазол-1"фторфеніл)амінокарбоніліпі
БаЗОЛ; с або їх фармацевтично прийнятна сіль.
У другій реалізації даний винахід забезпечує нові фармацевтичні композиції, які містять: фармацевтичне
Ш- прийнятний носій та терапевтично ефективну кількість сполуки формули(І) або форму її фармацевтично -І прийнятної солі.
У третій реалізації даний винахід забезпечує спосіб лікування тромбоемболічного порушення, який включає: со введення пацієнту, якому потрібно лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули(І) або форми о її фармацевтично прийнятної солі.
Визначення
Описані тут сполуки можуть мати асіметричні центри. Сполуки даного винаходу можуть бути виділеними у дв оптично активних або рацемичних формах. Спеціалістам у даній галузі добре відомо як приготувати оптично активні форми, за допомогою розкладання рацемичних форм або за допомогою синтеза оптично активних
Ф) початкових матеріалів. Велика кількість геометричних ізомерів олефінів, подвійних зв'язків С-М та подібних їм ка можуть бути присущими у описаних тут сполуках, і усі такі стабільні ізомери передбачаються у даному винаході.
Цис- і трансгеометричні ізомери сполук даного винаходу описуються і можуть бути виділеними як суміші ізомерів во або окремі ізомеричні форми. Усі хиральні, діастереомеричні та рацемичні форми та усі геометрично ізомеричні форми структури являються передбаченими, якщо тільки спеціфичну стереохімічну форму або форму ізомера не відображають спеціально.
Термін "заміщений", який використовують тут, означає що будь-який один або більша кількість атомів гідрогену на вказаному атомі заміщують на вибраний з відображеної групи, при умові, що нормальна валентність 65 вказаного атому не була перевищена, і що у результаті заміщення отримують стабільну сполуку. Коли замісник являє собою кето(тобто, - 0), тоді на атомі заміщують 2 атоми гідрогену. Кето-замісники відсутні на ароматичних складових.
У даний винахід включають усі ізотопи атомів, які зустрічаються у даних сполуках. Ізотопи включають ті атоми, які мають однакові атомні номери, проте різні масові числа. За допомогою загальних прикладів і без обмежень, ізітопи гідрогену включають трітій та дейтерій. Ізотопи карбону включають С-13 та С-14.
Коли будь-яка змінна(наприклад, Б 5) зустрічається більше одного разу у будь-якій складовій частині формули для сполуки, її визначення у кожній реалізації залежить від її визначення у кожній іншій реалізації.
Таким чином, наприклад, якщо група показана такою, що може заміщюватися 0 - 225, тоді вищезазначена група може бути необов'язково заміщеною не більше ніж двома групами Б 5, і при цьому Б5 у кожній реалізації 70 незалежно вибирають з визначень КЗ. Комбінації замісників та змінних величин або тільки змінних величин являються допустимими тільки якщо такі комбінації приводять у результаті до стабільних сполук.
Коли зв'язок із замісником показують як перехрещений зв'язок, що поєдує два атому у кільці, тоді такий замісник може бути зв'язаним із будь-яким атомом на кільці. Коли замісник вносять до списку без відображення атома, через який такий замісник зв'язаний з іншими у сполуці даної формули, тоді такий замісник може бути 72 зв'язаним через будь-який атом у такому замісникові. Комбінації замісників та змінних величин або тільки змінних величин являються допустимими тільки якщо такі комбінації приводять у результаті до стабільних сполук.
Термін "С. в-алкіл", який використовують тут, включає обидві розгалужені та прямоланцюжкові насичені аліфатичні гідрокарбонові групи, які мають особливу кількість атомів карбону, приклади яких включають, але не обмежуються тільки ними, метил, етил, М-пропіл, і-пропіл, М-бутил, і-бутил, сек-бутил, т-бутил, пентил та гексил. "Алкеніл" включає вуглеводневі ланцюжки як прямої так і розгалуженої конфігурації та однієї або більшої кількості ненасичених зв'язків карбон-карбон, які можуть мати місце у будь-якій стабільній точці увздовж ланцюжка, такого як етеніл, пропеніл та їм подібних. "Гало" або "галоген", які використовують тут, включають фтор, хлор, бром та йод; та "протиіон" с використовують для позначення присутності малої, негативно зарядженої кількості різновидів, таких як хлорид, г) бромид, гідроксид, ацетат, сульфат та їм подібних.
Термін "карбоцикл" або "карбоциклічний залишок", який використовують тут, позначає будь-яку з від З до 7--ленну моноциклічну або біциклічну, або від 7 до 13--ленну трициклічну систему, при цьому будь-яка з них може бути насиченою, частково ненасиченою або ароматичною. Приклади таких карбоциклів включають, але не о обмежуються тільки ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, со циклооктил, І|З.3.О|біциклооктан, (|4.3.О|біциклононан, (|4.4.0|біциклодекан (декалін), 12.2.2|біциклооктан, флуореніл, феніл, нафтіл, інданіл, адамантіл або тетрагідронафтіл(тетраніл). ї-
Термін "гетероцикл" або "гетероциклічний залишок", який використовують тут, позначає будь-яке з від 5 до М 7--ленне моноциклічне або біциклічне, або від 7 до 10-ч-ленне біциклічне гетероциклічне кільце, яке може бути 39 насиченим, частково ненасиченим або ненасиченим(ароматичним), та яке складається з атомів карбону та з від о 1 до 4 гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка складається з атому нітрогену, атому оксигену та атому сульфуру, та включає будь яку біциклічну групу, у якій будь-яке з вищевизначених гетероциклічних кілець є конденсованим до бензилового кільця. Гетероатоми нітрогену та сульфуру можуть необов'язково « оксидованими. Гетероциклічне кільце може бути приєднаним до висячої групи при гетероатомі або атомі карбону, що у результаті приводить до утворення стабільної структури. Гетероциклічні кільця, що описані тут, З с можуть бути заміщені атомом карбону або атомом нітрогену, якщо у результаті утворюється стабільна сполука. "» Якщо це спеціально визначено, атом нітрогену у гетероциклі може бути необов'язково квартованим. Краще коли " загальна кількість атомів сульфуру та оксигену у гетероциклі перевищує 1, тоді ці гетероатоми не можуть бути суміжними один з одним. Краще коли загальна кількість атомів сульфуру та оксигену у гетероциклі є не більше за 1. Термін "ароматична гетероциклічна система", який використовують тут, позначає стабільне від 5 до о 7--ленне моноциклічне або біциклічне, або від 7 до 10--ленне біциклічне гетероциклічне ароматичне кільце, яке -І складається з атомів карбону та з від 1 до 4 гетероатомів, що незалежно вибирають з групи, яка складається з атому нітрогену, атому оксигену та атому сульфуру. Краще коли загальна кількість атомів сульфуру та оксигену
Ш- у гетероциклі є не більше за 1.
Го! 20 Приклади гетероциклів включають, проте не обмежуються тільки ними, акридиніл, азоциніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіозоліл, бензотріозоліл, бензтетразоліл, с бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, бензімідазалініл, карбазоліл, 4аН-карбазоліл, карболініл, хроманіл, хроменіл, циннолініл, декагідрохінолініл, 2Н, бН-1,5,2-дитіазиніл, дигідрофуро|2,3,бІ|тетрагідрофуран, фураніл, фуразаніл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, 1Н-індазоліл, індоленіл, індолініл, 22 індолізиніл, індоліл, ЗН-індоліл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоіндоліл,
ГФ) ізохінолініл, ізотіазоліл, ізооксазоліл, морфолініл, нафтіридиніл, октагідроізохінолініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, о оксазолідиніл, піримідиніл, фенатридиніл, фенатролініл, феназиніл, фенотіазиніл, фенотіїніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразолідиніл, піразолініл, 60 піразоліл, піридазиніл, піридооксазол, піридоїмідазол, піридиніл, піридил, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, 2Н-піроліл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, АН-хінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, бН-1,2,5-тіадіазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіантреніл, тіазоліл, тіеніл, тіенотіазоліл, тіенооксазоліл, тіеноіїмідазоліл, тіофеніл, триазиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5-триазоліл, бо 1,3,4-триазоліл та ксантеніл. Кращі гетероцикли включають, проте не обмежуються тільки ними, піридиніл,
фураніл, тіеніл, піроліл, піразоліл, піролідиніл, імідазоліл, індоліл, бензімідазоліл, 1Н-індазоліл, оксазолідиніл, бензтриазоліл, бензізоксазоліл, оксіндоліл, бензоксазолініл або ізотіноїл. Також включають конденсоване кільце та спіро-сполуки, які вміщують, наприклад, вищенаведені гетероцикли.
Фраза "фармацевтично прийнятний" призначена тут для посилання на такі сполуки, матеріали, композиції та/або форми дозування, які є у рамках звичайного медичного судження, такими, що підходять для використання у контакті з тканинами людини або тварини без надмірної токсичності, хворобливої чутливості, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень, відповідно до розумного співвідношення вигоди та ризику.
Термін "фармацевтично прийнятні солі", який використовують тут посилається на похідні розкритих у даному /о Винаході сполук, де початкову сполуку модифікують за допомогою створення Її кислотної або основної солей, і включає кислі або основні солі сполук за формулами(1) та(2). Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, проте не обмежуються тільки ними, солі основних залишків мінеральних та органічних кислот, таких як аміни; луг, або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти та їм подібні. Фармацевтично прийнятні солі включають загальні нетоксичні солі або четвертичні солі амонію, які створюють, наприклад, з /5 Нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Наприклад, такі загальні нетоксичні неорганічні солі включають ті, що є похідними з неорганічних кислот, таких як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, сульфамінова кислота, фосфорна кислота, ізотна кислота та їм подібні; та солі одержують з оцтової кислоти, пропіонової кислоти, янтарної кислоти, гліколевої кислоти, стеаринової кислоти, молочної кислоти, яблучної кислоти, винної кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, ратоїіс, малеїнової кислоти, гідроксималеїнової кислоти, фенілоцтової кислоти, глутамінової кислоти, бензойної кислоти, саліцилової кислоти, сульфанілової кислоти, 2-ацетобензойної кислоти, фумарової кислоти, толуолсульфонової кислоти, метансульфонової кислоти, етандисульфонової кислоти, щавлевої кислоти, ізетионової кислоти та їм подібних.
Фармацевтично прийнятні солі даного винаходу можуть бути синтезованими за допомогою загальних способів хімічного синтезу з початкової сполуки, яка вміщує основну або кислотну складову. Взагалі, такі солі сч ов Можуть бути одержані за допомогою реагування видів вільних кислот, а основ цих сполук з стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти, відповідно, у водному або органічному розчиннику, або у суміші (8) водного та органічного розчинника; взагалі, перевагу мають неводні середовища, подібні простому ефіру, етилацетату, етанолу, ізопропанолу або ацетонітрилу. Списки підходящих солей можна знайти у (Кетіпдіоп'з
Рпагтасеціїсаів Зсіепсез, 17, ейд., Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еавіоп, РА, 1985, р. 1418), розкриття яких ав! включено тут посилкою.
Терміном "пропрепарати" позначають сполуки, які включають будь-які ковалентно зв'язані носії, що со звільнюють активні початкові лікарські агенти у відповідності з формулою(І) іп мімо, коли такі пропрепарати вводять суб'єкту - ссавцю. Пропрепарати сполуки формули(!) одержують за допомогою модифікації функціональних груп, які існують у сполуках, таким шляхом, щоб модифікації залишались чи за допопомогою -
Встановлених маніпуляцій чи іп мімо, вірними початковим сполукам. Пропрепарати включають сполуки ою формули), де гідроксильні групи, аміногрупи або сульфідрильні групи зв'язані будь-якою іншою групою так, щоб коли їх вводять суб'єкту - ссавцю, вони розщіпляються, формуючи при цьому відповідно вільні гідроксильні групи, аміногрупи або сульфідрильні групи. Приклади пропрепаратів включають, проте не обмежуються тільки « ними, спиртові похідні ацетатів, форматів та бензоатів та амінів функціональних груп у сполуках формулийї), таїм подібних. - с Терміни "стабільна сполука" або "стабільна структура" позначає тут сполуку, яка являється досить стійкою ц для того, щоб при виділенні зберегти корисну ступінь чистоти реагуючої суміші і яка складена на основі "» ефективного терапевтичного агента.
Синтез
Сполуки даного винаходу можуть бути одержані одним чи кількома шляхами, які відомі досвідченим с фахівцям у галузі органічного синтезу. Сполуки даного винаходу можуть бути синтезованими використовуючи описані нижче способи, разом зі способами які відомі у галузі хімічного органічного синтезу, або за допомогою 7 відповідних варіантів, які відомі досвідченим фахівцям у цій галузі. Реакції виконують у розчиннику, який є -І відповідним до реагентів і до матеріалів які використовують, і які є придатними для перетворень, що робляться. Досвідченим фахівцям у галузі органічного синтезу цілком зрозуміло, що функціональність яка існує со на молекулі повинна бути послідовною з запропонованими перетвореннями. о Інколи необхідно приймати рішення стосовно зміни послідовності етапів синтезу або треба вибрати одну зі схем способу за головну по відношенню до інших, для того, щоб отримати бажану сполуку у відповідності з винаходом. Також визначають, що при розробці технології синтезу, іншою головною задачею є розумний вибір
Захисної групи, яку використовують для захисту реактивних функціональних груп, які існують у сполуках, описаних у даному винаході. Авторитетні розрахунки, які описують багато альтернативних підходів до
Ф, практичного рішення, наводяться у наведеній роботі |Сгеепе апа МУців, "Захисні групи у органічному синтезі" ко СРгоїесіїме Сгоирз іп Огдапісв Зупіпевзів") доп УМіеу апа Бопвз, Мем Могк (1991)). Усі посилання наведені тут
Ї розкриття яких включені тут посилкою, доповнюють їх. во Один із загальних синтезів сполуки формули), де кільце М являє собою М-зв'язаним, показаний на схемі 1а. Групи С), В' та В! являють собою захищені функціональні групи, які можуть бути перетвореними до груп РК, В та 2712 відповідно. О-Е може також бути названим РІ, боковий ланцюжок, що прикріплюється на 51 кармані їХа.
Сполуки можно також отримати за рахунок зміни послідовності етапів реакції, як це отписано на схемі Та. Для
М-зв'язаного М-кільця, відповідний гетероциклічний анілін перероблюють при умовах, які описані у роботі ("Те 65 СПетізігу ої Нейегосусіїс Сотроипаз, МУеіззрегдег, А. та Тауїог, Е. С. Ед. дойп УУйПеу б Зопв"| або описано пізніше у секції синтезу, що дає М-зв'язане М-кільце. Подальші модифікації та зняття захисту дає М-зв'язане
М-кільце із В, 7-А-В та В 12-замісниками.
Схема їз І
Для М-зв'язаного гетероциклу М в» щі й х-- щт-- 1
РІ а. МН, Їх
АН -щоу-т й
Формування тв тетероциклу о
Зняття Кк захисту сі гАВ
На схемі 16 показано як отримати сполуки, де кільце М є С-зв'язаним та є або п'яти- або шестичленним.
Анілін зі сполуки Та дінітрогенують азотистою кислотою та обробляють МавВг, що дає гетероциклічний бромід.
Оброблювання н-Виг і після оброблювання за допомогою ЮОМЕ дає альдегід, який може бути перетвореним у кільце М як описано у роботі ("Те Спетівігу ої Нейегосусіїс Сотроицпаз, У/еіззрегодег, А. та Тауюг, Е. С. Еа. Га чопп УМіеу 8 Зопвг") або як буде описано. Інший попередник функціональних груп подібний до кислоти, ціанід, о метилкетон та їм подібні, можуть також використовувати для формування кільця М.
Подальші модифікації та зняття захистів може дати на виході п'яти--ленне кільце М заміщене К, 2-А-В та
В2-замісниками. Відповідне С-зв'язане шести-членне кільце М можна отримати за допомогою конвертації вищезазначеного броміду н-бутиллітієм та триізопропілборатом, що дає гетероциклічну бористу кислоту. «3
Сполучення Судзукі(Зи2икКі) із відповідним гетероциклічним бромідом після модифікацій та зняття захистів дає со
С-зв'язане шести-членне кільце М з К, 2-А-В та 212. замісниками.
Схема 16 -
Дпля карбон-зв'язаного гетероциклу М у ра щі ю а мн, НМО; 9 ве З сю
МавВг 1. н-ВшШі яз Б У пек С вання ші с Дивись вище тетероциклу г: ве "з а 05075 а (ну п АВ ---ь АВ
Зо Зняття захисту Ого 1 сла -І гАВ - . те
Я ві вий 9 вісн» т с (Фе) -ру --ш ру АтВе 2. В(ОР) тлу АВ до па о воно Масо», Зо ра: о Дивись вище ях -о еру - зятя СЛУ Те
Схема 2а відображує синтез 2-аміноізохінолін Р1, у якому трупи В 12 та 7-А-В приєднані до піразолу С-3 та о С-5 відповідно. Синтез починають з 7-аміноізохіноліну (). Спет. ос. 1951, 2851). Діазотизація та редукування двохлористого олова перетворює ариламін у гідразин (У. Огуд. Зос. 1956, 21, 394), який конденсується із В 12 та де 2-Н заміщених кето-оксімами, що приносить піразоли із високою ступіню селективності (У. Не(егосусі. Спет. 1993, 30, 307). Сполучення отриманих у результаті 2-Н заміщених піразолами із фрагментом А-В' досягають 60 використовуючи стандартні методики для 7 як для карбонової, аміно або сульфонової складової. Для 7 як для карбоксилата, сполучення досягають використовуючи методику Вейнреба(УУеїпгеб) (Теїг. І ей. 1977, 48, 4171) з первинними амінами типа НоМ-А-В'. 1-Амінацію ізохіноліну виконують через утворення М-оксиду після введення із тозилхлоридом, а потім етаноаміном (Патент Сполучених Штатів Мо4673676). У іншому варіанті, амінацію перетворення можна виконати за допомогою введення М-оксиду ізохіноліну фосфорилхлоридом. Наступе б5 заміщення отриманого у результаті 1-хлоро-замісника виконують із відповідними реагентами. Зняття захисту групи на фрагменті 2-А-В' дає кінцеву сполуку.
Схема 24
МН, МНН, 1). МаМо/водна НС/ температурі 0
І, 2). БаСіу водна НСУ І А зна
М температурі 09С М (4595 два етапи)
ОМе «е їх м ві їн М Сполучення - 6 6565 63 З 2 ся т ть нагрівання зі зворотнім 2 НІМ-А-В' охолодженням У ОН (вихід 6125) м " ІТИ
М- 1. м-СРВА/лЛшетон/ при М-
М кімнатній температурі Ми 72. Т8СІ /піридин/ при 2АВ кімнатній температурі 2-А-В' - 5 (3 --- - ь ь-
І, 3. НАІСТЬСНОН / при Ще
М кімнатній температурі М Мн, ве
З
/
Ми
Зняття захисту 4 Ав ! б вв,
У схемі 26 відображають одержання 5-аміно-заміщених сполук 1,6-нафтридину. Сполуки цього типу можуть бути одержані із З-нітро-1,6-нафтридину (Теїг. 1989, 45, 2693). Редукування до відповідного аміну дозволяє за допомогою перетворення одержати бажане Б5-членний гетероцикл, який вміщує нітроген, із Б ! та 7-Н сч заміщенням. При цьому введення складової 5-аміно можна виконати через сполуку 5-хлоро (Спет. Рпагт. ВиїЇ 1969, 17, 1045) як описано вище у схемі 2а. (о)
Відповідний захист аміно-замісника застосовують до введення фрагменту А-В". Конверсію до кінцевої сполуки можна виконувати у формі, яка є однаковою з тою, що описана у схемі 2а.
Схема 26 «в) їх в мо н
Ї р І ше ве МО М со
Її --- » Ї р гн-- » | р т
Є | | ї- й р
М М МНК у т те н н з щі м ще, юю
Ї се - - Ї ря І -
М Мне М Мн,
Схема 2с показуює як одержати ізохіноліни, які містять 1,5-діамін-замісник, із 7-аміноізохіноліну за « 420 допомогою відповідного захисту аміну як аміду, спрямованого нітруванням, та зняття захисту аміну, У - с результаті чого можна отримати 5-нітро-7-аміноіїзохінолін. Бажаний 5--ленний нітроген, який вміщує гетероцикл "з із В/- та 7-Н заміщенням, може бути синтезованим, як раніше було показано у схемі 2а. Додавання фрагменту " А-В' та частини 1-аміноіїзохіноліну може виконуватися як описано раніше. Трансформація А-В' Б! та 4-нітро-замісника відповідно до А-В, я та 4-аміногрупу, виконують за допомогою попередньо відображених способів. 1 Схема 2с -І Шо мн од Мнсосн, о їн їн -І ! - у ! ни -- -у во во е Ще
І-у в» (42) я н о с м» су
АВ 2-и8А-В » й -й-
І Ї
М М мн, о Схема 2д показує як одержати ізохіноліни, які містять 1,4-діамін-заміщення. Бажаний 5-членний нітроген, який вміщує гетероцикл із В/- та 7-Н заміщенням, може бути синтезованим із 7-аміноізохіноліну як попередньо де було показано у схемі 2а. Нітрування 4 позиції ізохіноліну, можна виконувати використовуючи стандартні умови, у результаті чого отримують 4-нітро-складову. Додавання фрагменту А-В' та частини 1-аміноізохіноліну може 60 виконуватися як описано раніше. Трансформація А-В' Б о! та 4-нітро-замісника віжповідно до А-В, В! та 4-аміногрупу, виконують за допомогою попередньо відображених способів. б5
Схема 2д
Го "т й 2-н їн
ФІ - - ст-2 о
М Ї
Гай С т ке
М.
АВ --к нд їв ой -
Ї
4 Мн,
Схема З відображує одержання проміжної сполуки для 5-амінобензізоксазолу та З-аміноіндазолу. Сполуки /5 цього загального типу можна отримувати із 2-фторо-5-метилбензонітрилу за допомогою первинного біс-бромування у непротонному розчинику у присутності АІВМ або іншого відповідного ініціатора вільного радикалу при температурі у діапазоні від температури навколишнього середовища до температури кипіння вибраного розчинника або під ультрафіолетовим(ШМ) промінням. Біс-бромо сполуку можна потім перетворити до альдегіду використовуючи протонний розчинник у міцних кислотних або основних умовах при температурі навколишнього середовища або вище. Альдегід або кислотний еквівалент можна потім перетворити до різних
С-зв'язаних кілець М за допомогою способів, які описані пізніше.
Схема 3 ве
М ВГ о, неон н ву во но еру сч щі і 6)
Схема 4 відображає формування С-зв'язаних амінобензізоксазолів. Амінобензізоксазол РІ може бути отриманим за допомогою оксіму ацетону із т-бутоксидом калію у апротонному полярному розчиннику, після додавання фтороіданофенілгетероциклу Н та потім введення із протонним розчинником під міцними кислотними о зо умовами (у. Не(егосус! Спет. 1989, 26, 1293). Сполучення та зняття захисту, які описувалися попередньо, дали
З-амінобензізоксазоли формули І. (ее)
Схема 4
Схема 4 чн в'я ва 1. Оксім ацетону, Го Гн»
Мо С кеВ й 2 - ж гНШНШН 2. На Ко й ІС о) ра що АЛЛУ 1. Сполучення НАМ-А-В уд - 3 --5з- М Фі А 2. Зняття захисту (в) В «
Схема 5 відображає формування С-зв'язаних аміноїндазолів формули І. Захист альдегіду як кеталю з с пропілену за допомогою стандартних умов виконують при кипінні гідразину у етанолі, що дає кеталь
З-аміноіїндазолу. Захист аміногрупи із СВИСІ та зняття захисту із НСІ/Меон дає альдегід. Альдегід або ів - . . . 5. а кислотний еквівалент може бути перетвореним до різних С-зв'язаних гетероциклів, як це описано пініше.
Попередньо описані сполучення та зняття захисту дають 3З-аміноіндазол формули |.
Схема 5 сл |! ок РОНМ ов
М
- есе: ві; 1. БММН, о руте» І. Зняття захисту 2. Захист Ро 2. Формування гетероциклу Н - пу" 2
Рон но -- -» гені зиКев со що що "М М (42) Щ т
Схема 6 відображає одержання альдегіду амінобензімідазолу, яке можуть виконувати на С-зв'язаних та
М-зв'язаних гетероциклах за допомогою способів, які описують пізніше у розділі синтезу. Циклізація 3,4-діамінобензоату дає СВ7-захищений 2-амінобензімідазол, після чого за допомогою редукування ОІВАЇ та о окиснювання, отримують бажаний альдегід. іме) 60 б5
Схема б и МС й дис со, н с щі Меоняется о о
НМ М
"Янь ні п сь в рай б дав - і
НМ М ва
Її. о,
НМ.
Бай тн,
Схема 7 відображає одержання М-зв'язаних амінобезізоксазолів, аміноіндазолів, діамінохіназолінів та амінохіназолінів формули І. Сполуки цього типу можуть вироблятися з похідних аніліну, отриманих із комерційно доступного 2-фторо-нітробензнітрилу, використовуючи хлорид олова!) або інші редукуючі агенти у протонному 2о або апротонному розчиннику із змішуваним со-розчинником, або без нього, при температурі від температури навколишнього середовища до температури кипіння вибраного розчинника.
М-зв'язані З-амінобезізоксазоли та З-аміноїндазоли можна отримувати так, як вже попередньо описано.
М-зв'язані діамінохіназоліни та амінохіназоліни РІ можна отримати за допомогою конденсування фтороціано сполуки формамідинацетатом або гідрохлоридом гуанідину (у. Нейегосусі, Спет. 1988, 25, 1173). сч
Схема 7 о
Мо. Мо, "е. Мн, - 0 --
Е Е да 1542 (ав) пу нм
Мо ? Н с 2н у 2-А-В
М
Е Ме; і - р - у" да Іс) нд М)
Мо г-АВ ? Се -- А т - т
М і 5 ва - дея а . нн ОО Ус гу 7-А-В СгУу 7-А-В нс с 1 й - Схема 8 відображає одержання гетероциклічних проміжних сполук 1-аміно-2-бензопіразину, які приводять до сполук формули І. Сполуки цього типу можуть отримуватися з аміностільбену, виготовленому з комерційно -і доступного 2-ціано-4-нітротолуолу за допомогою первинного конденсування нітротолуолу бензальдегідом або бо 50 одним із його аналогів у спиртовому розчиннику у присутності алкоксидної основи при температурі від -107С до температури кипіння вибраного розчинника. Нітростільбен може бути потім редукованим до аміностільбену за 62 допомогою реакції із хлоридом олова(ІЇ) або іншим редукуючим агентом у протонному або апротонному розчиннику із змішуваним со-розчинником, або без нього, при температурі навколишнього середовища або вищій за неї. Анілін можна потім рознести на С-зв'язані та М- зв'язані гетероцикли Н за допомогою способів, які попередньо описані.
Схема 8 (Ф) не тд РА я ке В о Я Ме Мо; ви те ве ве во (ку вн Со-кн Ген --Ша6нн -шзь» ро з М
Р о М
Схема 9 також надалі описує перетворення С-зв'язаних та М-зв'язаних(не показані) гетероциклічних 65 стільбенів, що дає 1-амінонафтізини формули І. Окислювальне розщіплювання подвійного зв'язку стільбену у відповідності із способом Нарашіману та інш. (Зупій. Соттип 1985, 15(9), 769) або Шея та інш. (9. Ат Спет.
Зос. 1990, 112, 879) або за допомогою еквівалентних до них способів, дає альдегід. Альдегід можна вводити із нерозбавленим гідразином або гідразином у протонному або апротонному розчиннику при температурі навколишнього середовища або температурі підвищеної до температури кипіння вибраного розчинника, що приводить до замикання кільця. Група 2-Н потім може бути сполученою із групою Н 2М-А-В у відповідності зі способами, описаними у схемі 2а.
С-зв'язані та М-зв'язані гетероциклічні 2-ціанобензальдегіди, які одержують по схемі 8, можуть потім використовувати як загальні вихідні матеріали для одержання М-зв'язаної похідної 1,3-діаміноізохіноліну зі схеми 9 та С-зв'язаноїїне показана) похідної 1,3-діаміноїзохіноліну зі схеми 9 за допомогою відповідної 70 адаптації хімічного складу наведеного нижче. 2-ціанобензальдегід може бути редукованим до бензилового спирту за допомогою сгідриду редукуючого агенту, переважно борогідриду натрію, потім введеним із сульфонілхлоридом, метансульфонілхлоридом як це наведено на Схемі 9 або з його еквівалентом, використовуючи основу триалкіламіну та сухий хлоркарбоновий розчинник з охолодженням. Похідні мезилату та бісціаногрупи можуть також бути перетвореними до відповідних 1-аміноіїзоїндолу -:Р1 та 1-аміно-3,4-дигідроізохіноліну Р1 відповідно.
Схема 9 ве т та ваз
Фе б (бо а -т--- і ----- я см см см ; МНРО о МО Іо зи"
РОНМ сч ва Га дн ше ; і о
Схема 10 відображає інший спосіб одержання С-зв'язаних та М-зв'язаних гетероциклічних похідних со бензилових спиртів. Ці сполуки можуть бути отримані зі 2-ціано-4-нітро-толуолу за допомогою фотохімічного М бензилового бромування М-бромсукцинімідом у тетрахлориді карбону із сонячним освітленням та при кипінні у присутності каталітичної кількості радикального ініціатору, такого як АІВМ або дибензоїлпероксид. Бензиловий ї- бромід потім легко заміщують ацетатом калію під фазовим переміщенням, що створює умови для використання ю 18-крон-6 як фазового агенту переміщення поряд з водою та незмішуваним органічним со-розчинником з нагріванням або без нього. Отриманий у результаті ацетат потім гідролізують кислотою на основі води або за допомогою трансетерифікації безводною кислотою у спиртовому розчиннику, що дає бензиловий спирт. У залежності від подальших потреб хімічний склад, який включають до етапу формування бензилового спирту, «
Може бути захищеним у відповідності до методології, яку рекомендують Грин та Вутс(Сгеєпе 8 МУців). пт) с Нітрогруппа отриманого у результаті продукту може потім бути редукованою до аніліну у відповідності до способів, які наведені вище для схеми 8, а потім бути перенесеною на С-зв'язані та М-зв'язані гетероциклічні ;» бензилові спирти схеми 10. Визнають, що ці бензилові спирти можуть легко перетворюватися до бензилових похідних складного ефіру сульфокислоти або окиснюватися до бензилальдегіду схеми 8 за допомогою способів, відомих досвідченим фахівцям, які мають досвід практичної роботи. сл Схема 10 но. вс. РОС чт вт ТО
Ме Мо, Ме мо, Ме мо, -І І в'я со 50 опюно . (ян Го 2гн ке Мо ов (А в того, но: но
Сполуки даного винаходу, у яких залишок Ю-Е являє собою ізохіназолін-1-он можуть бути отриманими як описано у схемі 11. Для сполук, які є М-зв'язаними із гетероциклом М, реакція ангідрид пігоізайоіс із
ГФ) формамідом при температурі 1507С приносить 7-нітроізохіназолін-1-он, який може бути редукованим до 7 відповідного 7-аміноіїзохіназолін-1ї-ону за допомогою різних редукуючих агентів. Надалі можна виконати динітрогенування, редукування до гідразину та формування М-гетероциклу, що приносить ізохіназолін-1-он,
М-зв'язаний із відповідним гетероциклом. Для сполук, які є С-зв'язаними із гетероциклом М, реакція 60 бромоантранілової кислоти із формамідом при температурі 1507 приносить 7-бромоізохіназолін-1-он.. Цей бромід може перетворюватися у альдегід або ацетілову групу, яку можна потім перетворити у відповідний
С-зв'язаний гетероцикл. б5
Схема 11 юю М, о о
Ммсомн. НМ ще що пе
НА - ---я. І 15096 М М но. Ве о
ХУ МСОМН, нм Ве й шк 1596 М ж ке о | о н ни Фі СД не КД то у, у,
С-Гетеропикл М-Гетероцикл
Сполуки даного винаходу, у яких залишок Ю-Е являє собою ізохінолін-1-он можуть бути отриманими як описано у схемі 12. Для сполук, які є М-зв'язаними із гетероциклом М, окиснювання 7-нітроізохінолін-1-ону до його відповідного М-оксиду виконують за допомогою послідовного введення ангідриду оцтової кислоти і потім 75 гідроксиду виробляє бажаний 7-нітроізохінолін-1-он. Це перетворення можна виконувати також і з іншими реагентами. Редукування нітрогрупи та наступне формування М-гетероциклу приносить ізохінолін-1-он
М-зв'язаний із відповідним гетероциклом. Для сполук, які є С-зв'язаними із гетероциклом М, подібний хімічний склад можна використовувати для одержання бажаного 7-бромоізохінолін-1-ону, який потім може бути перетвореним до відповідного альдегіду або ацетілтрупи для наступного перетворення до С-зв'язаного гетероциклу. Одним із способів перетворення броміду до ацетілгрупи є застосування каталізованого сполучення паладія із(етоксивініл)утрибутил-оловом що виконують за допомогою кислотного гідролізу залишка проміжного вінілового ефіру.
Схема 12 о о сх, 1) (оксид) нм
Ве -Щж (о) 2уАсю, нагрівання
Вг о
Со І) (оксид) Ве о -- нн 2)Асю, хо нагрівання Її ав! а ве є) | (в)
А с со ни (С гАвоНМ гАВ с с у
С-Гетероцикл М-Гетероцякл
Я под не : -
Сполуки, де О-Е являє собою З3-амінобензізотіазол являє собою приклад синтезу на центральній частині піразолу як показано на схемі 13. Як попередньо описано, може використовуватися похідне юю 4-фторо-3-ціано-піразолу. Методологія заміщення фторо-замісника через нуклеофільне ароматичне заміщення на тіонуклеофіл, яке виконують у відповідності до стандартної методології сполучення Вейнреба(У/еїпгеб) приносить бажане похідне тіобензилу. Нітрил може бути перетвореним до амідіну при стандартних умовах. «
Окиснювання сульфіду до сульфоксиду із МСРВА виконують за допомогою стандартного замикання, яке запозичають у Райта та інш. (МУгпднЕ ег аї) для ізотіазолонів із ангідридом трихлороцтової кислоти, що - с приносить бажані аміноізотіазолони. т Схема ІЗ и? ка ка ва со СО СОМНАВ г й Вп5Ма, г у й бу тсетрагідрофуран. АВМНІ
Вейнреб (9! см ем см
Е БВ БВ
-І в. в - Дуеска (укоюьв г (ссьсоро Нм со 2 -- о
Мн, її с гч О-Б5вп М,
Сполуки, у яких М-гетероцикл являє собою тіазол, можуть бути одержані у відповідності до методик, які описані у схемі 14. Відповідний С-0-Е бромід може бути перетвореним у бета-кето складний ефір декількома шляхами. Один з кращих способів включає трансметалювання реагентом алкіллітія, що виконують за допомогою
ГФ) гасіння ОМЕ, що приносить відповідний альдегід. Додавання діазоацетата етилу у присутності хлорида олова) 7 приносить безпосередньо бета-кето складний ефір. Інші способи також є допустимими для цього перетворення, один з яких включає реакцію Реформатскі(КеїгтаїзКу) альдегіда, яку виконують за допомогою окиснювання до бета-кето складного ефіру. 60 б5
Схема 14 ве и 2
НИ су" пдкржтен | усе
БО о о ве (с Ї. сов А в -- -- од 7170 зумаон | НАВ, 2у7сОсі Аме» р (- ме в) їй ве пе мч нич ваг ве (х-соснІ) (х-СОМН)
Другий спосіб для перетворення броміду у бета-кето складний ефір включає каталізоване сполучення паладію із (етоксивініл)утрибутил-оловом яке виконують за допомогою кислотного гідролізу, що приносить відповідне проміжне оцтової кислоти. Існує багато способів для перетворення проміжного оцтової кислоти до, один з кращих способів включає реагування проміжного оцтової кислоти із діалкілкарбонатом у присутності основи, такої як гідрид натрія або диізопропіламід літія. Бета-кето складний ефір може бути перетвореним у відповідні проміжні тіазолу за допомогою бромування МВ5, яке виконують шляхом циклізації із відповідною тіосечовиною або із тідсамідом у розчиннику, такому як етанол або тетрагідрофуран. Один із сульфатних способів для цього перетворення включає введення бета-кето складного ефіру із гідрокситозіліодобензолом у ацетонітрилі, який формує альфа-тозилокси-бет-кето складний ефір, що є наслідком додавання тіосечовини або СМ тіоаміду, що сприяє циклізації у відповідний тіазол. Обробка ефірної групи цих тіазолів може потім принести о сполуки, які містять відповідну 27-А-В групу. Якщо 2-СОМН, то можуть застосовуватися стандартні способі сполучення пептидів із відповідним аміном, такі як реакція складного ефіру із реагентом алюмінія, похідного із аміну. Якщо 2-СОСН», то формування хлорангідриду кислоти за допомогою стандартних способів може бути наслідком додавання відповідного реагенту цинка. Група ВК 12 на кільці тіазолу може оброблятися, що приводить (С до появи великої кількості різних груп. Наприклад, коли партнером у циклізації використовують тіосечовину, со тоді отримують 2-амінотіазол. Ця аміногрупа може бути легко діазотованою та заміщеною відповідним галідом міді, що дає 2-галотіазол. Атом галогену можна потім легко заміщувати на будь-який атом з групи: атом і - карбону, атом нітрогену, атом оксигену та нуклеофіли сульфуру, що приводить до отримання великої кількості їч- алкілів, арилів, гетероатомів та гетероциклічних похідних групи В 19,
Зо Сполуки тетразолу даного винаходу, де 7 являє собою -СОМН- можна отримати як наведено у схемі 15. о
Відповідно заміщений амін (0О-ЕМН») ацилюють із етилоксалілхлоридом. Отриманий у результаті амід можна перетворити у тетразол за допомогою способів, описаних або Данкі(Юипсіа) (У. Огд. Спет. 1991, 2395 - 2400) або Томасом(Тпотаз) (Зупіпевзіз 1993, 767 - 768, 1993). Амід можна спочатку перетворити у хлористий іміноїл і « за допомогою реакції із МаМз сформувати 5-карбоетокситетразол (). Ог 9. Спет. 1993, 58, 32 - 35 Віоогд. 5 Мей -
Спет. І ей. 1996, 6, 1015 - 1020). 5-карбоетокситетразол потім сполучають із відповідним аміном (ВАМН») за с допомогою способу, описаного Вейнребом(У/еїіпгер) (Теїг. Гей. 1977, 48, 4171 - 4174). Заключний етап зняття "» захисту, який вже попередньо описаний, дає на виході бажаний продукт. й Схема 15 м, а Мнсосож сі «од РР ож снсьвьм | сс 1 М М -- І -
М ш- Спосіб А : Спосіб В:
Різр/ОБАЮ ТЬО/Мамз -І ТММ Мам» (ее) - М-і н -
Що м АВ їх
М Ов! М. М-АВ М М--АВ р б 1. т-СРВА ж 2 о НІМ-АВ' о 2. Туупіридин о --5 « - -- 2-3 кв
Ї (СН5зАї ІІ 3. НІМСНСНоОН - А Сн зим 4. ТЕА с
Сполуки тетразолу даного винаходу, де 7 являє собою -СО- можна також отримати через хлористий іміноїл о ІСпет. Вег. 1961, 94, 1116 та у), Огду. Спет. 1976, 41, 1073) використовуючи відповідно заміщений хлористий ацил як початковий матеріал. Кетон-зв'язувач може бути редукованим до сполук, де 7 являє собою алкіл. іме) Сполуки тетразолу даного винаходу, де 7 являє собою -50 5МН-, -5-, -5(0), 505- можна також отримати як наводиться у схемі 16. Відповідно заміщений тіоїзоціанат вступає у реакцію із азидом натрію, що дає 60 Б5-тіотетразол МУ. Огд. Спет. 1967, 32, 3580 - 3592). Тіо-сполуку можна алкілювати (У. Огуд. Спет. 1978, 43, 1197 - 1200), а потім окиснювати до сульфоксиду або сульфону. Тіо-сполуку можна також перетворити у хлористий сульфоніл піддавати реакції із аміном, що дає бажаний сульфонамід. Сполуки тетразолу даного винаходу, у яких 7 являє собою -0- можна отримати способом, подібним до того, що наведений у схемі 16 шляхом використання відповідно заміщеного ізоціанату як початкового матеріалу. б5
. Схема 16 -М в, М-м«М1 та де яв ке
МС5 снсуНнО сн зровтив
ЕО го ЕО й що шк с чор о) (0)
ЕО
1. МН»А-АВ
М-М д- М-М
Й (
М. ЖК М. дв с ре -А В К р -АВ
М Ах ск М вро о є о БО о
Сполуки тетразолу даного винаходу, у яких 7 являє собою -МН-, - МНСО-, - МНБЗО 5- можна отримати із
Б-амінотетразолу, який виготовлюють за допомогою перегрупування Смейлза(Зтіевз Кеагтапдетепі), як наводиться у схемі 17. Тіо-сполуку, виготовлену як описано у схемі З, алкілюють із 2-хлороацетамідом. 75 Отриману у результаті сполуку потім нагрівають з оберненим охолодженням у етанольном гідроксиді натрія, що дає відповідний Б5-аміно-тетразол |Спет. РІагпт. Виїї, 1991, 39, 3331 - 3334). Отриманий у результаті 5-аміно-тетразол можна потім алкілювати або ацилювати, що приводить до формування бажаних продуктів.
Схема 17
Сх стр и М
М ре о М Кк Мн, М ХК їх м: тв МО 5 мМмаон/вЕюн м скн, во во ще у Ів)
М-зв'язане імідазольне кільце М можна синтезувати шляхом послідовних дій, наведених у схемі 18.
Алкілювання О-Е-МН2 із 2-бромоетилацетатом у наслідок реакції із реагентом Гольда(СоїЇ4) у присутності основи, такої як МаОМе або І БА, приводить до формування імідазольного кільця М. сч
Схема 18 н ті (о) ве. О-вМ. о-ви о. в-МН, - Х -- Х ---хк І-й ото осо Гейне 1
Додаткові похідні імідазолу можна отримати за допомогою загальних методик, які наведені у схемі 18а. Тут, о зо Р являє собою захистну групу для аміногрупи, Е є заміщеною групою або групами. С являє собою ароматичне кільце зі структурою(шість, шість-шість або п'ять-шість кільце). К/ та/або Ко являють собою гідроген, заміщену (ге) групу алкілу, або чи М чи попередник сполуки(СНо),М. М являє собою нітрогрупу, аміногрупу, тіогрупу, м оксигрупу, сульфон, складний ефір сульфокислоти, сульфоксид, складний ефір, кислоту або галогенід, п має значення 0 або 1. ОО являє собою альдегід, складний ефір, кислоту, амід, аміногрупу, тіол, оксигрупу, - сульфокислоту, складний ефір сульфокислоти, хлористий сульфоніл або галоїдметілен. Групи 7, А та В є ою подібними до тих, що описані для формули І.
Схема 184
Кі Іо
Р вибо з А щи вки « й й з с -н-н- х . ,» и в вх Моя ЕХ С ЕХ ів 7 ва Р в7 в, Р в т.
М ПІ. |. 1 -і
Їх: -І Ві т - т Ех дим о
УК зи в; со во 2 див ї-АиВ 2--диВ К
Загальну методику отримання похідних 2, 4, 5-тризаміщеного або 4,5-дизаміщеного імідазолу наведено у схемі 186. Початковий складний ефір б можна отримати ацилюванням М,О-диметилгідроксиаміну із хлористим малонілом етилу. Після металювання із реагентом літію, сполука а може вступати у реакцію зі сполукою б, що дає сполуку с. Сполуку с можна також отримати безпосередньо шляхом реакції сполучення а із реагентом цинку
ГФ) хлористого малонілу етилу. Сполуку с можна піддати бромуванню МВ5, що приводить до формування сполуки д, 7 яка може вступати у реакцію із надлишками МН»з та К/.СОЬН, що приносить сполуку е. Групу складного ефіру у сполуці е можна перетворити до інших функціональних груп, які надалі можуть вступати у реакцію, що дасть сполуку ф. 60 б5
Схема 185 о вена у м що -06О0207т " я о7тов (в) «У ь с
І о7 тов а в. в. ве шк
М М
70 ву ---- шкі ядиВ о7 сов ї е
Загальну методику отримання С-зв'язаного імідазольного кільця М наведено у схемі 19. Альдегід О-Е-СНО зі схеми | можна перетворити у ціано-сполуку за допомогою введення гідроксиаміну та потім зневодненням за 7/5 допомогою РОСІз. Амідин можна отримати із ціано-сполуки за допомогою реакції Піннера(Ріппег), після чого його циклізують і альфа-гало складним ефіром, кетоном або альдегідом, що приводить до формування імідазольного кільця М.
Схема 19 в
МН шк бокс -к ОовИСМ воєн « 2 на ве ' в в В вок - осв сч
І н 2 о о
Піразольне кільце М загальної формули І, таке як ті що описані у схемі 1, можна отримати за допомогою конденсування відповідно заміщеного піразину із різними дикето складними ефірами. Конденсування цього типу сполук звичайно приводить до суміші регіоїзомерів піразолу, які можна ефективно розділити за допомогою колоночної сілікагель-хроматографії(схема 20). Гідроліз складних ефірів у наслідок сполучення із відповідним (ав) аміном може дати бажану проміжну сполуку аміду. Різні замісники на піразолі можуть бути потім обробленими, со що приводить до отримання бензо-, гетероциклічних та біциклічних сполук.
Схема 20 че й Ех в че я со МНН, / Й
ТО Ку Ід оо -----х збою убоод І в)
ОЕ ОЕ
Колоночна
Мет» потім ШОН, тетрагідрофуран вода. « - о
Ку; ва- - с лч СОМНАВ А ІЗ 1. Сполучення под ва
ЕО М - ВАМН, Й
Ле З Ноумеон со. в» ТУ ч о з. (МНфСО», ЕВ о оаю 00 7боон и? меон ЕО
Якщо вищенаведену методику застосувати до дикето-похідних, то також отримаємо суміш регіоізомерів Піразолу. Надалі їх можна оброблювати, що приводить до сполук формули І, як показано на схемі 21.
Схема 71 1 й бе
Ім х Й -І о ши Кн, Кий ог | |Ї -І - с - Бо БО їв вот | Колоночна (Фе) омео хроматографія
Окиснення, естерифікація 2 ВАНКОС. ва, во. ве зм А о апаог 7 СОКНАВ Фр Кк) Ве амог КІ со о Бо Бо Бо
Якщо для конденсувань піразинів відповідним піразолом використовують кетоіїмідати, отримують о регіопродукти приєднання аміно складних ефірів. Перетворення цих проміжних сполук до кінцевих сполук формули | можна потім виконати за допомогою захисту функціональних аміногруп із відповідними групами іме) захисту, які загальновідомі у галузі органічного синтезу або за допомогою процедури утворення похідних(наприклад, сульфонаміду), потім у результаті загальної стратегії синтезу отримати сполуки даного 6о винаходу. б5
Схема 22 вл. ОХ меонІ гу Меокі, Кв Кт
Ми сов 7777 М.М 7МНВОМе Тов ру 1 Піридин Й во во во та що.
Й га Іони» в
ВАНМОС. МмеО,БНи. ід У
Моди тМНВОМе М осовнав ко во
Проміжне складного ефіру піразолу можна надалі оброблювати за міднокислою методикою, яка описана
Кнохелем та інш.(Кпоснеї! еї а), що приводить до утворення кетонів(схема 23). У іншому варіанті складний ефір може бути редукованим або до спирту або до альдегіду, за допомогою способів відомих у галузі органічного 75 синтезу, а саме, або скорочене амінування із відповідним аміном, що приводить до алкіламіну, або за допомогою перетворення спирта у залишкову групу, яка у свою чергу може бути заміщеною декількома нуклеофілами, що приводить до проміжних сполук, з яких при подальшій обробці отримують сполуки даного винаходу.
Схема 23
Гідратація, потім о хлорангідрид, потім м ду осов Бе в / м . ре"
ОЕ: АВ 1 Цинк, СиСМ, тетрагідрофуран /, СНО ог СНОН
М, у но; с щі вч 6) х / СНИМЧНАВ ог СН,ЗАВ ог СН,5О,АВ ре
ОЕ
Тіо-сполуки, такі як ті, що описані у схемі 24, можна легко отримати за допомогою перетворення о зо 9-гідроксипіразолу у його тіол шляхом введення із реагентом Лавессона(І ау/"еззоп) у киплячий толуол.
Схема 24 (ее) ве, ва, ве у / / у Реагент Лакессона. Кв Алкілгалід в'я
М - 5 5 64 5: : - Щ к М НН -А---ь їх у
ЕО Ер /
З5 Окиснення І ве о в в в кА Ї а Ка --- х г. У.
М ! АВ ку 5 АВ ко Й ач, ее 5 АВ ою во Й І М Ї о во ! є є)
Сполуки даного винаходу, у яких піразольне кільце М заміщують 1,2,3-тріаазолом, можна отримати як « наведено у схемі 25. з
Схема 25 с ше
Нагрі Іа и т з» Коня М, я " й В - СНУ, СН те)» го йо
Етилацетоацетат К- СНЬКМпОх
Нагрівання В, - СН(Оте),, гідратація, потім АдоО 1 со соон м
ГІ с В "У кв Мод божі Ка . Кур овон -і ЕО й ЕО ЕВ го 1. ення, ВАМН; - І | 1. сполучення, ВАМНІ | 2. НС МеОН й 2. НИаИа/ Меон з. (МНІ»СО», МЕОН 3. (МНдСО», МеОН (ее) о. КНАВ хш - ч- М ех "У 62 ї за Мом тсоМнАВ ку з Мод сочнив р з ЕО во ЕО
ЕО
Сполуки даного винаходу, у яких кільце М являє собою 1,2,3-тріазол, можна легко отримати, використовуючи 22 методику Хьюсгена та інш.(Ниїздеп еї. а!) (Перідв Апп. Спет. 19672, 653, 105) за допомогою циклічного
ГФ) додавання різновидів нітрилімінів(похідних від оброблювання тріетиламіну та хлорогідразону) та відповідної юю амбідентної сполуки нітрилу, як у схемі 26.
Схема 26 І бо ве (Фі Ва, і где
М я несМ ЕБМ, Бензол т ІН - « 65.Ь Я 6 6 6 (6 Ж 6-й :тсК о в Ця методика забезпечує широкий спектр 1,2,4-тріазолів у різних заміщеннях вихідних сполуках у позиціях 1,
З та 5. У іншому варіанті 1,2,4-тріазоли можна також отримати за методикою Зекчі та інш.(7есснпі еї аї)
(Зупіпезіз 1986, 9, 772) через аза-конденсування Віттіга(/міЧід) (схема 27).
Схема 27 (пз ЕС.
М
Щк
М. не сом о чи
Оов-Н з ва , во
У іншому варіанті 1,2,4-тразоли можна також отримати за методикою Сойєра та інш.(Зацег еї аї) (Теїг.
І ей 1968, 325) шляхом фотолізу циклічного карбонату із відповідним нітрилом(схема 28).
Схема 28 ве
В М
2-4 високий вакуум, ЕЮАс їй ре о овес - -- у М в'я і ЕО
Ер В - Естер, Алкіл, Арил
В" - Феніл або естер
Для сполук даного винаходу складні ефіри можуть перетворюватися у проміжні сполуки аміду за методикою
Вейнреба(УУеїіпгер), тобто конденсування відповідного комплексу аміна алюмінію складним ефіром (схема 29).
Схема 29
КО, (в) (о) па м ци Мед, СН.СІі; ж в тес, вд ва ут о М Х М Х т ря ї ді: мо ЕР я
М я /
Ко Е , ? где сч б: "М тсомнав Ге) о
Ізоксазолінове кільце М формули І, у якому 4 та 5 позиції є заміщеними, отримують за методикою 1,3-диполярного циклододавання, яка наведена у схемі 31. Якщо відповідний хлористий бензгідроксіміноїл або гетероциклічний оксіміноїлхлорид або оксім піддають реакції згідно правил 1,3-диполярного додавання із (ав) відповідним 1,2-дизаміщеним олефіном, у вигляді амбідентної сполуки, то отримують регіоїзомери. Розділення со регіоїзомерів, отриманих у наслідок виконання послідовності реакцій, що були попередньо описані, за допомогою колоночної хроматографії, приносить декілька варіантів сполук. Оптичноактивні ізоксазоліни можна також че отримати за допомогою ферментного розкладання на регіоїзомеричні складні ефіри, або за допомогою м використання відповідних хіральних допоміжних сполук на амбідентної сполуці, як це описано Ольссоном та інш.(Оіїввоп еї аїЇ) (9. Огд. Спет. 1988, 53, 2468). юю
Схема 30
ОБ. А роз ШО -хлор Ов ла ж М, СНІСЬ у "он "в або Ше гідроген пе Л діа й про о « р - підроген, хлор МаОсі, СНІСЬ Ко оо
І. Гідроліз - с 2. МНАМЯО сполучення о, К-АВ в'я ч що М-лв » зе 7-ї
Мо оо 15 У випадку сполук загальної формули І, у якій 7 являє собою амід, спосіб циклододавання, описаний у схемі сл ЗО, застосовують на відповідно заміщеном складном ефірі кротонової кислоти. Складний ефір кротонової кислоти можна отримати із комерційних джерел або можна отримати із етил-4-бромокротонату за допомогою -і реакцій нуклеофільного заміщення, показаних на схемі 31.
Схема 31 -і сож (ее) | МеОН, СасСО» сож або тетразол, триазол 2 імідазол, МаН/ТНЕ
Тризаміщені олефіни, у вигляді амбідентних сполук, можна отримати із етилпропіолату шляхом обробки міднокислими сполуками(схема 32) у відповідності зі способом, описаним Дезлонгчемпсом та о інш. (Оевіопдспатрз еї аї) (Зупіек( 1994, 660).
Схема 32 іме) ве Кк 60 жЕ-ЗСО В ВІМеСи, ВХ -- 0 -- ТТН со
Сполуки цього винаходу із 1,3,4-триазольним кільцем М можна легко отримати за допомогою методики
Модерхака та інш. (Модегнаск еї аї) (9. Ргакі Спет. 1966, 338, 169), як показано у схемі 33. б5
Схема 33 чено СНО» ВЕМС5 потім МаОН. веМХ снюве о НК, во
М-М
Ки -снюєц» | АВ. Ман
Бо М-
ВА ви снів»
Гідратація ЕО
МВ потім спирт 7
Є сок г М Ав Гідратація, окиснення во Ма декарбоксилювання
Міа ЖМеілер во 9 Яку Схомі
Сл
Ж в 7 ут
М "б зм
Бо р о й, -мМ
Кйеидв Х- Нічого або гідроген або алкіл або гетероатом о
Ця реакція включає конденсування карбазиду із відповідно заміщеним тіоізоцианатом, який є комерційно доступним, що приводить до отримання похідного циклічної тіосечовини, як було попередньо описано. Реакції алкілювання або нуклеофільного заміщення на тіоно похідному, у результаті приносять похідне тіоалкілу або тіоарилу, які надалі можна гідролізувати, окиснювати та декарбоксілювати, що приводить до утворення похідного 5-Н-2-тіо-триазолу, який можна ефективно перетворити у сполуки даного винаходу. У іншому варіанті, похідне тіоносечовини можна окиснювати безпосередньо до 2-Н-триазолу, який надалі можна перетворити у складний ефір і потім піддавати різним вищезазначеним реакціям, що приводить до отримання сполук даного сч винаходу. Складні ефіри можна також перетворити до аміну шляхом перегрупування Хофмана(Нойтапп) і ця методика забезпечує різні аналоги, подібні до попередньо наведених. Похідне циклічної тіоносечовини можна Ге) окиснювати до хлористого сульфонілу, за допомогою попередньо наведених способів. Це, у свою чергу, може зебезпечити сульфонаміди, показані на схемі 34.
Схема 34 | о щм-Мм нМ- (в) Лк (ее) х сь, АсОН т о веб онов пеі-- 075 СН(ОБО»
А Сі ва - ва
І Зспете 23 ; | -
М-ф ів)
У. М-КМ о.
М сов песни
ЕО МН і ВА" ЕО « ! м-м - іх 50 Ї і т-- С кнсодв ог МН5ОгАВ З с кн !
Я чад ЕО "з І) п
М- гу
М МНСНгАВ . 1 | во
Схема 35 описує загальних синтез піразолів, які мають тіо-похідні та окислені сульфур-похідні. Відповідно
Ш- заміщений амін алкілюють етиловим бромацетатом і гідролізують до похідного гліцину. Одержання М-нітрозо -І сполуки легко досягти нітритом натрія(). Спет. ос. 1935, 899). Циклізацію до синдону, використовуючи 5о ангідрид оцтової кислоти(). Спет. Зос. 1935, 899), проводили після введення одиниці сульфіду використовуючи со сульфоксид як розчинник та ацетилхлорид як активуючий реагент(Теїг. 1974, 30, 409). Фотолітичне очищення о синдону проводили у присутності ацетиленової сполуки тризаміщеного піразолу як головного регіоїзомеру(Спет
В ег. 1979, 772, 1206). Це можна виконати так, як це описано нижче, у результаті чого отримують кінцеві сполуки, які містять сульфідні, сульфоксидні аюо сульфонові складові частини.
Схема 35
Ф! 1) ВІСНЬСО»Ме, із М 1) Ас ср
ЕНН ТУ цон,тнЕ ЕЛ ооо ве Ме
ГІ з) мамо», НЮ
О...сН; в'Сна в/бна із о.рснь о пи, Нсесу р г є 7 а «йо вЕлтту ОЕМ Зав ОЕ СЕАВ іе 5-й їв
Схема 36 показує варіант можливого способу ізоксазолінів. Заміщені бензальдегіди вступають у реакцію із оксаміном, потім їх хлорують, що у результаті дає хлористий гідроксіміноїл у відповідності із методикою).
Ога. Спет. 1980, 45, 3916). Одержання нітрилоксиду у лабораторних умовах із триетиламіном та бо циклододавання заміщеного алкіну, дає суміш регіоїззомеричних ізоксазолів, як наведено у праці
Кавакамі(Н.Кажмакаті) (Спет. І ей. 1987, 1, 85). Дизаміщений алкін одержують за рахунок нуклеофільного впливу аніонів алкінілу на електрофіли, як це наведено у праці Джангхейма та інш.(Оипопеїт еї аїЇ) (9). Огд. Спет. 1987, 57, 4007).
У іншому варіанті, можна виготовити хлористий гідроксіміноїл Б частини і після цього провести його реакцію із відповідно заміщеним алкіном, що дасть інший набір регіоїзомеричних ізоксазолів, які можна розділити за допомогою хроматографії.
Схема 36 оовснО з тя 5. С Я, 5. реф не " сво Я вом Е я 1) мньон он Ост у ДК у» ДЯ саї, НОЇ
Альтернативну методику, за якою виготовлюють тільки один регіоїзомер, описують у схемі 37. Метильована форма сполуки М може бути депротонованою та сілільованою. Хлорування тетрахлорметаном або флуорування дифлуородибромометаном під каталізом триетилборану дає подвоєну дигалогенну сполуку, як наведено у праці
Сігімото(Зидітоїо) (Спет. Гей. 1991, 1319). Додавання - вилучення міднокислого проміжного кон'югата дає бажаний алкен, як наведено у праці Хардінга(Нагаїпа) ХУ. Огуд. Спет. 1978, 43, 3874).
У іншому варіанті, можна за допомогою реакції ацилата із хлорангідридом, як описано у праці Ендрюса (Апагемув) (Теїг. Гей. 1991, 7731), сформувати кетон, з якого за допомогою діазометану отримати енольний складний ефір. Кожна з цих сполук може вступати у реакцію із хлористим гідроксіміноїлом у присутності триетиламіну, що дає один регіоізомеричний ізоксазол, як показано у праці Стівенса(Зіемепв) (Теїг. Ії ей 1984, 4587).
Схема 57 с » щі р. Тармвсї то (в'єзсим в (о)
З сом ого Хей У т У. н'іа чу 2) пісосі ше цен т, ши - 3) сном У оовчо вам о бе ту с
Синтез, у якому ядром замісника К та є сНо-В, покзано на схемі 38. Після введення із І БА, вихідний матеріал у вигляді кетону вступав у реакцію із РИ5ЗООРИ, що давало фенілтіольну сполуку, реакція якої із - гідразином у оцтовій кислоті приводила до формування похідного піразолу. Складний ефір піразолу вступав у ї- реакцію з аміном або аніліномідо якого попередньо вводили АІМе з), що забезпечувало формування аміду.
Окиснювання сульфоксиду за допомогою тСРВА дає відповідний сульфон. Депротонування сульфону основою й за рахунок уловлювання електрофілом(Е-Х) і введення із Зті », забезпечує отримання бажаної сполуки після зняття захисту.
Схема 38 «
Мне - с ол и РИБ РІВ, РНБ.
Б я; РпбвозРи пове я у І х
МО. рт --- МеО ус, Ов й ши р обов обов о ов О МАВ о -| в" внвЯО вцане тивбО - м -Н ни -вЕх я
ОЛЯ 2. Оергоївсі бе оЕЛНЯ бе 70 Х. о МАВ о МАВ О МАВ о Схема 39 показує інші способи синтезу для БК 2-СНОВ' або СОК". Захист гідроксильної групи галоїдним бензилом та введення з основою та СО(СО 2Едо дає трикарбонільну сполуку. Нагрівання з оберненим охолоджуванням із МН 2ОМе"НСЇІ у піридині та етанолі у присутності молекулярного сита(розмір комірки З ангстреми) дає оксим. Циклювання оксиму О-Е-МНМН о забезпечує отримання піразолу, який може бути перетвореним у відповідний амід за допомогою оаміну або аніліну(попередньо активовані АЇМе»з).
Ф, Дебензилювання за допомогою каталітичної гідрогенізації забезпечує отримання спирту. Спирт перетворюють у ко тозилат за допомогою Т5СІ після заміщення нуклеофілом, що забезпечує бажану сполуку. Спирт можна також окиснювати у відповідний альдегід або кислоту, або надалі конвертувати до складного ефіру або аміду. 60 б5
Схема 39
І Р в наоРюню соми 0003 Момено 7
Ккосоз ЗА о-/ асеіопе о-/ (СО5ЕЦ)а З М.5. З 9) Аа ов Мео ОСОБ водне с 70 Н в вав
Мая Но/РаС Мет АЇМез ; ШНРас ОАМеХ о ме- ве Я ов г оє
ОЇ ТМАВ о СМАВ о ов 1. ох й Ме в, о, я"
Ме Ме
Пане рей о СкАВ ОМА
Схема 40 показує синтез піразольного кільця із групою хлориду. Хлоруванняу початкового матеріалу піразолу, попередньо отриманого у схемі 2а, сполукою МС5, формують хлоропіразол. Хлоропіразол може реагувати із аніліном у присутності АІМе»з, після амінування яке описано у схемі 2а, що дає бажаний продукт.
Схема 40 Щ се д'а їв о
Ме М-- 1 І. с - Мо5 оо в. обов о за дів с
Ме: Мне М-х ' - осі й -бо : й
НОМ АВ' с дімез о МАВ о ксАВ те : ! Іс)
Схема 41 описуює синтез сполук, у яких М являє собою бензольне кільце та М являє собою нітрогрупу, захищену сульфонамідом або групою складного ефіру та попередником групи 7 формули І. Групу М розміщують або на відповідно заміщеному фенолі або за допомогою нітрування, як це наведено у праці Порієра та інш.(Рогіег ей а), Тейгапудгоп 1989, 45(5), 1415) сульфонілювання як це наведено у праці « дю Кузнецова(Кигпеїзом, Акай Майк 555г Зег. Кпіт 1990, 8, 1888) або карбоксилювання за працею Сарторі та з інш.(Загіогі еї аі, Зупіпезіз 1988, 10, 763). Бромування трифенілфосфіном та броміном(уУ. Ат. Спет. Зос. 1984, с 86, 964) дає бажаний бромід. Сполучення Судзукі(Зигикі) із відповідною бромистою кислотою забезпечує :з» бажаний заміщений піридин.
Схема 41 1 С ПУ У І) 0-Е-В(ОН» й -- - 6 3 -- -1 но 2уРв, Во; в М з сьо осв М -І Схеми 42 - 45 описують синтез сполук, у яких М являє собою піридин. Кожна схема являє собою окремий заміщений зразок для піридинового кільця. У схемі 42 відповідно заміщений альдегід піддають со осново-каталізованому конденсуванню із активованим складним ефіром, що дає після зняття захисту бажаний о альдегід. Нагрівання з оберненим охолоджуванням із хлористим амонієм, як це наведено у праці Дорноу та іш. (Спет. Вег. 1956, 89, 876) забезпечує піридинол, який бромують із РОВгз(Тіеепк еї аЇ. Кес. Тгау. Спіт. 1948, 67, 380), що дає бажаний 2-бромопіридин.
Схема 42 (Ф. овіЬ з о-у сю 1) Мав ь чи ОЕБОЄСТ ТУ у 1) Мн,сі лук
ЕКО. - усі 60 рі 2) но" 7 мо?! РОЗ ву У вер лтсоюь с 0-Е-В(ОН)2 ул й (РБПЗР) ва -
Маз2соу 0 У бо Введення відповідно заміщеного 5б-етоксиоксазолу із алкеном, як наведено у праці Кондратьєвої та інш.(Копагагема еї а). ОоКкІ АКай Мак 5Б55К 1965, 164, 816), забезпечує піридин із М замісником у пара-позиції. Бромування у З-позиції, як наведено у праці ван дер Доуза та Хертога(мап дег Юоез апа Непод,
Кес. Тгау. Кпіт. Рауз-Ваз 1965, 84, 951) у наслідок паладіум-каталізованого сполучення бромистою кислотою забезпечує бажаний заміщений піридин.
І Схема 43 І ві
Ах п ОС
Ж М Ї -о-т 9 ви о СоБе У У м-жювіь тю. а СУ ог ри
ОБЕ
М с У
ГУ М пі - 1 б ос У У вів 75 Вго, ув 0Р-Е-ВІОН)2 тк? во А (РізР)гРа - ве У Мазсоу ев мо
Схема 44 описує синтез зразка на піридиновому кільці із потрійним заміщенням. Відповідну трикарбонілову сполуку, яку можна отримати за способом, що описаний у схемі 42, вводять із хлористим амонієм, що приводить до формування піридинолу, який пізніше піддають бромуванню. Паладіум-каталізоване сполучення бромистою кислотою забезпечує бажаний заміщений піридин.
Схема 44 сно ві сно с ох 1) Мн,С1 М ві» 0-Е-В(ОН) М кі вів З Й Ус я о о 2) Вк», тт. (РпуР)ара шт, сно РизРо ВЕ У Магсоу ее У о М
Схема 45 дає відповідно заміщену дикарбонілову сполуку, хімічні склади якої демонструються у схемах 42 та о д4, яка вступає у реакцію із хлористим амонієм. со
Бромування дає З-бромопіридин, який під час паладіум-каталізованого сполучення забезпечує бажаний заміщений піридин. ї-
Схема 45 м
Бокс 2) м,
М вів 0-Е-В(ОН) 1Ь вт 1) Мвс1 Сх з ХЕ
Во 2) Віго, ди (РПЗ) Ра сте вової вг У Мазсоз О-Е У « - о о - - с й
Схеми 46 - 48 описують синтез сполук, у яких М являє собою піридазин. Кожна схема являє собою окремий ів . - . . . - - . . . а заміщений зразок для піридинового кільця. У схемі 46 активований складний ефір вступає у реакцію із відповідно заміщеним альфа-кето альдегідом, як наведено у праці Шмідта та Друйя(Зсптіді апа Огоеу, Нем. СПіт. Асіа 1954, 37, 134 апа 1467). Конверсія до броміду використовуючи РОВгз та паладіум-каталізоване с сполучення забезпечує бажаний заміщений піридазин.
Схема 46
В. зв" наве Д-увів р-Б-В(ОНІ ду» -1 ЕсОзо- . А Ма! 4 ХХ 2 пох " сно 2) БОВкз Вр т М рокта наб щ У (ее) У схемі 47, гліоксаль може реагувати із активованим кетоном при основних умовах, та бажаний кетоальдегід о отримують у результаті послідовного бромування/дегідробромування. У іншому варіанті захищений альдегід може реагувати із активованим альдегідом, піддаватися бромуванню/дегідробромуванню, зняттю захисту та окиснюванню, що дає регіоїзомерний кетоальдегід. Циклізація, як наведено у праці Спріо та Мадоніа(Зргіо апа
Мадопіа, Апп. Спіт. 1958, 48, 1316) із гідразином у наслідок паладіум-каталізованого сполучення забезпечує бажаний заміщений піридин. іме) 60 б5
Схема 47 он, зр 1) Мате сну діти сно у 2) Вх» в ще
Й МНОМН» ) маовс ох тв 1) Ма но їй , С 2) Вк2 в! но о ння -
У 3) ТВАЕ в'я 4) РОС ВУ 10 .
М-М -в- М-М / У р-Б-В(ОНІ2 / У їв ТУТ їь - АННИ у
Вг М ма»соз ТЕ У
За аналогією зі схемою 47, у схемі 48, альдегід може вступати у реакцію із активованим кетоном при основних умовах, та бажаний дикетон отримують у результаті бромування, дегідробромування та зняття захисту. У іншому варіанті регіоїзомерний кетон може включатися за допомогою подібної послідовності реакцій для отримання ізомерного кетоальдегіду. Реакція із гідразином у наслідок паладіум-каталізованого сполучення забезпечує бажаний заміщений піридин.
Схема 48 я (в) в'в ФІ; Ю 1) Маове о о утю т
М 2) В» 3) твон ВІ У мно. г ск -ПВаКН» с в ь но ві , й 1) маове "й Ге)
МО 2) Ве яо 3) твон ВУ 1 М -Е- ля
Ка; р-Б-В(ОН); В о я 4РОзЗРІва ді
В М Мазсоз ООУЕ СМ со
Схеми 49 та 50 описують синтез сполук, у яких М являє собою піримідин. Кожна схема являє собою окремий м заміщений зразок для піримідинового кільця. У схемі 49 конденсування відповідно заміщеного хлорангідриду та активованого складного ефіру у наслідок сполученої редукції за допомогою гідрида олова(Могіуа еї аЇ. 9). Огд. ча
Спет. 1986, 51, 4708) дає бажану 1,4 дикарбонілову сполуку. Циклізація формамідином або заміщеним ою амідином у наслідок бромування дає бажаний регіоїзомерний піримідин. Паладіум-каталізоване сполучення забезпечує бажаний заміщений піримідин.
Схема 49 1) маовс 1) Єоктатідіпе «
ЕСОСТТУ вів сіос-яі З--- 2 6 ко 2У РОВІз -х - 2) пвизбон 2 У с МІВ /т м» ше . КН. ВІ У а сю вил
ЕСО. - та У 02) РОВІ (9) р-Е-В(ОН)З дтть (РізР)н Ра 5-0 - Махбз бек - Використовуючи подібний хімічний склад, схема 50 показує як амідин може бути конденсованим сполукою о 20 1,3-дикарбоніла та відповідно бромованим у 5-й позиції. Неї Спет. 1973, 10, 153), що дає особливий регіоїзомерний бромопіримідин. Паладіум-каталізоване сполучення забезпечує бажаний заміщений піримідин. (зе) Схема 50 я 1) Еогтатідіпе еф 2) ВЕ зх й М й к-ХВІв р-БЕ-В(ОН)» М-увів ок ДО: ев ШЕ
ГФ) 15 Мі (РНзРІзРа С і кв, вг У Мезсої ек У
ГІ оно 01) вк м у 2) Вг2 60 Циклізація відповідно заміщеного 1,2-діаміну(Спітіа 1967, 21, 510) використовуючи кетоальдегід, однаковий з тим що наведено у схемі 50, у наслідок ароматизації(Неїм. Спіт. Асіа 1967, 50, 1734) регіоїзомерну суміш піразинів, як наводиться на схемі 51. Бромування солі гідроброміду дає на виході проміжне для етапу паладіум-каталізованого сполучення, який повторюють як було зазначено вище. б5
- Схема 51 дів онсС оо 1)нж нн, дев!» 0-Б-В(ОН); дви х й - :5-:А5 66 - 3-фь- Ти -------- тт " у 2) СвОеСтг»О3 і (РпзР) гра р 3) НВеЕ/Вх» ВІ У Ма»соз 9-Б У
Схеми 52 та 53 описують синтез сполук, у яких М являє собою 1,2,3-триазин. У схемі 52 бромистий вініл сполучають паладієм із молекулою, яка вмішує замісний В 12. Алалове бромування у наслідок заміщення азиду забезпечує циклізацію попередньої сполуки. Трифенілфосфін - проміжна циклізація(9. Огд. Спет. 1990, 55, 4724) 70 дає 1-амінопіразол, який пізніше бромують М-бромосукцімідом. Проміжне перегрупування тетраацетату свинцю, як наведено у праці Ноунхойфера та інш(МецппоепПег еї аЇ.,, апп, 1985, 1732), забезпечує регіоізомерний 1,2,3-триазин. Паладіум-каталізоване сполучення забезпечує заміщений триазин.
Схема 52 75 1) ВІбСНоВЕ .
М. р: й Ра(в) " / ва:Р тд
У 2) МВБ у я 3) Маму ке 0-Е-В(ОН - 1) МВ5 КУ» )2 М дь 21 РЬ(Одс) нн (РБзв)ава сети й 7 ве У Махжоз бек Су
У схемі 53 алкен є алільно бромованим та бромід є заміщеним, що дає регіоїзомер азиду у схемі 52. Після послідовності реакцій, подібної до тої, що наведена вище, циклізація забезпечує 1-амінопіразол. Бромування у наслідок проміжного перегрупування тетраацетата свинцю дає 1,2,3-триазин. Паладіум-каталізоване сполучення сч забезпечує заміщений триазин.
Схема 53 Ге)
М1увнвво 0 б иХ ДИ що / й Раб ід 2) мам як -к вір з вів ві (ав) 1) МВ5 М-що0-в-В(ОН); х-ц (ге) што ВІРНІ ОМ ння о ВІВ 2) РВ(ОАс), д- (РВзР)зраЙ - че вг у Мажоз -в У
Схеми 54 та 55 описують синтез сполук, у яких М являє собою 1,2,4-триазин. У схемі 54 нітрил конвертують - використовуючи гідразин, що дає гідразон, який конденсують А-кето-складним ефіром, що дає амідразон, як ю наведено у праці Поудлера та Лі(Рацаег апа Гее, 3. Огд. Спет. 1971, 36, 3921). Бромування, як наведено у праці Ріковскі та ван дер Пласа(КукомузКі апа мап дег Ріаз, У. Огд. Спет. 1987, 52, 71), у наслідок паладіум-каталізованого сполучення забезпечує заміщений триазин. «
Схема 54 - їй їь с вір Ї Беозо--4 у-
МНоМК» - 1 У. / В, щ кіст ення дн Бен миша а ж МН 2у РОВхЗ р
ВЕ У
1
О-Е-В(ОН)» Я 1 (РАЗР) Ра р
Казсо5 бе У 7 У схемі 55 для того, щоб досягти протилежного регіоїзомеру, реакцію з наведеної вище схеми модифікують -І за допомогою заміщення захищеного А-кето-складного ефіру. Це дозволяє більш нуклеофільному нітрогену со 50 Впливати на функціональні групи складного ефіру закріплюючи склад протилежного регіоїзомеру. Зняття захисту та термальна циклізація дає триазинон, який бромують як наведено вище. Паладіум-каталізоване сполучення о забезпечує інший бажаний 1,2,4-триазин.
Схема 55 т їб вкоюю-Яро Ж
Мноамна Ве 1) у -
ГФ! вістю си -к --- -2 « --« --- - я "и ном о 0 МН» 2) Ад. НСІ я за ве У іме) 4) РОВЕгЗ вів во В-Б-ВІОН)» ї- (РпзР) ва Хі
Мазсоз рев У
Схема 56 описує синтез сполук, у яких М являє собою 1,2,3,4-триазин. Окиснювання літієм бромистого вінілу, трансметалювання оловом, карбонілювання каталізоване паладієм та утворення гідразону забезпечують дієн для послідовності реакції Діелса-Альдера (), яка наведена у праці Карбоні та Ліндсея (). Реакція із бо дибензиловим азодикарбоксилатом у наслідок каталітичного гідрогенування приводить до утворення дебензилату та декарбоксилату, які після бромування дають бажаний 1,2,3,4-тетразин. Паладій-каталізоване сполучення забезпечує бажане заміщення.
Схема 56
Й (А: 95 1р пвші в 1) са -ї 2) (пвшзвасі ОХ 000 вдозо-в у 3) Рас(0), СО - 2) На, Ра 4) вамнкно з) МВ;
М-ВО 0-Б-В(ОН); в-у нання р -Е (РІЗР) гра і
ВЕ о Маабоз 0 0-Е У
Сполуки даного винаходу, у яких В являє собою або карбоциклічний або гетероциклічний залишок, як визначено формулою І, сполучають із А, як наведено взагалі та у особливому прикладі за схемою 57, або обидва
А та В можуть бути заміщеними 0 - 2 К7. М/ визначають як відповідно захищений нітроген, такий МО» як або 72 МНВОСс, захищений сульфур такий як 5-ІВи або ЗМОМ, або складний ефір метилу. Обмін галоген - метал броміну у бромо-В н-бутиллітієм, припинення реакції триізопропілборатом та кислотний гідроліз дають потрібну бромисту кислоту, В'В(ОН)». Елемент блока МУ-А-Вг може бути також приєднаним до кільця М перед реакцією сполучення Судзуки. Зняття захисту може забезпечити бажаний закінчений елемент блоку.
Схема 57 в- Ву 1) п-ВвВщі 2) (іРкОо)з3зВ 3у нсі с в-в(онН); о и
Ах М-А-В
Ву Ра) ям | «в)
Схема 58 описує звичайний приклад, у якому елемент блоку А-В може бути отриманим за допомогою приєднання до кільця М. 4-Бромоанілін може бути захищеним як Вос-похідне сполученним (із (2,0) 2-(т-бутиламіно)сульфонілфенілбромистою кислотою під умовами Судзуки(Зи2иКкКі). їч- 2-(т-бутиламіно)сульфонілфенілбромисту кислоту можна отримати за допомогою способу, описаного у праці
Ріверо(Кімего, Віоогд. Мей Спет, І ей, 1994, 189). Зняття захисту ТЕА може забезпечити амінобіфенільну і - з5 сполуку. Амінобіфеніл може бути потім сполученним із структурами центральної частини кільця, як описано ю нижче.
Схема 58 но ввос ОН: певос У « вооМн-к-Ви ра б ть» ЩА су о Мт У 406 ва «і ба ще БОзНН- Єви. й БОзМН-К- Ви шщ
Фооодя мах Ше
Для М-заміщених гетероциклів схема 59 показує як можна отримати бромисту кислоту за допомогою :з» стандартної методики, описаної у літературі (Ізпіуата, Т.; Мигаїа, М.; Міуацга, М, У. Огд. Спет. 1985, 60, 7508 - 7510). Сполучення активізованого міддю зв'язку С-М бромистої кислоти та гетероциклу можна виконати як писано у роботі(ат, Р.М.5.; ей а). ТеІ їей 1998, 39, 2941 - 2944). Краще як початковий бор с використовувати бороксин або вільний борат. Отриману у результаті кислоту можна конденсувати групою Н-А-В' і після зняття захисту отримати на виході бажаний продукт. -І Схема 59
М
-І Для Нітроген-зв'язаного гетероцикла М в» РІ ее) ! що (42)
СКОдСЬ 9 «1. Віпінаколадо- он мод сно й 9 ще дев Рі їй -е м. 9 п в: нене 59 ше ні 2.со,
ГФ) СЩОАСУ» т модою сто ; зон ю я я» - т рай во Кондснсування
ЕВ Звятя гАВ бе С
Шлях синтезу для отримання похідних амінобензізоксазолу із центром у вигляді імідазолу наводиться у схемі 60. Паладій(0)-каталізована реакція перехресного сполучення алкоксидиброму(диборат пінакону) із галоареном дивись, Ізпіуата, Т.; Мигайа, М. Міуацга, М, У. Огд. Спет. 1985, 60, 7508 - 7510| приносить похідне бо арилборату, яке можна гідролізувати із 4М хлорної кислоти(10 еквівалентів) у мінімальній кількості тетрагідрофурану при кімнатній температурі, що дає арилбромисту кислоту. 4-імідазолкарбонову кислоту можна перетворити у трифлуорометилімідазол за допомогою реакції із(З еквіваленти) та(7.5. еквівалентів) у сосуді для змішування при температурі 40"С. Паладій(0)-каталізована реакція сполучення арилбромистої кислоти із 4-трифлуорометилімідазол у присуутності піримідину(5 еквівалентів) та молекулярних сит із розміром ячейки 4 ангстреми у тетрагідрофуранф забезпечує 1-арил-4-трифлуорометилімідазол. Обробка імідазолу літієм(введення н-бутиллітію), у наслідок гасіння реакції метилхлороформатом, може дати 1-арил-4-трифлуорометил-1Н-імідазол-б-метилкарбоксилат. Нуклеофільним заміщенням флуоробензолу, попередньо змішаним трет-бутоксидом калію та оксимом ацетону, у наслідок введення 2095 хлорної кислоти у /о етанолі, можна сформувати 1-амінобензізоксазол-4-трифлуорометил-1Н-імідазол-5-метил-карбоксилат.
Складний ефір можна потім перетворити у амід за допомогою реакції сполучення Вейнреба. У іншому варіанті, після омилювання складного ефіру у водному розчині Масон у тетрагідрофурані, отриману у результаті кислоту можна перетворити у відповідний хлорангідрид карбонової кислоти під час введення із ЗОСІ 5» або оксалілхлоридом, у наслідок реакції із аніліном, який вміщує о-замісник, отримують амід. Таким самим чином 7/5 флуоробензол можна перетворити у похідне амінобензізоксазолу за допомогою введення попередньо змішаного трет-бутоксиду калію та оксима ацетону, у наслідок реакції 2095 хлорної кислоти у етанолі. Складний ефір можна також омилювати у водному розчині Масон у тетрагідрофурані, що дає кислоту, яку потім можна сполучати із аніліном, що дає амід у присутності реагенту сполучення(наприклад, РуВгор) при основних умовах.
Схема 60 о, іч пр во, Бе рот ни лишь
Е 1) Расьс(аррууколелМ5о Е 72) ЗМ НСі/тетрагідрофуран. ня
ООН 0 5ЕЯНЕ надлишок в'я - 1002, змішувальна труба Га с - Оплату - нки нки вв - СЕЗ о
СаО)»; піридин ! молекулярні сита 4А тетрагідрофуран ве Ко
Ви
Сх пох щі о дак від -782С до кімнатній М
СОоМе температури
Се женні ОО со ту кове я НоМснМмех ов ч-
Й 2) 2055 НСУВОН а АН», ЕзМ в'я де й у
Нам т- ме ий
М ч Шк 8) ві В ю б соомМе нА-А
АТМН» з АіМез з Акн, Рувор 1) КОЇВи я НОМСНМе»
ОМАЄ, ОМЕ 2) 2095 НСИМЕЮН вд д'є « нм -к . нам Га -
Ї М ром М. Я 1-4 с ори ншаввих ч б'яА оя-К и?
О-флуоробензонітрил із центром у вигляді імідазолу можна перетворити у похідні 1-амінохіназолін-1Н-імідазолу за допомогою введення солі формамідину у піридині та етанолі(схема 61).
Схема 61 1 ' де т т. пил - ек Еюн Й мо ше не М «пан ФО току сом -І У ек й се 7 (ее) 20 ; Я із бі і і і
Схема 62 зображує одержання похідних із біциклічним центром, що приводять до сполук із центром у вигляді о індазолу або індолу. Сполуки цього загального типу можна отримати за способом, наведеним у роботі Спет.
Вег. (1926) 35 - 359. Піразол М-оксид можна редукувати за допомогою будь-якого з багатьох відомих способів, включаючи трифенілфосфін у нагрітому із оберненим охолоджуванням толуолі, у наслідок гідролізу замісника в Нітрилу, що приводить до отримання карбонової кислоти із основним пероксидом гідрогену, що дає похідне індазолу, яке можна сполучати звичайним шляхом, що дає продукт індазолу. Похідне індолу можна отримати за
Ф) допомогою синтезу індолу Фішера(Різпег, Огуд. Зуп. СоїЇ. Мої. ШІ 725) із відповідно заміщеного фенілгідразину ка та ацетофенону. Подальша доробка, включаючи стандартні способи синтезу, включаючи введення групи
З-формілу, за допомогою введення РОСІ 3 у ОМЕ, необов'язковий захист індолу МН сем-групою(Зет) 6о (ТПИЗСНоСНоОСНЬ»СІ) та окиснювання альдегіду, приводить до утворення карбонової кислоти, яку тепер легко перетворити у продукт індолу. б5
Схема 62 І
СА ? РАУР: др Оуен б о вен" но ши що
СА і) РОСІз, ОМЕ де реж 70 її тпме(снІоснсь Р що н ? ман, ОМЕ о Бо
Бо ії) КМабу, НО
Ацетон
Коли групу В визначають як Х-У, застосовують наступне описання. Групи А та В доступні або через комерційні джерела, відомі у літературі або можуть бути легко синтезованими за допомогою адаптації 75 стандартних методик, які відомі досвідченим фахівцям, що мають практику у галузі органічного синтезу.
Потрібні реактивні функціональні групи, які додають до аналогів А та В, доступні або через комерційні джерела, відомі у літературі, або можуть бути легко синтезованими за допомогою адаптації стандартних методик, які відомі досвідченим фахівцям, що мають практику у галузі органічного синтезу. У таблиці, що наводиться нижче, даються хімічні склади потрібні для ефективного сполучення А та В.
Таблиця А : Одержання Аміду, Складного ефіру, Сечовини,
Сульфонаміду та сульфонамідних зв'язків поміж А та В.
Якщо група А вміщує: / тоді реактивним що дає наступний с | БКха замісником У є: продукт А-Х-У: о
Мо 1 ФАМНК якзамснико 1СОМУ 0 ГАМЕОО кільця або ланцюга о со в й кільця або ланцюга зв 6 |АОНякзамісник СІОСЮЮТУ 0000 1АОООуСЮЮИ ю
ВПБ сс ней волі кала кільця або ланцюга « 9 |АОНякзамісник | СІСОЖВОУ 0000000 1АОООУМУ зо Гб |АМНЕ якзамісник о |С5О2У 01011100 1 АМАЛЕОХІ 1 З я ч» кільця або ланцюга " кільця або ланцюга
Ф з кільця або ланцюга - со 18 | А-Ф«(ФФОСІ додатковий МАН як частина | А-С(0)-У в 0 ню ї кільця або ланцюга о во кільця або ланцюга во кільця або ланцюга
Сполуки, наведені у таблиці А, можуть отримуватися у апротонних розчинниках, таких як хлорокарбон, піридин, бензол або толуол, при температурі у діапазоні від -207С до точки кипіння розчинника з оберненим бо охолодженням та з триалкіламінової основою або без неї.
Таблиця Б : Одержання кетонових зв'язків поміж А та В.
Якщо група А вміщує: | тоді реактивним що дає наступний продукт
Кхп замісником У є: А-Х-У.:
Ме
АЮ 10 1ВвМАХ ФАО ю
Сполучення, наведені у таблиці Б, можуть отримуватися різними способами. Реагент Грігнарда(Сгіпдага), який потрібно для У, отримують з галогенового аналогу У у сухому ефірі, диметоксиетані або тетрагідрофурані при температурі від ОС до температури кипіння розчинника. Цей реагент Грінгарда може вступати у реакцію безпосередньо при дуже контрольованих умовах, щоб температура була низькою(-20"С або нижче) і з великим т надлишком хлорангідриду або з каталітичним або стехіометричним комплексом бромід міді-"диметилсульфід у диметилсульфіді як розчиннику або з їх варіантами. Інші допустимі способи включають трансформацію реагента
Грінгарда до кадмієвого реагента та сполучення у відповідності до методики Карсона та Проута(Сагвоп 5
Ргоці, Ого. Зуп. СоІЇ. Мої. З (1995) 601) або проміжне сполучення за допомогою ГРе(асас) з у відповідості до роботи Фіанданезе та інш.(Ріапдапезе еї аїЇ, Теїг. Гей, 1984, 4805), або проміжне сполучення за допомогою каталізатора магнія(ІІ) (Сапієг 5. І ароце, Теїг. І ей. 1992, 33(31), 4437).
Таблиця С: Одержання зв'язків простого ефіру та тіоефіру поміж А та В.
Якщо група А вміщує: | тоді реактивним що дає наступний продукт с
Кхап замісником У є: А-Х-У: о
Хо о зо со 6 АН 0 |ВеСЕСЕчУ 0 ФА8СЕСКчЗУ | те
Зв'язки простого ефіру та тіоефіру, наведені у таблиці С, отримують шляхом реакції двох компонентів у ї- з5 полярному апротонному розчиннику, такому як ацетон, диметилформамід або диметилсульфоксид у присутності цу основи, такої як карбонат калія, гідрид натрія або т-ботоксид калія при температурі у діапазоні від температури навколишнього середовища до температури кипіння розчинника який використовують.
Таблиця Д : Одержання -50- та -502- зв'язків від тіоефірів Таблиці С, «
Якщо вихідний та його окислюють сумішшню | та його окислюють м- в) с Кхп | матеріал являє алюміній (вологий)/оксон хлоропербензойною "з Мо | собою : (Огеєпіаір, 5улієйї, (1992) 235) | кислотою (5агой егаї., " продукт являє собою : Сет. Гей. (1992) 381) родукт являє собою : - с - -І Тіоефіри, наведені у таблиці С, використовують як придатний вихідний матеріал для отримання аналогів 5р бульфоксидів та сульфонів, наведених у таблиці Д. Комбінація вологого алюмінія та оксону забезпечує надійний со реагент для окиснювання тіоефіру, у той час як окиснювання м-хлоропербензойною кислотою дає сульфон. о Інші особливості даного винаходу стануть зрозумілими під час наступного опису прикладів реалізацій, які наводяться для ілюстрації винаходу і не обмежують його застосування.
Приклади
Приклад 1 1(1"-аміноізохінолін-7'-іл)-3-метил-5-((2'-аміносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)укарбоніламіно|піразол, сіль мезилату
Ф) 7-Аміноізохінолін(б.2б6 грамів, 43.4ммоль) (У. Спет. БЗос. 1951, 2851) додають до 40 мілілітрів ка концентрованої соляної кислоти при температурі 0"С. Нітрит натрія (3.0 грамів, 43.4ммоль) розчинюють у 15 мілілітрів води, охолоджують до температури 0"С та додають краплями у розчин ізохіноліну. Реакційну суміш бо перемішують протягом 30 хвилин при температурі 0"С. Дигідрат двоххлористого олова розчинюють у 25 мілілітрах концентрованої соляної кислоти, розчин охолоджують до температури 0"С та додають краплями у розчин ізохіноліну. Реакційну суміш охолоджують у охолоджувачі протягом ночі. Наступного дня за допомогою фільтрації виділяють залишок, промивають 100 мілілітрами дуже охолодженого розсолу, після чого розчином 2: 1 петролейний ефір/етиловий ефір. Коричневу тверду речовину висушують протягом ночі при динамічному 65 вакуумі. Подвійну сіль олова ізохіноліну(9.0 грамів, 2бммоль) суспензують у 100 мілілітрах льодяної оцтової кислоти і краплями додають оксим 2,4-діоксипентаноату етилу. Реакційну суміш протягом ночі нагрівають з оберненим охолоджуванням. Наступного дня оцтову кислоту випаровують і до залишку додають 100 мілілітрів води, охолоджують до температури 0"С та нейтралізують бікарбонатом натрія у вигляді твердої речовини.
Розчин екстагують етилацетатом (6 разів по 5Омілілітрів), висушують над сульфатом натрія, та випаровують, що дає вказану у заголовку сполуку у вигляді коричневатої твердої речовини(5.15 грамів, 86905 виход), яка є більш ніж на 8595 регіоїзомером бажаного піразолу. Отриманий матеріал можна очищувати за допомогою сілікагель-флеш хроматографії, яка елюірує із 5956 метанолом у хлороформі. /Н ЯМР(СОСІв) 6 1.24(т, ЗН,
У-7.1Гц6ц, ОСНЬСН»), 2.40(с, ЗН, піразол СН»), 4.24(кю, 2Н, 9У-7.1Гу, ОСНЬСН»), 6.89(с, 1Н, піразол Н), 7.7О(д, 1Н, 9-5.9ГЦ, НЯ), 7.75(дд, 1Н, 9У-8.8Гц, 9У-2.2Гц, Нб), 7.89(д, ІН, У-8.8Гц, Н5), 8.О5(д, 1Н, 9У-2.0ГЦ, НІ), 70 8.58(с, 1Н, У-5.9Гц, НЗ), 9.29(с, 1Н, 1Н), Мас-спектр(ЕЗ") 282.1(М-Н) (10096), СзоНооМ5Оз5 539.65.
До розчину 2'-трет-бутиламіносульфоніл-|1,1)-біфеніл-4-іламіну(2.19 грамів, 7.19ммоль) у 100 мілілітрах безводного дихлорметану під атмосферою нітрогену краплями додавали триметилалюміній(10.9 грамів, 21.бммоль, 2М у гексані). Розчин перемішували протягом З0 хвилин при температурі навколишнього середовища. Краплями додавали 1-(ізохінолін-7"-іл)-З3-метил-5-піразол карбоксилат етилу і реакційну суміш 75 нагрівали до температури 40"С та переміщували протягом 15 годин. Реакцію припиняли за допомогою 50 мілілітрів ІМ соляної кислоти при температурі 0"С, суміш розчинювали 50 мілілітрами води та робили основною за допомогою карбонату натрія і у вигляді твердої речовини. Фази розділювали та водну фазу екстрагували дихлорметаном(тричі по З0 мілілітрів), висушували над сульфатом натрія та випаровували, що дало амід(3.50 грамів, 9095 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини і достатньо чистоти для наступного етапу. Отриманий матеріал можна очищувати за допомогою сілікагель-рфлеш хроматографії, яка елюірує із 595 метанолом у хлороформі. Мас-спектр (ЕБ") 556.20 (МН) (1595); 578.21 (М--Ма) (10096).
М-оксид розчинювали у 100 мілілітрах безводного піридину, а хлористий тозил(1.64 грамів, 8.6З3ммоль) додавали трьома рівними порціями і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Піридин вилучали під зниженим тиском і до залишку додавали 45 мілілітрів с 259 етаноламіду і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 днів. Ге)
Реакційну суміш лляли на поколотий лід тверді речовини виділяли за допомогою фільтрації і висушували під вакуумом, що дало на виході 2.33 грамів (6595 вихід) суміші 1-аміноізохіноліну(складає більшу частину) та 4-аміноіїзохіноліну (складає меншу частину) продуктів у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору.
Мас-спектр (ЕБ") 555.22 (МаН)" (10090), НЕМ5 (ГАВж) для С з0НзоМ6Оз35 розраховане значення (МН) "7 о 555.217836; знайдене значення 555.21858. со
До 20 мілілітрів трифлуорооцтової кислоти додавали сполуку 1-аміноізохіноліну і реакційну суміш протягом ночі нагрівали з оберненим охолодженням. Наступного дня розчинник вилучали під зниженим тиском і залишок в робили основним водним рознином карбоната натрія, охолодженого до температури 0"С, екстрагували че етилацетатом(тричі по 40 мілілітрів), висушували над сульфатом натрія та випаровували. Тверду речовину жовто-коричневого кольору очищували за допомогою сілікагель-флеш хроматографії, яка елюірує із 1590 о
Меон/снсіз, що дало 1.60 грамів(7б9о вихід) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини світложовто-коричневого кольору. Мас-спектр (ЕБ") 499.14 (МН)" (10095), НЕМ5 (ГАВж) для С о6Но»М6ОзЗ розраховане значення (МАН)" 499.155236; знайдене значення 499.153551. « 20 Продукт потім вводили із одним еквівалентом метансульфокислоти у тетрагідрофурані. Випаровування -в с розчинника дало Приклад 1, Мас-спектр (ЕБ") 499.0 (МАН) (100965), температура плавлення 1957С.
Приклад 2 ; т 1-(1-аміноізохінолін-7 -іл)-3-метил-5-((2'-метилсульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)укарбоніламіно|піразола мезилат
Вказану у заголовку сполуку виготовлювали по аналогії із Прикладом 1, Мас-спектр (Е5Б") 498.0 (МЕН) (10095), температура плавлення 1752С. 1 Приклад З -1 1-(1-аміноізохінолін-7 -іл)-3-метил-5-|((2'-метилсульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)карбоніламіно|піразол
Вказану у заголовку сполуку виготовлювали по аналогії із Прикладом 1, Мас-спектр (Е5Б'") 499.0 - (МАН) (10095), температура плавлення 2042С. о 20 Приклад 4 1-(Ізохінолін-7"-іл)-3-метил-5-(2'-аміносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)карбоніламіно|піразол с Вказану у заголовку сполуку виготовлювали по аналогії із Прикладом 1, Мас-спектр (ЕБ5Б") 484.1 (МАН) (10096).
Приклад 5 59 3-(1-Аміноізохінолін-7"-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-|(1,11-біфен-4-іл)у. карбоніламіно)|-5-метилізоксазолін (Ф) Вказану у заголовку сполуку виготовлювали по аналогії із Прикладом 1. Мас-спектр (ЕБ'") 502.3 ко (МАН) (10096).
Приклад 6 во 3-(Ізохінолін-5'-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-|(1,11-біфен-4-іл). карбоніламіно|-5-метилізоксазолін
Вказану у заголовку сполуку виготовлювали по аналогії із Прикладом 1. Мас-спектр (ЕБ'") 487.3 (МАН) (10096).
Приклад 7 3-(Ізохінолін-7"-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл). карбоніламіно|-5-метилізоксазолін 65 Вказану у заголовку сполуку виготовлювали по аналогії із Прикладом 1. Мас-спектр (Е5Б'") 487.3 (МАН) (10096).
Приклад 8 3-(2'-Амінобензімідазол-5'-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-|(1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|-5-метилізоксазолін
До розчину 3,4-діамінобензоату метилу(7.50 грамів) у метанолі(225 мілілітрів) додавали
М,М'-дикарбобензилоксиметил ізотіосечовину(16.20 грамів). Реакційну суміш нагрівали із оберненим охолоджуванням протягом 4 годин. Нагівання припиняли та суміші дозволяли охолонути. Перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом ночі. Осад фільтрували та промивали ефіром(40 мілілітрів) та висушували повітрям, що дало 2-бензилоксикарбоніламіно-5-метоксикарбоніл-бензімідазол(9.8 грамів) у вигляді твердої речовини пурпурового кольору. ЕБІ мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 326(М'АН, 100). 70 Суспензію бензімідазолу(1.58 грамів) у хлористому метилені(40 мілілітрів) охолоджували до температури -18"С. РІВАЦІ.0 М у СНЬоСІ», 21.87 мілілітрів) додавали за допомогою шприця. Реакційну суміш охолоджували до температури -78"С протягом 1.5 годин та повільно нагрівали до кімнатній температури. Реакцію припиняли метанолом(2 мілілітри), соляною кислотою(5906, 2 мілілітри). Розчинник вилучали та залишок розділювали етилацетатом(бО мілілітрів) та водою(бО мілілітрів), промивали водою(двічі по 40 мілілітрів), розсолом(40 7/5 Мілілітрів); висушували над сульфатом натрія, що дало 2-бензилоксикарбоніламіно-5-гідроксиметилбензімідазол(1.2 грамів). ЕБІ мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 298 (МАН, 100).
До розчину піридину(3.83 грамів) у хлористому метилені(З30 мілілітрів) додавали СгО3(2.42 грамів). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин після додавання розчину 2-бензилоксикарбоніламіно-5-гідроксиметилбензімідазолу(1.2 грамів) у хлористому метилені(20 мілілітрів) та диметилформаміді(10 мілілітрів). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2.5 годин.
Дві третини розчинника вилучили і залишок розділювали етилацетатом та бікарбонатом натрія(насиченим), промивали КНЗО,)(595 у воді), водою та розсолом; висушували над сульфатом натрія, що дало альдегід(0.95 грамів). Е5І мас-спектр 4(відносна інтенсивність) 296 (МАН, 100). сч
До розчину альдегіду(0.50 грамів) у етанолі додавали розчин гідрохлориду гідроксиаміну(0.15 грамів) у воді(5 мілілітрів) та розчин ацетата натрія(0.28 грамів) у воді(5 мілілітрів). Реакційну суміш перемішували і) при кімнатній температурі протягом ночі. Наступного дня етанол вилучили та білий осад фільтрували, промивали водою та висушували повітрям, що дало оксим(0.50 грамів). ЕБІ мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 311 (МАН, 100). о зо До розчину 2-бензилоксикарбоніламіно-5-гідроксиметилбензімідазолу(0.31 грамів) у тетрагідрофурані(50 мілілітрів) додавали метилакрилову кислоту(0.11 грамів), до цієї суміші краплями додавали відбілювач(5.2590, со 2.4 мілілітрів) при температурі ОС при перемішуванні. Після додавання відбілювача перемішування М продовжували при кімнатній температурі протягом ночі. Більшу частину розчинника вилучали і суміш розділювали етилацетатом та водою. Органічний шар відділювали і промивали водою, розсолом; висушували - з5 над сульфатом натрія. Отриману у результаті тверду речовину рекристалізували, використовуючи суміш ю хлористий метилен/гексан (1:11), що дало ізоксазолін(0.25 грамів) у вигляді чистої сполуки. Е5БІ мас-спектр д(відносна інтенсивність) 395 (МАН, 100).
До розчину ізоксазоліну(100 міліграмів) у диметилфуранілі(5 мілілітрів) додавали триетиламін(39 міліграмів), (2'-трет-бутиламіносульфоніл-|1,11-біфеніл-4-іл)амін(і115 міліграмів) та ВОР(168 міліграмів). «
Реакційну суміш пермішували при температурі 557"С протягом ночі. Наступного дня суміш розділювали з с етилацетатом(25 мілілітрів) та водою(25 мілілітрів), промивали соляною кислотою(596, чотири рази по 10 . мілілітрів), бікарбонатом натрія(59о, двічі по 10 мілілітрів), водою(двічі по 10 мілілітрів) та розсолом(10 и?» мілілітрів); висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували, у результаті чого залишився 3-(2-бензилоксикарбоніламіно-5-іл)-5-(2 -трет-бутиламіносульфоніл-|1,1"|-біфеніл-4-іл)амінокарбоніл|-5-метилі Зоксазолін(120 міліграмів). ЕБІ мас-спектр (відносна інтенсивність) 681 (МАН, 100). с 3-(2-бензилоксикарбоніламіно-5-іл)-5-(2'-трет-бутиламіносульфоніл-|1,11-біфеніл-4-іл)амінокарбоніл)|-5-ме тилізоксазолін(120 міліграмів) розчинювали у ТЕА(4 мілілітри). Отриманий у результаті розчин нагрівали з - оберненим охолодженням протягом З годин, охолоджували до кімнатній температури, повністю вилучали ТЕА, -і розділювали на шари етилацетатом та бікарбонатом натрія(590), промивали водою, висушували над сульфатом Натрія, фільтрували та концентрували. Тонкошарова хроматографія дала вказану у заголовку чисту сполуку(35 со міліграмів). ЕБІ мас-спектр х(відносна інтенсивність) 491 (МАН, 100), температура плавлення 16276. о Приклад 9 3-(3'-Аміноіндазол-5'-іл)-5-((2'-аміносульфоніл-|1,1"|-біфен-4-іл)амінокарбоніл|-5-метилізоксазолін
До розчину 2-флуоро-5-метилбензонітрилу(13.50 грамів) у ССІД(500 мілілітрів) додавали МВ5(35.60 грамів) дво та бензоїлпероксид(2.40 грамів). Реакційну суміш нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 16 годин.
Припиняли нагрівання і суміші дозволяли охолонути. Суміш фільтрували через сілікагель, фільтрат
Ф) концентрували, що дало суміш 51 2-флуоро-5-біс-бромометилбензонітрилу та ка 2-флуоро-5-бромометилбензонітрилу.
Суміщ(25 грамів) розчинювали у мурашиній кислоті(8595 у воді, 200 мілілітрів). Отриманий у результаті бо розчин нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 4.5 годин. Після того, як реагуючій суміші дозволили охолонути, більшу частку мурашиної кислоти повністю вилучали, додавали бікарбонат натрію, щоб нейтралізувати кислоту, що залишилася, суміш розділювали етилацетатом та бікарбонатом натрія(насиченим), промивали водою та розсолом, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували, флеш-хроматографія(1095 етилацетату у гексані) дала З-циано-4-флуоробензальдегід(12 грамів) у вигляді 65 кристалів білого кольору. ТН ЯМР (СОСІ») 5 10.0 (р, 1Н), 8.15 - 8.24 (м, 2Н), 7.42 (т, 1Н) частин на мільйон;
СІ мас-спектр 4(відносна інтенсивність) 150 (МАН, 100).
До розчину 3-циано-4-флуоробензальдегіду(1.49 грамів) у бензолі додавали 1,3-пропандіол(0.91 грамів) та толуолсульфокислоту(0.20 грамів). Суміш нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом З годин із водовідокремувачем. Після охолодження її розділювали етилацетатом та водою, промивали бікарбонатом натрія(1595 у воді), водою, розсолом та водою; висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували, що дало кеталь(1.80 грамів); "Н ЯМР (СОСІ 5) 6 7.69-7.80 (п, 2Н), 7.20 (т, 1Н), 5.48 (с, 1Н), 4.24 - 4.30 (м, 2Н), 3.95 - 4.04 (м, 2Н), 2.12 - 2.28 (м, 1Н), 1.45 - 1.52 (м, 1Н) частин на мільйон; СІ мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 207 (МАН, 100).
До розчину кеталю(0.б6 грамів) у н-бутанолі(10 мілілітрів) додавали моногідрат гідразину(1.45 грамів). 70 Реакційну суміш нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом З годин, охолоджували до кімнатної температури, реакцію припиняли буферним розчином із значенням рН 5, розділювали хлористим метиленом та водою. Відокремлювали органічну фазу та промивали МНАСі(насиченим), тричі водою, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували, що дало кеталь(0.45 грамів). СІ мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 220(М'-Н, 100).
До розчину кеталю(0.42 грамів) у хлористому метилені додавали ТЕА(1.б мілілітрів) та ді-трет-бутил-дікарбонат(2.4 грамів). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розділювали хлористим метиленом та водою, промивали буферним розчином із значенням рН 5, водою та розсолом; висушували над сульфатом натрія та концентрували, що дало 1-трет-бутоксикарбоніл-3-трет-бутоксиаміноіндазол-5-альдегід-діоксан(О.55 грамів). Сі! мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 420(М АН, 100).
До розчину індазолу(0.55 грамів) у ацетоні(10 мілілітрів) додавали толуолсульфокислоту(10 міліграмів).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 години. Ацетон вилучали та залишок розділювали етилацетатом та водою, промивали двічі водою, розсолом та висушували над сульфатом натрія.
Флеш-хроматографія дала 1-трет-бутоксикарбоніл-З-трет-бутоксикарбоніламіно-5-гідрогенкарбоніліндазол(0.З Ге грамів). СІ мас-спектр 24(відносна інтенсивність) З362(М'АН, 100). о
До розчину індазолу(0.30 грамів) у етанолі(б мілілітрів) додавали розчин гідрохлориду гідроксиаміну(0.07 грамів) у воді та інший розчин ацетата натрія(0.14 грамів) у воді(1 мілілітр). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Етанол вилучали і отриману у результаті тверду речовину фільтрували, промивали водою та висушували повітрям, що дало альдоксим. ав)
До розчину альдоксиму(0.22 грамів) у тетрагідрофурані додавали 2-метиакрилову кислоту(0.06 грамів), після чого додавали краплями відбілювач(1.4 мілілітрів) при температурі 0"С із енергійним перемішуванням. Після 09 додавання реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатній температури та перемішували при кімнатній їч- температурі протягом ночі. Розділювали еталацетатом та соляною кислотою(590), промивали тричі водою, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували, флеш-хроматографія дала ізоксазолін(0.14 - грамів). Іо)
До розчину ізоксазоліну(0.14 грамів) у диметилформаміді(б мілілітрів) додавали 2"-трет-бутиламіносульфоніл-|1,11-біфен-4-іламін(0.14 міліграмів), ТЕА(0.05 грамів) та реагент ВОР(0.2 грамів). Суміш перемішували при температурі 507"С протягом ночі; розділювали етилацетатом та водою, « промивали розсолом, чотири рази водою, висушували над сульфатом натрія, фільтрували, концентрували і флеш-хроматографували, що дало ізоксазолін(0.06 грамів). ЕЗІ мас-спектр «(відносна інтенсивність) 747(МЯН, - с 100). ц Ізоксазолін(0.0б грамів) розчинювали у ТЕА(5 мілілітрів). Отриманий у результаті розчин нагрівали з ,» оберненим охолоджуванням протягом 1.5 години. Із суміші повністю вилучали ТРА, розділювали її етилацетатом та бікарбонатом натрія(595), двічі промивали водою, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували. Підготовча тонкошарова хроматографія принесла приклад 9(5 міліграмів). Е5БІ мас-спектр с д(відносна інтенсивність) 491(М-Н, 100), температура плавлення 157 - 15976.
Приклад 10 ї 3-(3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-|(1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|-5-метилізоксазолін - І До розчину З-циано-4-флуоробензальдегіду(2.50 грамів) у етанолі(40 мілілітрів) додавали розчин гідроксиаміну(1.4б6 грамів) у воді(1О0 мілілітрів), розчин ацетата натрія у воді(10 мілілітрів). Суміш
Со перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Етанол вилучали та осад білого кольору фільтрували, 2 промивали водою та висушували повітрям, у результаті залишился З-циано-4-флуоробензальдегідоксим(2.05 грамів). СІ мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 165 (МАН, 100).
До розчину З-циано-4-флуоробензальдегідоксиму(2.50 грамів) у тетрагідрофурані(100 мілілітрів) додавали 2-МмМетилакрилову кислоту(1.64 грамів). Суміш охолоджували до температури 0"С на льодяній бані, після чого краплями додавали МаОсі(5.2595 у воді) із енергійним перемішуванням. Після додавання реакційну суміш
ІФ) повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш іме) розділювали еталацетатом та соляною кислотою(595), промивали розсолом, двічі водою, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували, Отриману у результаті тверду речовину рекристалізували, що 60 дало 3-(4-флуоро-3-цианофеніл-1-іл)-5-метил-5-гідроксикарбонілізоксазолін(3.3О грамів) у вигляді чистої сполуки. "Н ЯМР (0М5О-йв) 5 13.6 (ор, 1Н), 8.20 (дд, 1Н), 8.10 (тд, 1Н), 3.84 (д, 1Н), 3.41 (д, 1Н), 1.57 (с, ЗН) частин на мільйон; Е5І мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 247 (М-Н, 100).
До розчину оксима ацетона(2.60 грамів) у диметилформаміді(10 мілілітрів) додавали трет-бутоксид калія(1.0
М у тетрагідрофурані, 2.6 мілілітрів) за допомогою шприця. Суміш перемішували при кімнатній температурі 65 протягом 10 хвилин, додавали розчин 3-(4-флуоро-3-цианофен-1-іл)-5-метил-5-гідроксикарбонілізоксазоліну(0.5 грамів) у диметилформаміді(5 мілілітрів). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Для припинення реакції до реагуючій сумішші додавали соляну кислоту(595 у воді), розділювали етилацетатом та водою, промивали двічі водою, розсолом, двічі водою, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували, що дало залишковий ізоксазолін(0.51 грамів) у вигляді кристалів білого
Кольору. "ЯН ЯМР (СОСІ»в) 5 9.09 (ср, 1Н), 7.86 (дд, 1Н), 7.78 (д, 1Н) 7.59 (д, 1Н), 3.87 (д, 1Н), 3.27 (д, 1Н), 2.19 (с, ЗН), 2.05 (с, ЗН), 1.78 (с, Зн) частин на мільйон. Сі мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 302 (МАН, 100).
До розчину ізоксазоліну(0.51 грамів) у етанолі(10 мілілітрів) додавали соляну кислоту(2095 у воді, З мілілітрів). Суміш нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 1.5 годин. Етанол вилучали і залишок 70 розділювали етилацетатом та водою, двічі промивали водою, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували, що дало 3-(3-амінобензізоксазол-5-іл)-5-метил-5-етоксикарбонілізоксазолін(0.42 грамів) У вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (СОСІз) 5 7.90 (с, 1Н), 7.79 (д, 1Н) 7.35 (д, 1Н), 4.25 (кю, 2Н), 3.95 (д, 1Н), 3.49 (с, 2Н), 3.25 (д, 71Н), 1.73 (с, ЗН), 1.30 (с, ЗН). С! мас-спектр (відносна інтенсивність) 290 (МАН, 100).
До розчину ізоксазоліну(0.42 грамів) у тетрагідрофурані(10 мілілітрів) додавали Маон(1095 у водіх10 мілілітрів). Суміш переміщували при температурі 6б0"С протягом 1.5 годин, охолоджували до кімнатної температури і краплями додавали соляну кислоту поки значення рН було 4 - 5. Суміш розділювали етилацетатом та водою, двічі промивали водою, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували, що дало ізоксазолінову кислоту(0.32 грамів) у вигляді чистої сполуки. "Н ЯМР (ОМ5О-дв) 5 1325 (ор, 1Н), 8.20 (с, 1Н), 7.83 (д, 1Н), 7.58 (д, 1Н), 6.58 (с, 2Н), 3.82 (д, 1Н), 3.00 (д, 1Н), 1.60 (с,
ЗН) частин на мільйон; Е5І мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 262 (МАН, 100).
До розчину ізоксазолінової кислоти(52 міліграмів) у диметилформаміді(2 мілілітри) додавали ТЕА(26 міліграмів), 2'-трет-бутиламіносульфоніл-|(1,11-біфен-4-іламін(79 міліграмів) та реагент ВОР(115 міліграмів).
Суміш перемішували при температурі 507С протягом ночі; розділювали етилацетатом та водою, двічі промивали с 29 водою, розсолом, двічі водою, висушували над сульфатом натрія, фільтрували і флеш-хроматографували, за (У рахунок чого елюіровали амід(45 міліграмів). Е5І мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 547 (МАН, 100); температура плавлення 1447.
Амід(40 міліграмів) розчинювали у ТЕА(2 мілілітри). Отриману у результаті суміш нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 1.5 годин, повністю вилучали ТРА та флеш-хроматографували, що дало вказану у о заголовку сполуку(22 міліграмів) у вигляді чистої сполуки. Е5БІ мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 492 (МАН, (ее) 100); температура плавлення 1647.
Приклад 11 - 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-((2'-аміносульфоніл-|1,1"1-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол ї-
До розчину 2-флуоро-5-нітробензнітрилу(2.0 грамів) у етилацетаті(5О мілілітрів) додавали дігідрат двохлористого олова(27.0 грамів). Суміш нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 1.5 годин і о дозволили їй охолонути. Суміш розділювали етилацетатом та бікарбонатом натрія(насиченим у воді). Водну фазу екстрагували етилацетатом чотири рази. Органічну фазу чотири рази промивали водою, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концетрували, що у результаті дало у залишку 4-флуоро-3-цианоанілін(1.40 « грамів). СІ мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 137 (МАН, 100). -о 70 4-флуоро-3-цианоанілін(1.4 грамів) додавали до 10 мілілітрів концентрованої соляної кислоти при с температурі 0"С. Нітрит натрія(0.71 грамів) розчинювали у воді(З мілілитри), охолоджували до температури 07С :з» і додавали краплями до розчину 4-флуоро-3-цианоаніліну. Реагуючу суміш перемішували при температурі 0"С протягом З0 хвилин. Дігідрат двохлористого олова(6.95 грамів) розчинювали у соляній кислоті(концентрованій, 4 мілілітри). Розчин охолоджували до температури 0"С і додавали краплями до розчину 4-флуоро-3-цианоаніліну. сл 395 Реагуючу суміш розміщували на ніч у холодильнику. Наступного дня за допомогою фільтрації виділяли осад, промивали дуже охолодженим розсолом(30 мілілітрів), після чого розчином 2:11 петролейний ефір/етиловий - І ефір(30 мілілітрів). Тверду речовину жовтого кольору висушували у вакуумі протягом ночі, що дало у залишку 4-флуоро-3-цианофенілгідразин хлористого олова(2.5 грамів).
До суспензії 4-флуоро-3-цианофенілгідразину хлористого олова(0.9 грамів) у оцтовій кислоті(15 мілілітрів) (ее) 50 додавали оксим(0.5 грамів). Реагуючу суміш нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом ночі. Наступного о дня оцтову кислоту випаровували і залишок розділювали етилацетатом та бікарбонатом натрія(насиченим).
Водну фазу екстрагували за допомогою етилацетату(4 рази по 20 мілілітрів). Органічну фазу промивали водою, розсолом, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували. Флеш-хроматографія дала етиловий карбоксилат 1-(4-флуоро-3-цианофеніл)-3-метил-піразолу(0.7 грамів) у вигляді чистої сполуки. Сі 59 мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 274 (МАН, 100).
ГФ) До розчину оксиму ацетону(70 міліграмів) у диметилформаміді(б мілілітрів) додавали трет-бутоксид 7 калія(1.0 М у тетрагідрофурані, 1.1 мілілітрів). Реагуючу суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Розчин етилового карбоксилату 1-(4-флуоро-3-цианофеніл)-З-метил-піразолу у диметилформаміді(З мілілітри) додавали до розчину оксиму. Реагуючу суміш перемішували при кімнатній бо температурі протягом ночі. Наступного дня реагуючу суміш розділювали етилацетатом та хлористим амонієм(насиченим у воді), промивали розсолом, чотири рази водою, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували. Флеш-хроматографія дала карбоксилат 1-(4-ізопропіліденаміноокси-3-цианофеніл)-3-метил-5-піразолу(0.18 грамів). СІ мас-спектр двідносна інтенсивність) 327 (МАН, 100). бо До розчину карбоксилата 1-(4-ізопропіліденаміноокси-3-дианофеніл)-3-метил-5-піразолу(0.18 грамів). У етанолі(5 мілілітрівудодавали соляну кислоту(20906, З мілілітри). Реагуючу суміш нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 2.5 годин, етанол випаровували і залишок розділювали етиацетатом та водою, двічі промивали водою, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували, що дало карбоксилат 1-(3-Амінобензізоксазол-5-іл)-3-метил-5-піразолу(0.14 грамів). С! мас-спектр 7(відносна інтенсивність) 287 (МАН, 100).
До розчину етилового карбоксилата 1-(3-амінобензізоксазол-5-іл)-3-метил-5-піразолу(0.14 грамів). У тетрагідрофурані(5 мілілітрів) додавали Маон(1ТО09о у воді, 5 мілілітрів). Реагуючу суміш перемішували при температурі 607С протягом 2 годин, тетрагідрофуран випаровували, додавали краплями соляну кислоту(10965 у 7/о Воді) поки значення рН залишалося на рівні 4 - 5, розділювали етилацетатом та водою, промивали розсолом, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували, що дало 1-(3-амінобензізоксазол-5-іл)-3-метил-5-піразол карбонової кислоти(0.11 грамів). ЕбБІ мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 259 (МАН, 100).
До розчину піразолу карбонової кислоти(55 міліграмів) у диметилформаміді(5 мілілітрів) додавали ТЕА(З33 /5 Міліграмів), 2"--трет-бутиламіносульфоніл-|(1,1|-біфеніл-4іламін(97 міліграмів) та реагент ВОР(141 міліграмів). Реагуючу суміш перемішували протягом ночі при температурі 50"7С. Наступного дня реагуючу суміш розділювали етилацетатом та водою, промивали розсолом, чотири рази водою, висушували над сульфатом натрія, фільтрували, концентрували та хроматографували, що дало амід(85 міліграмів). Е5БІ мас-спектр д(відносна інтенсивність) 567 (МАН, 100).
Амід розчинювали у ТЕА(З мілілітри). Отриманий у результаті розчин нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 1 години. ТЕА випаровували, флеш-хроматографували, що дало вказану у заголовку сполуку(бо міліграмів) у вигляді твердої сполуки білого кольору. ЕБІ мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 567 (МАН, 100).
Приклади 12 - 14 3-(1-Аміноіїзохінол-7-іл)-4-((2'-аміносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|-1,2,3-триазол(Приклад сч дво 12), З-(4-Аміноізохінол-7-іл)-4-(2'-аміносульфоніл-/1,1 7-біфен-4-іл)амінокарбоніл|-1,2,3-триазол(Приклад 13), 3-(Ізохінол-7-іл)-4-((2'-аміносульфоніл-|(1,11-біфен-4-іл)іамінокарбоніл|-1,2,3-триазол(Приклад 14) і)
До розчину 7-аміноізохіноліну(7.0 грамів) у ТЕА(З35 мілілітрів) при температурі О"С додавали частинами нітрит натрія(4.02 грамів) протягом понад 30 хвилин. Реагуючу суміш перемішували при температурі від 0"С до кімнатної температури протягом 1.5 годин. Додавали воду(3.5 мілілітрів), після чого частинами додавали азид о зо Натрія(3.48 грамів) протягом понад 30 хвилин. Після додавання реагуючу суміш повільно нагрівали до кімнатної температурні перемішували протягом 1 години. Дві третини ТЕА випаровували, а залишок охолоджували до 0"С. со
До залишку краплями додавали бікарбонат натрія(насичений у воді) поки значення рН було приблизно 8 - 9. М
Після екстрагування хлористим метиленом, органічну фазу об'єднували, промивали водою, розсолом, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували, що дало у залишку 7-азидоізохінолін(7.5 ї- грамів) у вигляді твердої речовини темно-коричневого кольору. СІ мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 171 ю (МАН, 100). 7-азидоізохінолін(7.20 грамів) суспензували у толуолі(80 мілілітрів). До суспензії 7-азидоізохіноліну додавали диетиловий ацеталь пропаргилальдегіду(6.50 грамів). Реагуючу суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Наступного дня розчинник випаровували, а залишок піддавали флеш-хроматографії, « що дало суміщ(10.25 грамів) регіоїзомерного альдегіда триазола диетилового ацеталю у співвідношенні 32 за Ше) с допомогою ЯМР. Надалі суміш очищували за допомогою рекристалізації, що дало 1,2,3-триазол(б.50 грамів) у . вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. СІ мас-спектр 7(відносна інтенсивність) 299 (МАН, 100). а Ацеталь(1.5 грамів) розчинювали у ТЕА(5095 у воді, 15 мілілітрів). Отриманий у результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Наступного дня розчинник випаровували і залишок розділювали етилацетатом та бікарбонатом натрія(насиченим у воді), промивали водою, розсолом, висушували с над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували, що дало альдегід(1.0О грамів) у вигляді твердої речовини білого кольору. СІ мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 225 (МАН, 100).
Ш- До розчину альдегіду(1.0 грамів) у метанолі(25 мілілітрів) додавали цианід натрія(0.44 грамів), оксид -І марганця(ІМ)(6.30 грамів) та оцтову кислоту(0.27 грамів). Реагуючу суміш перемішували при кімнатній 5р температурі протягом ночі. Наступного дня реагуючу суміш фільтрували крізь целіт, фільтр промивали розчином со метанолу у хлористому метилені(5090). Фільтрат концентрували і розділювали етилацетатом та бікарбонатом о натрія(насиченим у воді), промивали водою, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували, що дало карбоксилат(0.75 грамів) у вигляді чистої сполуки. СІ мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 255 (МАН, 100).
До розчину 2'-трет-бутиламіносульфоніл-|(1,11-біфеніл-4-іламіну(132 міліграмів) у хлористому метилені(8 мілілітрів) додавали АІМез(2.0 М у гексані, 0.6 мілілітрів). Отриманий у результаті розчин перемішували при
Ф) кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Додавали розчин карбоксилату(100 міліграмів) у хлористому ка метилені(5 мілілітрів). Реагуючу суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Наступного дня розчинник вилучали і додавали соляну кислоту(1095 у воді, 5 мілілітрів). Осад потім робили основним за бо допомогою додавання карбоната натрія, розділювали етилацетатом та водою, промивали бікарбонатом натрія(насичений у воді), водою, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували. Очищення за допомогою флеш-хроматографії дало амід(110 міліграмів) у вигляді чистої сполуки. ЕБІ мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 549 (МАН, 100).
Амід(20 міліграмів) розчинювали у ТЕА(2 мілілітри). Отриманий у результаті розчин перемішували при 65 температурі 807С протягом 1 години. ТРА випаровували, а осад очищували за допомогою флеш-хроматографії, що дало З-(ізохінол-7-іл)-4-((2'-аміносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|-1,2,3-триазол(Приклад 14). у вигляді чистої сполуки. Е51 мас-спектр 4(відносна інтенсивність) 471 (МАН, 100). Температура плавлення 23076.
До суспензії триазолу(80 міліграмів) у хлористому метилені(8 мілілітрів) додавали МСРВА(50 міліграмів).
Реагуючу суміш перемішували при нагріванні із оберненим охолоджуванням протягом 1 години. Суміш стала прозорим розчином і її охолоджували до кімнатної температури. Розчинник вилучали і залишок розділювали етилацетатом та бікарбонатом натрія(насиченим у воді), промивали водою, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували, що дало бажаний(65 міліграмів). До розчину ізохінолін-М-оксиду(65 міліграмів) У піридині(5 мілілітрів) додавали Т5СІ(60 міліграмів). Отриманий у результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Наступного дня розчинник повністю вилучали до утворення сухої речовини, 7/0 додавали етаноламін(З мілілітрів). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Наступного дня реакційну суміш розділювали етилацетатом та водою, водну фазу екстрагували етилацетатом(тричі по 15 мілілітрів). Екстракти об'єднували, концентрували та обробляли за допомогою флеш-хроматографії, що дало сполуку трет-бутиламіносульфонілу(50 міліграмів). Сполуку трет-бутиламіносульфонілу(50О міліграмів) нагрівали з оберненим охолоджуванням у ТЕА(4 мілілітри) протягом 1 7/5 одини і ТРА повністю вилучали. Залишок розділювали етилацетатом та бікарбонатом натрія(насиченим у воді), концентрували, попепередньо обробляли за допомогою тонкошарової хроматографії, що дало сполуку Прикладу 12: 3-(1-аміноізохінол-7 -іл)-4-(2'-аміносульфоніл-|1,11-біфеніл-4-іл)амінокарбоніл)-1,2,3-триазол(20 міліграмів). ЕБ5І мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 486 (МАН, 100). Температура плавленя 2507С, та сполуку
Прикладу 13:
З-(4-аміноізохінол-7-іл)-4-((2'-аміносульфоніл-/1,1 7-біфеніл-4-іл)амінокарбоніл)-1,2,3-триазол(б міліграмів). ЕБІ мас-спектр «(відносна інтенсивність) 486(М.-Н, 100). Температура плавлення 24576.
Приклад 15 1--«Хінол-2-ілметил)-3-метил-5-(2'-аміносулфоніл-|1,1"|1-біфен-4-іл)іамінокарбоніл|піразол
Вказану у заголовку сполуку виготовлювали по аналогії із Прикладом 12. Е5БІ мас-спектр (відносна сч ов інтенсивність) 484 (МАН, 100). Температура плавлення 16970.
Приклад 16 (8) 1-«Хінол-2-іл)-3-метил-5-((2'-аміносулфоніл-|(1,1|-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол
Вказану у заголовку сполуку виготовлювали по аналогії із Прикладом 12. Е5БІ мас-спектр (відносна інтенсивність) 484 (МАН, 100). Температура плавлення 18170. о зо Приклад 17 1-(3-Аміпоіндазол-5'-іл)-3-метил-5-|(2'-аміносулфоніл-(1,1|-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол со
Вказану у заголовку сполуку виготовлювали по аналогії із Прикладом 12. ЕБЗІ мас-спектр 24(відносна М інтенсивність) 488 (МАН, 100). Температура плавлення 20370.
Приклад 18 в. 1-(3-Аміноіндазол-5-іл)-3-метил-5-((2'-аміносулфоніл-|1,11-біфен-4-іл)іамінокарбоніл|піразол ю
Вказану у заголовку сполуку виготовлювали по аналогії із Прикладом 12. Е5БІ мас-спектр (відносна інтенсивність) 488 (МАН, 100). Температура плавлення 19776.
Приклад 19 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-((2'-аміносулфоніл-(феніл)піриди-2-іламінокарбоніл|піразол «
Вказану у заголовку сполуку виготовлювали по аналогії із Прикладом 12. ЕБІ мас-спектр 4(відносна ств) с інтенсивність) 490 (МАН, 100). Температура плавлення 1887С.
Приклад 20 ; » 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-((ізохінол-7-іл)амінокарбоніл|піразол
Вказану у заголовку сполуку виготовлювали по аналогії із Прикладом 12. Е5БІ мас-спектр (відносна
Інтенсивність) 385 (МНН, 100). Температура плавлення 2107С, с Приклад 21 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-етил-5-((2'-аміносулфоніл-|1,1|-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол
Ш- Вказану у заголовку сполуку виготовлювали по аналогії із Прикладом 12. Е5БІ мас-спектр (відносна -І інтенсивність) 513 (МАН, 100). Температура плавлення 20176.
Приклад 22 со 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-ізопропіл-5-(2'-аміносулфоніл-|1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол о Вказану у заголовку сполуку виготовлювали по аналогії із Прикладом 12. Е5БІ мас-спектр (відносна інтенсивність) 527 (МАН, 100). Температура плавлення 16570.
Приклад 23 1-(2',4-Діамінохіназол-б'-іл)-3-метил-5-((2'-аміносулфоніл-|1,1"1-біфен-4-іл)іамінокарбоніл|піразол
Вказану у заголовку сполуку виготовлювали по аналогії із Прикладом 12. Е5БІ мас-спектр (відносна
Ф) інтенсивність) 515 (МАН, 100). Температура плавлення 21576. ка Приклад 24 1-(4-Амінохіназол-6б'-іл)-3-метил-5-(2'-аміносулфоніл-|1,1"|1-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол во Вказану у заголовку сполуку виготовлювали по аналогії із Прикладом 12. Е5БІ мас-спектр (відносна інтенсивність) 500 (МАН, 100). Температура плавлення 20570.
Приклад 25 1-«1-Амінохіназол-7"-іл)-3-метил-5-І4-(М-піролідинілкарбоніл)феніламінокарбоніл|піразол, сіль трифтороцтової кислоти 65 Стандартне триметилалюмінієве сполучення(протокол Вейнреба) 4-карбоксамінопіролідинофеніл-аніліну із етил-М1-піразол(ізохінол-7-іл)-3-метил-5-карбоксилатом, кислотна обробка та очищення крізь сілікагель за допомогою колоночної хроматографії принесло бажаний сполучений продукт із 5095 виходом. "Н ЯМР (СОСІ5) 6: 9.20 (р, 1Н), 8.89 (бс, 1Н), 8.72 (д, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 7.84 (д, 1Н), 7.75 (дд, 1Н), 7.66 (д, 1Н), 7.45 (д, 2Н), 7.37 (д, 2Н), 6.80 (с, 1Н), 3.60 (т, 2Н), 3.39 (т, 2Н), 2.40 (с, 1Н), 1.84 (м, 4Н) частин на мільйон; Е5І мас-спектр т/:(відносна інтенсивність) 426 (МАН, 100).
Ізохіноліновий продукт потім перетворювали у бажаний продукт після попередньо описаних окиснення(МСРВА) та перегрупування(рТеСі/піридин; етаноламін). "Н ЯМР (0ОМ8О-йв) 5: 8 70 (с, 1Н), 7.98 (бс, 2Н), 7.75 (дд, 4Н), 7.46 (д, 2Н), 7.27 (д, 1Н), 7.09 (с, 1Н), 3.30 (б, 4Н), 2.34 (с, ЗН), 7.78 (6, 4Н) частин на мільйон; Е5І мас-спектр т/2 (відносна інтенсивність) 441 (МАН, 100).
Приклад 26 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-З-трифлуорометил-5-((2'-метилсулфоніл|-З-флуоро-1І1,11-біфен-4-іл)амінокар боніл|піразол
Одержання 1-(4-флуоро-3-дцианофеніл)-3-трифлуорометил-5-піразолкарбонової кислоти.
Спосіб А:
До суспензії 4-флуоро-3-цдцианофенілгідразинового хлориду олова(20 грамів, 53.бммоль) у етанолі(150 мілілітрів) додавали 1,1,1-трифлуоро-2,4-пентандіон(8.18 грамів, 53.бммоль). Реакційну суміш нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом ночі. Наступного дня етанол випаровували і залишок розділювали етилацетатом та соляною кислотою(1М). Водну фазу екстрагували етилацетатом(чотири рази по 20 мілілітрів).
Органічну фазу промивали водою, розсолом, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували.
Флеш-хроматографія дала 1-(4-флуоро-3-цианофеніл)-З-трифлуорометил-5-метилпіразол(8 грамів, вихід 5695) у вигляді чистої сполуки: Мас-спектр (СІ): 270 (МН) (100965).
До розчину 1-(4-флуоро-3-цианофеніл)-З3-трифлуорометил-5-метилпіразолу(4.0 грамів, 29.7ммоль) у ССІД75 мілілітрів) додавали МВ5(5.3 грамів, 29.7ммоль) та бензилпероксид(0.2 грамів, 1.49ммоль). Реакційну суміш нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом ночі. Наступного дня ССІ 4 випаровували і потім залишок сч 29 розділювали етилацетатом та бікарбонатом натрія(насиченим). Органічну фазу промивали водою, розсолом, Ге) висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували. Флеш-хроматографія дала 1--4-флуоро-3-цианофеніл)-3-трифлуорометил-5-бромометилпіразол(2.6 грамів, вихід 5095) у вигляді чистої сполуки: Мас-спектр (СІ): 348 (МАН) (10090). о зо До розчину 1-(4-флуоро-3-дианофеніл)-3-трифлуоро-метил-5-бромометил-піразолу(0.6 грамів, 1.72ммоль) у диметилсульфоксиді(1О мілілітрів) додавали окид міді (І) (0.52 грамів, 3.б62ммоль) та воду(З мілілітри). ФО
Реакційну суміш перемішували при температурі 6б0"С протягом ночі. Наступного дня реакційну суміш м фільтрували крізь целіт. Фільтрат розділювали етилацетатом та водою. Органічну фазу тричі промивали водою, розсолом, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували, що дало у залишку - 1--4-флуоро-3-цианофеніл)-З-трифлуоро-метил-5-гідроксиметилпіразол(О.45 грамів, вихід 92905) у вигляді чистої ю сполуки: Мас-спектр (СІ): 286(М-Н) (100965).
До розчину 1-(4-флуоро-3-цианофеніл)-3-трифлуоро-метил-5-гідроксиметилпіразолу(0.45 грамів, 1.58ммоль) у ацетонітрилі(10 мілілітрів) додавали каталітичну кількість хлорида рутенія при температурі 07С після чого додавали розчин периодата натрія(0.71 грамів, 3.32ммоль) у воді. Реакційну суміш перемішували при « 20 температурі 0"7С до кімнатної температури протягом ночі. Наступного дня ацетонітрил випаровували і залишок з с розділювали етилацетатом та водою, промивали розсолом, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували, що дало 1-(4-флуоро-3-цианофеніл)-З3-трифлуоро-метил-5-гідроксикарбонілпіразол(0.27 грамів, ;з» вихід 57905) у вигляді чистої сполуки: Мас-спектр (Е5-): 298 (М-Н) (4096).
Спосіб В:
До суспензії 4-флуоро-3-цианофенілгідразинового хлориду олова(17 грамів, ХОммоль) у оцтовій кислоті(200 «сл мілілітрів) додавали 4,4,4-трифлуоро-1-(фурил)-2,4-бутандіон(10.3 грамів, ХОммоль). Реакційну суміш нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом ночі. Наступного дня оцтову кислоту випаровували і залишок це. розділювали етилацетатом та водою, промивали соляною кислотою(1М), водою та розсолом, висушували над -і сульфатом натрія, фільтрували та концентрували, обробляли за допомогою флеш-хроматографії, що дало вро 1«4-флуоро-3-цианофеніл)-З-трифлуорометил-5-(2-фурил)піразол(/7.0 грамів, вихід 44790) у вигляді чистої со сполуки: Мас-спектр (СІ): 322 (МН) (10090). с До розчину 1-(4-флуоро-3-цианофеніл)-3-т-рифлуорометил-5-(2-фурил)піразол(і4.0 грамів, 12.5ммоль) у ацетонітрилі(3О мілілітрів) додавали тетрахлорид карбону (30 мілілітрів), хлорид рутенія(0.4 грамів) та розчин періодату натрія(11.9 грамів, 56б.1ммоль) у воді(145 мілілітрів). Реакційну суміш перемішували при Кімнатній температурі протягом ночі. Наступного дня реакційну суміш фільтрували крізь целіт. Фільтрат концентрували та розділювали етилацетатом та соляною кислотою(1М). Органічну фазу промивали водою, і) висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували, що дало ко 1--4-флуоро-3-цианофеніл)-3-трифлуорометил-5-гідроксикарбонілпіразол(2.4 грамів, вихід 6495) у вигляді чистої сполуки: Мас-спектр (Е5-): 298 (М-Н) (4095). бо Одержання 1--4-флуоро-3-цианофеніл)-З3-трифлуорометил-5-|(2'-метил-сульфоніл-3-флуоро-І1,1"|-біфен-4-іл)амівокарбонілі|п іразолу.
До розчину 1-(4-флуоро-3-цианофеніл)-3-трифлуорометил-5-гідроксикарбонілпіразолу(0.2 грамів, 0.б7ммоль) у хлористому метилені(10 мілілітрів) додавали хлорид оксалілу(0.84 грамів, б.7ммоль) та одну краплину 65 диметилформаміду. Отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Наступного дня розчинник випаровували і залишок знов розчинювали у хлористому метилені і до розчину додавали (2'--метилсульфоніл-З3-флуоро-І1,1"1-біфен-4-іл)аміну гідрохлорид(0.2 грамів, О.б7ммоль) та ОМАР(О0.25 грамів, 2.01ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Наступного дня розчинник випаровували і розділювали етилацетатом та соляною кислотою(1М), промивали соляною кислотою(1М), бікарбонатом натрія(насиченим), розсолом та водою, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували, що дало у залишку 1--4-флуоро-3-цианофеніл)-З3-трифлуорометил-5-((2'і-метилсульфоніл-З-флуоро-1І1,11-біфен-4-іл)амінокарбонілі|пі разол(О.32 грамів, вихід 8790) у вигляді чистої сполуки: Мас-спектр (Е51І): 547 (М.Н) (10096).
Одержання 70 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((2'--метилсульфоніл-3-флуоро-(1,11-біфен-4-іл)амінокарбоні л|піразолу.
До розчину ацетоноксиму(86 міліграмів, 1.18ммоль) у диметилформаміді(6б мілілітрів) додавали т-бутоксид натрія(1М у тетрагідрофурані, 1.1в8ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин, після чого додавали розчин 75. 1-(4-флуоро-3-цианофеніл)-З-трифлуорометил-5-(2'-метилсульфоніл-З-флуоро-|(1,1 7-біфен-4-іл)амінокарбонілі/пі разолу(0.22 грамів, О.3ЗОммоль) у диметилформаміді(4 мілілітри). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. Реакційну суміш потім розділювали етилацетатом та соляною кислотою(5905), промивали соляного кислотою(595), чотири рази водою, розсолом, висушували над сульфатом натрія, фільтрували та концентрували. Флеш-хроматографія(З09о етилацетат/гексан) дала 1-(4-їзопропіліденаміноокси-3-цианофеніл)-З-трифлуорометил-5-|(2-метилсульфоніл-З-флуоро-11,1 7-біфен-4-іл)а мінокарбоніл|піразол(0.19 грамів, вихід 8195) у вигляді чистої сполуки: Мас-спектр (ЕЗІ): 6600 (МАНХ10095). 1-(4-Ізопропіліденаміноокси-3-цианофеніл)-3-трифлуорометил-5-|(2'і-метилсульфоніл-3-флуоро-І1,1"|-біфен-4- іл)амінокарбоніл|піразол(0.19 грамів, 0.32ммоль) розчинювали у етанолі(4 мілілітри) і до розчину додавали соляну кислоту(2095, 4 мілілітри). Реакційну суміш перемішували при температурі 80"С протягом З годин. сч
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Осад білого кольору фільтрували та рекристалізували у метанолі, що дало вказану у заголовку сполуку(0.14 грамів, вихід 8095): Мас-спектр (Е51): 501 (МАН) (10095). і)
Приклад 27 1-«1-Амінофталазип-7'"-іл)-З3-метил-5-((2'і-метилсулфоніл-(|1,11-біфен-4-іл)укарбоніламіно|піразол
Одержання З-нітро-б-стірилбензаміду. о зо Суміш 2-циано-4-нітротолуолу(10 грамів, 6.17ммоль), бензальдегіду(б.51 грамів, 6.17ммоль) та карбонату калія(20 грамів) у Меон(200 мілілітрів) нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 10 хвилин. Суміш со охолоджували до температури навколишнього середовища протягом понад 30 хвилин, поки не закінчилось ї- формування осаду продукту. Продукт виділяли за допомогою фільтрації і вдало промивали 1М соляною кислотою, водою та МеоОнН і потім висушували повітрям. Це дало змогу отримати 13.0 грамів ї- бензаміду(температура плавлення 269.8"С) як очевидно від нестачі адсорбції нітрилу у ІК та появі пиків при ю 33571, 3193.6, (-МНо) та 1648.7 см"" (Н2МС(50)-); І ВМ (М-МО)" т/» - 238.
Одержання 3-аміно-6б-стірилбензаміду.
Нітросполуку, одержану вище(13 грамів, 48.41ммоль) та ЗпСІ20НьЬО(54.7 грамів, 240ммоль) об'єднували у «
ЕЮН ті нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 1.5 годин. За допомогою дистилювання іп масо вилучали ЕЮН і потім додавали 3095 Маон. Екстрагування цієї суспензії етилацетатом, після чого промивання - с органічного екстракту розсолом, висушування над сульфатом натрія та випаровування дало продукт а аніліну(13.39 грамів); І ЕМ5 (М-МО)" т/: - 239. "» Одержання З-гідразино-6б-стірилбензаміду.
Отриманий вище анілін вище(13 грамів, 54.бммоль) розчинювали у концентрованій соляній кислоті(90 мілілітрів) та охолоджували до температури 0"С. Розчин МамМмо»(3.94 грамів) у воді(45 мілілітрів) додавали 1 краплями протягом понад 10 хвилин та діазотовану суміш, що залишилась, перемішували при температурі 0 - - 5"С протягом 1 години. Після цього краплями додавали ЗпСІ 20ПН20О(39 грамів) у воді(170 мілілітрів), за рахунок чого суміш охолоджували протягом понад ЗО хвилин, після чого на протязі З годин дозволяли їй -і нагрітися до температури навколишнього середовища. Продукт у вигляді твердої речовини виділювали за бо 50 допомогою фільтації, потім осад на фільтрі промивали декілька разів водою і висушували повітрям, що дало гідразин забруднений солями 5п (ІЇ) (10.9 грамів). 62 Одержання етил З-метил-1-(3-амідо-4-стірилфеніл)-1Н-піразол-5-карбоксилату
Отриманий вище фенілгідразин(3.2 грамів) та етил 2-М-(метокси)іміно-4-оксопентаноат(2.46 грамів, 13.18ммоль) у АсСМ(З30 мілілітрів) та АСОН(5 мілілітрів) нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували і розбавлювали ЕТАс, потім швидко промивали насиченим розчином о Мансо» до того, поки промивні води були основними. Суміш випаровували і отриману маслянисту речовину темного кольору залишали до того, повністю завершився процес кристалізації. Затверділу масу розтирали у іме) порох із АССМ: вода(пропорція 8:2), потім фільтрували і висушували повітрям. Таким чином отримали 1.38 грамів піразолу; температура плавлення 162.5"С; І ВМ5 (М-МО)" т/2 - 376. 60 Одержання етил 3-метил-1-(3-циано-4-стірилфеніл)-1Н-піразол-5-карбоксилату
Етил З-метил-1-(3-амідо-4-стірилфеніл)-1Н-піразол-5-карбоксилату(8.3б6 грамів, 22.Зммоль) у піридині(50 мілілітрів)р охолоджували до температури 0"С і додавали краплями хлористий метансульфоніл(7.67 грамів, 66б.Оммоль) протягом понад 10 хвилин. Льод вилучали і суміш залишали перемішуватися протягом 18 годин.
Реакційну суміш випаровували і залишок суспензували у 1М соляної кислоти(200 мілілітрів) та Ммеон(бо 65 мілілітрів). Суміш енергійно перемішували протягом 10 хвилин, потім фільтрували, промивали водою і висушували повітрям. Таким чином отримали 6.23 грамів нітрилу; температура плавлення 128.30.
Одержання З-метил-1-(3-циано-4-стірилфеніл)-1Н-піразол-5-карбонової кислоти
Етиловий складний ефір(7.17 грамів, 2Оммоль) у Меон(100 мілілітрів) із 50906 розчином Маон(10 мілілітрів) перемішували протягом 2 годин при температурі навколишнього середовища. Після цього часу тонкошарова хроматографія(2:1 Етилацетат : Гексан) відобразила, що увесь вихідний складний ефір витрачено. Додавали воду(100 мілілітрів) і розчину робили окиснення(рн-1) за допомогою додавання концентрованої соляної кислоти.
Осаджений продукт вилучали за допомогою фільтрації, потім промивали водою і висушували повітрям. Таким чином отримали З-метил-1-(3-циано-4-стірилфеніл)-1Н-піразол-5-карбонову кислоту(5.9 грамів); температура плавлення 225.97. 70 До З-метил-1-(3-циано-4-стірилфеніл)-1Н-піразол-5-карбонової кислоти(5.б6 грамів, 17/ммоль) у СНОСЇІз(60 мілілітрів) та хлористому оксалілі(З мілілітри) додавали декілька крапель диметилформаміду. Реакційна суміш енергійно пузирилася і після 20 хвилин, коли реакція припинилася, розчинник вилучали дистилюванням іп хасио і відкачували протягом декількох годин для вилучення останніх наслідків соляної кислоти. Результати повного перетворення у хлорангідрид відображаються за допомогою тонкошарової хроматографії(2:1 7/5 Етилацетат/Гексан) шляхом перетворення малої кількості зразків етилового складного ефіру за допомогою введення із ЕН ті зрівнянням його з попередньо отриманим зразком.
До хлорангідриду(17 мілілітрів) у СНеСЇЗ(100 мілілітрів) та піридині(170 мілілітрів) додавали 4-(2'-М-т-бутилсульфамідо)феніл)анілін(5.2 грамів, 17.1ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, потім розбавлювали сумішшю 1:1 ЕЮюАс:п-ВиСІ(З00 2о Мілілітрів) та промивали 1М соляної кислоти поки промивні води залишалися кислими. Органічний розчин висушували та випаровували, що дало 8.12 грамів
З-метил-1-(3-циано-4-стірилфеніл)-1Н-піразол-5-(М-(4-(2'-т-бутилсульфамідо)феніл)феніл)карбоксиаміду; температура плавлення 130.37"С; І ЕМ5 (Ма-Ма)" пт/: - 638.2.
Одержання Га
З-метил-1-(3-циано-4-формілфеніл)-1Н-піразол-5-(М-(4-(2'-т-бутилсульфамідо)феніл)феніл)карбоксиаміду.
Розчин меон(г2о00 мілілітрів) і9)
З-метил-1-(3-циано-4-стірилфеніл)-1Н-піразол-5-(М-(4-(2'-т-бутилсульфамідо)феніл)феніл)карбоксиаміду охолоджували до температури -78"С та насичували потоком озону. Потім розчин очищували потоком Ме протягом 10 хвилин та додавали диметилсульфід(З мілілітри). Суміші дозволили нагрітися до температури ав! навколишнього середовища, після чого його випаровували до отримання сухої речовини. Залишок розчинювали у ЕОАс, промивали водою(чотири рази), висушували над сульфатом натрія та випаровували. Це дало змогу со отримати 3.97 грамів альдегіду; Ї ЕМ5 (Ма-Ма)" пт/ - 564.0. -
Одержання сполуки Прикладу 27.
Отриманий вище карбоксиамід(0.42 грамів, 0.78ммоль) із гідратом гідразину(0.15 грамів, Зммоль) та -
АсОнН(0.28 грамів, 4.6в8ммоль) у бензолі(25 мілілітрів) нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 18 годин юю із уловлювачем Дина Старка(Оеап 5іагк). Розчин бензолу охолоджували до температури навколишнього середовища і промивали водою(тричі) та висушували над сульфатом натрія, потім випаровували. Залишок обробляли на скороченій колонці флеш-сіліка та елюювали 1:1:0.078 ЕЮАс:Гексан:МеоН. Бажаний продукт « фталазину отримували у суміші із
З-метил-1-(3-амідо-4-формілгідразон)феніл-1Н-піразол-5-(М-(4-(2'-т-бутилсульфамідо)феніл)феніл)карбоксиамід - с ом. а Цю суміш нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 1 години із трифтороцтовою кислотою(10 "» мілілітрів), потім випаровували. Суміш розділювали за допомогою зворотньої фази тонкошарової хроматографії на колонці С18 шляхом елюювання із градієнтом 2095 АсСМ: вода із 0.059505 ТЕА та 10095 АсСМ із 0.059565 ТРА протягом понад Зо хвилин. Через 9.83 хвилин 1 З-метил-1-(3-амідо-4-формілгідразон)феніл-1Н-піразол-5-(М-(4-(2'-т-бутил-сульфамідо)феніл)феніл)карбоксиамі - д(14 міліграмів) елюювався; НЕМ5 (МАН) знайдене значення 518.1634, розраховане значення: 518.1610. Через 10.76 хвилин елюювалася потрібна сполука Прикладу 27(2.8 міліграмів); НЕМ5 (МАН) знайдене значення
Ш- 500.1511, розраховане значення: 500.1505. бо о Приклад 28 3-(3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((5-(2'-аміносульфоніл)феніл|пірид-2-ілідмінокарбоніл)|-5-(метилсульфоні ме, ламінометил)ізоксазолін
Одержання 3-(3-циано-4-флуорофеніл)-5-«азидометил)-5-(карбометокси)ізоксазоліну. 3-Циано-4-флуоробензальдегід(5.0О грамів) та гідрохлорид гідроксиаміну(2.90 грамів, 1.25 Еквіваленту) 22 розчинювали у етанолі(100 мілілітрів) та піридині(10О мілілітрів). Суміш перемішували при кімнатній
ГФ) температурі протягом 45 хвилин під М». Розчинники вилучали і маслянисту речовину коричневого кольору розділювали етилацетатом та водою. Органічний шар промивали розсолом, висушували над сульфатом натрія, де та концентрували, що дало З3-циано-4-флуоробензальдегідоксим(5.О3 грамів). Сі мас спектр 7(відносна інтенсивність) 165 (МАН, 100). 6о До розчину(2-бромометил)акрилату метилу(20.0 грамів) у ОМ5О(200 мілілітрів) додавали азид натрія(10.7 грамів). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин під М». Реакційну суміш лляли у воду і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали розсолом, висушували над сульфатом натрія, та концентрували, що дало (2-азидометил)акрилат метилу(14.1 грамів).
До розчину З-циано-4-флуоробензальдегідоксиму(4.30 грамів) у СНьЬСІ»(150 мілілітрів) бо додавали(2-азидометил)акрилат метилу(4.33 грамів). Суміш охолоджували до температури 0"С у льодяній бані,
після чого краплями додавали Маосі(66 мілілітрів 0.67 М водного розчину) із енергійним перемішуванням. Після додавання реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури(протягом 2 годин). Суміш промивали водою і розсолом, висушували над сульфатом натрія та концентрували. Отриману у результаті тверду речовину очищували за допомогою хроматографії на сілікагелі із СНоСІ», що дало 3-(3-циано-4-флуорофеніл)-5-(азидометил)-5-(карбометокси)ізоксазолін(2.45 грамів) у вигляді чистої сполуки. /Н
ЯМР (СОСІз) 5 7.97 (ц, 1Н), 7.88 (м, 1Н), 7.31 (т, 1Н), 3.87 (с, ЗН), 3.87 - 3.Аб (м, 4Н) частин на мільйон; МНз-СІ мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 321 (М--НМ)), 100).
Одержання 3-(3-циано-4-флуорофеніл)-5-(амінометил)-5-(карбометокси)ізоксазоліну гідрохлористу сіль 70 До розчину 3-ІЗ-циано-4-флуорофеніл|-5-(амінометил)-5-(карбометокси)ізоксазоліну(2.14 грамів) у тетрагідрофурані(50 мілілітрів) додавали триетилфосфіт(1.45 мілілітрів). Тетрагідрофуран вилучали і залишок розчинювали у ЕІОдАс і промивали розсолом. Його висушували над сульфатом натрія і концентрували, що дало маслянисту речовину жовтого кольору. Цю маслянисту речовину потім розчинювали у 4М соляної кислоти у діоксані(З3О мілілітрів) та нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 4 годин. Реакційну суміш 75 охолоджували і додавали простий ефір. Осад, який сформувався, фільтрували і висушували, що дало 1.15 грамів гідрохлористої солі. "Н ЯМР (0М5О) 5 8.36 (ос, 2Н), 8.21 (м, 1Н), 8.09 (м, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 4.02 - 3.80 (м, 2Н) 3.78 (с, ЗН), 3.70 - 3.37 (м, 2Н) частин на мільйон; Е5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 279.9 (МАН, 100).
Одержання 3-(3-циано-4-флуорофеніл)-5-(метилсульфоніламінометил)-5-(карбометокси)ізоксазоліну. 20 До розчину / 3-ІЗ-циано-4-флуорофеніл|-5-(амінометил)-5-(карбометокси) ізоксазоліну гідрохлористої солі(1.15 грамів) у СН.оСІ»(50 мілілітрів) додавали триетиламін(1.27 мілілітрів) та хлористий метансульфоніл(0.31 мілілітрів). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 годинин під М».
Розчинник розбавлювали СН»осСі» і промивали водою, 1М водної соляної кислоти та насиченим водним розчином
Мансоз. Його висушували над сульфатом натрія та концентрували у тверду речовину жовтого кольору(1.13 с 29 грамів). "Н ЯМР (СОСІз) 5 7.92 (м, 2Н), 7.30 (т, 1Н), 4.82 (т, 1Н), 3.84 (с, ЗН), 3.76 - 360 (м, 4Н), 3.03 г) (с, ЗН) частин на мільйон; Е5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 377.9 (МАН, 100).
Одержання 3-(3-циано-4-флуорофеніл)-5--(«метилсульфоніламінометил)-5-(гідроксикарбоніл)ізоксазоліну.
До розчину 3-ІЗ-циано-4-флуорофеніл|-5-(амінометил)-5-(карбометокси)ізоксазоліну(1.13 грамів) у тетрагідрофурані(50 мілілітрів) додавали ГІОН(З.50 мілілітрів 1М водного розчину). Суміш перемішували при о 30 кімнатній температурі протягом 1/2 годинин під М». Розчинник вилучали, отриманий у результаті матеріал о розбавлювали водою та окиснювали концентрованою соляною кислотою. Потім суміш екстрагували етилацетатом, і органічний розчин висушували над сульфатом натрія і концентрували до піни світло-жовтого в кольору(0.98 грамів). "Н ЯМР (0М85О-йв) 5 8.17 (м, 2Н), 7.56 (т, 1Н), 3.98 - 3.79 (м, 2Н), 3.69 (бс, 2Н), їчш 35 3.01 (с, ЗН) частин на мільйон; Е5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 339.8 (М-Н, 100). ю
Одержання 3-(3-циано-4-флуорофеніл)-5-((5-(2'-т-бутиламіносульфоніл)феніл)пірид-2-іл)іамінокарбоніл|-5--"метилсульфоніла мінометил)ізоксазоліну.
До розчину 3-ІЗ-циано-4-флуорофеніл|-5--"метилсульфоніламінометил)-5-(гідроксикарбоніл)ізоксазоліну(0.33 « 20 грамів) у СНЗСМ(15 мілілітрів) долдавали хлористий оксаліл(0.22 мілілітрів), після чого декілька крапель з с диметилформаміду. Суміш нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 1 під М ». Розчинник вилучали, додавали толуол і потім вилучали то отримання сухої речовини. Отриману у результаті тверду речовину ; з» висушували під вакуумом. Потім її розчинювали у СНьСІ»(20 мілілітрів) додавали (2-(т-бутиламіюсульфоніл)феніл/|-2-амінопіридин(О.30 грамів), після чого додавали ОМАР(0О.30 грамів). Отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин під Мо. Суміш розбавлювали сл СНьЬСІ» і промивали водою і розсолом, висушували над сульфатом натрія, і концентрували. Отриману у результаті тверду речовину очищували за допомогою хроматографії на сілікагелі із 1:11 ЕЮАс/СНьоСІ», що дало і 0.11 грамів бажаного продукту. "Н ЯМР (СОСІз) 5 9.43 (с, 1Н), 8.40 (д, 1Н), 8.25 (д, 1Н), 8.17 (дд, 1Н), -І 7.98 .- 7.83 (м, ЗН), 7.62 - 7.50 (м, 2Н), 7.35 - 7.24 (м, 2Н), 5.81 (т, 1Н), 4.06 (с, 1Н), 3.82 (м, 4Н), 3,02 (с, ЗН), 1.07 (с, 9Н) частин на мільйон; Е5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 629.0 (МАН, 100). бо Одержання о 3-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(5-(2'-аміносульфоніл)феніл)пірид-2-іл)амінокарбоніл)|-5-(метилсульфоніламіп ометил) ізоксазоліну.
До розчину ацетоксиму(28.0 міліграмів) у диметилформаміді(2 мілілітри) додавали трет-бутоксид калія(1.0М ов У тетрагідрофурані, 0.44 мілілітрів) через шпріц. Суміш перемішували при кімнатній температурі 15 хвилин, потім додавали розчин
Ф) 3-(3-циано-4-флуорофеніл)-5-((5-(2'-т-бутиламіносульфоніл)феніл)пірид-2-іл)іамінокарбоніл|-5--"метилсульфоніла ка мінометил) ізоксазоліну(0.16 грамів) у диметилформаміді(2 мілілітри). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Для того, щоб припинити реакцію до реакційної суміші додавали водну бо МНАСІ. Суміш виливалили у воду і екстрагували ЕЮАс. Органічний розчин промивали розсолом, висушували над сульфатом натрія, та концентрували до отримання маслянистої речовини.
Цю маслянисту речовину розчиняли у етанолі(8 мілілітрів) та метанол (2 мілілітрів). Додавали водний розчин соляної кислоти(18905, 2). Суміш нагрівали при температурі 807С протягом 2 годин. Розчинники вилучали і залишок розчиняли у СНЗСМ та очищували за допомогою рідинної хроматографії високого тиску(зворотня фаза 65 С18, елюйований із 0.05 ТРА у Н»О/СНУСМ), що дало тверду речовину білого кольору у вигляді солі ТРА. ЕБІ мас спектр 2(відносна інтенсивність) 641.9(М'АН, 100).
Вищезазначену тверду речовину нагрівали з оберненим охолоджуванням із 5 мілілітрів ТРА під Мо протягом 1/2 години. Розчинники вилучали і залишок розчиняли у СН зСМ та очищували за допомогою рідинної хроматографії високого тиску(зворотня фаза С18, елюйований із 0.05 ТРА у Н.ьЬО/СНЗСМ), що дало тверду речовину білого кольору у вигляді солі ТРА. ТН яЯМР(ЮМ5О-йв) 5 9.43(с, 1Н), 8.40(д, 1Н), 9.82(с, 1Н), 8.34(дД, 1), 8.25(с, 1Н), 8.12 - 8.02(м, 2Н), 7.95 - 7.84(м, 2Н), 7.70 - 7.51(м, 2Н), 7.38(м, 2Н), 3.98 - 3.5О(м, 4Н), 2.98(с, ЗН) частин на мільйон. Е5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 585.8(М'-Н, 100).
Приклад 29 1--3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-З3-трифлуорометил-5-((2-флуоро-4-морфолінофеніл) амінокарбоніл| піразол 70 Одержання 2-флуоро-4-морфоліноаніліну.
Розчин 2,4-дифлуоронітробепзолу(10.0 мілілітрів) та морфоліну(17.4 мілілітрів) у тетрагідрофурані(100 мілілітрів) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин під М». Розчинник вилучали і залишок розділювали ЕЮОАс та водою. Органічний шар промивали розсолом, висушували над сульфатом натрія, та концентрували. Отриману у результаті тверду речовину очищували за допомогою хроматографії на сілікагелі із 75 20 - 5095 БЕЮОАс у сгексані що дало 18.1 грамів 4-флуоро-2-морфолінонітробензолу та 1.81 грамів 2-флуоро-4-морфолінонітробензолу. Е5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 227.1(М'АН, 100). 2-флуоро-4-морфолінонітробензол(1.80 грамів) розчинювали у метанолі(100 мілілітрів) та додавали 1090
Ра/:(94 міліграмів). Суміш розміщували у гідрогенізаторі(310.2642кПа) і тримали там протягом 2.5 годин.
Реакційну суміш фільтрували крізь целит і промивали метанолом. Фільтрат концентрували, що дало 1.51 грамів твердої речовини. "Н ЯМР(СОСІї) 5 6.76 - 6.54(м, ЗН), 3.84(т, 4Н), 3.45(бс, 2Н), 3.02(т, 4Н) частин на мільйон; Е5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 197.1(М'АН, 100).
Одержання 1--3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-З3-трифлуорометил-5-((3-флуоро-4-морфолінофеніл) амінокарбонілі піразолу.
Вказану у заголовку сполуку одержували із Є 1-(3-циано-4-флуорофеніл)-3-трифлуорометил-5-піразолкарбонової кислоти та 2-флуоро-4-морфоліноаніліну. у о вигляді солі ТЕА за допомогою методик, подібних тим, що описані у прикладі 26. 1н ЯМР(ЮМЗО-йв) 5 9.39(с, 1Н), 8.Об(д, 1), 7.77 - 7.48(м, 4Н), 6.81 - 6.75(м, 2Н), 3.77(т, 4Н), 3.15(т, 4Н) частин на мільйон. Е5І мас спектр 4(відносна інтенсивність) 491.2 (МАН, 100).
Приклад 30 о 1--3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-З3-трифлуорометил-5-І((4-(2'-ізопропілімідазол-1'-іл)феніл| амінокарбоніл)| с піразол. Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА. /Н ЯМР(ЮМ5О-йв) 5 м 10.03(с, 1Н), 8.О8(д, 1Н), 8.00(д, 2Н), 7.79(7.56(м, 7Н), 3.28(м, 1Н) 1.39(д, 6Н) частин на мільйон. Е5І мас спектр 4(відносна інтенсивність) 496.3(М'АН, 100). -
Приклад 31 ю 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-І((4-(2'-етилімідазол-1'-іл)феніл| амінокарбоніл) піразол
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА.. "Н ЯМР(ОМ5О-дв) 5 10.48(с, 1Н), 8.08(д, 1Н), 8.Об(д, 2Н), 7.79 - 7.56(м, 7Н), 3.О0(кю, 2Н), 1.29(т, ЗН) частин на мільйон. ЕІ мас спектр 2(відносна інтенсивність) 482.2(М'АН, 100). «
Приклад 32 з с 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((4-(2--диметиламінометил)імідазол-1'-іл)фенілі амінокарбоніл) піразол ;» Одержання 4-((2'і'-диметиламінометил)імідазол-1 -іл|аніліну.
До розчину 4-флуоронітробензолу(7.87 грамів) та 2-імідазолкарбоксальдегіду(5.90 грамів) у диметилформаміді додавали К»СОз3(9.26 грамів). Суміш нагрівали при температурі 80"С протягом 16 годин с під Мо. Суміш лляли у воду і осад фільтрували, що дало 6.70 грамів твердої речовини жовтого коявору. Фільтрат потім екстрагували ЕЮОАс і органічний шар промивали розсолом, висушували над сульфатом натрія, та
Ш- концентрували до твердої речовини жовтого кольору(5.40 грамів). Обидві серії ідентифікували як -І 4-(2'-карбоксальдегід)імідазол-1 -іл|Інітробензол. ЕБ5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 218 (М.-А-Н, 100).
Суміш 4-(2'-карбоксальдегід)імідазол-1-іл|Інітробензолу(3.00 грамів) та диметиламіну(32 мілілітрів 4090 со водного розчину) у метанолі(50 мілілітрів) перемішували при кімнатній температурі протягом 1/2 години під М». о Мавнд(1.56 грамів) додавали порціями. Після того, як додавання закінчили, реакційну суміш нагрівали при температурі 56"С протягом 2 годин. Розсол додавали до реакційної суміші, і потім її екстрагували СН Сі».
Органічний розчин промивали розсолом, висушували над сульфатом натрія, та концентрували, що дало 1.96 в грамів 4-(2і'-диметиламінометил)імідазол-1 -іл|Інітробензолу. ЕБІ мас спектр 2(відносна інтенсивність) 247.2 (МАН, 100).
Ф) 4-(2і'-диметиламінометил)імідазол-1'-іл|нітробензол(1.96 грамів) розчинювали у метанолі(100 мілілітрів) ка та додавали 1095 Ра/с:(0.20 грамів). Суміш розміщували у гідрогенізаторі(206.8428кПа) і тримали там протягом 12 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь целит і промивали метанолом. Фільтрат концентрували. Потім його бо Обчищували за допомогою хроматографії на сілікагелі із 2095 метанолу у СНоСі», що дало 1.30 грамів 4-(2'-диметиламінометил)імідазол-1'-іл|аніліну. "НН ЯМР (СОСІз) 5 7.25 (5д, 2Н), 7.03 (д, 2Н), 6.72 (д, 2Н), 3.82 (бс, 2Н), 3.36 (с, 2Н), 2.24 (с, 6Н) частин на мільйон; Е5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 217.2 (МАН, 100).
Одержання 65 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)у-3-трифлуорометил-5-((4-(2'-диметиламінометил)імідазол-1'-ілфеніл)амінокарбон іл|піразолу.
Вказану у заголовку сполуку одержували із 1-(3-циано-4-флуорофеніл)-3-трифлуорометил-5-піразолкарбонової кислоти та 4-(2і'-диметиламінометил)імідазол-1'-іліаніліну у вигляді солі ТЕА за допомогою методик, подібних тим, що описані у Прикладі 26. ТН ЯМР (ацетон-дв) 5 10.39 (с, 1Н), 8.07 (д, 1Н), 7.93 (д, 2Н), 7.76 (м, 1Н), 7.56 (м, 5Н), 7.36 (д, 1Н), 4.59 (с, 2Н), 3.00 (с, 6Н) частин на мільйон. Е5БІ мас спектр 2(відносна інтенсивність) 511.2 (МАН, 100).
Приклад 33 1-(3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-З-трифлуорометил-5-|(4-(2'-метоксиметил)імідазол-1'-іл)фенілі 70 амінокарбоніл) піразол
Одержання 4-((2і-метоксиметил)імідазол-1 -іл|аніліну. 4-(2'-карбоксальдегід)імідазол-1 -іл|Інітробензолу(3.00 грамів) розчинювали у метанолі(5О мілілітрів).
Мавнд(1.56 грамів) додавали порціями. Після того, як додавання закінчили, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин під М». Метанол вилучали і додавали воду. Сформований осад 75 фільтрували і висушували, що дало 1.90 грамів 4-((2'-гідроксиметил)імідазол-1-іл|нітробензолу. "НН ЯМР (0М5О-ав) 5 8.39 (5, 2Н), 7.91 (д, 2Н), 7.58 (с, 1Н), 7.06 (с, 1Н), 5.60 (т, 1Н), 4.48 (д, 2Н). АР мас спектр д(відносна інтенсивність) 220.1 (МАН, 100). 4-(2-гідроксиметил)імідазол-1'-іл|Інітробензол(1.70 грамів) розчинювали у СНоСІ». Додавали триетиламін(1.62 мілілітрів), після чого додавали хлористий метансульфоніл(0.76 мілілітрів). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2.5 годин під Мо. Розчинник вилучали. Залишок розчинювали у метанолі(100 мілілітрів) та додавали МаОМе(10 мілілітрів 2095 розчину у метанолі). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин під Мо. Розчинник вилучали. Залишок розділювали водою та СНьСі». Органічний розчин промивали розсолом, висушували над сульфатом натрія, та концентрували, що дало 1.60 грамів 4-((2'-метоксиметил)імідазол-1"-іл|Інітробензолу. "Н ЯМР (СОСІз) 6 8.39 (5, 2Н), 7.72 (д, с 2Н), 7.20 (с, 2Н), 4.45 (с, 2Н), 3.42 (с, ЗН). ЕБІ мас спектр 4(відносна інтенсивність) 234.1 (М.--Н, 100). Ге) 4-(2'-метоксиметил)імідазол-1'-іл|нітробензол(1.78 грамів) розчинювали у метанолі(100 мілілітрів) та додавали 1095 Ра/С(0.20 грамів). Суміш розмішували у гідрогенізаторі(275.7904кПа) і тримали там протягом 20 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь целит і промивали метанолом. Фільтрат концентрували. Потім його очищували за допомогою хроматографії на сілікагелі із 595 метанолу у СНоСі», що дало 0.67 грамів о 4-(2'-метоксиметил)імідазол-1'-іліаніліну. "Н ЯМР (СОСІз) 5 7.18 (д, 2Н), 7.06 (д, 2Н), 6.71 (д, 2Н), 4.36 (с, 00 2Н), 3.96 (с, 2Н), 3.96 (бс, 2Н), 3.35 (с, ЗН) частин на мільйон; Е5БІ мас спектр 2(відносна інтенсивність) м 204.2 (МАН, 100).
Одержання / 1-(3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((4-(2'-метоксиметил)імідазол-1'-іл|феніл) - амінокарбоніл| піразолу. й ІС в)
Вказану у заголовку сполуку одержували із 1-(3-циано-4-флуорофеніл)-3-трифлуорометил-5-піразолкарбонової кислоти та 4-(2'-метоксиметил)імідазол-1'-іліаніліну у вигляді солі ТЕА за допомогою методик, подібних тим, що описані у Прикладі 26. "Н ЯМР (ацетон-дв) 5 10.39 (р, 1), 8.08 (д, 1Н), 7.97 (д, 2Н), 7.76 (м, 2Н), 7.69 (м, ЗН), « 400791 (м, 2Н), 4.75 (с, 2Н), 3.36 (с, ЗН) частин на мільйон. ЕБІ мас спектр 4(відносна інтенсивність) 498.2. нт») (МАН, 100). с Приклад 34 ; » 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-З-трифлуорометил-5-((4-(2'-диметиламінометил)імідазол-1 -іл|-2-флуорофені ліамінокарбонілі піразол
Одержання 4-((2і-диметиламінометил)імідазол-1'-іл|-2-флуороаніліну. с 2-Імідазол-карбоксальдегід(1.0О0 грамів) та диметиламін(1О мілілітрів 4095 водного розчину) у метанолі(10 мілілітрів) перемішували при кімнатній температурі протягом 1/2 години під М». Мавн.(1.18 грамів) додавали
Ш- порціями. Після того, як додавання закінчили, реакційну суміш нагрівали при температурі 56"С протягом 2 -І годин. Додавали розеол до реакційної суміші, і потім її екстрагували СНоСіІ». Органічний розчин промивали 5о розсолом, висушували над сульфатом натрія, та концентрували, що дало 2-(диметиламінометил)імідазол у со вигляді маслянистої речовини жовтого кольору. "Н ЯМР (СОСІз) 5 6.97 (р, 2Н), 3.61 (с, 2Н), 2.28 (с, 6Н) 2 частин на мільйон.
Вищезазначену маслянисту речовину розчинювали у диметиформаміді(10 мілілітрів) та додавали
Ко--8щЩ10.5 мілілітрів 1М розчину у тетрагідрофурані). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1/2 години під Мо. Потім її додавали краплями до розчину 2,4-дифлуоронітробензолу(1.14 мілілітрів) У диметилформаміді(10 мілілітрів). Отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі
ІФ) протягом 2 годин під Мо. Суміш лляли у воду та екстрагували Е(ФАс. Органічний шар промивали розсолом, іме) висушували над сульфатом натрія, та концентрували до маслянистої речовини жовтого кольору. Отриманий у результаті матеріал очищували за допомогою хроматографії на сілікагелі із ЕЮАс, що дало 1.11 грамів 1:5 6о суміші 2-флуоро-4-((2і-диметиламінометил)імідазол-1 -іл|нітробензолу та 4-флуоро-2-((2'і-диметиламінометил)імідазол-1'-іл|Інітробензолу. ЕБІ мас спектр 2(відносна інтенсивність) 265.2 (МАН, 100).
Вищезазначену суміш розчинювали у метанолі(100 мілілітрів) та додавали 1095 Ра/С(0.20 грамів). Суміш розміщували у гідрогенізаторі(275.7904кПа) і тримали там протягом 8 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь 65 Ццелит і промивали метанолом. Фільтрат концентрували. Два регіоїзомери потім розділювали за допомогою рідинної хроматографії високого тиску(С18 зворотня фаза, елюйований із 0.0595 ТРА у Н»О/СНЗСМ), що дало 80 міліграмів 4-(2'-диметиламінометил)імідазол-1 -іл|-2-флуороаніліну та 0.48 грамів 4-(2'-диметиламінометил)імідазол-1 -іл|-2-флуороаніліну. Е5І мас спектр 42(відносна інтенсивність) 235.2 (МАН, 100).
Одержання 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((4-(2'і-диметиламінометил)імідазол-1 -іл|феніл)амінокарбон іл|піразолу.
Вказану у заголовку сполуку одержували із 1-(3-циано-4-флуорофеніл)-3-трифлуорометил-5-піразолкарбонової кислоти та 7/0. 8-К2-диметиламінометил)імідазол-1-іл|-2-флуороаніліну у вигляді солі ТРА за допомогою методик, подібних тим, що описані у Прикладі 26. "Н ЯМР (ацетон-дв) 6 9.95 (р, 1Н), 8.20 - 8.09 (м, 2Н), 7.78 (м, 1Н), 7.59 (м, 4Н), 7.44 (д, 1), 7.36 (д, 1Н), 4.68 (с, 2Н), 3.05 (с, 6Н) частин на мільйон. Е5БІ мас спектр 2(відносна інтенсивність) 529.2 (МАН, 100).
Приклад 35 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-|((2'-метокси-4-(2'-метилімідазол-1'-іл)/феніліамінокарб оніл) піразол
Одержання 2-метокси-4-(2'-метилімідазол-1 -іл)аніліну.
Розчин 5-флуоро-2-нітрофенолу(2.О3 грамів) та 2-метилімідазолу(2.14 грамів) у СНУСМ(50 мілілітрів) перемішували при нагріванні з оберненим охолоджуванням протягом 16 годин під М 5. Розчинник вилучали і залишок очищували за допомогою хроматографії на сілікагелі із 1095 МеонН у СНьЬСІ», що дало 2.21 грамів 5-(2'і-метилімідазол-1-іл)-2-нітрофенолу. Е5І мас спектр 4(відносна інтенсивність) 220.1 (М'АН, 100). 5-(2'і-метилімідазол-1-іл)-2-нітрофенол(1.1б6 грамів) розчинювали у диметиформаміді(ЗО мілілітрів). До цього розчину додавали К»СОз3(0.92 грамів) та йодометан(0.33 мілілітрів) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом б годин під М ». Реакційну суміш лляли у 100 мілілітрів води та Ге екстрагували ЕЮАс(чотири рази по 50 мілілітрів), висушували над сульфатом натрія, та концентрували, що дало о 0.25 грамів 2-метокси-4-(2'-метилімідазол-1'-іл)унітробензол. ЕБІ мас спектр 72(відносна інтенсивність) 234.2 (МАН, 100). 2-метокси-4-(2'-метилімідазол-1'-іл)нітробензол(0.25 грамів) розчинювали у метанолі(20 мілілітрів) та додавали 1095 Ра/с(29.3 міліграмів). Суміш розмішували у гідрогенізаторі(275.7904кПа) і тримали там протягом4 «з годин. Реакційну суміш фільтрували крізь целит і промивали метанолом. Фільтрат концентрували, що дало 0.27 со грамів вказаної у заголовку сполуки. "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 2.32 (с, ЗН, СН»), 3.86 (с, ЗН, ОСН»), 3.95 (бс, 2Н, МН»), 6.68 (т, 9-1.8Гц, ароматичний Н), 6.72 (м, 2Н, ароматичний Н), 6.95 (д, 1Н, 9-1.4, імідазол Н), 6.99 (д, 1Н, і -
У-1.1Гу, імідазол Н) частин на мільйон. Е5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 204.2 (МАН, 100). чн
Одержання 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-|(2'-метилімідазол-1 -ілІфеніл) амінокарбоніл| піразолу. іс)
Вказану у заголовку сполуку одержували із 1-(3-циано-4-флуорофеніл)-3-трифлуорометил-5-піразолкарбонової кислоти та 2-метокси-4-(2'-метилімідазол-1"-іл)аніліну у вигляді солі ТЕА за допомогою методик, подібних тим, що описані « у Прикладі 26. "Н ЯМР (ОМ5О) 5 2.53 (с, ЗН, СНа), 3.82 (с, ЗН, ОСН»), 7.17 (дд, 1Н, 9У-10.0Гц, 9У-1.5Гц, ароматичний Н), 7.35 (д, 1Н, 92-1.4, ароматичний Н), 7.58 (д, 1Н, 9У-8.8, ароматичний Н), 7.60 (с, 1Н, піразол но) с НУ, 7.65 (д, 1Н, 9У-1.5, ароматичний Н), 7.76 (д, 1Н, 9У-1.8, імідазол Н), 7.87 (д, 1Н, 9-1.8, імідазол Н), 790 з» (бс, 1Н, МН), 8.11 (д, 1Н, 9У-1.4, ароматичний Н), 10.15 (бс, 1Н, СЕЗСО5Н) частин на мільйон. ЕБІ мас спектр д(відносна інтенсивність) 498.3 (МАН, 100).
Приклад 36 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-|((4-(2'-ізопропілімідазол-1'-іл)-2-флуорофеніл|амінокар і-й боніл) піразол - І Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА. "Н ЯМР (ацетон-дв) 5 10.02 (с, 1Н), 8.28 (т, 1Н), 8.11 (д, 1Н), 7.82 - 7.56 (м, 7Н), 3.33 (м, 1Н) 1.40 (д, 6Н) частин на мільйон.
Е5І мас спектр 4(відносна інтенсивність) 514.2 (МАН, 100). (ее) Приклад 37 о 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-З-трифлуорометил-5-|(4-(2'-етилімідазол-1'-іл)-2-флуорофенілІ|амінокарбоніл піразол
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА. "Н ЯМР (ацетон-дв) 5 дв 9.99 (с, 1Н), 8.27 (т, 1Н), 8.10 (д, 1Н), 7.80 - 7.57 (м, 7/Н), 3.04 (кю, 1Н) 1.30 (т, ЗН) частин на мільйон.
Е5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 500.2(М'АН, 100). (Ф) Приклад 38 ка 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|(4-(2'-етилімідазол-1'-іл)-2-флуорофенілі|амінокарбоніл|піразол
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА. "Н ЯМР (ацетон-дв) 5 6о 9.63 (с, 1), 8.28 (т, 1), 7.98 (д, 71Н), 7.72 - 7.48 (м, 6Н), 7.03 (с, 1Н), 3.04 (кю, 2Н), 2.73 (кю, 2Н), 1.31 (тт, 6Н) частин на мільйон. Е5БІ мас спектр 2(відносна інтенсивність) 460.2 (МАН, 100).
Приклад 39 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-І((4-(2'-метоксиметил)імідазол-1'-іл)феніліамінокарбоніл|піразол
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА. "Н ЯМР (ацетон-дв) 5 бо 10.82 (с, 1Н), 8.02 - 7.75 (м, 5Н), 7.62 - 7.48 (м, 4Н), 7.04 (с, 1Н), 4.59 (с, 2Н), 3.30 (с, ЗН) частин на мільйон. ЕІ мас спектр 2(відносна інтенсивність) 458.3 (МАН, 100).
Приклад 40 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-І((4-(2і'-диметиламінометил)імідазол-1'-іл)уфеніл|Іамінокарбоніл| піразол
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА. "Н ЯМР (СОЗО0) 5 7.89 (65, 1Н), 7.82 (д, 2Н), 7.58 (дд, 2Н), 7.50 - 7.48 (м, ЗН), 7.28 (д, 5Н), 6.96 (с, 1Н), 4.35 (с, 2Н), 2.81 (с, 6Н), 2.78 (кю, 2Н), 1.37 (т, ЗН) частин на мільйон. Е5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 471.3 (МАН, 100).
Приклад 41 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-І((4-(2'-метил)бензімідазол-1'-іл)уфеніл|Іамінокарбоніл|піразол
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА. "Н ЯМР (ацетон-дв) 5 70. 10.10 (ії, їн), 8.09 (д, 2Н), 7.99 (д, 1Н), 7.93 (д, 1Н), 7.76 - 7.67 (м, ЗН), 7.57 - 7.30 (м, БН), 7.00 (с, 1Н), 2.76 (кю, 2Н), 1.31 (т, ЗН) частин на мільйон. ЕБ5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 478.2 (МАН, 100).
Приклад 42 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|(4-(2'-етилімідазол-1'-ілфеніліамінокарбоніл|піразол
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА. "Н ЯМР (ацетон-дв) 5 19 1010 (с, 1), 7.98 (м, ЗН), 7.64 (м, 5Н), 7.50 (д, 1Н), 6.98 (с, 1Н), 3.02 (кю, 2Н), 2.75 (кю, 2Н), 1.30 (тт, 6Н) частин на мільйон. Е5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 442.2 (МАН, 100).
Приклад 43 1--3-Амінобензізоксазол-5' -іл)-3-етил-5-|(4-(2'-етилімідазол-1'-іл)-2,5-дифлуорофеніл|амінокарбоніл| піразол
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА. "Н ЯМР (ацетон-дв) 5 9.80 (с, 1Н), 8.30 - 8.24 (м, 1Н), 7.99 (д, 1Н), 7.85 - 7.63 (м, 4Н), 7.51 (д, 1Н), 7.06 (с, 1Н), 4.40 (бс, 2Н), 2.70 (кю, 2Н), 2.68 (ну, ЗН), 1.26 (т, ЗН) частин на мільйон. Е5Б1 мас спектр 2(відносна інтенсивність) 464.2 (МАН, 100).
Приклад 44 сч 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((2-флуоро-4-морфолінофеніл)амінокарбоніл|піразол
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА. "Н ЯМР (ацетон-дв) 5 і) 9.08 (с, 1Н), 7.94 (д, 1Н), 7.64 (м, 2Н), 7.47 (д, 1Н), 6.92 (с, 1Н), 6.78 (м, 2Н), 4.07 (бс, 2Н), 3.77 (т, 4Н), 3.14 (т, 4Н), 2.70 (кю, 2Н), 1.28 (т, ЗН) частин на мільйон. Е5БІ мас спектр 2(відносна інтенсивність) 451.2 (МАН, 100). о
Приклад 45 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|(2'-ізопропілімідазол-1'-ілфеніл)амінокарбоніл|піразол со
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА. "Н ЯМР (ацетон-дв) 5 їч- 10.15 (с, 71Н), 7.98 (м, ЗН), 7.70 - 7.59 (м, 5Н), 7.48 (д, 1Н), 6.99 (с, 1Н), 3.26 (м, 1Н), 2.74 (кю, 2Н), м 1.39 (д, 6Н), 1.30 (т, ЗН) частин на мільйон. Е5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 456.3 (МАН, 100).
Приклад 46 юю 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|(4-(2'-метплімідазол-1'-іл)-2-рфлуорофеніл|амінокарбоніл|піразол
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА. "Н ЯМР (ацетон-адв) 5 9.67 (р, 1Н), 8.25 (т, 71Н), 7.98 (дд, 1Н), 7.71 - 7.48 (м, 6Н), 7.04 (с, 1Н), 2.72 (кю, 2Н), 2.69 (с, ЗН), «Х 1.31 (т, ЗН) частин на мільйон. Е5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 446.2 (МАН, 100).
Приклад 47 З с 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((2'-аміносульфоніл-3-аміно-(1,11-біфен-4-іл)іамінокарбоніл|піразол "з Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА.. "Н ЯМР (ОМ5О-дв) 5 10.02 (с, 1Н) 8.01 (д, 71), 7.99 (с, 1Н), 7.58 (м, ЗН), 7.49 (т, 1Н), 7.26 (тт, 2Н), 7.17 (с, 1Н), 7.06 (с, 1Н), 6.91 (с, 1Н), 6.82 (д, 71Н), 2.71 (кю, 2н), 1.28 (т, ЗН) частин на мільйон. Е5БІ мас спектр 2(відносна 75 інтенсивність) 540.2 (М'-Н, 100). 1
Приклад 48 -і 1--3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((2'-аміносульфоніл-3-аміно-(1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол - Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА. "Н ЯМР (0М50-айв) 5 10.91 (р, 1Н), 8.01 (м, 1Н), 7.92 (м, 1Н), 7.70 (с, 1Н), 7.62 (м, 2Н), 7.47 (м, 4Н), 7.36 (м, 2Н), 7.04 (с, со 1Н), 6.50 (бс, 2Н), 2.71 (кю, 2Н), 1.25 (т, ЗН) частин на мільйон. ЕІ мас спектр 2(відносна інтенсивність) оз 548.2 (МАН, 100).
Приклад 49 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|((4-(2'-метилімідазол-1'-іл)уфенілІамінокарбоніл|піразол
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА. "Н ЯМР (ацетон-дв) 5 о 10.13 (р, 1Н), 8.00 - 7.95 (м, ЗН), 7.68 - 7.61 (м, 5Н), 7.48 (д, 1Н), 6.99 (с, 1Н), 2.74 (кю, 2Н), 2.67 (с,
ЗН), 1.29 (т, ЗН) частин на мільйон. Е5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 428.2 (МАН, 100). іме) Приклад 50 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((2-диметил-4-(М-піролідинокарбоінл)феніл|амінокарбоніл|піразол бо Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА. "Н ЯМР (ацетон-дв) 5 9.31(бс, 1Н), 8.27(д, 71), 7.99(д, 1Н), 7.72(дд, 1Н), 7.51(м, 2Н), 7.Зб(д, 1Н), 6.94(с, 1Н), 4.70(бс, 2Н), 3.53(бс, 4Н), 2.73(кю, 2Н), 2.62(с, б6Н) 1.92(бс, 4Н), 1.30(т, ЗН) частин на мільйон. ЕбІ мас спектр д(відносна інтенсивність) 488.0(М.-Н, 100).
Приклад 51 бо 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|((2-піролідино-4-(М-піролідинокарбоніл)феніл|амінокарбоніл| піразол -БО0-
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА. "Н ЯМР (0М50-айв) 5 9.90(с, 1), 7.90(с, 1Н), 7.46(м, 2Н), 7.18(д, 71), 6.93(с, 71Н), 6.83(м, 2Н), 3.38(м, 4Н), 3.19(бс, 4Н), 2.64(кю, 2Н), 1.78(м, 8Н), 1.24(т, ЗН) частин на мільйон. Е5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 513.9(М-Н, 100).
Приклад 52 1--3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-(2-флуоро-4-(М-піролідинокарбоніл)феніл|амінокарбоніл|піразол
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА. "Н ЯМР (СОСІ») 5 8.36 м, 1Н), 8.06б(м, 7), 7.68(с, 1Н), 7.57(дд, 1Н), 7.43(д, 1), 7.25(м, 2Н), 6.85(с, 1Н), 4.64(бс, 2Н), 3.61(т, 2Н), 3.40(т, 2Н), 2.7б(кю, 2Н), 1.90(м, 4Н), 1.28(т, ЗН) частин на мільйон. Е5БІ мас спектр 72(відносна інтенсивність) 463.0(М-Н, 100).
Приклад 53 1--3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((2'-аміносульфоніл-З-флуоро-|1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл| піразол
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА.. "Н ЯМР (ОМ5О-дв) 5 10.32(с, 1Н), 8.01 - 7.94(м, 2Н), 7.63 - 7.44(м, 5Н), 7.40 - 7.23(м, 4Н), 7.15(дд, 71Н), 7.01(с, 1Н), 2.67(кю, 12 2Н), 1.25(т, ЗН) частин на мільйон. Е5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 542.9(М'Ма, 100).
Приклад 54 1--3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|(5-(2'-метилсульфоніл)феніл|піримід-2-іліамінокарбоніл|піразол
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА. "Н ЯМР (0М50-айв) 5 11.34(с, 1Н), 8.68(с, 2Н), 8.13(дд, 71Н), 7.96(д, 1), 7.80(м, 2Н), 7.6б4(м, 2Н), 7.10(с, 1), З.О5(с, ЗН), 2.7Ф(кю, 2Н), 1.29(т, ЗН) частинна мільйон. ЕТ мас спектр 2(відносна інтенсивність) 525.9(М'АН, 100).
Приклад 55 1--3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|(2'-метилсульфоніл)-3-флуоро-|(1,11-біфен-4-ілІамінокарбоніл|і піразол сч
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА. "Н ЯМР (ОМ5О-дв) 5 10.33(с, 71Н), 8.07(д, 1), 7.96б(с, 1), 7.78 - 7.61(м, ЗН), 7.55 - 7.47(м, 2Н), 7.41(д, 1Н), 7.21(с, 1Н), і) 7.б04(с, 1), 2.90(с, ЗН), 2.70(кю, 2Н), 1.28(т, ЗН) частин на мільйон. Е5І мас спектр 42(відносна інтенсивність) 541.9(М.-Н, 100).
Приклад 56 о зо 1--3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|(5-(2'-метилсульфоніл)фенілі|пірид-2-іл)іамінокарбоніл|піразол
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА. "Н ЯМР (СОзЗО0) 5 со 8.51(дд, 1Н), 8.Зб(ід, 1Н), 8.15(д, 7), 7.93(д, 71), 7.81(д, 71), 7.70(м, ЗН), 7.48(м, 2Н), 7.32(с, 1Н), їчт- 2.83(кю, 2Н), 1.39(т, ЗН) частин на мільйон. Е5Т мас спектр 2(відносна інтенсивність) 502.0 (МАН, 100).
Приклад 57 - 1--3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|(2'-метилсульфоніл)-3-флуоро-(1,1"1-біфен-4-іл)іамінокарбоніл| юю тетразол
Одержання етилу 1-(3-циано-4-флуорофеніл)-5-тетразолкарбоксилату.
До суспензії 2-флуоро-5-нітробензонітрилу(5.20 грамів) у етанолі(150 мілілітрів) додавали 595 Ра/с(1.00 « грамів). Суміш розміщували у гідрогенізаторі(344.738кПа) і тримали там протягом 10 хвилин. Реакційну суміш фільтрували крізь целит і фільтрат випаровували, що дало 4.25 грамів 5-аміно-флуоробензонітрилу. /Н - с ЯМР(СОСІв) 5 3.75(ос, 2Н, МН»), 6.83(м, 2Н, ароматичний Н), 6.99(м, ІН, ароматичний Н). 55 мас спектр "» д(відносна інтенсивність) 137 (МАН, 100). " До розчину 5-аміно-флуоробензонітрилу(3.75 грамів) та Еб5БМ(4.22 мілілітрів) у СНьЬСІ»(100 мілілітрів) краплями додавали хлористий етилоксаліл протягом понад 10 хвилин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1.5 годин під М». Реакційну суміш промивали водою(двічі по 50 мілілітрів) та о розсолом(1ї по 50 мілілітрів), фільтрували крізь фазовий розділювальний папір та випаровували. Залишок -І розчинювали у 20 мілілітрах СНоСІ» та додавали 100 мілілітрів гексану. Розчин залишили при кімнатній температурі на вихідні дні. Осад фільтрували, полоскали гексаном, та висушували у вакуумі, що дало 5.43 ш- грамів складного етилового ефіру 1-(3-циано-4-флуорофеніл)-оксооцтової кислоти. "Н ЯМР(СОСІ»з) 5 1.44 (т, о 20 зн, У-7.2Гц, ОСНьЬСН»), 4.44(кю, 2Н, У-7.0Гц, ОСНЬСН»), 7.26(т, 1Н, У-8ГцЦ, ароматичний Н), 7.82(м, 1Н, ароматичний Н), 8.04(м, ІН, ароматичний Н), 8.97(бс, 1Н, МН). ОСІ мас спектр 2(відносна інтенсивність) с 237 .1(МН, 6.6), 254.0(М.4Ма, 100).
Розчин трифенілфосфіну(10.89 грамів) у ССІД(100 мілілітрів) перемішували при температурі О"С протягом 30 хвилин. Додавали складний етиловий ефір 1-(3-циано-4-флуорофеніл)-оксооцтової кислоти(4.86 грамів) У 29 ССІД(5О мілілітрів) і розчин перемішували при нагріванні з оберненим охолоджуванням протягом 16 годин під
ГФ) Мо. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і осад відфільтровували. Фільтрат випаровували і розчинювали у СНзЗСМ(200 мілілітрів). Додавали азид натрія(1.34 грамів) і реакційну суміш перемішували при о кімнатній температурі протягом 16 годин під М». Розчинник випаровували і залишок усмоктувався у ЕЮАс(100 мілілітрів). Органічний розчин промивали водою(двічі по 50 мілілітрів) та розсолом(!ї раз 50 мілілітрів), 60 висушували над сульфатом натрія, та випаровували. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на сілікагелі, елюйованої із СНоСІ», що дало 1.85 грамів вказаної у заголовку сполуки. тн
ЯМР(СОСІї) 5 1.44(т, ЗН, 9У-7.1Гц, ОСНоСН»ш), 4.50(кю, 2Н, 9У-7.0Гц, ОСНоСН»3), 7.47(т, 1Н, 9У-3.8ГцЦ, ароматичний Н), 7.81(м, 1Н, ароматичний Н), 8.04(м, 1Н, ароматичний Н), 7.87(м, 1Н, ароматичний Н). б Одержання 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((2'-метилсульфоніл)-3-флуоро-1І1,11-4-ілламінокарбоніл|тетразолу.
До розчину ((2'-метиламіносульфоніл)-З-флуоро-(1,11-біфен-4-іліаміну(0.23 грамів) у безводній СН»СІ»(15 мілілітрів) додавали триметилалюміній(1.60 мілілітрів, 2М у гептані). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин під М о. Додавали розчин етилового 1(3-циано-4-флуорофеніл)-5-тетразолкарбоксилату(0.20 грамів) у безводному СНоСіІ»(10 мілілітрів) |і реакційну суміш перемішували протягом 16 годин під М». Реакцію припиняли 5 мілілітрами ІМ соляної кислоти та розбавляли СН 25С1І5(30 мілілітрів). Органічний розчин промивали водою(двічі по 25 мілілітрів) та розсолом(1 раз 25 мілілітрів), фільтрували крізь фазовий розділювальний папір та випаровували, що дало 0.21 грамів 1-(3'-циано-4"-флуорофеніл)-5-((2'-метилсульфоніл)-3-флуоро-|(1,1'-4-ілламінокарбоніл|гетразолу. ЕБІ /о мас спектр «(відносна інтенсивність) 479.1(М-Н, 100).
До розчину оксима ацетона(59.3 грамів) у 5 мілілітрах безводного диметилформаміда додавали трет-бутоксид калія(1.20 мілілітрів, ТМ у тетрагідрофурані) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин під М 2. Додавали розчин 1-(3'-циано-4"-флуорофеніл)-5-((2'-метилсульфоніл)-3-флуоро-І1,11-4-іллуамінокарбоніл|гетразолу (0.19 грамів) 7/5. У 19 мілілітрах безводного диметилформаміда та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин під Мо. Реакцію припиняли насиченим водним МН СІ, лляли у 50 мілілітрів води, та екстрагували
ЕЮАс(тричі по 50 мілілітрів). Об'єданний органічний розчин промивали водою(двічі по 25 мілілітрів) та розсолом(один раз 25 мілілітрів), висушували над сульфатом натрія, та випаровували. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на сілікагелі елюйований 2956 МеоН у СНоСіІ», що дало 0.11 грамів 2о твердої речовини білого кольору. До суспензії цієї твердої речовини(0.10 грамів) у 10 мілілітрах ЕЮН додавали 4 мілілітри 1895 водного розчину соляної кислоти. Розчин перемішували при температурі 807" протягом 71 години під М 5, потім охолоджували до кімнатної температури. Отриманий у результаті осад фільтрували та висушували під вакуумом, що дало 717 грамів 1-(3'-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((2'-метилсульфоніл)-3-флуоро-|(1,171-4-іл)амінокарбоніл|гтетразолу. /Н Га
ЯМР(ОМ5О-й6) 5 2.93(с, ЗН, СН»), 6.66б(бс, 2Н, МН»), 7.25(д, 1Н, У-9.8ГЦ, ароматичний Н), 7.41(т, 2Н, 3-8.0Гц, ароматичний Н), 7.30(м, ЗН, ароматичний Н), 7.70(м, ЗН, ароматичний Н), 7.77(т, 1Н, 9У-6.2Гц, о ароматичний Н), 7.89(д, 1Н, 9У-9.0Гц, ароматичний Н), 8.09(д, 1Н, 9У-6.6Гц, ароматичний Н), 8.20(с, 1Н, ароматичний Н), 11.26(с, 1Н, МН). Е5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 492.1(М-Н, 100). 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((2'і-метилсульфоніл)-3-флуоро-І1,11-4-ілляамінокарбоніл|тетразолу (58.2 ав) грамів) розчинювали у 20 мілілітрах МеОН та додавали розчин метансульфокислоти(1.18 мілілітрів, М у тетрагідрофурані). Реагуючу суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин під М» та 09 випаровували. Залишок розчинювали у воді та випаровували, що дало 55.6 міліграмів вказаної у заголовку /|ч« сполуки у вигляді солі мезилату. тн ЯМР(ОМЗО-йв) 5 2.37(с, ЗН, СНзЗОЗН), 2.93(с, ЗН, СНУз), 7.26(д, 1Н, М
У-7.6Гц, ароматичний Н), 7.40(д, 1Н, У-9.2Гц, ароматичний Н), 7.42(д, 1Н, 9У-11.1Гц, ароматичний Н), 7.78(м, 1Н, ароматичний Н), 7.89(дд, 1Н, У-9.0Гц, У-2.0Гц, ароматичний Н), 8.10(д, 1Н, 9У-7.9ГЦ, ароматичний Н), М 8.21(д, 1Н, 9-1.9Гц, ароматичний Н), 11.27(с, ІН, СНз5ОзЗН). АРСІ мас-спектр 72 494.1(М-Н). НАМ5(О-ТОР) розраховане значення 494.104677, знайдене значення 494.105900.
Приклад 58 « 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((4-(2'-метилімідазол-1'-іл)уфеніліамінокарбоніл)гетразол
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА.. "Н ЯМР(ОМ5О-дв) 5 З с 6.65(бс, 2Н, МН»), 7.62(д, 2Н, У-9.1ГЦ, ароматичний Н), 7.70(д, 1Н, У-8.8Гц, ароматичний Н), 7.75(д, 1Н, з» 92.2ГцЦ, ароматичний НН), 7.8б(д, 1Н, 9У-2.2Гц, імідазол Н), 7.9З(дд, 1Н, 9У-9.0Гц, 9-2.0Гц, імідазол Н), 8.0б(д, 2Н, 9У-9.1Гц, ароматичний Н), 8.19(д, 1Н, 9У-2.2ГЦ, ароматичний Н), 11.72(с, ІН, СЕ5СО»5Н). Е5І мас спектр «(відносна інтенсивність) 402.2 (МАН, 100).
Приклад 59 і-й 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((4-(2'-аміносульфоніл-|1,11-біфен-4-ілІіамінокарбоніл|тетразол - І Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА.. "Н ЯМР(ОМ5О-дв) 5 - 6.65(бс, 2Н, МН»), 7.27(бс, 2Н, МН»), 7ЗО(д, 1Н, 9У-7.ЗГц, ароматичний Н), 7.З8(д, 2Н, У-8.4Гц, ароматичний Н), 7.59(д, 1Н, 9У-9.1Гц, ароматичний Н), 7.77(д, 2Н, уУ-8.АГц, ароматичний Н), 7.9ФО(д, 1Н, 9У-8.8Гц, ароматичний (ее) 50 Н), 8.2Ф(с, 1Н, ароматичний Н), 11.49(с, 1Н, СЕЗСО»5Н). Е5І мас спектр 2(відносна інтенсивність) 474.9(М-Н, 100). о Приклад 60 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2-флуоро-4-(М-піролідинокарбоніл)феніл)амінокарбоніл|гетразол
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА.. "Н ЯМР(ОМ5О-дв) 5 вв 1.83(м, 4Н, МН»), З.39(т, 2Н, У-6.2Гц, СНо), 3.45(т, 2Н, У-6.4Гу, СН»), 6.65(бс, 2Н, МН»), 7.39(д, 1Н, У-8.5Гц, ароматичний Н), 7.47(дд, 1Н, У-11.0Гц, 9У-1.8Гц, ароматичний Н), 7.7О(д, 2Н, У-8.7Гц, ароматичний Н), 7.86б(дд,
Ф) 1Н, У-9.2Гц, У-1.8Гц, ароматичний Н), 8.20(д, 1Н, 9У-1.8Гц, ароматичний Н), 11.25(с, ТН, СЕЗ3СО»Н). Е5І мас ка спектр 2(відносна інтенсивність) 436.8(МН, 100). НКМ5 (О-ТОР) розраховане значення 437.148590, знайдене значення 437.149700. во Приклад 61 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-|(2-(М-піролідино)-4-(М-піролідинокарбоніл)феніл)амінокарбоніл|гетразол
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТРА. тн
ЯМР(ЮМ5О-а,) 5 1.84(н, 8Н, СН»2), 3.17(м, 4Н, СН»), 3.41(м, 4Н, СН»), 6.95(д, 1Н, У-7.7Гу, ароматичний Н), 7.Аб(т, 1Н, 9-8.4ГЦ, ароматичний Н), 7.71(д, 2Н, У-8.7ГцЦ, ароматичний Н), 7.8б(дд, 1Н, 9У-8.8Гц, 9-1.8Гц, 65 ароматичний Н), 8.20(д, 1Н, 9У-2.2Гц, ароматичний Н), 10.69(с, ТН, СЕЗСО»5Н). Е5БІ мас спектр 2(відносна інтенсивність) 488.1(М.-Н, 100).
Приклад 62 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-5-(І(2'-аміносульфоніл-З-флуоро-(1,11-біфен-4-ілІіамінокарбоніл|гетразол, сіль трифлуороацетату
Одержання Етил (1-ізохінол-7-іл)-5-тетразол карбоксилату. 7-Аміноізохінолін(4.81 грамів, 33.4ммоль) () розчинювали у 100 мілілітрах дихлорметану під атмосферою нітрогену. До розчину ізохіноліну додавали триетиламін(5.60 мілілітрів, 40.2ммоль, 1.2 еквівалент). Краплями протягом понад ЗО хвилин додавали оксалілхлористий етил(4.10 мілілітрів, 36.7ммоль, 1.1 еквівалент) та реакційну суміш перемішували протягом 60 хвилин при температурі навколишнього середовища. Розчин 70 розбавлювали 100 мілілітрами дихлорметану, промивали водою(двічі по 50 мілілітрів) та розсолом(17 х 50 мілілітрів), фільтрували крізь фазовий розділювальний папір та випаровували, що дало тверду речовину блідо-жовтого кольору. Цю тверду речовину розчинювали у 50 мілілітрах дихлорметану та додавали гексани(100 мілілітрів). Отриманий у результаті осад виділяли за допомогою фільтрації та висушували під вакуумом, що дало Кізохінол-7"-іл)уаміно|-оксооцтову кислоту, етиловий складний ефір у вигляді твердої речовини білуватого 75 Кольору(7.60 грамів, вихід 93905). ТН ЯМР(СОСІВ) 5 1.47(т, ЗН, 9-71гц, ОСНоСНа), 4.47(кю, 2Н, 9У-1.2Гц,
ОСН.СН»), 7.63(д, 1ТН, 9У-5.5ГцЦ, ароматичний Н), 7.78(д, 1Н, 9У-8.8ГцЦ, ароматичний Н), 8.50(д, 1Н, 9У-1.9Гц, ароматичний Н), 8.52(д, 1Н, У-5.8Гц, ароматичний Н), 9.13(бс, 1Н, МН), 9.27(с, 1Н, ароматичний Н). С13Н412Н2О3 244.25.
Розчин трифенілфосфіну(17.65 грамів, 67.Зммоль, 2 еквівалент) у 500 мілілітрах тетрахлористого карбону перемішували при температурі О"С протягом 60 хвилин. Додавали ((ізохінол-7-іл)аміно|-оксооцтову кислоту, етиловий складний ефір(8.15 грамів, 33.4ммоль) та нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 16 годин.
Розчин охолоджували до температури навколишнього середовища та відфільтровували осад. Фільтрат випаровували до утворення сухої речовини і розчинювали у 125 мілілітрах ацетонітрилу. Додавали азид натрію(2.17 грамів, 33.4ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при температурі Ге навколишнього середовища. Розчинник випаровували та отриманий у результаті залишок розчинювали у 200 (5) мілілітрах етилацетату. Розчин етилацетату промивали водою(двічі по 100 мілілітрів) та розсолом(!ї х 50 мілілітрів), висушували над сульфатом натрія, та випаровували. Неочищений матеріал очищували за допомогою хроматографії на сілікагелі, елюйований із 1 : 1 етилацетатом до гексану, що дало вказану у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білуватого кольору(3.85 грамів, вихід 4395). "Н ЯМР(СОСІЗз) 5 1.23(т, ЗН, 9-7.7Гц, о
ОСНосСН»), 4.З9(кю, 2Н, 9У-7.1Гц, ОСНоСН»), 7.98(д, 1Н, 9У-5.5Гц, ароматичний Н), 8.07(дд, 1Н, 4-8.8Гц, со
У-2.2Гц, ароматичний Н), 8.24(д, 1 Н, 2-8.7Гц, ароматичний Н), 8.55(д, 1Н, 9У-1.4Гц, ароматичний Н), 8.69(д, 1Н, 92-5.5 Гц, ароматичний Н), 9.47(с, 1Н, ароматичний Н). Сі3Н14М5О» 269.26. -
Одержання ч- 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-5-(І(2'-аміносульфоніл-З-флуоро-(1,11-біфен-4-ілІіамінокарбоніл|гетразол, сіль 32 трифлуороацетату. о
До розчину (2"-трет-бутиламіносульфоніл-З3-флуоро-|(1,1-біфен-4-іл)ламіну(0.40 грамів, 1.24ммоль) у 15 мілілітрах безводного дихлорметану під нітрогеном додавали триметиловий алюміній (3.00 мілілітрів, 6.0О0ммоль, 2М У гептані). Розчин перемішували протягом 15 при температурі навколишнього середовища. Повільно « додавали етил 1-(ізохінол-7-іл)-5-тетразол карбоксилат(0.35 грамів, 1.30ммоль) у 15 мілілітрах безводного дихлорметану та реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при температурі навколишнього З с середовища. Реакцію припиняля за допомогою 5 мілілітрів ТМ соляної кислоти і розчин розбавлювали 20 "з мілілітрами дихлорметану. Фази розділювали і фазу дихлорметану промивали водою(двічі по 20 мілілітрів) та " розсолом(!ї х 20 мілілітрів) висушували над сульфатом натрія та випаровували. Неочищений матеріал очищували за допомогою флеш-хроматографії на сілікагелі, елюйований із 0 - 3095 етилацетатом у дихлорметані, що дало о 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-5-((2'-аміносульфоніл-З-флуоро-|1,1)-біфен-4-іліамінокарбоніл|гетразол у вигляді -І твердої речовини блідо-жовтого кольору(0.23 грамів, вихід 3395). "ЯН ЯМР(СОСІвЗ) 5 1.05(с, 9Н, трет-бутил), -1 7.29(д, 1Н, 9У-1.6Гц, ароматичний Н), 7.42(дц, 1Н, 9У-11.3Гц, 9У-1.8Гц, ароматичний Н), 7.52(тд, 1Н, У-4.0Гц, 3-1.4Гц, ароматичний Н), 7.56(тд, 1Н, 9У-7.4Гц, 9У-1.5Гц, ароматичний Н), 7.81(д, 1Н, 9У-5.8Гц, ароматичний Н), (ее) 50 7.89(дц, 1Н, 9У-8.8Гц, 9-2.2Гц, ароматичний Н), 8.07(д, ІН, У-8.8Гц, ароматичний Н), 8.16(дд, 1Н, 9У-7.7Гц, о 3-1.5ГЦ, ароматичний Н), 8.31(бс, 1Н, МН), 8.34(т, ІН, 9У-8.0Гц, ароматичний Н), 8.72(д, 1Н, У-5.9Гц, ароматичний Н), 9.42(с, 1Н, ароматичний Н), 9.47(бс, 1Н, МН). МБ(ЕВ"): 546.3(МН)", Со7НолЕМ7О35 545.47. 1-(1-ізохінол-7"-іл)-5-(2'-бутиламіносульфоніл-3-флуоро-|(1,11-біфен-4-ілІікарбоніламіно|гетразол(0.12 грамів, 0.220ммоль) розчинювали у 50 мілілітрах дихлорметану. Додавали мета-хлорбензойну кислоту(»6090) (0.1 міліграмів, 0.313ммоль, 1.4 еквівалент) та реакційну суміш нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом (Ф) 4 годин. Розчин лляли у 20 мілілітрів насиченого бікарбоната натрія. Фази розділювали і водний шар ко екстрагували дихлорметаномі(двічі по 25 мілілітрів). Об'єднаний органічний розчин промивали водою/(двічі по 20 мілілітрів) та розсолом(1 х 25 мілілітрів), фільтрували крізь фазовий розділювальний папір та випаровували, бо що дало у вигляді твердої речовини білуватого кольору. М5 (ЕЗ 7. 584.2(Ма-Ма)". М-оксид розчинювали у 10 мілілітрах безводного піридину та додавали хлористий тозил(б3.3 міліграмів, 0О.332ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин, піридин вилучали під зниженим тиском і до залишку додавали 10 мілілітрів етаноламіну та реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Реакційну суміш лляли на розколотий лід та екстрагували б5 етилацетатом(тричі по 50 мілілітрів). Об'єднаний органічний розчин промивали розсолом(1 х 50 мілілітрів), висушували над сульфатом натрія та випаровували, що дало піну білого кольору. Цю піну розчинювали у дихлорметані та випаровували, що дало продукт 1-аміноізохіноліну у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору(0.07 грамів, вихід 5796). "Н ЯМР(СОСІ») 5 1.06(с, 9Н, трет-бутил), 4.01(бс, 1Н, МН), 5.42(бс, 2Н, МН»), 7.13(д, 1Н, 9-5.8Гц, ароматичний Н), 7.26(м, 2Н, ароматичний Н), 7.З8(дд 1Н, У-11.4Гц, 9У-1.8Гц, ароматичний
Н), 7.50(тд, 1Н, У-7.3Гц, 9У-1.5Гц, ароматичний Н), 7.58(тд, 1Н, 9У-7.3Гц, 9У-1.5Гц, ароматичний Н), 7.78(дд, 1Н, У-8.7Гц, 9-2.2Гц, ароматичний Н), 7.88(д, 1Н, У-8.8Гц, ароматичний Н), 8.О5(д, 1Н, У-5.9Гц, ароматичний
Н), 8.16(д, 1Н, У-8.1Гц, ароматичний Н), 8.18(с, 1ТН, ароматичний Н), 8.30(т, 1Н, У-8.2Гц, ароматичний Н).
М5(Е5"): 561.2(М-Н)", Со7НоБЕМаОз5 560.59.
Сполуку 1-аміноіїзохіноліну розчинювали у 5 мілілітрах трифлуорооцтової кислоти та реакційну суміш 70 нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 90 минут. Розчинник вилучали і залишок розчинювали у ацетонітрилі та очищували за допомогою рідинної хроматографії високого тиску(С18 зворотня фаза, елюювання ацетонітрилом та водою із додаванням 0.059565 трифлуорооцтової кислоти). Випарування розчинника дало вказану у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору(45.4 міліграмів, вихід 5995). /Н
ЯМР(ОМ5О-й в) 5 7.72(д, 1Н, У-8.0Гц, ароматичний Н), 7.З4(д, ЗН, 9У-6.9Гц, ароматичний Н), 7.44(бс, 1Н, МН), 7.62(м, 4Н, ароматичний Н), 7.82(д, 1Н, 9У-7.ОГц, ароматичний Н), 8.02(д, 1Н, У-6.6Гц, ароматичний Н), 8.18(д, 1Н, уУ-8.8Гц, ароматичний Н), 8.24(д, 1Н, У-8.4Гц, ароматичний Н), 8.96(бс, 1Н, МН), 11.38(бс, 1Н, СЕЗСО5Н).
М5(АРСІ") 505.3(МАН)". НАМ5(Е5Б") для С 23Н47ЕМ8О35 розраховане значення(МаН) 505.1206 знайдене значення 505.1221.
Приклад 63 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-5-((2'-аміносульфоніл-З-флуоро-І(1,1"1-біфен-4-іліамінокарбоніл|тетразол, сіль трифлуороацетату
Вказану у заголовку сполуку одержували аналогічним способом у вигляді солі ТЕА.. "Н ЯМР(ОМ5О-дв) 5 2.30(с, ЗН, СН»), 2.94(с, ЗН, СНУ»), 7.26(д, 1Н, 2У-9.9Гц, ароматичний Н), 7.Зб(д, 1Н, 9У-8.7Гц, ароматичний Н), сч 7.42(д, 2Н, 9-5.8ГЦ, ароматичний НН), 7.65(т, 71Н, 9У-7.7ГЦц, 9У-1.8Гц, ароматичний Н), 7.72(д, 1Н, 9У-7.7Гц, ароматичний Н), 7.77(д, 1Н, У-6.6 Гц, ароматичний Н), 8.08(д, 1Н, У-6.6 Гц, ароматичний Н), 8.20(д, 1Н, 9У-8.8 о
Гц, ароматичний Н), 8.32(дд, 1Н, У-5.8Гц, У-1.8Гц, ароматичний Н), 8.98(бс, 1Н, МН), 11.42(бс, 1Н, СНУЗОЗН).
М5(АРСІ) 504.2(М-Н)". НАМ5(О-ТОБЄ) для С24НівЕМ7О55 розраховане значення(М-Н)" 504.125413 знайдене значення 504.124200. о зо Приклад 64 1-(3-Амінобензізоксаол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-|(2'-аміносульфонілфеніл)піримідин-2-іл)амінокарбонілі/ пі со разол ча
Піразолкарбонову кислоту, яку отримали у прикладі 11 піддавали згідно стандартного протоколу сполученню із хлорангідридом, а саме із аміно-2-т-бутиламіносульфонілфеніл-піримідин-2-іл, що принесло попередник -
Зз5 сполученого піримідиламіду. Цю сполуку потім вводили із ацетоксимом(іМаН/диметилформамід), після чого за ю допомогою кислотного гідролізу як у прикладі 11, отримали похідне амінобензізоксазолу. Вилучення трет-бутилової групи шляхом введення із ТЕА(1 мілілітр) при температурі 100"С, після чого очищення за допомогою рідинної хроматографії високого тиску(зворотня фаза, ацетонітрил/вода: 290ТЕА) та ліофілізація принесли вказану у заголовку сполуку у вигляді безбарвних кристалів. Е5БІ мас-спектр т/х(відносна « інтенсивність) 545(М'-Н, 100). -о с Приклад 65 1-(3-Амінобензізоксаол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-|(2'-аміносульфонілфеніл)піримідин-2-іл)амінокарбонілі/ пі ;» разол.
До суспензії Ман(4.8 грамів, 120ммоль), попередньо промитої тетрагідрофураном(тричі по 5 мілілітрів)) у тетрагідрофурані(100 мілілітрів) додавали розчин 1-флуоро-4-нітробензолу(14.1 грамів, 1ООммоль) та с 2-метилімідазолу(8.2 грамів, Т0Оммоль) у тетрагідрофурані(50О мілілітрів) при температурі 0"С. Суміш нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 16 годин та охолоджували до кімнатної температури. До неї додавали - ЕЮАсС(200 мілілітрів) та воду(100 мілілітрів). Органічний шар розділювали, промивали водою та розсолом, -І висушували над сульфатом натрія, та концентрували, що дало неочищену нітросполуку. Розчин нітро похідного 5о У меон/200 мілілітрів) вводили до балону із газом нітрогеном у присутності 596Ра на корбоні(1.5 грамів) при со кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували, що дало о 4-(2'і-метилімідазол-1-іл)анілін, (16.5 грамів, 95.495 для двох етапів) у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору. /Н ЯМР(СОСІї) 5 7.05(дд, 9У-6.4Гц, 9У-2.1Гц, 2Н), 6.9в(д, 9У-1.1Гц, 1), 6.73(дд,
У-6.4Гц, 9У-2.1Гц, 1Н), 3.85(бс, 2Н), 2.31(с, ЗН); М5(СІ) т/2 174(М'Н, 100).
До розчину 1-(4-флуоро-3'-цианофеніл)-3-трифлуорометил-5-піразол-карбонової / кислоти(2 грами, 6.З9ммоль) у СНЗСМ 30 мілілітрів) додавали 5ОСІ2(5.1 грамів, 42.8ммоль) та отриманий у результаті розчин
ІФ) нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 2 годин. Суміш концентрували на випаровувателі і залишок ко розчинювали у Меон/(20 мілілітрів). Отриманий у результаті розчин нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом З0 хвилин і потім концентрували та очищували за допомогою хроматографії на сілікагелі із СНоСІ», Що 60 дало 1-(4-флуоро-3--цианофеніл)-З-трифлуорометил-5-піразолкарбоновий складний ефір(1.93 грамів, 9296). /Н
ЯМР(СОСІв) 5 7.78(5д, 9-5.6Гц, 9У-2.6Гц, 1), 7.73(дд, 9У-8.4Гц, 9-3.4Гц, 1Н), 7.36(т, уУ-8.4Гц, 1Н), 7.ЗФ(с, 1Н), 3.88(с, ЗН); "УЕ ЯМР(СОСІ»з) 5 -63.01, -104.60; М5(СІ) т/2 331(ММН», 100).
До розчину ацетооксиму(0.67 грамів, 9.2ммоль) у диметилформаміді(20 мілілітрів) додавали трет-бутоксид калію(1.0М у тетрагідрофурані, 9.2 мілілітрів) їі суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 бо хвилин. До неї додавали розчин 1-(4-флуоро-3'-цианофеніл)-3-трифлуорометил-5-піразолкарбонового складного -Б4-
ефіру(1.92 грамів, 6.15ммоль) у диметилформаміді(20 мілілітрів) і отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин і реакцію припиняли водою(10 мілілітрів). Суміш екстрагували
ЕЮАС(100 мілілітрів) та шар ЕЮАс промивали розсолом(п'ять разів по 10 мілілітрів), висушували над сульфатом натрія, концентрували та очищали за допомогою хроматографії на сілікагелі елюйованої із 8095 СН Сі» у гексані, що дало метил 1-(4-ізопропіліден-аміноокси-3'і-цианофеніл)-3-трифлуорометил-5-піразолкарбоновий складний ефір(1.53 грамів, 6895) у вигляді твердої речовини білого кольору. /Н ЯМР(СОСІ»з) 5 7.69(д, У-91ГЦ, 1Н), 7.6б(д, 9-2.2Гц, 1Н), 7.60(дд, У-9.1Гц, 9-2.5Гц, 1Н), 7.26(с, 1Н), 3.85(с, ЗН), 2.19(с, ЗН), 2.08(с, ЗН); ЗЕ
ЯМР(СОСІ»з) 5 -62.88; МБ(СІ) т/2 367(М'Н, 100).
До розчину метил 1-(4-ізопропіліден-аміноокси-3'--цианофеніл)-3-три-флуорометил-5-піразолкарбонового складного ефіру(1.53 грамів, 4.18ммоль) у Меон(13 мілілітрів) та СНьЬСІ»(6 мілілітрів) додавали 1895 соляну кислоту(13 мілілітрів) і суміш нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом З годин, а потім концентрували для вилучення органічних розчинників. Отриманий у результаті водний розчин нейтралізували 2М Маон, при цьому рН мало значення 7, і екстрагували ЕЮАс. Шар Е(Ас промивали розсолом, висушували над сульфатом 75 натрія, та концентрували, що дало метил 1-(4-ізопропіліден-аміноокси-3'і-цианофеніл)-3-трифлуорометил-5-піразолкарбоновий складний ефір(1.32 грамів, 9696) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР(СОСІв) 5 7.89 (д, 9-2. 1Гц, 1Н), 7.63(од, У-8.8Гц, 4-2.2Гц, 1Н), 7.5О(д, 9У-8.8Гц, 1Н), 7.40(с, 1Н), 3.79(с, ЗН); "УЕ ЯМР(СОЗООБ) 5 -64.36; МО(СІ) т/2 327(МН, 100).
Розчин метил 1-(3'-амінобензізоксозол-5-іл)-3-трифлуорометил-5-піразолкарбонового складного ефіру(260 міліграмів, О.Зммоль) у тетрагідрофурані(10 мілілітрів) вводили із 2М МаонН(ТОмілілітрів) при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш обробляли концентрованою соляною кислотою до значення рН З та екстрагували БЕф(ОАс. Шар БЕЮАс висушували над сульфатом натрія та концентрували, що дало 1-(3'-амінобензізоксозол-5-іл)-З3-трифлуорометил-5-піразолкарбонову кислоту(240 міліграмів, 9696). тн сч
ЯМР(СО.ОЮ) 5 7.90(д, 9У--1.9Гц, 1Н), 7.62(дд, У-8.8Гц, 9-2.4ГЦц, 1Н), 7.49(д, 9У-8.8ГЦ, 1Н), 7.35(с, 1Н); 19
ЯМР(СОЗОБ) 5 -64.32; М5(ЕБ5 Кк) т/2 311(М-Н, 100). о
До розчину 1-(3-амінобензізоксозол-5-іл)-3-трифлуорометил-5-піразол-карбоновоої кислоти(240 міліграмів, 0.77ммоль) у диметилформаміді(5 мілілітрів) додавали 4-(2'-метилімідазол-1'-іл)анілін(133 міліграмів, 0.77ммоль), ОМАР/(99.5 міліграмів, 0.7Уммоль) та РуВгор(372 міліграмів, 0.7Уммоль). Отриману у результаті «3 суміш перемішували при температурі б60"С протягом 16 годин, і реакцію припиняли Е(АС(100 мілілітрів) та водою(20 мілілітрів). Шар ЕЮАс промивали 1М соляної кислоти(10 мілілітрів), 1М Маон(10 мілілітрів), водою(10 со мілілітрів) та розсолом(тричі по 10 мілілітрів), висушували над сульфатом натрія та концентрували. Залишок - очищували за допомогою рідинної хроматографії високого тиску(СНіЗзСМ-НьО-0.0595ТЕА), що дало вказану у м заголовку сполуку(281 міліграмів, 6395) у вигляді твердої речовини білого кольору, "Н ЯМР(СОЗОБ) 5 7.97(5, у)-0,8ГгЦ, 1), 7.89(д, 9У-9.1Гц, 1Н), 7.б5(дц, У-9.1Гц, 9У-2.2Гц, 1Н), 7.64(д, 9У-2.2Гц, 1Н), 7.58(д, 9-2.2гц, 1), 7.52(д, 9У-8.8ГЦ, 1), 7.50(д, У-8.4Гц, 1Н), 7.45(с, 1Н), 2.54(с, ЗН); С ЯМР(СОЗОЮ) 5 163.74, 160.46, 158.79, 146.51, 141.45, 140.03, 135.89, 131.89, 129.10, 127.59, 124.51, 122.57, 122.39, (ТЕРА-СЕ5), 120.04, 119,62, 118.22, 110.87, 108.24, 11.29; ЗЕ ЯМР(СОЗОЮ) 5 -64.21, -77.51(ТЕА); МО(ЕЗЮ) т/2 468.2(МН, 100); « 20 НАМ: розраховане значення 468.1396; знайдене значення 468.1381; Аналіз для(С 22Н416М7О2Рз1.4Н50): -о карбон, гідроген, нітроген, флуоро, хлор. с Приклад 66 ; з» 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-(4(2"-метилімідазол-1"-іл)-2'-рлуорофеніл)амінокарбо ніл|піразол, сіль ТЕА 415 До розчину 4-бромо-2-флуороаніліну(19.2 грамів, 7ООммоль) у тетрагідрофурані(100 мілілітрів) при сл температурі ОС повільно додавали ГІМ(ТМ5)» (1М у тетрагідрофурані, 200 мілілітрів) протягом понад 30 хвилин. Після нагрівання отриманого у результаті розчину до кімнатної температури, повільно додавали розчин -і дикарбонату ди-трет-бутилу(21.8 грамів, 10О0ммоль) у тетрагідрофурані(50 мілілітрів), перемішували протягом 15 -1 хвилин та фільтрували крізь сілікагель. Фільтрат концентрували та рекристалізували від гексану, що дало 4-бромо-2-флуоро-1-трет-бутоксикарбоніланілін(27.7 грамів, 95965). /Н ЯМР(СОСІ»з) 5 8.00(с, 9У-8.8ГуЦ, 1Н), 7.25 со - 7.20(м, 2Н), 6.66(бс, 1Н), 1.52(с, 9Н); "УЕ ЯМР(СОСІз) 5 -130.42; МЕ(Е5 Ю т/2 290/292(М'НН, 100). 62 До розчину 4-бромо-2-флуоро-1-трет-бутоксикарбоніланіліну(2.9 грамів, 1Оммоль) у тетрагідрофурані(20 мілілітрів) при температурі -78"С повільно додавали н-Виї і(2.5М, 10 мілілітрів). Після того, як розчин перемішували при цій температурі протягом 30 хвилин, додавали В(Оме)»з (4.68 грамів, 45ммоль) та отриману
У результаті суміш нагрівали до кімнатної температури протягом понад 2 годин. Суміш концентрували і залишок розчинювали у ЕЮАС(150 мілілітрів) та воді(50 мілілітрів), осиснювали соляною кислотою(1М) до значення рнН 4 о та фільтрували крізь целіт. Органічний шар відділяли, промивали водою та розсолом, висушували над іме) сульфатом натрія, концентрували та очищували за допомогою хроматографії на сілікагелі елюйованом із градієнтними розчинниками(СНоСІ»о до ЕОАс), що дало З-флуоро-4-трет-бутоксикарбоніламінофенілбористу 60 кислоту(1.45 грамів, 56.996) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР(СОЗОВ) 5 7.80(р, 1Н), 7.47(д, 4-12.8Гц, 1Н), 1.52(с, 9Н); "ЕЕ ЯМР(СОЗОО) 5 -132.66; М5(ЕЗ8-) т/2 254(М-Н, 100).
До розчину /З-флуоро-4-трет-бутоксикарбоніламінофенілбористої кислоти(1.1 грамів, 4.35ммоль) У тетрагідрофурані(10 мілілітрів) додавали 2-метилімідазол(0.3б грамів, 4.3Зммоль), піридин(3.4 грамів, 4Зммоль), Си(ОАс)» (0.79 грамів, 4.3З3ммоль) та молекулярні сита із розміром 4 ангстреми. Після бо перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин, отриману у результаті суміш розбавлювали
ЕЮАсС(100 мілілітрів) та фільтрували крізь сілікагель. Фільтрат концентрували та вводили із соляною кислотою(ЗМ) у ЕЮАсС(10 мілілітрів) при кімнатній температурі протягом 1 години, а потім додавали воду.
Водний шар нейтралізували Маон(1М) до значення рН 8 та екстрагували ЕЮАс. Органічний шар висушували над сульфатом натрія та концентрували, що дало 2-флуоро-4-(2-метилімідазол-1-іл)анілін (0.4 грамів, 48.590 для двох етапів). "Н ЯМР(СОЗОЮ) 5 7.25(дд, 9-12.1Гц, 9-1.8Гц, 1Н), 7.20(д, У-1.4Гц, 1Н), 7.17(дд, У-8.5ГЦ, 4-1.8Гц, 1Н), 7.09(д, У-1.5Гц, 1Н), 6.91(т, 9-8.8Гц, 1Н), 3.74(с, ЗН); ЕЕ ЯМР(СОЗОЮ) 5 -135.71; МО(Е8Ю т/г2 192(МН, 100).
До розчину 1-(3'-амінобензізіксозол-5-іл)-3-трифлуорометил-5-піразолкарбонової кислоти(130 міліграмів, 70 О0.42ммоль) у диметилформаміді(15 мілілітрів) додавали 2-флуоро-4-(2'-метилімідазол-1 -іл)анілін (80 міліграмів, 0.42ммоль), дізопропілетиламін(0О.2 мілілітрів), РуВгор(194 міліграмів, 0.42ммоль) та молекулярні сита із розміром 4 ангстреми. Отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин та при температурі 757С протягом 16 годин і додавали ЕЮАС(100 мілілітрів). Суміш фільтрували крізь целіт і фільтрат промивали соляною кислотою(1М, двічі по 5 мілілітрів), Масон(1М, двічі по 5 мілілітрів), 72 водою(10 мілілітрів) та розсолом(чотири рази по 5 мілілітрів) висушували над сульфатом натрія та концентрували. Залишок очищували за допомогою сілікагелю(тонкошарова хроматографія, чашки елюйовані із 1096МеОнН у ЕЮдАс), після чого за допомогою рідинної хроматографії високого тиску(СН 3СМ-НьО - 0.0595ТЕА), що дало вказану у заголовку сполуку(75 міліграмів, 3795) у вигляді твердої речовини білого кольору. /Н
ЯМР(СОЗО0) 5 8.09(с, У-8.4Гц, 1Н), 7.97(д, У-1.9Гц, 1Н), 7.бб(ідд, У-8.8 Гц, 9У-2.2Гц, 1Н), 7.67(д, У-2.1Гц, 1Н), 7.58(д, 9-2.2ГЦ, 1Н), 7.550дд, 9-9.1Гц, 9-2.1Гц, 1), 7.5О0(д, 9-9.1ГЦ, 1), 7.46(с, 1Н), 7.4О(д, 4-8.8Гц, 1Н), 2.56(с, ЗН); С ЯМР(СОЗОЮ) 5 163.76, 160.43, 159.05, 157.17, 154.67, 146.80, 143.78, 139.61, 135.74, 129.10, 127.30, 124.48, 123.35, 121.03, 120.08, 119.77, 118.23, 115.47, 115.23, 110.92, 108.65, 11.33; 19Е
ЯМР(СОзОВ) б -64.21, -17.62(ТЕА), -121.45; М5(ЕБЗ'ю) т/2 486.2(М НН, 100); Аналіз с дв длЯ(С22Н15М7О02Едн1.3ТРА-1Н»2О): карбон, гідроген, нітроген, флуоро.
Приклад 67 і) 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-(4(2"-метилімідазол-2"-іл)-2'-рфлуорофеніл)амінокарбо ніл|піразол, сіль ТЕА
До розчину 1М-метилімідазолу(1.64 грамів, 20ммоль) у тетрагідрофурані(40 мілілітрів) при температурі «з зо -78"С додавали н-Виці(2.5М, 9.6 мілілітрів) і отриманий у результаті розчин перемішували при температурі -178"С протягом ЗО хвилин. Після додавання Ви зЗпСІ(7.18 грамів, 22ммоль) отриману у результаті суміш со повільно нагрівали до кімнатної температури протягом понад 2 години та перемішували протягом додаткових 16 Ц(фк годин. До 4-бромо-2-флуоро-1-трет-бутоксикарбоніланіліну(0.58 грамів, 2ммоль) та РЯ(РРАз)4 (92 міліграмів, 0.Овммоль) додавали вищеотриманий розчин(15 мілілітрів) і отриману у результаті суміш дегазували і тричі -
Зз5 наповнювали нітрогеном. Суміш нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 18 годин під нітрогеном і ю охолоджували до кімнатної температури. Після додавання насиченого водного КЕ(10 мілілітрів), отриману у результаті суміш перемішували протягом 1 години і фільтрували крізь целіт. Фільтрат промивали водою та розсолом, висушували над сульфатом натрія, концентрували та очищували за допомогою хроматографії на сілікагелі із ЕТАС, що дало 2-флуоро-4-(1-метилімідазол-2'-іл)-1-трет-бутоксикарбоніланілін(0.35 грамів, « 8095) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР(СОСІвЗ) 5 8.19(с, 9-8.0Гц, 1), 7.42(дд, 9У-12.1гц, -0 с 4-1.8Гц, 1), 7.Зб(ід, У-9.1Гц, 1), 7.10(д, 9У-1.1Гу, 1Н), 6.96(с, 1Н), 6.80(бс, 1), 3.75(с, ЗН), 1.54(с, 9); УЕ "» ЯМР(СОСІ»з) 5 -132.59; МБ(ЕБ'К) т/2 292.2(М'АН, 100). " До розчину 2-флуоро-4-(1-метилімідазол-2"-іл)-1-трет-бутоксикарбоніланіліну(0.33 грамів, 1.1З3ммоль) у
ЕЮАС(10 мілілітрів) додавали соляну кислоту(ЗМ, 5 мілілітрів) Ї отриманий у результаті розчин перемішували при кімнатній температурі пртягом ЗО хвилин. Розчин охолоджували до температури 0"С, нейтралізували о 5ОЗоМаон до значення рН 8 та екстрагували ЕЮАс(тричі по 50 мілілітрів. Шар ЕЮАс концентрували і -І очищували за допомогою хроматографії на сілікагелі елюйованій із 59МеоОН у ЕЮАс, що дало 2-флуоро-4-(1"-метилімідазол-2'-іл)анілін(0.18 грамів, 8395). /Н ЯМР(СОзЗОЮ) 5 7.54(65, 9У-2.2ГЦ, 1Н), 7.51(д,
В у-2.2Гц, 1Н), 7.37(дд, 9У-11.8Гц, 9У-2.2Гц, 1Н), 7.27(дд, У-8.4Гц, 9-2.2Гц, 1Н), 6.97(т, У-8.8Гц, 1Н), 3.88(с, ЗН); ТЕ (ее) 50 ЯМР(СОзО0Б) 5 -136.77(бд, У-90.1Гц, У-9.1Гц, 18); М5(ЕЗ'Ю) т/2 192(М'Н, 100). о До розчину /1-(3'-амінобензізоксозол-5-іл)-3-трифлуорометил-5-піразолкарбонової кислоти(З3О міліграмів,
О.09бммоль) у диметилформаміді(2 мілілітри) додавали 2-флуоро-4-(1-метилімідазол-2'-іл)анілін(20.4 міліграмів, О.10бммоль), діїізопропілетиламін(О.2 мілілітрів), РуВгор(49.4 міліграмів, 0.10бммоль).
Отриману у результаті суміш перемішували при температурі 60"С протягом 16 годин і реакцію припиняли
ЕОАС(75 мілілітрів) та водою(5 мілілітрів). Шар ЕЮАс промивали соляною кислотою(1М, 5 мілілітрів), МАОН(ТМ, (Ф) 5 мілілітрів), та розсолом(чотири рази по 5 мілілітрів), висушували над сульфатом натрія, та концентрували. г Залишок очищували за допомогою тонкошарової хроматографії на сілікагелі(чашки із 1096МмеОН у ЕЮАсС), після чого подальше очищування за допомогою рідинної хроматографії високого тиску(СН 3СМ-НьО - 0.0590ТЕА), що бо дало вказану у заголовку сполуку(19 міліграмів, 40.895) у вигляді твердої речовини білого кольору. /Н
ЯМР(СОЗОЮ) 5 8.21(с, 9У-8.1Гу, 1Н), 7.99(дд, 9У-2.2Гу, УОбГц, 1Н), 7.70 - 7.66(м, ЗН), 7.б4(д, 9У-2.2ГЦ, 1Н), 7.57(дт, 9У-8.3Гц, 9У-1.0Гц, 1Н), 7.52(дд, У-8.8Гц, у-0.5Гц, 1Н), 7.48(с, 1Н), 3.93(с, ЗН); С ЯМР(СОЗОО) 5 163.78, 160.43, 159.02, 156.71, 154.22, 144.84, 143.78(СЕз), 139.64, 135.73, 129.09, 127.05, 126.51, 126.08, 120.52, 120.08, 118.23, 117.99, 110.93, 108.71, 36.16; "9Е ЯМР(СОЗОЮ) 5 -64.21, -77.5В(ТЕА), -123.46; МО(ЕБ У) бо т/х 486.2(М'НН, 100). -58в-
Приклад 68 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-|(4(2"-аміноїмдазол-1'-іл)уфеніл)амінокарбонілі|піразол, сіль ТЕА
До розчину сульфата 2-аміноімідазолу(2.24 грамів, 1/ммоль) у диметилформаміді(З30О мілілітрів) додавали 4-бромо-1-нітробензол(3.4 грамів, 17ммоль), К»СО5(4.69 грамів, З4іммоль) та 18-крон-6(50 міліграмів) та отриману у результаті суміш перемішували при температурі 80"С протягом 16 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури та розбавлювали ЕфАс(150 мілілітрів) та водою(50 мілілітрів). Органічний шар промивали розсолом (п'ять разів по 20 мілілітрів), висушували над сульфатом натрія та концентрували, що дало 70. 4-(2'-аміно-імідазол-1"-іл)нітробензол(3.23 грамів, 98960). ТН ЯМР(СОЗОЮ) 5 8.38(5, 9-91ГгЦ, 2Н), 7.73(д, 5-9.1ГцЦ, 2Н), 6.90(д, У-1.9Гц, 1Н), 6.6б(д, У-1.9Гц, 1Н); МБ(ЕЗ ЮК) т/2 205(МН, 100).
Розчин 4-(2'-аміно-імідазол-1'-іл)нітробензолу(0.5 грамів, 2.45ммоль) у метанолі(15 мілілітрів) вводили із гідрогеном у балон у присутності 590Ра на карбоні(7О міліграмів) при кімнатній температурі протягом 16 годин і потім фільтрували. Фільтрат концентрували, що дало 4-(2'-аміно-імідазол-1'-іл)анілін (0.35 грамів, 75 8295). "ЯН ЯМР(СОЗОБ) 5 7.08(5д, У-6.6Гц, 9У-2.2Гц, 1Н), 6.77(дд, У-6.6Гц, 9-2.2Гц, 1Н), 6.б4(д, 9-1.8Гц, 1Н), 6.58(д, У-1.8Гц, 1Н); МБ(ЕБ Кк) т/2 175(МН, 100).
До розчину 1-(3'-амінобензізоксозол-5-іл)-3-трифлуорометил-5-піразолкарбонової кислоти(110 міліграмів, 0.ЗбБммоль) у диметилформаміді(5 мілілітрів) додавали свіжоприготовлений 4-(2'-аміно-імідазол-1'-іл)анілін (110 міліграмів, О.бЗммоль), іІРгМЕФ (1 мілілітр), РуВгор(26б6О міліграмів, О.5бммоль) та молярні сита із розміром 4 ангстреми. Отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі потягом 16 годин та реакцію припиняли ЕЮАС(100 мілілітрів). Суміш фільтрували і фільтрат промивали розсолом(п'ять разів по 5 мілілітрів) та соляною кислотою(1М, тричі по 10 мілілітрів). Об'єднані шари соляної кислоти нейтралізували 5ОЗоМаон до значення рН 14 та екстрагували ЕЮАс. Шар Е(Ас висушували над сульфатом натрія, концентрували та очищували за допомогою рідинної хроматографії високого тиску(СНзСМ-НьО - 0.0595ТЕА), що СМ 29 дало вказану у заголовку сполуку(81 міліграмів, 5095) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР ге) (2000) 5 7.77 (д, 9У-1.5Гц, 1Н), 7.49 (дд, У-8.8Гц, 9У-2.2Гц, 1Н), 7.33 (д, У-8.4ГЦ, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 7.16 (дд, 4-6.6Гц, У-2.2ГЦ, 2Н), 7.12 (д, 1-2.5ГЦ, 1Н), 6.96 (дд, У-6.6Гц, 9-2.2Гц, 2Н); 9Е ЯМР (СО3О0) 5 -64.23, -77.16 (ТЕА), -123.46; М5 (ЕБ кю) т/2 469 (МАН, 100). о
Приклад 69 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-(4(27"-М,М-диметиламінометилфеніл)-2'-флуорофеніл) с амінокарбоніл|піразол, сіль ТЕА їм
До розчину 2-формілфенілбористої кислоти(5 грамів, 33.Зммоль) у тетрагідрофурані(80 мілілітрів) додавали 4-бромо-2-флуороанілін(4.2 грамів, 22.2ммоль) та Ма»СО3(2М, 80 мілілітрів) і потім кип'ятили із нітрогеном - протягом 10 хвилин. Після додавання Ра(РРИ 3)4 (1.54 грамів, 1.33ммоль) отриману у результаті суміш ю нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 4 годин під нітрогеном. Виділювали шар тетрагідрофурану, фільтрували крізь сілікагель та промивали тетрагідрофураном, що дало 80 мілілітрів розчину 4(2'і-формілфеніл)-2-флуороаніліну у тетрагідрофурані. М (СІ) т/2 233 (МаАМН;, 10095). До фільтрату(15 мілілітрів від загальних 80 мілілітрів) додавали Ме2хМНнОНнСе(0.68 грамів, 8.3Зммоль) і отриману у результаті « 20 суміш нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури -о і до неї додавали Меон/(5 мілілітрів), а потім Мавну(0.32 грамів, 8.3Зммоль). Після перемішування при с температурі 50"7С протягом 1 години, суміш знову охолоджували до кімнатної температури і реакцію припиняли :з» соляною кислотою(1М) до значення рН 1. Виділювали водний шар, нейтралізували 5095 Маон до значення рН 12, та екстрагували із ЕЮАс. Шар ЕЮАс висушували над сульфатом натрія, концентрували та очищували за
Допомогою хроматографії на сілікагелі(елюйований із ЕЮОАсС), що дало с 4(2'-М,М-диметиламінометилфеніл)-2-флуороанілін(0.89 грамів, 87.595). "Н ЯМР (СОС) 6 7.49 (дд, У-8.8Гц, у1.8ГЦ, 1), 7.31 - 7.21 (м, ЗН), 7.14 (дд, 9У-12.1Гу, 9У-1.8Гуц, 1), 6.97 (дд, У-8.1Гц, 9-1.5Гц, 2Н), 6.80 ї (т, 9-8.8ГЦ, 1Н), 3.76 (бс, 2Н) 3.34 (с, 2Н), 2.17 (с, 6Н); "УЕ ЯМР (СОСІ») 5 -136.19; М5 (ЕЗ'Ю т/2 245.2 (МАН, 100). -і До розчину /1-(4-флуоро-3-цианофеніл)-3-трифлуорометил-5-піразол-карбонової кислоти(0.299 грамів, бо 50 МІммоль) у СНЗСМ(20О мілілітрів) додавали ЗОСІ2(0.74 грамів, бммоль). Отриману у результаті суміш нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом 2 годин і потім концентрували. До розчину залишку у тетрагідрофурані(25 62 мілілітрів) додавали 4(2'-М,М-диметиламінометилфеніл)-2-флуороанілін(0.29 грамів, 119ммоль) "та
М,М-діїзопропілетиламін(1 мілілітр). Отриманий у результаті розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин і реакцію припиняли ЕТАсС(100 мілілітрів) та соляною кислотою(1М, 50 мілілітрів).
Виділювали органічний шар і промивали Маон(1М, 20 мілілітрів) та розсолом, висушували над сульфатом натрія, концентрували та очищували на сілікагелі за допомогою тонкошарової хроматографії(чашки, елюйовані із о 1090 меон у СНоСІ»), що дало іме) 1-(4-флуоро-3-цианофеніл)-3-трифлуорометил-5-|(4(27"-М,М-диметиламінометилфеніл)-2--флуорофеніл)амінокар боніл|піразол(0О.31 грамів, 5995). "Н ЯМР (СОСІз) 5 8.18 (т, 9-8.4АГц, 1Н), 8.06 (бс, 1Н), 7.87 - 7.79 (м, 2Н), 60 7.50 (дд, У-8.8Гц, 9У-1.5Гц, 1Н), 7.42 - 7.30 (м, 5Н), 7.24 (д, 9-7.0Гц, 1Н), 7.19 (с, 1Н), 3.33 (с, 2Н), 2.19 (с, 6Н); ЧЕ
ЯМР (СОСІ») 5 -62.85, -104.83, -135.2; МБ (Ек) т/2 526.3 (МАН, 100).
До розчину ацетооксиму(0.129 грамів, 1.7/ммоль) у диметилформаміді(5 мілілітрів) додавали трет-бутоксид калія(1.0 М у тетрагідрофурані, 1.77 мілілітрів), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, Потім до неї додавали розчин бо 1-(4-флуоро-3-цианофеніл)-3-трифлуорометил-5-(4(2-М,М-диметиламінометилфеніл)-2'-флуорофеніл)амінокарб оніл|піразол(0.31 грамів, 0.5бммоль) у диметилформаміді(5 мілілітрів) і отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин і реакцію припиняли водою(10 мілілітрів). Суміш екстрагували Е(АС(100 мілілітрів) їі шар ЕЮАс промивали розсолом(п'ять разів по 10 мілілітрів), висушували
НаД сульфатом натрія та концентрували, що дало залишок. Залишок вводили із соляною кислотою(4М) у діоксан(10 мілілітрів) при нагріванні з оберненим охолоджуванням протягом 2 годин та концентрували.
Отриманий у результаті залишок розчинювали у ЕЮАс та воді, та шар ЕЮАс висушували над сульфатом натрія, концентрували із МеоН у СНоСіІ», після чого очищували за допомогою рідинної хроматографії високого тиску(СНУЗСМ-НьО-0.0590 ТРА), що дало вказану у заголовку сполуку(37 міліграмів, 1190 для двох етапів) у 70 вигляді твердої речовини білого кольору. ІН яЯМР (СО3О0) 5 7.99 (дд, 9-2.2Гц, 9-0.5ГЦ, 1Н), 7.83 (т, 3-8.1ГЦ, 1), 7.68 (дд, У-8.8Гц, 9У-2.0ГЦ, 1), 7.63 - 7.61 (м, 71), 7.57 - 7.54 (м, 1Н), 7.52 (дд, 9У-8.8Гц, 90.,6ГЦ, 1Н), 7.45 (с, 1), 7.42 - 7.40 (м, 1Н), 7.24 (дд, 9-11.2Гц, 9У-1.9ГЦ, 1), 7.15 (дд, 9У-8.2ГЦ, 4-1.2Гц, 1Н), 4.71 (с, 2Н), 2.63 (с, 6Н); С ЯМР (СО3О0) 5 162.33, 159.00, 142.07, 138.89, 138.40, 134.41, 130.78, 130.47, 129.96, 128.80, 127.76, 127.32, 125.99, 125.40, 124.24, 124.11, 118.73, 116.92, 116.80, 75 116.71, 109,43, 106.93, 57.68, 41.77; ЗЕ ЯМР (СОЗО0) 5 -64.20, 77.57 (ТЕА), -123.93; МОЗ (ЕЗ'Ю) т/г2 539.2 (МНН, 100).
Приклад 70
Етил 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-З-флуоро-|1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл) піразол-3-карбоксилат 20 Одержання етил 4-(2-фурил)-2,4-діоксобутарату.
До суспензії гідриду натрія(5.4 грамів 6095 дисперсії у мінеральній олії, 13бммоль, мінеральну олію вилучили промиванням двічі гексанами) у 100 мілілітрах тетрагідрофурані при температурі навколишнього середовища додавали диетиловий оксалат(12.3 мілілітрів, УІммоль). До цієї суміші додавали 2-ацетилфуран(5.0 грамів, 45ммоль) у вигляді розчину у 25 мілілітрах тетрагідрофурану. Отриману у результаті суміш перемішували с 25 при температурі 707"С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім Ге) повільно додавали 1095 соляну кислоту поки розчин залишався кислим. Тетрагідрофуран вилучали іп масо поміщували у етилацетат. Органічні шари промивали розсолом, висушували над сульфатом натрія, та концентрували, що дало 5.5 грамів (5895) вказаної у заголовку сполуки, яку використовували без очищення.
Одержання етил 1-(3-циано-4-флуорофеніл)-5-(2-фурил)піразол-З-карбоксилату. о 30 До етил 4-(2-фурил)-2,4-діоксобутарату(3.5 грамів, 16.7ммоль) у 50 мілілітрах льодяної оцтової кислоти с додавали 4-флуоро-3-цианофенілгідразин хлорид олова(6.3 грамів, 16.7ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 1007" протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і оцтову в кислоту вилучали іп масио. Залишок розбавлювали етилацетатом і органічні шари промивали насиченим водним
Мансо)» та розсолом, висушували над сульфатом натрія та концентрували. Залишок очищували за допомогою 3о рекристалізації від гексану/етилацетату, за рахунок чого отримали 2.5 грамів (4690) вказаної у заголовку о сполуки. І ЕМ5 (Ек): 326.1 (МАН).
Одержання етил 1-(3-дциано-4-флуорофеніл) піразол-3-карбоксилат-5-карбонової кислоти.
До розчину етил 1-(3-циано-4-флуорофеніл)-5-(2-фурил)піразол-З-карбоксилату(1.30 грамів, 4.Оммоль) у « суміші 8:8:12 тетрахлорид карбону/ацетонітрил/вода додавали періодат натрія(3.85 грамів, 18ммоль) та -о 70 моногідрат хлориду рутенія(І!!) (20 міліграмів, О.09ммоль). Отриману у результаті двофазну реакційну суміш с енергійно перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин. Реакцію припиняли :з» 1096 водним розчином соляної кислоти і розбавлювали етилацетатом. Органічні шари промивали розсолом, висушували над сульфатом натрія, фільтрували крізь целіт та концентрували. Залишок розбавлювали сумішшю 1:11 гексани/етилацетат та екстрагували насиченим водни Ма»СОз(двічі). Об'єднані водні екстракти окиснювали с 75 |і екстрагували етилацетатом. Екстракти етилацетату промивали розсолом, висушували над сульфатом натрія та концентрували, що принесло 0.70 грамів (5895) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. | КМ5 -і (АР 'Ю: 304.1 (МАН). -1 Одержання етил 50 1--3-Циано-4-флуорофеніл)-5-((2'і-трет-бутиламіносульфоніл-З3-флуоро-І1,1"1-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол-3-к (о) арбоксилату. о До розчину 1-(3-циано-4-флуорофеніл) піразол-3-карбоксилат-5-карбонової кислоти(0.44 грамів, 1.45ммоль) у мілілітрах хлористого метилену додавали хлористий оксаліл(0.19 мілілітрів, 2.18ммоль) та 2 краплі диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 6 бо ТОДИН і потім летючі фракції вилучали іп масцио. Залишок розчинювали у 10 мілілітрах хлористого метилену і потім додавали 4-диметиламінопіридин(0О.53 грамів, 4.35ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 (Ф) хвилин і потім додавали (2-трет-бутиламіносульфоніл-З-флуоро-|(1,1-біфен-4-іл)даміну гідрохлорид(0.47 г грамів, 1.45ммоль). Отриману у результаті суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавлювали етилацетатом і органічні шари промивали 1095 водною бр боляною кислотою, насиченим водним Ммансо» та розсолом, висушували над сульфатом натрія, фільтрували крізь сілікагель та концентрували, що принесло 0.35 грамів (4095) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. І КМ5 (Е5-): 606.1 (М-Н).
Одержання етил 1-(4-ізопропіліденаміноокси-3-цианофеніл)-5-|(2'-трет-бутиламіносульфоніл-3-флуоро-1І1,1|-біфен-4-іл)амінокарб 65 оніл|Іпіразол-З-карбоксилату.
До розчину ацетооксиму(40 міліграмів, О0.52ммоль) у 2 мілілітрах диметилформаміду при температурі навколишнього середовища додавали трет-бутоксид калію(1.2 мілілітрів 1.0 М розчину у тетрагідрофурані, 1.2ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин і потім додавали етил 1--3-циано-4-флуорофеніл)-5-(2'-трет-бутиламіносульфоніл-З-флуоро-І(1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол-3-к арбоксилах у вигляді розчину у З мілілітрах диметилформаміду. Отриману у результаті суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Реакційну суміш суміш розділювали поміж етилацетатом та насиченим водним хлоридом амонія і органічні шари промивали розсолом, висушували над сульфатом натрія та концентрували. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії(елюювання із 2:1 гексани/етилацетат), що принесло 0.15 грамів(57905) вказаної у заголовку сполуки. І КМЗ (АР-): 658.9 (М-Н). 70 Одержання етил 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-З3-флуоро-1І1,1"|-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол-3-карбо ксилату.
До розчину етил 1-(4-ізопропіліденаміноокси-3-цианофеніл)-5-|(2'-трет-бутил-аміносульфоніл-3-флуоро-І1,11-біфен-4-іл)амінокар 75 боніл|піразол-3-карбоксилату(0.14 грамів, О0.21ммоль) у 5 мілілітрах абсолютного етанолу додавали 4 мілілітри соляної кислоти(1М). Реакційну суміш перемішували при температурі 80"С протягом 1 години і потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавлювали етилацетатом і оранічні шари промивали водою і розсолом, висушували над сульфатом натрія, та концентрували. Залишок розчинювали у 5 мілілітрах трифлуорооцтової кислоти і перемішували при температурі 807С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджували і концентрували, а залишок очищували за допомогою підготовчої рідинної хроматографії високого тиску(С18 колонка зворотньої фази, елюювання із Н»О/СНУСМ градієнт із 0.595 ТЕА) та ліофолювали, що принесло 34 міліграми(29905) сполуки Прикладу 70 у вигляді порошку білого кольору. І КМ5 (АР ж): 565.2 (МАН) 7.
Приклад 71 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-З-флуоро-|1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол-3-к с арбонова кислота о
До розчину етил 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-З-флуоро-|1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл) піразол-3-карбоксилату(0.20 грамів, 0.32ммоль) у 10 мілілітрах суміші 1:11 метанол/вода додавали гідроксид калія(20 міліграмів, О.3Бммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 607С протягом 2 годин і потім (ав) охолоджували до кімнатної температури і окиснювали 1095 водною соляною кислотою. Суміш розбавлювали етилацетатом, промивали розсолом, висушували над сульфатом натрія та концентрували. Частину залишку(25 со міліграмів) розчинювали у 5 мілілітрах трифлуорооцтової кислоти та перемішували при температурі 807.С 0 нн протягом 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджували і концентрували і залишок очищували за допомогою підготовчої рідинної хроматографії високого тиску(С18 колонка зворотньої фази, елюювання із Н 20/СНЗСМ - градієнт із 0.595 ТЕА) та ліофілювали, що принесло 10 міліграмів (4095) сполуки Прикладу 71 у виглядіпорошку М білого кольору. | ЕМ5 (ЕбБ'ю): 537.2 (МАН)".
Приклад 72 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-З3-флуоро-1І1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол-3-к « арбоксамід
До розчину етил т с 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-3-флуоро-|1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол-3-карбо ч нової кислоти(0.15 грамів, 0.25ммоль) у 50 мілілітрах ацетонітрилу при температурі 0"С додавали » триетиламін(0.05 мілілітрів, ммоль) та хлороформат ізо-бутилу(0.03 мілілітрів, ммоль). Цю суміш перемішували протягом 30 хвилин і додавали метанольний амоній(0.50 мілілітрів 2.0 М розчину амонія у метанолі, ммоль).
Реакційну суміш перемішували із нагріванням до кімнатної температури протягом 18 годин. Летючі фракції о вилучали іп масцо і залишок розбавлювали етилацетатом. Органічні шари промивали насиченим водним - Мансо»з та розсолом, висушували над сульфатом натрія та концентрували. Частину залишку(25 міліграмів) розчинювали у 5 мілілітрах трифлуорооцтової кислоти та перемішували при температурі 80"С протягом 30 - хвилин. Реакційну суміш охолоджували і концентрували і залишок очищували за допомогою підготовчої рідинної о 20 Хроматографії високого тиску(С18 колонка зворотньої фази, елюювання із Н»О/СНЗСМ градієнт із 0,590 ТЕА) та ліофілювали, що принесло 12 міліграмів (5095) сполуки Прикладу 72 у вигляді порошку білого кольору. | КМ5 ме, (ЕВ): 536.2 (МН).
Приклад 73
Етил оо 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((2'-метилсульфоніл-3-флуоро-|(1,1"|-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол-3-карбо
Ф! ксилат
Одержання етил де 1--3-циано-4-флуорофеніл)-5-(2'-метилсульфоніл-З-флуоро-|1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол-3-карбоксила ту. 6о До розчину етил 1-(3-циано-4-флуорофеніл)-піразол-3-карбоксилат-5-карбонової кислоти(4.55 грамів, 15ммоль) у 100 мілілітрах хлористого меийтлену додавали хлористий оксаліл(2.0 мілілітрів, 22.5ммоль) та 2 краплі диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 6 годин і потім летючі фракції вилучали іп масою. Залишок розчинювали у 100 мілілітрах хлористого метилену і потім додавали 4-диметиламінопіридин(5.5 грамів, 45ммоль). Реакційну суміш перемішували бо протягом 10 хвилин і потім додавали 2'-метилсульфоніл-З-флуоро-|(1,11-біфен-4-іл)аміну гідрохлорид(4.52 грамів, 1І5ммоль). Отриману у результаті перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавлювали етилацетатом і органічні шари промивали 1095 водним розчином соляної кислоти, насиченим водним МансСо» та розсолом, висушували над сульфатом натрія та концентрували.
Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії(елюювання із 3:1 гексан/етилацетат), що принесло 1.55 грамів (1895) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. І ВМ5 (АР жк): 551.2 (МАН).
Одержання етил 1-(4-ізопропіліденаміноокси-3-цианофеніл)-5-((2'і-метилсульфоніл-З-флуоро-І1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піраз ол-З-карбоксилату. 70 До розчину ацетооксиму(0.2б6 грамів, З.бммоль) у 20 мілілітрах диметилформаміду при температурі навколишнього середовища додавали трет-бутоксид калію(8.3 мілілітрів 1.0 М розчину у тетрагідрофурані, 8.Зммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин і потім додавали етил 1--3-циано-4-флуорофеніл)-5-((2'-метилсульфоніл-3-флуоро-|1,11-біфен-4-іл)уамінокарбоніл|піразол-3-карбоксила т у вигляді розчину у 10 мілілітрах диметилформаміду. Отриману у результаті суміш перемішували при 75 температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Реакційну суміш розділювали поміж етилацетатом та насиченим водним хлоридом амонія і органічні шари промивали розсолом, висушували над сульфатом натрія та концентрували. Залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії(елюювання із 2:1 гексан/етилацетат), що принесло 1.28 грамів (7795) вказаної у заголовку сполуки. І КМ5 (Е5-): 602.2 (М-Н).
Одержання етил 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'-метилсульфоніл-З3-флуоро-1І1,1"|-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол-3-карбо ксилату.
До розчину етил 1-(4-ізопропіліденаміноокси-3-дианофеніл)-5-|((2'-метил-сульфоніл-З3-флуоро-І1,1"1-біфен-4-іл)амінокарбонілі|піра зол-З-карбоксилату(1.3 грамів, 2.1ммоль) у 40 мілілітрах абсолютного етанолу додавали 40 мілілітрів соляної с кислоти(6бМ). Реакційну суміш перемішували при температурі 807С протягом 1 години і потім охолоджували до о кімнатної температури. Реакційну суміш розбавлювали етилацетатом і органічні шари промивали водою і розсолом, висушували над сульфатом натрія і концентрували. Частину залишку(100 міліграмів) очищували за допомогою підготовчої рідинної хроматографії високого тиску(С18 колонка зворотньої фази, елюювання із
НьЬО/СНЗСМ градієнт із 0.5956 ТЕА) та ліофілювали, що принесло 30 міліграмів сполуки Прикладу 73 у вигляді (ав) порошку білого кольору. І ЕМ5 (Еб:їю: 564.2 (МАН) "7. со
Приклад 74 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'-метилсульфоніл-З-флуоро-І1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол-3-к і - арбонова кислота їм
До розчину етил 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'-метилсульфоніл-З-флуоро-І1,1|-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол-3-карбо Іс) ксилату(0.43 грамів, 0.7бммоль) у 20 мілілітрах суміші 1:11 метанол/вода додавали гідроксид калія(5о0 міліграмів, 0.84ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі бО"С протягом 2 годин і потім охолоджували до кімнатної температури і окиснювали 10956 водною соляною кислотою. Суміш розбавлювали « етилацетатом, промивали розсолом, висушували над сульфатом натрія та концентрували. Частину залишку(25 міліграмів) очищували за допомогою підготовчої рідинної хроматографії високого тиску(С18 колонка зворотньої т с фази, елюювання із Н2О/СНзЗСМ градієнт із 0.595 ТРА) та ліофілювали, що принесло 10 міліграмів сполуки "» Прикладу 74 у вигляді порошку білого кольору. | КМ5 (Е5-): 534.1 (М-Н) " Приклад 75 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-(гідроксиметил)-5-((2'-метилсульфоніл-З3-флуоро-І1,1"1-біфен-4-іл)амінока рбоніл|піразол о До розчину етил -І 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'-метилсульфоніл-З-флуоро-1І1,11-біфен-4-іл)іамінокарбоніл|піразол-3-карбо нові кислоти(0.41 грамів, 0.77/ммоль) у тетрагідрофурані при температурі -20"С додавали триетиламін(0.12
Ш- мілілітрів, О.84ммоль) та хлороформат ізо-бутилу(0.11 мілілітрів, Оо.84ммоль). Цю суміш перемішували протягом
Го! 20 30 хвилин і потім додавали борогідрат натрія(бО міліграмів, 1.54ммоль) у мінімальній кількості води.
Реакційну суміш перемішували із повільним нагріванням до кімнатної температури протягом 1 години і потім о реакцію припиняли 1595 водним розчином соляної кислоти. Після розбавлювання етилацетатом, органічні шари промивали розсолом, висушували над сульфатом натрія та концентрували іп масо, що принесло 0.29 грамів вказаної у заголовку сполуки. Частину залишку(25 міліграмів) очищували за допомогою підготовчої рідинної 25 Хроматографії високого тиску(С18 колонка зворотньої фази, елюювання із Н»О/СНЗСМ градієнт із 0.595 ТЕА) та
ГФ) ліофілювали, що принесло 10 міліграмів сполуки Прикладу 75 у вигляді порошку білого кольору. | КМ5 (АР): 522.2 (М.Н). о Приклад 76 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-(диметиламінометил|)|-5-(2'-метилсульфоніл-З-флуоро-1І1,1"1-біфен-4-іл)амі 60 нокарбоніл|піразол, сіль трифлуорооцтової кислоти
До розчину 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-гідроксиметил-5-((2'-метилсульфоніл-3З-флуоро-1І1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл
Іпіразолу(0.10 грамів, О.19ммоль) у 25 мілілітрах ацетонітрилу додавали 1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензіодоксол-З3(1Н)(періодінан Десса-Мартина)(0.19 грамів, 0.44ммоль) у 170 бо мілілітрах ацетонітрилу та 2 краплі оцтової кислоти. Отриману у результаті суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 голини. Реакційну суміш лляли на насичений водний Мансо з та екстрагували хлористим метиленом. Органічні шари промивали розсолом, висушували над сульфатом натрія та концентрували іп масо. Залишок розчинювали у 10 мілілітрах метанолу і потім додавали гідрохлорид диметиламіну(0.07 грамів, 0О.9Уммоль) та цианоборогідрид натрія(0.011 грамів, О.18ммоль). Отриману у результаті суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Метанол вилучали іп масцо і залишок гасили 5 мілілітрами 1095 водного розчину соляної кислоти. Суміш екстрагували простим ефіром, що дало можливість вилучити вихідні матеріали, які не вступили у реакцію. Водний шар потім зробили основним і екстрагували етилацетатом. Шар етилацетату промивали розсолом, висушували над сульфатом 7/0 Натрія та концентрували іп масо. Залишок очищували за допомогою підготовчої рідинної хроматографії високого тиску(С18 колонка зворотньої фази, елюювання із Н»О/СНЗСМ градієнт із 0.595. ТЕА) та ліофілювали, що принесло 10 міліграмів (890) сполуки Прикладу 76 у вигляді порошку білого кольору. КМ (ЕбБж): 549.2 (МН) х,
Приклад 77
Етил 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'-метилсульфоніл-З-флуоро-1І1,11-біфен-4-іл)іамінокарбоніл|піразол-4-карбо ксилат
Одержання етил 1-(3-циано-4-флуорофеніл)-5-(2-фурил)піразол-4-карбоксилату.
До розчину етил 3-(2-фурил)-3-кетопропіонату(2.1 грамів, 11.бммоль) у 20 мілілітрах бензолу додавали диметилацетат диметилформаміду(2.3 мілілітрів, 17.Зммоль). Отриманий у результаті розчин перемішували при температурі 807С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували, фільтрували крізь целіт і концентрували іп уасцо. Частину залишку(0.60 грамів, 2.54ммоль) розчинювали у 20 мілілітрах льодяної оцтової кислоти і потім додавали 4-флуоро-3-цианофенілгідразину хлорид олова(1.05 грамів, 2.8ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі 1007С протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджувалась до кімнатної температури і оцтову с
Кислоту додавали іп масцо. Залишок розбавлювали етилацетатом і органічні шари промивали насиченим водним
Мансо» та розсолом, висушували над сульфатом натрія та концентрували. Залишок очищували за допомогою о флеш-хроматографії(елюювання із градієнтом 6:1 -» 3:1 гексани/етилацетат), що принесло 0.32 грамів (39965) вказаної у заголовку сполуки. І ЕМ5 (Ебуж): 326.2 (МАН).
Одержання етил 1-(3-циано-4-флуорофеніл)-піразол-4-карбоксилат-5-карбонової кислоти. (ав)
До розчину етил 1-(3-циано-4-флуорофеніл)-5-(2-фурил)піразол-4-карбоксилату(0.3 грамів, 0.92ммоль) у со 6:6:9 тетрахлорид карбону/ацетонітрил/вода додавали періодат натрія(0.89 грамів, 4.15ммоль) та моногідрат хлориду рутенія(І!) (20 міліграмів, О.09ммоль). Отриману у результаті двофазну реакційну суміш енергійно - перемішували при температурі навколишнього середовища протягом б годин. Додавали додаткову частину м періодата натрія(0.45 грамів, 2.08ммоль) і реакційну суміш дозволили перемішувати додаткових 16 годин.
Реакцію гасили 1095 водним розчином соляної кислоти і розбавлювали етилацетатом. Органічні шари І в) промивали розсолом, висушували над сульфатом натрія, фільтрували крізь целіт і концентрували, що принесло 0.28 грамів(10095) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини, яка бува суттєво чистою для використання без очищування. І КМ5 (Е5-): 302.0 (М-Н). «
Одержання етил 1-(3-циано-4-флуорофеніл)-5-((2'-метилсульфоніл-3-флуоро-|І1,11-біфен-4-іл|Іпіразол-5-карбоксилат. З с До розчину етил 1-(3-циано-4-флуорофеніл)-піразол-4-карбоксилат-5-карбонової кислоти(0.28 грамів, "» 0.92ммоль) у 10 мілілітрах хлористого метилену додавали хлористий оксаліл(0.19 мілілітрів, 2.18ммоль) та 2 " краплі диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом б годин і потім летючі фракції вилучали іп масо. Залишок розчинювали у 10 мілілітрах хлористого метилену і потім додавали 4-диметиламінопіридин(0О.34 грамів, 2.7бммоль). Реакційну суміш перемішували о протягом 10 хвилин і потім додавали(2'- метилсульфоніл-З-флуоро-|1,11-біфен-4-іл)яаміну гідрохлорид(0.28 -1 грамів, 0.92ммоль). Отриману у результаті суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавлювали етилацетатом і органічні шари промивали 1095 водним і розчином соляної кислоти, насиченим водним Мансо з та розсолом, висушували над сульфатом натрія, со 20 фільтрували крізь сілікагель та концентрували, що принесло 0.4 грамів (8095) вказаної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. | КМ5 (Ек): 573.1 (М--Ма). ме, Одержання етил 1-(4-ізопропіліденаміноокси-3-цианофеніл)-5-|((2'-метилсульфоніл-З-флуоро-|1,11-4-ілламінокарбоніл|піразол-4-к арбоксилат. 52 До розчину ацетооксиму(70 міліграмів, О.94ммоль) у 5 мілілітрах диметилформаміду при температурі
Ф! навколишнього середовища додавали трет-бутоксид калія(1.1 мілілітр 1.0 М розчину у тетрагідрофурані, 1.1ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин і потім додавали етил о 1--3-циано-4-флуорофеніл)-5-(2'-метилсульфоніл-З-флуоро-|(1,11-4-ілламінокарбоніл|піразол-4-карбоксилат(200 міліграмів, О.3бммоль) у вигляді розчину у 4 мілілітрах диметилформаміду. Отриману у результаті суміш 60 перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Реакційну суміш розділювали поміж етилацетатом та насиченим водним хлоридом амонія і органічні шари промивали розсолом, висушували над сульфатом натрія, фільтрували крізь сілікагель та концентрували, що принесло 0.14 грамів(б5905) вказаної у заголовку сполуки, яка була суттєво чистою для використання без очищування. | ЕМ5 (Ебк): 626.2 (М-Ма) 7.
Одержання етил бо 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'-метилсульфоніл-З3-флуоро-1І1,1|-біфен-4-іл)іамінокарбоніл|піразол-4-карбо ксилату
До розчину етил 1-(4-ізопропіліденаміноокси-3-цианофеніл)-5-|((2'-метилсульфоніл-3-флуоро-|1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піраз ол-4-карбоксилату(0.14 грамів, 0.21ммоль) у 5 мілілітрах абсолютного етанолу додавали 4 мілілітри соляної кислоти(бМ). Реагуючу суміш перемішували при температурі 807С протягом 1 години і потім охолоджували до кімнатної температури. Реагуючу суміш розбавлювали етилацетатом і органічні шари промивали водою та розсолом, висушували над сульфатом натрія та концентрували. Залишок очищували за допомогою попередньої рідинної хроматографії високого тиску(С18 колонка зворотньої фази, елюювання із Н 20/СНзЗСМ градієнт із 7/0 9.596ТРА) та ліофілювали, що принесло 40 міліграмів (3096) сполуки Прикладу 77 у вигляді порошку білого кольору. ЕМ5 (АР к): 564.3 (МАН).
Приклад 78 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'-метилсульфоніл-З-флуоро-(1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол-4-к арбонова кислота
До розчину 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'-метилсульфоніл-З-флуоро-1І1,11-біфен-4-іл)іамінокарбоніл|піразол-4-карбо ксилату(ЗО міліграмів, 0.05З3ммоль) у 10 мілілітрах суміші 1:11 метанол/вода додавали гідроксид калія(20 міліграмів, О.З3бммоль). Реагуючу суміш перемішували при температурі б0О"С протягом 1 години і потім охолоджували до кімнатної температури та концентрували. Залишок очищували за допомогою попередньої рідинної хроматографії високого тиску(С18 колонка зворотньої фази, елюювання із Н 20/СНЗСМ градієнт із 0.596ТРА) та ліофілювали, що принесло 18 міліграмів (6495) сполуки Прикладу 78 у вигляді порошку білого кольору. І КМ5 (Е5-): 534.1 (М-Н).
Приклад 79 14601254 -тетрагідроізохінол-7'-іл)-3-метил-5-((2'-аміносульфоніл-|1,1"1-біфен-4-іл)укарбоніламіно|пір с азолу мезилат о
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Мас-спектр (Еб') 488.0 (МАН) (10090).
Приклад 80 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-((2'-метиламіносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)укарбоніламіно|-5-метил-піразолу мезилат о
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Мас-спектр (ЕВ) 513.0 (МАН) (10090). со
Приклад 81 1-(4-Аміноізохінол-7"-іл)-3-метил-5-(2'-метиламіносульфоніл-|1,1І-біфен-4-іл)укарбоніламіно|піразолу мезилат ї-
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Мас-спектр (Еб'ї) 498.0 (МАН) (10090). рч-
Приклад 82
Зо 1-(1-Аміноізохінол-7 -іл)у-З3-трифлуорометил-5-|(2'-метиламіносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)карбоніламіно) о піразолу трифлуороацетат
Одержання 1-(ізохінол-7-іл)-З3-трифлуорометил-5-піразол-карбонової кислоти.
Розчин оцтової кислоти(500 мілілітрів) солі 7-гідразино-ізолінолін-олова(50.93 грамів, « 14бммольХотриманої як обговорювалося у Прикладі 1) та 4,4,4-трифлуорометил-1-(2-фурил)-1,3-бутандіон(20.1 - 70 грамів, 97.57ммоль) обережно нагрівали з оберненим охолоджуванням протягом ночі. Реагуючу суміш с охолоджували та концентрували до малого об'єму. Суміш гасили насиченим бікарбонатом натрія(100 мілілітрів) з» та органічні шари екстрагували етилацетатом(чотири рази по 100 мілілітрів), висушували над сульфатом натрія та випаровували до отримання маслянистої речовини коричневого кольору. Хроматографія на сілікагелі(гексан"етилацетат 1:1) принесла бажану сполуку піразолу (40 грамів). "Н ЯМР (СОСІЗз) 8.334 (с, 1Н), сл 75 8.15 (д, 2Н), 7.87 (дд, 1Н), 7.51 (с, 71Н), 7.08 (с, 4Н), 6.44 (м, 1Н), 6.32 (д, 1Н) частин на мільйон.
ЕЗІ(нме) мас-спектр аналіз т/з (відносна інтенсивність) 330 (МАН, 100). -і Вищеотриманий продукт(40 грамів, 121ммоль) розчинювали у ацетоні (1 літр). Розчин обережно нагрівали до - температури 60"С, після чого порціями додавали КМпО(141 грамів, 890ммоль) поки внутрішня температура реакції підтримувалася на рівні 60"С. Реагуючу суміш брали обережно для попередження припинення реакції. (ее) 50 Завершення реакції оцінювали за допомогою тонкошарової хроматографії протягом 10 хвилин. о Приклад 83 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)у-З3-трифлуорометил-5-((2-флуоро-4-(М-піролідинокарбоніл)-феніл)карбоніламіно) піразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Мас-спектр (Ебж) 512.9 (МН) (100965); температура плавлення 22576.
ГФ) Приклад 84 7 1-(1-Аміноізохінол-7 -іл)у-З3-трифлуорометил-5-((2'і-метилсульфоніл-3-флуоро-|1,1"|-біфен-4-іл) карбоніламіноіпіразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Мас-спектр (ЕбБ') 570.1 (М.Н) (10096). бо Приклад 85 1-(1-Аміноїізохінол-7-іл)-3-трифлуорометил-5-|((2'-аміносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)карбоніламіно|піразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Мас-спектр (ЕбБ) 553.1 (М.Н) (10096).
Приклад 86 бо 1-(1-Аміноїізохінол-7"-іл)У-З3-трифлуорометил-5-((2'-аміносульфоніл-3-флуоро-І1,11-біфен-4-іл)
карбоніламіно|Іпіразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Мас-спектр (Ебж) 571.1 (МН) (100965); температура плавлення 248 - 25076.
Приклад 87 1-(1-Аміноізохінол-7 -іл)у-З3-трифлуорометил-5-І(5-(2'і-метилсульфонілфеніл)пірид-2-іл)/укарбоніламіно) піразола бістрифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Мас-спектр (ЕбБ) 553.1 (М.Н) (10096).
Приклад 88 70 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-метил-5-(2'-аміносульфоніл-З3-флуоро-І1,1"1-біфен-4-іл)укарбоніламіно|піразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Мас-спектр (Ебж) 517.3 (МН) (100965); температура плавлення 175 - 17776.
Приклад 89 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-метил-5-(2'-метилсульфоніл-З-флуоро-(1,11-біфен-4-іл)карбоніламіно|піразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Мас-спектр (ЕбБж) 516.2 (МН) (100965); температура плавлення 20370.
Приклад 90 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)У-З3-трифлуорометил-5-((2'-аміносульфоніл-З-хлоро-І1,1"1-біфен-4-іл)карбоніламіно) піразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Мас-спектр (ЕбБяж) 587.1 (МН) (100965); температура плавлення 19476.
Приклад 91 сч 1-(1-Аміноїізохінол-7"-іл)У-З3-трифлуорометил-5-((2'-аміносульфоніл-З-метил-І1,1"1-біфен-4-іл)карбоніламіно) піразола трифлуороацетат і)
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Мас-спектр (ЕбБ) 567.3 (М.Н) (10096).
Приклад 92 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)у-З3-трифлуорометил-5-|(2'і-метиламіносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)карбоніламіно) о зо Піразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Мас-спектр (ЕбБж) 567.2 (МН) (100965); со температура плавлення 166". М
Приклад 93 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-етил-5-(2'-метиламіносульфоніл-|1,1|-біфен-4-іл)/укарбоніламіно|піразола ї- з5 трифлуороацетат ю
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 527 (МАН, 100), температура плавлення 17370.
Приклад 94 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-етил-5-(2'-метилсульфоніл-|1,1"1-біфен-4-іл)яамінокарбоніл|піразола мезилат «
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр д(відносна інтенсивність) 512 пт») с (МАН, 100), температура плавлення 18570.
Приклад 95 ; » 1-«1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-пропіл-5-((2'-даміносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 527 с (МАН, 100).
Приклад 96
Ш- 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-пропіл-5-(2'-метиламіносульфоніл-|1,1|-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразола -І трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 541 со (МН, 100). о Приклад 97 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-пропіл-5-((2'-метилсульфоніл-(1,1|-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 526 (МАН, 100), температура плавлення 175760. (Ф) Приклад 98 ка 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)-3-етил-5-(2'-аміносульфоніл-З-флуоро-(1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразола трифлуороацетат во Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 531 (МАН, 100), температура плавлення 161760.
Приклад 99 1-(1-Аміноізохінол-7'-іл)-3-етил-5-((2'і-метилсульфоніл-З-флуоро-1І1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразола трифлуороацетат 65 Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 530 (МАН, 100), температура плавлення 13570.
Приклад 100 1-(1-Аміноізохінол-7'-іл)-3-етил-5-І4-(М-піролідинокарбоніл-1-іл)уфеніламінокарбоніл|Іпіразола мезилат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 455 (МН, 100).
Приклад 101 1-(1-Аміноїізохінол-7"-іл)У-З3-трифлуорометил-5-(4-(імідазол-1'-іл)уфеніламінокарбоніл|піразола бістрифлуороацетат.
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 464 7/0. «МН, 100), температура плавлення 1157С.
Приклад 102 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)У-З3-трифлуорометил-5-|ІЗ-флуоро-4-(2-метилімідазол-1'-іл)уфеніламінокарбоніл|піразо ла бістрифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 496 7/5. (МН, 100), температура плавлення 1157С.
Приклад 103 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)У-З3-трифлуорометил-5-І4-(2-метилімідазол-1'-іл)уфеніламінокарбоніл|піразола бістрифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 478 (МН, 100), температура плавлення 1487.
Приклад 104 1-(1-Аміноізохінол-7"-іл)У-З3-трифлуорометил-5-|(2-флуоро-4-(2-метилімідазол-1'-іл)уфеніламінокарбоніл|піразо ла бістрифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 496 сч 28 (МН, 100).
Приклад 105 (8) 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-((2'-метилсульфоніл-|(1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразола трифлуороацетат.
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 488 о зо (МН, 100).
Приклад 106 со 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((2'-аміносульфоніл-З-флуоро-(1,11-біфен-4-іл)амінокар М боніл|піразол
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 561 ї- (МАН, 100), температура плавлення 15576. ю
Приклад 107 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((2-флуоро-4-(М-піролідинокарбоніл)феніл-амінокарбонілі піразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 503 « «МН, 100), температура плавлення 1507С. з с Приклад 108 . 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((5-(2'-аміносульфонілфеніл)пірид-2-іл)амінокарбонілі/пі и?» разола бістрифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 544 (МН, 100); температура плавлення 2227С с Приклад 109 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((5-(2'-метилсульфонілфеніл)піримід-2-іл)амінокарбоніл
Ш- піразола трифлуороацетат -І Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. ЕЗ | Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 5о 944 (МН, 100); температура плавлення 17570. бо Приклад 110 о 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-(4-(пірид-3'-іл) амінокарбоніл|піразола бістрифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. ЕЗ | Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 411 (МАН, 100); температура плавлення 14276.
Приклад 111 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((4-(пірид-3'-іл-флуорофеніл)амінокарбоніл|піразола
Ф) бістрифлуороацетат ка Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 483 (МАН, 100); температура плавлення 20176. во Приклад 112 1-(3-Аміноіндазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((2'-аміносульфоніл-З-флуоро-|(1,1)-біфен-4-іл)амінокарбоніл піразол
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 560 (МАН, 100). 65 Приклад 113 1-(3-Аміноіндазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((2'-метилсульфоніл-З-флуоро-(1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл піразол
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 559 (МАН, 100).
Приклад 114 1-(3-Аміноіндазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-(2-флуоро-4-(М-піролідинокарбоніл) феніламінокарбоніл|піразол
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 502 (МАН, 100); температура плавлення 16670.
Приклад 115 70 1-(3-Аміноіндазол-5'-іл)-3-метил-5-((4-(пірид-3'-іл). феніл)амінокарбоніл|піразол
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 410 (МАН, 100); температура плавлення 30170.
Приклад 116 1-(3-Аміноіндазол-5'-іл)У-3-трифлуорометил-5-(4-(пірид-3'-іл-3-флуорофеніл)амінокарбоніл|піразола 7/5 трифлуороацетат.
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 482 (МАН, 100); температура плавлення 19076.
Приклад 117 1--3-Амінометилнафт-2'-іл)-З3-трифлуорометил-5-|(2'-метилфеніл-3-флуоро-І1,11-біфен-4-іл)амінокарбонілі/ пі го разол
З-гідразино-2-нафтілова кислота: До З-гідразино-2-нафтілової кислоти(15 грамів, 6б.Зммоль) уУ концентрованій соляній кислоті(100 мілілітрів) та воді(100 мілілітрів) при температурі О"С додавали Мамо 5(9.22 грамів, бУуммоль) порціями по 1 граму поки температура реакції підтримувалась нижче 0"С. Після 30 хвилин нижче 0"С порціями додавали ЗпСІОН»ЬО протягом 20 хвилин. Вилучали лід і реакційну суміш перемішували при сч ов температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали водою і висушували. Не очищений матеріал, який вміщував солі олова(ІЇ) використовували так, як їх і) отримали, температура плавлення більше ніж 300"С. 5-(Фуран-2-іл)-3-флуорометил-1-(3-карбоксинафт-2-іл)-1Н-піразол:. Суміш 1,1,1,трифлуоро-4-(фуран-2-іл)2,4-бутадіон(4.2 грамів, 20.4ммоль) і вищеотриманий гідразин(б.6б6 грамів) у о зр Меона(изо мілілітрів) та ТЕА(2.32 грамів, 20.4ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 днів.
Реакційну суміш випаровували і знову розчинювали у Е(Ас та промивали водою із соляною кислотою(1М). со
Розчин ЕТАс висушували над сульфатом натрія та випаровували, що дало 5.0 грамів матеріалу. Бажаний М продукт виділяли за допомогою рідинної хроматографії середнього тиску на З00 грамах сілікагелю, використовуючи градієнт 1906 МеОН у СНСЇз до 396 МеОнН у СНО». Фракції відбирали порціями по 25 мілілітрів - зв ІЗ фракцій 1 - 100, елюйованих із 195 МеонН у СНОСЇз, фракцій 101 - 300, елюйованих із 295 МеОнН у СНеСЇІзі ю фракцій 301 - 500, елюйованих із 3906 МеонН у СНСЇІз. Вказану у заголовку сполуку відновлювали із фракцій 201 -
БО0; ІТ ЕМ5(МН) т/: 373.2. 5-(Фуран-2-іл)-3-флуорометил-1-(3'-азидометилнафт-2-іл)-1Н-піразол: до « 5-(Фуран-2-іл)-3-флуорометил-1-(3-гідроксиметилнафтал-2-іл)-1Н-піразолу(4.4ммоль, 1.57 грамів) та
М-метилморфоліну(4.8ммоль, 0.49 грамів) у. СНЬСІ(10Омілілітрів) при температурі ОС додавали хлористий с метансульфоніл(4.8ммоль, 0.55 грамів) у СНьЬСІ»(20 мілілітрів). Реакційній суміші дозволили розтанути до й температури навколишнього середовища протягом 5 годин. Потім реакційну суміш промивали холодною "» соляною кислотою(1М), висушували над сульфатом натрія та випаровували, що дало 1.82 грамів мезилату. Цей матеріал негайно розчинювали у диметилформаміді(2О мілілітрів) і додавали азид натрія(13.2ммоль, 0.92 грамів). Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин, потім розбавлювали розсолом та екстрагували ос ЕЮАс. Екстракт ЕЮАс промивали розсолом(п'ять разів), висушували над сульфатом натрія та випаровували, що дало 1.37 грамів неочищеного продукту. Матеріал очищували до однорідності за допомогою рідинної 7 хроматографії середнього тиску на колонці 360 грамів флеш-сіліка, шляхом елюювання із 10 : 1 гексан'ЄЮАс. -І Фракції відбирали порціями по 25 мілілітрів і 0.75 грамів 5-(Фуран-2-іл)-3-флуорометил-1-(3'-азидометилнафт-2-іл)-1Н-піразолу віднвлювали із фракцій 68 - 100; со ІГеЕМ5(МАН)" т/2: 384.0, (Ме-Ма) т/л: 406.1. 62 З-флуорометил-1-(3'-азидометилнафт-2-іл)-1Н-піразол-5--карбонова кислота: До розчину у ацетоні(50 мілілітрів) 5-(Фуран-2-іл)-3-флуорометил-1-(3'-азидометилнафт-2-іл)-1Н-піразолу(1.98ммоль, 0.75 грамів) нагрітому до температури 60"С додавали краплями КтпО /4(13.8ммоль, 2.2 грамів) у воді(40 мілілітрів).
Після тонкошарової хроматографії, яка підтвердила, всі вихідні матеріали були витрачені(4 години), реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і фільтрували крізь целіт(СеїйеФб). Фільтр о старанно промивали ацетоном, потім об'єднаний фільтран конденсували для вилучення ацетону. Водну іме) суспензію, що залишилася зробили основною за допомогою Маон(1Мм, рн 11) і отриманий у результаті розчин промивали ЕБ0. Основний розчин окиснювали за допомогою соляної кислоти(1М, рН 2) та екстрагували 60 ЕЮАс.Екстракти висушували та випаровували, що дало вказану у заголовку кислоту(0.54 грамів); | КМБ(М-Н) т/2: 360. 1-(3--азидометилнафт-2-іл)-3-трифлуорометил-5-((2'і-«метилсульфоніл-З3-флуоро-|1, 17-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол: 1-(3'-азидометилнафт-2-іл)-3-флуорометил-1Н-піразол-5-карбонову кислоту(1.5ммоль, 0.54 грамів) у СНьЬСІ4(25 мілілітрів) перемішували із 1.5 мілілітрами 2М розчину хлористого б5 оксалілу у СНЬСІ(З3 мілілітри) та 2 краплями диметилформаміду протягом 18 годин. Реакційну суміш випаровували та відкачували протягом декількох годин для вилучення наслідків реагентів, що дало 0.59 грамів хлорангідриду. Хлорангідрид з'єднували із 2-флуоро-4--2-метансульфонілметил)аніліном(1.7ммоль, 0.50 грамів) та ОМАРІ(4.5ммоль, 055 грамів) у СНьЬСІ»(25 мілілітрів) та перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Реакційну суміш випаровували та використовували колонку на сілікагелі(200 грамів) та елюйовали із З : 1 гексан'ЄЇ(ОАс. За рахунок цього отримали 0.19 грамів вказаної у заголовку сполуки; КМ (М-Н) 607. 1--3'-амінометилнафт-2-іл)-3-флуорометил-5-|(2'і-метилсульфоніл-З-флуоро-(1,1'1-біфен-4-іл)амінокарбоніліпі разол:
З-трифлуорометил-1-(3'-азидометилнафт-2'"-іл)1Н-піразол-5-(М-(3-флуоро-2-метилсульфоніл-|1,1"1-біфен-4-іл)кар 70 боксиамід(0.Зіммоль, 0.19 грамів) та ЗпСІ20Н»сС(1.25ммоль, 0.28 грамів) у МеОнН(20 мілілітрів) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Реакційну суміш випаровували, вміщували у
Маон(1М, 50 мілілітрів) потім екстрагували ЕОАс. Екстракти висушували над сульфатом натрія та випаровували. Очищення кінцевого продукту використовуючи градієнтне елюювання сумішшю вода : ацетонітриліз 0.0595 трифлуорооцтової кислоти на колонці зі зворотньою фазою С18(60 ангстрем), дало чистий 75 зразок вказаної у заголовку сполуки; | ЕМ5 (МН) т/2 583.
Приклад 118 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((3-флуоро-2'-гідроксиметил-|1,1"|-біфен-4-іл)амінокарб оніл|піразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 510 (М-Н).
Приклад 119 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((3-флуоро-2'-метиламінометил-|1,1"|-біфен-4-іл)амінока рбоніл|піразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 525 Д «С (МН, 100).
Приклад 120 о 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((2'-бромометил-З3-флуоро-І1,1"|-біфен-4-іл)амінокарбоні л|піразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом, Е5ЗІ Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 493 («3 (МН, 100).
Приклад 121 09 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((3-флуоро-2'"-піримідинметил-|1,11-біфен-4-іл)амінокар - боніл|піразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 573 - (МН, 100). Іс)
Приклад 122 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((2'-амінометил-З-флуоро-І1,1"1-біфен-4-іл)амінокарбоні л|піразола трифлуороацетат. «
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 511 (МН, 100). - с Приклад 123 а 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((З-флуоро-2"-М-піролідинометил-|1,1"|-біфен-4-іл)аміно "» карбоніл|піразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 565 (МН, 100). 1 Приклад 124 - 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((3-флуоро-2'-імідазол-1"-іл-(1,11-біфен-4-іл)амінока рбоніл|піразола трифлуороацетат -і Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 562 (МН, 100).
Со Приклад 125 62 1--3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-З3-трифлуорометил-5-|(2'-(4"-т-бутоксикарбоніл)піперазин-1"-ілметил)-3-ф луоро-2-гідроксиметил-|І1,1|-біфен-4-іл)яамінокарбоніл|піразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 680 (МН, 100).
Приклад 126 о 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((2-(М,М-диметиламіно)піридинометил)-3-флуоро-|(1,17- іме) біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 616 бо (МАН, 100).
Приклад 127 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-|(3-флуоро-2'-піперазин-1"-ілметил-|1,11-біфен-4-іл) амінокарбоніл|піразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 580 65 (МАН, 100).
Приклад 128
1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((3-флуоро-(2'-М-метилморфолінметил-|1,11-біфен-4-іл)а мінокарбоніл|піразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 695 (МН, 100).
Приклад 129 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((3-флуоро-(2'-М-метилморфолінометил-|1,11-біфен-4-іл) амінокарбоніл|піразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 581 7/0. (МНН, 100).
Приклад 130 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифлуорометил-5-((3-флуоро-(2'-М-метилморфолінметил-І1,1"|-біфен-4-іл)а мінокарбоніл|піразола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 555 7/5. (МНН, 100).
Приклад 131 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((2'-метилсульфоніл-З-флуоро-|І1,1"|-біфен-4-іл)іамінокарбоніл|триазола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 493 (МН, 100).
Приклад 132 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-3-флуоро-І1,1"1-біфен-4-іл)амінокарбоніл|триазола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 494 сч 28 (МН, 100).
Приклад 132 (8) 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-З-трифлуорометил-5-((2'і-метиламіносульфоніл-3-флуоро-(1,11-біфен-4-іл) амінокарбоніл|Ігриазола трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. Е5І Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 575 о зо (МН, 100).
Приклад 134 со 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2і--диметиламінометил-3-флуоро-І1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл) М триазола бістрифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. ЕБІ Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) ї- з5 473.3 (МНН, 100). ю
Приклад 135 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((2'і-диметиламінометил-3-флуоро-|(1,171-біфен-4-іл)амінокарбонілі піразола бістрифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. ЕБІ Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) « 40. 499.3 (МН, 100). в с Приклад 136 . 1-(3-Амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-(4-(2"'-диметиламінометилімідазол-1"-іл)-2'і--флуорофеніл) и?» амінокарбоніл|піразола біс-трифлуороацетат
Вказану у заголовку сполуку отримували аналогічним способом. ЕБІ Мас-спектр 2(відносна інтенсивність) 489.3 (МН, 100). 1 -І -І о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 1 піразол-а піразол-а триазол-а (ргі-а) (ріі-а) (п) піразол-б ізоксазолін тетразол (раі-5) (ізох) («е) 710
Пр Р-Е Кільце В А-В Мас- н спектр (1 | 17Аміно-ізохінол-7-іл 2-МНо ВО 11-біфен-4-іл
Т-Аміно-ізохінол-7-іл 2-СН ОТ біфенсініл 2-МНоВО І, Гр біфен-і-іл 2-МНоБО і біфен-і-іл 2-МНІБО І, ГІ-біфен--іл | 502 (6 | Ізохінолеячія 00000000 ох | Ме | 2-МН5О2, ГІ біфен-в-іл 2МНоВО І -біфен-і-іл (8 | 2-Аміно-бензімідазол-5 -іл 2-МН»БО- 1 |-біфен-4-іл | 491
Ге |Зчаміноїндазолої-іл | їох | Ме |2-МН,БОЮТЬ ГІ біфен-і-іл | 491 2'-М НВО, ГІ біфен-і-іл
Й Ме |2-МНВОХ ЦИ, Г-біфен-4-іл (12 ічАміно-ізохінол-ї-іл їж | 0-00 (2УМНБО | біфен-і-іл - (2-МН5ОХ 1 біфен-і-іл
БО 172 МН85О А, ГЕ біфен-ал 15 | Хінол-2-іл у ра 2-МН»ВО- г 1 -біфен-4-іл сч 16 | Хінол-2-їл ра 72-МН»БОХП,1-біфен-4-іл | 17 | З-аміно-індазол-5-іл ргі-а 2-МНЬБО»-П 1 -біфен-4-їл о 3'-аміно-індазол-5-іл ргі-а 27-МН»БО-П,17|-біфен-4-іл 19 |) 3'-аміно-бензізоксазол-бз-іл | рхі-а Ме 5-02-МН»БО»-11,11- 490 феніл)пірид-2-іл 20 |З-аміно-бензізоксазол-б-іл | раба | Ме ізохінс/іл 0 385 21 |І-Аміно-ізохінол-ї-іл ра | ОБО |2-МНОХП І біфен-і-іл о зо |2 іРео12-МНБО | біфев-і-іл 23 | 2,4-діаміно-хіназол-7-іл Ме /2-МНІ5ОХИ1-біфен-4-іл г)
Ме /|2-МНБОх 11 -біфен-4-іл /25 ) 1-Аміно-ізохінол-7-їл ргі-а Ме 4-(М-піролідиніл- 441 - карбоніл)феніл 3-аміно-бензізоксазол-5-іл / ргі-а 3-Е-2-СНЗБО;-П, 1)-біфен- в. діл
Зо (27 |1-аміно-фталазин-Т-іл | реа | СНео/|2-МНо5О Гр біфен-і-ія юю - с . и? 1 - - (ее) і) ко 60 65
28 | 3-аміно-бензізоксазол-5-іл | ізох ІСЕз5ОзМН- пу м о овіршюч (29 | З-аміно-бензізоксазол-5-іл | реа | СЕЗ )|2-Р-4-морфолінофеніл. | 491 ілфеніл 33 | У-аміно-бензізоксазол-5-іл ул фено 34 | 3-аміно-бензізоксазол- 5-іл р имСНоінідююті 55 пу фенів 35 | У'-аміно-бензізоксазол-5-іл | ргі-а 2-СНзО-2-СНа-імідазол- 1- р Я ро . ілфеніл (37 | З-аміно-бензізоксазолоб-іл | ряїа | СЕ | 2-Е-2-Бсімідазол-1-ілфеніл| 500 ілфеніл ілфеніл 41 | 3'-аміно-бензізоксазол-5-іл | ргі-а Е 7-СНу-бензімідазол- 1'- нн Бай НН Гена 42 | З-аміно-бензізоксазол-5-іл | ра В |2-Бб-імідазол-!-ілфеніл | 442 » ілфеніл 45 | 3-аміно-бензізоксазол-5-іл ІБ 2'-АРг-імідазол- І'-ілфеніл 46 | 3'-аміно-бензізоксазол-5-іл Ту 2-Е-2-СНз-імідазол- 1'- ілфеніл тренеенеенеятнх ж нет з феніл)пірид-2-іл
Балан шшш о феніл)пірид-2-іл піролідинокарбоніл)феніл о й піролідинокарбоніл)феніл со піролідинокарбоніл)феніл ї- 4-їл їм феніліпіримід-2-іл ю « - с . а 1 -І -І оо 50 «2 (Ф) ко бо б5 інно Баій ШИ іа 4-іл 56 | 3'-аміно-бензізоксазол-5-іл В 5--2-СНіІБО;- 502 феніл)піримід-2-іл 4-іл 58 (З-аміно-бензізоксазол-з-іл | 1 | 000-000 |2-СНімідазол-| ілфеніл /59 | З'аміно-бензізоксазол-б-іл | Я | 000 |2-МНІВОН, І біфен-і-іл 3'-аміно-бензізоксазол-5-іл 12 2-Е-А-(М- 437 піролідинокарбоніл)феніл 3'-аміно-бензізоксазол-б-іл | 121 2-піролідино-4-(М- 488 піролідинокарбоніл)феніл 4-л 4-іл 64 | І-аміно-бензізоксазол-5'-іл | ргі-а СЕЗ 5--2-МН»БО»- 545 феніл)піримід-2-іл 2-СН-імідазол-1-ілфеніл 1-аміно-бензізоксазол-5 -іл Св 2-Е-2-СН»з-імідазол- 1. ілфеніл 67 | І-аміно-бензізоксазол-5'-їл | рзі-а СЕ 2-Е-І-СНз-імідазол-2- ілфеніл (68 | І-аміно-бензізоксазол-о-іл| ряба | СЕЗ 2-МНімідазол-Г-ілфеніл 69 | І-аміно-бензізоксазол-5-іл | раї-а СЕ С |2А(СНУ)МСНЗ-Е- 539 біфен-4-іл 4-іл 71 | І-аміно-бензізоксазол-5-іл | ра | СОН | 3-Е-2-МН»ВО-П,1 |-біфен- 4-їл ес! 4-іл 4-іл 4-іл 75 | 1-аміно-бензізоксазол-5-іл | ря-а | СНЬОН | 3-Е-2-МН»БОП, 1 І-біфен- | 522 о 4-іл со 76 | 1-аміно-бензізоксазол-5'єло| рхі-а | (СНЗМ- | 3-Е-2-МНОВО»-(1,171-біфен- | 549
СНІ 4-іл м 77 | Г-аміно-бензізоксазол-5'-іл | рас | СО | 3-Е-2-МНО БО, 171-біфен- | 564 4-іл М 4л
Зо 12734 тетрагідро- 2-МНоВО 1 -біфен-і іл о - с . а 1 - - (ее) (42) іме) 60 65 ізохінол-7 чіл 1111
Г-Аміно-ізохінол- 7 -іл ргі-ь СЕ 2-СНЗМН5О-П, 1 513 біфен-4-іл «Ф-Аміно-ізохінол-7-іл рада СН 2-СНІВО-01,11- 498 біфен-4-іл 82 | Г-Аміно-ізохінол-7-іл СЕЗ 7У-СНІВО-И,11- 552 біфен-4-іл 83 | І-Аміно-ізохінол- 7-іл ргі-а Сів 2-Б-4-(М- 513 піролідинокарбоніл)феніл 84 1-Аміно-ізохінол-7-іл ргіа св 3-Е-2-СНз5ОХ-11,171-біфен- | 570 70 | 4-іл 2-МНЬВО І -біфеп-а-іл 86 | Г-Аміно-ізохінол-7-іл ргі-а 3-Б-2-МНЬ5О-П, 1 -біфен- 4-л 87 | Г-Аміно-ізохінол- 7 іл ргї-а СЕ 5-(2-СНІВО»-феніл) 553 пірид-2-іл 1-Аміно-ізохінол- 7-іл раба СН 3-К-2-МН»БО-( І, 1 1-біфен- | 517 4-іл пот рр дух 4-іл 1-Аміно-ізохінол-7-іл ргі-а се 2-МН»О»-3-С1- 587 11 1-біфен-4-іл 91 | І-Аміно-ізохінол-7-іл ргі-а Се 2-МН»БО.-3-СНІ- 567 1 -біфен-4-іл
Г9211-Аміно-ізохінол-7-іл рлра | 0СвО0002-СВМНБОЄТ ГО. 567 біфен-4-іл 93 | Г-Аміно-ізохінол-7-іл ргі-а Е 2-СНЗМНбОЗ-П,1- 527 й біфен-4-іл 94 | 1-Аміно-ізохінол-7-іл 2АСНІ5ОХ- (І 1І-біфен-4-іл 95 2-МН»5О2- І, ГІ -біфен-і-іл с 96 | Г-Аміно-ізохінол- 7 -іл рлі-а п-Рг 2-СТЬМНьОХЬ ГІ. 341 біфен-4-їл (о) 97 | 1-Аміно-ізохінол-7-іл ргі-а | п-Рг 2-СНІБО-Ц,1-біфен-4-іл 98 | 1-Аміно-ізохінол-7-іл ргі-а в 3-Е-2-МН»БО, 171-біфен- 4-іл з тяяюня НК я вот о 4-іл зо (об|тоАміноізохіножтя Ра | ВО Мопіролідинокароонія 1555.) со 102 | І-Аміно-ізохінол-7-іл сь 3-Е-2-СНз-їмідазол- 1- 496 ч- ілфеніл
По3|1чАміно-ізохінол-Т-їл | ра | СЕ | 3-СНуімідазол-1-ілфеніл їм 104 | 1-Аміно-ізохінол-7 -1л ргі-а СЕ 3-К-2-СНі-імідазол-1- 496 ілфеніл ю 1105 | З-аміно-бензізоксазол-5-іл| ра | СТ | 2-СНУ5ОХ 1 -біфен-і-іл - с . а 1 - - (ее) 62 ко 60 65 тертенеенннентниї тк ГеЗННЕТНх
І -іл 107 З-аміно-бензізоксазол--іл | ргі-а СЕз 2-Е-4-(М. й І піролідинокарбоніл)феніл 2 108 | 3'-аміно-бензізоксазол-5'-їл | ргі-а 5-(2-МН»В5О»-феніл)пірид- 2гіл 3-аміно-бензізоксазол-5'-іл | ряї-а Св о |52СН505 феніл)піримід-2-іл 4-іл 4-л 114 | 3-аміно-індазол-5-іл ргі-а СЕЗ 2-Е-А-(М- 507 піролідинокарбоніл)феніл ргї-я 75 16) З-аміно-індазожусіл ря | СР |2-Бопіридоо-іл-феніл. | 482 шрот 4-іл а-іл ме 119 | 3'-аміно-бензізоксазол-5-іл | ря-а Св 3-Е-2-(М- 525 метиламінометил)-1,171- 20 біфен-4-іл 120 | 3'-аміно-бензізоксазол-б-іл | рлі-а св 3-Е-2-бромометил-|1,171- 574 біфен-4-іл 121 | 3-аміно-бензізоксазол-5-іл | рлі-а 00 СЕЗ 3-Е-2-(М-піридинметил)- 573 1,11-біфен-4-іл 122. | 3'-аміно-бензізоксазол-5-іл | ряї-а се 3-Е-2'-амінометил-(1, 11- т с 25 біфен-4-їл 123 | 3'-аміно-бензізоксазол-5-іл | рлі-а СЕ 3-Е-2(М- 565 (8) піролідинілметил)-| 1, 1|- біфен-4-іл 124 | 3'-аміно-бензізоксазол-5-іл сів 3-Е-2'-(М-імідазол- 1- 562 ілметил)-(1,11-біфен-4-іл Га») 125 | У-аміно-бензізоксазол-5-іл | рхі-а СЕ» 3-Е-2-01 М - 680 30 бутоксикарбоніл)- | со піперазинілметил)-| І, Г1- біфен-4-іл ї- 126 | 3'-аміно-бензізоксазол-5-іл | раї-а С 3-Е-2-(М-(4"-ММ- 616 диметиламіно)- ч- піридинметил)- 1, 11-біфен- 4-іл
Зо 127 | З-аміно-бензізоксазол-5-іл | рлі-а | СЕ) (| 3-В-2-("М- о
І піперазинілметил)-|1,171- біфен-4-іл 128 | 3'-аміно-бензізоксазол-5-іл Сі 3-Е-2-(1"М-метил- 1"М- 695 « морфолін)-метил)-Ц - 40 біфен-4-іл 8 129 | 3-аміно-бензізоксазол-5-іл | ргі-а СЕЗ 3-Е-2-(М-морфолінометил) с -П,171-біфен-4-іл ч 130 | 3'-аміно-бензізоксазол-5-іл | рхі-а СЕЗ 3-Е-2'-((М-метил- 555 «» М-метокси)-амінометил)- 1,11-біфен-4-іл 131 | 3-аміно-бензізоксазол-б-іл оц Се 3-Е-2-СНзЗВО І, Г)-біфен- | 493 45 А-іл 4-л -І 133 3'-аміно-бензізоксазол-з-іл | рхі-а - 3-Е-2-СНУМНБО»-1,11- 575 біфен-4-іл -І 134 | З'єаміно-бензізоксазол-З-іл | їх СЕ 2-(СНУ»МСН»-3-- 473 50 1,11-біфен-4-іл (Фе) 135 | 3-аміно-бензізоксазол-5-іл | рія // СНзСН». | 244СНЗ»МСН»-3-Е- 499 1.11-біфен-4-іл 2 136 | 3і-аміно-бензізоксазол-5-іл | рлі-а | СВзЗСН». | 2-Е-(24«СНЗЬМСН»- 489 імідазол- І-іл)феніл
Наступні таблиці містять зразки прикладів даного винаходу. Кожний елемент у кожній таблиці призначений 55 для того, щоб з'єднуватися з кожними формулами на початку таблиці. Наприклад, Приклад 1 у Таблиці 2 о призначається для того, щоб бути з'єднаним з кожною з формул аї-уУв.
Таблиця 2 о сі
М н М. д х во Щі 2 М див ро 7 М. див «Б 2 АВ
А ща ще ще кн, ня Мов, "лів б5 а ке - Ст ав мли з ке» - ВС » "вс ікс : : со » ве вн с в - СЕ а де- 50СН» ь де своюн ; вх що зКе- хлор вве - 50ХСН еВ тдв- бром вед - бю скискюр я хх; тором, ь Ве - бром се ке - хлор 58: - СФОСНЬ мас сцо чих о Ве - СТ»ОСН» ек-сНосі се КЗ СНООСН зе р - їй що | Х че ни " Ї 5 б Я мок н за о фосткв р м
Мн, С р др - СНУ й Що
ФфЕи- ев ши ши ше
Ів ! ;
Мгос, ек СН, Бву-св фе 5ФСтЬ са Кт ВОСНЬ пк»-500ї й де т хлор о Ка т 50СН» г де ТБосв т те : ков с Ко - хлор г К. - 50ХСН 5 де- СОН, тве- сок ; висо пост е в, -сосн ї К - бром о В СВ»ОСН, 5 ве-стосі з ВИ 2 СНООСНУ т р м
С Ї. чн сі ;
М. й Фо р х Щі в ау ; , ка седиВ
М : й що Ц м С с аке-ст, й "ес . т ШИ - о : - а ; х: щй їв ко -с65 1і Кк - СНз ва ве - 80СН, зв, Осн; сде-с, в В" -50СН х Ку Осн» ике-вос 57 -50СН, ї в вок ів - 50. -ви- хлор й ввів бро, вве зо вЖоюв інве бром кс о ле Ів і й ; сон, їв ке - СОсН; ї ве - бром ке - СОС, Ні Ки - СОСН; і 5 Ве - СТОСН» (ее) й пе іх
НА Мом ) н щ ї
М ) дурити АЙ х в зв С с м м Її НА с мн, М. і пве-сн, с М вкн-св вКитсН ; вки -ВСЬ ев, « з вит, е яиссю вки - св зв во м Ве - вок : ке що дю у двток з ви -50 Ні ї о 5СНІ їЕк, ве С; ім Кк" - 5ОСН, іве- бром к Ка7 кпор вне 8 с рве спо Я в» - бром іде хлор ! ч НОСНЬ Кк де - СОС» ті й бром скит м я Стос; й вв: Сост і 5 Ве - СОСНИ, с,
М н Щ нд зм М н, ди ну кої ой
Ї Фо рі х 1
М. Й - Мн, ! Соя Й . ка їх ще мн, Це тдв- СЕ тк Мн
І тд - 5СН, » с що в з о КСВ, окт 5 т ке вс, їз ве - 5СВ о се (ее) те де й 50СН ш де Гвост в ве: - по В; бом в де т 5ОСН, м В т ость сз я пед мор онтвосн, пок ї с о 5 Ве - СТОСН» ні ві СОСНЬ окис 5 В!» - СНООСН, ок Ку, 7 СОСНУ а- оз В: - СНЮСН, 60 65 ле те п с с с
МК вн і н КК нн 7 М. р чи р ди хе й АВ с фо ов ! дм ня А я
Ї Ї
І ри Мах Мах
У отвв, рів - СВ ті Ве - СВ Фе - СН рве СВ зв-СЬ фЕ"-сь рі" -5СН, т В -5СН; Ф 8 - 5СНУ рі В - 5ОСН ті В: - 5ОСН, дв - 5ОСН» т ве - 50СН -тз Ве - 805СН д5 ве - 80СНа ро Ксхлор 16 ве хлор дов - хлор р ке - бром її пе - бром Ф ве - бром ре" - СОН, тв В - СОСНУ ФА - СОС» ро Ки - СОСНУ 1 К" - СТОСН» ФВ - СТОСН» м з ве са с-й с ву
Й
- к-ео "зв щеня вів - СН, В - СН щ В - СН в -сЕ, ьЕи-сВ ш В - СЕ з В" -5СНУ вЕ-5СсН з ВА: - ЗСН; ва В: - ВОСНУ ци - 5ОСН щш Ве - 5ОСН; 85 КК -802СНІ в - 50СН м Ве - 50СН, 5 ве - хлор ГЯ ве - хлор че ве - хлор 57 В." бром БК" - бром шви бром я Ки - СОС в ве - СОС пв КО - СОСЕН» во К" - СНОСНУ вв - СТОСН; п В - СВООСНУ н й сч 7 са ще вк З
М. М. бе йте бите о на
Й
Мов І р
М ув" ен т Ве - СНУ хз Ка - СЕ ха ВА - СЕЗ | «в) уз ке - 5СН хз ве - СН ха В! - 8ОСН; ха В - 8ОСН Ге) у В - 80СНе хі КО" -50СН» ме В!" - хлор ме В - хлор хз В - бром за КЕ: я бром у хм ви - СОН ма Ве - СОН зо КІ" - СН»ОСН зо ВІ: - СНЮСН» І з ле р А іт) о щи МК вн
В. -М. в М. ду о ре й
Ї
Ма і «
М їн, - 0 хів - СВ ув - СН, - с хи - СВ у В - СЕЗ ху В - 8СНУ уз В" СН хи - БОСН» ух В" - 8ОСНУ в! » х5 В" - 50,СН; ус" -805СН " хо ее хлор ує Вис ююр хи" - бром угВ и - бром хв ве - СОН; ув Ве - СОН; хо К- СТОСЕ; . ус В" - СЮСН» -1 Ще В 1 феніл 2-(аміносульфоніл)феніл й 2 феніл 2-(метиламіносульфоніл)феніл -І 3 феніл 1-піролідинокарбоніл 4 феніл 2-(метилсульфовіл)феніл
Ге» ШИН бо б5 феніл 4-морфоліно 6 феніл 2-(1-СЕз-тетразол-2-іл)феніл 7 феніл 4-морфолінокарбокіл 8 2-піридил 2-(аміносульфоніл)феніл 5 9 2-піридид 2-(метиламіносульфоніл)феніл 2-піридил 1-піролідинокарбоніл ! 1 з піридня три -птридил -морфоліно 13 2-піридил 2-(1-СЕз-тетразол-2-іл)феніл 14 2-піридил 4-морфолінокарбоніл
З-піридил 2-(аміносульфоніл)феніл 70 16 З-піридил 2-(метиламіносульфоніл)феніл 17 З-піридил 1-піролідннокарбоніл
ІВ у пірнднл піні нин -піридил -морфоліно
З-піридил 2-(1-СЕз-тетразол-2-іл)феніл 21 З-піриднл 4-морфолінокарбоніл 22 2-піримідил 2-(аміносульфоніл)феніл 15 23 2-піримідил 2-(метиламіносульфоніл)феніл 24 2-піримідил 1-піролідинокарбоніл 2-піримідил 2-(метилсульфоніл)феніл 26 2-шримідил 4-морфоліно 27 2-піриміднл 2-(1-СЕз-тетразол-2-1л)феніл 28 2-піримідил 4-морфолінокарбоніл 29 5-піримідил 2-(аміносульфоніл)феніл 20 30 5-піримідил 2-(метиламіносульфоніл)феніл 31 З-піримідил І-піролідинокарбоніл 32 З-піримідил 2-(метилсульфоніл)феніл 33 5-піримідил 4-морфоліно 34 5-мпіримідил 2-01-СЕз-тетразол-2-іл)уфеніл
З-піримідил 4-морфолінокарбоніл 36 2-СІ-феніл 2-(аміносульфоніл)феніл см 25 37 2-С1-феніл 2-(метиламіпосульфоніл)феніл 38 2-СІ-феніл - 1-піролідинокарбоніл Ге) 39 2-СІ-феніл 2-(метилсульфоніл)феніл 2-СІ-феніл 4-морфоліно 41 2-СІ-феніл 2-(1-СЕз-тетразол-2-іл)феніл 42 2-СІ-феніл 4-морфолінокарбоніл 43 2-Е-февіл 2-(аміносульфоніл)феніл (ав) зо 44 2-Е-феніл 2-(метиламіносульфоніл)феніл 2-Е-феніл 1-піролідинокарбоніл (ее) 1 У кфенл пр сні -Е-феніл 4-мерфоліно 48 уклен 2-4(1-СеЕз-тетразол-2-іл)феніл те 49 2-Е-феніл 4-морфолінокарбоніл 2,5-діЕ-феніл 2-(аміносульфоніл)феніл - з5 51. 2,5-діЕ-феніл 2-(метиламіносульфоні. і 52 2,5-діЕ-феніл он рснія юю 53 2,5-дір-феніл 2-(метилсульфоніл)феніл 54 2,5-дік-феніл. 4-морфоліно 25-ді Е-феніл 2-0Е-Сез-тетразол-2-іл)феніл 56 2,5-лік-февіл 4-мерфолінокарбоніл 57 феніл 2-(М-піролідиніл-метил)феніл « 58 Феніл 2-(М-піперидиніл-метил)феніл 59 Феніл 2-(М-морфоліно-метил)феніл 40 60 феніл 2-(М,М-метил-морфолін-метил)феніл З ві феніл 2-(М-піридин-метил)феніл с ва фен зма наслнванно) піриднн-метнлуфеніх і -(М-азатиніл-метил)феніл ч » 64 феніл 2-(М-азетідиніл-метил)феніл и 65 феніл 2-(М-піперазиніл-метял)феніл - фе 66 Ффевіх 2-(М.М-ВОС-піперазиніл-метилуфеніл 57 Ффеніл Й 2-(М-імідазоліл-метил)феніл 68 февіл 2-(М-метокси-М-метиламіно-метил)феніл 45 69 феніл 2-(М-піридоніл-метил)феніл с 70 феніл 2-(М-(МУМ'-диметингідразиніл-метилуфеніл
Щ фени о енівнн Й еНнІЛ «(гч-гуанідиніл)Іфеніл -І 73 феніл 2-(імідазоліл)феніл 74 феніл 2-(імідазолідиніл)феніл 75 феніл 2-(імідазолідиніл-сульфоніл)феніл -І 76 феніл 2-(2-піролідиніл)феніл 50 77 феніл 2-(2-піперидиніл)феніл 78 феніл 2-(амідиніл-метил)феніл (ее) 79 феніл 2-(2-імідазолідиніл-метил)феніл 80 феніл 2-(М-(2-аміноімідазоліл)-метил)феніл о 81 феніл 2-диметиламіноімідазол- 1-іл 82 феніл 2-(3-амінофеніл) 83 феніл 2-(3-піролідинілкарбоніл) 84 феніл 2-гліциноїл 85 феніл 2-(імідазол- 1-ілацетил) 86 2-піриділ 2-(М-піролідиніл-метил)феніл 55 87 -піриділ 2-(М-піперидиніл-метил)феніл 88 2-піриділ 2-(М-морфоліно-метия)феніл
Ф! 89 2-піриділ 2-(Му.М'-метилморфолін-метил)феніл 90 2-піриділ 2-(М-піридин-метил)феніл юю їй зу пірндіх зони метолуреніх «прид «(мМ-азатиніл-метил креніл 93 2-піриділ 2-(М-азетідиніл-метил)феніл 94 2-піриділ 2-(М-піперазнніл-метил)феніл 95 2-піриділ 2-(М,М-ВОС-піперазиніл-метил)феніл во 96 2-піриділ 2-(М-імідазоліл-метил)феніл б5
97 2-піриділ 2-(М-метокси-М-метиламіно-метил)феніл 98 2-піриділ 2-(М-піридоніл-метил)феніл й 99 2-піриділ 2-(М-(МуМ'-диметилгідразиніл-метил)феніл 100 2-піриділ 2-(амідиніл)феніл 101 2-піриділ 2-(М-гуанідиніл)феніл 102 2-шриділ 2-(мідазоліл)феніл 103 2-піриділ 2-(імідазолідиніл)феніл. й 104 2-піриділ 2-(імідазолідиніл-сульфоніл)феніл 105 2-піриділ 2-(2-піролідиніл)феніл 106 2-піриділ 2-(2-піперидиніл)феніл 107 2-піриділ 2-(амідиніл-метил)феніл 108 2-піриділ 2-(2-імідазолідиніл-метил)феніл 109 2-пірнділ 2-(М-(2-аміноімідазоліл)-метил)феніл 110 2-піриділ 2-диметиламіноїмілазол- 1-іл 111 2-піриділ 2-(3-аміпофеніл) 112 2-піриділ 2-3-піролідинілкарбоніл) 113 2-піриділ 2-тліциноїл 114 2-піриділ 2-(імідазол- 1-ілацетил) 115 3-піриділ 2-(М-піролідиніл-метил)феніл 116 3-піриділ 2-(М-піперидиніл-метил)феніл 117 З-піриділ 2-(М-морфоліно-метил)феніл 118 З-піриділ 2-(М.М'-мегилморфолін-метил)феніл 119 З-піриділ 2-(М-піридин-метил)феніл 120 3-піриділ 2-(М-4-(М,М'-диметиаміцо)-піридин-метил)феніл 121 3-шіриділ 2-(М-азатиніл-метил)феніл 122 З-піриділ 2-(М-азетідиніл-метил)феніл 123 З-триділ 2-(М-піперазиніл-метил)феніл 124 З-піриділ 2-(М,М-ВОС-піперазикіл-метил)феніл 125 З-піриділ 2-(М-імідазоліл-метил)феніл 126 З-піриділ 2-(М-метокси-М-метиламіно-метил)феніл 127 З-піриділ 2-(М-пірилоніл-метил)феніл 128 З-піриділ 2-(МА(ММ'-диметилгідразиніл-метил)феніл 129 З-піриділ 2-(змідиніл)феніл 130 З-піриділ 2-(М-гуанідиніл)феніл 131 З-піриділ 2-(імідазоліл)феніл 132 З-піриділ 2-(імідазолідиніл)феніл 133 З-піриділ 2-(імідазолідиніл-сульфоніл)феніл 134 З-піриділ 2-(2-піролідиніл)феніл 135 З-піриділ 2-(2-піперидиніл)феніл 136 3-шіриділ 2-(амідиніл-метил)феніл 137 3-піриділ 2-(2-імідазолідиніл-метил)феніл 138 З-піриділ 2-(М-(2-аміноїмідазоліл)-метил)феніл 139 З-піриділ 2-диметиламіноїмідазол- 1-іл с 140 З-піриділ 2-(3-амінофеніл) 141. З-піриділ 2-(З-піролідинілкарбоніл) Ге) 142 3-піриділ 2-гліпивоїл 143 З-піридил 2-(імідазол- І-ілацетил) 144 2-піримідил 2-(М-піролідиніл-метил)феніл 145 2-піримідил 2-(М-пінеридиніл-метил)феніл 146 2-піриміднл 2-(М-морфоліно-метид)феніл ав 147 2-піримідил 2-(М.М'-метилморфолін-метнл)феніл 148 2-піриміднл 2-(М-піридни-метил)феніл 149. 2-піримідил 2-(0М-4-(М,М'-диметиаміно)-піридин-метил)фенія (ее) 150 2-піримідил 2-(М-азатиніл-метил)феніл 154 2-тпіримідил 2-(М-азетідиніл-метил)феніл М 152 2-піриміднл 2-(М-піперазиніл-метилуреніл 153 2-піримідил 2-(М,М-ВОС-піперазиніл-метил)феніл 154 2-піриміднл 2-(М-імідазоліл-метил)феніл у 155 2-піримідил 2-(М-метокси-М-метиламіно-метил)феніл 156 2-піриміднл 2»(М-піридоніл-метил)феніл
З5 157 2-піриміднл 2-(М-(МуМ'-диметилгідразиніл-метил)феніл Іс) 158 2-піримідил 2-(аміднніл)феніл 159 2-піримідил 2-(М-гуанідиніл)феніл 160 2-піримідил 2-(імідазоліл)феніл 161 2-піримідил 2-(імідазолідиніл)феніл 162 2-піримідил 2-(імідазолідиніл-сульфоніл)феніл « 163 2-піримідил - 2-(2-піролідиніл)феніл 164 2-піримідил 2-(2-піперидиніл)феніл 165 2-піримідил 2-(амідиніл-метил)феніл - 166 2-піримідил 2-(2-імідазолідиніл-метил)феніл с 167 2-піриміднл 2-(М-(2-аміноімідазоліл)-метил)феніл 168 2-піримідил 2-диметиламіноіїмідазол- 1-іл
Г. » 169 2-піриміднл 2-(3-амінофеніл) г 170 2-піриміднл 2-(3-піролідинілкарбоніл) 171. 2-шримідил 2-гліциноїл 172 2-піримідил 2-(імідазол- 1-ілацетил) 173 2-СІ-фенл 2-(М-піролідиніл-метил)феніл 174. 2-СіІ-феніл 2-(М-піперидиніл-метил)феніл (9! 175 2-СІ-феніл 2-(М-морфоліно-метил)феніл 176 2-СІ-феніл 2-(Му/М'-метилморфолін-метил)феніл 177 2-СіІ-феніл 2-(Манридин-метил)феніл -| 178 2-Сі-феніл 2-(М-А-(М, М -диметнаміно)-піридин-метил)феніл 179. 2-СІ-феніл 2-(М-азатиціл-метил)феніл -І 180. 2-СІ-феніл 2-(М-азетідиніл-метил)феніл 181. 2-СІ-феніл 2-(М-піперазиніл-метил)феніл 182. 2-Сі-феніл 2-(МуМ-ВОС-піперазиніл-метил)феніл (ее) 183 2-СІ-феніл 2-(М-імідазоліл-метил)феніл 184 2-Сі-феніл 2-(М-метокси-М-метиламіно-метил)феніл оз 185 2-СіІ-феніл 2-(М-піридоніл-метил)феніл 186. 2-Сі-феніл 2-0М-(М,М'-диметилгідразиніл-метил)феніл 187. 2-СІ-феніл 2-(амідиніл)феніл 188 2-СІ-феніл 2-(М-гуанідиніл)феніл ко 60 б5
189. 2-С1-феніл 2-(імідазоліл)феніл 190. 2-СІ-феніл 2-(імідазолідивіл)феніл 191. 2-Сі-феніл 2-(імідазолідиніл-сульфоніял)феніл 192 2-СІ-феніл 2-(2-піролідиніл)феніл 193. 2-СІ-феніл 2-(2-піперидиніл)феніл 194. 2-СІ-феніл 2-(амідиніл-метил)феніл 195. 2-СІ-феніл 2-(2-імідазолідиніл-метил)феніл 196 2-СІ-феніл 2-(М42-аміноімідазоліл)-метил)феніл 197 2-СІ-феніл 2-диметиламіноімідазол- 1-іл 198 2-СІ-феніл 2-(3-амінофеніл) 199. 2-СІ-феніл 2-(3-піролідинілкарбоніл) 200 2-СІ-феніл 2-гліциноїл 201 2-СІ-феніл 2-(імідазол- 1-ідацетил) 202 2-Е-феніл 2-(М-піролідиніл-метил)феніл 70 203 2-в-феніл 2-(М-піперидиніл-метил)феніл 204 2-Е-феніл 2-(М-морфоліно-метил)феніл 205 2-Е-феніл 2-(М,М'-метилморфолін-метил)феніл 206 2-Е-феніл 2-(М-піридин-метил)феніл 207 2-Е-феніл 2-(М-4-(М,М'-диметнаміно)-піридин-метилуфеніл 208 2-Е-феніл 2-(М-азатиніл-метил)феніл 299 2-Е-феніл 2-(М-азетідипіл-метил)феніл 210 2-Е-феніл 2-(М-піперазиніл-метил)феніл 75 211. 2-Е-феніл 2-(М/М'-ВОС-піперазиніл-метил)феніл 212 2-Е-феніл 2-(М-імідазоліл-метил)феніл 213 2-Е-феніл 2-(М-метокси-М-метиламіно-метил)феніл 214 2-Е-феніл 2-(М-піридоніл-метил)феніл 215 2-Е-феніл 2-(М-(ММ'-диметилгідразиніл-метил)феніл 216 2-Е-феніл 2-(амідиніл)феніл 217 2-Е-феніл 24(М-гуанідиніл)феніл 218 2-Е-феніл 2-(імідазоліл)феніл 219. 2-Е-феніл 2-(імідазолідинілуреніл 220 2-Е-феніл Й 2-(імідазолідиніл-сульфоніл)феніл 221 2-Е-февіл 2-(2-піролідиніл)феніл 222 2-Е-феніл 2-(2-піперидиніл)феніл 223 2-Е-феніл 2-(амідиніл-метил)феніл 224 2-Е-феніл 2-(2-імідазолідиніл-метил)феніл 225 2-Е-феніл 2-(М-(2-аміноімідазоліл)-метил)феніл с 226 2-Е-феніл 2-диметиламіноїмідазол- 1-іл 227 2-Е«феніл 2-(3-амінофеніл) 29 228 2-Е-феніл 2-(3-піролідинілкарбоніл) Го) 229 2-Е-феніл 2-гліциноїл 230 2-Е-феніл 2-(імідазол- 1-ілацетил) 231 2,5-діЕ-феніл 24(М-піролідиніл-метил)феніл 232 2,5-діЕ-феніл 2-(М-піперидиніл-метил)феніл 233 2,5-діг-феніл 2-(М-морфоліно-метил)феніл 234 2,5-діЕ-феніл 2-(М,М'-метилморфолін-метил)феніл (ав) 30 235 2,5-дік-феніл 2-(М-піридин-метил)феніл (оо) 236 2,5-діЕ-феніл 2-(М-4-(М.М'-диметиаміно)-піридин-метил)феніл 237 2,5-діЕ-феніл 2-(М-азатиніл-метилуфеніл 238 2,5-дік-феніл 2-(М-азетідиніл-метил)феніл ї- 239 2,5-ді!ї-феніл 2-(М-піперазиніл-метил)феніл 240 2,5-діЕ-феніл 24М,М-ВОс-піперазиніл-метил)феніл ч- 241. 2,5-діє-феніл 2-(М-імідазоліл-метил)феніл 742 2,5-діЕ-феніл 2-(М-метокси-М-метиламіно-метил)феніл 35 243 2,5-діЕ-феніл 2-(М-піридоніл-метил)феніл Іо) 244 2,5-діЕ-феніл 2-(МА(ММ'-диметилгідразиніл-метил)феніл 245 2,5-дік-феніл 2-(амідиніл)феніл 246 2,5-дір-феніл 2-(М-гуанідипіл)феніл 247 2,5-діЕ-феніл 2-(імідазоліл)феніл 248 2,5-діЕ-феніл 2-(імідазолідиніл)феніл « 249 2,5-діЕ-феніл 2-(імідазолідиніл-сульфоніл)феніл 250 2,5-діЕ-феніл 2-(2-піролідиніл)феніл 40 251 2,5-діє-феніл 2-(2-піперидиніл)феніл - 252 2,5-діЕ-феніл 2-(амідиніл-метил)феніл с 253 2,5-діЕ-феніл 2-(2-імідазолідиніл-метил)феніл 254 2,5-діЕ-феніл 2-(М-(2-аміноїмідазоліл)-метилуфеніл і. з» 255 2,5-діЕ-феніл 2-диметиламіноїмідазол- І-іл и 256 2,5-діЕ-феніл 2-(3-амінофеніл) 257 2,5-діЕ-февіл 2-(3-піролідинілкарбоніл) 258 2,5-діЕ-феніт 2-гліциноїл 45 259 2,5-діЕ-феніл 2-(імідазол- І-ілацетил) (9) Таблиця 3 -| у М м щі М. М
Й М н М Н -і тд-В М -в М д-в о о ни о 50 (ее) І є а Ще Ь ще й
МН На Мне Мне і)
Кв ме С ук ку ук д-В -В -8 | ЩО е Що '
М Мне З нам Мн, ов. о і Є ї
Ге) не мА рі А у мі у
І | п | й 60 М Мне з ш мно . «йон с й СУ; й 2 ну ну нам. М М, М
ФВ ФВ Є кв - ; І 2 Кк | 2 І 65 Мовні! М мне М он у м м А
М І н й ще і н
М О.В М
Ге) А о д-В
М
(щі вся т Х 2 п
М
Мне нам М оно в т ну М н 70 М дв М, 0 00А- боА-В
М
Є - о ХЛ
М смн. нам М'сюн. В нм М і Мр " й Не нд
Ге) д-В в, о д-В (Ц ли
М тн; й че мн
І М нм М / ми нд нж М н
М -В 2 М о о А-В т з Се ' їй
Мне М о смн. (о)
В са
Ка к. Й а и ук
ФА о 00А-В (ав)
М
(щі се т АХ р п (ее)
М мно Нам М мне -
М ло
М мл М. ні НВ доА-В о М д-в Ів)
М ці т о Ж я
Мосмна нам Мо смне СВ су кт 7 рі А у Не нд З с Фо д-в Є д-в . я Се 9 Ї '
Мне М мне
Гх М с Ном М І Н М Н
Мово и у - І о д-В Ге) д-В - Се 8 (щ - і со 50 Мне М осмне 62 ко 60 65
М. М. М щ | МА н М -й н
М М М На М в до о АВ На о А о к 1 ! - М ! м
Мн Мом Мой кн . М.
С ку вв
У щи Нам у
Єв но Фа-в дон
М ра х М 2 У М ро 7 "М смна МОсмн; мн. є о ном і А;
М н ду Фкв й Фе в
М
СА» А, мй- я
Нам у А у нд й М -в у о д-В пе
Со у 2 ва мом мне Мом щ; м З вн ик - д-В М 5 с З
Ї ве нам Ам Й н 9
М свн | се ? Й я М х о
М м-н у в її М. в КК Ко с 2 (9) зон і о р ї, со м і А х М ще ще - ; Ї "д-В зй тА-В д- у
ЦІ
Є Мне Кк г МН Іо) ме М. ій М
Нж М й Нам М н - пт с ФІ Мне М Мн» пп . т п М Нн М н пох в ох в ки М М ди ку АД му АД о (9) яз а
Не На 1 : с оо ї Б рр -1 ї- о М-8 - "М Нв УМ М в
Кур би ТА (ее) о ак: д оз На с но чу ї І т
Мм-0 0 М-о ко бо б5
1 феніл 2-(аміносульфоніл)феніл 2 феніл 2-(метиламіносульфоніл)феніл
З феніл 1-піролідннокарбоніл 4 феніл 2-(метилсульфоніл)феніл феніл 4-морфоліно 5 6 феніл 2-(1-СЕз-тетразол-2-іл)феніл 7 феніл 4-морфолінокарбоніл 8 2-піриднл 2-(аміносульфоніл)феніл 9 2-піриднл 2-(метиламіносульфоніл)феніл 2-піридил І1-піролідинокарбоніл 11000 2-піридил 2-(метилсульфоніл)феніл 12 2-піридил 4-морфоліно 13 2-пірндвл 2-(1-СЕз-тетразол-2-іл)феніл 14 // 2-піридил 4-морфолінокарбоніл 70 15 З-піридил 2-(аміносульфоніл)феніл 16 З-піриднл 2-(метиламіносульфоніл)феніл 17 З-піридил 1-шролідинокарбоніл 18 З-піридил 2-(метилсульфоніл)феніл 19 З-піридил 4-морфоліно 20 З-піридил 2-(1-СЕз-тетразол-2-іл)феніл 21 З-піридил 4-морфолінокарбоніл 22 2-піримідил 2-(аміносульфоніл)феніл 23 2-піримідил 2-(метиламіносульфоніл)феніл 24 2-піримідил 1-піролідинокарбоніл 25 2-піримідил 2-(метилсульфоніл)феніл 26 2-піримідил 4-морфоліно 27 2-піримідил 2-(1-СЕ-тетразол-2-іл)феніл 28 2-піримідил 4-морфолінокарбоніл 29 5-піримідил 2-(аміносульфоніл)феніл 30 5-піримідил 2-(метиламіносульфоніл)феніл 31 5-піриміднл 1-піролідинокарбоніл 32 5-піримідил 2-(метилсульфоніл)феніл 33 5-тримілил 4-морфоліно 34 5-піриміднл 241-СЕ-тетразол-2-іл)феніл 35 5-піримідил 4-морфолінокарбоніл 36 2-С1-феніл 2-(аміносульфоніл)феніл 37 2-Сі-феніл 2-(метиламіносульфоніл)феніл 38 2-СІ-феніл 1-піролідинокарбоніл. 39 2-СІ-феніл 2-(метилсульфонілфепіл 40 2-СІ-феніл 4-морфоліно 41. 2-Сі-феніл 2-(1-СЕ-тетразол-2-іл)феніл с 42 2-Сі-феніл 4-морфолінокарбоніл 43 2-Е-феніл 2-(аміносульфоніл)феніл Ге) 44 2-БЕ-феніл 2-(метиламіносульфоніл)феніл 45 2-К-феніл 1-піролідннокарбоніл 46 2-Е-феніл 2-(метилсульфоніл)феніл
АТО 2-Е-феніл 4-морфоліно 48 2-Е-феніл 2-(1-СЕз-тетразол-2-іл)феніл 49 2-Е-феніл а-морфолінокарбоніл ав) 50 2,5-діє-феніл 2-(аміносульфоніл)феніл 51. 2,5-дік-феніл 2-(метиламіносульфоніл)феніл со 52 2,5-діЕ-феніл 1-піролідикокарбоніл 53 2,5-діє-феніл 2-(метилсульфоніл)феніл 54 2,5-діЕ-феніл 4-морфоліно у 55 2,5-діЕ-феніл 2-(1-СЕз-тетразол-2-іл)феніл 56 2,5-діЕ-феніл А-морфолінокарбоніл їч- 57 феніл 2-(М-піролідиніл-метил)феніл 58 феніл 2-(М-піперидиніл-метил)феніл 59 феніл 2-(М-морфоліно-метил)феніл юю 60 феніл 2-(М.М-метил-морфолін-метил)феніл 61 феніл 2-(М-піридин-метил)феніл 62 феніл 2-(М-4-(М,М'-диметнаміно)-піридин-метил)феніл 63 феніл 2-(М-азатиніл-метил)феніл 64 феніл 2-(М-азетідиніл-метил)феніл 65 феніл 2-(М-піперазиніл-метил)феніл « 66 феніл 2-(МИЖ-ВОС-піперазиніл-метил)феніл 67 феніл 2-(М-імідазоліл-метил)феніл 2 68 феніл 2-(М-метокси-М-метяламіно-метил)феніл 69 феніл 2-(М-піридоніл-метил)феніл с 70 феніл 2-(М-(М,М'-диметилгідразиніл-метил)феніл 71 феніл 2-(амідиніл)феніл в! з» 72 феніл 2-(М-гуанідиніл)феніл п 73 феніл 2-(імідазоліл)феніл 74 феніл 2-(імідазолідиніл)феніл 75 феніл 2-Смідазолідиніл-сульфоніл)феніл 76 феніл 2-(2-піролідиніл)феніл т фен 2-(2-піперидиніл)феніл 1 78 феніл 2-(амідиніл-метил)феніл 79 феніл 2-(2-імідазолідиніл-метил)феніл 80 феніл 2-(М-(2-аміноїмідазоліл)-метил)феніл - І 81 феніл 2-диметиламіноїмідазол- І-іл 82 феніл 2-(3-амінофеніл) -І 83 феніл 2-(3-піролідинілкарбоніл) 84 феніл 2-гліциноїл 85 феніл 2-(імідазол- 1-ілацетил) (ее) 86 2-піриділ 2-(М-піролідиніл-метил)феніл 87 2-піриділ - 2-(М-піперидиніл-метил)феніл о 88 2-піриділ 2-(М-морфоліно-метил)феніл 89 2-піриділ 2-(М,М'-метилморфолін-метил)феніл ко 60 б5
90 2-шриділ 2-(М-піридин-метил)феніл 91 2-піриділ 2-(М-4-(М,М'-диметиаміно)-піридин-метил)феніл 92 2»піриділ 2-(М-азатиніл-метил)феніл 93 2-піриділ 2-(М-азетідиніл-метил)феніл 94 2-піриділ 2-(М-пілеразиніл-метил)феніл 95 2-піриділ 2-(М,м-ВОС-піперазиніл-метил)феніл 96 2-тіриділ 2-(М-імідазоліл-метил)феніл 97 2-піриділ 2-(М-метокси-М-метиламіно-метил)феніл 98 2-піриділ 2-(М-піридоніл-метилуфеніл 99 2-піриділ 2-(М-(ММ'-диметилгідразиніл-метил)феніл 100 2-піриділ 2-(амідиніл)феніл 101 2-піриділ 2-(М-гуапідиніл)феніл 102 2-піриділ 2-(мідазоліл)феніл 103 2-піриділ 2-(імідазолідиніл)феніл 104 2-піриділ 2-(імідазолідиніл-сульфоніл)феніл 105 2-піриділ 2-(2-піролідиніл)феніл 106 2-піриділ 2-(2-піперидиніл)феніл 107 2-піриділ 2-(амідиніл-метил)феніл 108 2-пшриділ 2-(2-їмідазолідиніл-метил)феніл 109 2-піриділ 2-(М-0-аміноїмідазоліл)-метил)феніл
ПО 2-піриділ 2-диметниламіноімідазол- І-іл
ПО 2-піриділ 2-(3-амінофепіл) 112 2-піриділ 2-(3-піролідинілкарбоніл) 113 2-піриділ 2-гліциноїл 114 2-піриділ 2-(імідазол- І-ілацетил) 115 З-піриділ 2-(М-піролідиніл-метил)феніл 116 З-піриділ 2-(М-піперидиніл-метил)феніл 117 3-піриділ 2-(М-морфоліно-метил)феніл 118 3-піриділ 2-(М.М-метилморфолін-метил)феніл 119 3-пшіриділ 2-(М-піридин-метил)феніл 120 З-піриділ 2-(М4-4-(М,М'-диметнаміно)-піридин-метил)феніл 121 З-піриділ 2-(М-азатиніл-метил)фепіл 122 З-піриділ 2-(М-азетідиніл-метил)феніл 123 З-піриділ 2-(М-піперазиніл-метил)феніл 124 З-піриділ 2-(М.М-ВОС-піперазиніл-метил)феніл 125 З-піриділ 2-(М-імідазоліл-метил)феніл 126 3-шриділ 2-(М-метокси-М-метиламіно-метил)феніл 127 З-піриділ 2-(М-піридопіл-метил)феніл 128 З-піриділ 2-(М-(ММ'-диметилгідразиніл-метил)феніл 129 З-піриділ 2-(амідинілуфеніл с 130 З-піриділ 2-(М-туанідиніл)феніл 131 З-піриділ 2-(імідазоліл)феніл Ге) 132 З-піриділ 2-(імідазолідиніл)феніл 133 З-піриділ 2-(мідазолідиніл-сульфоніл)феніл 134 3-шриділ 2-(2-піролідиніл)феніл 135 З-піриділ 2-(2-піперидипіл)феніл 136 З-піриділ 2-(амідиніл-метил)феніл о 137 З-піриділ 2-(2-імідазолідиніл-метил)феніл зо 138 З-піриділ 2-(М-(2-аміноімідазоліл)-метил)феніл 139 З-піриділ 2-диметиламіноїмідазол- 1-іл (со) 140 З-піриділ 2-(3-амінофеніл) 141 З-піриділ 2-(3-піролідинілкарбоніл) М 142 З-піриділ 2-гліциноїл 143 З-піридил 2-(імідазол- І-ілацетнл) 144 2-піримідил 2-(М-піролідиніл-метил)феніл че 145 2-піриміднл 2-(М-піперидиніл-метил)феніл 146 2-піримідил 2-(М-морфоліно-метил)феніл 147 2-піримідил 2-(М,М'-метилморфолін-метил)феніл ІС 148 2-піримідил 2-(М-піридин-метил)феніл 149 2-піримідил 2-(М-4-(М,М'-диметнаміно)-піридин-метилуремія 150 2-піримідил 2-(М-азатиніл-метил)феніл 151. 2-піримідил 2-(М-азетідиніл-метил)феніл 152 2-піримідил 2-(М-піперазиніл-метил)феніл 153 2-піримідил 2-(М,М'-ВОС-пінеразиніл-метил)феніл « 154 2-піримідил 2-(М-імідазоліл-метилуфеніл 155 2-піримідил 2-(М-метокси-М-метиламіно-метил)феніл шщ 156 2-піримідил 2-(М-піридоніл-метил)феніл с 157 2-піриміднл 2-(0М-(0ММ'-диметилгідразиніл-метил)феніл 158 2-піриміднл 2-(амідиніл)феніл ч 159 2-піриміднл 2-(М-гуанідиніл)феніл и » 160 2-піримідил 2-(імідазоліл)феніл 161 2-піримідил 2-(імідазолідиніл)феніл 162 2-піриміднл 2-(імідазоліднніл-сульфоніл)феніл 163 2-піриміднл 2-(2-піролідипіл)феніл 164 2-піриміднл 2-(2-пілперидиніл)феніл 165 2-піриміднл І 2-(амідиніл-метил)феніл 1 166 2-піриміднл 2-(2-імідазолідиніл-метил)феніл 167 2-піриміднл 2-(М-(2-аміпоімідазоліл)-метил)феніл -І 168 2-піриміднл 2-диметиламіноімідазол- 1-іл 169 2-тримідил 2-(3-амінофеніл) 170 2-піримідил 2-(3-шіролідинілкарбоніл) -І 171 2-піримідил 2-гліциноїл 172 2-шримідил 2-(імідазол- 1-ілацетил)
Го) 20 173 2-С1-феніл 2-(М-піролідиніл-метил)феніл 174 2-СІ-феніл 2-(М-піперидиніл-метил)феніл 175 2-СІ-феніл 2-(М-морфоліно-метил)феніл 2 176. 2-С1-феніл 2-(М.М'-метилморфолін-метил)феніл 177 2-СІ-феніл 2-(М-піридин-метил)феніл 178 2-СІ-феніл 2-(0М-4-(М,М'-диметнаміно)-піридин-метил)феніл 179. 2-СІ-феніл 2-(М-азатиніл-метил)феніл 180 2-СІ-феніл 2-(М-азетідиніл-метил)феніл 181. 2-СІ-феніл 2-(М-піперазиніл-метил)феніл ко 60 б5
182 2-СІ-феніл 2-(М.М'-ВоС-піперазиніл-метил)феніл 183 2-СІ-феніл 2-(М-імідазоліл-метил)феніл й 184 2-СІ-феніл 2-(М-метокси-М-метиламіно-метил)феніл 185 2-СІ-феніл 2-(М-піридоніл-метил)феніл 186 2-С1-феніл Й 2-(М-(ММ'-диметилгідразиніл-метил)феніл 187 2-СІ-феніл 2-(вмідиніл)феніл 188 2-СІ-феніл 2-(М-туанідиніл)феніл 189. 2-СІ-феніл 2-(імідазоліл)феніл 190. 2-СІ-феніл 2-(імідазолідиніл)феніл 191 2-СІ-феніл 2-(імідазолідиніл-сульфоніл)феніл 192 2-СІ-феніл 2-(2-піролідиніл)феніл 193 2-СІ-феніл 2-(2-піперидиніл)феніл 194 2-СІ-феніл 2-(амідипіл-метил)феніл 195 2-СІ-феніл 2-(2-імідазолідиніл-метил)феніл 196. 2-СІ-феніл 2-(М-(2-аміноїмідазоліл)-метил)феніл 197 2-СІ-феніл 2-диметиламіноімідазол- 1-іл 198 2-СІ-феніл 2-(3-амінофеніл) 199. 2-СІ-феніл 2-(3-піролідинілкарбоніял) 200 2-СІ-феніл 2-гліциноїл 201002-СІ-феніл 2-(імідазол- І-ілацетил) 202 2-Е-феніл 2-(М-піролідиніл-метил)феніл 203 2-Е-феніл 2-(М-піперидиніл-метил)феніл 204 2-К-феніл 2-(М-морфоліно-метил)феніл 205 2-Е-феніл 2-(М.М'-метилморфолін-метил)феніл 206 2-Е-феніл 2-(М-піридин-метил)феніл 207 2-Е-феніл 2-(М-4-(М,М'-диметнаміно)-піридин-метил)феніл 208 2-Е-феніл 2-(М-азатиніл-метил)феніл 209 2-Е-феніл 2-(М-азетідиніл-метил)феніл 210 2-Е-феніл 2-(М-піперазиніл-метил)феніл 211. 2-Е-феніл 2-(М.М-ВОС-піперазиніл-метил)феніл 212 2-Е-феніл 2-(М-імідазоліл-метил)феніл 213 2-Е-феніл 2-(М-метокси-М-метиламіно-метил)феніл 214 2-К-феніл 2-(М-піридоніл-метил)феніл 215 2-Е-феніл 2-(0М-(МУМ'-диметилгідразиніл-метил)феніл 216 2-Е-феніл 2-(амідиніл)феніл 217. 2-Е-фенід 2-(М-гуанідиніл)феніл 218 2-Б-феніл 2-(мідазоліліфеніл 219 2-Е-феніл 2-(імідазолідиніл)феніл 220 2-Е-феніл 2-(імідазолідиніл-сульфоніл)феніл с 221 2-Е-феніл 2-(2-піролідиніл)феніл 222 2-Е-феніл 2-(2-піперидиніл)феніл 223 2-КЕ-феніл 2-(амідиніл-метил)феніл Ге) 224 2-Е-феніл 2-(2-імідазолідиніл-метил)феніл 225 2-Е-феніп 2-(М-(2-аміноїмідазоліл)-метил)феніл 226 2-Е-феніл 2-диметиламіноімідазол- 1-іл 227 2-Е-феніл 2-(3-амінофеніл) 228 2-Е-феніл 2-(3-піролідинілкарбоніл) о 229 2-Е-феніл 2-гліциноїл 230 2-Е-феніл 2-(імідазол- І-ілацетил) 231. 2,5-діє-феніл 2-(М-піролідиніл-метил)феніл (оо) 232 2,5-лЛіЕ-феніл 2-(М-піперидиніл-метил)феніл 233 2,5-ДіЕ-феніл 2-(М-морфоліно-меткл)феніл чн 234 2,5-діЕ-феніл 2-(М,М'-метилморфолін-метил)феніл 235 2,5-діЕ-февіл 2-(М-піридин-метил)феніл 236 2,5-діЕ-феніл 2-(М-4-(М,М'-диметиаміно)-піридин-метил)феніл че 237 2,5-діЕ-феніл 2-(М-азатиніл-метил)феніл 238 2,5-діЕ-феніл 2-(М-азетідиніл-метил)феніл
ЗБ 239 2,5-діЕ-феніл 2-(М-піперазиніл-метил)феніл ІС 240 2,5-діЕ-феніл 2-«М.М-ВОС-піперазиніл-метил)феніл 241 2,5-діє-февіл 2-(М-імідазоліл-метил)феніл 242 2,5-діЕ-феніл 2-(М-метокси-М-метиламіно-метил)феніл 243 2,5-діЕ-феніл 2-(М-піридоніл-метил)феніл 244 2,5-діЕ-феніл 2-(М-(М,М'-диметилгідразиніл-метил)феніл 245 2,5-діЕ-феніл 2-(амідиніл)феніл « 246 2,5-ЛЕ-феніл 2-(М-туанідивіл)феніл 247 2,5-діК-феніл 2-(імідазоліл)феніл шщ 248 2,5-діЕ-феніл 2-(імідазолідиніл)феніл 249 2,5-діЕ-феніл 2-(імідазолідиніл-сульфоніл)феніл с 250 2,5-дік-феніл 2-(2-тіролідиціл)феніл 251. 2,5-діЕ-феніл 2-(2-піперидиніл)феніл и з» 252 2,5-діЕ-феніл 2-(амідиніл-метил)феніл п 253 2,5-діЕ-феніл 2-(2-імідазолідиніл-метил)феніл 254 2,5-ДіЕ-феніл 2-(М-(2-аміноїмідазоліл)-метил)феніл 255 2,5-діЕ-феніл 2-диметиламіноімі дазол- 1-їл 256 2,5-діЕ-феніл 2-(3-амінофекіл) 257 72,5-діЕ-феніл 2-(3-піролідинілкарбоніл) (9! 258 2,5-діЕ-феніл 2-гліциноїл 259 2,5-діЕ-феніл 2-(імідазол-1-ілацетил) - - бе 72 і) ко 60 б5
Таблиця 4 зе ї д Я с
М н
Й з СХ я щ р; див М М. й Я
Е дк МИ
АВ нм
М М й в, вк М яв, щі ав - сн ! Й зе ч ве с "лвІсе с 10 ах К" - СН дев ит ів 3 вА- зве за Ки еБОСЕ омАе- хо дес : аз КІ" - 805СН» "ке -оК пес ав В: - хлор Б; КЕ, - 50СН» й ве Твої аз В - бром ве Кк - хлор с ві нн - з. и те торс, и Кк - бром св ве - хлор во В: « СНЮСЕ» вк Сосна чве- сх - СфОСН а деоснюс со Ве х СН»ОСН» "
Ї пе
А. Х ї -м нм с ня 7 водив пом 4 М. у їй дов р М. са див р в І з й ; й й мн, Мо он дви фе з ев в явне ке 5св, 2ви-св 6бве- ;
ЧК. -ЗОСН шк» осі е де : хі
Фк» -50СТЬ ев ОСНа півосі до Ко - хлор - Кк 7 Осн Б Своюв а; В. - бром тв Ко хлор в те Тр т ве бом, є, ке - бром е Ка - хлор зв всю, е ке - СОН ЕК й т бром С І є В" - СФОСН» 5 и -сносі : з Ве - СНОСН і І ле (о) й , Ж за
Тед М. М с
Ка АСВ дод нм м Я р АУВ ро М.
Се як о й зо я ще Ї й Ці о ві ве- СН» . й висо Кто 1: м св, дис 1 - СН;
Ів о : ' : ! в Ки -ЗОСН; Ів ке еВ, Ні ке 5 во ле 7-850СН» м Ко. 7 БОСН» ик Вос ве ве - хлор й Й К, - 5ФСН р ко ось у
В ве - бром ли де - хлор ї де тро в в йому, в де - бром ів Кк. - хлор в ке -СТОСН; "е ке - СОН нок ів) ю Ки - СОСЕН, Ні де Ісвосі о Ве: СТЬОСНЬ
А ва ни од НІ й і ; т фо 7 Я й
Й кв руд що Її ви що че Ме і с а ще г Р. п ви СН й і й
І д»ссе вве - сн, вки 5СтЬ вЕе-СЕ, ввисв, ік» -ВОСт Ізки -ВСТЬ вкл 4507 К -8ОсН, є Ки со РАІ
І де- хлор ц п ЗОН, Кв 1 х ви - бром к Ку хлор он ї вх : бром, ї ке - бром 15 Ко т хлор
Ес сс, в де - СОСНУ г К - бром о В" - СН»ОСН» ь де ІсНос, -І 5 В - СОС»
Ге» ШИН 60 65 тя - в»
М н нм м н М ЩІ
В М. В М. М М. яд 7 див ка АВ н й ка АВ
РІ
М ї, Ма С с мн. МОм, Мов, т Ве - Сну при - СНУ о" 2 СНУ то КЕ - СЕЗ пВи-Сс оси СЕ тз ВЕ" - 5СН» пз В" -5СН» ок" 5СН, ща КР « ЗОСНУ щ ве -5ОСН ог К" - БОСН» ть Ве -БОСНЬ пе Ве 50» о: К-50СН тек" - хлор пок - хлор о6 В": хлор то Ве - бром ту В - бром о В" - бром та КЕ - СОН; па КИ" я СОСНУ ов 2 СОСН» то Ве - С»ОСН» то КЕ - СТОСН; о Ди - СОСНУ а й а ла бла бл.
М н МЖК нн М н м іх М М. кВ М М. у иВ хо й АВ ч 4 А: й А: дм ні | и й 1
Ся щи М кн тв -АСН; пЕе-ст ФВ - сн, . реве СЕЗ т В - СЕЗ фі - СЕ, вз 2 -85СН з Ве - 5СН дз 82 - 8СНз ра ке - ЗОСН та ке - 8ОСН» Ф Ве - ВОСН» р В; -850СН зке-50СН, Фф Ве 5ОСН «- де- м нд нкртвох влутвю ре ве - СОХСН» тв ке - СОС ди - СОН» ро В" - СТОСН» т В - СТОСН, Фф Ве - СНоОСН» ле т ле
А р 4 сч
Ж вн ' Хр "ХХ чн "к М ЗМ М. Що Сі са див й Е А: 4 див Ге) ня
Й
Се р к- й кн Мосвв, вів - СВ це - СН ш В - СВ (ав) вес ев" ш Ве СЕ за В - СВ в ві - 8СН5 аз ЕК - 5СНУ з Ве 5ОСНЬ це е Осн» щ ве - БОСНУ со з; Ве 80 вве-5ОСН, п; В -50СН»
Бе ве - хлор в ваг хлор це ВА - хлор у 57 Е, я бром В - бром цу ВІ? -- бром з Ке- СОН, і ве- СОН» щ Ве - СОН» зу Ве - СН»ОСН» т В: - СЕОСН; лю Ве - СООСН» - ве - ІФ)
М Щ 7 М н
Шо "М. ще
М 2 див ро 2 М. див
По Ї йо
Й де ці С ч
М зве -сН за В - СВ в
КК - СЕ. 1а т с пак-всв, мкс а ха виє 5ОСНІ та В - 5ОСН; ;» уз Ве -50СНЬ хз В - 805СН ув Ки хлор хв В - хлор ув - бром зо В - бром ха ке - СОСН; хук В!Є - СОСНУ хо КР « СНОСНІ тю Ве - СТОСН) оо 50 бо б5 ла из 4 4 на б М Ї вн ро у; М. дв 7 Ї М. див о о ї й. й З ву з й хі Ве - СН; у В" - СН
Вес у В" - СЕ хз В - СН уз 8" - 8СН, хі ВК - 5ОСНУ у В" - 5ОСН х КЕ - 50ХСН; уз ВИ" - 505СНУ 70 хо В - хлор и Ук ве т хлор хі В - бром уз В - бром хви - СОСНУ ус" я СОСН хо В - СН»ОСН» уз В" - СП»ОСН» в р 7717 622 22 2 2 2 ь 1 феніл 2-(Ме)рМ-метил)феніл 2 феніл 2-(Ме)МН-метил)феніл 3 феніл 2-(Н»М-метил)феніл 4 феніл 2-НОСН;-феніл 5 2-Е-феніл 2-(Мерм-метил)феніл 6 2-Е-феніл 2-(Ме)МН-метил)феніл 7 2-Е-феніл 2-(НоМ-метил)феніл 8 2-Е-феніл 2-НОСН»-феніл 20 9 феніл 2-метилімідазол- І-іл феніл 2-етилімідазол- 1-іл 11 феніл 2-(Ме)»М-метнл)імідазол- І-іл 12 феніл 2-СНУБО»-імідазол- І-іл 13 феніл 2-СЗОСН»-імідазол- 1-іл 14. 2-Е-феніл 2-метилімідазол- 1-1л 15. 2-Е-феніл 2-етилімідазол- 1-іл 16. 2-Е-феніл 2-(Ме)хм-метил)імідазоле І-іл сеІ 17. 2-Е-феніл 2-СНІВО»-імідазол- 1-іл 25 18. 2-Е-феніл 2-СТОСН»-імідазол- І-іл Ге) 19. 2-СІ-феніл 2-метилімідазол- 1-1л 2-СІ-феніл 2-етилімідазол- 1-іл 21 2-СІ-феніл 2-(Ме);М-метил)імідазол- І-іл 22 2-Сі-феніл 2-СНУ5О»-імідазол- 1-іл 23 2-СІ-феніл 2-СТОСН»-імідазол- 1-іл 24 2-(Ме)жч-феніл 2-метилімідазол- 1-іл (ав) 25. 2-(Ме)рМ-феніл 2-стилімідазол- І-іл 26 2-(Ме)М-феніл 2-(Мерм-метил)імідазол- 1-їл ее) 27. 2-(МерМ-феніл 2-СНІВЗО»-імідазол- І-іл 28 2-(Ме)зім-феніл 2-СНОСН;»-імідазол- 1-іл 29 феніл М-метилімідазол-2-іл у 30 феніл 4-метилімідазол-5-іл 31 феніл 5-СЕз-піразол- 1-іл 32 2-Е-феніл М-метилімідазол-2-іл ї- 33 2-Е-феніл 4-метилімідазол-5-іл 34 2-Е-фепіл 5-СЕ-піразоля-іл ІС 35 феніл туаніднно 36 феніл 2-тіазолін-2-іламін 37 феніл М-метил-2-імідазолін-2-іл 38 феніл М-метил-1,4,5,6-тетрагідропіримід-2-іл 39 феніл М.метилімідазол-2-ілтіол феніл т-бутоксикарбоніламін « 41 феніл (М-піролідино)форміліміно 42 феніл (М-піролідино)форміл-М-метансульфамоїл)іміно ш-в 40 43 2-Е-феніл туанідино 44 2-Е-феніл 2-тіазолін-2-іламін с 45 2-Е-феніл М-метил-2-імідазопін-2-іл 46 2-Е-феніл М-метил-1,4,5,6-тетрагідропіримід-2-іл м з» 47 2-Е-фепіл М-метилімідазол-2-ілтіол й 48 2-Е-феніл т-бутоксикарбоніламін 49 2-Е-феніл (М-піролідино)форміліміно 50 2-Е-феніл (М-піролідино)форміл-М-метансульфамоїл)іміно 3 002-СНО-феніл (М-піролідино)форміліміно с 52 2-СНІО-феніл (М-піролідино)форміл-М-метансульфамоїл)іміно -1 Таблиця 5 , М я - ХА д м А у 0-8 о тА-В дв (ее) ! т На 2 а г Ь Ї с о Мовне нам М вн, С Мне кв ж м т, й ух ук ук п х 0 вв Я жв н Я кв
Її а | е Ї '
ГФ) Мн На Мне «вн, ко М м ни но на М р М у му д-В и; хд-В а хд-В 60 і і 2 а ро п 2 і
М вне М осюне Й М он
С ном кт С - К орі, МА н
Нам У, - У, М, с бо | М і ! Е Кк ! 2 і
Мне Мона М Сон т
Мі І
М н М М в му Сі й о д-В ої А:
Ї п т - що мно нам М мне
М т іх М й у уд о д-В Ге) д-в
Х
-
Куе "мно о нм М "мно Р ці;
М Що!
НнЬМ Ст ін ну Нм М ч що в що
І г 2 Я в
Ки МН МО мн шо ном хе Чу 2 х н нд нем ну сч вв б 0АВ
М о
І ї
Це мно 5 М Мн» і кА та с щі що ще і ду У дл те со на ї Ї У ! ро м -
Мнбжні ТК нь ши їм- в кв с; г | н н
У й У. на м, іс)
Я х М є У М. 2 ї
Мая мств Кк МОН
І. р, нау Ху у у « 7 ді ЩО Со Що 7
Й ЩА Бь с Моя Мне ва о Мне . "» я моя нем М у н
УК в меди о Єтг . і-й ще мне бр Мне й -І -І о 50 «2 (Ф. ко бо б5
М.
М М н
М "х в у н - в: свя оуе д-В с 9)
Ї ве - н зим Й На
М мн. Її 99
М
М.
ГТ щМ-М н -М й й, М. у йо /л Ку р М. В
А-В "М А "м г: в о ще пп 7 ї
Мовне НМ А на і
Ї
М - М
М м
М |. М
К М д-в К
Кк д-В
М чн. Кк с І 2 М кн; но Мр
ДА Нам | Н тд-В щ
А дв 2 тт
М а пп
Мн М сн, м с
МАО дя їх щ - ди
М М А Ге) о (в) й - не щи со На с
Й РР
---о0 М-28 о
ММ н Мм-м "з в й Н г)
ГІ Ми |) й: и "А Мом Хо АД о у са г З
На с На що у їм-
М-о І т -5
З5 ІФ) те 1 феніл 2-(Ме);М-метил)феніл 2 феніл 2-(Ме)МН-метил)феніл 3 феніл 2-(НоМ-метил)феніл 4 феніл 2-НОСН;-феніл « 5 2-Е-феніл 2-(Ме)»М-метил)феніл 6 2-Е-феніл 2-(Ме)МН-метил)феніл 7 2-Е-феніл 2-(Н2М-метил)феніл з 40 8 002-Е-феніл 2-НОСН;-феніл 9 феніл 2-метилімідазол- 1-іл с 10 феніл 2-етилімідазол-1-іл 11 феніл 2-(МерМ-метил)імідазол-1-іл " 12 феніл 2-СНІ5О;»-імідазол- 1-іл а ІЗ феніл 2-СТЬОСН імідазол- І-іл 14. 2-Е-феніл 2-метилімідазол- І-ї. 15. 2-Е-феніл 2-етилімідазол- І-іл 16. 2-Е-феніл 2-(Мерм-метил)імідазол- І-їл 45 17. 2-Е-феніл 2-СНі5О»-імідазол- 1-44л 18 2-Е-феніл 2-СНсСН -імідазол- І-іл 1 19. 2-СІ-феніл 2-метилімідазол- І-іл 20 2-СІ-феніл 2-етилімідазол- І-іл 21. 2-СІ-феніл 2-(Ме)»М-метил)імідазол- 1-іл -І 22 2-СІ-феніл 2-СНІ5О»-імідазол- І-іл 23 2-СіІ-феніл 2-СНУОСН»-імідазоле 1-іл 24 24Мез»м-феніл 2-метилімідазол- 1-іл -і 25 24-Мерм-феніл 2-етилімідазол- І-іл 26 24«Мез»м-феніл 2-(Ме)жМ-метил)імідазол- І-іл о 50 27. 2-(МерМм-феніл 2-СІ45О»-імідазол- І-іл 28 2-0Мерм-феніл 2-СНЗОСН»-імідазол- 1-іл 29 феніл М-метилімідазол-2-іл 2 30 феніл 4-метилімідазол-5-іл 31 феніл 5-Сез-піразол- І-іл 32 2-Е-феніл М-метилімідазол-2-іл 33 2-Е-феніл 4-метилімідазол-5-іл 34 2-Е-феніл 5-СЕз-піразол- І-іл феніл туанідино 55 36 феніл 2-тіазолін-2-іламін 37 феніл М-метил-2-імідазолів-2-іл 38 феніл М-метил-1,4,5,6-тетрагідропіримід-2-іл
ГФ) 39 феніл М-метнлімідазол-2-ілтіол феніл т-бутоксикарбоніламін
Кк. 41 феніл (М-шролідино)форміліміно 42 феніл (М-піролідипохрорміл-Кі-метансульфамоїл)іміно 43 2-Б-феніл гуанідино 60 44 2-Е-феніл 2-тіазолін-2-іламін 2-Е-феніл М-метил-2-імідазолін-2-іл 46 2-Е-феніл М-метил-1,4,5,6-тетрагідропіримід-2-іл 47 2-Е-феніл М-метилімідазол-2-ілтіол 48 2-в-феніл т-бутоксикарбопіламін 49 2-Е-феніл (М-піролідино)форміліміно 2-Е-феніл (М-піролідино)форміл-М-метансульфамоїл)іміно 51. 2-СНЮО-феніл (М-піролідино)форміліміно 52 2-СНзО-феніл. (М-піролідино)форміл-М-метансульфамоїл)іміно бо
Таблиця 6 в у див
М. и їн н. | тн - Ще ше
Й х у хи Мн, хи
М а М 6 те т в й
УК я о Мн дв тр М. тр М ЩО їн У ін щі о т те в. Я, в. й м, що - - х М У К кн, х й Мн, х ї тн, с в - СН 4, в. - ОСН сів» ОСНУ й -осН, с; Ве - СОСНУ ФВ -СсоСН; є В" - СОСН 6 В - СОСН; су в -СБОСН Фф В. -СБЮОСНІ ек - СНООСН; 5 В - СОС» св - СН ак - св еВ - СН їв сн св-СВ а; - СВ еВ-СсЕ -сь св Ве хлор дв 2 хлор ск - хлор БВ хлор с К - флуоро й, В - флуоро єї В - флуоро т, В - флуоро я в
В В
ОО мл
У о нк чув М. ки - - г о о с м В км - -
Х К МН, х й Мн, (о) ві В - ОСНЬ В в - Осн ії В" - ОСЬ ів - осн во в. -С0СН» т в. - СОН; і в - СОН; р -сСОсН ек -СБОСНІ вв -СТБОСН ВК еСНВюЮСНУ 0 В- СНОСН»; ва В. - СН; ТЯ в. - СН цк -ст мВ - св (ав) ев -св вв Ви СВУ вЕ-сВ вЕ-сь вв Кк - хлор їв В - хлор ів В - хлор ів В - хлор ее) вік - флуоро КО - флуоро і; В - флуоро Її, - флуоро
В ї див
НМ, й ін к Х Мн ї- ї С
А. їй « р-н, Ф Мн, м-М Кк Мк 1 те я де т « в в їй : ія
Сан М в 5 див в -в с ї тр ни. Ср кі 7. ін ї . зоба НН. 0 Й и"? ув х И-т, - - -М х МН, м що ж дво в - ОСН; лі В - ОС ок - ОСН рік - Осн що В - СОСНЬ по Ве - СОС, о; В - СОН; во Ви - СОН, (9) тк еСНОСН; оп-воеСНЮСНУ оз В-СБОСНУ орки -СНОСН» пе Ко СН; пек - СН, о Кия СН рів - СН -1 ть К.- СЕЗ то в. - С о В - СЕЗ вЕ-сЕ те ЕК. - хлор ло Е, - хлор ов - хлор ре - хлор - І пи В" - флуоро по В з флуоро оз В! - флуоро рів" - флуоро 20 в в т (ее) /, кв Но - ни МН М Мн ХУ в і А в а «2 ї у НМ Мн М. у і й, Т ще п-ва оо мк х МН, х Й, й пт бо б5
Фі В. - ОСН п в. - осн 5,82 - ОСН В - Осн)
Фе -СОСВ Кк -СОСН,; в В - СОСН ьВ'-сОсн,
Фк -СНЮСН в В - СОСНУ в В -СНБюЮСНУ 08 - СНОСН,
ФВ, СН цк Сн ві ВИ - СВУ В-сВ
ФК СЕ ів СЕ в ВИ - СВУ ьВ-с де КЕ, хлор їв Е, - хлор 56 В. - хлор В хлор
ФК - флусро т КО - флуоро 5 - флуоро вЕ- флуоро
Не те / ні Ян колін
С ї М
Є не о ИН, МН, і Ь й о. й й т ве п п див св
НМ. и Мн Є х й й М. В Мн я в у див 15 У г нка ВН МК. ин й ї ї /х ше й - шк п б. И-мн, мі й дн мВ - Осн» хі В - ОС. вВі- осн. 4- я еСОСТтЬ 0оюК-СОсН. в-соа як в,7тосН; яз В - СОСНИ. зх, що Ууг КСО то КО - СОН,
Зк сни з хз К СОСЕН, уз В. - СОСНУ з Кк -СТОСН. 20 жа В - СНУ вве св вВі- сн. 4 сі З уз ВИ - СЕ ж -сЕ У В/- СЕ Я К, тс зів В - хлор в- З У; Ов »Е-сВ яв -ф хек хлор Ус В" - хлор 2 - хлор 7 луоро хе флуоро ут В" - флуоро т КА - флуоро в пі в т иВ в
Ах сі нки тр їн Ку Х Мн кв 9 див 25 ї у тр нн. ВН ЖОХМ тн о
Гееу н- о. МН, У мг Мн, що і о Мн, -кн,
М - К 2 ай за; Ко! - ОСНІ в Ве ОСН, сс В 2 ОСН; «аа; В - Осн ав) аз; В. - СОН» ьо; - СОН, сс» В - СОЖНЬ чок - СОН; 30 аа" -СНІЮСН Б»; Е'-СНЮСН; се -СНЬОСН; біз В - СНОСН» со ам В - СНУ БВ - СН сс В - СНУ 44, В - СНУ за; В - СЕ» Бі» В - СЕ сов ВА - СЕУ 445 Ви - СВ аа; В - хлор ВЬ, В - хлор ссе КВ - хлор дав В - хлор у азу ВИ - флуоро ТБ, В - флуоро сс; КО х флуоро да; В - флуоро
АВ
Зо 1 феніл 2-(аміносульфоніл)феніл Щео, 2 феніл 2-(метиламіносульфоніл)феніл
К) феніл 1-піролідинокарбоніл 4 феніл 2-(метилсульфоніл)феніл 5 феніл 4-морфоліно 6 феніл 2-(1-СЕз-тетразол-2-іл)феніл « 7 феніл 4-морфолінокарбоніл 8 2-піридил 2-(аміносульфоніл)феніл 40 9 2-піридил 2-(метиламіпосульфопіл)феніл шщ 2-піридил І-піролідинокарбоніл с 11 2-піриднл 2-(метилсульфоніл)феніл 12 2-шіридил 4-морфоліно ч ІЗ 2-піридил 2-(1-СРз-тетразол-2-іл)уфеніл и 2 14 2-піридил 4-морфолінокарбоніл
З-піридил 2-(аміносульфоніл)феніл 16 З-піридил 2-(метиламіносульфоніл)феніл 17 З-піридил 1-піролідинокарбоніл 18 З-піридил 2-(метилсульфоніл)феніл 19 З-піридил 4-морфоліно 1 720 З-піридил 2-01-СЕз-тетразол-2-іл)феніл 21 З-піридил 4-морфолінокарбоніл -І 22 2-піримідил 2-(аміносульфоніл)феніл 23 2-піримідил 2-(метиламіносульфонвіл)феніл 24 2-піриміднл 1-піролідинокарбоніл о 50 60 б5
25 2-піримідил 2-(метилсульфоніл)феніл 26 2-піримідил 4-морфоліно 27 2-піримідил 2-(1-СЕз-тетразол-2-іл)феніл 28 2-піримідил 4-морфолінокарбоніл 29 5-піримідил 2-(аміносульфоніл)феніл 30 5-піримідил 2-(метиламіносульфоніл)феніл 31 5-піримідил 1-піролідинокарбоніл 32 5-піриміднл 2-(метилсульфоніл)феніл 33 5-піримідил 4-морфоліно 34 5-піримідил 2-(1-СЕз-тетразол-2-іл)феніл 35 5-піримідил 4-морфолінокарбоніл 36 00 2-С1-феніл 2-(аміносульфоніл)феніл 1037 2-СІ-феніл 2-(метиламіносульфоніл)феніл 38 2-С1-феніл 1-піролідинокарбоніл 39 2-Сі-феніл 2-(метилсульфоніл)феніл 40 2-СІ-феніл й 4-морфоліно 41 0 2-СІ-феніл 2-(1-СЕ-тетразол-2-іл)феніл 42 2-Сі-феніл 4-морфолінокарбоніл 43 2-Е-феніл 2-(аміносульфоніл)феніл 19 з 2-Е-феніл 2-(метиламіносульфоніл)феніл 45 2-Е-феніл 1-піролідинокарбоніл 46 2-Е-феніл 2-(метилсульфоніл)феніл 47 2-Б-фекніл 4-морфоліно 48 2-Е-феніл 2-(1-СЕз-тетразол-2-іл)феніл 49 2-Е-феніл 4-морфолінокарбоніл 50 2,5-дік-феніл 2-(аміносульфонілуфеніл І 51. 2,5-діЕ-феніл 2-(метиламіносульфоніл)феніл 52 2,5-діЕ-феніл 1-піролідипокарбоніл 53 2,5-дів-феніл 2-(метилсульфоніл)феніл 54 2,5-діЕ-феніл 4-морфолітто 55 2,5-діЕ-феніл 2-(1-СЕз-тетразол-2-іл)феніл 56 2,5-діЕ-феніл 4-морфолінокарбоніл сем
Таблиця 7 о й й 7 о ія Я Мн, х-- со
М а М б у т в в " у "НЕкбаі ! 4 т кн Щ тр М ня К. М і юю і 7 є о і х К Х К Мн, Х К МН, Х М мн, « сі 8 - ОСН» 4, В - ОСН» еВ - ОСН тк -осН,; с В? - СОСН, Фо В - СОН; с ВИ - СОН» 5 -СсосН,; -в сі ВИ - СН»ОСНУ ФВ -СНОСНІ ев -СТОСН. ВЕ -сСОСН, с ВИ - СВ ФВ - СН еВ - СН шЕ- СН с еВ Ас а - СЕ ев ев БЕ -св се Ки - хлор 45 - хлор св В хлор БК - хлор в! з» су В - флуоро 4, В - флуоро с КИ - флуоро Я, В - флуоро п ве в --- я-- 4. 5 ГТ в А в 5 троє Не у Се й НМ мн М М (У ше Ше - - - гу і
Х н Мн, Х й кн, - - -і : ху де о 50 кВ - Осн, нів - Осн цк - Осн ів - Осн і) ко 60 б5 в В - СОС; тв В. - СОН, г к - СО,СН ІЕ в. - СОН вк -СНЮСН; івкбеСПЮСНІ о вКО-СНЮСНІ з Ко СТОСН ва КИ - СНе щ В - СН ій - сн кс вес тв в - СЕ і» в. - СЕЗ З в, - С ве В - хлор ВК - хлор ів В, -хлор У КЕ, - хлор ве флуоро То ВИ - флуоро і; - флуоро БК - флуоро
В В у див
Й
НМ. бу М шк о . х й-чн хо д-т
М-М й Кк --я 1
В див нія їн КМ кн в ке й т у нки МН ММ ін 5 о о Т т кої хо, що - пе 8
Е- М Я
М-М ї-й З Й / м, т В - ОСН» пр Ви - ОСН о; В - ОСНУ рів. - Осн» по В - СОСНУ пі В - СОН о» В - СОН» рі ВИ - СОСНУ шз В -СНІОСНІ опт -СНОСНІ (сф в. -СБОСНІ (в в - СНОСНІ по - СНУ та ВИ - СН ок - СН рі Ви - СНУ те В" - СЕЗ пх В? - СЕЗ о5 В - СЕЗ рів - С те В - хлор пові - хлор ок - хлор ре В - хлор т В" - флуоро пу ВИ - флуоро о; В - флуоро р; В - флуоро ша ЕД сч
НМ. тр Мн
Фо Мн,
М-М
К ; о е зо В п; ії див жк п с
Т тр нм Мн Ше М о 5 ті ДІ
Ко че х Мн, А т
М-М Мн. хи, т ? м-к - - 4 7 - ОС, «В - осн; дк - ОСН ті В - Осн ЕЛХЯ з - 3о Фф к/-сСФСН з» - СОН; 53 Кк, - СОСН,; ь В. - СОСНУ ю фЕ-СНОСН; вв -СБЮОСВ; оз» -СТПОСНІ В ве СОС»
ФВ - СН п - СН яв сн цк СН ав - св вЕ-сВ ек се все де Ви - хлор тв ВИ - хлор зв Кт хлор вк 7 хлор де В" - флуоро т ВИ - флуоро 57 В - флуоро - флуоро ; в в в й
Па ЛЕ КИ с НМ. 2 Мн Іо М йо й . а ; ) ; і мн. кн, о. й Я й ок у 5. т х ве т-
В дув -І тк . ін Ку ( їв ЧО, ке Я;
Ще тр НМ Мн М. кн - о ; А о я мн, і
Ге що кв, (ее) М мА К Мне ай о зл В - ОСНУ х В - Осн, у ВЕ - Осн ті в - ОСВ» з» В - СО,СН» х; В - СОН; у - СОН ше СОН хз -СНЮСНІ ож» -СНОСНІ уз в. -СТОСНУ (в В - СНОСНУ за В - СН хв - СН ук - СН дк-св з В - СЕ хи -св уз В. Ст вВ-св жеВ- хлор хо хлор ув й - хлор 76К - хлор
Й бо б5 за ВА - флуоро ху В! - флуоро ух В" - флуоро т» В - флуоро в Га ва т ет (
НМ. "чн Го тн див див й и ан ок дих в ! у у
К нн ух 9 к з - й 9-й Ще А К МН, -к Мн, аа В - ОС ьо - ОС; сс; В - ОС» ад, В - ост» за» В - СОСНУ В; В - СОСНУ сс» КИ - СОСНУ 44; в - СОСНУ зазК'/-СНІЮСНІ Б; -СНЮСНІ се В -СНЮСНІ абз Кк - СОСНУ аву КИ - СН ВК - СНУ се ВИ - СНУ ак - СНІ аа; ВИ - СЕ, вв В - СЕ сс; КИ - СТУ 44; - СГ авв В": хлор. Ве В - хлор сс КИ - хлор да, Ки - хлор аа; 87 - флуоро БЬ; ВЕ - флуоро сет В - флуоро да; В - флусро 75 СК. ншш 1 феніл 2-(Ме)рМ-метил)феніл 2 феніл 2-(Ме)МН-метил)феніл 3 феніл 2-(НоМ-метил)феніл 4 феніл 2-НОСН»-феніл 5 2-Б-феніл 2-(МерМ-метнл)феніл 6 2-Б-феніл и 2-(Ме)МН-метил)феніл 7 2-Е-феніл 2-(Н;М-метил)феніл 8 2-Е-феніл 2-НОСН»-феніл 9 феніл 2-метилімідазол- 1-іл
ІО / феніл 2-стилімідазол- І-іл
ПО феніл. 2-(Ме),М-метил)мідазол- 1-іл 12 феніл 2-СНІВО»-імідазол- І-іл
ІЗ феніл 2-СНЗОСН»-імідазол- І1-іл 14 02-Е-феніл 2-метилімідазол- 1-іл 15. 2-Е-феніл 2-етилімідазол- 1-іл 16 2-Е-феніл 2-((Ме),М-метил)імілазол- 1-1л Ге 17. 2-Е-феніл 2-СНзУВО»-імідазол- І-іл 18 2-Е-феніл 2-СНЗОСН»-імідазол- 1-іл 19... 2-СІ-феніл 2-метилімідазол- 1-іл Го) 20 2-СІ-феніл 2-стилімідазол- 1-іл 21. 2-С1-феніл 2-(МерМ-метил)імідазол- 1-іл 22 2-СІ-феніл 2-СНІ5О,-імідазол- 1-їл 23 2-СІ-феніл Й 2-СНЗОСНЬ-імідазол- 144л 24 2-(Мер»М-феніл 2-метилімідазол- 1-іл о 25 2-(Мерм-феніл 2-етилімідазол- 1-іл 26 2-(«МерМ-феніл 2-(Мерм-метил)імідазол-1-іл 27. 2-(МерМ-феніл 2-СНІВО імідазол-1-іл (ее) 28 2-0Ме)М-феніл 2-СТОСН; -імідазол- 1-іл 29 феніл М-метилімідазол-2-іл - 30 феніл 4-метилімідазол-5-іл 31 феніл 5-СЕз-піразол- І-іл 32 2-Е-феніл М-метялімідазол-2-іл че 33 2-Е-феніл 4-метилімідазол-5-іл 34 2-Е-феніл 5-СеЕз-піразол- 1-іл 35 феніл туанідино ів) 36 феніл 2-іазолін-2-іламін 37 феніл М-метил-2-імідазолін-2-іл 38 феніл М-метил-1,4,5,6-тетрагідропіримід-2чіл 39 феніл М-метилімідазол-2-ілтіол феніл т-бутоксикарбоніламін «
А о феніл (Ме-піролідипо)форміліміно 42 феніл (М-піроліднно)форміл-М-метансульфамоїл)іміно 40 Аз 0 2-Е-феніл тгуаніднно шщ 44 2-Е-феніл 2-тіазолін-2-іламін с 45 2-Е-феніл М-метил-2?-імідазолін-2-іл 46 2-Е-феніл М-метил-1,4,5,6-тетрагідропіримід-2-їл
ГЧ 47 2-Е-феніл М-метилімідазол-2-ілтіол и т 48 2-Е-феніл т-бутоксикарбоніламін 49 2-Е-феніл (М-піролідипо)форміліміно 50 2-Е-феніл (М-піролідино)форміл-М-метансульфамоїл)іміно 51. 2-СНзО-феніл (М-піролідиво)форміліміно 52 2-СНЗО-феніл (М-піролідипо)форміл-М-метансульфамоїл)іміно 1 й
Корисність -| Сполуки даного винаходу є корисними як антикоагулянти для лікування або попередження тромбоемболічних - порушень у ссавців. Термін "тромбоемболічні порушення", який використовують тут включає артеріальні або серцевосудинні тромбоемболічні порушення або тромбоемболічні порушення судин головного мозоку, (ее) включаючи, наприклад, нестійку стенокардію, первинний або повторний інфаркт міокарда, несподівана ішемічна о смерть, короткочасний ішемічний приступ, несподіваний приступ, атеросклероз, венозний тромбоз, глибокий тромбоз вен, тромбофлебіт, артеріальний емболізм, коронарний та церебральний артеріальний тромбоз, церебральний емболізм, дитячі емболізми та легеневий емболізм. Антикоагуляційний ефект сполук даного винаходу приводить, як вважають, до інгібірування фактору Ха або тромбіну.
Ефективність сполук даного винаходу, як інгібіторів фактору Ха визначають, використовуючи фактор Ха
ГФ) людини та синтетичний субстрат. Ступінь гідролізу фактору Ха гомогенного субстрату 52222 |Кабрі Рнагптасіа, 7 ЕгапКкіїпй, ОНІ вимірюють як при відсутності так і у присутності сполук даного винаходу. Гідроліз субстрату, отриманого при виділенні рМА, перевіряли, вимірюючи збільшення у поглиналісті при 400нм. Зменшення у ступіні во поглинання змінюється при 405нм у присутності інгібітора є показчиком інгібіруваня ферменту. Результати цих досліджень виражають як контстанту інгібірування К..
Визначення фактору Ха робили у буфері 0.10 М фосфату натрія, значення рН 7.5, який вміщував 0.20 М
Масі, та 0.595 РЕС 8000. Константа Міхаеліса(Міснаеїіїв), Ку для гідролізу субстрату визначали при температурі 25"С, використовуючи спосіб Ліневеера та Барка(І іпем"єаг апа Вигк). Значення К; визначали при допустимому 0.2 ре О.Бнм факторі Ха людини |Лабораторія Дослідження Ферментів, Зошій Вепа, ІМ)| для реакції із субстратом(0,2Омкм-1 мкм) у присутності інгібітора. Реакції тривали протягом ЗО хвилин та швидкість(ступінь змінення поглинання протягом часу) вимірювали у відрізки часу 25 - ЗО хвилин. Для розрахунків значень К ; використовували наступну залежність: боту 1 з пере
Кт де: мо являє собою швидкість контролю за відсутності інгібітора; ме являє собою швидкість у присутності інгібітора; 70 Ї являє собою концентрацію інгібітора;
К, являє собою константу розщеплення комплексу ферменті/інгібітор; 5 являє собою концентрацію субстрату;
Кл являє собою константу Міхаеліса.
Використовуючи вищеописану процедуру, було знайдено, що кількість сполук даного винаходу показує К, « 75 А5мкм, тим самим підтверджуючи корисність сполук даного винаходу як ефективних інгібіторів Ха.
Антитромботичний ефект сполук даного винаходу може бути також продемонстрованим на моделі шунтового артеріально-венозного(АВ) тромбозу кроля. У цій моделі для анестезування кролів вагою 2 - З кілограмів використовували суміш ксилазина(10 міліграмів/кілограмів внутрім'язово) та кетаміну(50 міліграмів/кілограмів внутрім'язово). Заповненний розсолом шунтовий АВ пристрій імплантували між стегновими артеріальним та стегновим каналами. Складовою частиною пристрою АВ шунта була частина тігонової трубки довжиною бсм, яка вміщувала частини шовкових ниток. Кров бігла від стегнової артерії крізь АВ-шунт у стегнову вену. Протікання крові через шовкові нитки приводило до утворення значного тромбу. Через сорок хвилин шунт від'єднували і шовкові нитки, покриті тромбами, зважували. Тестові агенти або носії додавали(внутрішньо-венно, інтерперитонально, підшкірно або перорально) до розриву АВ шунта. Для кожної групи піддослідних визначають «М процент інгібірування утворення тромбів. Значення ІЮБбО(доза, при якій виконується 5095-неінгібірування о утворення тромбів) оцінювали за допомогою лінійної регресії.
Сполуки формули(І) можуть також використовуватись як інгібітори протеаз серину, особливо тромбіну людини, калікрейну плазми та плазмину. Ці сполуки завдяки інгібіторній дії призначають для використання у запобіганні та лікуванні психологічних реакцій, коагуляцій крові та запалень, які каталізуються вищеназваним (ав) класом ферментів. Ці сполуки мають особливе призначення як ліки для лікування захворювань, які виникають со при підвищеній активності тромбіну, наприклад, при інфаркті міакарда, та як реагенти для використання як коагулянти при перетворенні крові в плазму для діагнозування та інших комерційних цілей. -
Було виявлено, що деякі сполуки цього винаходу є прямими активними інгібіторами тромбіну протеази м серину завдяки їх здатності інгібірувати подрібнення субстратів малих молекул тромбіном в очищеній системі.
Константи інгібування іп мйго визначали за способом, описаним Кейпег еї аї. (У Віої. Спет. 265, 18289 - Іо) 18297 (1990)), на який тут посилаються. В цих дослідах, опосередкований тромбіном гідроліз хромогенного субстрату 52238 |Неїепа І арогаюгіез, Веаитопі, ТХ) контролювали спектрофотометрично. Додавання інгібітора в дослідну суміш приводило у результаті до зниженої поглинальної здатності, що вказує на інгібірування « тромбіну. Тромбін людини (Епгуте Кезеагсі І арогайгіез, Зоцій Вепа, ІМ) при концентрації 0.2нМ у буфері ОЛОМ фосфату натрію, значення рН 7.5, 0.20М Масі та 0.5956 РЕС 6000, розводили із різними концентраціями - с субстратів у діапазоні від 0.20 до 0.02мММ. Через 25 - 30 хвилин інкубації активність тромбіну досліджували ч шляхом оцінки швидкості збільшення поглинальної здатності при 405нм, яка зростала за рахунок гідролізу -» субстрату. Константи інгібірування отримували із зворотніх графіків швидкості реакції у функції концентрації субстрат, використовуючи стандартний способ Ліневевера та Берка. Використовуючи описану вище методику, оцінювали деякі сполуки цього винаходу та виявили, що К ; менше 15мкм, що підтверджує можливість 1 ефективного їх використання як інгібіторів Ха. -1 Сполуки цього винаходу можна вводити як в чистому вигляді, так і в суміші з одним або більшою кількостю додаткових терапевтичних агентів. Вони включають інші коагулянти або агенти інгібірування коагуляції, -і антитромбоцити або агенти інгібірування тромбоцитів, інгібітори тромбіну або тромболітичні або фібринолітичні со 50 агенти.
Сполуки вводять ссавцям у терапевтично ефективних дозах. Термін "терапевтично ефективна кількість" с2 позначає кількість сполуки формули І, яка при введенні її ссявцю у чистому вигляді або у комбінації з іншим терапевтичним агентом, є ефективною для запобігання або зменшення тромбоемболічного запалення або його зростання.
Терміни "введена у комбінації" або "комбінована терапія" позначають, що сполуку Формули І та один або о більшу кількість додаткових терапевтичних агентів вводять ссавцям, які підлягають лікуванню, одночасно. При одночасному введенні кожний компонент можна вводити одночасно або послідовно в будь-якому порядку у різні іме) проміжки часу. Таким чином, кожний компонент можна вводити окремо, але з невеликим розривом у часі, що забезпечує бажаний терапевтичний ефект. Інші антикоагулянтні агенти(або агенти інгібірування коагуляції), які 60 можна використовувати у комбінації із сполуками цього винаходу, включають варфарин та гепарин, а також інші інгібітори фактору Ха, які, наприклад, описані у наведених вище публікаціях, які дані у розділі "Передумови створення винаходу".
Термін "антитромбоцитні агенти"(або агенти інгібірування тромбоцитів), як використовують тут, позначають агенти, які інгібірують тромбоцитну функцію, наприклад, інгібірування агрегації, адгезії або гранульованої 65 секреції тромбоцитів. Такі агенти включають, але не обмежуються тільки ними, різні відомі нестероїдні протизапалювальні лікі(НСПЗЛ), наприклад, аспірин, ібупрофен, напроксен, суліндак, індометацин, мефенамат,
дроксікам, діклофенак, сульфінпіразон та піроксікам, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі або пропрепарати. Кращими нестероїдними протизапалювальними ліками є аспірин(ацетилсаліцилова кислота або
АСК) та піроксікам. Інші придатні антитромбоцитні агенти включають тіклопідин та їх фармацевтично прийнятні солі або пропрепарати. Тіклопідин також є кращою сполукою, оскільки він відомий як м'який препарат для гастро-кишечного тракту. Інша група агентів інгібірування тромбоцитів включає |ППБЛІПа антагоністи, антагоністи тромбоксан-А2-рецепторів та інгібітори тромбоксан-А?2-синтетази, а також їх фармацевтично прийнятні солі або пропрепарати.
Термін "інгібітори тромбіну"(або антитромбінні агенти), який використовують тут, позначає інгібітори 70 тромбіну протеази серину. За допомогою інгібірування тромбіну припиняються різні опосередковані тромбіном процеси, таких як активація опосередковані тромбіном тромбоцити(які являють собою, наприклад, агрегацію тромбоцитів та/або гранульовану секрецію інгібітора-ї плазмінногеного активатора та/або серотоніну) та/або утворення фібрину. Фахівцям в цій галузі відомо ряд інгібіторів тромбіну, які використовують у комбінації із сполуками цього винаходу. Такі інгібітори включають, але не обмежуються тільки ними, похідні бораргініну, /5 боропептиди, гепарини, хірудин, та аргатробан, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі та пропрепарати.
Похідні бораргініну та боропептиди включають М-ацетил та похідні пептиду борної кислоти, наприклад,
С-термінальні а-аміноборної кислоти похідні лізину, орнітину, аргініну, гомоаргініну та їх відповідні ізотіоуронові аналоги. Термін "хірудин", який використовують тут, включає принадні похідні або аналоги хірудину, які зустрічаються тут як хірулоги, такі як дісульфатохірудин. Інгібітори тромбіну боропептиду 2о Включають сполуки, описані у Кецпег еї аі., Патент США Мо5187157 та в публікації про Європейську патентну заявку Мо293881 А2, на описи яких в цьому винаході зроблені посилання. Інші похідні бораргініну та інгібітори тромбіну боропептиду включають сполуки, описані в публікаціях про міжнародну заявку на Патент РСТ
Ме92/07869 та Європейську патентну заявку Мо471651 А2, на описи яких в цьому винаході зроблені посилання.
Термін "тромболітичні(або фібринолітичні) агенти(або тромболітики або фібринолітики)", які використовують с об тут, позначають агенти, які розчинюють кров'яні згустки(тромби). Такі агенти включають плазміногений активатор тканини, аністреплазу, урокіназу або стрептокіназу, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі або і) пропрепарати. Термін "аністреплаза", який використовують тут, стосується комплексу анісольованого активатора плазминогенного стрептокінезу, який описується, наприклад, в Європейській патентній заявці
Мо028489, розкриття якої включено у цей винахід за допомогою посилання. Термін "урокіназа", який о зо використовують тут, позначає як подвійний так і одинарний ланцюг урокінази, при цьому на останній посилаються тут як на проуроекіназу. со
Введення сполук Формули І даного винаходу у комбінації із таким додатковим терапевтичним агентом, може М дати значну перевагу над введенням цих сполук та агентів окремо, і при цьому можна зменшити дозу кожного компонента у комбінації. Зменшена доза зводить до мінімуму побічні ефекти, забезпечуючи при цьому більшу ї- безпеку. ю
Сполуки даного винаходу також можна використовувати як стандартні або контрольні у дослідженні, які включають інгібірування фактору Ха. Такі сполуки можна включати до складу комерційних наборів, наприклад, для використання у фармацевтичних дослідженнях, які включають фактор Ха. Наприклад, сполуку даного винаходу можна використовувати як контрольну в досліді для порівняння її відомої активності зі сполукою з « невідомою активностью. Досліджувач може бути впевнений в надійності і достовірності порівняння, особливо, з с якщо порівняльна сполука є похідним контрольної сполуки. При розробці і проведенні нових дослідів та протоколів, сполуки цього винаходу можна використовувати для дослідів з максимальною ефективністю). ;» Сполуки цього винаходу можна також використовувати у діагностичних дослідженнях, які включають фактор
Ха. Наприклад, наявність фактору Ха у невідомих зразках можна визначити за допомогою додавання Ххромогенного субстрату 52222 до ряду розчинів, та при необхідності однієї із сполук даного винаходу. При с виявленні рМА в розчинах які містять дослідні зразки, які не являються сполуками даного винаходу, можна зробити висновок про наявність фактору Ха. ш- Дозування та утворення композицій -І Сполуки даного винаходу можна вводити у дозованих формах, наприклад, у вигляді таблеток, капсул(кожна з 5ор яких містить композицію, яка розщеплюється з часом), пілюль, порошків, гранул, еліксирів, настоїв, суспензій, со сиропів та емульсій, їх можна також вводити внутрішньо-венно(через болюс або парентерально), о інтерперитонально, підшкірно або внутрішньо-м'язево, використовуючи при цьому звичайні, відомі досвідченим фахівцям у цієї галузі, дозовані форми. Можна вводити окремо, але взагалі їх вводять із з рармацевтичним носієм, який вибирають для конкретного способу ведення та стандартної фармацевтичної практики. 5Б Режим дозування сполук даного винаходу звичайно залежить від відомих факторів, наприклад, фармакодинамічних характеристик спеціального агенту та способу його дії та його введення; виду, віку, статі, (Ф, здоров'я, клінічних умов, ваги реципієнта; походження та поширення симптомів, виду супутнього лікування, ка частоти лікування, способу введення, функції нирок та печінки пацієнта та очікуваного ефекту. Психіатри та ветеринари можуть визначати та виписувати ефективну кількість ліків, необхідну для припинення, протидії або бо Зменшення тромбоемболічного захворювання.
За загальною методикою денна оральна доза кожного активного інгредієнта для досягнення бажаних ефектів знаходиться в межах приблизно від 0.01 до 100Омг/кг ваги тіла, краще приблизно від 0.01 до 10Омг/кг ваги тіла, найкраще приблизно від 1.0 до 2Омг/кг. Більш найкраща внутрішньо-венна доза знаходиться в межах приблизно від 1 до 1Омг/кг/хвилину при постійній швидкості введення. Сполуки даного винаходу можна вводити у 65 Вигляді одноразової денної дози або ця денна доза може бути поділена на два, три, або чотири рази на день.
Сполуки цього винаходу можна вводити в ніс зручним способом, або трансдермально, використовуючи трансдермальні шкіряні бляшки. При трансдермальному введенні курс лікування звичайно довший, ніж при періодичному введенні.
Сполуки звичайно вводять у вигляді суміші із відповідними фармацевтичними розчинниками, прийнятними наповнювачами або носіями(всі тут позначені фармацевтичними носіями), підібраними з урахуванням прийнятної форми введення, а саме, у вигляді таблеток, капсул, еліксірів, сиропів та їм подібних, які сумісні із загальною фармацевтичною практикою.
Наприклад, для пероральної форми введення у вигляді таблеток або капсул, активний компонент препарату можна з'єднувати з оральним нетоксичним, фармацевтично прийнятним, інертним носієм, наприклад, лактозою, 7/0 крохмалем, цукрозою, глюкозою, метилцелюлозою, стеаратом магнію, дикальційфосфатом, сульфатом кальцію, манітолом, сорбітолом та їм подібними; при пероральному введенні у формі рідини, оральні компоненти препарату можна з'єднувати з будь-яким оральним нетоксичним, фармацевтично прийнятним, інертним носієм, наприклад, етанолом, гліцеролом, водою, та їм подібними. Більш того, при бажанні або необхідності, можна вводити до суміші придатні зв'язувальні, мастильні, дизінтегруючі та забарвлюючі агенти. Придатні /5 Зв'язувальні агенти включають крохмаль, желатин, натуральні види цукру такі як, глюкоза або бета-лактоза, зернові підслащувачі, натуральні та синтетичні смоли, такі як, гуміарабік, трагакант або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воски та їм подібні. Мастильні агенти, які використовуют в цих дозованих формах, включають олеат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію та їм подібні. Дизінтегрувальні агенти включають без обмежень крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову смолу, та їм подібні.
Сполуки даного винаходу можна також вводити у формі, коли ліпосоми використовують як системи доставки, наприклад, у вигляді маленьких або великих однопластинчастих або багатопластинчастих везикул. Ліпосоми можуть утворюватись із множини фосфоліпідів, таких як холестерол, стеариламін або фосфатиділхоліни.
Сполуки даного винаходу можна також з'єднувати із розчинними полімерами як можливими цільовими с ов НОСІЯМИ препарату. Такі полімери включають полівінілпиролідон, сополімер пірану, полігідроксипропілметакриламид-фенол, полігідроксиетиласпартамидефенол або поліетиленеоксидполілізин, (8) заміщений залишками пальмітойлу. Крім того, сполуки даного винаходу можна з'єднати із здатними до біорозпаду полімерами, які використовують для контрольованого виділення препарату, наприклад, полімолочної або полігліколевої кислот, сополімерів полімолочної або полігліколевої кислот, поліепсілонного капролактону, о зо Пполігідрокси масляної кислоти, поліортоестерів, поліацеталів, полідигідропіранів, поліціаноацилатів, та перехрестних або амфіпатичних блок-сополімерів гідрогелів. со
Дозовані форми(фармацевтичні композиції), придатні для введення, можуть містити від приблизно 1мг до М приблизно 10Омг активного інгредієнта на кожну одиницю дози. У цих фармацевтичних композиціях активний інгредієнт звичайно присутній у кількості приблизно 0.5 - 95 масових відсотків, якщо брати за основу загальну ї- зв Вагу композиції. ю
Желатинові капсули можуть містити активний інгредієнт та порошкові носії, такі як лактоза, крохмаль, похідні целюлози, стеарат магнію, стеаринова кислота та їм подібні, Аналогічні розчинники можна використовувати для виготовлення пресованих таблеток. Як таблетки, так і капсули можна виготовляти так, щоб вони забезпечували безперервне виділення препарату через визначений проміжок часу. Пресовані таблетки «
Можна вкривати цукром або плівкою для приховання неприємного смаку та захисту від атмосферної дії, або з с ентеральним покриттям для селективної дизентиграції в гастрокишечному тракті.
Рідинні дозовані форми для перорального введення можуть містити барвники та ароматизатори для ;» збільшення сприйняття пацієнтом.
Взагалі вода, відповідне масло, розеол, водний розчин декстрози(глюкоза), та відповідні цукрові розчини та гліколі, такі як пропіленгліколь або поліетиленгліколі, є придатними носіями для парентеральних розчинів. с Розчини для парентерального введення переважно містять розчинну у воді сіль активного інгредієнта, відповідні стабілізуючі агенти та при необхідності, буфери субстанцій. Антиокиснювальні агенти, такі як бісульфіт
Ш- натрію, сульфіт натрію або аскорбінова кислота, або у чистому вигляді або у комбінації із стабілізуючими -І агентами. Крім того, використовують лимону кислоту та її солі та сіль натрію у етилендіамінтетраоцтовій Киспоті. Додатково, парентеральні розчини можуть містити консерванти, такі як хлорид бензалконія, метил- або со пропілопараамінобензойну кислоту та хлорбутанол. о Підходящі фармацевтичні носії описані у роботі "Фармацевтичні способи Ремінгтона"(Кетіпдіоп'з
Рпагтасеціїса! Зсіепсев), А. Ової, на яку дана стандартна посилка.
Корисні фармацевтичні форми дозировок для введення сполук у відповідності з даним винаходом можуть бути проілюстровані таким чином:
Капсули (Ф, Велику кількість одиниць капсул виготовляють за допомогою заповнення стандартних твердих желатинових ка капсул, які складаються із двох частин, причому кожну заповнюють 100 міліграмами активного інгредієнту у вигляді порошку, 150 міліграмами лактози, 50 міліграмами целюлози та 6 міліграмами стеарата магнія. во М'які - желатинові капсули
Суміш активного інгредієнту у легкотравної олії такої як соєва олія, олія з насіння бавовни, або оливкова олія, підготовлена та нагнітена за допомогою позитивного зсування, закачують у желатин, для того щоб сформувати м'які желатинові капсули, причому суміш вміщує 1О0Омг активного інгредієнту. Капсули вимивають та висушують. 65 Таблетки
Таблеток можна виготовляти за допомогою стандартних процедур таким чином, щоб одиниця дозировки вміщувала 100 міліграмів активного інгредієнту, 0.2 міліграмів колоїдного діоксиду кремнія, 5мг стеарата магнія, 275 міліграмів микрокристаличної целюлози, 11 міліграмів крохмаля та 98.8 міліграмів лактози.
Відповідні покриття можуть застосовуватися для того, щоб збільшити змочуваність або затримати адсорбцію.
Ін'єкції
Парентеральні композиції, придатні для введення у вигляді ін'єкції можна отримати за допомогою перемішування 1.5 масовихоо активного інгредієнта у 10 об'ємнихою пропіленгліколю та води. Розчин треба зробитити ізотонічним хлоридом натрія та стерилізувати.
Суспензії 70 Водну суспензію можна отримати для перорального введення так, щоб кожні 5 мілілітрів містили 100мг остаточно розподіленого активного інгредієнта, 200мг карбоксиметильної целюлози натрію, 5мг бензоату натрію, 1.Ог розчину сорбіту, О.5.Р., та 0.025мл ваніліну.
Якщо сполуки даного винаходу з'єднують із іншими антикоагуляційними агентами, то денна доза може бути, наприклад, від приблизно 0.1 до приблизно 100мг сполуки Формули 1 та від приблизно 1 до приблизно 7.5 7/5 Міліграмів іншого антикоагулянту на кг ваги тіла пацієнта. Для дозованої форми у вигляді таблетки сполуки
Формули !| взагалі можуть бути присутніми у кількості від приблизно 5 до приблизно 1Омг, а другий антікоагулянт - у кількості від приблизно від 1 до приблизно 5мг у одній таблетці.
Якщо сполуки формули І! вводять у комбінації із антитромбоцитним агентом за стандартною методикою, то звичайно денна доза може бути від приблизно 0.01 до приблизно 25мг сполуки Формули І та від приблизно 50 до приблизно 15О0мг антитромбоцитного агенту, краще від приблизно 0.1 до приблизно 1мг сполуки Формули І та від приблизно 1 до приблизно Змг антитромбоцитних агентів на кг ваги тіла пацієнта.
Якщо сполуки формули 1 вводять у комбінації із тромболітичним агентом, то типово денна доза може бути від приблизно 0.1 до приблизно 1мг сполуки Формули І! на кг ваги тіла пацієнта та, у випадку тромболітичних агентів, по відношенню до випадків, коли тромболітичні агенти вводять окремо, їх дозу можна зменшити на сч приблизно 70 - 8095 при введенні їх зі сполукою Формули І.
Якщо разом із сполукою Формули 1 вводять один або більшу кількість вищезазначених терапевтичних агентів і) із вторинним ефектом, взагалі кількість кожного компоненту у звичайній денній дозі у звичайній дозованій формі можна знизити відносно загально прийнятої дози агенту, якщо він вводиться окремо, із урахуванням адитивного або синергістичного ефекту терапевтичних агентів при їх введенні у комбінації. о зо Особливо ефективним є введення у вигляді одноразової дози, яка має найкращу хімічну взаємодію між активнимим інгредієнтами у комбінації. У зв'язку з цим, якщо сполуки Формули І! та інший терапевтичний агент со з'єднують у одноразовій дозі, вони утворюють таку комбінацію, що фізичний контакт з'єднаних активних М інгредієнтів зведений до мінімуму(тобто, зменшений). Наприклад, один активний інгредієнт вкритий ентерально і при цьому можна не тільки мінімізувати контакт між комбінованими активними інгредієнтами, але також ї- відрегулювати виділення одного із цих інгредієнтів в гастрокишечному тракті так, щоб це виділення відбувалося ю не в шлунку, а в кишечнику. Один із інгредієнтів можна вкрити матеріалом, який затримує виділення по всьому гастрокишечному тракту, це також служить для мінімізації фізичного контакту між інгредієнтами. Крім того, компонента, яка затримує виділення, може додатково бути вкрита ентарально так, що виділення цієї складової відбувається тільки в кишечнику. Крім цього, у комбінованому препараті одна компонента із стримувальним « виділенням може бути вкритою ентеральним полімером, а інша вкрита також полімером, таким як в с гідроксипропілметилцелюлоза із низькою в'язкістю(НРМС) або іншим відповідним матеріалом, відомим в цій галузі для розділення активних інгредієнтів. Полімерне покриття служить для утворення додаткового бар'єру, що з запобігає взаємодії між компонентами.
Фахівцям в цій галузі при ознайомленні з описом даного винаходу одразу стане ясним виконання цього або іншого шляхів мінімізації контакту між компонентами комбінованих препаратів, згідно з цим винаходом, с призначеного або в одноразовій або багаторазовій денній дозі за одним способом.
У вищеописаних численних методиках можна по-різному модифікувати способи виконання винаходу. Під цим ш- розуміється, що в межах даного винаходу, не виходячи за обсяг формули винаходу, можливе інше виконання -І цього винаходу, ніж описано вище. о 50

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Інгібітори фактора Ха формули (І): () М о ор о (СЕТ або її стереоізомер або її фармацевтично прийнятна сіль, бо у якій: кільце О вибирають з -«СНЬМ-СН-, -«СНЬСНЬМ-СН-, 5--ленної ароматичної системи, яка вміщує від 0 до 2 гетероатомів, які вибирають з групи: атом нітрогену, атом оксигену та атом сульфуру; кільце О є заміщеним 0-2 К, при умові що коли кільце ЮО є незаміщеним, то воно містить принаймні один гетероатом; б5 й й й ни й й кільце Е містить від 0 до 2 атомів нітрогену і є заміщеним 0-1 Кк;
    К вибирають з групи: атом хлору, атом фтору, атом брому, атом йоду, ОН, Сіз-алкокси, МН», МН(С..з-алкіл), М(С4.з-алкіл)», СНоМН», СНЬМН(С 4. з-алкіл), СНЬМ(Су.з-алкіл)», СНЬСНьЬМН», СНЬСНЬМН(С 4. з-алкіл) та СНЬСНЬМ(С.з-алкіл)»; М вибирають з групи: ва д'в діа в'я / / М Ма вд М. Маю Ге а Ь с Ге! Мо -В ні кв в: годи ве ЛЕ // Х х УМ жд, М М Та - в'я зу в о З У р е ! -в в-А М й М х /ДЕ іа --8 о А, 5 І трян У, й я М в а ВА -А-В м- -ЙйХ Й / Щ. за -Х дів / --ве Ге! «М р-н / туя С у ( щ т п о в р
    В. / дв д А -К-В Й ї А (ав) 7 2 хх /: т я со / ду / ун у тив М М вва ер був в | ' ге а | і ї- іа віз ю д- д ; | М-й ) Ах діа ко ЩІ р, Зм її З ї М о | А в | Ав В. д-2 х « и М М з дя віз с М-М М :» МК / я М м в м ї й, Ї сл 45 І, їв аа "в - в? в'є 1їа д'я да ча - ліБх - чех Мееуй М М и ХМ / М й Й со х щ А Х - е о ва в ва в 727 7в 37 в е1е) сс аа ве іа 1а 1а що діа м м р -ка
    Ф. Ч Й, у / А Й А к 99 пл її 60 б5 д'в іа д': діви м щ- рА М Воді М р х/Й и А ря у 2-А-В 27 в Ов 2 в М Кк Ії тт І віз лек ММ ї и р -К Ав пп 77 А АВ оо 2 А та 4 ; і 4 в' ді К в Її в їх ЕХ трЯ Х Ав х / 5 у 8уУХ І А а А 5 Б р З М.
    Х 7 Ал муч: ніна рр А п 55 ці с що Чо в) У являє собою атом оксигену або атом сульфуру; 42 являє собою МН або МВ 72; 7 вибирають з групи: зв'язок.
    С 34-алкілен, (СНоЗО(СНо), (СНоХМАЗ(СНо), (СНо)сС(О) (СНо)у, ав! зо (СНоОС(ОЮ(СНо (СНаДОФ(ОХСНо (СНО МАУ(СНОЇ. /(СНоМАЗС(ОХСНо 0 (СНаДЮС(ОЮ(СН», со (снДос(оМмА (СН); (СНОМ С(ОМАУ (СН). (СНО В(О)р(СНо); (СНоВОоМА(СНо),, (СНОМА? 80» (СН2); (СНОМ 502 Ме (СН), при умові, що 7 не формує зв'язків типу М-М, М-О, М-8, МСНоМ, МСНЬО або зв'язок - МСН»З з кільцем М або групою А; ї- Ва та В"? незалежно один від одного відсутні або їх вибирають з групи: -«СНо)-В!, -СН-СН-В!, МСНоВ, ю основ", сно", МН(СнНоЮ(СНозВ!, О(СНоЮ(СНоХВ! та В(СНОЮ(СНоХВ; у іншому варіанті, Б'2 та К"?, коли вони приєднані до суміжних атомів карбону, разом з атомами, до яких вони приєднані, формують 5--ленне насичене, частково насичене або насичене кільце заміщене 0-2 В", та яке « містить від О0 до 2 гетероатомів, які вибирають з групи, яка складається з атомів нітрогену, оксигену або сульфуру; ші с у іншому варіанті, коли 7 являє собою С(О)МН та В 12 є приєднаним до карбону кільця суміжного до 7, з» тоді Ка являє собою С(О), який заміщує гідроген аміду у 7, що приводить до формування циклічного іміду; В" вибирають з групи: атом гідрогену, С. з-алкіл, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду, -СМ, 15 -СНО, (СЕ), СЕз, (СНаХОВУ, С(О)В?2, ОС(О)М2, (СЕР2)МСО»ве, 8(0) ре, МА? (СНО, СНА(МА2о)Мв ва, сл МК2с(СОВ25, Мегос(оОМНе??, Ме2о(0)822, ос(оОМегавое, с(оО)Ме2в2а, с(ОМвуСсНноЮВ?, 50ОоМА2в28, МА25025825, Сз в-карбоциклічний залишок, заміщений 0-2 БК", та 5-10--ленна гетероциклічна система, яка 7 містить від 1 до 4 гетероатомів, що вибирають з групи, яку складає атом нітрогену, атом оксигену та атом - І сульфуру, заміщений 0-2 В"; бо о В' вибирають з групи: атом гідрогену, СН(СНЬОВ?)», С(О)В2Є, С(О0О)МК2В?а, (ОВ, 5(0)5825 та вом гва; Шк В? у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, СЕз, Су. в-алкіл, бензил, Сз в-карбоциклічний залишок, заміщений 0-2 в, та 5-6--ленна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які 5Б вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 765; га у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, СЕз, Сі в-алкіл, бензил, фенетил, о С д-карбоциклічний залишок, заміщений 0-2 22, та 5-в--ленна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 де гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 270; 60 225 у кожній реалізації вибирають з групи СЕз, Сі .4-алкокси, Сі .в-алкіл, бензил, Сз.6-карбоциклічний залишок, заміщений 0-2 В"2, та 5-6-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 70; в2с у кожній реалізації вибирають з групи СЕз, ОН, Сі -алкокси, Сі в-алкіл, бензил, Сз.в-карбоциклічний б5 залишок, заміщений 0-2 25, та 5-в--ленна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 765;
    у іншому варіанті, В2 та а, разом з атомом, до якого вони приєднані, об'єднуються, що приводить до формування 5- або б-членного насиченого, частково насиченого або ненасиченого кільця, заміщеного 0-2 В 75, та яке містить від 0 до 1 додаткових гетероатома, які вибирають з групи, яка складається з атомів нітрогену, оксигену або сульфуру; 23 у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, С..4-алкіл та феніл; ва у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, С..4-алкіл та феніл; ВЗ у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, Сі. д-алкіл та феніл; 70 вс у кожній реалізації вибирають з групи: С. д-алкіл та феніл; А вибирають з групи: Сз 1о-карбоциклічний залишок, заміщений 0-2 В", та 5-6--ленна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 ВК"; В вибирають з групи: атом гідрогену, У та Х-У; Х вибирають з групи: С. 4-алкілен, -СВ(СВ2в2сНг-, -С(0)-, -С(-МА)-, -СВУ(Мв" в2)-, -СВ2 (082)-, - сег(582)-, -С(О)сСк"вга., -св?вгас(О)-, -5(О)р-, -8(О)р СТВА, - СТ?В7В(О)р-, -8(0)2МВ2-, -МА?8(О0)2-, -МвВ28(0) св2вга., -св2в2га5(0)2М2-, - МА(02ДМВ2-, -С(0О)М2-, -МВ2С(0)-, - с(0ОМК2свовга., - МКгс(о)свВ2в га. - свгвгас(оме2-, - сСв?в2а Ммв2с(0)-, - МВ? (00 -, -МВ2с(о)Мв 2-, -МВ2-, -МВ2СвВ га. - 720 св2дга ма. -О-, - СК?в220- та ОС; У вибирають з групи: (СНОМ 229, при умові, що Х-Х не формує зв'язків типу М-М, О-М або 5-М,
    Сз.1о-карбоциклічний залишок, заміщений 0-2 272, та сч 5-6--ленна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 ВК"; о В у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, 50, (СНО, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду, Сіл-алкіл, -СМ, МО», (СНо) (Ма, (СНо) (0822, Мв2с(0ОВ825, с(О)МВ2ва, Мк2гс(сомвовга, сн(і-МвОМвовоа, сн(-Ме(0ДвУМв2в2а, МНне(с-мвОМмвовоа, с(оО)МнНо(-МвО)Мвовоа, с ЗО Мв?в?а, МА?505МВ2вла, МА2502-Сі.л-алкіл, МА280285, (Ор? (СР2)СЕз, МСНоВ', ОСНВ!, оо сно", Щ(СНо)(СНодА" та (СНО) (СНІВ; м у іншому варіанті, один з 7 являє собою 5-б--ленний ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та сульфуру; в при умові, що коли В являє собою гідроген, тоді В" є іншим ніж тетразол, С(О)-алкокси та С(СО)МА2В 28; юю ва у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, 50, (СНо) ГОВ2, (СН) -Е, (СН) -Вг, (СН) -СІ, атом йоду, Сі-алкіл, -СМ, МО», (СНоОХзМв2вга, (СНоХМВ2В2В, (СНозС(ОВ, Ме2с(ОВ25, с(оОМв2в2а, с(о)Мн(СН.О)Мвгвга, мегс(О)Мвовга, сСН(-МА?)Мв?в?а, МНе(-мАг)Мвов?а, 802Мв7Вла, МК?50оМАВ?я, «ф й МА2805с. г-алкіл, С(О)МНЗО»С. д-алкіл, МК?8О28, (0582 та (СЕ2),СЕ з; -о с у іншому варіанті, один з Б72 являє собою 5-6--ленний ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 ц гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та сульфуру, заміщених 0-1 25; "» 25 у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, хО, (СНо) ОВУ, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду, Сі 4-алкіл, -СМ, МО», (СНО) Ме вза, (СНо)С(ОВУ, (СНосС(ОЮвВ г, МаеЗс(оОв3а, СОМ, МмвЗс(оМмеЗвЗа, сн(-МеЗ)МеЗвЗа, МНнУс(-Ме)МвЗвЗа, Ома, МеЗ80оМеЗв3а, МеЗ505 Су. д-алкіл, і-й МАЗ50»-феніл, З(О)рСЕ»з, З(О)р-С1-4-алкіл,-5(О)р-феніл та (СЕ2)СЕ з; -і ВЕ? у кожній реалізації вибирають з групи: СЕз, С4.в-алкіл, феніл, заміщений 0-2 БУ, та бензил, заміщений 0-2 - во 25 у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, ОН, (СНо) В, атом фтору, атом хлору, атом со брому, атом йоду, Сіл-алкіл, -СМ, МО», (СНо)МВ2т2а, (СНо)С(ОВ2?, Мв2с(0ОВ25, Ммвгос(оОМе2в28, Гі») сн(і-ме?)МнНо, МНе(-мнмно, ЗОМ, Ме?502МВ2в22 та МК250» С. -алкіл; п вибирають з 0, 1, 2 та З; т вибирають з 0, 1 та 2; р вибирають з 0, 1 та 2; о г вибирають з 0, 1, 2 та 3; з вибирають з 0, 1 та 2; та іме) І вибирають з 0 та 1.
    2. Сполука за пунктом 1, де: 60 0р-Е вибирають з групи: 1-аміноізохінолін-7-іл; 1,3-діаміноізохінолін-7-іл; 1,4-діаміноізохінолін-7-іл; 1,5-діаміноізохінолін-7-іл; 1,6-діаміноізохінолін-7-іл; 1-аміно-3-гідроксіізохінолін-7-іл; 1-аміно-4-гідроксіізохінолін-7-іл; 1-аміно-5-гідроксіізохінолін-7-іл; 1-аміно-б-гідроксіізохінолін-7-іл; 1-аміно-З-метоксіїзохінолін- 7-іл; 1-аміно-4-метоксіїзохінолін- 7-іл; 1-аміно-5-метоксіїзохінолін- 7-іл; 65 1-аміно-6-метоксіїзохінолін-7-іл; 1-гідроксіїзохінолін-7-іл; 4-амінохіназол-б-іл; 2,4-діамінохіназол-б-іл; 4,7-діамінохіназол-б-іл; 4,8-діамінохіназол-б-іл; 1-амінонафталаз-6б-ил; 1,4-діамінонафталаз-б-ил;
    1,5-діамінонафталаз-б-ил; 1,6-діамінонафталаз-б-ил; 4-аміноптерид-6б-ил; 2,4-аміноптерид-б-ил; 4,6-діаміноптерид-б-ил; 8-аміно-1,7-нафтирид-2-ил; 6б,8-діаміно-1,7-нафтирид-2-ил; 5,8-діаміно-1,7-нафтирид-2-ил; 4,8-діаміно-1,7-нафтирид-2-ил; З,8-діаміно-1,7-нафтирид-2-ил; 5-аміно-2,6-нафтирид-3-ил; 5,7-діаміно-2,6-нафтирид-3-ил; 5,8-діаміно-2,6-нафтирид-3-ил; 1,5-діаміно-2,6-нафтирид-3-ил; 5-аміно-1,6-нафтирид-3-ил; 5,7-діаміно-1,6-нафтирид-3-ил; 5,8-діаміно-1,6-нафтирид-3-ил; 2,5-діаміно-1,6-нафтирид-3-ил; З-аміноіндазол-5-іл; З-гідроксіїіндазол-5-іл; З-амінобензізоксазол-5-іл; З-гідроксибензізоксазол-5-іл; З-амінобензізотіазол-5-іл; З-гідроксибензізотіазол-б-іл; 1-аміно-3,4-дигідроізохінолін-7-іл; та 1-аміноізоіндол-б-іл; 70 М вибирають з групи: д'а д'а -А-- 2 в Ге; 7 в Ге) -дт
    Є . 16 хх а вх в Ь 7 В-А ВА КБ 7 х / Х - / --- дів М ва А. ) М діа // я у д'з т у: / р) щ р І і ув І уа т с А-В в о А- / х 1 ії й А - діа І , руч АВ / -Ук-Ва Где 7 -3 вза ше бок зе» ут о п о а | був с 5 Уці д'а діа т в'я М М М-М т- р свй щд у -А. // Х / М /ї Х ю - в М М М 2-А В м" ї Її М ' У Ав м | Ав | У « Ат їа / М в'я що а пами - А Мои М . Й, Й Х нак: 277 хв 27ОТВ с рЬ ее пп д'з 7 в'я за - У-к Х Й, Ав с АД А 2 й тв /4 в е КК тт І) Ф! та юю д'а ; Мак бо / Му ИЙ ї 27 АВ 65 пп
    7 вибирають з групи: (СНОЖ(С(О). (СНо)ь, (СНоІС(ОФ(СНо)» (СНоус(оМмА СН) (СНохВ(О)р(СНо), та
    (СН.)ЗОо МА (СН); та У вибирають з однієї з наступних карбоциклічних та гетероциклічних систем, які заміщують 0-2 272; феніл, піперидиніл, піперазиніл, піридил, піримідил, фураніл, морфолініл, тіофеніл, піроліл, піролідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, оксадіазол, тіадіазол, триазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,2,5-оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,3,4-тіадіазол, 1,2,3З-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,5-триазол, 1,3,4-триазол, бензофуран, бензотіофуран, індол, бензимідазол, бензоксазол, бензтіазол, індазол, бензізоксазол, бензізотіазол та ізоіндазол; УМХ може бути також вибраним з наступних біциклічних гетероарильних кільцевих систем: , ве - , ві , , ре 4 ню м хе ве ще: ве Я кт іже "а У ві р В М 4 г ри 75 М шнек кох Кк фе: но в ді ' ' та , т 4 5 ах й ЗУ вир Сеть гу у : й В І г р 4 - Са Мов м; М. ей К вибирають з атомів оксигену, сульфуру, МН та атома нітрогену.
    З. Сполука за пунктом 2, де: с О-Е вибирають з групи: о 1-аміноізохінолін-7-іл; 1,3-діаміноізохінолін-7-іл; 1,4-діаміноізохінолін-7-іл; 1,5-діаміноізохінолін-7-іл; 1,6-діаміноізохінолін-7-іл; 1-гідроксіїзохінолін-7-іл; 4-амінохіназол-б-іл; 2,4-діамінохіназол-б-іл; 4,7-діамінохіназол-б-іл; 4,8-діамінохіназол-б-іл; 1-амінонафталаз-6б-ил; 1,4-діамінонафталаз-б-ил; 1,5-діамінонафталаз-б-ил; 1,6-діамінонафталаз-б-ил; 4-аміноптерид-6б-ил; о 8-аміно-1,7-нафтирид-2-ил; 5-аміно-1,6-нафтирид-3-ил; 5-аміно-2,6-нафтирид-3-ил; со 6б,8-діаміно-1,7-нафтирид-2-ил; 5,8-діаміно-1,7-нафтирид-2-ил; 4,8-діаміно-1,7-нафтирид-2-ил; З,8-діаміно-1,7-нафтирид-2-ил; 5-аміно-2,6-нафтирид-3-ил; З-амінобензізоксазол-5-іл; в. З-амінобензізотіазол-5-іл; 1-аміно-3,4-дигідроізохінолін-7-іл; та 1-аміноізоіндол-б-іл; М М вибирають з групи: І д'в 7. в А - й А М вчи М / ще М їа д'я 277 в « а зв у й , ші с і В--А "з І ' ВА 7 у /х ; ; х ча --- ха с Й М дв / тур -і М. р ув уа ча | т п й і: Фо 79 А ух дв о 27 ; Пбут х та пеніс М щ-йя Й Ме М М ю-Кков ММ М о а ув 5 І юю д д'з д'в бо / ; М я М Нд М х ж о - Ку А - 65 у Зв м в | У та ; д'в д' ча ча 1а ст/«х АВ Ів А /ЕМ в ут ра М ри ри у у; у / М 27 хв 7 "Кв 2 А-вВ то Б пп І) 7 вибирають з групи: (СНО)ДС(ОХСН»); та (СНОС(ОМА (СН); та У вибирають з однієї з наступних карбоциклічних та гетероциклічних систем, які заміщують 0-2 Ва; феніл, піперидиніл, піперазиніл, піридил, піримідил, фураніл, морфолініл, тіофеніл, піроліл, піролідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, оксадіазол, тіадіазол, триазол, 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,2,5-оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,3,4-тіадіазол, 1,2,3З-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,5-триазол, 1,3,4-триазол, бензофуран, бензотіофуран, індол, бензимідазол, бензоксазол, бензтіазол, індазол, бензізоксазол, бензізотіазол та ізоіндазол.
    4. Сполука за пунктом 3, де: 0р-Е вибирають з групи: 1-аміноізохінолін-7-іл; 1,3-діаміноізохінолін-7-іл; 1,4-діаміноізохінолін-7-іл; 1,5-діаміноізохінолін-7-іл; 1,6-діаміноізохінолін-7-іл; 1-амінонафталаз-6б-ил; 1,4-діамінонафталаз-7-ил; 1,5-діамінонафталаз-7-ил; 1,6-діамінонафталаз-7-ил; 4-аміноптерид-6б-ил; 8-аміно-1,7-нафтирид-2-ил; с 5-аміно-1,6-нафтирид-3З-ил; 5-аміно-2,6-нафтирид-З-ил; 5-аміно-2,6-нафтирид-3-ил; З3-амінобензізоксазол-5-іл; о З-амінобензізотіазол-5-іл; 1-аміно-3,4-дигідроізохінолін-7-іл; та 1-аміноізоіндол-б-іл; М вибирають з групи: щ'в віз М о й о де «ох й К д'ї й св хх а М 7 У в. ГО Ав ц - іа , 7 А М-я Ана їй м ХУ вх м: ї а; Й 27ев ч | А в У Бь 2 с У а А вибирають з групи: » Св в-карбоциклічний залишок, заміщений 0-2 В", та 5-6--ленна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 В"; і-й У вибирають з однієї з наступних карбоциклічних та гетероциклічних систем, які заміщують 0-2 272; -І феніл, піперидиніл, піперазиніл, піридил, піримідил, фураніл, морфолініл, тіофеніл, піроліл, піролідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, оксадіазол, тіадіазол, триазол, Ше 1,2,3-оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,2,5-оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,3-тіадіазол, 1,2,4-тіадіазол, Ге | 20 1,2,5-тіадіазол, 1,3,4-тіадіазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,5-триазол, 1,3,4-триазол; о В? у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, СЕз, С. .в-алкіл, бензил, Св в-карбоциклічний залишок, заміщений 0-2 в, та 5-6--ленна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 75; га у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, СЕз, Сі в-алкіл, бензил, фенетил, о Ср д-карбоциклічний залишок, заміщений 0-2 22, та 5-в--ленна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, о заміщеного 0-2 270; 225 у кожній реалізації вибирають з групи СЕз, Сі .4-алкокси, Сі .в-алкіл, бензил, Св в-карбоциклічний залишок, 60 заміщений 0-2 В"2, та 5-6-членна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 75; в2с у кожній реалізації вибирають з групи СЕз, ОН, Сі -алкокси, Сі в-алкіл, бензил, Св в-карбоциклічний залишок, заміщений 0-2 25, та 5-в--ленна гетероциклічна система, що містить від 1 до 4 гетероатомів, які 65 вибирають з групи, що складається з атомів нітрогену, оксигену та атома сульфуру, заміщеного 0-2 76; у іншому варіанті, 22 та га, разом з атомом, до якого вони приєднані, об'єднуються, що приводить до формування кільця, яке вибирають з групи: імідазоліл, морфоліно, піперизиніл, піридил та піролідиніл, заміщеного 0-2 270; В" у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, хО, ОК2, (СН), атом фтору, атом хлору, С, д-алкіл, МК?В?а, СНОМ", С(О)В2е, СНоС(О)Ве, сС(О)М?вВ?а, СН(-МАг)Мввла, СН(-М5(0)285)М ва, 5ОоМ2в2а, МА2502-С. л-алкіл, 50222 та СЕ»; при умові, що коли В являє собою гідроген, тоді В" є іншим ніж тетразол, С(О)-алкокси та С(СО)МА2В 28; вла у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, хО, (СНо) ОВК, атом фтору, атом хлору, /0 Сід-алюкіл, МЕ?Вла, сНоМв?В?я, МеВ, сномв?в?В, (СНоуС(ОвВ, Мв'с(0Ов?, с(оМмвв, с(о)Мн(СНО) Мега, Мвгс(О)Мв ва, 802Мв?вВла, 8(0)»2 та СЕ»; та Во у кожній реалізації вибирають з групи: атом гідрогену, 50, (СН») ву, атом фтору, атом хлору,
    С. д-алкіл, МАвЗа, СНоМАзВЗа, с(О)В3, СНос(ОВУ, с(0)ОвВяе, с(О)МАЗвЗа, СсН(-Мв)МА ва, 802МАва, МАЗ50»с. 4-алкіл, МЕЗ5О»-феніл, З(О)рСЕ»з, З(О)р-С1 а-алкіл, З(О)р-феніл та (СЕР2)СЕз.
    5. Сполука за пунктом 4, де: 0р-Е вибирають з групи: 1-аміноізохінолін-7-іл; 1,3-діаміноізохінолін-7-іл; 1,4-діаміноізохінолін-7-іл; 1,5-діаміноізохінолін-7-іл; 1,6-діаміноізохінолін-7-іл; 8-аміно-1,7-нафтирид-2-ил; 5-аміно-1,6-нафтирид-3-ил; 5-аміно-2,6-нафтирид-3-ил; 5-аміно-2,6-нафтирид-3-ил; З-амінобензізоксазол-5-іл; 1-аміно-3,4-дигідроізохінолін-7-іл та 1-аміноізоіндол-б-іл;
    6. Сполука за пунктом 1, де: 1-(1-аміноіїзохінол-7"-іл)-3-метил-5-((2'-аміносульфоніл-|1,1"|1-біфен-4-іл)карбоніламіно)| піразол; 1-(1-аміноіїзохінол-7"-іл)-3-метил-5-((2'-метилсульфоніл-|1,1"|-біфен-4-іл)укарбоніламіної піразол; сч І(4-аміноізохінол-7"-іл)-3-метил-5-(2'-аміносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)укарбоніламіно)| піразол; 1-(ізохінол-7"-іл)-3-метил-5-((2'-аміносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)карбоніламіно) піразол; о) 3-(1-аміноізохінол-7"-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-|(1,11-біфен-4-іл)укарбоніламіно)|-5-метилізоксазолін; З-(ізохінол-5'-іл)-5-((2'-аміносульфоніл-|1,1"|-біфен-4-іл)/карбоніламіно|-5-метилізоксазолін; З-(ізохінол-7"-іл)-5-((2'-аміносульфоніл-|1,1"|-біфен-4-іл)/карбоніламіно|-5-метилізоксазолін; о зо 3-(2'-амінобензимідазол-5'-іл)-5-|((2'-аміносульфоніл-|1,1"|1-біфен-4-іл)амінокарбоніл|-5-метилізоксазолін; 3-(3'-аміноіндазол-5'-іл)-5-((2'-аміносульфоніл-|(1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|-5-метилізоксазолін; со 3-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((2'-аміносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл)-5-метилізоксазолін; їм 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-(2'-аміносульфоніл-|1,1"|-біфен-4-іл)амінокарбонілі| піразол; 3-(1-аміноізохінол-7-іл)-4-((2'-аміносульфоніл-|1,1"|-біфен-4-іл)амінокарбоніл)|-1,2,3-триазол; в. 3-(4-аміноізохінол-7-іл)-4-((2'-аміносульфоніл-|1,1"|-біфен-4-іл)амінокарбоніл)|-1,2,3-триазол; ю З-(ізохінол-7-іл)-4-((2'-аміносульфоніл-|(1,11- біфен-4-іл)амінокарбоніл)|-1,2,3-триазол; 1-(хінол-2-ілметил)-3-метил-5-((2'-аміносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл)| піразол; 1-(хінол-2-іл)-3-метил-5-((2'-аміносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)амінокарбонілі| піразол; 1-(3'-аміноіндазол-5'-іл)-3-метил-5-((2'-аміносульфоніл-|1,1"|-біфен-4-іл)амінокарбонілі| піразол; « 20 1-(3-аміноіндазол-5-іл)-3-метил-5-((2'-аміносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)яамінокарбонілі| піразол; - с 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-(2'-аміносульфоніл-(феніл)пірид-2-иламінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5- (ізохінол-7-іл) амінокарбоніл |піразол; ; т 1-(1-аміноізохінол-7"-іл)-3-етил-5-((2'-аміносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(1-аміноізохінол-7"-іл)-3-ізопропіл-5-((2'-аміносульфоніл-|1,1"|-біфен-4-іл)амінокарбонілі|піразол; 1-(27,. 4 -діамінохіназол-б'-іл)-3-метил-5-((2'-аміносульфоніл-|1,1"|-біфен-4-іл)амінокарбонілі|піразол; с 1-(4-амінохіназол-б'-іл)-3-метил-5-((2'-аміносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(1"-аміноіїзохінол-7"-іл)-3 -метил-5-І4-(М-піролідинілкарбоніл)феніламінокарбоніл|піразол; і 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((2'--метилсульфоніл-3-фтор-(1,11-біфен-4-іл)амінокарбоні -1 л|піразол; 20 1-(1"-амінофталазин-7"-іл)-3-метил-5-((2'-аміносульфоніл- |1,11-біфен-4-іл)карбоніламіно|піразол; бо 3-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((5-(2'-аміносульфоніл)феніл|пірид-2-ил|-5-(метилсульфоніламінометил)із о оксазолін; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-|(2-фтор-4-морфолінофеніл)амінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-І((4-(2'-ізопропілімідазол-1-іл)уфеніліамінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-І((4-(2'-етилімідазол-1-іл)уфеніл|амінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((4-(2-диметиламінометил)імідазол-1'-ілфеніл|Іамінокарбо (Ф) ніл|піразол; ко 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-І((4-(2'-метоксиметил)імідазол-1'-ілфенілІамінокарбоніл|п іразол; во 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((4-(2і'-диметиламінометил)імідазол-1'-ілі фторфеніліІамінокарбонілі|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-|(2-метокси-4-(2'-метилімідазол-1'-іл) феніл|іамінокарбонілі|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-І((4-(2'-ізопротлімідазол-1'-іл)-2-фторфенілІ|амінокарбоніл в5 Іпіразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-І((4-(2'-етилімідазол-1'-іл)-2-фторфенілі|амінокарбоніл|пір азол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|((4-(2'-етилімідазол-1'-іл)-2-фторфеніл|іамінокарбонілі|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|((4-(2'-метоксиметил)імідазол-1'-ілфеніл)амінокарбоніл|піразол;
    1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((4-(2і'-диметиламінометил)імідазол-1'-ілфеніл)амінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|((4-(2'-метил)бензімідазол-1'-ілфеніл|Іамінокарбонілі|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|(2'-етилімідазол-1"-ілфенілІамінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|(4-(2'-етилімідазол-1"-іл|. -2,5-дифторфеніл|амінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((2-фтор-4-морфолінофеніл)амінокарбоніл|піразол;
    70 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((2'-ізопропілімідазол-1'-ілфенілІамінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|((4-(2'-метилімідазол-1'-іл)-2-фторфенілІ|амінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((2'-аміносульфоніл-3-аміно-(1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((2'-аміносульфоніл-З-нітро-(1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|((4-(2'-метилімідазол-1'-іл)уфеніл)амінокарбоніл|піразол;
    1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((2-диметил-4-М-піролідинокарбоніл)феніл|амінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((2-піролідино-4-М-піролідинокарбоніл)феніл|амінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|(2-фтор-4-(М-піролідинокарбоніл)феніл|амінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-((2'-аміносульфоніл-3З-фтор-І1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|(5-(2'-метилсульфоніл)феніл|піримід-2-илІамінокарбоніл|піразол;
    1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|(2'-метилсульфоніл)-3-фтор-І1,11-біфен-4-іл). амінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-І((5-(2'-аміносульфонілніл)феніл|піримід-2-ілІамінокарбонілІ|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|(2'-метилсульфоніл)-3-фтор-І1,1-біфен-4-іл)
    амінокарбоніл|тетразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(4-(2'-метилімідазол-1'-іл)уфеніл)амінокарбоніл)гетразол; сч
    1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-І|(2'-аміносульфоніл)-|1,11-біфен-4-іл)іамінокарбоніл|тетразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2-фтор-4-(М-піролідинокарбоніл)феніл|амінокарбоніл)тетразол; і) 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2-(М-піролідино) / -4-(М-піролідинокарбоніл)феніл|амінокарбоніл|тетразол; 1-(1-аміноізохінол-7"-іл)-5-((2'-аміносульфоніл)-З-фтор-І1,11-біфен-4-іл)іамінокарбоніл|тетразол; 1-(1-аміноізохінол-7"-іл)-5-((2'-метилсульфоніл)-3-фтор-І1,11-біфен-4-іл)іамінокарбоніл|тетразол; о зо 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((2'-аміносульфоніл)феніл|піримідин-2-іліамінокарбоніліпі разол; со 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-І4-(2'-метилімідазол-1'-іл)уфеніл)амінокарбонілі|піразол; М 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-І4-(2'-метилімідазол-1'-іл)-2-фторфеніл)амінокарбонілі|пір азол; - 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-І4-(1-метилімідазол-2'-іл)-2-фторфеніл)амінокарбонілі|пір ю азол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-І4-(2'-аміноіїмідазол-1'-іл)уфеніл)амінокарбонілі|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-З3-трифторметил-б-Ї (2і-диметиламінометил-З-фтор-І1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; « етилу 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-Ї (2'-аміносульфоніл-З3-фтор-І(1,11-біфен-4-іл) амінокарбоніл| сл») с піразол-З-карбоксилат; . 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-З-фтор-І1,11-біфен-4-іл)іамінокарбоніл|піразол-3-кар а бонова кислота; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'-аміносульфоніл-З-фтор-І1,11-біфен-4-іл)іамінокарбоніл|піразол-3-кар боксамід; с етилу 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-Ї (2'-метилсульфоніл-3-фтор-І(1,11-біфен-4-іл) амінокарбоніл|піразол-3-карбоксилат; Ш- 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'--метилсульфоніл-З-фтор-І1,11-біфен-4-іл)іамінокарбоніл|піразол-3-кар -І бонова кислота; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-(гідроксиметил)-5-((2'-метилсульфоніл-3-фтор-І1,11-біфен-4-іл)амінокарб со оніл|піразол; о 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-І(диметиламінометилі!-5-| (2'-метилсульфоніл-З-фтор-І1,11-біфен-4-іл) амінокарбоніл|піразол; етилу 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-((2'--метилсульфоніл-3-фтор-(1,11-біфен-4-іл) амінокарбоніл|піразол-4-карбоксилат; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-5-(2'--метилсульфоніл-З-фтор-І1,11-біфен-4-іл)іамінокарбоніл|піразол-4-кар (Ф, бонова кислота; ка 1-4(17,2,3,4-тетрагідроізохінол-7"-іл)-3-метил. 5-((2'-аміносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл) амінокарбонілІ|піразол; 1-(1-аміноізохінол-7"-іл)-3-((2'-метиламіносульфоніл-|1,1"|-біфен-4-іл)укарбоніламіно|-5-метилпіразол;
    во 1-(4-аміноіїзохінол-7'-іл)-3-метил-5-((2'- метилсульфоніл-|1,1"|-біфен-4-іл)укарбоніламіно|піразол; 1-(1-аміноізохінол-7"-іл)-3-трифторметил-5-(2'-метилсульфоніл-|(1,11-біфен-4-іл)карбоніламіно|піразол; 1-(1-аміноіїзохінол-7"-іл)У-3-трифторметил-5-((2-фтор-4-(М-піролідинокарбоніл)феніл)карбоніламіно|піразол; 1-(1-аміноіїзохінол-7"-іл)У-3-трифторметил-5-(2'-метилсульфоніл-З-фтор-(1,11-біфен-4-іл)укарбоніламіно|пір азол;
    65 1-(1-аміноіїзохінол-7"-іл)У-3-трифторметил-5-(2'-аміносульфоніл-|1,1"|-біфен-4-іл)/укарбоніламіно|піразол;
    1-(1-аміноізохінол-7"-іл)-3-трифторметил-5-|((2'-аміносульфоніл-З-фтор-(1,17-
    біфен-4-іл)карбоніламіно|піразол; 1-(1-аміноіїзохінол-7"-іл)У-З3-трифторметил-5-((5- (2'-метилсульфонілфеніл)пірид-2-іл)карбоніламіно|піразол; 1-(1-аміноіїзохінол-7"-іл)-3-метил-5-((2'-аміносульфоніл-З-фтор-І1,11-біфен-4-іл)карбоніламіно|піразол;
    1-(1-аміноізохінол-7'-іл)-3-метил-5-((2'-метилсульфоніл-З-фтор-І1,1"1-біфен-4-іл)укарбоніламіно|піразол; 1-(1-аміноізохінол-7"-іл)-3-трифторметил-5-(2'-аміносульфоніл-З-хлор-|1,11-біфен-4-іл)/укарбоніламіно|піразол; 1-(1-аміноіїзохінол-7"-іл)У-3-трифторметил-5-((2'-аміносульфоніл-З-метил-|1,1-біфен-4-іл)
    карбоніламіно|піразол ; 1-(1-аміноіїзохінол-7"-іл)У-3-трифторметил-5-(2'-метиламіносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл). карбоніламіно|піразол;
    70 1-(1-аміноізохінол-7"-іл)-3-етил-5-((2'-метиламіносульфоніл-|1,1"|-біфен-4-іл)амінокарбонілі|піразол; 1-(1-аміноіїзохінол-7"-іл)-3-етил-5-((2'--метилсульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(1-аміноізохінол-7"-іл)-3-пропіл-5-(2'-аміносульфоніл-|1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(1-аміноізохінол-7"-іл)-3-пропіл-5-(2'-метиламіносульфоніл-|(1,1-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(1-аміноізохінол-7"-іл)-3-пропіл-5-((2'-метилсульфоніл-|1,1"|-біфен-4-іл)амінокарбонілі|піразол;
    1-(1-аміноізохінол-7"-іл)-3-етил-5-((2'-аміносульфоніл-3-фтор-(1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(1-аміноізохінол-7"-іл)-3-етил-5-((2'--метилсульфоніл-3-фтор-І(1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(1-аміноіїзохінол-7"-іл)-З3-етил-5-І4-(М- піролідинокарбоніл-1-іл)/уфеніламінокарбоніл|піразол; 1-(1-аміноіїзохінол-7"-іл)У-3-трифторметил-5-(4-(імідазол-1'-іл)у феніламінокарбонілІ|піразол; 1-(1-аміноізохінол-7"-іл)-3-трифторметил-5-|З-фтор-4-(2-метилімідазол-1'-іл)феніламінокарбоніл|піразол;
    1-(1-аміноізохінол-7'-іл)-3-трифторметил-5-(4-(2-метилімідазол-1'-іл)/уфеніламінокарбонілі|піразол; 1-(1-аміноіїзохінол-7"-іл)У-3-трифторметил-5-(4-(2-фтор -4-(-2-метилімідазол-1'-іл)уфеніламінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-(2'-метилсульфоніл- |1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((2'-аміносульфоніл-3- фтор-
    І1,11-бифен-4-іл)амінокарбоніл|піразол; с
    1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-|(2-фтор-(М-
    піролідинокарбоніл)феніламінокарбоніл|піразол; і) 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((5-(2'-аміносульфонілфеніл)пірид-2-ил)
    амінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-І((5-(2'-аміносульфонілфеніл)піримід-2-ил) о зо амінокарбоніл|піразол;
    1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-метил-5-((4- пірид-3'-ил) феніл) амінокарбоніл|піразол; со 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((4-пірид-3'єил -3- фторфеніл)феніл) амінокарбоніл|піразол; М 1-(3'-аміноіндазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((2'- аміносульфоніл -3- І1,11-біфен-4-іл) амінокарбоніл|піразол; 1-(3'-аміноіндазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((2'- метилсульфоніл -3- (1,11-біфен-4-іл) амінокарбоніл|піразол; ї-
    1-(3'-аміноіндазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-((2-фтор -4- (М- піролідинокарбоніл) феніламінокарбоніл|піразол; ю 1-(3'-аміноіндазол-5'-іл)-3-метил-5-((4-(пірид-3'- ил) феніл) амінокарбоніл) піразол; 1-(3'-аміноіндазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-(4-(пірид-3- ил -3- фторфеніл)амінокарбоніл|піразол; 1-(3'--амінометилнафт-2'-іл)-3-трифторметил-5-((2- метилсульфоніл -3- фтор- І1,17-біфен-4-іл)
    амінокарбоніл|піразол; «
    1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-|(3- фтор- 2- гідроксиметил- П1,17-біфен-4-іл) ст»)
    с амінокарбоніл|піразол; . 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-|(3- фтор- 2- метиламінометил-ї|1,1"|-біфен-4-іл) и?» амінокарбоніл|піразол;
    1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-|(2'- бромметил -3- фтор - І1,17-біфен-4-іл)
    амінокарбоніл|піразол;
    с 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-|(3- фтор- 2- піридиніумметил-|1,1-біфен-4-іл) амінокарбоніл|піразол;
    Ш- 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-|(2'- амінометил -3- фтор - І1,17-біфен-4-іл)
    -І амінокарбоніл|піразол;
    1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-|(3- фтор- 2- М-піролідинілметил-|1,1-біфен-4-іл)
    со амінокарбоніл|піразол; о 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5- І(З- фтор- 2- імідазол-1"-іл- І1,17-біфен-4-іл)
    амінокарбоніл| піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-З3-трифторметил-б5- (|(2-(4"- т-бутоксикарбоніл)піперазин //-1"- ілметил)
    вв 7З-фтор- (1,17-біфен-4-іл) амінокарбоніл|)піразол;
    1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-З3-трифторметил-5-(((2- (М,М- диметиламіно)піридиніумметил) -3- фтор- Ф) І1,17-біфен-4-іл) амінокарбоніл|піразол; ка 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-З3-трифторметил-5-Ї(3- фтор- 2- піперазин- 1"-ілметил- |1,171-біфен-4-іл) амінокарбоніл|піразол;
    во 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-|(3- фтор- 2- М-метилморфолініумметил-
    І1,17-біфен-4-іл) амінокарбоніл|піразол;
    1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-|(3- фтор- 2- морфолінометил-|1,1"|-біфен-4-іл) амінокарбоніл|піразол;
    1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5-|(3- фтор- 2- (М-метил -М-метоксіаміно) -
    65 І1,17-біфен-4-іл) амінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл) -5-((2'- метилсульфоніл- 3- фтор-І(1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл|гриазол;
    1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл) -5-((2'- аміносульфоніл- 3- фтор-І1,11-біфен-4-іл)амінокарбоніл)гриазол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-трифторметил-5- К2- метиламіносульфоніл- З-фтор-І1,1-біфен-4-іл) амінокарбоніл|піразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл) -5-((2'- диметиламінометил- 3- фтор-(1,1)-біфен-4-іл)амінокарбоніл|тетразол; 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|(2- диметиламінометил- 3- фтор-І1,1|-біфен-4-іл) амінокарбоніл|піразол; та 1-(3'-амінобензізоксазол-5'-іл)-3-етил-5-|(4- (27- диметиламінометилімідазол- 1"-фторфеніл)амінокарбоніл|піразол; 70 або їх фармацевтично прийнятна сіль.
    7. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та терапевтично ефективну кількість сполуки за одним з пунктів 1 - 6 або її фармацевтично прийнятної солі.
    8. Спосіб лікування або запобігання тромбоемболічним порушенням, в якому вводять пацієнту, який потребує лікування, терапевтично ефективну кількість сполуки за одним з пунктів 1 - 6 або її фармацевтично прийнятної 7/5 бОЛІ. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 7, 15.07.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) «в) со ча ча ІС в) - с ;» 1 -І -І о 50 (42) Ф) іме) 60 б5
UA99105577A 1997-06-19 1998-06-18 Інгібітори фактора ха, фармацетична композиція та спосіб лікування або запобігання тромбоемболічним порушенням UA57780C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87888497A 1997-06-19 1997-06-19
PCT/US1998/012680 WO1998057951A1 (en) 1997-06-19 1998-06-18 NOVEL GUANIDINE MIMICS AS FACTOR Xa INHIBITORS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA57780C2 true UA57780C2 (uk) 2003-07-15

Family

ID=25373029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99105577A UA57780C2 (uk) 1997-06-19 1998-06-18 Інгібітори фактора ха, фармацетична композиція та спосіб лікування або запобігання тромбоемболічним порушенням

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0991638B1 (uk)
JP (1) JP4319255B2 (uk)
KR (1) KR100546522B1 (uk)
CN (1) CN100358888C (uk)
AR (1) AR015391A1 (uk)
AT (1) ATE302198T1 (uk)
AU (1) AU756755B2 (uk)
BR (1) BR9810137A (uk)
CA (1) CA2291442A1 (uk)
DE (1) DE69831238T2 (uk)
DK (1) DK0991638T3 (uk)
EA (1) EA003210B1 (uk)
EE (1) EE04153B1 (uk)
ES (1) ES2244064T3 (uk)
HK (1) HK1028606A1 (uk)
HR (1) HRP980333A2 (uk)
HU (1) HUP0002686A3 (uk)
IL (2) IL133525A0 (uk)
LT (1) LT4705B (uk)
LV (1) LV12496B (uk)
MY (1) MY119820A (uk)
NO (1) NO318359B1 (uk)
NZ (1) NZ502370A (uk)
PL (1) PL192941B1 (uk)
RO (1) RO120543B1 (uk)
SI (1) SI20160B (uk)
SK (1) SK285685B6 (uk)
TW (1) TW544453B (uk)
UA (1) UA57780C2 (uk)
WO (1) WO1998057951A1 (uk)
ZA (1) ZA985247B (uk)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6339099B1 (en) 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
IL133623A0 (en) 1997-06-26 2001-04-30 Lilly Co Eli Antithrombotic agents
EP1007037A4 (en) 1997-06-26 2004-10-06 Lilly Co Eli ANTITHROMBOTIC AGENTS
CA2294042A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 David Kent Herron Antithrombotic agents
DE69920888T2 (de) 1998-03-27 2006-02-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Disubstituierte pyrazoline und triazoline als faktor xa inhibitoren
EP1135023A4 (en) * 1998-11-12 2003-03-05 Lilly Co Eli AMINOBENZISOXAZOLE COMPOUNDS AND LIBRARIES THEREOF
AU3127900A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
JP2002538151A (ja) 1999-03-02 2002-11-12 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カテプシンの可逆的インヒビターとして有用な化合物
ES2197092T3 (es) 1999-04-02 2004-01-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Sulfonil arilos como inhibidores del factor xa.
US6291476B1 (en) 1999-05-12 2001-09-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
US6855715B1 (en) 1999-06-14 2005-02-15 Eli Lilly And Company Serine protease inhibitors
BR0013200A (pt) * 1999-07-16 2002-05-07 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compostos derivados de heterobiciclos contendo nitrogênio, composições farmacêuticas, método de tratamento ou prevenção de uma disfunção tromboembólica e uso dos compostos
DE19937537A1 (de) * 1999-08-09 2001-03-08 Gruenenthal Gmbh Substituierte 2-Dialkylaminoalkylbiphenyl-Derivate
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6720317B1 (en) * 1999-09-17 2004-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6329527B1 (en) * 1999-10-21 2001-12-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles
US6407256B1 (en) 1999-11-03 2002-06-18 Bristol Myers Squibb Co Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors
AU2001234705A1 (en) * 2000-02-01 2001-08-14 Cor Therapeutics, Inc. Indalone and benzimidazolone inhibitors of factor xa
US6599926B2 (en) 2000-06-23 2003-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl-phenyl substituted factor Xa inhibitors
WO2002000655A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1 - (heteroaryl-phenyl) - condensed pyrazol derivatives as factor xa inhibitors
US6541639B2 (en) 2000-07-26 2003-04-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Efficient ligand-mediated Ullmann coupling of anilines and azoles
IL155043A0 (en) 2000-09-22 2003-10-31 Bristol Myers Squibb Pharma Co Efficient process for preparation of a factor xa inhibitor
TWI320039B (en) 2001-09-21 2010-02-01 Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
HU228195B1 (hu) 2001-09-21 2013-01-28 Bristol Myers Squibb Co Pirazolo-piridin gyûrût tartalmazó laktámok és származékaik, valamint az ezeket tartalmazó Xa faktor gátlására szolgáló gyógyszerkészítmények
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
AU2002350217A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Glycinamides as factor xa inhibitors
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
TW200303309A (en) * 2001-12-04 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Novel n-[4-(1h-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-trifluoromethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors
WO2003099276A1 (en) 2002-05-10 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
DE10229070A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
JP4487774B2 (ja) * 2002-09-30 2010-06-23 萬有製薬株式会社 ２−アミノベンズイミダゾール誘導体
WO2004031143A2 (en) * 2002-10-02 2004-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel
AU2003290700A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
EP2982668A3 (en) 2002-12-03 2016-04-13 Pharmacyclics LLC 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7709518B2 (en) 2004-09-21 2010-05-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
ATE499370T1 (de) 2005-01-19 2011-03-15 Bristol Myers Squibb Co 2-phenoxy-n-(1,3,4-thiadizol-2-yl)pyridin-3- aminderivate und verwandte verbindungen als p2y1- rezeptor-hemmer zur behandlung thromboembolischer erkrankungen
ATE505468T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co N-gebundene heterocyclische antagonisten des p2y1-rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
US7714002B2 (en) 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ES2360818T3 (es) 2005-06-27 2011-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Miméticos de urea lineal antagonistas del receptor p2y, útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas.
US7700620B2 (en) 2005-06-27 2010-04-20 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1928866A1 (en) 2005-09-05 2008-06-11 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-iv
WO2007031838A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
WO2007031977A2 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b]pyridines as phosphodiesterase inhibitors
ATE511502T1 (de) * 2005-12-14 2011-06-15 Bristol Myers Squibb Co Arylpropionamid-, arylacrylamid-, arylpropinamid- oder arylmethylharnstoffanaloge als faktor-xia- inhibitoren
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
JP5342450B2 (ja) 2006-12-15 2013-11-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 第ＸＩａ因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
MX2009009793A (es) 2007-03-14 2009-10-16 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa.
KR20100015886A (ko) 2007-04-23 2010-02-12 사노피-아벤티스 Ｐ2ｙ12 길항제로서의 퀴놀린-카복스아미드 유도체
WO2009022746A1 (ja) * 2007-08-10 2009-02-19 Nippon Soda Co., Ltd. 含窒素複素環化合物および有害生物防除剤
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
KR101901545B1 (ko) 2010-02-11 2018-09-21 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 ＸＩａ 억제제로서의 마크로사이클
JP2014506448A (ja) 2011-01-19 2014-03-17 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 凝固因子の阻害剤に対する結合タンパク質
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
EP2766347B1 (en) 2011-10-14 2016-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
PE20141825A1 (es) 2011-10-14 2014-11-29 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor xia
ES2572908T3 (es) 2011-10-14 2016-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
KR20150038369A (ko) 2012-08-03 2015-04-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 XIa 억제제로서의 디히드로피리돈 P1
KR20150038372A (ko) 2012-08-03 2015-04-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 XIa 억제제로서의 디히드로피리돈 P1
MX2015006156A (es) 2012-11-20 2015-08-05 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de endolamina 2,3-dioxigenasa.
CN105228996B (zh) 2013-03-25 2017-11-28 百时美施贵宝公司 作为因子XIa抑制剂的含取代唑类的四氢异喹啉
NO2760821T3 (uk) 2014-01-31 2018-03-10
CN110845498B (zh) 2014-01-31 2023-02-17 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的具有杂环p2′基团的大环化合物
MX2016011468A (es) 2014-03-07 2017-01-23 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de calicreína plasmática humana.
NO2721243T3 (uk) 2014-10-01 2018-10-20
ES2762987T3 (es) 2015-06-19 2020-05-26 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos de diamida como inhibidores del factor XIA
US10676477B2 (en) 2015-07-29 2020-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Factor XIa macrocycle inhibitors bearing a non-aromatic P2' group
JP6785838B2 (ja) 2015-08-05 2020-11-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 新規な置換グリシン誘導のｆｘｉａ阻害剤
US10752641B2 (en) 2016-03-02 2020-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor XIa inhibiting activity
AU2017228405A1 (en) * 2016-03-03 2018-10-18 Cornell University Small molecule IRE1-alpha inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5317103A (en) 1991-01-15 1994-05-31 Merck Sharp & Dohme Limited Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPH07509452A (ja) 1992-07-24 1995-10-19 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド イミダゾール，トリアゾール及びテトラゾール誘導体
JPH09504740A (ja) 1993-11-08 1997-05-13 石川島播磨重工業株式会社 鋳造鋼ストリップ
US5612378A (en) * 1995-06-06 1997-03-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Bis-arylsulfonylaminobenzamide derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
DE19530996A1 (de) * 1995-08-23 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE69632548T2 (de) * 1995-12-21 2005-06-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. ISOXAZOLIN, ISOTHIAZOLIN UND PYRAZOLIN ALS FAKTOR Xa INHIBITOREN
US6339099B1 (en) * 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
US9607692B2 (en) 2014-10-03 2017-03-28 Micron Technology, Inc. Threshold voltage distribution determination

Also Published As

Publication number Publication date
EA003210B1 (ru) 2003-02-27
HUP0002686A2 (hu) 2002-01-28
PL337756A1 (en) 2000-09-11
CN100358888C (zh) 2008-01-02
RO120543B1 (ro) 2006-03-30
DE69831238D1 (de) 2005-09-22
HUP0002686A3 (en) 2002-02-28
AU7976898A (en) 1999-01-04
LV12496B (en) 2001-01-20
EA200000047A1 (ru) 2000-08-28
NO995965L (no) 1999-12-03
DK0991638T3 (da) 2005-09-19
MY119820A (en) 2005-07-29
EE9900583A (et) 2000-08-15
SI20160A (sl) 2000-08-31
NO995965D0 (no) 1999-12-03
AR015391A1 (es) 2001-05-02
IL133525A (en) 2006-08-01
CN1259942A (zh) 2000-07-12
LT99147A (en) 2000-04-25
LT4705B (lt) 2000-09-25
EP0991638A1 (en) 2000-04-12
NZ502370A (en) 2002-10-25
SK285685B6 (sk) 2007-06-07
JP2002505686A (ja) 2002-02-19
TW544453B (en) 2003-08-01
HRP980333A2 (en) 1999-02-28
IL133525A0 (en) 2001-04-30
LV12496A (en) 2000-06-20
WO1998057951A1 (en) 1998-12-23
SK172899A3 (en) 2000-06-12
KR20010014002A (ko) 2001-02-26
HK1028606A1 (en) 2001-02-23
DE69831238T2 (de) 2006-03-23
CA2291442A1 (en) 1998-12-23
JP4319255B2 (ja) 2009-08-26
NO318359B1 (no) 2005-03-07
KR100546522B1 (ko) 2006-01-26
ZA985247B (en) 1999-12-17
EE04153B1 (et) 2003-10-15
ES2244064T3 (es) 2005-12-01
BR9810137A (pt) 2000-08-08
AU756755B2 (en) 2003-01-23
EP0991638B1 (en) 2005-08-17
SI20160B (sl) 2006-06-30
PL192941B1 (pl) 2006-12-29
ATE302198T1 (de) 2005-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA57780C2 (uk) Інгібітори фактора ха, фармацетична композиція та спосіб лікування або запобігання тромбоемболічним порушенням
ES2290150T3 (es) Derivados de pirazol condensados con 1-(heteroaril-fenilo) como inhibidores del factor xa.
US6339099B1 (en) Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
DE69830403T2 (de) Inhibitoren des faktors xa mit einer neutralen gruppe mit p1-spezifität
US6271237B1 (en) Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
AU755498B2 (en) 3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
JP2001526268A (ja) Ｘａ因子阻害剤としての、オルト−置換Ｐ１を有する、窒素含有複素環式芳香族化合物
US20020103202A1 (en) Heteroaryl-phenyl substituted factor Xa inhibitors
NO319816B1 (no) Nitrogenholdige heterocykler,anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter samt farmasoytiske preparater.
SI20017A (sl) Dušik vsebujoči heteroaromati kot inhibitorji faktorja Xa
JP2001506271A (ja) Ｘａ因子阻害剤としての酸素またはイオウを含む複素環式芳香族化合物
AU2013255843B2 (en) Pyrimidine derivatives for the treatment of bacterial diseases
CZ442099A3 (cs) Nové guanidinové deriváty jako inhibitory faktoru Xa
LT4673B (lt) Azoto heteroaromatiniai junginiai kaip faktoriaus xa inhibitoriai