CN1280291C - 用作磷酸二酯酶抑制剂的取代的吡咯并吡啶酮衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式(I)或(II)的新的吡咯并吡啶酮衍生物，含有所述化合物的药用组合物以及它们治疗性功能障碍的用途。

Description

说明书 用作磷酸二酯酶抑制剂的取代的吡咯并吡啶酮衍生物

              相关申请的相互参考

本申请要求2000年5月17日提交的美国临时申请顺序号60/204,646的优先权，其内容结合在本文中作为参考。

                  本发明领域

本发明涉及新的吡咯并吡啶酮衍生物，其合成中使用的中间体和含有所述化合物的药用组合物以及它们用于治疗性功能障碍中的用途。本发明化合物是磷酸二酯酶抑制剂，它们用于治疗性功能障碍，更具体地说治疗男性勃起功能障碍。

                  本发明背景

勃起功能障碍(ED)定义为不能达到或维持勃起充分坚硬以进行满意的性交。目前估计大约男性人群的7-8％患有不同程度的ED，相当于仅在美国至少有2千万男人患有ED。由于患ED的可能性随着年龄而增加，因此表明随着人口平均年龄的增长，未来这种疾病的发病率将上升。

男性勃起功能障碍可以是精神性和/或器质性因素的结果。尽管ED是多因素的，但是男性人群中某些小组更可能存在有该障碍的症状。特别是患有糖尿病、高血压、心脏病和多发性硬化的患者具有特别高的ED发生率。另外，服用某些类型药物如抗高血压药、抗抑郁药、镇静药和抗焦虑药的病人更易于患上ED。

ED的治疗包括多种药物、真空装置和阴茎修复术。在这些药物中，目前临床使用的药物有罂粟碱、酚妥拉明和前列地尔。这些药物仅在直接海绵体内或尿道内注射后有效并且伴有副作用如阴茎异常勃起、纤维变性、阴茎疼痛和注射部位血肿。真空装置是对于ED的非侵入性替代治疗。这些装置通过增加阴茎体周围的负压导致通过被动动脉扩张增加进入阴茎海绵体的血流使阴茎勃起。尽管这种治疗形式在器质性病因的ED中频频奏效，但抱怨包括缺乏自发性和使用机械装置占用时间，以及射精困难和不舒适。各种半-竖挺或可膨胀性阴茎假体也有一些成功的使用，特别是糖尿病男人。这些装置通常在其它治疗选择失败时才考虑使用并伴随有增加感染和局部缺血的危险。

最近，经FDA批准磷酸二酯酶V(PDEV)抑制剂sildenafil(Viagra)为治疗ED的口服有效药物。在美国专利第5,250,534号和第5,346,901号中介绍了sildenafil，5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮和一些相关的类似物以及它们作为抗心绞痛药物的用途。在1994年12月22日公开的PCT国际申请公布号WO 94/28902中介绍了sildenafil和相关类似物对于治疗男性勃起功能障碍的用途。在临床研究中，所述药物在大约70％的患有精神性或器质性病因的ED男性中改善了性功能。然而，该药物在已做过基础前列腺切除的病人中显示不明显的效果，其中在43％的服用sildenafil的病人中改善勃起，相对服用安慰剂有15％的改善。此外，使用sildenafil伴有包括头痛、潮红和破坏色视觉数种不希望有的副作用，它们是由对多种组织的非选择性作用引起的。尽管有这些缺点，病人认为该药物比其它通过注射使药物直接进入阴茎、使用外用器械或外科手术的治疗更好。

Daugan等在美国专利第5,859,009号和EP 0740668 B1中介绍了一系列作为鸟苷3’，5’一磷酸，特别是磷酸二酯酶抑制剂的四环衍生物的合成，以及它们在治疗心血管疾病中的用途。Daugan等在WO97/03675中介绍了所述四环衍生物对于治疗阳萎的用途。

Garinaux，J.-F.等在Tetrahedron Letters 38(17)，(1997)第2997-3000页中公开了经1，2，3，4-四氢-β-咔啉的氧化合成三环喹诺酮衍生物。

Pfenninger，E.在DE 2803541和美国专利第4,235,907号中公开了取代的9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮和它们在治疗变应性哮喘中的用途。

由涉及中枢神经系统、外周神经系统和平滑肌的生理过程的综合相互作用引起性刺激的阴茎勃起。准确地说，由非-肾上腺素能的、非-胆碱能的神经和内皮释放氧化氮激活鸟苷酸环化酶并且增加海绵体内胞内cGMP水平。胞内cGMP水平的增加降低了胞内钙水平，导致小梁平滑肌松驰，其继而引起海绵体体积膨胀和压迫被膜下小静脉导致阴茎勃起。

在人体血小板和血管平滑肌中已发现了PDEV，推测所述酶起着调节心血管组织中胞内cGMP浓度的作用。实事上，已证实PDEV的抑制剂通过氧化氮诱导增强胞内cGMP的增加，可以引起内皮-依赖性血管舒张。另一方面，在充血性心力衰竭和肺动脉高血压症的动物模型中，PDEV抑制剂可以选择性降低肺动脉压。因此除了用于ED外，PDEV抑制剂在如心力衰竭、肺动脉高血压症和心绞痛疾病中也有治疗益处。

增加阴茎组织内cGMP浓度的药物，既可以增强cGMP的释放又可以减少cGMP的分解，希望可以有效治疗ED。通过涉及cGMP形成和降解的酶，即鸟苷酸环化酶和环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)调节胞内cGMP水平。到目前为止，已描述了至少9种哺乳动物的PDEs的家族，其中5个家族在生理条件(PDEs I、II、V、VI和IX)下可以将活性cGMP水解成为非活性的GMP。在人阴茎海绵体内PDEV是超优势同种型。因此期望PDEV抑制剂可以增加阴茎海绵体内cGMP的浓度并增加阴茎勃起的持续时间和频率。

另外，已知选择性PDE抑制剂用于治疗许多疾病包括男性勃起功能障碍(ED)、女性性兴奋功能障碍、与阴道和阴蒂组织中的血流量和氧化氮产生有关的女性性功能障碍、早产、痛经、心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉闭塞性疾病、血栓形成、冠状动脉再狭窄、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血性心脏病、高血压、肺动脉高血压症、哮喘、间歇性跛行和糖尿病并发症。

因此，本发明的目的是鉴定通过抑制磷酸二酸酶、特别是PDEV，从而增加阴茎组织中cGMP浓度的化合物。本发明的另一个目的是鉴定用于治疗性功能障碍、特别是雄性动物勃起功能障碍和/或阳萎以及女性动物性功能障碍的化合物。本发明的另外一个目的是鉴定使用本发明的化合物治疗性功能障碍、特别是勃起功能障碍的方法。

本发明的另一个目的是鉴定用于治疗由PDEV介导的疾病症状如男性勃起功能障碍、女性性功能障碍、心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉闭塞性疾病、血栓形成、冠状动脉再狭窄、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血性心脏病、高血压、肺动脉高血压症、哮喘、间歇性跛行或糖尿病并发症的化合物。

现在叙述一系列在酶测试中具有抑制磷酸二酯酶V型的能力的吡咯并吡啶酮衍生物。

                    本发明概述

本发明提供新的用作磷酸二酯酶抑制剂的吡咯并吡啶酮衍生化合物。更具体地说，本发明涉及通式(I)或(II)的化合物及其药学上可接受的盐：

或

其中

R¹选自氢、羧基、-C(O)-C₁-C₆烷基、-C(O)-C₁-C₆烷氧基、-C(O)-NH-C₁-C₆烷基-NH₂-、-C(O)-NH-C₁-C₆烷基-NHR^A、-C(O)-NH-C₁-C₆烷基-N(R^A)₂、-C(O)-NH₂、-C(O)-NHR^A、-C(O)-N(R^A)₂、-C₁-C₆烷基-NH₂、-C₁-C₆烷基-NHR^A、-C₁-C₆烷基-N(R^A)₂、-NH-C₁-C₆烷基-N(R^A)₂；

其中每一个R^A独立选自C₁-C₆烷基、芳基、C₁-C₆芳烷基和杂芳基，其中所述芳基、芳烷基或杂芳基可以任选由1-3个R^B取代；

其中每一个R^B独立选自卤素、硝基、氰基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基羰基、羧基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基磺酰基、三氟甲基、氨基、二(C₁-C₆烷基)氨基、乙酰氨基、羧基C₁-C₆烷基羰基氨基、羟基C₁-C₆烷基氨基、NH^A和N(R^A)₂；

R²选自C₅-C₁₀烷基(任选由1-3个独立选自卤素、羟基、硝基、氨基、NHR^A或N(R^A)₂的取代基取代)、芳基(任选由1-3个独立选自R^C的取代基取代)、环烷基(任选由1-3个独立选自R^A的取代基取代)、杂芳基(任选由1-3个独立选自R^C的取代基取代)和杂环烷基(任选由1-3个独立选自R^C的取代基取代)；

其中R^C选自卤素、硝基、氰基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH₂、NH(C₁-C₆烷基)和N(C₁-C₆烷基)₂；

R³选自氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基羰基、C₂-C₆链烯基羰基和C₂-C₆链炔基羰基；

b是0-4的整数；

R⁴独立选自卤素、羟基、羧基、氧代基、硝基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基羰基、三氟甲基、苯基(其中所述苯基可以任选由1-3个独立选自R^D的取代基取代)、苯基磺酰基、萘基、C₁-C₆芳烷基、-O-芳烷基(其中所述芳烷基可以任选由1-3个独立选自R^D的取代基取代)、杂芳基(其中所述杂芳基可以任选由1-3个独立选自R^D的取代基取代)、杂环烷基、NH₂、

                  

NHR^A，N(R^A)₂，

和

其中每一个R^D独立选自卤素、羟基、羧基、氧代基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷硫基、羟基C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧基羰基、C₁-C₄烷基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH₂、NHR^A、N(R^A)₂、C(O)N(R^A)₂、乙酰基氨基、硝基、氰基、甲酰基、C₁-C₆烷基磺酰基、羧基C₁-C₆烷基和芳烷基；

c是0-4的整数；

R⁵独立选自卤素、硝基、羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、-NH₂、-NHR^A、-N(R^A)₂、-OR^A、-C(O)NH₂、-C(O)NHR^A、-C(O)N(R^A)₂、-NHC(O)R^A、-SO₂NHR^A、-SO₂N(R^A)₂，其中R^A如上所定义、苯基(任选由1-3个独立选自R^B的取代基取代)、杂芳基(任选由1-3个独立选自R^B的取代基取代)和杂环烷基(任选由1-3个独立选自R^B的取代基取代)；

a是0-1的整数；

Y选自-C₁-C₆烷基-、-C(O)-、-(C₁-C₆烷基)羰基-、-(C₂-C₆链烯基)羰基-、-(C₂-C₆链炔基)羰基-、-羰基(C₁-C₆烷基)-、-羰基(C₂-C₆链烯基)-、-C(O)O-(C₁-C₆烷基)-、-C(S)-、-SO₂-、-(C₁-C₆烷基)磺酰基-、-磺酰基(C₁-C₆烷基)-、-C(O)NH-、-C(O)NH-(C₁-C₆烷基)-、-C(O)(C₃-C₇环烷基)-和-(C₃-C₇环烷基)-C(O)-；

选自苯基、呋喃基、噻吩基和吡咯基；

选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基；

前提是：当R¹是氢，R³是氢，b是0，c是0，a是1，Y是-CH₂-，

是苯基和

是苯基时，则R²不是三甲氧基苯基(即所述化合物不是1，2，3，4-四氢-2-(苯基甲基)-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮)。

本发明的实例是含有药学上可接受的载体和任何以上所述化合物的药用组合物。本发明的实例是通过混合任何以上所述化合物与药学上可接受的载体所制备的药用组合物。本发明的实例是制备药用组合物的方法，包括混合任何以上所述化合物与药学上可接受的载体。

本发明的一个实例是治疗需要此治疗的受治疗者的选自以下的疾病的方法：男性勃起功能障碍(ED)、阳萎、女性性功能障碍、女性性欲功能障碍、与阴道和阴蒂组织中的血流量和氧化氮产生有关的女性性功能障碍、早产、痛经、心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉闭塞性疾病、血栓形成、冠状动脉再狭窄、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血性心脏病、高血压、肺动脉高血压症、哮喘、间歇性跛行和糖尿病并发症，该方法包括给予受治疗者治疗有效量的任何以上所述的化合物或药用组合物。

本发明的一个实例是在需要此治疗的男性受治疗者中，通过磷酸二酯酶、特别是PDEV的抑制作用增加阴茎组织中cGMP浓度的方法，该方法包括给予受治疗者有效量的任何上述化合物或药用组合物。

本发明的另一实例是在需要此治疗的受治疗者中，通过加强氧化氮诱导的胞内cGMP增加而产生内皮-依赖性血管舒张的方法，该方法包括给予该受治疗者有效量的任何上述化合物或药用组合物。

本发明的一个实例是任何以上所述化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：在需要此治疗的受治疗者中(a)治疗性功能障碍，特别是男性勃起功能障碍，(b)治疗阳萎，(c)通过磷酸二酯酶、特别是PDEV的抑制作用增加阴茎组织中cGMP的浓度和/或(d)治疗早产、痛经、心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉闭塞性疾病、血栓形成、冠状动脉再狭窄、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血性心脏病、高血压、肺动脉高血压症、哮喘、间歇性跛行和糖尿病并发症。

                    本发明详述

本发明提供新的用于治疗性功能障碍、特别是男性勃起功能障碍(ED)的吡咯并吡啶酮衍生物。虽然本发明的化合物主要用于治疗男性性功能障碍或勃起功能障碍，但是它们也可以用于治疗女性性功能障碍如女性性欲障碍、与阴道和阴蒂组织中的血流量和氧化氮产生有关的女性性功能障碍以及用于治疗早产和痛经。

更具体地说，本发明的化合物及其药学上可接受的盐具有下式(I)或(II)：

或

其中所有变量如上所定义。

优选R¹是氢。

本发明的一个实施方案中，R²选自苯基(任选由1-2个选自卤素、硝基、氰基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH₂、NH(C₁-C₃烷基)或N(C₁-C₃烷基)₂的取代基取代)、杂芳基和杂环烷基。R²优选选自3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、5-(2，3-氢苯并呋喃基)、3，4-二氢苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、5-苯并呋喃基、5-茚满基和3-噻吩基。R²更优选选自3，4-亚甲二氧基苯基、5-(2，3-二氢苯并呋喃基)、3，4-二氢苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、3-噻吩基、5-茚满基和5-苯并呋喃基。R²更优选选自3，4-亚甲二氧基苯基、5-(2，3-二氢苯并呋喃基)、3，4-二氢苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、3-噻吩基、5-茚满基和5-苯并呋喃基。R²最优选选自3，4-亚甲二氧基苯基和5-(2，3-二氢苯并呋喃基)。

R³优选选自氢和C₁-C₄烷基。R³更优选选自氢和甲基。R³最优选为氢。

b优选为0-4的整数。b更优选为0-1的整数。

在本发明的实施方案中，R⁴选自卤素、羟基、羧基、氧代基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷氧基羰基、苯基(任选可以由1-2个选自羟基、羧基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷硫基、羟基C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧基羰基、C(O)N(R^A)₂、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、(C₁-C₄烷基)氨基、二(C₁-C₄烷基)氨基、硝基、氰基或甲酰基的取代基取代)、O-芳烷基、杂芳基(其中所述杂芳基可以由1-2个选自以下的取代基任选取代：羟基、羧基、氧代基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷氧基羰基、C(O)N(R^A)₂、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、C₁-C₃烷基羰基或C₁-C₄芳烷基)、杂环烷基、

和

R⁴优选选自溴、羟基、羧基、氧代基、甲基、苯基、4-羟苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基、4-甲氧基羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲酰基苯基、4-甲硫基苯基、苄氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-咪唑基、5-(1-苄基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、5-(1-甲基咪唑基)、5-(1-苄基咪唑基)、3，4-亚甲二氧基苯基、

和

R⁴更优选选自5-溴、2-羟基、6-羟基、4-羧基、苯基、4-羟苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基、4-甲氧基羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲酰基苯基、苄氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-噻吩基、N-氧代基-2-吡啶基、1-咪唑基、5-(1-苄基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、3，4-亚甲二氧基苯基、

和

R⁴更优选选自5-溴、2-羟基、6-羟基、4-羧基、苯基、4-羟苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基、4-甲氧基羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲酰基苯基、苄氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-咪唑基、5-(1-苄基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、3，4-亚甲二氧基苯基、

和

R⁴更优选选自6-羟基、4-羧基、苯基、4-羟苯基、3-羟甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基、3-三氟甲基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、5-(1-苄基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、

和

R⁴最优选选自羟基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基、3-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、

和

在一个优选的实施方案中，c是0。在另一个优选的实施方案中，a是0-1的整数。

在本发明的实施方案中，Y选自-C₁-C₄烷基-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-(C₁-C₄烷基)-、-C(O)-(C₁-C₄烷基)、-C(O)-(C₂-C₄链烯基)-、-C(O)-(C₃-C₇环烷基)-和-C(O)NH-(C₁-C₃烷基)-。Y优选选自-CH₂-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-CH₂-、-C(O)-CH₂CH₂-、-C(O)-CH＝CH-、-C(O)NH-CH₂-、-C(O)-环丙基和-C(O)CH₂-。Y更优选选自-C(O)-、-C(O)O-CH₂-、-C(O)-CH₂CH₂-、-C(O)-CH＝CH-和-C(O)-环丙基。Y更加优选选自-C(O)-、-C(O)O-CH₂-和-C(O)-CH＝CH-。Y最优选选自-C(O)-和-C(O)O-CH₂-；

优选为苯基；

在本发明的一个实施方案中，

选自苯基、杂芳基和杂环烷基。

优选选自苯基、2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-咪唑基、2-咪唑基、2-噻唑基和2-氧杂-二环[2.2.1]庚烷基。

更优选选自苯基、2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和2-噻唑基。

最优选选自2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、4-吡啶基、2-嘧啶基和2-噻唑基。

术语“卤素”将包括碘、溴、氯和氟。

当单独或作为取代基团的一部分使用时，术语“烷基”将表示具有1-10个碳原子或在该范围内任何数目的碳原子的直链或支链烷烃。例如，烷基包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正-己基和2-甲基苯基。同样，链烯基和炔基包括具有2-10个碳原子或在该范围内任何数目的碳原子的直链和支链烯烃和炔烃。

术语“烷氧基”将表示以上所述直链或支链烷基的氧醚基。例如，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基等。

术语“芳基”表示芳族基团如苯基、萘基等。

术语“芳烷基”表示由芳基取代的烷基。例如苄基、苯乙基等。类似地，术语“芳链烯基”表示由芳基取代的链烯基，例如苯基乙烯基等。

本文所使用的术语“杂芳基”代表含有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的稳定的5或6元单环芳族环系统；以及任何含有碳原子和1-4个独立选自N、O或S的杂原子的9或10元双环芳族环系统。所述杂芳基可以连接在任何导致稳定结构形成的杂原子或碳原子上。杂芳基的实例包括，但不限于吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异唑基、唑基、吡唑基、吡嗪基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异唑基、苯并唑基、吲唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基。优选的杂芳基包括嘧啶基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并呋喃基和噻唑基。

本文所使用的术语“环烷基”代表由饱和碳原子组成的稳定的3-8元单环结构。合适的实列包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

术语“杂环烷基”代表含有碳原子和1-4个、优选1-2个独立选自N、O或S的杂原子的稳定的饱和或部分不饱和的3-8元的单环结构；以及任何稳定的饱和、部分不饱和或部分芳族的含有碳原子和1-4个独立选自N、O或S的杂原子的9-10元双环的环系统。所述杂环烷基可以连接到任何导致形成稳定结构的碳原子或杂原子上。所述杂环烷基合适的实例包括吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、三噻烷基、二氧戊环基、二烷基、硫代吗啉基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、2，3-二氢-呋喃并[2，3-b]吡啶基、1，2-(亚甲二氧基)环己基、2，3-二氢化茚基、2-氧杂-二环[2.2.1]庚烷基等。优选的杂环烷基包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、2，3-二氢化茚基、2-氧杂-二环[2.2.1]庚烷基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基和2，3-二氢苯并-[1，4]-二氧芑-6-基。

本文所使用的符号“*”表示存在立体中心。

规定在分子中一个具体位置上的任何取代基或变量的定义与它在那个分子的其它任何位置的定义无关。可以理解，本领域的一个普通技术人员可以选择在本发明化合物上的取代基和取代形式，以提供化学上稳定的和可以通过本领域已知的技术以及那些在本文中所叙述的方法容易地合成的化合物。另外规定当b或c＞1时，相应的R⁴或R⁵取代基可以相同或不同。

当根据本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以相应地作为对映体存在。当所述化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。可以理解，所有这些异构体和它们的混合物包括在本发明的范围内。此外，一些所述化合物的晶形可以作为多晶形物存在并且也将其包括在本发明范围内。另外，一些所述化合物可以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，也将这些溶剂合物包括在本发明范围内。

按照本说明书中所使用的标准命名法，首先叙述指定侧链的末端部位，然后叙述接着连接位置的相邻官能团。因此，例如“苯基C₁-C₆烷基氨基羰基C₁-C₆烷基”取代基表示下式基团

本文所使用的术语“性功能障碍”包括男性性功能障碍、男性勃起功能障碍、阳萎、女性性功能障碍、女性性欲障碍和与阴道和阴蒂组织中的血流量和氧化氮产生有关的女性性功能障碍。

本文所使用的术语“受治疗者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人，所述动物可以是治疗的对象、观察的对象或试验的对象。

本文所使用的术语“治疗有效量”表示可以在组织系统、动物或人体内产生研究人员、兽医、医生或其它临床人员所探寻的生物学上的或医学上的应答，包括减轻所治疗疾病或病症的症状的活性化合物或药物的量。

本文所使用的术语“组合物”将包括包含一定量的特定成分的一种产物以及直接或者间接由一定量的特定成分的组合形式所形成的任何产物。

对于医学上的应用而言，本发明化合物的盐指非-毒性的“药学上可接受的盐”。然而其它的盐也可以用在制备本发明的化合物中或制备它们的药学上可接受的盐中。所述化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，它们可以例如由所述化合物的溶液与以下药学上可接受的酸的溶液混合形成：如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，当本发明的化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐如钠或钾盐；碱土金属盐如钙或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括如下盐：

乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨苯基胂酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴代甲烷、硝酸甲酯、硫酸二甲酯、半乳糖二酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬酸酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、triethiodide和戊酸盐。

本发明化合物的前体药物包括在本发明范围内。一般说来，这样的前体药物是所述化合物的官能衍生物，它们可以在体内容易地转变为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”将包括用具体公开的化合物或者用虽然不是具体公开的化合物，但给予患者后可以在体内转变为该具体的化合物来治疗所述各种疾病。例如在H.Bundgaard，Elsevier，1985编辑的“前体药物的设计”一书中，叙述了用于选择和制备合适的前体药物的常规方法。

以下是在说明书中、特别是在流程和实施例中使用的缩写。

BINAP      ＝                 (R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘基

Cmpd       ＝                 化合物

DBU        ＝                 2，3，4，6，7，8，9，10-八氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂

                              

DCC        ＝                 1，3-二环己基碳二亚胺

DCM        ＝                 二氯甲烷

DEAD       ＝                 二氮烯二羧酸二乙酯

DIPEA      ＝                 二异丙基乙胺

DMAP       ＝                 N，N’-二甲基-4-吡啶胺

DMF        ＝                 N，N’-二甲基甲酰胺

DMSO       ＝                 二甲基亚砜

dppp       ＝                 1，3-双(二苯基膦基)丙烷

EDTA       ＝                 亚乙基二次氮基四乙酸

EtOAc     ＝                 乙酸乙酯

EtOH      ＝                 乙醇

Et₃N     ＝                 三乙胺

Fmoc-NCS   ＝                 [(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-硫氰酸酯

HEPES      ＝                 2-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪基]-乙磺酸

HPLC       ＝                 高压液相层析

ID#        ＝                 化合物鉴定编号

KOt-Bu     ＝                 叔-丁醇钾

MeOH      ＝                 甲醇

mCPBA      ＝                 3-氯代过苯甲酸

NaOt-Bu    ＝                 叔-丁醇钠

n-Bu       ＝                 正-丁基

NMP                 ＝              N-甲基-2-吡咯烷酮

Pd₂dba₃          ＝              三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

Pd(dppf)(OAc)₂    ＝              1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁钯二乙酸盐

Pd(OAc)₂          ＝              乙酸钯(II)

Pd(dppf)Cl₂       ＝              1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)

Pd(PPh₃)₄或      ＝              四(三苯基膦)合钯

Pd(Ph₃P)₄

Ph                  ＝              苯基

PMSF                ＝              苯基甲磺酰氟

PPh₃               ＝              三苯基膦

PyBrOP              ＝               溴代-三吡咯烷基-六氟磷酸盐

TEA                 ＝              三乙胺

TFA                 ＝              三氟乙酸

THF                 ＝              四氢呋喃

TLC                 ＝              薄层层析法

TsOH                ＝              对-甲苯磺酸

SNP                 ＝              硝普酸钠

可以根据两个可替代的方法，由式(III)的合适取代的化合物制备其中R³是氢的式(I)的化合物：

其中R¹、R²、R⁵和c如前所定义，选择并且使用该式(III)化合物作为起始试剂。

所述式(III)的化合物是已知的化合物或由已知方法如根据以下在流程1中所概述的方法制备的化合物：

                      流程1

因此，使式(IV)的化合物，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，在有机溶剂如DCM、THF、甲苯等中，在酸催化剂如TFA、甲苯磺酸(tosic acid)等中与合适取代的式(V)的醛反应，产生相应的式(III)的化合物。

通常，在两个可替代的方法的第一个方法中，可以通过使合适取代的式(III)的化合物反应制备式(I)的化合物以便产生相应取代的吡咯并吡啶酮衍生物。在两个可替代的方法的第二个方法中，可以通过开始使合适取代的式(III)的化合物反应以便形成三环吡咯并吡啶酮部分，随后引入另外的取代基来制备式(I)的化合物。所述第二种方法特别优选用于制备其中Y是-C(S)、-C(O)O-R^A或-C(O)R^A的式(I)的化合物。

更具体地说，其中R³是氢的式(I)的化合物可以根据在流程2中所提出的方法由合适取代的式(III)的化合物制备。

                    流程2

在第一种方法中，使合适取代的式(III)的化合物与合适取代的式(VI)的化合物，其中X是卤素、羟基、甲苯磺酸根、甲磺酸根、对-硝基苯氧基(phenoxide)等，优选X是卤素、羟基或对-硝基苯氧基，在有机溶剂如DMF、THF、DCM、甲苯等中反应，生成式(VII)的相应化合物。对于其中(Y)_a是(Y)₀(即当a是0时，Y不存在)的式(I)的化合物而言，优选将该反应混合物加热到高于或等于约100℃的温度。对于其中(Y)_a是(Y)₀(即当a是0时，Y不存在)以及

是吡啶基的式(I)化合物而言，优选将所述反应混合物在大约30-120℃范围的温度下用催化剂如Pd(OAc)₂、Pd₂dba₃、Pd(dppf)Cl₂等，在有机溶剂如1，4-二烷、THF、DMF、DCM、甲苯等中催化，得到式(VII)的相应化合物。

然后，使式(VII)的化合物与氧化剂如NaIO₄、KO₂、单态氧、氧气、臭氧等，优选在大约常压下与所使用的氧气反应，产生式(Ia)的相应的吡咯并吡啶酮衍生物。当氧化剂是氧气时，在碱如氢化钠、叔-丁醇钾等存在下进行所述反应。

在流程2中所提出的可替代的方法中，首先使合适取代的式(III)的化合物与氧化剂如NaIO₄、KO₂、单态氧、氧气、臭氧等，优选在大约常压下与所使用的氧气反应产生相应的式(VIII)的化合物。当所述氧化剂是氧气时，该反应在碱如氢化钠、叔-丁醇钾等存在下进行。

然后，使式(VIII)的化合物与合适取代的式(VI)的化合物，其中X是卤素、羟基、甲苯磺酸根、甲磺酸根、对-硝基苯氧基等，优选X是卤素、羟基或对-硝基苯氧基，在有机溶剂如DMF、THF、DCM、甲苯等中，任选在催化剂如DMAP存在下反应，生成相应取代的式(Ia)的吡咯并吡啶酮。对于其中(Y)_a是(Y)₀(即当a是0时，Y不存在)的式(I)的化合物而言，优选将该反应混合物加热到高于或等于约50℃的温度。对于其中(Y)_a是(Y)₀(即当a是0时，Y不存在)以及

是吡啶基的式(VIII)化合物而言，优选将所述反应混合物在大约30-120℃范围的温度下用催化剂如Pd(OAc)₂、Pd₂dba₃、Pd(dppf)Cl₂等，在有机溶剂如1，4-二烷、THF、DMF、DCM、甲苯等中催化，得到式(Ia)的相应化合物。

或者，对于其中(Y)a是CH₂和

是未取代或取代的芳基或未取代的或取代的杂芳基的式(I)的化合物而言，可以通过使式(Ia)的化合物与氢气，其中所述氢气在大约常压到大约80p.s.i下提供，在催化剂如Pd、Pt、披钯碳等存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯等中反应制备式(VIII)的化合物。然后可以将式(VIII)的化合物如上所述进一步官能化。

可以根据三个可替代的方法，由合适取代的式(III)的化合物制备式(I)的化合物，其中b是1(即其中由

代表的基团由一个R₄取代基取代)。

在第一个方法中，根据在流程2中所提出的方法，先将合适取代的式(III)的化合物转变为相应的吡咯并吡啶酮，随后是如在流程3中所示在吡咯氮上进行两步取代反应。

                       流程3

具体地说，使式(VIII)的化合物与合适取代的式(IX)的化合物，其中X是卤素，在碱如TEA、DIPEA等存在下，在有机溶剂如DMF、DCM、THF等中，优选在大约20-150℃温度下反应，得到式(X)的相应的化合物。

使式(X)的化合物与合适取代的式(XI)的硼酸或合适取代的式(XII)的三丁基-锡烷反应，得到式(Ib)的相应化合物。当所选择的试剂是式(XI)的硼酸时，使式(X)的化合物在有机溶剂如DMF、THF、二烷等中，在催化剂如Pd(Ph₃P)₄、Pd(dppf)(OAc)₂等存在下，优选在大约80-150℃范围内的温度下反应。当所选择的试剂是式(XII)的三丁基-锡烷时，使式(X)的化合物在溶剂如DMF中，在催化剂如Pd(dppf)(OAc)₂存在下反应。

在第二种方法中，首先将式(III)的化合物用溴-取代的

取代，然后转变为相应的吡咯并吡啶酮，然后进一步如在流程4中所示在

上取代。

                      流程4

更具体地说，使合适取代的式(III)的化合物与合适取代的式(XIII)化合物，其中X是卤素，在碱如TEA、DIPEA等存在下，在有机溶剂如DMF、甲苯等中，优选在大约100-150℃的温度范围内反应，得到式(XIV)的相应化合物。

使式(XIV)的化合物与氧化剂如NaIO₄、KO₂、单态氧、氧气、臭氧等，优选与在常压下使用的氧气反应，产生式(XV)的相应化合物。

使式(XV)的化合物与式(XI)的合适取代的硼酸或式(XII)的合适取代的三丁基-锡烷反应，得到式(Ic)的相应的化合物。当所选择的试剂是式(XI)的硼酸时，使式(XV)的化合物在有机溶剂如DMF、二烷、水等中，在催化剂如Pd(Ph₃P)₄、Pd(dppf)(OAc)₂等存在下，优选在大约80-160℃范围内的温度下反应。当所选择的试剂是式(XII)的三丁基-锡烷时，使式(XV)的化合物在溶剂如DMF、TEA等中，在催化剂如Pd(dppf)(OAc)₂存在下反应。

在第三种方法中，首先将式(III)的化合物用溴-取代的

取代，进一步在

上用R⁴取代基取代，然后如在流程5中所示转变为相应的吡咯并吡啶酮。

                      流程5

更具体地说，使式(XIV)的化合物与式(XI)的合适取代的硼酸或式(XII)的合适取代的三丁基-锡烷反应，得到式(XVI)的相应的化合物。当所选择的试剂是式(XI)的硼酸时，使式(XIV)的化合物在有机溶剂如DMF、二烷、水等中，在催化剂如Pd(Ph₃P)₄、Pd(dppf)(OAc)₂等存在下，优选在大约80-120℃范围内的温度下反应。当所选择的试剂是式(XII)的三丁基-锡烷时，使式(XIV)的化合物在溶剂如DMF、二烷等中，在催化剂如Pd(dppf)(OAc)₂存在下反应。

使式(XVI)的化合物与氧化剂如NaIO₄、KO₂、单态氧、氧气、臭氧等，优选与在常压下使用的氧气反应，产生式(Ic)的相应化合物。

式(I)的化合物，其中b是选自2、3和4的一个整数(即其中

由2、3或4个R⁴基团取代)，可以类似地根据在流程3、4和5中提出的方法制备，含有

的试剂由相应的其中

由2、3或4个溴基团取代，该溴基团顺序反应以结合所需的R⁴基团的试剂合适地取代。

可以根据两个可替代的方法制备其中(Y)_a是C(O)的式(I)的化合物。在第一个方法中，首先将式(VIII)的吡咯并吡啶酮化合物由合适选择的羧酸或酰氯取代，随后如在流程6中所示由R⁴取代基进一步取代

                      流程6

更具体地说，使式(VIII)的合适取代的吡咯并吡啶酮化合物与式(XVIII)的合适取代的羧酸或酰氯，其中W是OH或Cl，在有机溶剂如DMF、THF、二烷等中，当W是OH时，在催化剂如PyBrop、DCC等存在下，当W是Cl时在碱如TEA、DIPEA等存在下，优选在大约0-30℃的温度范围内反应，得到式(XVIII)的相应的化合物。

使式(XVIII)的化合物与式(XI)的合适取代的硼酸，在有机溶剂如DMF、二烷、水等中，在催化剂如Pd(Ph₃P)₄等存在下，优选在大约80-120℃范围内反应，得到式(Id)的相应化合物。

在第二种方法中，使合适取代的式(III)的化合物首先转变为相应的吡咯并吡啶酮，随后如在流程7中所示用合适选择的羧酸、随后用硼酸或锡烷两步取代。

                        流程7

更具体地说，使合适取代的式(III)的化合物与式(XVII)的合适取代的羧酸，其中W是卤素或羟基，在有机溶剂如TEA、DIPEA等中，优选在大约80-130℃的温度范围内反应，得到式(XIX)的相应的化合物。

使式(XIX)的化合物与式(XI)的合适取代的硼酸或式(XII)的合适取代的三丁基-锡烷反应，得到式(XX)的相应化合物。当所选择的试剂是式(XI)的硼酸时，使式(XIX)的化合物在有机溶剂如DMF、二烷、水等中，在催化剂如Pd(Ph₃P)₄、Pd(dppf)(OAc)₂等存在下，优选在大约80-120℃范围内的温度下反应。当所选择的试剂是式(XII)的三丁基-锡烷时，使式(XIX)的化合物在溶剂如DMF、二烷等中，在催化剂如Pd(dppf)(OAc)₂存在下反应。

使式(XX)的化合物与氧化剂如NaIO₄、KO₂、单态氧、氧气、臭氧等，优选KO₂反应，产生式(Id)的相应化合物。

可以根据流程8中所述的方法，制备其中R³不是氢的式(I)的化合物和式(II)的化合物。

                      流程8

更具体地说，使式(Ia)的化合物与合适取代的式(XXI)的化合物，其中X是卤素、羟基、甲苯磺酸根、甲磺酸根等，优选X是卤素，在有机溶剂如THF、DMF、二氯甲烷、甲苯等中，优选在THF或DMF中反应，得到式(Ie)的相应取代的化合物和式(II)的相应取代的化合物的混合物。当在式(XXI)的化合物中X是卤素时，所述反应优选在有机或无机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、氢化钠、氢氧化钠等存在下进行。

优选通过已知的方法如重结晶、柱层析、HPLC等分离式(Ie)和(II)的化合物。

可以根据如流程9中所示的方法，制备式(VII)的化合物，其中Ya是Y₀(即其中Y不存在)和

是2-(4-取代的)噻唑基。

                    流程9

因此，使合适取代的式(III)的化合物与Fmoc-NCS，在有机溶剂如DCM、DMF、THF等中，优选在室温下反应，得到式(XXII))的相应化合物。

使式(XXII)的化合物与20％哌啶，在醇如甲醇、乙醇等中反应，产生式(XXIII)的相应胺。

使式(XXIII)的胺与式(XXIV)的合适取代的α-卤代甲基酮，在有机溶剂或如DMF、乙醇∶二烷等的混合物存在下，在碱如TEA、DIPEA等存在下，优选在大约70℃的温度下反应，产生式(VIIa)的相应的化合物。

可以根据流程10所述方法制备式(I)的化合物的具体的非对映异构体，尤其是其中R¹是氢和R²连接所述吡咯并吡啶酮的手性中心的R-构型是需要的式(I)化合物。

                    流程10

因此，使式(XXV)的合适取代的化合物，一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中R¹是氢和Ar是芳基，优选萘基、更优选1-萘基，与合适取代的醛，一种式(XXVI)的化合物，在有机溶剂如对-二甲苯、邻-二甲苯、甲苯、DCM等中，在大约25-270℃的温度范围内，在非质子或质子条件下反应，得到式(XXVII)和(XXVIII)的相应非对映异构体化合物的混合物。

通过重结晶或硅胶层析将R-非对映异构体即式(XXVII)的化合物从式(XXVIII))的化合物中分离出来。

通过在酸如TFA、HCl、TsOH等中，在有机溶剂如CH₂Cl₂、DCM、1m4-二烷等存在下，搅拌式(XXVII)的化合物，将式(XXVII)的化合物(S-非对映异构体)转变为所需的R-非对映异构体即式(XXVIII)的化合物，得到所需的R-非对映异构体即式(XXVIII)的化合物。

使式(XXVIII)的化合物与氧化剂如氧气、单态氧、KO₂、NaIO₄臭氧等，优选在大约常压下的氧气反应，得到式(XXIX)的相应的化合物。当所述氧化剂是氧气时，所述反应在碱如氢化钠、叔-丁醇钾等存在下，在有机溶剂如DMF、DMSO、NMP等中进行。

使式(XXIX)的化合物与还原剂如氢气，在催化剂如披钯碳存在下，在极性溶剂如甲醇、乙醇等中反应，得到式(VIIIa)的相应化合物。

然后根据以上流程3中所述方法，使式(VIIIa)的化合物进一步反应得到式(I)的相应化合物。

对于其中R¹不是氢的式(I)的化合物而言，第二个手性中心将存在于连接R¹基团与吡咯并吡啶酮的连接键上。如果在起始试剂中存在R¹基团的特定取向，则在以上流程10中的式(XXV)化合物的取向将影响非对映异构体的转变。

当用于制备本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，通过常规技术如制备层析法可以将这些异构体分离。所述化合物可以制备成外消旋形式，或者通过对映选择性合成、通过拆分或从对映体富集试剂中可以制备单一的对映体。可以将所述化合物，例如通过标准技术如通过与旋光酸如(-)-二-对-甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰-1-酒石酸形成盐，随后经分级结晶和游离碱的再生作用，拆分成其组成的对映异构体。也可以通过形成非对映异构体酯、酰胺或胺，随后经层析分离并除去手性助剂，将所述化合物拆分。或者，所述化合物可以使用手性HPLC柱拆分。

在制备本发明化合物的任何方法中，保护在任何有关分子上敏感或易起反应的基团可能是必需的和/或所要求的。可以借助一些常规的保护基团如那些在J.F.W.McOmie，编辑的Protective Groups in OrganicChemistry，Plenum Press 1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所叙述的基团完成保护。可以在其后的方便的阶段，使用本领域已知的方法除去这些保护基团。

所述化合物治疗性功能障碍的效用可以根据在实施例95、96和97中所述的方法确定。

因此，本发明提供在需要此治疗的受沼疗者中治疗性功能障碍，特别是男性勃起功能障碍的方法，所述方法包括给予治疗ED的效量的任何本文中所述的化合物。可以通过任何常规的给药途径包括、但不限于静脉内、口服、皮下、肌内、皮内和胃肠外给予患者所述化合物。有效治疗ED的化合物的量在受治疗者每公斤体重0.01mg和20mg之间。

本发明也提供含有一种或更多种本发明化合物与药学上可接受的载体联合的药用组合物。优选这些组合物是用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于通过吸入或吹入给药的单位剂量形式如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、无菌胃肠外溶液或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂。另一方面，也可以以适合每周一次或每月一次给药的形式提供所述化合物，例如可以使用活性化合物的不溶性盐如癸酸盐以提供长效(depot)制剂用于肌内注射。对于制备固体组合物如片剂，可将主要活性成分与药学上的载体例如常规片剂成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇糖、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶以及其它药学上的稀释剂如水混合，形成含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预先配制的组合物。当提到这些为均匀的预制组合物时，意味着所述活性成分可以均匀地分配到全部组合物中，以致该组合物可以容易地再细分成相等有效剂量形式如片剂、丸剂和胶囊。然后将所述固体预制组合物细分为含有从1mg到大约1000mg本发明活性成分的以上所述类型的单位剂量形式。新的组合物的片剂或丸剂可以被包衣或另外组合形成具有延长作用优势的剂量形式。例如，片剂或丸剂可以含有内剂量和外剂量成分，后者以被膜的形式包在前者外面。所述两种成分可以由肠衣层隔开，所述肠衣层可以防止在胃中崩解并使内成分完整进入到十二指肠或使其缓释。许多物质可以用作这样的肠衣或包衣，这样的物质包括一些具有这些物质如紫胶、十六烷醇和乙酸纤维素的聚合酸。

液体形式，其中可以掺入本发明新化合物用于口服或注射给药，包括水溶液、适当调味的糖浆、水或油性悬浮剂和含有可食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油，以及酏剂和类似药用的赋形剂的增味乳剂。用于水性悬浮液的合适的分散或悬浮剂包括合成和天然树胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

在本发明中所述的治疗性功能障碍、特别是男性勃起功能障碍的方法也可以使用含有任何本文中所定义的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物进行。该药用组合物可以含有大约1mg和1000mg、优选大约1-200mg化合物，并且可以组合成任何适合所选择的给药方法的形式。载体包括必需的和惰性药用赋形剂，包括、但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、着色剂和包衣。适合口服给药的组合物包括固体形式如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊剂(每一个包括即刻释放、定时释放的持续释放剂型)、颗粒剂和粉剂；液体形式如溶液、糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮剂。用于胃肠外给药的形式包括无菌溶液、乳液和悬浮液。

本发明的化合物可以便利地以单一日剂量形式给药，或总日剂量可以分为每天两次、三次或四次给药。另外，本发明的化合物可以通过那些普通技术人员已知的局部使用合适的鼻内载体以鼻内形式给药，或通过透皮贴剂给药。对于以透皮递药系统的形式给药，当然在整个给药方案中，所述剂量给药是连续的而不是间歇性的。

举例来说，对于以片剂或胶囊形式口服给药，活性药物成分可以与口服、非毒性药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。然而当需要或必须时，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂加入到所述混合物中。合适的粘合剂包括、但不限于淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或油酸钠、硬酯酸钠、硬酯酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括、但不限于淀粉、甲基纤维素、琼酯、皂土、黄原胶等。

所述液体形式可以包括合适矫味的悬浮或分散剂如合成和天然树胶例如黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等。对于胃肠外给药，要求是无菌悬浮液和溶液。当需要静脉给药时，应使用等渗制剂，它一般含有合适的防腐剂。

本发明的化合物也可以以脂质体递药系统形式给药，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂如胆固醇、硬脂胺或卵磷酯形成。

本发明的化合物也可以通过使用单克隆抗体作为所述化合物分子偶联的专用载体传递。本发明的化合物也可以与作为靶向药载体的可溶性聚合体偶合。这样的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚体、多羟基丙基甲基丙烯酰胺酚、多羟基乙基天冬酰胺二酚(aspartamidephenol)或由棕榈酰残基取代的多乙基-烯氧化多熔素。另外，本发明的化合物可以偶合至一类生物可降解的聚合物中，用于实现控制药物释放，例如聚乳酸、聚ε己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛类、聚二氢吡喃类、聚氰基丙烯酸酯类和水凝胶类的交联或两亲嵌段共聚物。

本发明的化合物可以以任何上述组合物形式并根据在本领域中每次治疗性功能障碍、尤其是男性勃起功能障碍所需要制定的给药方案给药。

所述产物的日剂量可以从每个成人每天1-1,000mg的大范围内变化。对于口服给药，优选组合物以含有1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500mg活性成分的片剂形式提供，作为对于所治疗患者控制症状的剂量。所述药物的有效剂量水平是通常每天给予从大约每公斤体重0.01mg到大约20mg。优选每天从大约每公斤体重0.1mg到大约10mg并特别优选每天从大约每公斤体重0.1mg到大约3mg。

给药的最佳剂量可以容易地由那些本领域的技术人员、并根据所使用的具体化合物、给药方式、制剂的浓度、给药的方法和疾病状况的进展变化决定。另外，与所治疗的具体病人有关的因素，包括病人的年龄、体重、饮食和给药次数也导致调整剂量的需要。

提出以下的实施例进一步帮助理解本发明，并不打算且不应以任何方式构成对下文权力要求中所述的本发明的限制。除了另外指出外，¹H NMRs是在Bruker仪器上进行的。

                      实施例1

1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-苄基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉

向1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(根据在WO97/43287，中间体7，第24页公开的方法制备)(7.37g，25mmol)的干燥DMF(25mL)溶液中加入三乙胺(3.52mL，25mmol)和苄基溴(3.00mL，25mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜并滴加到氢氧化钠(25mmol)的水(200mL)溶液中。形成一种沉淀物，经真空过滤收集，用水(2×50mL)洗涤并在真空中干燥过夜得到产物，为自由流动的浅黄色粉末。

MS(m/z)383(MH⁺)

¹H NMR(CDCl₃)δ2.57-2.89(一组m，3H)，3.18-3.23(m，1H)，3.33(d，J＝13.7Hz，1H)，3.63(d，J＝13.7Hz，1H)，4.55(s，1H)，5.94(nd，J＝2.2Hz，2H)，6.77-7.52(一组m，13H)。

                        实施例1A

(R)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-苄基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉

根据实施例1所述方法，使(R)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉反应产生标题化合物。

MS(m/z)383(MH⁺)

                        实施例2

1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-苄基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉

根据实施例1所述方法，使用1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉作为起始试剂制备标题产物。

MS(m/z)381(MH⁺)

¹H NMR(CDCl₃)δ2.59-2.90(一组m，3H)，3.13-3.24(m，3H)，3.33(d，J＝13.5Hz，1H)，3.93(d，J＝13.5Hz，1H)，4.56(t，J＝8.6Hz，2H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05-7.35(一组m，10H)，7.49-7.52(m，1H)。

                        实施例2A

(R)-1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-苄基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉

根据实施例2所述方法，使(R)-1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉反应产生标题化合物。

MS(m/z)381(MH⁺)

[α]＝-56.9°(c＝0.62，CH₃OH)

                       实施例3

1，2，3，4-四氢-2-苄基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-

                  b]喹啉-9-酮(#54)

将1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-苄基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(0.79g，20mmol)(如实施例1中所述制备)溶于干燥DMF(15mL)中。加入叔-丁醇钾(0.56g，5.0mmol)，随后通过注射器针头使氧气在其中起泡。将所述混合物在室温下放置1小时，然后倒在1N HCl(5mL)、水(35mL)和乙酸乙酯(35mL)的混合物中。收集一种松散的黄色沉淀物，除去有机层并用乙酸乙酯(15mL)萃取含水层。搅拌萃取液并放置一边过夜。第二天收集附加量的产物(为一种沉淀物)。干燥合并的固体得到产物，为黄色粉末。

MS(m/z)：397(MH⁺)

¹H-NMR(DMSO-d6)δ3.52(dd，J＝11.9，3Hz，1H)，3.63(d，J＝13.2Hz，1H)，3.84(d，J＝13.2Hz，1H)，3.93(dd，J＝11.9，3Hz，1H)，5.10(s，1H)，6.05(nd，J＝3.4Hz，2H)，6.98(s，3H)，7.26-7.36(m，6H)，7.54-7.59(m，2H)，8.10(d，J＝8Hz，1H)，11.42(s，1H)。

                       实施例3A

(R)-1，2，3，4-四氢-2-苄基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-

                       b]喹啉-9-酮(#67)

根据实施例3所述方法，使(R)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-苄基2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉反应产生标题化合物。

MS(m/z)397(MH⁺)

                       实施例4

1，2，3，4-四氢-2-苄基-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并-[3，4-

                       b]喹啉-9-酮(#60)

将1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-苄基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(如实施例2中所述制备)(3.10g，8.15mmol)溶于干燥DMF(20mL)中。加入叔-丁醇钾(2.29g，20.38mmol)，随后通过注射器针头使氧气在其中起泡。将该溶液搅拌1.5小时。向所述反应混合物中加入HCl的乙醚溶液(10mL，2M)并将该溶液滴入到迅速搅拌的水中。将得到的悬浮液搅拌过夜。滤出一种棕色固体物并用水洗涤。将滤液用1N NaOH中和，产生黄色沉淀物。滤出该固体，用水洗涤，短时干燥并部分溶于THF/甲醇中。过滤沉淀固体并用乙醚洗涤得到产物，为浅黄色固体。

MS(m/z)395(MH⁺)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.19(t，J＝8.7Hz，2H)，3.53(d，J＝11.8Hz，1H)，3.61(d，J＝12.2Hz，1H)，3.82(d，J＝12.2Hz，1H)，3.92(d，J＝11.8Hz，1H)，4.55(t，J＝8.7Hz，2H)，5.08(s，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16-7.59(一组m，9H)，8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，11.42(s，1H)。

                      实施例4A

(R)-1，2，3，4-四氢-2-苄基-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并-

                    [3，4-b]喹啉-9-酮(#77)

根据实施例4所述方法，使(R)-1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-苄基2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉反应产生标题化合物。

MS(m/z)395(MH⁺)

[α]＝-110.0°(c＝0.43，CH₃OH)：HPLC Chiralpak OD 0.46×25cm，0.1％DEA/MeOH，Tr＝5.360分钟。

                      实施例5

1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮，盐酸盐(#4)

方法A：HCl盐

向1，2，3，4-四氢-2-苄基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(如实施例3中所述制备)(1.12g，2.82mmol)的甲醇(50mL)和10％Pd/C(500mg)悬浮液中加入HCl的乙醚溶液(1.41mL，2N)。将该反应混合物在氢气氛(45psi)下，在Parr装置中搅拌6小时。将得到的溶液通过硅藻土过滤并在真空中浓缩，得到产物，为绿色固体。

MS(m/z)307(MH⁺)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ4.39-4.48(m，2H)，6.09(宽s，3H)，6.97-7.05(m，3H)，7.40(t，J＝7.1Hz，1H)，7.60-7.71(m，2H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，9.68(s，1H)，11.13(s，1H)。

方法B：游离碱

将1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉，即一种已知化合物(根据在WO97/43287，中间体7，第24页中所述方法制备)(15.35g，52.5mmol)溶于干燥DMF(90mL)中。一次性加入叔-丁醇钾(10.02g，89.3mmol)并将该悬浮液搅拌直至得到澄清的溶液。然后通过注射器针头使氧气通过该溶液50分钟。经加入冰醋酸(5.11mL，89.3mmol)使该反应猝灭并倒进乙醚(1L)中，产生沉淀物，经过滤收集所述沉淀物。经快速层析(0-50％EtOH/THF)纯化所述产物，得到为黄色粉末的产物。

MS(m/z)307(MH⁺)

¹H-NMR(CD₃OD δ4.18(d，J＝13.7Hz，1H)，4.36(d，J＝13.7Hz，1H)，4.92(宽s，2H)，5.43(s，1H)，5.92(s，1H)，6.74(s，1H)，6.81(s，1H)，7.36-7.70(一组m，4H)，8.31(d，J＝8.6Hz，1H)。

                     实施例5A

(R)-1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-

              [3，4-b]喹啉-9-酮，盐酸盐(#48)

根据实施例5的方法A中所述方法，使(R)-1，2，3，4-四氢-2-苄基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮反应产生标题化合物。

MS(m/z)307(MH⁺)

                       实施例6

1，2，3，4-四氢-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-

                     酮，盐酸盐

方法A：HCl盐

根据实施例4中所述的方法，用合适的试剂代替来制备标题产物。

MS(m/z)305(MH⁺)

¹H NMR(DMSO-d6)δ3.17-3.20(m，2H)，4.38-4.60(m，4H)，6.10(s，1H)6.85(d，J ＝8.2Hz，1H)，7.21(d，J ＝8.1Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.40(t，J＝7.1Hz，1H)，7.61(t，J ＝8.2Hz，1H)，7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，8.17(d，J＝8.9Hz，1H)，9.71(s，1H)，11.17(s，1H)。

方法B：游离碱

将1-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(1.06g，3.64mmol)，一种已知化合物(根据在WO97/43287，中间体10，第25页中所述方法制备)溶于干燥DMF(8mL)中。一次性加入叔-丁醇钾(829mg，7.38mmol)并将该悬浮液搅拌直至得到澄清的溶液。然后通过注射器针头使氧气通过该溶液50分钟。经加入冰醋酸(0.42mL，7.34mmol)使该反应猝灭并倒进乙醚(50mL)中，产生沉淀物，经过滤收集所述沉淀物。经快速层析(0-50％MeOH/THF)纯化所述产物，得到产物，为黄色粉末。

MS(m/z)：305(MH⁺)

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.17(t，J＝8.7Hz，2H)，3.29-3.31(m，2H)，4.18(d，J＝12.9Hz，1H)，4.38(d，J＝12.9Hz，1H)，4.53(t，J＝8.7Hz，2H)，5.44(s，1H)，6.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(t，J＝7.9Hz，1H)，8.29(d，J＝8.1Hz，1H)。

                        实施例6A

(R)-1，2，3，4-四氢-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并-[3，4-

                   b]喹啉-9-酮，盐酸盐

根据实施例6、方法A中所述的方法，使(R)-1，2，3，4-四氢-2-苄基-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮反应产生标题化合物。

MS(m/z)305(MH⁺)

[α}＝+39.0°(c＝0.605，1％TFA的CH₃OH溶液)。

                        实施例7

           4-硝基苯基碳酸(4-吡啶基)甲基酯

向4-吡啶基甲醇(50mmol)和三乙胺(50mmol)的干燥二氯甲烷(100mL)溶液中加入4-硝基苯基氯甲酸酯(50mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，得到黄色沉淀物，经过滤除去所述沉淀物并浓缩。将半固体残余物用THF(50mL)处理形成白色沉淀物。经过滤收集沉淀物，浓缩并经快速层析(20％THF/CHCl₃)纯化，得到产物，为橙色固体。

MS(m/z)275(MH⁺)

¹H NMR(CDCl₃)δ5.33(s，2H)，7.36(d，J＝5.8Hz，2H)，7.41(d，J＝9.4Hz，2H)，8.30(d，J＝9.4Hz，2H)，8.68(d，J＝5.8Hz，2H)。

                       实施例8

          6-[2-(1-吗啉代)乙氧基]-2-苯并呋喃羧酸

在氩气氛下，将6-甲氧基-2-苯并呋喃羧酸甲酯(868mg，4.52mmol)的干燥苯溶液用三苯膦(1.18g，4.52mmol)和1-(2-羟乙基)-吗啉(0.72mL，4.57mmol)处理。在室温下，将DEAD(0.55mL，4.5mmol)滴加到该反应混合物中。将该液搅拌过夜，在真空中浓缩并将残余物经快速层析(0-10％MeOH/CHCl₃)纯化。

在回流温度下，在1∶1甲醇和1N NaOH水溶液的混合物(80ml)中，将所纯化的产物皂化3小时。将反应混合物用浓HCl中和并浓缩得到残余物，将该残余物用甲醇(20mL)研磨。经过滤除去得到的盐并浓缩，得到第二种残余物，将该残余物类似地用THF研磨。将第三种残余物在真空中干燥，得到为黄色粉末的产物。

MS(m/z)292(MH⁺)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.57(宽s，4H)，2.87(t，J＝5.3Hz，2H)，3.64(t，J＝4.6Hz，4H)，4.23(t，J＝5.5Hz，2H)，6.97(dd，J＝8.7，2Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.53(s，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)。

                       实施例9

1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(叔-丁氧基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-

                      咔啉

向1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(27.7g，94.8mmol)(根据WO97/43287，中间体7，第24页中所述方法制备)的干燥甲醇(300mL)悬浮液中加入焦碳酸叔-丁基酯(25.0g，114mmol)。在加入所述焦碳酸酯短时间后，形成澄清的溶液。将该溶液在室温下搅拌1小时，导致形成白色沉淀物。经过滤收集固体，用1∶1乙醚∶戊烷混合物洗涤并在真空中干燥，得到为白色固体的产物。

MS(m/z)415(MNa⁺)

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.53(s，9H)，2.75-3.17(一组m，3H)，4.22(宽，1H)，5.93(s，2H)，6.31(宽，1H)，6.64-6.72(m，2H)，6.80(s，1H)，7.12-7.33(一组m，3H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，7.93(宽，1H)。

                       实施例10

1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(苄基氧基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-

                       咔啉

向1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(9.11g，31.1mmol)(根据WO97/43287，中间体7，第24页中所述方法制备)的干燥二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(8.80mL，63.1mmol)和二甲基氨基吡啶(5mg)，随后用30分钟滴加入氯甲酸苄基酯(4.60mL，30.6mmol)。将该反应混合物搅拌16小时，转移到分液漏斗中，用2N HCl、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并在真空中干燥。快速层析得到为白色固体的产物。

MS(m/z)425(M-1)

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.78-2.95(宽m，2H)，3.15-3.25(m，1H)，4.40(宽，1H)，5.14(d，J＝12.3Hz，1H)，5.22(d，J＝12.3Hz，1H)，5.90(s，2H)，6.35(宽，1H)，6.80(宽，3H)，7.09-7.35(一组m，8H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(宽，1H)。

                         实施例11

       1-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉

向色胺(5.0g，0.0312mol)和3，4-二甲氧基苯甲醛(5.7g，0.0312mol)的CH₂Cl₂(220mL)溶液中加入TFA(4.5mL，0.0584mol)。将该深蓝色溶液在室温下搅拌20小时。将该反应混合物用NaHCO₃(4.9g，0.0584mol)的H₂O(50mL)溶液中和并用盐水(2×100mL)洗涤有机层。将反应混合物经硫酸镁干燥并蒸发溶剂。将产物经柱层析(硅胶；CH₃OH∶EtOAc＝1∶9)分离为黄色油状物，该油状物在室温下放置时缓慢固化。

mp：146-148℃；MS(m/z)307(M-1)，309(MH⁺)

¹H NMR(CDCl₃)δ2.70-2.92(m，2H)，3.05(m，1H)，3.31(m，1H)，3.65(s，3H)，3.81(s，3H)，5.01(s，1H)，6.72(m，2H)，7.12(m，3H)，7.52(m，1H)，8.18(s，1H)。

                       实施例12

1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-

                   四氢-1H-β-咔啉

在120℃下，将1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(2.72g，9.6mmol)(根据WO97/43287，中间体7，第24页中所述方法制备)和2-氯代-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶(1.04g，4.78mmol)在DMF(20mL，无水)中搅拌16小时。将该反应混合物用饱和NH₄Cl猝灭，用乙酸乙酯萃取并经硫酸镁干燥。蒸发所述反应混合物的溶剂并将残余物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化，得到为白色固体的产物。

mp：200-202℃；MS(m/z)：477(MH⁺)

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.71(m，2H)，3.25(m，1H)，3.78(s，3H)，4.93(d，J＝12Hz，1H)，5.99(d，J＝5Hz，2H)，6.76(d，J ＝8Hz，1H)，6.87(d，J＝8Hz，2H)，7.02(d，J＝9Hz，2H)，7.06(d，J＝7Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.31(d，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz；1H)，7.59(d，J＝9Hz，2H)，8.74(s，2H)，11.00(s，1H)；

                       实施例13

1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-

                 2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉

根据实施例12所示相同的方法，使1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(3.73g，12.8mmol)(根据WO97/43287，中间体7，第24页中所述方法制备)和2-氯代-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶(1.60g，6.4mmol)的DMF(50mL，无水)溶液反应，得到为白色固体的产物。

mp：173-175℃；MS(m/z)：507(MH⁺)

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.89(d，J＝15Hz，1H)，3.02(m，1H)，3.39(m，1H)，3.92，3.94(2s，6H)，5.03(d，J＝12Hz，1H)，5.92(d，J＝4Hz，2H)，6.71(d，J＝7Hz，1H)，6.87-7.32(m，6H)，7.56(d，J＝7Hz，2H)，7.80(s，1H)，8.56(s，2H)；

                     实施例14

1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲基苯基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-

                  四氢-1H-β-咔啉

根据实施例12所示相同的方法，使1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(2.19g，7.5mmol)(根据WO97/43287，中间体7，第24页中所述方法制备)和2-氯代-5-(4-甲基苯基)嘧啶(1.03g，5mmol)的甲苯(50mL，无水)和DBU(0.9mL)溶液反应，得到为白色固体的产物。

MS(m/z)：459(MH⁺)

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.43(s，3H)，2.85(d，J＝14Hz，1H)，3.01(t，J＝12Hz，1H)，3.38(t，J＝12Hz，1H)，5.04(dd，J＝14Hz，1H)，5.88(d，J＝4Hz，2H)，6.73(d，J＝7Hz，1H)，6.89(d，J＝7Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.25-7.50(m，7H)，7.56(d，J＝7Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.54(s，2H)；

                     实施例15

1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-

                      咔啉

将1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(2.92g，10mmol)(根据WO97/43287，中间体7，第24页中所述方法制备)、4-吡啶甲基氯盐酸盐(1.64g，10mmol)和DBU(3.1g，20mmol)的DMF(50mL)溶液在室温下搅拌16小时。将水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)加入到所述反应混合物中。经柱层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化存在于有机层中的溶质，得到产物，为灰白色固体。

MS(m/z)382(M-1)

¹H NMR(CDCl₃)δ2.65(M，1H)，2.75(d，1H)，2.88(m，1H)，3.15(m，1H)，3.35(d，J＝15H，1H)，3.92(d，J＝15Hz，1H)，4.57(s，1H)，5.94(s，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，6.89(m，2H)，7.20-7.40(m，7H)，7.51(d，J＝6Hz，1H)，8.53(d，J＝7Hz，1H)；

                         实施例16

1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-

                        咔啉

在140℃下，将1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(2.3g，8.0mmol)(根据WO97/43287，中间体7，第24页中所述方法制备)和2-氯代嘧啶(0.914g，8.0mmol)在无水DMF(15mL)中搅拌24小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用饱和NH₄Cl溶液(100mL)洗涤。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取含水层。用盐水(2×80mL)洗涤合并的有机层并经MgSO₄干燥。蒸发溶剂并将产物经柱层析(硅胶，EtOAc∶己烷＝1∶9)分离为带黄色的固体。

mp：176-177℃。

MS(m/z)：371(MH⁺)，369(M-1)，对于C₂₂H₁₈N₄O₂的计算值，C71.34，H 4.90，N 15.13；实测值C 70.57，H，4.92，N 15.38

¹H NMR(CDCl₃)δ2.71(m，1H)，2.92(m，1H)，3.29(m，1H)，4.92(dd，1H，J＝14，7Hz)，5.91(d，2H，J＝6Hz)，6.43(t，1H，J＝6Hz)，6.63(d，1H，J＝10Hz)，6.81(d，1H，J＝10Hz)，6.95(s，1H)，7.08(m，3H)，7.21(d，1H，J＝8Hz)，7.54(d，1H，J＝10Hz)，8.12(s，1H)，8.30(d，2H，J＝6Hz)。

                          实施例17

1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(4-氯代苯基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-

                  四氢-1H-β-咔啉

根据以上实施例12所示相同的方法，使1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(295mg，1mmol)(根据WO97/43287，中间体7，第24页中所述方法制备)和2-氯代-5-(4-氯代苯基)嘧啶(113mg，0.5mmol)的DMF(5mL，无水)反应，得到为白色固体的产物。

MS(m/z)：479(MH⁺)

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.87(dd，J＝4，14Hz，1H)，3.01(dt，J＝5，12Hz，1H)，3.38(dt，J＝4，14Hz，1H)，5.04(dd，J＝5，14Hz，1H)，5.91(d，J＝4Hz，2H)，6.73(d，J＝7Hz，1H)，6.89(d，J＝7Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.20(s，1H)，7.25(m，2H)，7.30(d，J＝7Hz，1H)，7.40(m，4H)，7.56(d，J＝7Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.54(s，2H)；

                        实施例18

[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，9-

                  四氢-1H-β-咔啉

根据实施例16所示相同的方法，使1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(根据WO97/43287，中间体7，第24页中所述方法制备)和2-氯代-5-(3，5-二甲氧基苯基)嘧啶反应，得到为白色固体的产物。

mp.184-186℃；

MS(m/z)523(MH⁺)，521(M-1)

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.81-3.20(m，2H)，3.40(m，1H)，3.71(s，3H)，3.79(s，3H)，3.88(s，3H)，3.91(s，3H)，5.01(dd，1H，J＝14Hz，5Hz)，6.68(d，1H，J＝8Hz)，6.70-7.19(m，7H)，7.28(t，1H，J＝8Hz)，7.52(t，1H，J＝8Hz)，8.20(s，1H)，8.52(s，2H)。

                        实施例19

1，2，3，4-四氢-3-(3，4-二甲氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮

                           (#12)

将1-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(1.854g，6.04mmol)(如实施例11中所述制备)和KOt-Bu(1.14g，10.15mmol)在DMF(60mL)中在室温下搅拌10分钟。使氧气通过所述溶液起泡1小时。将该反应混合物用1N HCl溶液(10.15mL，10.15mmol)中和并在真空中与甲苯一起共沸除去水。将硅胶(约5g)加入到残余的DMF溶液中，随后加入乙醚(600mL)，导致在硅胶上形成产物沉淀物。滗去乙醚并用乙醚(2×100mL)洗涤硅胶。滗去溶剂后，蒸发任何残留的微量溶剂，将残余物经柱层析(硅胶；EtOH∶EtOAc＝1∶9)纯化，得到产物，为亮黄色固体。将该产物从甲醇中重结晶。

mp.223-225℃；

MS(m/z)：323(MH⁺)，321(M-1)

¹H NMR(CD₃OD)δ3.71(s，3H)，3.88(s，3H)，4.18(d，1H，J＝14Hz)，4.38(d，1H，J＝14Hz)，5.41(s，1H)，6.83(m，3H)，7.39(t，1H，J＝7Hz)，7.58(m，2H)，8.22(d，1H，J＝6Hz)，11.85(s，1H)；

                        实施例20

1，2，3，4-四氢-2-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-亚甲基-

         二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#2)

将氢化钠(60％于矿物油中，36mg，0.9mmol)和1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(186mg，0.39mmol)(如实施例12中所述制备)的DMF(10mL，无水)溶液在室温下搅拌30分钟。使干燥空气通过所述溶液起泡16小时。加入乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO₃，用水、盐水洗涤有机层，用MgSO₄干燥。蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯研磨，得到为白色固体的产物。

mp：325-327℃；

MS(m/z)491(MH⁺)；489(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.77(s，3H)，4.86(d，J＝12Hz，1H)，4.96(dd，J＝15Hz，1H)，5.98(s，2H)，6.29(d，J＝2.5Hz，1H)，6.87(d，J ＝8Hz，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，6.98(s，1H)，7.02(d，J＝4Hz，3H)，7.34(t，J＝7Hz，1H)，7.57(d，J＝9Hz，2H)，7.63(dd，J ＝8Hz，3H)，8.16(d，J＝8Hz，1H)，8.69(宽，s，2H)；11.85(s，1H)；

                       实施例21

1，2，3，4-四氢-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-亚甲基-

          二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#1)

将氢化钠(60％于矿物油中，40mg，1.0mmol)和1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(218mg，0.43mmol)(如实施例13中所述制备)的DMF(10mL，无水)溶液在室温下搅拌30分钟。然后使干燥空气通过所述溶液起泡16小时。加入乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO₃，用水、盐水洗涤有机层，用MgSO₄干燥。蒸发溶剂并将残余物经层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到为白色固体的产物。

MS(m/z)521(MH⁺)；519(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.77(s，3H)，3.83(s，3H)，4.86(d，J＝12Hz，1H)，4.96(dd，J＝15Hz，1H)，5.99(s，2H)，6.31(d，J＝2.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，6.98(s，1H)，7.02(m，1H)，7.17(d，J＝7Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.35(t，J＝7Hz，1H)，7.62(m，2H)，8.17(d，J＝8Hz，1H)，8.74(宽，s，2H)；11.85(s，1H)；

                       实施例21A

(S)-1，2，3，4-四氢-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-

     亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#35)

根据实施例21中所述的方法，使(S)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉反应，得到标题化合物。

                       实施例21B

(R)-1，2，3，4-四氢-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-

   亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#36)

根据实施例21中所述的方法，使(R)-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉反应，得到标题化合物。

                         实施例22

1，2，3，4-四氢-2-[5-(4-甲基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-亚甲基

     二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#7)

根据实施例21中所示的相同方法，使氢化钠(60％于矿物油中，43mg，1.09mmol)和1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲基苯基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(278mg，0.60mmol)(如实施例12制备)的DMF(15mL，无水)溶液反应，得到标题化合物，为白色固体。

MS(m/z)475(MH⁺)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.32(s，3H)，4.86(d，J＝12Hz，1H)，4.96(dd，J＝15Hz，1H)，5.98(s，2H)，6.30(d，J＝2.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，7.02(d，J＝4Hz，3H)，7.24(d，J＝7Hz，2H)，7.34(t，J＝7Hz，1H)，7.40-7.65(m，3H)，8.16(d，J＝8Hz，1H)，8.69(宽，s，2H)；11.85(s，1H)；

                       实施例23

1，2，3，4-四氢-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-

       二甲氧基苯基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#15)

根据实施例19中所示的方法，使[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(如实施例18制备)反应，得到为白色固体的产物。

MS(m/z)535(MH⁺)，537(MH^-)

¹H NMR(CD₃OD)δ3.74(s，3H)，3.79(s，3H)，3.80(s，3H)，3.85(s，3H)，5.0(m，2H)，6.31(s，1H)，6.75～7.15(m，5H)，7.36(t，1H，J＝8Hz)，7.32(d，1H，J＝8Hz)，7.61(m，2H)，8.29(d，1H，J＝8Hz)，8.58(s，2H)；

                       实施例24

1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)甲基-9H-

             吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#5)

根据实施例21中所示的方法，使氢化钠(60％溶于矿物油中，40mg，1.0mmol)和1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)甲基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(192mg，0.50mmol)(如实施例15制备)的DMF(10mL，无水)溶液反应，得到为白色固体的产物。

MS(m/z)398(MH⁺)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.58(d，J＝14Hz，1H)，3.36(d，J＝15Hz，1H)，3.88(d，J ＝15Hz，1H)，4.01(d，J＝14Hz，1H)，5.17(s，1H)，6.03(s，1H)，6.97(s，3H)，7.7.35(m，3H)，7.60(m，2H)，7.34(t，J＝7Hz，1H)，8.11(d，J＝8Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz 2H)；11.45(s，1H)；

                        实施例25

1，2，3，4-四氢-2-(叔-丁氧基羰基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-

            吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#3)

将2-叔-丁氧基羰基-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(4.09g，10.4mmol)(如在实施例9中所制备)溶于干燥DMF(100mL)中。一次性加入叔-丁醇钾(2.55g，22.7mmol)并将该悬浮液搅拌直至得到澄清的溶液。通过注射器针头使氧气通过所述溶液起泡16小时。经加入冰醋酸(25mmol)将该反应猝灭并倒进乙醚和水的混合物中产生沉淀物，经过滤收集该沉淀物。将该产物经快速层析(0-10％MeOH/CHCl₃)纯化，得到为白色固体的产物。

MS(m/z)405(M-1)

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.38-1.65(一组s，9H)，4.79-4.88(m，2H)，5.86-6.27(一组m，3H)，6.71-7.50(一组m，7H)，11.57和11.64(s，1H)；

                     实施例26

1，2，3，4-四氢-2-(苄氧基羰基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-

           吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#27)

将2-苄氧基羰基-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(3.63g，8.51mmol)(如在实施例10中所制备)溶于干燥DMF(25mL)中。一次性加入叔-丁醇钾(2.40g，21.4mmol)并将该悬浮液搅拌直至得到澄清的溶液。通过注射器针头使氧气通过所述溶液起泡16小时。经加入冰醋酸(1.23mL，21.0mmol)将该反应猝灭并倒进水(250mL)中，产生沉淀物，经过滤收集该沉淀物。将该产物经快速层析(2-10％MeOH/CHCl₃)纯化，得到产物，为红色粉末。

MS(m/z)439(M-1)

¹H-NMR(CDCl₃)δ4.63-5.18(一组m，4H)，5.71-5.85(一组m，3H)，6.54-6.72(一组m，3H)，6.98-7.01(m，1H)，7.25-7.57(一组m，7H)，8.27-8.32(m，1H)，10.04和10.33(s，1H)；

                    实施例27

(E)-4-[3-氧代-3-[1，2，3，4-四氢-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并-

      [3，4-b]喹啉-9-酮-2-基]-1-丙烯基]苯甲酸甲酯(#20)

A.将(E)-4-甲酯基肉桂酸(5.09g，24.7mmol)溶于干燥THF(25mL)中并在氩气氛下用草酰氯(3.00mL，34.4mmol)和一滴干燥DMF处理。在50℃下加热2小时后，将该反应混合物在真空中浓缩，得到(E)-羧甲基肉桂酸的酰氯，为褐色固体。

B.将来自部分A的产物(78mg，0.35mmol)加入到1，2，3，4-四氢-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(93.5mg，0.31mmol)(如在实施例6中所制备)、THF(3mL)、三乙胺(0.20mL，1.43mmol)和DMAP(5mg)的溶液中。将该混合物在室温下搅拌16小时，用1N HCl(10mL)稀释并经过滤收集得到的白色沉淀物。用水(3x)、乙醚(3x)洗涤该固体并在真空中干燥，得到为浅粉红色固体的产物。

MS(m/z)493(MH⁺)

¹H-NMR(DMSO)δ3.10-3.(m，2H)，3.87(s，3H)，4.43-4.52(m，2H)，4.70-5.14(一组m，2H)，6.23和6.61(s，1H)，6.72-6.79(m，1H)，7.07-8.19(一组m，12H)，10.69和10.77(s，1H)。

                    实施例28

    1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(3-三氟代-

    甲基苯基)呋喃甲酰基]-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#13)

向5-(3-三氟甲基苯基)-2-糠酸(80.44mg，0.314mmol)的1∶1DCM∶THF(5mL，无水)溶液中加入草酰氯(43.85mg，0.345mmol)，随后加入两滴DMF。将该混合物在室温下搅拌1小时。加入1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(96.2mg，0.314mmol)(如在实施例5中所制备)、三乙胺(0.13mL)和DMAP(微量)的1∶1DCM∶THF(5mL)中的悬浮液。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。加入乙酸乙酯(50mL)并将该溶液用饱和NaHCO₃水溶液、盐水、1N HCl洗涤，然后用MgSO₄干燥。蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯研磨，得到为白色固体的产物。

mp：219-221℃

MS(m/z)：545(MH⁺)，567(M+23)，543(MH^-)

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ5.09(d，J＝14Hz，1H)，5.46(d，J＝14Hz，1H)，5.99(s，2H)，6.39(s，1H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，6.97(d，J ＝9Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.38(d，J＝4Hz，1H)，7.43(d，J＝4Hz，1H)，7.60(m，J＝8Hz，2H)，7.77(d，J＝5Hz，2H)，8.16(d，J＝4Hz，3H)，11.55(s，1H)。

                     实施例29

1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(6-羟基-2-苯并-呋喃甲酰基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮（#9)

在0℃下，向6-羟基-2-苯并呋喃甲酸(furanoic acid)(0.054g，0.3mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中滴加草酰氯(0.046g，0.36mml)，随后加入DMF(2滴)。将该溶液加温至25℃并搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)中并加入到1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(0.092g，0.3mmol)(如在实施例5中所制备)的THF(5mL)、三乙胺(0.045g，0.45mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.01g，催化量)的溶液中。将该溶液在25℃下搅拌20小时，然后在真空中浓缩。将得到的粗制残余物经硅胶柱层析纯化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到产物，为澄清的油状物。

¹H NMR(CD₃OD)δ5.25(d，J＝15Hz，1H)，5.48(d，J＝15Hz，1H)，5.91(s，2H)，6.45(宽s，1H)，6.84(m，3H)，6.93(m，2H)，7.00(s，1H)，7.25-7.89(重叠m’s，5H)，8.32(d，1H)。

                        实施例30

(E)-4-[3-氧代-3-[1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-

       [3，4-b]喹啉-9-酮-2-基]-1-丙烯基]苯甲酸甲酯(#6)

根据在实施例20中所示的方法，使1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(398mg，1.30mmol)(如在实施例5中所制备)与(E)-羧基甲基肉桂酸的酰基氯(301mg，1.34mmol)，在三乙胺(0.54mL，3.87mmol)的1∶1二氯甲烷∶THF(40mL)混合物中的溶液的存在下反应，得到产物，为褐色固体。

MS(m/z)493(M-1)

¹H-NMR(CD₃OD)δ3.86(s，3H)，4.69-5.29(一组m，2H)，5.93-6.02(m，2H)，6.27和6.62(s，1H)，6.89-8.21(一组m，13H)，9.50和11.96(宽s，1H)。

                    实施例31

1，2，3，4-四氢-2-(咪唑-1-基)硫代羰基-3-(3，4-亚甲基二氧

      苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#18)

在0℃下，向1，1’-硫代羰基二咪唑(0.192g，1.08mmol)的DMF(5mL，无水)悬浮液中加入1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(0.30g，0.98mmol)(如在实施例5中所制备)。将该混合物加温到室温并搅拌20小时。将该溶液用水稀释并萃取进乙酸乙酯中。合并有机层并用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，经MgSO₄干燥并在真空中浓缩，得到产物，为浅褐色固体。

mp：211-215℃(分解)

MS(m/z)：415(M-1)

¹H-NMR(CD₃OD)δ4.71-5.16(m，1H)，5.46(d，J＝15Hz，1H)，6.36-7.17(重叠m，s，5H)，7.42(m，2H)，7.52(m，1H)，7.58(m，2H)，8.28(m，1H)。

                    实施例32

(E)-4-[3-氧代-3-[1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮-2-基]-1-丙烯基]苯甲酸(#8)

将(E)-4-[3-氧代-3-[1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮-2-基]-1-丙烯酸]苯甲酸甲酯(149mg，0.30mmol)(如在实施例30中所制备)悬浮在1N氢氧化钠水溶液∶甲醇(10mL)的1∶1混合物中并加热至回流8小时。将该反应混合物用HCl水溶液处理至pH 1，导致形成白色沉淀物。经过滤收集该沉淀物并用水(30mL)和乙醚(160mL)洗涤，得到为白色固体的产物。

MS(m/z)481(MH⁺)

¹H-NMR(DMSO)δ4.71-5.13(一组d，2H)，5.95-5.98(m，2H)，6.23和6.61(s，1H)，6.84-7.78(一组m，10H)，7.89-7.92(m，3H)，8.13-8.17(m，1H)，11.94(宽s，1H)。

                       实施例33

1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(4-硝基苯基)-呋喃甲酰基]-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#16)

将1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(70.3mg，0.229mmol)(如在实施例5中所制备)、5-(4-硝基苯基)-2-糠酸(58.9mg，0.25mmol)和PyBrOP(0.118g，0.25mmol)在DMF(3mL)和DIPEA(0.088mL，0.50mmol)中搅拌16小时。将该反应混合物倒进乙酸乙酯(80mL)中并将得到的有机层用1N HCl水溶液(3×50mL)、饱和Na₂CO₃水溶液(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。用MgSO₄干燥有机层并在真空中蒸发溶剂。将残余物经柱层析(硅胶，5％CH₃OH/CH₃Cl)，得到为黄色粉末的产物。

MS(m/z)522(MH⁺)，520(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ5.05(d，1H，J＝14Hz)，5.45(d，1H，J＝14Hz)，6.0(s，2H)，6.42(s，1H)，6.95(m，3H)，7.32-7.41(m，2H)，7.55-7.65(m，3H)，8.12(m，3H)，8.39(m，2H)，11.91(s，1H)。

                      实施例34

1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(4-氨基苯基)-呋喃甲酰基]-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#26)

在1大气压的氢气、室温下，将1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[(5-(4-硝基苯基))呋喃甲酰基]-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(25mg，0.0479mmol)(如在实施例33中所制备)与10％披钯碳(5.1mg，0.00479mmol)一起搅拌14小时。蒸发溶剂并将产物经制备性TLC分离为黄色粉末。

MS(m/z)492(MH⁺)；490(M-1)

¹H NMR(CD₃OD)δ5.25(d，1H，J＝14Hz)，5.45(d，1H，J＝14Hz)，5.91(s，2H)，6.45(s，1H)，6.70-8.60(m，13H)。

                      实施例35

1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[2-(羟基烟酰基)-9H-

             吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#25)

根据在实施例33中所示方法，适当地替换试剂，得到产物，为浅黄色固体。

MS(m/z)：428(MH⁺)；426(M-1)

¹H NMR(CD₃OD)δ4.65(d，J＝14Hz)，5.10(d，1H，J＝14Hz)，5.85(s，2H)，5.92(s，1H)，6.50-7.10(m，3H)，7.30-7.70(m，5H)，8.25(m，2H)。

                      实施例36

1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲氧基苯基)-

       呋喃甲酰基]-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#21)

根据在实施例33中所示方法，适当地替换试剂，得到产物，为浅黄色固体。

MS(m/z)：507(MH⁺)；505(M-1)

¹H NMR(CDCl₃)δ3.85(s，3H)，5.10(d，1H，J＝14Hz)，5.38(d，1H，J＝14Hz)，6.02(s，2H)，6.41(s，1H)，6.80-8.35(m，13H)，11.80(s，1H)。

                     实施例37

1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(4-羟苯基)-

     呋喃甲酰基]-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#22)

根据在实施例33中所示的方法，适当地替换试剂，得到产物，为浅黄色固体。

MS(m/z)：493(MH⁺)；491(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ5.05(d，1H，J＝14Hz)，5.15(d，1H，J＝14Hz)，5.75(s，2H)，6.31(s，1H)，6.80-8.35(m，13H)，11.60(s，1H)。

                     实施例38

1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(4-

甲氧基羰基苯基)-呋喃甲酰基]-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#24)

根据在实施例33中所示的方法，适当地替换试剂，得到产物，为浅黄色固体。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ4.10(s，3H)，5.10(d，1H，J＝14Hz)，5.50(d，1H，J＝14Hz)，6.02(s，2H)，6.45(s，1H)，6.80-8.35(m，13H)；

                     实施例39

1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(4-甲酰基苯基)-呋喃甲酰基]-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#23)

根据在实施例33中所示的方法，适当地替换试剂，得到产物，为浅黄色固体。

MS(m/z)：503(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ5.10(d，1H，J＝14Hz)，5.55(d，1H，J＝14Hz)，6.02(s，2H)，6.45(s，1H)，6.80-8.35(m，13H)。

                     实施例40

(E)-4-[3-氧代-3-[1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-甲基-9H-

   吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮-2-基]-1-丙烯基]苯甲酸甲酯(#63)

(E)-4-[3-氧代-3-[1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9-甲氧基-

   9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-2-基]-1-丙烯基]苯甲酸甲酯(#64)

将(E)-4-[3-氧代-3-[1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮-2-基]-1-丙烯基]苯甲酸甲酯(349mg，0.62mmol)(如在实施例30中所制备)和碘代甲烷(0.060mL，0.96mmol)的干燥丙酮(10mL)溶液用无水碳酸钾(241mg，1.74mmol)处理并在氩气氛下加热至回流3小时。将该反应混合物在真空中浓缩并将残余物经快速层析(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到N-和O-甲基化产物的混合物。

将N-和O-甲基化产物的混合物经柱层析(0-10％MeOH/DCM)分离，得到N-甲基化产物(E)-4-[3-氧代-3-[1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-甲基-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮-2-基]-1-丙烯基]苯甲酸甲酯，为褐色固体；

MS(m/z)509(M-1)

¹H-NMR(CDCl₃)δ3.55(s，3H)，3.93(s，3H)，5.10(m，2H)，5.94(nd，J＝3.7Hz，2H)，6.53(s，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，6.86-6.96(m，3H)，7.44-7.76(一组m，6H)，8.05(d，J＝8.2Hz，2H)，8.55(d，J＝7.4Hz)。以及O-甲基化产物(E)-4-[3-氧代-3-[1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9-甲氧基-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-2-基]-1-丙烯基]苯甲酸甲酯，为粉色固体。

MS(m/z)509(M-1)

¹H-NMR(CDCl₃)δ3.93(s，3H)，4.38(s，3H)，5.45(d，J＝17.1Hz，1H)，5.64(d，J＝17.1Hz，1H)，5.91(s，2H)，6.26(s，1H)，6.75-7.09(一组d，4H)，7.39-8.23(一组m，9H)。

                       实施例41

1，2，3，4-四氢-2-(嘧啶-2-基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-

                [3，4-b]喹啉-9-酮(#11)

向1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(0.153g，0.415mmol)(如在实施例16中所制备)的无水DMF(4.1mL)溶液中加入KOtBu(0.079g，0.70mmol，1.7当量)。5分钟后，使氧气起泡通过该溶液1小时。将乙醚(45mL)加入到该反应混合物中并滗析上清液。将盐水(2mL)加入到残余物中并经加入数滴1N HCl调整pH为～7。在真空中与甲苯共沸除去水。将得到的深红色残余物溶于最少量THF中并经柱层析(硅胶，EtOH∶CH₂Cl₂＝1∶9)纯化，得到为白色固体的产物。

MS(m/z)383(M-1)，385(MH⁺)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ4.84(dd，2H，J＝14Hz，10Hz)，5.98(s，2H)，6.25(s，1H)，6.69(t，1H，J＝5Hz)，6.85(d，1H，J＝8Hz)，6.92(d，1H，J＝8Hz)，7.00(s，1H)，7.33(t，1H，J＝7Hz)，7.60(m，2H)，8.15(d，1H，J＝8Hz)，8.41(宽s，2H)，11.9(s，1H)。

                       实施例42

1，2，3，4-四氢-2-(嘧啶-2-基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-

                 [3，4-b]喹啉-9-酮(#11)

在100℃下，将1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(100mg，0.3265mmol)(如在实施例5中所制备)和2-氯代嘧啶(38mg，0.3265mmol)在DMF(2.5mL)中搅拌16小时。在真空中蒸发溶剂并将残余物经柱层析(硅胶，5％CH₃OH/CH₃Cl)纯化，得到黄色油状物。用MeOH研磨该油状物，得到产物，为浅黄色固体。

MS(m/z)383(M-1)，385(MH⁺)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ4.84(dd，2H，J＝14Hz，10Hz)，5.98(s，2H)，6.25(s，1H)，6.69(t，1H，J＝5Hz)，6.85(d，1H，J＝8Hz)，6.92(d，1H，J＝8Hz)，7.00(s，1H)，7.33(t，1H，J＝7Hz)，7.60(m，2H)，8.15(d，1H，J＝8Hz)，8.41(宽s，2H)，11.9(s，1H)。

                      实施例43

1，2，3，4-四氢-2-[(4-吡啶基)甲基氧基羰基]-3-(3，4-

亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮盐酸盐(#37)

将1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮盐酸盐(101mg，0.33mmol)(如在实施例5中所制备)、4-硝基苯基碳酸(4-吡啶基)甲基酯(106mg，0.38mmol)(如在实施例7中所制备)和三乙胺(2当量)的混合物加热至回流1小时。将该反应混合物在真空中浓缩并经快速层析(0-10％MeOH/CHCl₃)纯化。采用HCl-醚溶液沉淀游离碱的甲醇溶液形成相应的盐。

MS(m/z)442(MH⁺)

¹H NMR(CD₃OD)δ5.02-5.62(一组m，4H)，5.93-6.00(m，2H)，6.23和6.44(s，1H)，6.82-7.04(m，3H)，7.71-7.90(m，4H)，8.12(d，J＝6.2Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.78(s，1H)，8.84(s，1H)。

                       实施例44

1，2，3，4-四氢-2-[(4-吡啶基)甲基氧基羰基]-3-(2，3-

二氢苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#53)

根据在实施例36中所示的方法，使1，2，3，4-四氢-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮盐酸盐(如实施例6制备)和4-硝基苯基碳酸(4-吡啶基)甲基酯(如实施例7制备)反应，得到为浅粉红色固体的产物。

MS(m/z)440(MH⁺)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.82-2.94(m，2H)，4.35-5.26(一组m，6H)，5.91(s，1H)，6.45-7.58(一组m，9H)，8.30-8.46(m，2H)，12.26(宽，1H)。

                       实施例45

1，2，3，4-四氢-2-[[5-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-2-苯并呋喃基]羰基]-3-

(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮盐酸盐(#49)

将1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮盐酸盐(222mg，0.65mmol)(如在实施例5中所制备)和6-[2-(1-吗啉代)乙氧基]-2-苯并呋喃羧酸(209mg，0.72mmol)(如在实施例8中所制备)悬浮在干燥THF(10mL)中。向该混合物中加入PyBrOP(358mg，0.77mmol)和三乙胺(0.40mL，2.87mmol)。将该混合物在氩气氛下搅拌过夜并在真空中浓缩。将残余物经快速层析(0-10％MeOH/CHCl₃)纯化，得到游离碱。采用HCl-醚溶液沉淀所述游离碱的甲醇溶液形成相应的盐。

MS(m/z)580(MH⁺)

¹H NMR(DMSO-d6)δ3.17-3.24(m，2H)，3.52-3.61(m，4H)，3.80(t，J＝11.7Hz，2H)，3.98(d，J＝12.1Hz，2H)，4.53(宽s，1H)，5.10(d，J＝13.3Hz，1H)，5.40(d，J＝13.3Hz，1H)，6.00(s，2H)，6.42(s，1H)，6.90-7.08(一组m，4H)，7.32-7.66(一组m，4H)，7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，10.81(s，1H)，12.06(s，1H)。

                       实施例46

1-(2，3-二氢苯并呋喃基)-2-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-

                四氢-1H-β-咔啉

在120℃下，将1-(2，3-二氢苯并-5-呋喃基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(根据WO 97/43287，中间体10，第25页中所公开的方法制备)(3.35g，11.54mmol)、5-(4-甲氧基苯基)-2-氯代嘧啶(2.55g，11.54mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.5mL)在DMF(10mL，无水)中搅拌16小时。该所到的混合物用10％NaCl猝灭并用乙酸乙酯萃取。用10％NaCl、盐水洗涤有机层，然后经MgSO₄干燥。蒸发反应混合物的溶剂，将得到的残余物用CH₂Cl₂研磨并过滤。将滤液经柱层析(硅胶，乙酸乙酯∶己烷＝4∶6)纯化，得到为白色固体的产物。

mp：242-243℃

MS(m/z)：475(MH⁺)，483(M-1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.50(s，1H)，2.83(m，2H)，3.12(t，J＝8.7Hz，2H)，3.24(m，1H)，3.78(s，3H)，4.49(t，J＝8.7Hz，2H)，4.90(d，J＝12Hz，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03(m，4H)，7.06(d，J＝7Hz，1H)，7.17(d，J＝9.3Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，8.73(s，2H)，11.00(s，1H)

                        实施例47

1，2，3，4-四氢-2-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4--

    二氢苯并呋喃基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#39)

将氢化钠(60％于矿物油中，87mg，2.18mmol)和1-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-2，3，4，9-四氢-2-[5-(4-甲氧基苯基)-2-嘧啶基]-1H-β-咔啉(450mg，0.95mmol)(如实施例46所制备)的DMF(30mL，无水)溶液在室温下搅拌30分钟。然后使干燥空气起泡通过该溶液16小时。然后向该溶液中加入乙酸乙酯(200mL)。得到的混合物用10％NaCl溶液、盐水洗涤，然后经MgSO₄干燥。蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯研磨，得到为白色固体的产物。

mp：301-302℃；

MS(m/z)489(MH⁺)；487(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.11(t，J＝8.7Hz，2H)，3.77(s，3H)，4.47(t，J＝8.7Hz，2H)，4.89(m，2H)，6.29(s，1H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.29(m，3H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.64(d，J＝8.2Hz，2H)，8.16(d，J ＝8.0Hz，1H)，8.67(s，2H)，11.87(s，1H)

                       实施例47A

(R)-1，2，3，4-四氢-2-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-

二氢苯并呋喃基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#66)

将(R)-1，2，3，4-四氢-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(0.23g，0.678mmol)(如实施例6A所制备)和5-(4-甲氧基苯基)-2-氯代嘧啶(0.167g，0.758mmol)与二异丙基乙胺(0.33mL)和KF(44.8mg，0.758mmol)的DMF(5mL)溶液在60℃下搅拌36小时。将该反应混合物用CH₂Cl₂(75mL)和EtOAc(75mL)稀释。将其用1N HCl水溶液(3×100mL)洗涤。然后用盐水(2×100mL)洗涤。经MgSO₄干燥后，浓缩得到黄色油状物。将粗制产物经硅胶柱纯化，得到为白色固体的产物。

MS(m/z)：499(MH⁺)，497(M-1)

¹H NMR δCDCl₃ 3.02(t，2H，J＝11.7Hz)，3.82(s，3H)，4.44(t，2H，J＝11.7Hz)，4.95(d，1H，J＝15.6Hz)，5.08(d，1H，J＝15.6Hz)，6.24(s，1H)，6.62(d，1H)，J＝7.8Hz)，6.92(d，2H，J＝7.8Hz)，7.14～7.61(m，7H)，8.45(m，3H)，9.65(s，1H)

Rf＝0.47(10％CH₃OH/CHCl₃)。对于C₃₀H₂₄N₄O₃的元素分析，计算值％C 73.76，％H 4.95，％N 11.47，％O 9.82；实测值％C 73.73，％H 4.87，％N 11.40，％O 9.65。

                  实施例48

   (R)-1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(3-

三氟甲基苯基)呋喃甲酰-2-基]-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(#50)

向5-(3-三氟甲基苯基)-2-糠酸(504.4mg，1.97mmol)的1∶1DCM∶THF(10mL，无水)溶液中加入草酰氯(275mg，2.17mmol)，随后加入两滴DMF。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入三乙胺(1.1mL)、DMAP(微量)以及对映异构体纯的1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮(603mg，1.97mmol)(如实施例5A所制备)的1∶1DCM∶THF(10mL)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌16小时。加入乙酸乙酯(100mL)并且用饱和NaHCO₃水溶液、盐水、1N HCl、盐水洗涤该溶液，然后经MgSO₄干燥。蒸发该反应混合物的溶剂并将残余物用乙酸乙酯研磨，得到为白色固体的产物。

mp：219-221℃

MS(m/z)：545(MH⁺)，543(M-1).

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ5.09(d，J＝13Hz，1H)，5.47(d，J ＝13Hz，1H)，6.00(s，2H)，6.39(s，1H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.33(d，J＝7Hz，1H)，7.38(d，J＝4Hz，1H)，7.43(d，J＝4Hz，1H)，7.60(m，J＝8Hz，2H)，7.77(d，J＝5Hz，2H)，8.16(d，J＝5Hz，3H)，11.90(s，1H)

                      实施例49

1-(2，3-二氢苯并呋喃基)-2-[5-(2-吡啶基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-

                         1H-β-咔啉

在120℃下，将1-(2，3-二氢苯并呋喃基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(根据WO 97/43287，中间体10，第25页中所公开的方法制备)(1.35g，4.66mmol)、2-氯代-5-(2-吡啶基)-嘧啶(893mg，4.66mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.4mL)在DMF(10mL，无水)中搅拌16小时。该得到的混合物用10％NaCl猝灭并用乙酸乙酯萃取。用10％NaCl、盐水洗涤萃取的有机层，然后经MgSO₄干燥。蒸发反应混合物的溶剂并将残余物经柱层析(硅胶，乙酸乙酯∶己烷＝4∶6)纯化，得到为白色固体的产物。

mp：170-171℃

MS(m/z)：446(MH⁺)，444(M-1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ2.85(d，J＝5Hz，2H)，3.12(t，J＝8.7Hz，2H)，3.27(d，J＝12.4Hz，1H)，4.96(d，J＝12.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.99(t，J＝7.4Hz，1H)，7.07(t，J ＝7.1Hz，2H)，7.21(s，2H)，7.31(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d J＝7.6Hz，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.93(d，J ＝8Hz，1H)，8.62(d，J＝4.5Hz，1H)，9.13(s，2H)，11.01(s，1H)

                        实施例50

  1，2，3，4-四氢-2-[5-(2-吡啶基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-

     二氢苯并呋喃基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#61)

将氢化钠(60％于矿物油中，182mg，4.55mmol)和1-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-2，3，4，9-四氢-2-[5-(2-吡啶基)-2-嘧啶基]-1H-β-咔啉(16176-23)(882mg，1.98mmol)(如实施例49所制备)的DMF(30mL，无水)溶液在室温下搅拌30分钟。然后使干燥的空气通过该反应混合物起泡16小时。加入乙酸乙酯(200mL)，将得到的混合物用10％NaCl溶液、盐水洗涤，然后经MgSO₄干燥。蒸发反应混合物的溶剂并将残余物用乙酸乙酯研磨，得到为白色固体的产物。

mp：201-203℃

MS(m/z)460(MH⁺)；458(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.11(t，J＝8.5Hz，2H)，4.46(t，J＝8.5Hz，2H)，4.91(m，2H)，6.34(s，1H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(m，4H)，7.59(t，J＝8.6Hz，2H)，7.84(d，J＝7.1Hz，1H)，7.91(d，J＝7.7Hz，1H)，8.16(d，J ＝7.9Hz，1H)，8.60(d，J＝4.5Hz，1H)，8.98(s 1H)，9.12(s，2H)，11.90(s，1H)。

                       实施例50A

(R)-1，2，3，4-四氢-2-[5-(2-吡啶基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-

二氢苯并呋喃基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#65)

A.1-甲基-5-(2-吡啶基)-2(1H)嘧啶酮

在装配有Dean-Stark水分离器的装置中，将2-(2-吡啶基)丙二醛(5g，0.0335mol)、甲脲(4.72g，0.0637mol)和甲苯磺酸(450mg)的混合物在甲苯(100mL)中回流4小时。将该混合物冷却并过滤沉淀物。用水研磨该固体并从乙醇中重结晶，得到产物。

MS(m/z)(M+H)188

¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.48(m，1H)，7.98(m，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，8.75(s，1H)，9.41(s，2H)。

B.2-氯代-5-(2-吡啶基)嘧啶

将1-甲基-5-(2-吡啶基)-2-(1H)嘧啶酮(8.994g，0.048mol)、五氯化磷(2.156g，0.0104mol)和三氯氧化磷(24mL)的混合物在120℃下回流8小时。在减压下蒸馏出POCl₃。将残余物冷却至室温并加入冰水。将该混合物用EtOAc萃取，用15％NaCl溶液、盐水洗涤有机层并经MgSO₄干燥。在减压下蒸馏出溶剂得到固体。用饱和Na₂CO₃将水层的pH调至6-7，然后用EtOAc萃取。用15％NaCL、盐水洗涤有机层，经MgSO₄干燥。在减压下蒸馏出溶剂得到固体。用MeOH研磨后得到另外的产物。

MS(m/z)(M+H)192

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.56(s，3H)，7.33(m，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，8.61(d，J＝4.7Hz，1H)，8.95(s，1H)，9.31(s，1H)。

C.(R)-1，2，3，4-四氢-2-[5-(2-吡啶基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-

二氢苯并呋喃基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮

将(R)-1，2，3，4-四氢-3-(2，3-氢苯并呋喃-5-基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮盐酸盐(1.273g，0.00373mol)(在实施例6A中制备)、2-氯代-5-(2-吡啶基)嘧啶(0.714g，0.00373mol)、KF(0.216g，0.00373mol)和二异丙基乙胺(2.27mL)的DMF(45mL)中的混合物在55℃下加热4小时。加入EtOAc并将该混合物用0.5N柠檬酸、然后用15％NaCl溶液、盐水洗涤并经MgSO₄干燥。在减压下蒸馏出溶剂得到固体。将该固体溶于10％甲醇的二氯甲烷溶液中并经柱层析(EtOAc至10％CH₃OH的EtOAc溶液)纯化，得到标题化合物。

mp 231-233℃

MS(m/z)(M+H)460

¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.11(d，J＝8.7Hz，2H)，4.46(d，J＝8.7Hz，2H)，4.92(m，2H)，6.34(d，J＝1.6Hz，1H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(m，4H)，7.59(m，2H)，7.82(m，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，8.60(d，J＝4.5Hz，1H)，8.98(s，1H)，9.12(s，1H)，11.92(s，1H)。

将标题化合物溶于甲醇中，加入一个当量的0.02M甲磺酸(溶于甲醇中)。在减压下蒸馏出溶剂，得到甲磺酸盐。

[α]＝-236.2°(c＝1.0333g/dL，CH₃OH)

                      实施例51

                 2-氯代-5-溴代嘧啶

根据美国专利第5,693,611号，制备6，第17栏中公开的方法，由2-羟基嘧啶(从Frontier Scientific Inc购买)制备2-氯代-5-溴代嘧啶。

                      实施例52

1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(5-溴代嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-

                         β-咔啉

向1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(4.38g，15.0mmol)(根据WO 97/43287，中间体7，第24页公开的方法制备)和2-氯代-5-溴代嘧啶(2.90g，15.0mmol)(如实施例51所制备)的干燥脱气的DMF(30mL)的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(4.2ml，30mmol)。将该混合物在120-130℃加热过夜。然后将该混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。将该溶液用0.5N柠檬酸、水和盐水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。经快速柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝6∶1，v/v，随后经己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，v/v)纯化，得到为白色固体的产物。

MS(m/z)451和449(MH⁺)，447和449(M-1)

¹H NM/R(CDCl₃)δ2.82-3.02(m，2H)，3.30-3.40(m，1H)，4.92(dd，J＝18.1Hz，1Hz)，5.92(d，J＝3.2Hz，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.02(s，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.34(s，2H)。

                      实施例53

1，2，3，4-四氢-2-(5-溴代嘧啶-2-基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-

          9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#55)

方法A：

将1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(5-溴代嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(1.0g，2.2mmol)(如实施例52所制备)的干燥DMF(40mL)溶液在冰浴中冷却。加入NaH(60％于矿物油中，0.18g，4.4mmol)并将该混合物在0℃下搅拌45分钟。使干燥空气起泡通过该溶液并将该混合物加温至室温过夜。将该反应混合物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。用盐水和水洗涤有机层，然后经Na₂SO₄干燥，浓缩并经快速柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，v/v，随后经纯乙酸乙酯)纯化，得到为白色固体的产物。

MS(m/z)465和463(MH⁺)，463和461(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ4.80(d，J＝8.2Hz，1H)，4.89(dd，J＝6.8Hz，1H)，5.98(s，2H)，6.20(s，1H)，6.85-6.93(m，2H)，6.98(s，1H)，7.34(t，J＝7.3Hz，2H)，7.57-7.64(m，3H)，8.15(d，J＝8.0Hz，2H)。

方法B：

向1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(31mg，0.1mmol)(如实施例5所制备，游离碱)和2-氯代-5-溴代嘧啶(19mg，0.1mmol)(如实施例51所制备)的干燥脱气DMF(2mL)的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(28μl，0.2mmol)。将该混合物在120-130℃下加热过夜。冷却该溶液，用乙酸乙酯稀释并用0.5N柠檬酸、水和盐水洗涤，然后经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。经快速柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，v/v，随后经纯乙酸乙酯)纯化，得到为白色固体的产物。

MS(m/z)465和463(MH⁺)，463和461(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ4.80(d，J＝8.2Hz，1H)，4.89(dd，J＝6.8Hz，1H)，5.98(s，2H)，6.20(s，1H)，6.85-6.93(m，2H)，6.98(s，1H)，7.34(t，J＝7.3Hz，2H)，7.57-7.64(m，3H)，8.15(d，J＝8.0Hz，2H)。

                     实施例54

1，2，3，4-四氢-2-[5-(3-吡啶基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-

亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#56)

方法A：

将搅拌着的乙酸钯(II)(0.8mg，3.6μmol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)(2.4mg，4.3μmol)的干燥DMF(1.0mL)中的混合物加热至50℃15分钟并冷却。将1，2，3，4-四氢-2-(5-溴代嘧啶-2-基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(20mg，43μmol)(如在实施例53中所制备)、吡啶-3-硼酸(6.0mg，43μmol)和三乙胺(8μl，60μmol)加入到该溶液中并将该混合物加热至90℃16小时。将该溶液用乙酸乙酯稀释并通过滤纸过滤。用盐水和水洗涤有机层，然后经Na₂SO₄干燥。将少量硅胶加入到该溶液中并将溶液在真空中干燥。经快速柱层析(硅胶，10％氢氧化铵水溶液∶乙腈＝1∶10，v/v)纯化，得到为白色固体的产物。

MS(m/z)460(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ4.88(d，J＝4.1Hz，1H)，4.99(d，J＝4.1Hz，1H)，5.99(s，2H)，6.31(s，1H)，6.88(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.34(t，J＝6.9Hz，1H)，7.43-7.50(m，1H)，7.56-7.70(m，2H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，8.53(d，J＝4.1Hz，1H)，8.72-8.82(宽，1H)，8.89(s，2H)，11.87(s，1H)。

方法B：

将1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(3-吡啶基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(100mg，0.22mmol)(如实施例55所制备)的干燥DMF(4.0mL)中的溶液在冰浴中冷却。加入NaH(60％于矿物油中，31mg，0.78mmol)并将该混合物在0℃下搅拌45分钟。使干燥空气起泡通过该溶液并将该混合物加热至室温过夜。用水猝灭该反应物并用乙酸乙酯稀释。用盐水和水洗涤有机层，然后经Na₂SO₄干燥，浓缩并经快速柱层析(硅胶，10％氢氧化铵水溶液∶乙腈＝1∶10，v/v)纯化，得到为白色固体的产物。

MS(m/z)460(M-1).

¹H NMR(DMSO-d₆)δ4.88(d，J＝4.1Hz，1H)，4.99(d，J＝4.1Hz，1H)，5.99(s，2H)，6.31(s，1H)，6.88(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.34(t，J＝6.9Hz，1H)，7.43-7.50(m，1H)，7.56-7.70(m，2H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，8.53(d，J＝4.1Hz，1H)，8.72-8.82(br，1H)，8.89(s，2H)，11.87(s，1H)。

                         实施例55

1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[5-(3-吡啶基)-嘧啶-2-基]-2，3，4，9-

                   四氢-1H-β-咔啉

将搅拌着的乙酸钯(II)(27mg，0.12mmol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)(83mg，0.15mmol)的干燥DMF(20mL)中的混合物加热至50℃15分钟，然后冷却。将1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(5-溴代嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(674mg，1.5mmol)(如在实施例52中所制备)、吡啶-3-硼酸(203mg，1.7mmol)和三乙胺(0.3ml，2.1mmol)加入到该溶液中并将该混合物加热至90℃16小时。将该溶液用乙酸乙酯稀释并通过滤纸过滤。用盐水和水洗涤有机层，然后经Na₂SO₄干燥。将少量硅胶加入到该溶液中并将溶液在真空中干燥。经快速柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，v/v，随后经己烷∶乙酸乙酯＝1∶2，v/v)纯化，得到为白色固体的产物。

MS(m/z)448(MH⁺)and 446(M-1).

¹H NMR(CDCl₃)δ2.85-3.10(m，2H)，3.33-3.48(m，1H)，5.06(dd，J＝8.5Hz，1H)，5.94(d，J＝4.7，2H)，6.73(d，J＝8.0，1H)，6.90(d，J＝8.0，1H)，7.02(s，1H)，7.13-7.23(m，2H)，7.32-7.42(m，2H)，7.56(d，J＝7.4Hz，1H)，7.79-7.84(m，2H)，8.58(s，1H)，8.60(s，2H)8.77(s，1H)。

                    实施例56

1，2，3，4-四氢-2-[5-(4-吡啶基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-

亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#57)

方法A：

将搅拌着的1，2，3，4-四氢-2-(5-溴代嘧啶-2-基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(46mg，0.1mmol)(如在实施例53中所制备)、(PPh₃)₄Pd(3.5mg，3.0μmol)和4-三-正-丁基甲锡烷基吡啶(37mg，0.1mmol)的干燥DMF(2.0ml)混合物加热至140℃12小时。加入更多量的催化剂(3.5mg)并将该混合物回流4小时，然后冷却。将该溶液用乙酸乙酯稀释并通过滤纸过滤。用盐水和水洗涤有机层，然后经Na₂SO₄干燥。将少量硅胶加入到该溶液中并在真空中干燥。经快速柱层析(硅胶，纯乙腈、随后10％氢氧化铵水溶液∶乙腈＝1∶10，v/v)纯化，得到为白色固体的产物。

MS(m/z)460(M-1)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ4.93(d，J＝4.2Hz，1H)，5.00(d，J＝4.2Hz，1H)，6.01(s，2H)，6.33(s，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.34(宽，1H)，7.62(宽，2H)，7.77(d，2H)，8.19(d，J＝7.9Hz，1H)，8.61(宽，2H)，8.78(宽，1H)，9.00(宽，1H)。

                     实施例57

1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(5-(2-溴代)-呋喃甲酰基)-9H-吡咯并[3，4-β]喹啉-9-酮(#30)

将5-溴代-2-糠酸(1.44g，7.54mmol)的THF(20mL)溶液与草酰氯(1.06mL，7.54mmol)在室温下搅拌。向该混合物中加入两滴DMF，导致剧烈反应并有气体放出。在气体停止放出后，通过注射器加入附加量的草酰氯(0.1mL，0.71mmol)并将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后在90℃下搅拌10分钟。在真空中除去溶剂和过量的草酰氯，得到浅黄色晶状固体。向该固体中加入THF(20mL)和3-(2，3-二氢-5-苯并呋喃)-1，2，3，4-四氢-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(2.1g)(如在实施例6中所制备)的THF(20mL)溶液。然后将Et₃N(4.55mL，32.6mmol)和催化量的DMAP(40mg)加入到所述反应混合物中。加入数滴DMF，得到澄清的反应混合物。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。蒸发该反应混合物的溶剂得到固体残余物。将该残余物重溶于CHCl₃(200mL)中，用水(3×200mL)洗涤并经MgSO₄干燥有机层。蒸发有机溶剂，得到产物，为灰白色固体。

MS(m/z)：480，(MH⁺)，478(M-1)

¹H NMR CDCl₃δ5.03(d，1H，J＝15.5Hz)，5.23(d，1H，J＝15.5Hz)，5.85(d，2H，J＝8.0Hz)，6.40(m，2H)，6.56(m，1H)，6.81(m，2H)，7.00(d，1H，J＝4.3Hz)，7.32(t，1H，J＝8.6Hz)，7.53(t，1H，J＝8.6Hz)，7.65(d，1H，J＝8.6Hz)，8.38(d，1H，J＝8.6Hz)，12.8(s，1H)。

                       实施例58

             4-(4-甲基)-哌嗪基羰基苯硼酸

在室温下，将4-羧基苯硼酸(0.332g，2mmol)、1-甲基哌嗪(0.22mL，2mmol)和PyBrOP(0.9334g，2mmol)与DIPEA(0.696mL，4mmol)一起在DMF(7mL)中搅拌16小时。经制备性TLC(10％MeOH/CHCl₃)得到为白色固体的产物。

MS(m/z)251(MH⁺)，249(M-1)

¹H NMR(CD₃OD)δ2.36(s，3H)，2.43(s，2H)，2.57(s，2H)，3.51(s，2H)，3.82(s，2H)，7.34(s，2H)，7.76(s，2H)。

                      实施例59

1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(5-(4-(1-(4-甲基)-

哌嗪基羰基)-苯基)-呋喃甲酰基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#44)

将1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(5-(2-溴代-呋喃甲酰基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(59.6mg，0.12mmol)(如实施例57所制备)与Pd(PPh₃)₄(7.37mg，0.0062mmol)的二烷(5.5mL)溶液一起，在伴有N₂起泡下搅拌10分钟。然后加入4-(4-甲基)-哌嗪基羰基苯硼酸(37.0mg，0.15mmol)和K₂CO₃(51.5mg，0.37mmol)的H₂O(1.1mL)溶液。将该反应混合物在100℃下搅拌1小时。蒸发溶剂，将残余物经制备性TLC(10％MeOH/CHCl₃)纯化，然后用乙醚/MeOH(15mL/1mL)研磨，得到产物，为浅黄色粉末。

MS(m/z)603(MH⁺)，601(M-1)

¹H NMR(CD₃OD)δ2.32(s，3H)，2.53-2.62(m，4H)，3.53(宽s，2H)，3.83(宽s，2H)，5.17(d，1H，J＝15.5Hz)，5.41(d，1H，J＝15.5Hz)，5.83(s，2H)，6.22(s，1H)，6.70(m，1H)，6.82(m，2H)，7.03(m，1H)，7.25-7.34(m，2H)，7.46-7.56(m，4H)，7.93(d，2H，J＝8.6Hz)，8.31(d，2H，J＝8.6Hz)。

                        实施例59A

(R)-1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(5-(4-(1-(4-甲基)-

哌嗪基羰基)-苯基)-呋喃甲酰基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#69)

A.(5-(4-(4-甲基)-哌嗪基羰基苯基)糠酸甲酯

将4-(4-甲基)-哌嗪基羰基苯硼酸(如在实施例58中制备)(1.31g，5.28mmol)、溴代糠酸甲酯(1.08g，5.28mmol)(由5-溴代糠酸在HCl/MeOH中室温下5小时制备)的在二烷(45mL)和H₂O(9mL)中的混合物经N₂起泡脱气10分钟。向其中加入Pd(PPh₃)₄(0.627g，0.528mmol)和K₂CO₃(2.185g，15.84mmol)。将该溶液在100℃下搅拌3小时。蒸发溶剂并将残余物溶于CH₂Cl₂(100mL)中。将其用盐水(3×100mL)洗涤，经MgSO₄干燥，在真空下浓缩并将粗制产物经硅胶柱(5％CH₃OH/CHCl₃)纯化，得到所述产物，为黄色固体。

MS(m/z)：315(MH⁺)，313(M-1)

¹H NMRδCDCl₃ 2.32～2.48(m，7H)，3.48(s，2H)，3.80(s，2H)，3.92(s，3H，)，6.81(d，1H，J＝2.0Hz)，7.24(d，1H，J＝2.0Hz)，7.49(d，2H，J＝7.9Hz)，7.83(d，2H，J＝7.9Hz)

Rf＝0.51(10％CH₃OH/CHCl₃).

B.5-(4-(4-甲基)-哌嗪基羰基苯基)糠酸

向溶于THF(98.7mL)中的以上步骤A的产物5-(4-(4-甲基)-哌嗪基羰基苯基)糠酸甲酯(1.08g，3.29mmol)中加入LiOH(16.45mL，0.2N水溶液)。将该溶液在室温下搅拌3.5小时并用HCl(3.29mL，1.0M乙醚中)中和。浓缩后，所述粗制产物没有进一步纯化而使用。

MS(m/z)329(MH⁺)，327(M-1)

¹H NMR δCD₃OD 2.35(s，3H)，2.36-2.58(br s，4H)，3.48(s，2H)，3.85(s，2H)，6.90(d，J＝2.0Hz)，7.02(d，1H，J＝2.0Hz)，7.46(d，2H，J＝7.9Hz)，7.95(d，2H，J＝7.9Hz)。

C.(R)-1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-{5-[4-(1-(4-甲基)-哌嗪基羰基)-苯基]-呋喃甲酰基}-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#69)

将R-1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮盐酸盐(1.12g，3.29mmol)(如在实施例5A中制备)和来自步骤B的产物(1.034g，3.29mmol)混合物与PyBroP(1.535g，3.29mmol)和二异丙基乙胺(1.716mL，9.87mmol)在DMF(30mL)中一起在室温下搅拌12小时。将该反应混合物用CH₂Cl₂(75mL)和EtOAc(75mL)稀释。将其经硅胶柱(纯CH₂Cl₂到2.5％CH₃OH/CH₂Cl₂)纯化，得到所述产物，为灰白色固体。

MS(m/z)603(MH⁺)，601(M-1)

¹H NMRδCD₃OD 2.32(s，3H)，2.43-2.55(m，4H)，3.53(br s，2H)，3.83(br s，2H)，5.25(d，1H，J＝15.5Hz)，5.51(d，1H，J＝15.5Hz)，5.87(s，2H)，6.29(s，1H)，6.70(m，1H)，6.82(m，2H)，7.08(m，1H)，7.20-7.39(m，2H)，7.46-7.58(m，4H)，8.01(d，2H，J＝8.6Hz)，8.31(d，2H，J＝8.6Hz)。

HPLC Chiralpak OD 4.6×250mm，1％DEA/MeOH，Tr＝4.846min。

                       实施例60

1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(5-(2-(4-羟基)苯基)-

呋喃甲酰基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮钠盐(#22的Na盐)

根据实施例59中所示方法，适当地替换试剂，得到所述产物，为灰白色固体。

MS(m/z)：493(MH⁺)，491(M-1)

¹H NMR CDCl₃δ5.21(d，1H，J＝15.6Hz)，5.57(d，1H，J＝15.6Hz)，6.12(s，2H)，6.51(s，2H)6.68(d，1H，J＝4.1Hz)，6.98～7.14(m，4H)，7.38(s，1H)，7.48(t，1H，J＝8.6Hz)，7.62-7.79(m，4H)，8.08(s，1H)，8.28(d，1H，J＝8.6Hz)。

                        实施例61

               (4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)硼酸

(根据Hoye，T.R.和Chen，M.在J.Org.Chem.1996，61，7940中所公开的方法制备)

在-78℃下，向1-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]-吡咯烷(2.70g，10mmol)的THF(40mL)溶液中加入正-丁基锂(6.9mL，1.6M在己烷中，11mmol)。将该反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后在0℃下搅拌15分钟。然后在0℃下将硼酸三甲基酯(2.5mL，22mmol)加入到该反应混合物中。将混合物逐渐加温至室温过夜。经与饱和NH₄Cl水溶液(100mL)在室温下反应30分钟将在反应混合物中的硼酸甲酯水解。收集上面的有机层。用CHCl₃(2×100mL)萃取水层。合并有机层，用盐水(2×100mL)洗涤并经MgSO₄干燥。蒸发溶剂，得到稠的油状物，将该油状物经柱层析(10％MeOH/CHCl₃和1％Et₃N)纯化，得到所述产物，为白色固体。

MS(m/z)236(MH⁺)，234(M-1)

¹H NMR CD₃OD δ1.81(m，4H)，2.67(m，4H)，2.89(t，2H，J＝6.0Hz)，4.08(t，2H，J＝6.0Hz)，6.74(d，2H，J＝8.6Hz)，7.62(d，2H，J＝8.6Hz)。

                        实施例62

   1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(5-(4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基)-呋喃甲酰基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#45)

根据实施例59中所示方法，适当地替换试剂，得到所述产物，为灰白色固体。

MS(m/z)：590，(MH⁺)，588(M-1)

¹H NMR CDCl₃δ2.18(s，4H)，2.55(s，4H)，2.75(m，2H)，2.90(m，2H)，4.67(d，1H，J＝15.6Hz)，4.82(d，1H，J＝15.6Hz)，5.18(s，2H)，5.81(m，1H)，6.08(m，1H)，6.21(s，2H)，6.35(s，1H)，6.60(s，1H)，6.82(m，3H)，6.92(m，1H)，7.04(m，1H)，7.21(s，2H)，7.62(d，1H，J＝8.6Hz)。

                         实施例63

3-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-1，2，3，4-四氢-2-(苄基)-9H-

          吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#60)

将1-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-2-苄基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(如在实施例2中制备)(5.25g，13.81mmol)、二氧化钾(3.92g，55.24mmol)和18-冠醚-6(3.65g，13.81mmol)与DMF(100mL)在200mL烧瓶中混合。将该反应混合物保留在室温下过夜。将反应混合物缓慢加入到含有EtOAc(172mL)、H₂O(172mL)和1N HCl水溶液(50mL)的混合物的另一个500mL烧瓶中。观察到该混合物产生小气泡。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，导致在两液体层表面形成沉淀。过滤收集该沉淀，用水(20ml)洗涤，然后在真空干燥箱中干燥得到为灰白色固体的产物。

MS(m/z)：395，(MH⁺)，393(M-1).

¹H NMR CDCl₃d 3.12(t，2H，J＝8.7Hz)，3.50～3.65(m，2H)，3.99(d，1H，J＝13.0Hz)，4.22(d，1H，J＝13.0Hz)，4.55(t，2H，J＝8.7Hz)，4，91(s，1H)，6.74(d，1H，J＝8.7Hz)，7.11-7.32(m，9H)，7.48(t，1H，J＝8.7Hz)，8.30(t，1H，J＝8.7Hz)

                          实施例64

       3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-2-[5-(3-

   三氟甲基)苯基-2-呋喃甲酰基]-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#13)

根据实施例63中所示方法，适当地替换试剂，使1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-苄基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(0.381g，0.719mmol)反应，得到所述产物，为灰白色固体。注意为了完全形成沉淀物，两种液体反应混合物在室温中保留48小时，而不是过夜。

MS(m/z)：545(MH⁺)，567(M+23)，543(M-1)

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ5.09(d，J＝14Hz，1H)，5.46(d，J＝14Hz，1H)，5.99(s，2H)，6.39(s，1H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，6.97(d，J＝9Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.38(d，J＝4Hz，1H)，7.43(d，J＝4Hz，1H)，7.60(m，J＝8Hz，2H)，7.77(d，J＝5Hz，2H)，8.16(d，J＝4Hz，3H)，11.55(s，1H)。

                        实施例65

1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-2，3，4，9-

                   四氢-1H-β-咔啉

A.1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[3-(芴基甲基氧基羰基)硫代氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉

将1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(2.66g，9.08mmol)(根据WO97/43287，中间体7，第24页中公开的方法制备)和Fmoc-异硫氰酸酯(2.82g，10.14mmol)溶于干燥二氯甲烷(50mL)中。将该混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。经快速层析(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到保护的硫脲，为浅黄色固体。

MS(m/z)574(MH⁺)

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.86(dd，J＝12.9，5.1Hz，1H)，3.09(dt，J＝17.1，6.9Hz，1H)，3.56(dt，J＝12.9，5.1Hz，1H)，4.19(t，J＝6.9Hz，1H)，4.43-4.53(m，2H)，5.91(s，2H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，6.90(br，d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(br，s，1H)，7.11-7.78(一组m，17H)。

B.1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(硫代氨基甲酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉

将来自部分A的保护的硫脲(4.78g，8.33mmol)的20％(v/v)哌啶的甲醇溶液加热至回流5小时。将该混合物在真空中浓缩，得到粗制残余物，将该残余物经快速层析(SiO₂，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到黄色固体。

MS(m/z)352(MH⁺)

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.69-2.87(一组m，2H)，3.10-3.19(m，1H)，4.24(br s，1H)，6.00(d，J＝3.3Hz，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00-7.11(一组m，3H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(br，s，3H)，11.06(s，1H)。

C.1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉

向来自部分B的硫脲(223mg，0.63mmol)的1∶1二烷∶乙醇混合物(5mL)的溶液中加入4-甲氧基苯基-2’-溴代苯乙酮(175mg，0.76mmol)和三乙胺(0.40mL)。将该混合物加热至70℃3小时，冷却至室温并在旋转蒸发器中浓缩。将残余物经快速层析(SiO₂，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到无色固体。

MS(m/z)482(MH⁺)

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.86-3.07(一组m，2H)，3.61-3.71(m，1H)，3.78(s，3H)，3.91-4.02(m，1H)，5.99(d，J＝3.3Hz，2H)，6.58(s，1H)，6.80-7.11(一组m，8H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，10.93(s，1H)。

                         实施例66

1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[4-苯基噻唑-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉

A.1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[3-(芴基甲基氧基羰基)硫代氨基甲酰基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉

将1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(2.66g，9.08mmol)(根据WO97/43287，中间体7，第24页中公开的方法制备)和Fmoc-异硫氰酸酯(2.82g，10.14mmol)溶于干燥二氯甲烷(50mL)中。将该混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。经快速层析(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到保护的硫脲，为浅黄色固体。

MS(m/z)574(MH⁺)

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.86(dd，J＝12.9，5.1Hz，1H)，3.09(dt，J＝17.1，6.9Hz，1H)，3.56(dt，J＝12.9，5.1Hz，1H)，4.19(t，J＝6.9Hz，1H)，4.43-4.53(m，2H)，5.91(s，2H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，6.90(br，d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(br，s，1H)，7.11-7.78(一组m，17H)。

B，1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(硫代氨基甲酰基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉

将来自部分A的保护的硫脲(4.78g，8.33mmol)的20％(v/v)哌啶的甲醇中的溶液加热至回流5小时。将该混合物在真空中浓缩，得到粗制残余物，将该残余物经快速层析(SiO₂，0-10％甲醇的二氯甲烷)纯化，得到黄色固体。

MS(m/z)352(MH⁺)

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.69-2.87(一组m，2H)，3.10-3.19(m，1H)，4.24(br s，1H)，6.00(d，J＝3.3Hz，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00-7.11(一组m，3H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.74(br，s，3H)，11.06(s，1H)。

C.1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-[4-苯基噻唑-2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉

向来自部分B的硫脲(227mg，0.65mmol)的溶液中加入β-溴代苯乙酮(159mg，0.80mmol)和三乙胺(0.40mL)。将该混合物加热至70℃3小时，冷却至室温并在旋转蒸发器中浓缩。将残余物经快速层析(SiO₂，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到浅黄色固体。

MS(m/z)452(MH⁺)

¹H-NMR(CDCl₃)δ2.87-3.06(一组m，2H)，3.63-3.73(m，1H)，3.93-3.99(m，1H)，5.99(d，J＝3.3Hz，2H)，6.59(s，1H)，6.81-7.11(一组m，5H)，7.25-7.69(一组m，6H)，7.89(d，J＝7.4Hz，2H)，10.95(s，1H)。

                       实施例67

3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氢-3R-9H-吡咯并[3，4-

                    b]喹啉酮

A.根据Kawate，T.；Yamanaka，M.；Nakagawa，M.在Heterocyles，1999，50，1033中所公开的方法，制备[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-(1-萘-1-基-乙基)-胺。

B.1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-(1R-1-萘-1-基-乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉的R-和S-非对映异构体

将[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-(1-萘-1-基-乙基)-胺(1.0g，3.18mmol)和2，3-二氢-苯并呋喃-5-甲醛(2.356g，15.92mmol)在对-二甲苯(20mL)中、于165℃下搅拌7小时。向该反应混合物中加入硅胶(10g)和己烷(200mL)。将反应混合物过滤并弃去无色滤液。用乙酸乙酯(100mL)洗涤硅胶。蒸发所述乙酸乙酯溶剂，将浓缩的粗制物溶于少量CH₂Cl₂中并上样到硅胶柱上。用5％乙酸乙酯/己烷洗脱该柱体，得到两种非对映异构体。

得到1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-(1R-1-萘-1-基-乙基)-2，3，4，9-四氢-1S-1H-β-咔啉(非所需的非对映异构体A)(Rf＝0.59于30％EtOAc/己烷中)，为黄色固体。

¹H NMR 300MHz(CDCl₃)δ1.581.62(d，3H，J＝6.5Hz)，2.61(m，1H)，2.91(m，1H)，3.05～3.20(m，4H)，4.51(t，2H，J＝8.8Hz)，4.72(m，1H)，4.81(s，1H)，6.68(m，1H)，6.92(m，4H)，7.05～7.65(m，5H)，7.70～7.95(m，4H)

MS(m/z)MH⁺(445)，MH^-(443).

得到1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-(1R-1-萘-1-基-乙基)-2，3，4，9-四氢-1R-1H-β-咔啉(所需的非对映异构体B)(Rf＝0.51于30％EtOAc/己烷中)，为黄色固体。

¹H NMR 300MHz(CDCl₃)δ1.58(d，3H，J＝6.5Hz)，2.65(m，1H)，2.91(m，2H)，3.05(t，2H，J＝8.8Hz)，3.15(m，1H)，4.51(t，2H，J＝8.8Hz)，4.65(m，1H)，5.10(s，1H)，6.68(m，1H)，6.85(s，2H)，7.11(m，2H)，7.20～7.50(m，5H)，7.68(m，2H)，7.81(m，1H)，8.21(m，1H)

MS(m/z)MH⁺(445)，MH^-(443).

C.S-非对映异构体转变为R-非对映异构体

将1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-(1R-1-萘-1-基-乙基)-2，3，4，9-四氢-1S-1H-β-咔啉(非所需的非对映异构体A)(190g，0.428mmol)在1000mL CH₂Cl₂中与TFA(52mL，701mol)在室温下一起搅拌过夜。将该反应物用NaOH(35g，0.875mol)的水溶液(100mL)猝灭。将该混合物充分搅拌，然后静置0.5小时，这此期间形成沉淀物。将该沉淀物过滤，用水洗涤该固体并在高真空下干燥，得到所述产物，为固体。

¹H NMR与1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-(1R-1-萘-1-基-乙基)-2，3，4，9-四氢-1R-1H-β-咔啉(所需的非对映异构体)相同。

D.3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-(1R-1-萘-1-基-乙基)-1，2，3，4-四氢-3R-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉酮

将1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-(1R-1-萘-1-基-乙基)-2，3，4，9-四氢-1R-1H-β-咔啉(0.6469g，1.46mmol)和叔-丁醇钾(0.279g，2.48mmol)在DMF(14mL)中、在室温下一起搅拌。使O₂起泡通过所述反应混合物过夜。将该反应物用HCl(2.48mL，1N水溶液)猝灭。然后加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分离有机层。用乙酸乙酯(50mL)和CH₂Cl₂(50mL)萃取含水层。用盐水(3×50mL)洗涤有机层并经MgSO₄干燥。浓缩得到的产物并经硅胶(2％甲醇/CH₂Cl₂)纯化，得到所述产物，为黄色固体。

¹H NMR 300MHz(CDCl₃)δ1.65(d，3H，J＝6.5Hz)，3.05(t，2H，J＝8.8Hz)，4.01(m，2H)，4.51(t，2H，J＝8.8Hz)，4.68(m，1H)，5.31(s，1H)，6.62(s，1H)，6.88-7.89(m，12H)，8.25(d，1H)。

MS(m/z)MH⁺(459)，MH^-(457)。

E.3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氢-3R-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉酮

将3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-(1R-1-萘-1-基-乙基)-1，2，3，4-四氢-3R-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉酮(24mg，0.0524mmol)溶于5mL乙醇中。向所述反应混合物中加入10％Pd/C(50mg)和HCl(1.0M溶于乙醚中(0.05mL，0.05mL))。将反应混合物在35psi氢气下、在室温下搅拌3小时。经硅藻土垫滤除催化剂。浓缩反应混合物得到粗制产物。经TLC(5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到标题产物，为黄色固体。

¹H NMR 300MHz(CDCl₃)δ13.23(d，2H，J＝8.8Hz)，4.59(t，2H，J＝8.8Hz)，4.78(m，2H)，32(s，1H)，6.88(m，1H)，7.31(m，2H)，7.72(m，3H)，8.32(m，1H)。

MS(m/z)MH⁺(305)，MH^-(303)。

                          实施例68

3-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基-2-(5-溴代-呋喃-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-

               吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮

向5-溴代-2-糠酸(2.1g，6.856mmol)的THF(20mL)溶液中加入草酰氯(0.66mL，7.541mmol)。然后向该反应混合物中加入两滴DMF，伴有可看到的CO气泡剧烈冒出。然后加入草酰氯((COCl₂)(0.1mL)。将该反应混合物在室温下搅拌10分钟，在90℃下搅拌10分钟。在真空中除去溶剂和过量的(COCl)₂，得到5-溴代-呋喃-2-碳酰氯，为浅黄色晶状固体。

将固体5-溴代-呋喃-2-碳酰氯溶于THF(20mL)中。然后加入3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉酮(2.1g，6.856mmol)的THF(20mL)溶液。然后顺序加入三乙胺(4.55mL，32.64mmol)和DMAP(40mg，0.327mmol)。向反应混合物中加入数滴DMF使溶液澄清。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于CHCl₃(200mL)中并用H₂O(3×200mL)洗涤。经MgSO₄干燥有机层，得到标题产物，为灰白色固体。不需要进一步纯化。

¹H NMR 300MHz(CD₃OD)δ4.87(d，1H，J＝11.5Hz)，5.19(d，1H，J＝11.5Hz)，5.78(m，2H)，6.24-7.60(m，8H)，8.39(d，1H，J＝8.3Hz)。

MS(m/z)479，481(MH⁺)，479，477(MH^-)

                     实施例69-79

通用方法

将3-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基-2-(5-溴代-呋喃-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(0.100g，0.2086mmol)与合适取代的硼酸(0.2296mmol，1.1当量)、Pd(PPh₃)₄(12.4mg，0.01043mmol)、K₂CO₃(86.4mg，0.6258mmol)的在N₂下脱气的1，4-二烷(8mL)和H₂O(2mL)中的混合物一起搅拌，然后在100℃下搅拌1.5小时。将粗制反应混合物上样到硅胶制备的TLC板上并用5％CH₃OH/CH₂Cl₂洗脱，得到分离的产物，为固体。

化合物#110(与苯基硼酸反应)

¹H NMR 300MHz(CD₃OD)δ5.19(d，1H，J＝11.5Hz)，5.42(d，1H，J＝11.5Hz)，5.93(s，2H)，6.38(s，1H)，6.74-8.31(m，14H)。

MS(m/z)477(MH⁺)，475(MH^-)

化合物#111(与4-甲硫基苯基硼酸反应)

¹H NMR 300MHz(CD₃OD)δ5.21(d，1H，J＝11.5Hz)，5.44(d，1H，J＝11.5Hz)，5.91(s，2H)，6.40(s，1H)，6.77(d，1H，J＝9.0Hz)，6.98(s，2H)，7.21-7.81(m，11H)，8.31(d，1H，J＝9.0Hz)。

MS(m/z)523(MH⁺)，521(MH^-)

化合物#112(与3-噻吩基硼酸反应)

¹H NMR 300MHz(CD₃OD)δ5.22(d，1H，J＝11.5Hz)，5.43(d，1H，J＝11.5Hz)，5.88(s，2H)，6.38(s，1H)，6.72-8.38(m，12H)。

MS(m/z)483(MH⁺)，481(MH^-)

化合物#116(与4-甲基苯基硼酸反应)

¹H NMR 300MHz(CD₃OD)δ2.25(s，3H)，5.21(d，1H，J＝11.5Hz)，5.42(d，1H，J＝11.5Hz)，5.80(s，2H)，6.38(s，1H)，6.74-8.31(m，13H)。

MS(m/z)491(MH⁺)，489(MH^-)

化合物#113(与2-硝基苯基硼酸反应)

¹H NMR 300MHz(CD₃OD)δ5.25(d，1H，J＝11.5Hz)，5.42(d，1H，J＝11.5Hz)，5.88(s，2H)，6.39(s，1H)，6.68-8.66(m，13H)。

MS(m/z)522(MH⁺)，520(MH^-)

化合物#117(与2-噻吩基硼酸反应)

¹H NMR 300 MHz(CD₃OD)δ5.19-5.42(m，2H)，5.93(s，2H)，6.40(s，1H)，6.74-8.35(m，11H)。

MS(m/z)467(MH⁺)，465(MH^-)

化合物#118(与3，4-亚甲二氧基苯基硼酸反应)

¹H NMR 300MHz(CD₃OD)δ5.19-5.42(m，2H)，5.93(s，4H)，6.38(s，1H)，6.74-8.31(m，12H)。

MS(m/z)521(MH⁺)，519(MH^-)

化合物#119(与4-氰基苯基硼酸反应)

¹H NMR 300 MHz(CD₃OD)δ5.21-5.42(m，2H)，5.70(m，2H)，6.18(s，1H)，6.60-8.51(m，13H)。

MS(m/z)502(MH⁺)，500(MH^-)

化合物#120(与4-羟甲基苯基硼酸反应)

¹H NMR 300 MHz(CD₃OD)δ4.79(s，2H)，5.25(d，1H，J＝11.5Hz)，5.52(d，1H，J＝11.5Hz)，5.89(s，2H)，6.48(s，1H)，6.70-8.31(m，13H)。

MS(m/z)507(MH⁺)，505(MH^-)

化合物#121(与3-羟甲基苯基硼酸反应)

¹H NMR 300 MHz(CD₃OD)δ4.79(s，2H)，5.21(d，1H，J＝11.5Hz)，5.48(d，1H，J＝11.5Hz)，5.89(s，2H)，6.31(s，1H)，6.62-8.31(m，13H)。

MS(m/z)507(MH⁺)，505(MH^-)

化合物#122(与4-二甲基氨基苯基硼酸反应)

¹H NMR 300 MHz(CD₃OD)δ5.21-5.50(d，1H，J＝11.5Hz)，5.90(s，2H)，6.40(d，1H)，6.64-8.31(m，13H)。

MS(m/z)520(MH⁺)，518(MH^-)

                       实施例80

3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-

                    b]喹啉-9-酮(#123)

将3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮盐酸盐(0.15g，0.440mmol)与氯代嘧啶(60.5mg，0.528mmol)、KF(31mg，0.528mmol)和DIEA(0.19mL，1.1mmol)一起在60℃下搅拌16小时。将该反应混合物用H₂O(20mL)稀释。过滤固体并在真空下吸滤漏斗上干燥。经硅胶制备的TLC处理后，分离出为黄色固体的标题化合物。

¹H NMR 300MHz(CDCl₃)δ3.10(t，2H，J＝8.8Hz)，4.52(t，2H，J＝8.8Hz)，4.92(m，2H)，6.15-8.45(m，10H)，9.81(br s，1H)。

MS(m/z)383(MH⁺)，381(MH^-)。

                       实施例81

3-苯并呋喃-5-基-2-(5-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢-

            吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#126)

A.通过Hiroya，K.；Hashimura，K.；Ogasawara，K.在Heterocycles，1994，第38卷，第11册，2463-72中公开的方法制备苯并呋喃-5-甲醛。

B.根据实施例12中所示的方法制备1-苯并呋喃-5-基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉。

¹H NMR 300MHz(CDCl₃)δ2.68-2.95(m，2H)，3.10(m，1H)，3.28(m，1H)，5.25(s，1H)，6.65(s，1H)，7.15(m，3H)，7.38(m，2H)，7.51(m，1H)，7.58(s，1H)，8.22(s，1H)。

MS(m/z)MH⁺(289)，MH^-(287)。

C.根据实施例12中所示的方法制备1-苯并呋喃-5-基-2-(5-吡啶-2-基-嘧啶-2-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉。

¹H NMR 300MHz(CDCl₃)δ3.00(m，2H)，3.40(m，1H)，5.11(m，1H)，6.65(s，1H)，7.15-8.00(m，12H)，8.61(m，1H)，8.91(m，1H)，8.22(s，2H)。

MS(m/z)MH⁺(444)，MH^-(442)。

D.将1-(5-苯并呋喃基)-2，3，4，9-四氢-2-[5-(2-吡啶基)-2-嘧啶基]-1H-β-咔啉(30mg，0.06764mmol)和KOtBu(12.9mg，0.115mmol)在DMF(1mL)中、在氧气、室温下搅拌10小时。经制备性TLC(5％甲醇的CH₂Cl₂溶液)处理，得到标题产物，为黄色固体。

¹H MR 300MHz(CD₃OD)δ5.15(m，2H)，6.55(s，1H)，6.82-8.98(m，15H)。

MS(m/z)458(MH⁺)，456(MH^-)。

                        实施例82

3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-[5-(1-氧基-吡啶-2-基)-嘧啶-2-基]-

         1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#125)

将3-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-1，2，3，4-四氢-2-[5-(2-吡啶基)-2-嘧啶基]-(3R)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(4.5mg，0.010mmol)和mCPBA(1.73mg，0.010mmol)在THF(2mL)中搅拌。加入数滴DMF使所述溶液澄清。将该反应混合物在室温下搅拌80小时，然后在60℃搅拌8小时。经制备性TLC(10％MeOH的CH₂Cl₂溶液)处理后，得到标题化合物，为灰白色固体，具有一些回收的原料。

¹H NMR 300MHz(CD₃OD)δ3.12(t，2H，J＝8.8Hz)，4.45(t，2H，J＝8.8Hz)，6.35(s，1H)，6.55(d，1H)，7.21-8.99(m，11H)。

MS(m/z)458(MH⁺)，456(MH^-)。

                      实施例83-86

1-(2，3-氢-苯并呋喃-5-基)-2-[5-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-

            2-基]-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉

将2-(5-溴代-2-嘧啶基)-1-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(0.45g，1.00mmol)、1，2-二甲基-1H-咪唑(0.18g，1.87mmol)、Pd(OAc)₂(12mg，0.05mmol)、PPh₃(26mg，0.1mmol)和K₂CO₃(0.28g，2mmol)在3.5mL的DMF中、140℃下搅拌14小时。将该混合物倒进10％NaOH水溶液(50mL)中。将得到的溶液用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取并经Na₂SO₄干燥。经制备性TLC纯化，得到标题产物，为黄色粉末。

¹H NMR 300MHz(CDCl₃)δ2.21(s，3H)，2.35(s，3H)，2.90(m，2H)，3.10(t，2H，J＝8.8Hz)，3.35(m，1H)，4.52(t，2H，J＝8.8Hz)，4.91(m，1H)，6.68-7.61(m，10H)。

MS(m/z)463(MH⁺)，461(MH^-)。

根据以上所述方法，适当地选择和替换合适取代的试剂类似地制备以下化合物。

2-[5-(3-苄基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉

MS(m/z)539(MH⁺)，537(MH^-)。

3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-[5-(2，3-二甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-β]喹啉-9-酮(#128)

¹H NMR 300MHz(CD₃OD)δ3.08(t，2H，J＝9.5Hz)，3.28(s，3H)，3.50(s，3H)，4.42(t，2H，J＝9.5Hz)，5.02(br s，2H)，6.24(s，1H)，6.63(m，1H)，6.84(s，1H)，7.19(m，2H)，7.31(m，1H)，7.53(s，2H)，8.35(m，3H)。

MS(m/z)477(MH⁺)，475(MH^-)。

2-[5-(3-苄基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#127)

¹H NMR 300MHz(CD₃OD)δ1.90(s，3H)，2.21(s，2H)，3.12(t，2H，J＝8.8Hz)，4.48(t，2H，J＝8.8Hz)，5.12(m，2H)，6.15(s，1H)，6.16-8.85(m，15H)。

MS(m/z)MH⁺(553)，MH^-(551)。

                          实施例87

3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-

               b]喹啉-9-酮(#129)

将3-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮HCl(0.30g，0.88mmol)和2-溴代-吡啶(2mL)、Pd₂dba₃(0.23g，0.25mmol)、BINAP(0.47g，0.75mmol)和NaOtBu(0.66g，6.87mmol)在1，4-二烷(4mL)中、90℃下搅拌1小时。将得到的混合物浓缩，然后在具有CH₂Cl₂的硅藻土垫上过滤。经制备性TLC(5％CH₃OH/CH₂Cl₂)纯化，得到标题产物，为黄色固体。

¹H NMR 300MHz(CD₃OD)δ2.92(t，2H，J＝9.5Hz)，4.40(t，2H，J＝9.5Hz)，4.54(d，1H，J＝22Hz)，4.85(d，1H，J＝22Hz)，6.55(m，2H)，7.10(m，3H)，7.35(m，4H)，8.02(m，1H)，8.30(d，1H，J＝9.3Hz)。

MS(m/z)382(MH⁺)，380(MH^-)。

                       实施例88

3-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基-2-(4-咪唑-1-基苯基)-1，2，3，4-四氢-

             吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#133)

将3-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-1，2，3，4-四氢-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(30.6mg，0.1mmol)、1-(4-溴代-苯基)-1H-咪唑(22.3mg，0.1mmol)、Pd₂dba₃(4.6mg，0.005mmol)、联苯-2-基-二-叔-丁基-膦烷(3.0mg，0.01mmol)和NaOtBu(14mg，0.14mmol)在1，4-二烷(0.6mL)中、89℃下搅拌17小时。经制备性TLC(5％CH₃OH/CH₂Cl₂)纯化，得到标题产物，为黄色固体。

¹H NMR 300MHz(CD₃OD)δ4.70(d，1H)，5.02(d，1H)，5.48(s，2H)，5.88(s，2H)，6.75-8.32(m，14H)。

MS(m/z)MH⁺(449)，MH^-(447)。

                     实施例89

2-[2，3’]联吡啶-6’-基-3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氢-

            吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#134)

A.2-(5-溴代-吡啶-2-基)-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉

将1-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉(11.6g，40mmol)、2，5-二溴代吡啶(10.42g，44mmol)、Pd₂dba₃(1.465g，1.6mmol)、dppp(1.32g，3.2mmol)和NaOtBu(5.38g，56mmol)在60mL DMF中、80℃下搅拌3天。将得到的混合物在具有CH₂Cl₂的硅藻土垫上过滤。然后将反应混合物浓缩，将粗制混合物上样到Foxy柱(110g硅胶)上并用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脱。在试管中结晶出产物。浓缩产物，然后从THF中重结晶，得到产物，为黄色结晶体。

¹H NMR 400MHz(THF-d8)δ0.91(m，1H)，1.15(m，1H)，1.25(t，2H，J＝9.5Hz)，1.60(m，1H)，2.31(m，1H)，2.60(t，2H，J＝9.5Hz)，4.75(d，1H，J＝7.6Hz)，5.02(d，1H，J＝7.6Hz)，5.10-5.28(m，4H)，5.380(m，2H)，5.58(m，1H)，5.72(m，1H)，6.28(s，1H)，8.12(s，1H)。

MS(m/z)446，448(MH⁺)，444，446(MH^-)。

B.2-[2，3’]联吡啶-6’-基-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉

将以上步骤A的产物(0.4g，0.896mmol)、2-三丁基甲锡烷基-吡啶(0.8g，2.17mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.12g，0.104mmol)在1，4-二烷(5mL)中、88℃下搅拌24小时。将该反应混合物通过具有CH₂Cl₂的硅藻土滤垫过滤，然后浓缩成小体积。经制备TLC(3∶7乙酸乙酯/己烷；然后5％CH₃OH/CH₂Cl₂)处理，得到所述产物，为黄色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ2.82(m，1H)，3.10(m，3H)，3.58(m，1H)，4.31(m，1H)，4.53(t，2H，J＝9.5Hz)，6.71(d，1H，J＝7.6Hz)，6.85(d，1H，J＝7.6Hz)。

MS(m/z)445(MH⁺)，443(MH^-)。

C.2-[2，3’]联吡啶-6’-基-3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#134)

根据实施例19中所述的方法，用适当选择和取代的试剂，得到标题产物，为固体。

¹H NMR 300MHz(CDCl₃)δ3.16(t，2H，J＝9.5Hz)，4.43(t，2H，J＝9.5Hz)，4.98-5.20(m，2H)，6.12(s，1H)，6.60-8.70(15H)。

MS(m/z)459(MH⁺)，457(MH^-)。

                        实施例90

3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-[5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基]-

         1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#137)

A.2-氯代-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡啶

将2-氯代-4-碘代-吡啶(0.239g，1mmol)、1-甲基-1H-咪唑(0.41g，5mmol)、Pd(OAc)₂(22.5mg，0.1mmol)、PPh₃(53mg，0.2mmol)和Cs₂CO₃(0.326g，1mmol)在DMF(3mL)中、120℃下搅拌6小时。经制备性TLC纯化，得到产物，为含有1-甲基-1H-咪唑的油状物。该产物没有进一步纯化而用于下一步骤中。

¹H NMR(CDCl₃)δ3.68(s，3H)，7.19(s，1H)，7.27(s，1H)，7.56(s，1H)，7.68(dd，1H)，8.45(d，1H)。

MS(m/z)MH⁺(194)。

B.3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-[5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基]-

       1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#137)

将3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(0.127g，0.372mmol)、2-氯代-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡啶(0.06g，0.31mmol)、Pd(OAc)₂(3.5mg，0.0155mmol)、联苯-2-基-二环己基-膦烷(5.43mg，0.0155mmol)和NaOtBu(0.104g，1.085mmol)在1，4-二烷(0.6mL)中、90℃下搅拌。经制备TLC(50％MeOH的CH₂Cl₂溶液)处理，得到所述产物，为黄色固体。

¹H NMR 300MHz(CDCl₃)δ3.12(t，2H)，3.60(s，3H)，3.50(t，2H)，5.12(m，2H)，6.08(s，1H)，6.70(m，2H)，7.20-8.55(m，10H)。

MS(m/z)MH⁺(462)，MH^-(460)。

                        实施例91

2-[5-(3-苄基-3H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-

        1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(#138)

A.5-(3-苄基-3H-咪唑-4-基)-2-氯代-吡啶

根据实施例90步骤A中所述的方法，用合适选择和取代的试剂，得到所述产物，为固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ5.15(s，2H)，6.86-8.30(m，10H)。

MS(m/z)MH⁺(270)。

B.根据实施例90步骤B中所述的方法，合适地选择和替换试剂，得到所述产物，为固体。

¹H NMR 300MHz(CD₃OD)δ3.12(t，2H)，3.60(m，2H)，4.55(t，2H)，5.10(m，2H)，6.05(s，1H)，6.45-8.54(m，12H)。

MS(m/z)MH⁺(538)，MH^-(536)。

                       实施例92

3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-

                    b]喹啉-9-酮(#136)

将3-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-1，2，3，4-四氢-(3R)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮HCl(0.0341g，0.1mmol)、2-碘代-吡啶(0.0341g，0.2mmol)、Pd₂dba₃(22.9mg，0.025mmol)、BINAP(46.7mg，0.075mmol)和NaOtBu(58mg，0.6mmol)在1，4-二烷(0.8mL)中、50℃下搅拌3小时。经制备TLC(5％甲醇/CH₂Cl₂)处理，得到所述产物，为黄色固体。

¹H NMR 300MHz(CD₃OD)δ2.92(t，2H，J＝9.5Hz)，4.40(t，2H，J＝9.5Hz)，4.54(d，1H，J＝22Hz)，4.85(d，1H，J＝22Hz)，6.55(m，2H)，7.10(m，3H)，7.35(m，4H)，8.02(m，1H)，8.30(d，1H，J＝9.3Hz)。

MS(m/z)MH⁺(382)，MH^-(380)。

HPLC微量：Chiral OD，甲醇，25℃，tr＝5.201min。

                        实施例93

3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-[5-(3H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基]-1，2，3，4-

             四氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮

将搅拌着的2-[5-(3-苄基-3H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基]-3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮(0.005mmol，1当量)(如在实施例91中所制备)和对-甲苯磺酰肼(0.25mmol，50当量)的CH₃OH(3mL)溶液在大约80℃下用大约2小时加入到乙酸钠(0.5mmol，100当量)的H₂O(2mL)溶液中。将该混合物在大约80℃下再搅拌3小时，然后冷却至大约25℃，蒸发溶剂。将残余物溶于CH₂Cl₂(20mL)中，用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到标题产物。

                       实施例94

3-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-[5-(2-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-

          基]-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮

根据实施例93中所述的方法，使如在实施例86中所制备的2-[5-(3-苄基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基]-3-(2，3-氢-苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氢-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮反应，得到标题化合物。

                       实施例95

                       体外试验

环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)测试

PDEV分离

根据Boolell等(Boolell，M，Allen，M.J.Ballard，S.A.，Gelo-Attee，S.，Muirhead，G.J.，Naylor，A.M，Osterloh，I.H.，和Gingell，C)在International Journal of impotence Research 1996 8，47-52中所述的方法，用微量修饰作用，将PDEV从兔和人组织中分离。

简单地说，将兔或人组织在冰冷的含有20mM HEPES(pH 7.2)、0.25M蔗糖、1mM EDTA和1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)的缓冲液中均化。将所述匀浆在4℃、100,000g下离心60分钟。将上清液通过0.2μM滤器过滤并上样到Pharmacia Mono Q阴离子交换柱(1ml床体积)上，该柱体用20mM HEPES、1mM EDTA和0.5mM PMSF平衡。洗涤出非结合蛋白质后，将酶用线性梯度的100-600mM NaCl的上述缓冲液(总量35-50ml，根据组织，来自骨骼肌、阴茎海绵体、视网膜、心脏和血小板的酶分别用35、40、45、50和50ml洗脱)洗脱。将该柱体在1ml/min流速下运转并收集1ml流分。分别汇合含有多种PDE活性的流分并用于以后的研究中。

PDEV抑制作用的测定

如下所述，根据Thompson和Appleman在Biochemistry 1971 10，311-316中所述的方法，用微量修饰作用进行PDE的测试。

将试样上样到96孔格式板中。在5mM MgCl₂、15mM Tris HCl(pH7.4)、0.5mg/ml牛血清白蛋白、1μM cGMP或cAMP、0.1μCi[³H]-cGMP或[³H]-cAMP和2-10μl柱洗脱液中测试酶。所述试样的总体积为100μl。将该反应混合物在30℃下温育30分钟。经煮沸1分钟使所述反应停止，然后在冰上冷却。通过加入25μl 1mg/ml蛇毒(Ophiophagushannah)，将得到的[³H]5’-单核苷酸进一步转变为未负载的[³H]-核苷并在30℃下温育10分钟。通过加入1ml Bio-Rad AG1-X2树脂浆(1∶3)使该反应停止。经树脂结合所有负载的核苷酸以及离心后仅有未负载的[³H]-核苷保留在上清液中。分成200μl的等分试样并经液体闪烁计数。PDE活性表示为水解的pmol环核苷酸/min/ml的酶制剂。

在具有10％DMSO的终浓度的测试缓冲液中进行抑制剂研究。

在这些条件下，产物的水解以线性方式随时间和酶的浓度而增加。

                   实施例96

在体外对于磷酸二酯酶抑制剂Ki的测定

将试样上样到96孔格式板中。在5mM MgCl₂、15mM Tris HCl(pH7.4)、0.5mg/ml牛血清白蛋白、30nM³H-cGMP和各种浓度的试验化合物中测试磷酸二酯酶。在每个反应中所使用的酶的量为使得低于15％的初始底物在测试期间被转化所需的量。对于所有测定，将试验化合物溶解并稀释在100％DMSO(2％DMSO于试样中)中。所述试样的总体积为100μl。将该反应混合物在30℃下温育90分钟。经煮沸1分钟使该反应停止，然后立即转移到冰浴中冷却。然后向每一孔中加入25μl 1mg/ml蛇毒(Ophiophagus hannah)并在30℃下温育10分钟。经加入1ml Bio-Rad AG1-X2树脂浆(1∶3)使该反应停止。分成200μl的等分试样并经液体闪烁计数。

计算对于每一个试验化合物浓度的最大底物转化(即在不存在抑制剂的情况下，经酶的转化)的％抑制率。使用 GraphPad Prism’s 非线性回归分析(S形剂量反应线)，绘制所述％抑制率对于试验化合物浓度的log值的曲线，以便确定IC₅₀。在所述酶的底物浓度＜＜K_m(Km＝底物浓度，在此浓度下达到所述酶的最大反应速率的一半)情况下，Ki相等于IC₅₀值。

根据本文所述的方法，制备表1-6中所列出的化合物。对于这些化合物的PDEV抑制活性，在以下表中以IC₅₀(μM)、某一试验化合物的给定浓度的百分抑制率或Ki值表示。除另外说明外，用人组织测定PDEV的抑制活性。缩写“stereo(立体化学)”指立体构型，缩写“Rac(外消旋的)”将表示外消旋混合物。

                              表1

                              表2

                          表3

128	5-(2，3-二氢苯并呋喃基)	Rac	2-嘧啶基	5-(1，2-二甲基咪唑基)	Ki＝0.300
						129	5-(2，3-二氢苯并呋喃基)	Rac	2-吡啶基	不存在	Ki＝0.650
130	5-(2，3-二氢苯并呋喃基)	Rac	2-嘧啶基	5-溴代	1.9
						131	5-(2，3-二氢苯并呋喃基)	Rac	2-吡啶基	5-溴代	Ki＝1.55
132	3，4-亚甲二氧基苯基	Rac	2-吡啶基	不存在
						133	3，4-亚甲二氧基苯基	Rac	苯基	4-(1-咪唑基)	Ki＝1.75
134	5-(2，3-二氢苯并呋喃基)	Rac	2-吡啶基	5-(2-吡啶基)	Ki＝1.10
						136	5-(2，3-二氢苯并呋喃基)	R	2-吡啶基	不存在	Ki＝0.18
137	5-(2，3-二氢苯并呋喃基)	Rac	2-吡啶基	5-(5-(1-甲基)-咪唑基)
						138	5-(2，3-二氢苯并呋喃基)	Rac	2-吡啶基	5-(5-(1-苄基)-咪唑基)

                           表4

112	3，4-亚甲二氧基苯基	Rac	C(O)	2-呋喃基	5-(3-噻吩基)	0.699
							113	3，4-亚甲二氧基苯基	Rac	C(O)	2-呋喃基	5-(3-硝基苯基)	0.812
115	5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)	Rac	C(O)	2-嘧唑基	不存在	14.3
							116	3，4-亚甲二氧基苯基	Rac	C(O)	2-呋喃基	5-(4-甲基苯基)	4.01
117	3，4-亚甲二氧基苯基	Rac	C(O)	2-呋喃基	5-(2-呋喃基)	4.75
							118	3，4-亚甲二氧基苯基	Rac	C(O)	2-呋喃基	5-(3，4-亚甲二氧基苯基)	1.97
119	3，4-亚甲二氧基苯基	Rac	C(O)	2-呋喃基	5-(4-氰基苯基)	1.19
							120	3，4-亚甲二氧基苯基	Rac	C(O)	2-呋喃基	5-(4-羟甲基苯基)	1.22
121	3，4-亚甲二氧基苯基	Rac	C(O)	2-呋喃基	5-(3-羟甲基苯基)	0.56
							122	3，4-亚甲二氧基苯基	Rac	C(O)	2-呋喃基	5-(4-二甲基氨基苯基)	2.05
135	5-(2，3-二氢苯并呋喃基)	R	C(O)	S-2-氧杂-二环[2.2.1]庚烷基	3-氧代-4，7，7-三甲基	Ki＝13.9
							139	5-(2，3-二氢苯并呋喃基)	R	C(O)	R-2-氧杂-二环[2.2.1]庚烷基	3-氧代-4，7，7-三甲基

                                              表5

                        表6

a用兔组织进行化合物试验。

                        实施例97

                        体内试验

根据Carter等(Carter，A.J.，Ballard，S.A.，和Naylor，A.M.)在TheJournal of Urology 1998，160，242-246中公开的方法，对表7中所列的化合物在体内的效用进行了试验，结果概述如下。

         表7

ID#               效能

36                有效

37                有效

65                有效

66                有效

                    实施例98

作为口服组合物的特殊实施方案，将100mg实施例21的化合物与足够细分的乳糖配制以提供总量为580-590mg填充到0号硬胶囊中。

在以上详细阐述本发明的原理的同时，为了说明提供了实施例，可以理解的是，本发明的实施包括在以下权利要求及其等价物范围内所有常见的改变、修正和/或改进。

Claims (16)

1.一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R¹是氢；

R²选自苯基，任选由1-2个选自卤素、硝基、氰基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH₂、NH(C₁-C₃烷基)或N(C₁-C₃烷基)₂的取代基取代；杂芳基和杂环烷基；

R³选自氢和C₁-C₄烷基；

b是一个0-4的整数；

R⁴选自卤素；羟基；羧基；氧代基；C₁-C₃烷基；C₁-C₃烷氧基；C₁-C₃烷氧基羰基；苯基，其中所述苯基可任选由1-2个选自羟基、羧基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷硫基、羟基C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、(C₁-C₄烷基)氨基、二(C₁-C₄烷基)氨基、硝基、氰基或甲酰基的取代基取代；O-芳烷基；杂芳基，其中所述杂芳基可以由1-2个选自以下的取代基任选取代：羟基、羧基、氧代基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基、C₁-C₃烷基羰基或C₁-C₄芳烷基；杂环烷基；

和

c是0；

a是一个0-1的整数；

Y选自-C₁-C₄烷基-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-(C₁-C₄烷基)-、-C(O)-(C₁-C₄烷基)-、-C(O)-(C₂-C₄链烯基)-、-C(O)-(C₃-0C₇环烷基)-和-C(O)NH-(C₁-C₃烷基)-；

是苯基；

选自苯基、杂芳基和杂环烷基；

上述杂芳基代表含有1-3个独立选自N、O或S的杂原子的稳定的5或6元单环芳族环系统；以及任何含有碳原子和1-4个独立选自N、O或S的杂原子的9或10元双环芳族环系统；

上述杂环烷基代表含有碳原子和1-4个独立选自N、O或S的杂原子的稳定的饱和或部分不饱和的3-8元的单环结构；以及任何稳定的饱和、部分不饱和或部分芳族的含有碳原子和1-4个独立选自N、O或S的杂原子的9-10元双环的环系统。

2.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，其中

R²选自3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、5-(2，3-二氢苯并呋喃基)、3，4-二氢苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、5-苯并呋喃基、5-茚满基和3-噻吩基；

R³选自氢和甲基；

R⁴选自溴、羟基、羧基、氧代基、甲基、苯基、4-羟苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基、4-甲氧基羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲酰基苯基、4-甲硫基苯基、苄氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-咪唑基、5-(1-苄基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、5-(1-甲基咪唑基)、5-(1-苄基咪唑基)、3，4-亚甲二氧基苯基、

和

Y选自-CH₂-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-CH₂-、-C(O)-CH₂CH₂-、-C(O)-CH＝CH-、-C(O)NH-CH₂-(107)、-C(O)-环丙基和-C(O)CH₂-；

选自苯基、2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-咪唑基、2-咪唑基、2-噻唑基和2-氧杂-二环[2.2.1]庚烷基。

3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R²选自3，4-亚甲二氧基苯基、5-(2，3-二氢苯并呋喃基)、3，4-二氢苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、3-噻吩基、5-茚满基和5-苯并呋喃基；

R³是氢；

b是一个0-1的整数；

R⁴选自5-溴、2-羟基、6-羟基、4-羧基、苯基、4-羟苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基、4-甲氧基羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲酰基苯基、苄氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-噻吩基、N-氧代-2-吡啶基、1-咪唑基、5-(1-苄基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、3，4-亚甲二氧基苯基、

和

Y选自-C(O)-、-C(O)O-CH₂-、-C(O)-CH₂CH₂-、-C(O)-CH＝CH-和-C(O)-环丙基；

选自苯基、2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、2-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和2-噻唑基。

4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R²选自3，4-亚甲二氧基苯基、5-(2，3-二氢苯并呋喃基)、3，4-二氢苯并-[1，4]-二氧芑-6-基、3-噻吩基、5-茚满基和5-苯并呋喃基；

R⁴选自5-溴、2-羟基、6-羟基、4-羧基、苯基、4-羟苯基、3-羟甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-羧基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基、4-甲氧基羰基苯基、3-三氟甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲酰基苯基、苄氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、2-呋喃基、1-咪唑基、5-(1-苄基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、3，4-亚甲二氧基苯基、

Y选自-C(O)-、-C(O)O-CH₂-和-C(O)-CH＝CH-。

5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁴选自6-羟基、4-羧基、苯基、4-羟苯基、3-羟甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基、3-三氟甲基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧代-2-吡啶基、3-噻吩基、5-(1-苄基-2-甲基咪唑基)、5-(1，2-二甲基咪唑基)、

和

6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R²选自3，4-亚甲二氧基苯基和5-(2，3-二氢苯并呋喃基)；

R⁴选自羟基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基羰基、3-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、

和

Y选自-C(O)-和-C(O)O-CH₂-；

选自2-呋喃基、2-苯并(b)呋喃基、4-吡啶基、2-嘧啶基和2-噻唑基。

7.权利要求6的化合物，所述化合物选自：

1，2，3，4-四氢-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮；

1，2，3，4-四氢-2-[(4-吡啶基)甲基氧基羰基]-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮；

1，2，3，4-四氢-2-[5-(2-吡啶基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-二氢苯并呋喃基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮；

1，2，3，4-四氢-2-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-二氢苯并呋喃基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮；

1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(5-(4-(1-(4-甲基)哌嗪基羰基)-苯基)-呋喃甲酰基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮；

1，2，3，4-四氢-2-[2，3’-联吡啶]-6’-基-3-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮；

1，2，3，4-四氢-2-(2-吡啶基)-3-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮；

或其药学上可接受的盐。

8.权利要求7的化合物，所述化合物选自：

R-1，2，3，4-四氢-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮；

R-1，2，3，4-四氢-2-[(4-吡啶基)甲氧基羰基]-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮；

R-1，2，3，4-四氢-2-[5-(2-吡啶基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-二氢苯并呋喃基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮；

R-1，2，3，4-四氢-2-[5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基]-3-(3，4-二氢苯并呋喃基)-9H-吡咯并-[3，4-b]喹啉-9-酮；

R-1，2，3，4-四氢-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-(5-(4-(1-(4-甲基)哌嗪基羰基)-苯基)-呋喃甲酰基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮；

R-1，2，3，4-四氢-2-(2-吡啶基)-3-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-9H-吡咯并[3，4-b]喹啉-9-酮；

或其药学上可接受的盐。

9.权利要求1的式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐：

或

其中

R¹是氢；

R²选自苯基，任选由1-2个选自卤素、硝基、氰基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH₂、NH(C₁-C₃烷基)或N(C₁-C₃烷基)₂的取代基取代；杂芳基和杂环烷基；

R³选自氢和C₁-C₄烷基；

b是一个0-4的整数；

R⁴选自卤素；羟基；羧基；C₁-C₃烷基；C₁-C₃烷氧基；C₁-C₃烷氧基羰基；苯基，其中所述苯基可任选由1-2个选自羟基、羧基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、(C₁-C₄烷基)氨基、二(C₁-C₄烷基)氨基、硝基、氰基或甲酰基的取代基取代；O-芳烷基；杂芳基，其中所述杂芳基可以由1-2个选自以下的取代基任选取代：羟基、羧基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷氧基羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、硝基或C₁-C₃烷基羰基；

和

c是0；

a是一个0-1的整数；

Y选自-C₁-C₄烷基-、-C(S)-、-C(O)-、-C(O)O-(C₁-C₄烷基)-、-C(O)-(C₁-C₄烷基)-、-C(O)-(C₂-C₄链烯基)-、-C(O)-(C₃-C₇环烷基)-和-C(O)NH-(C₁-C₃烷基)-；

是苯基；

选自苯基、杂芳基和杂环烷基；

其中所述杂芳基和杂环烷基如权利要求1中定义。

10.一种药用组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和权利要求1的化合物。

11.一种制备药用组合物的方法，该方法包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合。

12.权利要求1的化合物在制备用于治疗性功能障碍的药物中的用途。

13.权利要求10的组合物在制备用于治疗性功能障碍的药物中的用途。

14.权利要求12的用途，其中所述性功能障碍是男性性功能障碍、男性勃起功能障碍、阳萎、女性性功能障碍、女性性欲障碍和与阴道和阴蒂组织中的血流量和氧化氮产生有关的女性性功能障碍。

15.权利要求1的化合物在制备用于在有此需要的男性受治疗者中增加阴茎组织中cGMP浓度的药物中的用途。

16.权利要求1的化合物在制备用于治疗选自以下疾病的药物中的用途：男性勃起功能障碍、阳萎、女性性欲功能障碍、与阴道和阴蒂组织中的血流量和氧化氮产生有关的女性性功能障碍、早产、痛经、心血管疾病、动脉粥样硬化、动脉闭塞性疾病、血栓形成、冠状动脉再狭窄、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、局部缺血性心脏病、高血压、肺动脉高血压症、哮喘、间歇性跛行和糖尿病并发症。