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CN1714092A - 作为蛋白激酶抑制剂的噻吩并[3,2－b]吡啶－6－腈和噻吩并[2,3－b]吡啶－5－腈 - Google Patents

作为蛋白激酶抑制剂的噻吩并[3,2－b]吡啶－6－腈和噻吩并[2,3－b]吡啶－5－腈 Download PDF

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CN1714092A
CN1714092A CNA2003801039013A CN200380103901A CN1714092A CN 1714092 A CN1714092 A CN 1714092A CN A2003801039013 A CNA2003801039013 A CN A2003801039013A CN 200380103901 A CN200380103901 A CN 200380103901A CN 1714092 A CN1714092 A CN 1714092A
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amino
nitrile
thieno
chloro
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CNA2003801039013A
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张南
A·C·巴里奥斯
H·杜鲁里
B·吴
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Wyeth LLC
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Abstract

本发明提供式(Ia)－(1f)的化合物，其中X、R1和R2如上文在说明书中定义，其用于治疗癌症、中风、骨质疏松症、多囊性肾疾病、自身免疫疾病、类风湿性关节炎和移植排斥，并且涉及制备所述化合物的方法。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈 和噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈
发明背景
本发明涉及抑制蛋白激酶活性的化合物。蛋白激酶为催化ATP的磷酸基转化为氨基酸残基，例如蛋白上的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或者组氨酸。这些蛋白激酶的调节对控制广泛的细胞活动包括增殖和迁移是必需的。特异性蛋白激酶参与多种疾病，包括癌症[Blume-Jensen，P.，Nature，411，355(2001)]Traxler，P.M.，Exp.Opin.Ther.Patents，8，1599(1998)；Bridges，A.J.，Emerging Drugs，3，279(1998)]、再狭窄[Mattsson，E.，Trends Cardiovascular Medicine 5，200(1995)]、动脉粥样硬化[Raines，E.W.，Bioessays，18，271(1996)]、血管形成[Shawver，L.K.，Drug Discovery Today，2，50(1997)；Folkman，J.，Nature Medicine，1，27(1995)]、中风[Paul，R.，Nature Medicine 7，222(2001)]和骨质疏松症[Boyce，J.Clin.Invest，90，1622(1992)]。
酪氨酸激酶(TK)为一类蛋白激酶。胞质蛋白TKs的主要家族为由至少8个成员(Src、Fyn、Lyn、Yes、Lck、Fgr、Hck和Blk)组成的Src家族，它们参与各种信号传导途径[(Schwartzberg，P.L.，Oncogene，17，1463(1998))。酪氨酸激酶家族的原型成员为Src，后者参与许多细胞类型中的增殖和迁移应答[Sawyer，T.，Expert Opin.Investig.Drugs，10，1327(2001)]。已显示在乳腺、结肠(～90％)、胰腺(＞90％)和肝癌(＞90％)中Src活性升高。大大增加的Src活性也与肿瘤转移(＞90％)和差的预后有关。反义Src信使阻抑裸鼠体内结肠癌细胞的生长[Staley，C.A.，Cell Growth Differentiation，8，269(1997)]，提示Src抑制剂可减慢肿瘤生长。除了它在细胞增殖中的作用，Src也作用于应激反应途径，包括低氧应答。带有表达反义Src信使的结肠癌细胞的裸鼠研究已经减少了血管形成[Ellis，L.M.，J.Biol.Chem.，273，1052(1998)]，其提示Src抑制剂可以抗新血管生成以及抗增殖。
Src干扰与E-钙粘着蛋白有关的细胞-细胞相互作用[E.Avezienyte，Nature Cell Bio.，4，632(2002)]。低分子量Src抑制剂防止这种干扰，因而减少癌细胞转移[Nam，J.S.，Clinical Cancer Res.，8，2340(2002)]。
Src抑制剂可以防止VEGF介导的例如在中风后观察到的血管通透性增加引起的继发性损伤[Eliceiri，B.P.，Mol.Cell.，4，915(1999)，Paul，R.，Nat.Med.7，222(2001)]。
Src也在骨质疏松症中起作用。通常被基因改造为Src产生缺乏的小鼠被发现呈现骨质疏松，不能重吸收骨[Soriano，P.，Cell，64，693(1991)；Boyce，B.F.，J.Clin.，Invest.，90，1622(1992)]。这一缺损的特征在于缺乏成骨细胞活性。由于破骨细胞正常表达高水平的Src，抑制Src激酶活性可以用于治疗骨质疏松症[Missbach，M.，Bone，24，437(1999)]。
NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体的抑制剂可提供慢性神经痛的治疗[Urban，L.Drug Dev.Res.，54，159(2002)]。通过Src家族激酶(SFKs)调节NMDA受体的活性(Yu，X.M.，Proc.Nat.Acad.Sci.，U.S.A.，96，7697(1999)并且低分子量SFK抑制剂PP2减少NMDA受体NR2亚基的磷酸化[Guo，W.J.Neuro.，22(14)，6208(2002)]。因此，SFK抑制剂在治疗神经痛上具有效果。
酪氨酸激酶(TKs)分为两类：非跨膜TKs和跨膜生长因子受体TKs(RTKs)[Blume-Jensen，P.，Nature，411，355(2001)]。生长因子例如表皮生长因子(EGF)，结合于细胞表面上它们的配偶体RTK的胞外结构域，后者激活RTK，引发控制各种包括增殖和迁移在内的细胞应答的信号传导级联。EGF和表皮生长因子受体(EGFr)家族，包括EGF-r、erbB-2、erbB-3和erbB-4的成员的过度表达与癌症的发生和发展有关[Rusch，V.，Cytokine Growth Factor Rev.，7，133(1996)，Davies，D.E.，Biochem.Pharmacol.，51，1101(1996)和Modjtahedi，E.，Int.J.Oncol.，4，277(1994)]。具体地说，erbB-2癌基因受体激酶产物的过度表达与人乳腺癌和卵巢癌有关[Slamon，D.J.，Science，244，707(1989)和Slamon，D.J.，Science，235，177(1987)]。EGFr激酶活性的向上调节与表皮癌[Reiss，M.，Cancer Res.，51，6254(1991)]、乳腺癌[Macias，A.，Anticancer Res.，7，459(1987)]及涉及其它主要器官的肿瘤[Gullick，W.J.，Brit.Med.Bull.47，87(1991)]有关。
也已知EGF受体的失调为描述为多囊化肾病的疾病的上皮囊肿生长的因素[Du，J.，Amer.J.Physiol.，269(2Pt1)，487(1995)；Nauta，J.，Pediatric Res.，37(6)，755(1995)；Gattone，V.H.，Developmental Biology，169(2)，504(1995)；Wilson，P.D.，Eur.J.Cell Biol.，61(1)，131，(1993)]。因此，抑制EGF受体的催化功能的本发明化合物可用于治疗这种疾病。
除EGFr以外，存在其它几种RTKs，包括FGFr，成纤维细胞生长因子(FGF)受体；flk-1(也称作KDR)和flt-1(血管内皮生长因子的受体)(VEGF)和PDGFr(血小板衍化生长因子的受体(PDGF))。新生血管的形成，称作新血管生成的过程，对肿瘤生长是必要的。两个天然血管生成抑制剂、制管张素和内皮素意想不到地抑制多种实体瘤的生长[O’Reilly，M.S.，Cell，79，315(1994)；O’Reilly，M.S.，NatureMedicine，2，689(1996)；O’Reilly，M.S.，Cell，88，277(1997)]。由于已知FGF和VEGF刺激血管生成，抑制它们的受体激酶活性应阻断这些生长因子的血管生成作用。另外，受体型酪氨酸激酶tie-1和tie-2也在血管生成中起重要作用[Sato，T.N.，Nature，376，70(1995)]。通过它们在血管生成上的作用，抑制FGFr、flk-1、flt-1、tie-1或者tie-2的激酶活性的本发明的化合物可以抑制肿瘤生长。
PDGF为强效生长因子和平滑肌细胞(SMCs)的化学吸引物。血管成形术后冠状动脉的再狭窄部分是由于对增加的PDGF水平的反应引起的SMCs的增殖增强。因此，抑制PDGFr激酶活性的化合物可以用于治疗再狭窄。另外，由于PDGF和PDGFr在几种类型的人神经胶质瘤中过度表达，能够抑制PDGFr活性的小分子作为抗癌疗法具有潜在的用途[Nister，M.，J.Biol.Chem.266，16755(1991)；Strawn，L.M.，J.Biol.Chem.269，21215(1994)]。
本发明的化合物能够有效抑制的其它RTKs包括集落刺激因子受体、神经生长因子受体(trkA、trkB和trkC)、胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体、肝细胞生长因子受体和促红细胞产生的肝细胞受体(EPH)。
除了RTKs以外，还有另一个家族的TKs称之为胞质蛋白或者非受体型TKs。胞质蛋白TKs具有内在的激酶活性，存在于细胞质和细胞核内，并且参与各种信号途径。存在大量非受体型TKs，包括Abl、Jak、Fak、Syk、Zap-70和Csk。Abl激酶抑制剂用于治疗慢性骨髓样白血病，如作为格列卫上市的STI-571所证明的[Kantarjian，H.，N.Engl.J.Med.，346(9)，645(2110)]。
胞质蛋白TKs的两个成员lck和ZAP-70主要在T细胞和天然杀伤(NK)细胞中表达。这些激酶的抑制剂可抑制免疫系统，因此对治疗自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、脓毒症和移植排斥具有可能的治疗潜力[Kamens，J.S.，Current Opin.Investig.Drugs，2，1213(2001)；Myers，M.，Current Pharm.Design，3，473(1997)]。低分子量lck抑制剂在预防同种异体移植物排斥中是有效的[Waegell，W.Transplant.Proceed.34.1411(2002)]。
除了TKs以外，其它的激酶包括那些使蛋白上的丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化的激酶。细胞信号传导级联的主要途径是促分裂原-激活的蛋白激酶(MAPK)途径，其由MAP激酶激酶(MAPKK)组成，包括mek和它们的底物、MAP激酶(MAPK)，包括erk[Seger，R.，FASEB，9，726(1995)]。当上游激酶，例如raf家族的成员，在两个丝氨酸残基上被磷酸化激活时，mek催化erk上的苏氨酸和酪氨酸残基的磷酸化。然后激活的erk在胞核和其它的细胞靶中使两种转录因子磷酸化和激活。Mek或erk过度表达和/过度激活与各种人类癌症有关[Sivaraman，V.S.，J.Clin.Invest.，99，1478(1997)]。
如上所述及的，激酶的raf家族成员使mek上的丝氨酸残基磷酸化。raf家族存在三种称作a-raf、b-raf和c-raf的丝氨酸/苏氨酸激酶成员。而raf基因中的突变在人类癌症中罕见，通过在各广泛的人类肿瘤中突变的ras癌基因激活c-raf。因此，抑制c-raf的激酶活性可以提供防止ras介导的肿瘤生长的方法[Campbell，S.L.，Oncogene，17，1395(1998)]。
细胞周期蛋白依赖型激酶(cdks)，包括cdc2/细胞周期蛋白B、cdk2/细胞周期蛋白A、cdk2/细胞周期蛋白E和cdk4/细胞周期蛋白D等，为调节哺乳动物细胞分裂的丝氨酸/苏氨酸激酶。这些激酶的增加的活性或者激活与人类肿瘤的发展有关[Garrett，M.D.，Current Opin.Genetics Devel.，9，104(1999)；Webster，K.R.，Exp.Opin.Invest.Drugs，7，865(1998)]。另外的丝氨酸/苏氨酸激酶包括蛋白激酶A、B和C。这些激酶称之为PKA或者细胞周期AMP依赖型蛋白激酶PKB(Akt)和PKC，并且所有三种激酶在负责肿瘤发生的信号传导途径中起作用[Glazer，R.I.，Current Pharm.Design，4(3)，277(1998)]。能够抑制mek、erk、raf、cdc2/细胞周期蛋白B、cdk2/细胞周期蛋白A、cdk2/细胞周期蛋白E、cdk 4/细胞周期蛋白D、PKA、PKB(Akt)或者PKC的激酶活性的化合物可以用于治疗其特征在于异常细胞增殖的疾病，例如癌症。
丝氨酸/苏氨酸激酶UL97为与病毒体有关的蛋白激酶，其为复制人巨细胞病毒所必需[Wolf，D.G.，Arch.Virology 143(6)，1223(1998)and He，Z.，J.Virology，71，405(1997)]。能够抑制UL97激酶活性的化合物可以是有用的抗病毒治疗药物。由于某些细菌需要用于增殖的组氨酸激酶的作用[Loomis，W.F.，J.Cell Sci.，110，1141(1997)]，抑制这样组氨酸激酶活性的化合物可以为有用的抗菌药物。
噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-b]吡啶和某些吡啶与嘧啶衍生物已经被称为激酶抑制剂。与本发明的化合物比较，这些化合物在性质和在多个位置取代基的置换上是不同的。
本发明概述
本发明涉及式Ia和Ib的噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈和噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈化合物以及它们的药学上可接受的盐：
其中：
X为-NH-、-NR4、-O-、-S(O)m-、-NHCH2-；
m为0-2的整数；
n为2-5的整数；
q为0-5的整数；
R1为用1-4个选自以下的取代基任选取代的苯环：-J、-NO2、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-S(O)mR4、-NR4R4、-NR4S(O)mR4、-OR6OR4、-OR6NR4R4、-N(R4)R6OR4、-N(R4)R6NR4R4、-NR4C(O)R4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R4、-OC(O)R4、-OC(O)OR4、-OC(O)NR4R4、NR4C(O)R4、-NR4C(O)OR4、-NR4C(O)NR4R4、-R5OR4、-R5NR4R4、-R5S(O)mR4、-R5C(O)R4、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)OR4、-R5OC(O)NR4R4、-R5NR4C(O)R4、-R5NR4C(O)OR4、-R5NR4C(O)NR4R4或者YR7；
R2为-H、-R3、-J、-C(O)XR3、-CHO，其中R3基团可用一个或更多个选自以下的基团取代：-C(O)XR8、-CHO、-C(O)Q、1，3-二氧戊环、-R8、-(C(R9)2)qXR8、-(C(R9)2)qQ、-X(C(R9)2)nXR8、-X(C(R9)2)nQ或-X(C(R9)2)qR8；
R3为1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的顺式链烯基、2-6个碳原子的反式链烯基、2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基；
R4为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的顺式链烯基、2-6个碳原子的反式链烯基或者2-6个碳原子的链炔基；
R5为包括1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子的链炔基的二价基团；
R6为2-6个碳原子的二价烷基；
R7为3-7个碳原子的环烷基环、芳基或杂芳基环、稠合于1-3个芳基或杂芳基环的芳基或杂芳基，其中芳基、环烷基或杂芳基环的任何一个可由1-4个选自以下的取代基任选取代：-H、-芳基、-CH2-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-S(O)m-芳基、-J、-NO2、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-S(O)mR4、-NR4R4、-NR4S(O)mR4、-OR6OR4、-OR6NR4R4、-N(R4)R6OR4、-N(R4)R6NR4R4、-NR4C(O)R4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R4、-OC(O)R4-、-OC(O)OR4、-OC(O)NR4R4、-NR4C(O)R4、-NR4C(O)OR4、-NR4C(O)NR4R4、-R5OR4、R5NR4R4、-R5S(O)mR4、-R5C(O)R4、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NR4R4、-R5C(O)R4、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)OR4、-R5OC(O)NR4R4、-R5NR4C(O)R4、-R5NR4C(O)OR4或-R5NR4C(O)NR4R4；
R8为-H、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的顺式链烯基、2-6个碳原子的反式链烯基、2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基；
R9为-R4或-F；
Y为-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-C(OH)H-、-X(C(R9)2)q-、-(C(R9)2)q-、-(C(R9)2)qX-、-C≡C-、顺式和反式--CH＝CH-和3-10个碳原子的环烷基；
Q为NZZ’，其中Z和Z’可为相同或不同的并且可以为H、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基，和
Z和Z’与它们所连接的氮一起可形成可包含另外的选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基环，并且可包括吗啉、哌嗪、哌啶，它们可在碳或氮上被-R4任选取代，或者在氮上被基团-(C(R9)2)nXR3、-(C(R9)2)nNZ”Z任选取代，或者在碳上被基团-(C(R9)2)qXR3、-(C(R9)2)qNZ”Z任选取代，
Z”和Z与它们所连接的氮一起可形成可包含另外的选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基环；
Z和Z”可以为H、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基，和
J为氟、氯、溴和碘。
本发明也涉及式Ic、Id、Ie和If的化合物：
Figure A20038010390100331
其中：
X为-NH-、-NR4-、-O-、-S(O)m-、-NHCH2-；
m为0-2的整数；
n为2-5的整数；
q为0-5的整数；
R1为由1-4个选自以下的取代基任选取代的苯环：-J、-NO2、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-S(O)mR4、-NR4R4、-NR4S(O)mR4、-OR6OR4、-OR6NR4R4、-N(R4)R6OR4、-N(R4)R6NR4R4、-NR4C(O)R4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R4、-OC(O)R4、-OC(O)OR4、-OC(O)NR4R4、NR4C(O)R4、-NR4C(O)OR4、-NR4C(O)NR4R4、-R5OR4、-R5NR4R4、-R5S(O)mR4、-R5C(O)R4、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)OR4、-R5OC(O)NR4R4、-R5NR4C(O)R4、-R5NR4C(O)OR4、-R5NR4C(O)NR4R4或者YR7；
R2为-H、-R3、-J、-C(O)XR3、-CHO，其中R3基团可由一个或更多个选自以下的基团取代：-C(O)XR8、-CHO、-C(O)Q、1，3-二氧戊环、-R8、-(C(R9)2)qXR8、-(C(R9)2)qQ、-X(C(R9)2)nXR8、-X(C(R9)2)nQ或-X(C(R9)2)qR8；
R3为1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的顺式链烯基、2-6个碳原子的反式链烯基、2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基；
R4为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的顺式链烯基、2-6个碳原子的反式链烯基或者2-6个碳原子的链炔基；
R5为包括1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子的链炔基的二价基团；
R6为2-6个碳原子的二价烷基；
R7为3-7个碳原子的环烷基环、芳基或杂芳基环、稠合于1-3个芳基或杂芳基环的芳基或杂芳基，其中芳基、环烷基或杂芳基环的任何一个可由1-4个选自以下的取代基任选取代：-H、-芳基、-CH2-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-S(O)m-芳基、-J、-NO2、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-S(O)mR4、-NR4R4、-NR4S(O)mR4、-OR6OR4、-OR6NR4R4、-N(R4)R6OR4、-N(R4)R6NR4R4、-NR4C(O)R4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R4、-OC(O)R4-、-OC(O)OR4、-OC(O)NR4R4、-NR4C(O)R4、-NR4C(O)OR4、-NR4C(O)NR4R4、-R5OR4、R5NR4R4、-R5S(O)mR4、-R5C(O)R4、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NR4R4、-R5C(O)R4、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)OR4、-R5OC(O)NR4R4、-R5NR4C(O)R4、-R5NR4C(O)OR4或-R5NR4C(O)NR4R4；
R8为-H、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的顺式链烯基、2-6个碳原子的反式链烯基、2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基；
R9为-R4或-F；
Y为-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-C(OH)H-、-X(C(R9)2)q-、-(C(R9)2)q-、-(C(R9)2)qX-、-C≡C-、顺式和反式--CH＝CH-和3-10个碳原子的环烷基；
Q为NZZ’，其中Z和Z’可为相同或不同的并且可以为H、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基，和
Z和Z’与它们所连接的氮一起可形成可包含另外的选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基环，并且可包括吗啉、哌嗪、哌啶，它们可在碳或氮上被-R4任选取代，或者在氮上被基团-(C(R9)2)nXR3、-(C(R9)2)nNZ”Z任选取代，或者在碳上被基团-(C(R9)2)qXR3、-(C(R9)2)qNZ”Z任选取代，
Z”和Z与它们所连接的氮一起可形成可包含另外的选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基环；Z和Z”可以为H、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基，和
J为氟、氯、溴和碘。
R1可以为例如由1-4个选自以下的取代基任选取代的苯环：-J、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4和YR7；和R7为由1-4个选自以下的取代基任选取代的芳基或杂芳基环：-H、-J、-CF3、-OCF3、-R4和OR4。
特别是R1可以为例如由1-4个选自-Cl、-R4和-OR4的取代基任选取代的苯环。
X的一个实例为NH。
R4可以为例如1-6个碳原子的烷基。
R2的一个实例为取代的芳基或杂芳基，其中取代基可以为一个或更多个选自-(C(R9)2)qQ的基团，其中q为1-3和/或其中R9为H。Q可以为例如NZZ’，其中Z和Z’可以为相同或不同的并且可以为H、1-6个碳原子的烷基；或者Z和Z’与它们所连接的氮一起可形成可包含另外的选自氮和氧的杂原子的杂环，所述环可在氮或碳上被R4取代或者在碳上被(CH2)2OH取代。
在一些实施方案中，R2和R3的一个实例，其中R3为2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基，其基团可被一个或更多个选自以下的基团取代：
-R8、-(CH2)qOR8、-(CH2)qNHR8、-(CH2)qNR4R8、-(CH2)qQ、-O(CH2)nOR8、-NH(CH2)nOR8、-NR4(CH2)nOR8、-O(CH2)nNHR8、-NH(CH2)nNHR8、-NR4(CH2)nNHR8、-O(CH2)nNR4R8、-NH(CH2)nCR8、-NR4(CH2)nNR4R8、-O(CH2)nQ、-NH(CH2)nQ、-NR4(CH2)nQ、-O(CH2)qR8、-NH(CH2)qR8或-NR4(CH2)qR8；
R4为H、1-6个碳原子的烷基；
R8为-H、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的顺式链烯基、2-6个碳原子的反式链烯基、2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基；
Y为-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHSO2-、-S-、-O-、-NR4-；
Q为NZZ’，其中Z和Z’可为相同或不同的并且选自H、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基，和
Z和Z’与它们所连接的氮一起可形成可包含另外的选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基环，并且可包括吗啉、哌嗪、哌啶，它们可在碳或氮上被-R4任选取代，或者在氮上被基团-(CH2)nOR3、-(CH2)nNHR3、-(CH2)nNR4R3、-(CH2)nNZ”Z任选取代，或者在碳上被基团-(CH2)qOR3、-(CH2)qNHR3、-(CH2)qNR4R3、-(CH2)qNZ”Z任选取代，
Z和Z”可为相同或不同的并且选自H、1-6个碳原子的烷基，
Z”和Z与它们所连接的氮一起可形成可包含另外的选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基环。
本发明优选的化合物或其药学上可接受的盐包括：
1.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
2.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
3.2-溴-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
4.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
5.4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
6.4-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
7.4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
8.4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
9.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
10.7-[(2，4-二氯苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
11.7-[(2，4-二氯苯氧基)]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
12.7-[(2，4-二氯苯基)硫代]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
13.7-[(2，4-二氯苄基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
14.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
15.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
16.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
17.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
18.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
19.4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}苯甲酸；
20.4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}苯甲酰胺；
21.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
22.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-2-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
23.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
24.2-(1-苯并呋喃-2-基)-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
25.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
26.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
27.4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
28.4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
29.4-[5-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]-丁酸甲酯；
30.2-(4-羟基丁基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
31.2-[4-(4-吗啉基)丁基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
32.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
33.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-乙炔基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
34.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
35.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
36.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
37.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基噻吩-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
38.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
39.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(吗啉-4-基甲基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
40.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
41.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(羟基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
42.2-碘-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
43.2-(4-甲酰基苯基)-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
44.2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
45.2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
46.2-[4-(羟基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
47.2-碘-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
48.2-溴-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
49.7-[(4-苯氧基苯基)氨基]-2-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
50.(2E)-3-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}丙-2-烯酸叔丁基酯；
51.4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
52.4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
53.(2E)-3-(6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-烯酸酯；
54.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲酰基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
55.2-(4-甲酰基苯基)-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
56.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(1E)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
57.2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
58.2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
59.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{1-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-咪唑-5-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
60.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
61.2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
62.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
63.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
64.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
65.7-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
66.7-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
67.2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}7-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
68.7-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
69.7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-{4[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
70.7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
71.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
72.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
73.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)呋喃-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
74.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]呋喃-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
75.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-1-氧代-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
76.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-1，1-二氧代-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
77.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-氧代-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
78.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1，1-二氧代-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
79.2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-氧代-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；和
80.2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1，1-二氧代-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
81.7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
82.7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
83.7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[4-(吗啉-4-基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
84.7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
85.7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
86.7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
87.7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[3-(二乙基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
88.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基-2-呋喃基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
89.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-呋喃基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
90.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-呋喃基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
91.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
92.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
93.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
94.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
95.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
96.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
97.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
98.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
99.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲酰基噻吩-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
100.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基噻吩-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
101.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
102.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
103.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
104.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
105.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-({6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
106.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]噻吩-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
107.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
108.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(1H-吡咯-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
109.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
110.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-({[2-(甲硫基)乙基]氨基}甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
111.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(硫代吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
112.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
113.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-吗啉-4-基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
114.7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
115.7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
116.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-({5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
117.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(1H-吡唑-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
118.7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
119.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
120.2-{4-(丁基氨基)甲基}苯基}-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
121.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(1-氧(oxido)硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
122.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
123.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(3-羟基丙基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
124.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
125.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
126.7-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
127.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
128.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
129.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
130.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4{[(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
131.7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
132.7-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
133.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
134.7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
135.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
136.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
137.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
138.7-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
139.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
140.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡咯-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
141.7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
142.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
143.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
144.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
145.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]乙炔基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
146.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
147.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
148.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
149.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
150.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
151.4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
152.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；和
153.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基-3-呋喃基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
对于本发明的目的，杂芳基为1-3个稠合环的芳族杂环系统。杂芳基部分为包含1-4个选自S、N和O的杂原子的5或6元环，例如，杂芳基可具有5-14个环原子。环系统中的一个环可为完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的。杂芳基部分包括(但不限于)噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、1，3，5-三嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-二氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、1-氮杂环丙烷、环氧乙烷、四氢噻吩、四氢呋喃、1，2-吡喃、1，4-吡喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃、萘、1，2，3，4-四氢化萘、茚满、茚、异茚、吲哚、2，3-二氢吲哚、2-吲唑、异吲唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、1，2-苯并吡喃、噌啉、2，3-二氮杂萘、喹唑啉、1，8-二氮杂萘、吡啶并[3，2-b]吡啶、吡啶并[3，4-b]吡啶、吡啶并[4，3-b]吡啶、吡啶并[2，3-d]嘧啶、嘌呤和蝶啶。杂芳基可以在氮原子上被氧化以得到相应的N-氧化物，例如吡啶-N-氧化物或喹啉-N-氧化物。杂芳基也可以在三取代的氮原子上被氧化以得到相应的N-氧化物，例如N-乙基哌嗪-N-氧化物。在另一个实施方案中，杂芳基在其中一个碳原子上含有羰基，例如吡咯烷酮、1，3，4-噁二唑-2-酮或2-二氢茚酮。
对于本发明的目的，“烷基”包括直形和分支烷基部分两者，优选为1-6个碳原子的烷基部分并且包括异丙基、正丁基等。
对于本发明的目的，术语“环烷基”指3-7个碳原子的脂环烃基团并且包括简单的碳环以及含有烷基取代基的碳环例如环丙基、环己基、金刚烷基(adamantyl)等。
对于本发明的目的，术语“芳基”定义为芳族烃部分并且可以为取代或未取代的且可以包含例如6-14个碳原子和具有1-3个环。芳基可选自(但不限于)苯基或联苯基并且可任选由选自以下的取代基单-、二-、三-或四-取代，所述取代基包括(但不限于)：烷基、酰基、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氰基、卤素、羟基或硝基。
对于本发明的目的，“链烯基”定义为包含至少一个碳-碳双键和包含2-6个碳原子的以所有可能的构型异构体例如顺式和反式异构体存在的直形和分支碳链的脂族烃基团，并且包括乙烯基、3-己烯-1-基等。
对于本发明的目的，“链炔基”包括包含至少一个碳-碳三键的2-6个碳原子的直形或分支碳链并且包括丙烯基等。
在本发明的一个实施方案中，烷基、链烯基和链炔基可由例如苯基、取代的苯基、羟基、卤素、烷氧基、硫代烷基、羧基、烷氧基羰基和酰基这样的取代基取代。
对于本发明的目的，“烷氧基”包括具有连接于氧原子的烷基的1-6个碳原子的基团并且包括甲氧基、叔丁氧基以及包括聚醚类例如-O-(CH2)2OCH3。1-6个碳原子的硫代烷基定义为连接于硫原子的烷基并且包括甲硫基等。羧基定义为-C(O)OH，和烷氧基羰基定义为-C(O)OR，其中R为1-6个碳原子的基团并且包括甲氧基羰基、烯丙氧基羰基等。酰基定义为基团-C(O)R，其中R为脂族(例如烷基)或芳族基团并且包括乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
本发明的化合物可包括在此定义为连接基团的“二价基团”，例如CH2CH2。
本发明的化合物可包含一个或更多个不对称碳原子并且可因此得到立体异构体，例如对映体和非对映体。当显示与式(Ia)-(If)的立体化学无关时，本发明包括所有的各个可能的立体异构体以及外消旋混合物和其它的R和S立体异构体的混合物(为对映体的不等量混合物的成比例的(scalemic)混合物)及其药学上可接受的盐。然而应该指出在手性中心具有相同的相对构型的本发明的立体异构体可具有不同的R和S标记，依在所指明的手性中心的取代情况而定。一些本发明的化合物可包含一个或更多个双键；在这样的情况中，本发明的化合物包括每一种可能的构型异构体以及这些异构体的混合物。
可以自有机和无机碱形成包含酸性部分的式(Ia)-(If)化合物的药学上可接受的盐。例如碱金属盐：钠、锂或钾和N-四烷基铵盐例如N-四丁基铵盐。类似地，当本发明的化合物包含碱性部分时，可以自有机和无机酸形成盐。例如可自乙酸、丙酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似的已知可接受的酸形成盐。
本发明也提供用于制备如在此定义的式(1a)或(1b)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，方法包括以下方法之一：
a)使下式的化合物或其S-氧化物或者S-二氧化物，其中R2如在此定义，
Figure A20038010390100491
或
与式R1XH的化合物反应，其中R1和X如在此定义，得到式(1a)或(1b)的化合物；
或者
b)使式1a或1b的化合物或其S-氧化物或者S-二氧化物反应，其中R2为反应活性取代基，得到式1a或1b的化合物，其中R2为如在此定义的不同的取代基；
或者
c)将式(1a)或(1b)的化合物转化为其药学上可接受的盐。
本发明也提供制备式(Ia)和式(Ib)的化合物的方法，
Figure A20038010390100501
其中R2为碘，该方法包括：
a.在降低的温度下，于惰性溶剂中，用碱处理式(a)或(a’)的化合物；
Figure A20038010390100502
b.向步骤(a)的化合物中加入碘，形成式(b)或(b’)的化合物；和
Figure A20038010390100511
c.向步骤(b)的化合物中加入式R1XH的化合物，形成式(Ia)或(Ib)的化合物，其中R2为碘。
本发明包括式(b)或(b’)的化合物
本发明也提供制备式(Ia)或(Ib)的化合物的方法，
其中R2为溴，方法包括：
a.在降低的温度下，于惰性溶剂中，用碱处理式(a)或(a’)的化合物；
b.向步骤(a)的化合物中加入溴或1，1-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷，形成式(z)或(z’)的化合物；和
Figure A20038010390100522
c.向步骤(b)的化合物中加入式R1XH的化合物，形成式(Ia)或(Ib)的化合物，其中R2为溴。
本发明包括式(z)或(z’)的化合物
在“本发明的详细描述”中将更详细地解释以上给出的方法。
在本发明的一个优选实施方案中，惰性溶剂为与本发明的化合物不发生化学反应的化合物。优选的惰性溶剂包括例如四氢呋喃(THF)。
对于本发明的目的，降低的温度为温度≤-78℃。在一个优选实施方案中，这个温度为-78℃。
对于本发明的目的，升高的温度为约50℃-150℃的温度。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗或抑制哺乳动物体内病理学疾病或紊乱的方法。本发明因此向哺乳动物提供包含与药学上可接受的载体联合或组合的本发明化合物的药用组合物。本发明化合物可以单独或与其它治疗有效的化合物或者疗法联合提供用于治疗或预防哺乳动物体内的病理学疾病或紊乱。
优选口服或皮下提供这些化合物。通过损伤区(interlesional)、腹膜内、肌内或静脉内注射；输注；脂质体介导的传递；局部；鼻；肛门；阴道；舌下；尿道；经皮；鞘内；眼或耳传递可提供这些化合物。为了稳定提供本发明化合物，本发明的化合物以单位剂量形式存在是优选的。合适的单位剂量形式包括片剂、胶囊剂和在小药囊或小瓶中的粉剂。这样的单位剂量形式可包含0.1-100mg的本发明化合物，并且优选为2-50mg。仍然进一步优选的单位剂量形式包含5-25mg的本发明化合物。本发明化合物可以在约0.01-100mg/kg的剂量范围下，或者优选在0.1-10mg/kg的剂量范围下口服给药。这样的化合物可以每天给药1-6次，更通常每天给药1-4次。有效量对本领域技术人员是已知的，也与化合物的形式有关。本领域技术人员可常规根据经验实施活性实验以测定化合物在生物实验中的生物活性并因此确定什么剂量是给药的有效量。
本发明的化合物可用常规赋形剂例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、着色添加剂或载体配制。载体可为例如稀释剂、气雾剂、局部载体、含水溶液、非水溶液或固体载体。载体可为聚合物或牙膏。本发明中的载体包括任何标准药学上可接受的载体，例如磷酸缓冲盐溶液、乙酸缓冲盐溶液、水，乳剂例如油/水乳剂或甘油三酯乳剂，多种类型的湿润剂、片剂、包衣片剂和胶囊剂。
当口服或局部提供时，通过以在不同的药用载体中的传递将这样的化合物提供给受治疗者。一般地，这样的载体包含赋形剂例如淀粉、乳、糖、某些类型的粘土、明胶、硬脂酸、滑石粉、植物油脂、树胶或二醇。需要基于所需的传递方法选择具体的载体，例如磷酸缓冲盐水(PBS)可用于静脉或全身传递并且植物脂肪、霜剂、油膏剂、软膏剂或凝胶剂可用于局部传递。
本发明的化合物可与合适的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或载体一起传递。这样的组合物为液体或冻干或者干燥的制剂并且包括多种缓冲内容物(例如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)的稀释剂、pH和离子浓度，添加剂例如白蛋白或明胶以防止吸收到表面上，崩解剂(例如TWEEN 20、TWEEN 80、PLURONIC F68、胆汁酸盐)、增溶剂(例如甘油、聚乙二醇)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、偏亚硫酸钠(sodium metabisulfate))、防腐剂(例如乙基汞硫代水杨酸钠、苄醇、对羟基苯甲酸酯)、增量物或张度修饰剂(例如乳糖、甘露糖醇)、共价连接的聚合物例如聚乙二醇，与金属离子的络合物，或者化合物掺和到水凝胶或脂质体的颗粒制备中，微乳剂、胶粒、单层或多层囊泡、红细胞影或球粒体。这样的组合物将影响化合物或组合物的物理状态、溶解性、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。依据能够治疗或抑制病理学疾病或紊乱的化合物的物理和化学性质选择组合物。
本发明的化合物可借助使得化合物在一定时间内持续释放的胶囊剂局部传递。控制或持续释放组合物包括以亲脂性贮库(例如脂肪酸、蜡、油类)形式存在的制剂。
对于本发明的目的，病理学疾病或紊乱与激酶分子有关并抑制由这些分子产生的信号。产生的信号调节多种细胞功能例如细胞生长、分化和细胞死亡。由这些分子产生的信号与激发组织水平应答有关，在“发明背景”中得到详细讨论。组织水平应答引起细胞损害或对细胞生长失调。细胞生长的失调是由于调节或改变细胞行为或功能的扰乱的信号引起的。治疗病理学疾病或紊乱的方法之一是在它到达组织之前阻断产生的信号。如先前详细描述的，特异性激酶与病理学疾病或紊乱有关的细胞过程相关，病理学疾病或紊乱包括(但不限于)癌症、中风、骨质疏松症、多囊性肾病、自身免疫疾病、类风湿性关节炎、神经性疼痛和移植排斥。
当与如上描述的激酶分子有关时，病理学疾病或紊乱在哺乳动物体内被介导。对于本发明的目的，在哺乳动物体内介导的疾病或紊乱是起作用以改变哺乳动物的正常状态的疾病或紊乱。
对于本发明的目的，癌症是细胞肿瘤。癌症的自然过程是致命的。转移因为肿瘤细胞粘附到血管内皮而发展。随着肿瘤生长，细胞被脱落到循环中并产生大量的独立的小瘤状物称做迁移。
贯穿本申请书，结构用化学名表示。当对命名法产生任何疑问时，结构为主。
以下实验细节被阐述以助于理解本发明，并且不打算和不应该以任何方式对本发明构成限制，本发明在随后的权利要求中得到阐述。
本发明的详细描述
按照以下流程便利地制备本发明的化合物：(1)从市售可得到的起始原料或：(2)从可如文献方法中描述的那样制备的已知起始原料或：(3)从在流程和实验方法中描述的新中间体。例如通过拆分外消旋衍生物或通过不对称合成可制备光学活性异构体。通过本领域技术人员已知的方法，例如在拆分剂存在下，通过层析或它们的组合可实施拆分。
在适合于所使用的试剂和材料和适合于所影响的转化的溶剂中实施反应。有机合成领域的技术人员应理解存在于分子中的多种官能团必须与打算的化学转化一致。这使得关于合成步骤的顺序、保护基团(如果要求)和脱保护条件的判断成为必要。起始原料上的取代基可以与一些反应条件不相容。这样的对与反应条件相容的取代基的限制对本领域技术人员是显而易见的。在惰性气氛下(合适时)进行反应。
如下描述由式Ia和Ib包含的本发明的化合物和中间体的制备。
如在流程1中显示的那样，用在N-甲基吡咯烷酮中的N-甲基哌嗪将式 1的3-氨基-2-噻吩羧酸酯脱羧基，得到式 2的3-氨基噻吩。在升高的温度下，于碱例如氢氧化钠水溶液中也可实施这个脱羧基化。在溶剂例如甲苯中，向式 2的化合物中加入(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯，得到中间体丙烯酸酯。将这些中间体丙酸酯在溶剂系统例如联苯和二苯醚中热环合，得到式 3的7-氧代-4，7-二氢噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。通过在流程1中描述的另一个途径也可制备式 3的化合物。用二甲基甲酰胺的缩二甲醇处理式 1的3-氨基-2-噻吩羧酸酯，得到式 4的脒。将这些脒加入到在低温下，优选在-78℃通过正丁基锂与乙腈在溶剂例如四氢呋喃中作用产生的乙腈的阴离子中，得到式 3的7-氧代-4，7-二氢噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
用氯化剂，优选用磷酰氯处理式 3的化合物，得到式 5的化合物。在吡啶盐酸盐存在下，于溶剂例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的温度下，或者在氢化钠存在下，于溶剂例如四氢呋喃中，在60-70℃的升高的温度下，把式R1XH的化合物加入到式 5的化合物中，得到本发明式Ia的化合物。或者在共溶剂例如乙醇中，于升高的温度下，用氢氧化钠水溶液将 6，7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯[Thompson，M.；Forbes，I.F.EP 126970]的乙基水解为相应的6-羧酸 7。通过用试剂例如亚硫酰氯或者N，N-羰基二咪唑等处理 7，随后加入氢氧化铵水溶液或者氨气，制备相应的6-甲酰胺类似物 8。用试剂例如氰尿酰氯将 8脱水，得到关键中间体7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈 5，其中R2为氢。
                       流程1
Figure A20038010390100571
按照在流程2中描述的途径也可制备本发明式Ia的化合物。通过在共溶剂例如乙醇中，于60-70℃的升高的温度下，用氢氧化钠水溶液处理，将2-溴-7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯 9[Elliott，R.；O’Hanlon，P.J.；Rodgers，N.B.Tetrahedron， 43(14)，3295(1987)]转化为相应的酸 10。通过用试剂例如亚硫酰氯或者N，N-羰基二咪唑等处理10，随后加入氢氧化铵水溶液或者氨气，制备相应的6-甲酰胺类似物 11。用试剂例如磷酰氯处理 11，得到关键中间体2-溴-7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈 12。任选在吡啶盐酸盐存在下，于溶剂例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的温度下，或者在氢化钠存在下，于溶剂例如四氢呋喃中，在60-70℃的升高的温度下，把式R1XH的化合物加入到式 12的化合物中，得到本发明式Ia的化合物，其中R2为Br。
流程2也描述了用于制备关键中间体 12的另一个途径。
任选在吡啶盐酸盐存在下，于溶剂例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的温度下，或者在氢化钠存在下，于溶剂例如四氢呋喃中，在60-70℃的升高的温度下，把式R1XH的化合物加入到化合物 13中，得到本发明式Ia的化合物，其中R2为I。
于惰性溶剂中，优选在四氢呋喃，但是也包括在乙醚中，任选在TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)存在下，在降低的温度下，优选在约-78℃下，用碱，优选为二异丙基氨化锂(LDA)，但是也包括正丁基锂、叔丁基锂或氢化钠，处理噻吩 5，随后加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷或溴，随后温热至室温，得到 12。
于惰性溶剂中，优选为四氢呋喃，但是也包括在乙醚中，任选在TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)存在下，在降低的温度下，优选在约-78℃下，用碱，优选为二异丙基氨化锂(LDA)，但是也包括正丁基锂、叔丁基锂或氢化钠，处理噻吩 5，随后加入碘，随后温热至室温，得到 13。
                         流程2
Figure A20038010390100591
流程3描述了具有另外的R2基团的本发明式Ia化合物的制备。
于惰性溶剂例如四氢呋喃中，在降低的温度下，优选在约-78℃下，用碱，优选为二异丙基氧化锂(LDA)处理噻吩 5，随后加入式R2LG的化合物，其中LG为离去基团，优选为碘，和R2优选为烷基，得到式 5的化合物，其中R2为烷基。任选于溶剂例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的温度下伴随加入吡啶盐酸盐，或者在氢化钠存在下，于溶剂例如四氢呋喃中，在60-70℃的升高的温度下，把式R1XH的化合物加入到式 5的化合物中，得到本发明式Ia的化合物，其中R2为烷基。或者于惰性溶剂例如四氢呋喃中，在降低的温度下，优选在约-78℃下，用碱，优选为二异丙基氨化锂(LDA)处理噻吩 5，随后加入甲酰化试剂，优选为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，得到式 5的化合物，其中R2为甲酰基。 5的甲酰基与维悌希试剂例如(叔丁氧基羰基亚甲基)-三苯基正膦于惰性溶剂优选于二氯甲烷中反应，得到式14的α，β-不饱和酯。优选在钯催化的偶合条件下，包括使用三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)和(2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基))联苯，于溶剂例如乙二醇二甲醚中，在升高的温度例如90℃下，把式R1XH的化合物加入到式 14的化合物中，得到本发明式Ia的化合物，其中R2为不饱和酯。任选在共溶剂例如乙醇或甲醇存在下，通过用碱水溶液处理，其中R2为不饱和酯的式Ia的化合物可被转化为其中R2为不饱和酸的本发明的式Ia的化合物。通过用试剂例如N，N-羰基二咪唑处理其中R2为α，β-不饱和酸的本发明的式Ia的化合物，随后加入式R3R3’NH的胺，其中R3R3’N或NR3R3’＝Q，可得到其中R2为α，β-不饱和酰胺的本发明的式Ia的化合物。
                         流程3
Figure A20038010390100611
如在流程4中描述的那样，自式Ia的化合物，其中R2为I或Br，可制备另外的式Ia的本发明化合物，其中R2为链烯基、链炔基、杂芳基或芳基。在钯催化剂存在下，用式R9-H的链烯基或链炔基处理式Ia的化合物，其中R2为I或Br，得到式Ia的化合物，其中R2为链烯基或链炔基。这个链烯基或链炔基可被包括芳基和杂芳基以及也可以是烷基和烷基氨基的基团取代。
为了加入式R9-H的链烯基，在包括三乙胺或优选为三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混合物的溶剂系统中，优选的钯催化剂为在配体，优选为三-邻-甲苯基膦存在下的乙酸钯。为了加入式R9-H的链炔基，在包括三乙胺和苯的溶剂混合物中，优选的钯催化剂为与催化量的碘化铜(I)一起的四(三苯膦)钯(0)。
在钯催化剂存在下，用式R9-BL1L2的芳基或杂芳基有机硼化合物处理式Ia的化合物，其中R2为I或Br，得到式Ia的化合物，其中R2为芳基或杂芳基。在式R9-BL1L2的化合物中，L1L2基团表示配体并包括这样的基团例如低级烷氧基或优选为羟基。化合物R9-BL1L2的芳基或杂芳基可被包括芳基和杂芳基以及也可以是甲酰基、羧酸酯、烷基和烷基氨基的基团取代。化合物R9-BL1L2的芳基或杂芳基也可稠合于第二个芳基或杂芳基。为了加入式R9-BL1L2的化合物，在包括饱和碳酸氢钠水溶液和乙二醇二甲醚的溶剂混合物中，优选的钯催化剂为四(三苯膦)钯(0)。
在钯催化剂存在下，通过其中R2为I或Br的式Ia的化合物与式R9-SnR3的芳基或杂芳基锡烷化合物反应，也可制备其中R2为芳基或杂芳基的式Ia的化合物。在式R9-SnR3的化合物中，R基团为低级烷基例如丁基或甲基。化合物R9-SnR3的芳基或杂芳基可被包括芳基和杂芳基以及尤其是甲酰基、羧酸酯、缩醛、烷基和烷基氨基的基团取代。化合物R9-SnR3的芳基或杂芳基也可稠合于第二个芳基或杂芳基。为了加入式R9-SnR3的化合物，在溶剂例如二噁烷中，优选的钯催化剂为双(三苯膦)氯化钯(II)。
通过在流程4中显示的另一个途径可制备其中R2为链炔基的式Ia的化合物。在溶剂系统例如三乙胺和苯中，在钯催化剂优选四(三苯膦)钯(0)存在下，伴随催化量的碘化铜(I)，用(三甲基甲硅烷基)乙炔处理式Ia的化合物，其中R2为Br或I，得到式Ia的化合物，其中R2为2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基团。在四氢呋喃和甲醇的溶剂混合物中，在三苯膦、碳酸钾和碘化铜(I)存在下，在钯催化剂优选为双(三苯膦)氯化钯(II)存在下，其中R2为2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基团的式Ia的化合物与芳基碘或杂芳基碘反应，得到式Ia的化合物，其中R2为2-(芳基)乙炔基或2-(杂芳基)乙炔基。另外，通过用在甲醇中的碳酸钾处理，可裂解2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基团，得到式Ia的化合物，其中R2为乙炔基。
                    流程4
Figure A20038010390100641
在流程5中显示式Ia的本发明化合物的一些另外的途径。通过还原性氨基化，其中基团R2为R9-CHO的式Ia的化合物可被转化为其中基团R2为R9-CH2NR3R3’的式Ia的化合物。任选在乙酸存在下，于包括二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的溶剂系统中，在还原剂，优选为三乙酰氧基硼氢化钠存在下，用式HNR3R3’的胺处理其中基团R2为R9-CHO的式Ia的化合物，得到式Ia的化合物，其中基团R2为R9-CH2NR3R3’。通过还原其中基团R2为R9-CHO的式Ia的化合物的甲酰基，作为这个反应的副产物可得到其中基团R2为R9-CH2OH的式Ia的化合物。
通过在共溶剂例如四氢呋喃存在下，优选用盐酸水溶液，水解其中基团R2为R9-缩醛的式Ia化合物的缩醛基团，可制备其中基团R2为R9-CHO的式Ia的化合物。
流程5也描述了自其中基团R2为(C(R8)2)q-CO2R4的式Ia的化合物制备其中基团R2为(C(R8)2)q-CO2H和(C(R8)2)q-CONR3R3’的式Ia的化合物。通过在共溶剂例如乙醇中，于升高的温度下，用氢氧化钠水溶液处理，可将其中基团R2为(C(R8)2)q-CO2R4的式Ia的化合物转化为相应的其中基团R2为(C(R8)2)q-CO2H的式Ia的酸。通过用N，N-羰基二咪唑或者亚硫酰氯等处理酸，随后加入式HNR3R3’的胺，制备其中基团R2为(C(R8)2)q-CONR3R3’的式Ia的相应的酰胺。
                    流程5
Figure A20038010390100661
流程6描述了本发明式Ib化合物的制备。任选在吡啶盐酸盐存在下，于溶剂例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的温度下，或者在氢化钠存在下，于溶剂例如四氢呋喃中，在60-70℃的升高的温度下，把式R1XH的化合物加入到式 15的化合物[Khan，M.A.；Guarconi，A，E.，J.Heterocyclic Chem.，14，807(1977)]中，得到本发明式Ib的化合物，其中R2为H。或者在溶剂例如乙二醇二甲醚中，于优选为90℃的升高的温度下，在钯催化剂例如三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)和配体例如2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯和磷酸钾存在下，把式R1XH的化合物加入到式 15的化合物中，得到本发明式Ib的化合物，其中R2为H。
流程6也描述了用于制备式 16的关键中间体的途径。于惰性溶剂中，优选为四氢呋喃，但是也包括在乙醚中，任选在TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)存在下，在降低的温度下，优选在约-78℃下，用碱，优选为二异丙基氨化锂(LDA)，但是也包括正丁基锂、叔丁基锂或氢化钠，处理噻吩 15，随后加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷或溴，随后温热至室温，得到 12。
于惰性溶剂中，优选为四氢呋喃，但是也包括在乙醚中，任选在TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)存在下，在降低的温度下，优选在约-78℃下，用碱，优选为二异丙基氨化锂(LDA)，但是也包括正丁基锂、叔丁基锂或氢化钠，处理噻吩 5，随后加入碘，随后温热至室温，得到Ib。
任选在吡啶盐酸盐存在下，于溶剂例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的温度下，或者在氢化钠存在下，于溶剂例如四氢呋喃中，在60-70℃的升高的温度下，把式R1XH的化合物加入到式16的化合物中，得到本发明式Ib的化合物，其中R2为Br或I。流程6也描述了自化合物 17[Khan，M.A.；Guarconi，A，E.，J.HeterocyclicChem..14，807(1977)]开始，用于制备关键中间体 15的另一个途径。在共溶剂例如乙醇中，于升高的温度下，用氢氧化钠水溶液将4-氯代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯 17的乙基水解为相应的5-羧酸 18。通过用试剂例如亚硫酰氯或者N，N-羰基二咪唑等处理 18，随后加入氢氧化铵水溶液或者氨气，制备相应的5-甲酰胺类似物 19。用试剂例如氰尿酰氯将 19脱水，得到关键中间体4-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-5-腈 15。
流程6也描述了本发明式Ib的化合物的制备，其中R2为烷基。于惰性溶剂例如四氢呋喃中，在降低的温度下，优选在-78℃下，用碱，优选为二异丙基氨化锂(LDA)处理 15，随后加入R2LG，其中LG为离去基团，优选为碘，得到其中R2为烷基的关键中间体 20。任选在吡啶盐酸盐存在下，于溶剂例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的温度下，或者在氢化钠存在下，于溶剂例如四氢呋喃中，在60-70℃的升高的温度下，把式R1XH的化合物加入到式 20的化合物中，得到本发明式Ib的化合物，其中R2为烷基。或者在钯催化剂例如三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)和配体例如2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯和磷酸钾存在下，于溶剂例如乙二醇二甲醚中，在优选为90℃的升高的温度下，把式R1XH的化合物加入到式 20的化合物中，得到本发明式Ib的化合物，其中R2为烷基。
                    流程6
Figure A20038010390100691
流程7描述了用于制备本发明式Ib化合物的另一个途径。优选在降低的温度下，用在乙酸酐中的硝酸硝化适宜取代的式 21的噻吩，得到式 22的2-硝基噻吩。在包括甲醇的溶剂中，在催化剂，优选为氢氧化钯存在下，用还原剂，优选为氢气，还原式 22的化合物的硝基，得到式 23的化合物。加入在溶剂例如在甲苯中的(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯，随后在高的温度下，优选在联苯和二苯醚的溶剂系统中，在回流下环合，随后优选伴随催化量的N，N-二甲基甲酰胺，用磷酰氯氯代，得式 24的化合物。任选在吡啶盐酸盐存在下，于溶剂例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的温度下，或者在氢化钠存在下，于溶剂例如四氢呋喃中，在60-70℃的升高的温度下，把式R1XH的化合物加入到式 24的化合物中，得到本发明式Ib的化合物。或者在钯催化剂例如三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)和配体例如2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯和磷酸钾存在下，于溶剂例如乙二醇二甲醚中，在优选为90℃的升高的温度下，把式R1XH的化合物加入到式 24的化合物中，得到本发明式Ib的化合物。
                    流程7
Figure A20038010390100701
如在流程8中描述的那样，可从其中R2为I或Br的式Ib的化合物制备另外的其中R2为链烯基、链炔基、杂芳基或芳基的本发明式Ib的化合物。在钯催化剂存在下，用式R9-H的链烯基或链炔基处理其中R2为I或Br的式Ib的化合物，得到其中R2为链烯基或链炔基的式Ib的化合物。这个链烯基或链炔基可被包括芳基和杂芳基以及也可以是烷基和烷基氨基的基团取代。这个芳基或杂芳基也可被基团例如烷氧基、烷基氨基等取代。为了加入式R9-H的链烯基，在包括三乙胺或优选为三乙胺与N，N’-二甲基甲酰胺的混合物的溶剂系统中，优选的钯催化剂为在配体，优选为三-邻-甲苯基膦存在下的乙酸钯。为了加入式R9-H的链炔基，在包括三乙胺和苯的溶剂混合物中，优选的钯催化剂为与催化量的碘化铜(I)一起的四(三苯膦)钯(0)。
在钯催化剂存在下，用式R9-BL1L2的芳基或杂芳基有机硼化合物处理式Ib的化合物，其中R2为I或Br，得到式Ib的化合物，其中R2为芳基或杂芳基。在式R9-BL1L2的化合物中，L1L2基团表示配体并包括这样的基团例如低级烷氧基或优选为羟基。化合物R9-BL1L2的芳基或杂芳基可被包括芳基和杂芳基以及也可以是甲酰基、羧酸酯、烷基和烷基氨基的基团取代。化合物R9-BL1L2的芳基或杂芳基也可稠合于第二个芳基或杂芳基。为了加入式R9-BL1L2的化合物，在包括饱和碳酸氢钠水溶液和乙二醇二甲醚的溶剂混合物中，优选的钯催化剂为四(三苯膦)钯(0)。
在钯催化剂存在下，通过其中R2为I或Br的式Ib的化合物与式R9-SnR3的芳基或杂芳基锡烷化合物反应，也可制备其中R2为芳基或杂芳基的式Ib的化合物。在式R9-SnR3的化合物中，R基团为低级烷基例如丁基或甲基。化合物R9-SnR3的芳基或杂芳基可被包括芳基和杂芳基以及也可以是甲酰基、羧酸酯、缩醛、烷基和烷基氨基的基团取代。化合物R9-SnR3的芳基或杂芳基也可稠合于第二个芳基或杂芳基。为了加入式R9-SnR3的化合物，在溶剂例如二噁烷中，优选的钯催化剂为双(三苯膦)氯化钯(II)。
通过在流程8中显示的另一个途径可制备其中R2为链炔基的式Ib的化合物。在溶剂系统例如三乙胺和苯中，在钯催化剂优选四(三苯膦)钯(0)存在下，伴随催化量的碘化铜(I)，用(三甲基甲硅烷基)乙炔处理式Ib的化合物，其中R2为Br或I，得到式Ib的化合物，其中R2为2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基团。在四氢呋喃和甲醇的溶剂混合物中，在三苯膦、碳酸钾和碘化铜(I)存在下，在钯催化剂优选为双(三苯膦)氯化钯(II)存在下，其中R2为2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基团的式Ib的化合物与芳基碘或杂芳基碘反应，得到式Ib的化合物，其中R2为2-(芳基)乙炔基或2-(杂芳基)基乙炔。另外，通过用在甲醇中的碳酸钾处理，可裂解2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基团，得到式Ib的化合物，其中R2为乙炔基。
                    流程8
Figure A20038010390100731
在流程9中显示本发明式Ib化合物的一些另外的途径。通过还原性氨基化，其中基团R2为R9-CHO的式Ib的化合物可被转化为其中基团R2为R9-CH2NR3R3’的式Ib的化合物。于包括二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的溶剂系统中，在还原剂，优选为三乙酰氧基硼氢化钠存在下，用式HNR3R3’的胺处理其中基团R2为R9-CHO的式Ib的化合物，得到式Ib的化合物，其中基团R2为R9-CH2NR3R3’。通过还原其中基团R2为R9-CHO的式Ib的化合物的甲酰基，作为这个反应的副产物可得到其中基团R2为R9-CH2OH的式Ib的化合物。
通过在共溶剂例如四氢呋喃存在下，优选用盐酸水溶液水解其中基团R2为R9-缩醛的式Ib的化合物的缩醛基团，可制备其中基团R2为R9-CHO的式Ib的化合物。
流程9也描述了自其中基团R2为(C(R8)2)q-CO2R4的式Ib的化合物制备其中基团R2为(C(R8)2)q-CO2H和(C(R8)2)q-CONR3R3’的式Ib的化合物。通过在共溶剂例如乙醇中，于升高的温度下，用氢氧化钠水溶液处理，可将其中基团R2为(C(R8)2)q-CO2R4的式Ib的化合物转化为相应的其中基团R2为(C(R8)2)q-CO2H的式Ib的酸。通过用N，N-羰基二咪唑或者亚硫酰氯等处理酸，随后加入式HNR3R3’的胺，制备其中基团R2为(C(R8)2)q-CONR3R3’的式Ib的相应的酰胺。                        流程9
流程10描述了关键中间体亚砜25的制备。用氧化剂例如间-氯过氧苯甲酸、过乙酸或oxaziridine氧化 12或 13，得到亚砜衍生物 25。必须控制反应条件以防止过氧化为砜。如果在反应中得到亚砜和砜两者，通过标准实验室技术可将它们分离。任选在吡啶盐酸盐存在下，于溶剂例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的温度下，或者在氢化钠存在下，于溶剂例如四氢呋喃中，在60-70℃的升高的温度下，把式R1XH的化合物加入到化合物 25中，得到本发明式Ic的化合物，其中R2为Br或I。
如在流程10中描述的那样，可从其中R2为I或Br的式Ic的化合物制备其中R2为链烯基、链炔基、杂芳基或芳基的本发明式Ic的化合物。在钯催化剂存在下，用式R9-H的烯或炔处理其中R2为I或Br的式Ic的化合物，得到其中R2为链烯基或链炔基的式Ic的化合物。这个链烯基或链炔基可被包括芳基和杂芳基以及也可以是烷基和烷基氨基的基团取代。
为了加入式R9-H的烯，在包括三乙胺或优选为三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混合物的溶剂系统中，优选的钯催化剂为在配体，优选为三-邻-甲苯基膦存在下的乙酸钯。为了加入式R9-H的炔，在包括三乙胺和苯的溶剂混合物中，优选的钯催化剂为与催化量的碘化铜(I)一起的四(三苯膦)钯(0)。
在钯催化剂存在下，用式R9-BL1L2的芳基或杂芳基有机硼化合物处理式Ic的化合物，其中R2为I或Br，得到式Ic的化合物，其中R2为芳基或杂芳基。在式R9-BL1L2的化合物中，L1L2基团表示配体并包括这样的基团例如低级烷氧基或优选为羟基。化合物R9-BL1L2的芳基或杂芳基可被包括芳基和杂芳基以及也可以是甲酰基、羧酸酯、烷基和烷基氨基的基团取代。化合物R9-BL1L2的芳基或杂芳基也可稠合于第二个芳基或杂芳基。为了加入式R9-BL1L2的化合物，在包括饱和碳酸氢钠水溶液和乙二醇二甲醚的溶剂混合物中，优选的钯催化剂为四(三苯膦)钯(0)。
在钯催化剂存在下，通过其中R2为I或Br的式Ic的化合物与式R9-SnR3的芳基或杂芳基锡烷化合物反应，也可制备其中R2为芳基或杂芳基的式Ic的化合物。在式R9-SnR3的化合物中，R基团为低级烷基例如丁基或甲基。化合物R9-SnR3的芳基或杂芳基可被包括芳基和杂芳基以及也可以是甲酰基、羧酸酯、缩醛、烷基和烷基氨基的基团取代。化合物R9-SnR3的芳基或杂芳基也可稠合于第二个芳基或杂芳基。为了加入式R9-SnR3的化合物，在溶剂例如二噁烷中，优选的钯催化剂为双(三苯膦)氯化钯(II)。
通过在流程10中显示的途径也可制备其中R2为链炔基的式Ic的化合物。在溶剂系统例如三乙胺和苯中，在钯催化剂优选四(三苯膦)钯(0)存在下，伴随催化量的碘化铜(I)，用(三甲基甲硅烷基)乙炔处理式Ic的化合物，其中R2为Br或I，得到式Ic的化合物，其中R2为2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基团。在四氢呋喃和甲醇的溶剂混合物中，在三苯膦、碳酸钾和碘化铜(I)存在下，在钯催化剂优选为双(三苯膦)氯化钯(II)存在下，其中R2为2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基团的式Ic的化合物与芳基碘或杂芳基碘反应，得到式Ic的化合物，其中R2为2-(芳基)乙炔或2-(杂芳基)乙炔。另外，通过用在甲醇中的碳酸钾处理，可裂解2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基团，得到其中R2为乙炔基的式Ic的化合物。
                        流程10
流程11描述了关键中间体砜 26的制备。用过量的氧化剂例如间-氯过氧苯甲酸、过乙酸或oxiziridine氧化 12或 13，得到砜衍生物26。如果在反应中得到亚砜和砜两者，通过标准实验室技术可将它们分离。任选在吡啶盐酸盐存在下，于溶剂例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的温度下，或者在氢化钠存在下，于溶剂例如四氢呋喃中，在60-70℃的升高的温度下，把式R1XH的化合物加入到化合物 26中，得到其中R2为Br或I的本发明式Id的化合物。
如在流程11中描述的那样，可从其中R2为I或Br的式Id的化合物制备其中R2为链烯基、链炔基、杂芳基或芳基的本发明式Id的化合物。在钯催化剂存在下，用式R9-H的烯或炔处理其中R2为I或Br的式Id的化合物，得到其中R2为链烯基或链炔基的式Id的化合物。这个链烯基或链炔基可被包括芳基和杂芳基以及也可以是烷基和烷基氨基的基团取代。
为了加入式R9-H的烯，在包括三乙胺或优选为三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混合物的溶剂系统中，优选的钯催化剂为在配体，优选为三-邻-甲苯基膦存在下的乙酸钯。为了加入式R9-H的炔，在包括三乙胺和苯的溶剂混合物中，优选的钯催化剂为与催化量的碘化铜(I)一起的四(三苯膦)钯(0)。
在钯催化剂存在下，用式R9-BL1L2的芳基或杂芳基有机硼化合物处理其中R2为I或Br的式Id的化合物，得到其中R2为芳基或杂芳基的式Id的化合物。在式R9-BL1L2的化合物中，L1L2基团表示配体并包括这样的基团例如低级烷氧基或优选为羟基。化合物R9-BL1L2的芳基或杂芳基可被包括芳基和杂芳基以及也可以是甲酰基、羧酸酯、烷基和烷基氨基的基团取代。化合物R9-BL1L2的芳基或杂芳基也可稠合于第二个芳基或杂芳基。为了加入式R9-BL1L2的化合物，在包括饱和碳酸氢钠水溶液和乙二醇二甲醚的溶剂混合物中，优选的钯催化剂为四(三苯膦)钯(0)。
在钯催化剂存在下，通过其中R2为I或Br的式Id的化合物与式R9-SnR3的芳基或杂芳基锡烷化合物反应，也可制备其中R2为芳基或杂芳基的式Id的化合物。在式R9-SnR3的化合物中，R基团为低级烷基例如丁基或甲基。化合物R9-SnR3的芳基或杂芳基可被包括芳基和杂芳基以及也可以是甲酰基、羧酸酯、缩醛、烷基和烷基氨基的基团取代。化合物R9-SnR3的芳基或杂芳基也可稠合于第二个芳基或杂芳基。为了加入式R9-SnR3的化合物，在溶剂例如二噁烷中，优选的钯催化剂为双(三苯膦)氯化钯(II)。
通过在流程11中显示的途径也可制备其中R2为链炔基的式Id的化合物。在溶剂系统例如三乙胺和苯中，在钯催化剂优选四(三苯膦)钯(0)存在下，伴随催化量的碘化铜(I)，用(三甲基甲硅烷基)乙炔处理其中R2为Br或I的式Id的化合物，得到其中R2为2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基团的式Id的化合物。在四氢呋喃和甲醇的溶剂混合物中，在三苯膦、碳酸钾和碘化铜(I)存在下，在钯催化剂优选为双(三苯膦)氯化钯(II)存在下，其中R2为2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基团的式Id的化合物与芳基碘或杂芳基碘反应，得到式Id的化合物，其中R2为2-(芳基)乙炔基或2-(杂芳基)乙炔基。另外，通过用在甲醇中的碳酸钾处理，可裂解2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基团，得到式Id的化合物，其中R2为乙炔基。
                    流程11
在流程12中显示用于制备关键中间体 25和 26的另一个途径。用氧化剂氧化 5，得到亚砜 27或砜 28。期望使用过量的氧化剂，通过中间体亚砜得到砜。于惰性溶剂例如四氢呋喃中，在降低的温度下，优选为-78℃下，用碱，优选为二异丙基氨化锂(LDA)处理亚砜 27，随后加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷或溴，得到 25，其中LG＝Br。类似地，于惰性溶剂例如四氢呋喃中，在降低的温度下，优选为-78℃下，用碱，优选为二异丙基氨化锂(LDA)处理 27，随后加入碘，得到 25，其中LG＝I。以类似的方法，于惰性溶剂例如四氢呋喃中，在降低的温度下，优选为-78℃下，用碱，优选为二异丙基氨化锂(LDA)处理砜 28，随后加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷或溴，得到 26，其中LG＝Br。类似地，于惰性溶剂例如四氢呋喃中，在降低的温度下，优选为-78℃下，用碱，优选为二异丙基氨化锂(LDA)处理 28，随后加入碘，得到 26，其中LG＝I。
                    流程12
Figure A20038010390100821
流程13描述了关键中间体亚砜 29的制备。用氧化剂例如间-氯过氧苯甲酸、过乙酸或oxiziridine氧化 16，得到亚砜衍生物 29。控制反应条件以防止过氧化为砜。如果在反应中得到亚砜和砜两者，通过标准实验室技术可将它们分离。任选在吡啶盐酸盐存在下，于溶剂例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的温度下，或者在氢化钠存在下，于溶剂例如四氢呋喃中，在60-70℃的升高的温度下，把式R1XH的化合物加入到化合物 29中，得到其中R2为Br或I的本发明式Ie的化合物。
如在流程13中描述的那样，可从其中R2为I或Br的式Ie的化合物制备其中R2为链烯基、链炔基、杂芳基或芳基的本发明式Ie的化合物。在钯催化剂存在下，用式R9-H的烯或炔处理其中R2为I或Br的式Ie的化合物，得到其中R2为链烯基或链炔基的式Ie的化合物。这个链烯基或链炔基可被包括芳基和杂芳基以及也可以是烷基和烷基氨基的基团取代。
为了加入式R9-H的烯，在包括三乙胺或优选为三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混合物的溶剂系统中，优选的钯催化剂为在配体，优选为三-邻-甲苯基膦存在下的乙酸钯。为了加入式R9-H的炔，在包括三乙胺和苯的溶剂混合物中，优选的钯催化剂为与催化量的碘化铜(I)一起的四(三苯膦)钯(0)。
在钯催化剂存在下，用式R9-BL1L2的芳基或杂芳基有机硼化合物处理其中R2为I或Br的式Ie的化合物，得到其中R2为芳基或杂芳基的式Ie的化合物。在式R9-BL1L2的化合物中，L1L2基团表示配体并包括这样的基团例如低级烷氧基或优选为羟基。化合物R9-BL1L2的芳基或杂芳基可被包括芳基和杂芳基以及也可以是甲酰基、羧酸酯、烷基和烷基氨基的基团取代。化合物R9-BL1L2的芳基或杂芳基也可稠合于第二个芳基或杂芳基。为了加入式R9-BL1L2的化合物，在包括饱和碳酸氢钠水溶液和乙二醇二甲醚的溶剂混合物中，优选的钯催化剂为四(三苯膦)钯(0)。
在钯催化剂存在下，通过其中R2为I或Br的式Ie的化合物与式R9-SnR3的芳基或杂芳基锡烷化合物反应，也可制备其中R2为芳基或杂芳基的式Ie的化合物。在式R9-SnR3的化合物中，R基团为低级烷基例如丁基或甲基。化合物R9-SnR3的芳基或杂芳基可被包括芳基和杂芳基以及也可以是甲酰基、羧酸酯、缩醛、烷基和烷基氨基的基团取代。化合物R9-SnR3的芳基或杂芳基也可稠合于第二个芳基或杂芳基。为了加入式R9-SnR3的化合物，在溶剂例如二噁烷中，优选的钯催化剂为双(三苯膦)氯化钯(II)。
通过在流程13中显示的途径也可制备其中R2为链炔基的式Ie的化合物。在溶剂系统例如三乙胺和苯中，在钯催化剂优选四(三苯膦)钯(0)存在下，伴随催化量的碘化铜(I)，用(三甲基甲硅烷基)乙炔处理其中R2为Br或I的式Ie的化合物，得到其中R2为2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基团的式Ie的化合物。在四氢呋喃和甲醇的溶剂混合物中，在三苯膦、碳酸钾和碘化铜(I)存在下，在钯催化剂优选为双(三苯膦)氯化钯(II)存在下，其中R2为2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基团的式Ie的化合物与芳基碘或杂芳基碘反应，得到其中R2为2-(芳基)乙炔或2-(杂芳基)乙炔的式Ie的化合物。另外，通过用在甲醇中的碳酸钾处理，可裂解2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基团，得到其中R2为乙炔基的式Ie的化合物。
                        流程13
Figure A20038010390100851
流程14描述了关键中间体砜 30的制备。用过量的氧化剂例如间-氯过氧苯甲酸、过乙酸或oxaziridine氧化 16，得到砜衍生物 30。如果在反应中得到亚砜和砜两者，通过标准实验室技术可将它们分离。任选在吡啶盐酸盐存在下，于溶剂例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的温度下，或者在氢化钠存在下，于溶剂例如四氢呋喃中，在60-70℃的升高的温度下，把式R1XH的化合物加入到化合物 30中，得到其中R2为Br或I的本发明式If的化合物。
如在流程14中描述的那样，可从其中R2为I或Br的式If的化合物制备其中R2为链烯基、链炔基、杂芳基或芳基的本发明式If的化合物。在钯催化剂存在下，用式R9-H的烯或炔处理其中R2为I或Br的式If的化合物，得到其中R2为链烯基或链炔基的式If的化合物。这个链烯基或链炔基可被包括芳基和杂芳基以及也可以是烷基和烷基氨基的基团取代。
为了加入式R9-H的烯，在包括三乙胺或优选为三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混合物的溶剂系统中，优选的钯催化剂为在配体，优选为三-邻-甲苯基膦存在下的乙酸钯。为了加入式R9-H的炔，在包括三乙胺和苯的溶剂混合物中，优选的钯催化剂为与催化量的碘化铜(I)一起的四(三苯膦)钯(0)。
在钯催化剂存在下，用式R9-BL1L2的芳基或杂芳基有机硼化合物处理其中R2为I或Br的式If的化合物，得到其中R2为芳基或杂芳基的式If的化合物。在式R9-BL1L2的化合物中，L1L2基团表示配体并包括这样的基团例如低级烷氧基或优选为羟基。化合物R9-BL1L2的芳基或杂芳基可被包括芳基和杂芳基以及也可以是甲酰基、羧酸酯、烷基和烷基氨基的基团取代。化合物R9-BL1L2的芳基或杂芳基也可稠合于第二个芳基或杂芳基。为了加入式R9-BL1L2的化合物，在包括饱和碳酸氢钠水溶液和乙二醇二甲醚的溶剂混合物中，优选的钯催化剂为四(三苯膦)钯(0)。
在钯催化剂存在下，通过其中R2为I或Br的式If的化合物与式R9-SnR3的芳基或杂芳基锡烷化合物反应，也可制备其中R2为芳基或杂芳基的式If的化合物。在式R9-SnR3的化合物中，R基团为低级烷基例如丁基或甲基。化合物R9-SnR3的芳基或杂芳基可被包括芳基和杂芳基以及也可以是甲酰基、羧酸酯、缩醛、烷基和烷基氨基的基团取代。化合物R9-SnR3的芳基或杂芳基也可稠合于第二个芳基或杂芳基。为了加入式R9-SnR3的化合物，在溶剂例如二噁烷中，优选的钯催化剂为双(三苯膦)氯化钯(II)。
通过在流程14中显示的途径也可制备其中R2为链炔基的式If的化合物。在溶剂系统例如三乙胺和苯中，在钯催化剂优选四(三苯膦)钯(0)存在下，伴随催化量的碘化铜(I)，用(三甲基甲硅烷基)乙炔处理式If的化合物，其中R2为Br或I，得到式If的化合物，其中R2为2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基团。在四氢呋喃和甲醇的溶剂混合物中，在三苯膦、碳酸钾和碘化铜(I)存在下，在钯催化剂优选为双(三苯膦)氯化钯(II)存在下，其中R2为2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基团的式If的化合物与芳基碘或杂芳基碘反应，得到式If的化合物，其中R2为2-(芳基)乙炔基或2-(杂芳基)乙炔基。另外，通过用在甲醇中的碳酸钾处理，可裂解2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基团，得到其中R2为乙炔基的式If的化合物。
                    流程14
在流程15中显示用于制备关键中间体 29和 30的另一个途径。用氧化剂氧化 15，得到亚砜 31或砜 32。期望使用过量的氧化剂，通过中间体亚砜得到砜。于惰性溶剂例如四氢呋喃中，在降低的温度下，优选为-78℃下，用碱，优选为二异丙基氨化锂(LDA)处理亚砜 31，随后加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷，得到 29，其中LG＝Br。类似地，于惰性溶剂例如四氢呋喃中，在降低的温度下，优选为-78℃下，用碱，优选为二异丙基氨化锂(LDA)处理 31，随后加入碘，得到 29，其中LG＝I。以类似的方法，于惰性溶剂例如四氢呋喃中，在降低的温度下，优选为-78℃下，用碱，优选为二异丙基氨化锂(LDA)处理砜 32，随后加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷，得到 30，其中LG＝Rr类似地，于惰性溶剂例如四氢呋喃中，在降低的温度下，优选为-78℃下，用碱，优选为二异丙基氨化锂(LDA)处理 32，随后加入碘，得到 30，其中LG＝I。
                        流程15
如在流程16中描述的那样，可制备另外的其中R2为链烯基或链炔基的本发明的式Ia的化合物。在钯催化剂存在下，用式R3-H的链烯基或链炔基试剂处理中间体12或13，得到其中R3为链烯基或链炔基的中间体33。这个链烯基或链炔基可被包括芳基和杂芳基以及也可以是烷基和烷基氨基的基团取代。这个芳基或杂芳基也可被基团例如烷氧基、烷基氨基等取代。为了加入式R3-H的链烯基，在包括三乙胺或优选为三乙胺与N，N’-二甲基甲酰胺的混合物的溶剂系统中，优选的钯催化剂为在配体，优选为三-邻-甲苯基膦存在下的乙酸钯。为了加入式R3-H的链炔基，在包括三乙胺和苯的溶剂混合物中，优选的钯催化剂为与催化量的碘化铜(I)一起的四(三苯膦)钯(0)。任选在加入吡啶盐酸盐的情况下，于溶剂例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的温度下，或者在氢化钠存在下，于溶剂例如四氢呋喃中，在60-70℃的升高的温度下，或者在钯催化的偶合条件下，包括使用三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)和(2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基))联苯，于溶剂例如乙二醇二甲醚中，在升高的温度例如90℃下，把式R1NH2的化合物加入到式33的化合物中，得到式Ia的化合物。
在钯催化剂存在下，用式R3-BL1L2的芳基或杂芳基有机硼化合物处理式12或13的中间体，得到式33的中间体，其中R3为芳基或杂芳基。在式R3-BL1L2的化合物中，L1L2基团表示配体并包括这样的基团例如低级烷氧基或优选为羟基。化合物R3-BL1L2的芳基或杂芳基可被包括芳基和杂芳基以及也可以是甲酰基、羧酸酯、烷基和烷基氨基的基团取代。化合物R3-BL1L2的芳基或杂芳基也可稠合于第二个芳基或杂芳基。为了加入式R3-BL1L2的化合物，在包括饱和碳酸氢钠水溶液和乙二醇二甲醚的溶剂混合物中，优选的钯催化剂为四(三苯膦)钯(0)。任选在加入吡啶盐酸盐情况下，于溶剂例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的温度下，或者在氢化钠存在下，于溶剂例如四氢呋喃中，在60-70℃的升高的温度下，或者在钯催化的偶合条件下，包括使用三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)和(2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基))联苯，于溶剂例如乙二醇二甲醚中，在升高的温度例如90℃下，把式R1NH2的化合物加入到式33的化合物中，得到式Ia的化合物。
在钯催化剂存在下，通过式12或13的中间体与式R3-SnR3的芳基或杂芳基锡烷化合物反应，也可制备其中R2为芳基或杂芳基的式Ia的化合物。在式R3-SnR3的化合物中，R基团为低级烷基例如丁基或甲基。化合物R3-SnR3的芳基或杂芳基可被包括芳基和杂芳基以及也可以是甲酰基、羧酸酯、缩醛、烷基和烷基氨基的基团取代。化合物R3-SnR3的芳基或杂芳基也可稠合于第二个芳基或杂芳基。为了加入式R3-SnR3的化合物，在溶剂例如二噁烷中，优选的钯催化剂为双(三苯膦)氯化钯(II)。任选在加入吡啶盐酸盐情况下，于溶剂例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的温度下，或者在氢化钠存在下，于溶剂例如四氢呋喃中，在60-70℃的升高的温度下，或者在钯催化的偶合条件下，包括使用三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)和(2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基))联苯，于溶剂例如乙二醇二甲醚中，在升高的温度例如90℃下，把式R1NH2的化合物加入到式33的化合物中，得到式Ia的化合物。
                        流程16
在流程17中显示本发明式Ia的化合物的一些另外的途径。于包括二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮的溶剂系统中，任选在乙酸存在下，通过用式HNR8R8’的胺和还原剂优选为三乙酰氧基硼氢化钠还原性氨基化，式34的中间体可被转化为式35的中间体。任选在加入吡啶盐酸盐情况下，于溶剂例如2-乙氧基乙醇中，在110-130℃的升高的温度下，或者在氢化钠存在下，于溶剂例如四氢呋喃中，在60-70℃的升高的温度下，或者在钯催化的偶合条件下，包括使用三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)和(2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基))联苯，于溶剂例如乙二醇二甲醚中，在升高的温度例如90℃下，把式R1NH2的化合物加入到式35的化合物中，得到式Ia的化合物。
                    流程17
如在流程18中描述的那样，从其中R2为链炔基的式Ia的化合物与在环中包含NH基团的杂芳基化合物的反应，可制备另外的其中R2为链烯基的本发明式Ia的化合物。这样的杂芳基化合物包括1，2，3-三唑、咪唑、吡咯等。于溶剂例如1-甲基-2-吡咯烷酮中，在氢氧化铯存在下实施反应。
                    流程18
如在流程19中描述的那样，从其中R3为包含NH的杂芳基的式Ia的化合物与式LG-(C(R9)2)q-X-R8或LG-(C(R9)2)q-Q的试剂反应，其中LG为离去基团例如Cl、Br、I、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，可制备另外的其中R2为取代的杂芳基的本发明的式Ia的化合物。这样的试剂包括4-(2-氯乙基)吗啉、2-氯乙醇、2-(二甲基氨基)乙基氯化物等。包含NH基团的杂芳基包括吡唑、吡咯等。于溶剂例如二甲基甲酰胺中，在稍微升高的温度例如50℃下，在碱例如碳酸铯存在下实施反应。
                    流程19
参考实施例1
7-氧代-4，7-二氢噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将3-氨基-2-噻吩羧酸甲酯(18.3g，116.5mmol)和80mL的N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇的混合物在回流下加热90分钟。真空浓缩反应混合物，得到深棕色的油。把该物料与乙醚一起搅拌。加入己烷，形成小量的棕色固体，经过滤除去固体。浓缩滤液，得到10.65g为亮黄色油的中间体脒。
在-78℃下，向40mL在四氢呋喃中的2.5M正丁基锂溶液中加入乙腈(6.3mL)。搅拌10分钟后，于40分钟内滴加所述脒在100mL四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后加入6.3mL乙酸。使混合物恢复到室温并继续搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，在水和乙酸乙酯之间分配残余物。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。把残余物在回流下于60mL乙酸中加热3小时，然后在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，经快速柱层析纯化粗品产物，用乙酸乙酯-在乙酸乙酯中的10％甲醇的梯度液洗脱。把产物部分与甲醇一起搅拌并过滤，得到为橙色固体的7-氧代-4，7-二氢噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 265-275℃(分解)；
1H NMR(DMSO-d6)δ7.32(d，J＝6Hz，1H)，8.16(d，J＝6Hz，1H)，8.67(s，1H)；MS 177.0(M+H)+.
分析C8H4N2OS-0.10H2O：
计算值：C，53.98；H，2.38；N，15.74。
实测值：C，54.04；H，2.38；N，15.85。
参考实施例2
7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将7-氧代-4，7-二氢噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(3.00g，17.0mmol)和25mL磷酰氯的混合物在回流下加热10分钟。将反应混合物冷却至室温，经过滤除去深色固体。把滤液倾入到己烷中并在室温下搅拌。倾析溶剂并把残余的油溶于乙酸乙酯中，用水洗涤溶液。经硫酸镁干燥有机层，过滤并通过硅胶柱。真空浓缩滤液。得到770mg为深橙色固体的所需产物。把该物料的一部分经快速柱层析纯化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到为褐色结晶的7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 110-110℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ7.81(d，J＝5Hz，1H)，8.59(d，J＝5Hz，1H)，9.12(s，1H)；MS 194.9(M+H)+.
分析C8H3ClN2S：
计算值：C，49.37；H，1.55；N，14.39。
实测值：C，49.57；H，1.44；N，14.48。
参考实施例2的另一种制备
7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
向7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺(10.8g，51mmol)在80.0mLN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入氰尿酰氯(5.72g，31mmol)。30分钟后，把悬浮液倾入到冰水中。过滤固体，用冰水洗涤，真空干燥，得到9.0g为灰白色固体的7-氯代噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 105-107℃；
                                           1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(s，1H)，8.61(s，1H)，9.12(s，1H)；MS 195.0，197.0(M+H)+.
分析C8H3ClN2S：
计算值：C，49.37；H，1.55；N，14.39。
参考实施例3
5-苯基-3-噻吩基胺
将3-氨基-5-苯基噻吩-2-羧酸甲酯(2.50g，10.7mmol)、3.5mL的N-甲基哌嗪和12mL的N-甲基吡咯烷酮的混合物在160℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，倾入到100mL水中。经过滤收集固体，用50mL水洗涤。加入乙酸乙酯和己烷，从胶质黑色残余物中倾析滤液。浓缩滤液，得到850mg为黄色固体的5-苯基-3-噻吩基胺，mp 76-78℃；
                                              1H NMR(DMSO-d6)δ4.87(s，2H)，5.98(d，J＝1.5Hz，1H)，6.95(d，J＝1.5Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.37(t，J＝7Hz，2H)，7.53(d，J＝7Hz，2H)；MS 176.2(M+H)+.
分析C8H3ClN2S：
计算值：C，68.53；H，5.18；N，7.99。
实测值：C，68.73；H，4.79；N，7.86。
参考实施例4
2-氰基-3-[(5-苯基-3-噻吩基)氨基]-2-丙烯酸乙酯
将5-苯基-3-噻吩基胺(1.00g，5.7mmol)和(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(950mg，5.7mmol)在20mL甲苯中的混合物在回流下加热45分钟。过滤反应混合物，同时温热，用乙醚洗涤收集的固体，得到198mg为白色结晶的2-氰基-3-[(5-苯基-3-噻吩基)氨基]-2-丙烯酸乙酯，mp 190-193℃；MS 296.9(M-H)-.
分析C16H14N2O2S：
计算值：C，64.41；H，4.73；N，9.39。
实测值：C，64.32；H，4.67；N，9.21。
冷却后，从滤液中收集另外705mg的2-氰基-3-[(5-苯基-3-噻吩基)氨基]-2-丙烯酸乙酯。
参考实施例5
7-氧代-2-苯基-4，7-二氢噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将2-氰基-3-[(5-苯基-3-噻吩基)氨基]-2-丙烯酸乙酯(696mg，2.33mmol)在15mL的道氏热载体-A中的混合物在回流下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，经过滤收集固体，用己烷洗涤，得到170mg的浅棕色固体。将固体悬浮于热甲醇和乙酸乙酯中，过滤混合物，同时温热，得到为棕色固体的7-氧代-2-苯基-4，7-二氢噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                                                 mp＞300℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ7.43-7.55(m，3H)，7.63(s，1H)，7.83(d，J＝7Hz，2H)，8.67(s，1H)，13.3(s，1H)；MS 253.1(M+H)+.
分析C14H8N2OS-0.1H2O：
计算值：C，66.17；H，3.23；N，11.02。
实测值：C，66.14；H，3.42；N，11.00。
参考实施例6
2-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将2-溴-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(1.3g，4.3mmol)[Elliott，R.；O’Hanlon，P.J.；Rodgers，N.B.Tetrahedron，43(14)，3295(1987)]在20mL乙醇和6mL 2.5N氢氧化钠中的混合物在回流下加热4小时。把混合物倾入到冰水中，通过加入乙酸把pH调节至5-6。在室温下搅拌混合物，经过滤收集生成的沉淀，用水洗涤，得到840mg 2-溴-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸。将2-溴-7-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酸(810mg，2.95mmol)和N，N-羰基二咪唑(1.0g，6.17mmol)在15mL的N，N’-二甲基甲酰胺中的混合物在65℃下加热2小时。将混合物倾入到50mL冰冷的氢氧化铵水溶液中并搅拌14小时。经过滤收集生成的固体，用水洗涤，得到800mg的2-溴-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺。将2-溴-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺(273mg，1.0mmol)和3mL磷酰氯的混合物在回流下加热1小时。真空除去溶剂，把残余物倾入到冰水中，用碳酸氢钠处理。经过滤收集生成的固体，用水洗涤。经快速柱层析纯化固体，用氯仿洗脱，得到240mg为黄色结晶的2-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 198-199℃；
                            1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，9.11(s，1H)；MS 273.1，275.1，277.1(M+H)+
分析C8H2BrClN2S：
计算值：C，35.13；H，0.74；N，10.24。
实测值：C，34.98；H，0.80；N，10.24。
参考实施例6的另一种备选制备方法
2-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
在-78℃下，于5分钟内向7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，1.03mmol)在四氢呋喃(5.0mL)中的溶液中缓慢加入二异丙基氨化锂(0.7mL，1.40mmol，2M在四氢呋喃中)。30分钟后，向该阴离子溶液中缓慢加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷(0.16mL，1.3mmol)。把温度维持在-78℃下4小时，然后温热至室温1小时。将反应混合物倾入到冰水中，用二氯甲烷提取，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到深色固体残余物。经快速柱层析纯化残余物，用在己烷中的2％乙酸乙酯-在己烷中的8％乙酸乙酯的梯度液洗脱，得到103mg为灰白色固体的2-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 190-191℃；
                              1H NMR(DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，9.12(s，1H)；MS 272.8，274.8，276.9(M+H)+.
分析C8H2BrClN2S-0.3H2O：
计算值：C，34.45；H，0.94；N，10.04。
实测值：C，34.51；H，1.01；N，10.04。
参考实施例6的第二种备选制备方法
2-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
在-78℃下，于10分钟内向7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，1.03mmol)在四氢呋喃(9.0mL)中的溶液中缓慢加入二异丙基氨化锂(0.62mL，1.24mmol，2M在四氢呋喃中)。40分钟后，向该阴离子溶液中缓慢加入溴(198mg，1.24mmol)在1.5mL四氢呋喃中的溶液。把温度维持在-78℃下反应5小时，然后温热至室温反应1小时。将反应混合物倾入到冰水中，用二氯甲烷提取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。把残余物经制备型薄层层析纯化，用在己烷中的90％二氯甲烷展开，得到48mg为桃红色固体的2-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                                       1H NMR(DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，9.12(s，1H)；MS 272.8，274.8，276.8(M+H)+.
参考实施例7
7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸
将7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸乙酯(2.98g，12.3mmol)[Thompson，M；Forbes，I.F.EP 126970]在40mL乙醇和15mL 2.5N氢氧化钠中的混合物在回流下加热1小时。把混合物冷却至0℃，通过加入4N盐酸把pH调节至4。在室温下搅拌混合物，经过滤收集生成的沉淀，用水洗涤，得到2.47g为白色固体的7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸，
1H NMR(DMSO-d6)δ7.73(d，J＝6Hz，1H)，8.44(d，J＝6Hz，1H)，9.07(s，1H).
参考实施例8
7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺
将7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸(13.8g，65mmol)和亚硫酰氯(234mL)的混合物在回流下加热2小时。冷却后，经旋转蒸发除去过量的亚硫酰氯。把残余物悬浮于丙酮(350mL)中并在冰浴中冷却生成的悬浮液。逐渐加入氨水溶液(S.G.0.880，62mL)，保持温度低于10℃。浓缩混合物后，滤除生成的悬浮液，用水洗涤并空气干燥，得到10.9g为米色固体的7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺，mp 180-182℃；
                      1H NMR(DMSO-d6)δ7.71(s，1H)，7.89(s，1H)，8.14(s，1H)，8.35(s，1H)，8.73(s，1H)；MS 213.0，215.0(M+H)+.
分析C8H5ClN2OS：
计算值：C，45.18；H，2.37；N，13.17。
实测值：C，45.38；H，2.26；N，13.11。
实测值：C，49.32；H，1.50；N，14.41。
参考实施例9
7-氯-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
在-78℃下，向7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(735mg，3.78mmol)在20mL四氢呋喃中的溶液中滴加在庚烷/四氢呋喃/乙基苯中的2.0M二异丙基氨化锂(2.2mL，4.40mmol)。搅拌20分钟后，于20分钟内滴加碘(1.15g，4.53mmol)在4mL四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌5小时，然后加入20mL氯仿和10mL水。把混合物在室温下搅拌过夜，然后在水和氯仿之间分配。先后用硫代硫酸钠溶液和水洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到750mg为黄色结晶的6-氯-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-7-腈，mp 209-211℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，9.05(s，1H).
分析C8H2ClIN2S：
计算值：C，29.98；H，0.63；N，8.74。
实测值：C，29.61；H，0.87；N，8.68。
参考实施例10
4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈
在-78℃下，向4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(1.2g，6.16mmol)[Khan，M.A；Guarconi，A.E，J.Heterocyclic Chem.， 14，807(1977)]在72mL四氢呋喃中的溶液中滴加在庚烷/四氢呋喃/乙基苯中的2.0M二异丙基氨化锂(3.7mL，7.40mmol)。搅拌35分钟后，于20分钟内滴加碘(1.9g，7.40mmol)在8mL四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌4小时，然后加入85mL二氯甲烷和20mL水。使混合物温热至室温。在水和二氯甲烷之间分配反应混合物。用硫代硫酸钠溶液洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用二氯甲烷洗脱，得到1.0g为无色结晶的4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，
                                                      mp 181-182℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，8.88(s，1H)；MS 320.8(M+H)+.
分析C8H2ClIN2S：
计算值：C，29.98；H，0.63；N，8.74。
实测值：C，30.12；H，0.83；N，8.35。
参考实施例11
4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸
将4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(800mg，3.31mmol)[Khan，M.A.；Guarconi，A.E.，J.Heterocyclic Chem.， 14，807(1977)]在15mL乙醇和5mL 2.5N氢氧化钠中的混合物在回流下加热90分钟。把混合物冷却至0℃并通过加入2N盐酸把pH调节至4。在室温下搅拌混合物，经过滤收集生成的沉淀，用水洗涤，得到250mg为白色固体的4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸，mp 172-174℃；
                                                                 1HNMR(DMSO-d6)δ7.62(d，J＝6Hz，1H)，8.14(d，J＝6Hz，1H)，8.94(s，1H)；MS212.0(M-H)-.
分析C8H4ClNO2S：
计算值：C，44.98；H，1.89；N，6.56。
实测值：C，44.99；H，2.14；N，6.43。
从滤液中得到另外230mg的4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸。
参考实施例12
4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺
将4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(250mg，1.16mmol)和5mL亚硫酰氯的混合物在回流下加热2小时。真空浓缩混合物并干燥。向残余物中加入丙酮，把溶液冷却至0℃。缓慢加入氢氧化铵水溶液(15mL)，将反应混合物在0℃下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，向残余物中加入水。经过滤收集生成的固体，用水洗涤，得到175mg为白色固体的4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺，mp 159-160℃；
                                   1H NMR(DMSO-d6)δ7.57(d，J＝6Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.11(s，1H)，8.12(d，J＝6Hz，1H)，8.61(s，1H)；MS 213.0，214.9(M+H)+.
分析C8H5ClN2OS：
计算值：C，45.18；H，2.37；N，13.17。
实测值：C，44.88；H，2.35；N，12.77。
参考实施例13
4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈
将4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(145mg，0.68mmol)和氰尿酰氯(200mg，1.08mmol)在5mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入冰，经过滤收集生成的固体，用水洗涤，得到84mg为白色固体的4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，
                                                   mp 100-103℃；1HNMR(DMSO-d6)δ7.66(d，J＝6Hz，1H)，8.26(d，J＝6Hz，1H)，9.03(s，1H)；MS195.0(M+H)+.
分析C8H3ClN2S-0.4H2O：
计算值：C，47.60；H，1.90；N，13.88。
实测值：C，47.65；H，1.55；N，13.90。
参考实施例14
4-氯-2-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈
在-78℃下，向4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(0.3g，1.54mmol)在15mL四氢呋喃中的溶液中滴加在庚烷/四氢呋喃/乙基苯中的2.0M二异丙基氨化锂(0.93mL，1.85mmol)。搅拌45分钟后，滴加碘甲烷(0.115mL，1.85mmol)在1mL四氢呋喃中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌4小时，然后加入二氯甲烷和水。使混合物温热至室温，然后在水和二氯甲烷之间分配。用硫代硫酸钠溶液洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用1∶9乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到0.1g为无色结晶的4-氯-2-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，
                                               mp 101-102℃；1HNMR(DMSO-d6)δ2.68(s，3H)，7.39(s，1H)，8.92(s，1H)；MS 209.0(M+H)+.
分析C9H5ClN2S：
计算值：C，51.80；H，2.42；N，13.42。
实测值：C，52.11；H，2.14；N，13.08。
参考实施例15
7-氯-2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
在-78℃下，向7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(500mg，2.57mmol)在15mL四氢呋喃中的溶液中滴加在庚烷/四氢呋喃/乙基苯中的2.0M二异丙基氨化锂(1.6mL，3.21mmol)。搅拌40分钟后，于7分钟内滴加碘甲烷(616mg，0.27mL，4.34mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌5小时，然后在20mL二氯甲烷和10mL水之间分配混合物。先后用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用在己烷中的5％乙酸乙酯-在己烷中的20％乙酸乙酯的梯度液洗脱，得到274mg为白色固体的7-氯-2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
         mp 163-164℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.73(s，3H)，7.55(s，1H)，9.03(s，1H)；MS 209.0，211.1(M+H)+.
分析C9H5ClN2S：
计算值：C，51.80；H，2.42；N，13.42。
实测值：C，51.56；H，2.25；N，13.43。
参考实施例16
4-噻吩-2-基-丁酸甲酯
将4-(2-噻吩基)丁酸(4.25g，25.0mmol)和3mL浓硫酸在25mL甲醇中的混合物在回流下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液之间分配。分离有机层并通过短的硅胶柱。浓缩滤液，经快速柱层析纯化，用1∶5乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到4.02g为黄色油的4-噻吩-2-基-丁酸甲酯，
                                                              1H NMR(DMSO-d6)δ1.85(quintet，J＝7Hz，2H)，2.35(t，J＝7Hz，2H)，2.81(t，J＝7Hz，2H)，3.59(s，3H)，6.84(m，1H)，6.95(m，1H)，7.32(dd，J＝5,1Hz，1H)；MS 185.0(M+H)+分析C9H12O2S：
计算值：C，58.67；H，6.56；N，0.00。
实测值：C，58.87；H，6.57；N，0.02。
参考实施例17
4-(5-硝基-噻吩-2-基)-丁酸甲酯
在-20℃下，向8mL乙酸酐中加入1.2mL硝酸(d＝1.5)。把混合物保持在-20℃下，滴加4-噻吩-2-基-丁酸甲酯(1.84g，10.0mmol)在12mL乙酸酐中的溶液。加入完成后，将反应混合物搅拌10分钟，倾入到冰水混合物中。用乙酸乙酯提取产物，用10N氢氧化钠水溶液洗涤有机层，干燥并浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用1∶4乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到1.32g为黄色油的4-(5-硝基-噻吩-2-基)-丁酸甲酯，
                             1H NMR(DMSO-d6)δ1.93(quintet，J＝7Hz，2H)，2.41(t，J＝7Hz，2H)，2.88(t，J＝7Hz，2H)，3.59(s，3H)，7.04(d，J＝5Hz，1H)，8.01(d，J＝5Hz，1H)；MS 229.0(M)+
分析C9H11NO4S：
计算值：C，47.15；H，4.84；N，6.11。
实测值：C，47.17；H，4.91；N，6.36。
参考实施例18
4-(5-氨基-噻吩-2-基)-丁酸甲酯
将4-(5-硝基-噻吩-2-基)-丁酸甲酯(2.29g，10.0mmol)和氢氧化钯(500mg，20％在炭上)在30mL乙酸乙酯和30mL甲醇中的混合物在50psi下氢化48小时。过滤反应混合物并浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用1∶3乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到1.32g为深色油的4-(5-氨基-噻吩-2-基)-丁酸甲酯，
                                  1H NMR(DMSO-d6)δ1.74(m，2H)，2.38(m，2H)，2.54(m，2H)，3.59(s，3H)，5.66(d，J＝3Hz，1H)，6.24(d，J＝3Hz，1H)；MS200.2(M+H)+.
参考实施例19
4-(4-氯-5-氰基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-丁酸甲酯
将4-(5-氨基-噻吩-2-基)-丁酸甲酯(1.00g，5.0mmol)和(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(930mg，5.5mmol)在50mL甲苯中的混合物在回流下加热1小时。浓缩反应混合物并加入50mL道氏热载体-A。把混合物在回流下加热3小时，冷却至室温。使粗品反应混合物通过短的硅胶柱，先后用二氯甲烷和在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱。经快速柱层析进一步纯化粗品产物，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，随后经过另一次快速柱层析，用在乙酸乙酯中的10％甲醇洗脱，得到136mg为褐色固体的4-(5-氰基-4-氧代-4，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)丁酸甲酯。
将4-(5-氰基-4-氧代-4，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)丁酸甲酯(136mg)和2滴N，N-二甲基甲酰胺在5mL磷酰氯中的混合物在回流下加热10分钟并浓缩。向残余物中加入二氯甲烷并用1％碳酸氢钠水溶液洗涤溶液。干燥有机层并浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用二氯甲烷洗脱，得到126mg为褐色固体的4-(4-氯-5-氰基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-丁酸甲酯，
                     mp 55-57℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.98(quintet，J＝7Hz，2H)，2.42(t，J＝7Hz，2H)，3.04(t，J＝7Hz，2H)，3.59(s，3H)，7.42(s，1H)，8.94(s，1H)；MS 295.1(M+H)+
分析C13H11ClN2O2S：
计算值：C，52.97；H，3.76；N，9.50。
实测值：C，52.80；H，3.90；N，9.25。
参考实施例20
7-氯-2-甲酰基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
在-78℃下，向7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，1.03mmol)在6mL四氢呋喃中的溶液中滴加在庚烷/四氢呋喃/乙基苯中的2.0M二异丙基氨化锂(0.645mL，1.29mmol)。搅拌40分钟后，于5分钟内滴加N，N-二甲基甲酰胺(99mg，1.35mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌4小时，然后加入二氯甲烷，使反应混合物温热至室温。加入水，分离有机相，用二氯甲烷提取水相。合并有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经制备型薄层层析纯化残余物，用在己烷中的30％乙酸乙酯展开，得到62mg为白色固体的7-氯-2-甲酰基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                                          mp 188-189℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，9.26(s，1H)，10.28(s，1H)；MS 221.9，223.9(M-H)-
分析C9H3ClN2OS：
计算值：C，48.55；H，1.36；N，12.58。
实测值：C，48.69；H，1.48；N，12.30。
参考实施例21
(2E)-3-(7-氯-6-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-烯酸叔丁基酯
向7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(100mg，0.45mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液中分批加入(叔丁氧基羰基亚甲基)三苯基正膦(0.645mL，1.29mmol)。搅拌2.5小时后，使反应混合物在室温下放置过夜，把混合物浓缩至其1/2体积，经快速柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到126mg为白色固体的(2E)-3-(7-氯-6-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-烯酸叔丁基酯，
                                                                  mp 193-194℃；1H NMR(CDCl3)δ1.55(s，9H)，6.46(d，J＝16Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.70(s，1H)，7.77(d，J＝16Hz，1H)，8.84(s，1H)；MS 321.1，323.2(M+H)+
分析C15H13ClN2P2S：
计算值：C，56.16；H，4.08；N，8.73。
实测值：C，55.76；H，3.76；N，8.50。
参考实施例22
7-氯-2-[4-(二甲基氨基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将7-氯-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(321mg，1.0mmol)、4-(二甲基氨基)苯基硼酸(248mg，1.5mmol)和58mg四(三苯膦)钯(0)在13mL乙二醇二甲醚和11mL饱和碳酸氢钠水溶液中的混合物在回流下加热6小时。加入4-(二甲基氨基)苯基硼酸(105mg)和四(三苯膦)钯(0)(29mg)并将反应混合物在回流下加热6小时。用水处理混合物，用二氯甲烷提取，用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用二氯甲烷-在二氯甲烷中的2％乙酸乙酯的梯度液洗脱，得到187mg(60％)为橙色固体的7-氯-2-[4-(二甲基氨基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                                                       mp270-272℃；1H NMR(CDCl3)δ3.07(s，6H)，6.73(d，J＝5Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.63(d，J＝5Hz，2H)，8.74(s，1H)；
HRMS实测值：314.05127。
参考实施例23
7-氯-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将7-氯-2-碘-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(1.00g，3.12mmol)、4-甲酰基苯基硼酸(936mg，6.24mmol)和108mg四(三苯膦)钯(0)在30mL乙二醇二甲醚和25mL饱和碳酸氢钠水溶液中的混合物在回流下加热4小时。冷却混合物，经过滤收集沉淀，用乙酸乙酯和乙醚洗涤，得到818mg为黄色固体的7-氯-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                   mp 300-305℃；1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝8Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，8.87(s，1H)，10.1(s，1H)，MS298.0，300.0(M-H)-H.
参考实施例24
7-氯-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将7-氯-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(700mg，2.34mmol)和6.0mL在四氢呋喃中的2.0M二甲胺于30mL二氯甲烷和5mL二甲基甲酰胺中的混合物冷却至0-5℃。分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g，11.7mmol)并在5分钟后加入0.10mL乙酸。把混合物在室温下搅拌2小时，然后通过加入水猝灭，在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。经硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用二氯甲烷-在二氯甲烷中的10％甲醇的梯度液洗脱，得到496mg(65％)为黄色固体的7-氯-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
mp 166-168℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.21(s，6H)，3.52(s，2H)，7.48(d，J＝8Hz，2H)，7.95(d，J＝8Hz，2H)，8.28(s，1H)，9.11(s，1H)；MS 328.1，330.1(M+H)+；
HRMS实测值：328.06622。
分析C17H14ClN3S-0.3H2O：
计算值：C，61.27；H，4.42；N，12.61。
实测值：C，61.22；H，4.13；N，12.50。
实施例1
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(336mg，1.75mmol)和60％氢化钠(70mg，1.75mmol)在10mL四氢呋喃中的混合物在回流下加热30分钟。冷却溶液并加入7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，1.02mmol)。将反应混合物在回流下加热3.5小时，使之在室温下搅拌过夜。在乙酸乙酯和水之间分配生成的黑色溶液。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱。合并含有产物的流分并浓缩。加入乙醚，经过滤收集不溶性物料，得到131mg为褐色固体的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                                                mp 216-220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，7.40(3，1H)，7.46(d，J＝5Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.11(d，J＝5Hz，1H)，8.61(s，1H)，9.71(s，1H)；MS 350.2(M+H)+.
分析C15H9Cl2N3OS-0.25H2O：
计算值：C，50.79；H，2.70；N，11.85。
实测值：C，50.79；H，2.48；N，11.56。
实施例2
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将7-氧代-2-苯基-4，7-二氢噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(878mg，3.48mmol)和10mL磷酰氯的混合物在回流下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入己烷。经过滤收集固体，与饱和碳酸氢钠水溶液一起搅拌。经过滤收集固体，先后用水、乙酸乙酯和甲醇洗涤，得到751mg未经纯化的7-氯-2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
将2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(336mg，1.75mmol)和60％氢化钠(69mg，1.73mmol)在10mL四氢呋喃中的混合物在回流下加热40分钟。冷却溶液并加入7-氯-2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(270mg，1.0mmol)。将反应混合物在回流下加热5.5小时，然后使之在室温下搅拌过夜。在乙酸乙酯和水之间分配生成的黑色溶液。用1N盐酸酸化水层并用乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。用乙酸乙酯和己烷处理残余物，经过滤收集不溶性物料。将固体悬浮于热甲醇和乙酸乙酯中，过滤混合物，同时温热，得到50mg为浅棕色固体的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
mp 274-276℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，7.40(s，1H)，7.44-7.53(m，3H)，7.73(d，J＝7Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.94(s，1H)，8.63(s，1H)，9.78(s，1H)；MS426.1(M+H)+.
分析C21H13Cl2N3OS-0.25H2O：
计算值：C，58.54；H，3.16；N，9.75。
实测值：C，58.50；H，3.07；N，9.49。
实施例3
2-溴-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(221.8mg，1.16mmol)和60％氢化钠(46.2mg，1.16mmol)在6mL四氢呋喃中的混合物在回流下加热1小时。冷却溶液并加入2-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(150mg，0.55mmol)。把生成的反应混合物在回流下加热5小时，冷却至室温，然后在二氯甲烷和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经制备型薄层层析纯化残余物，用在己烷中的40％乙酸乙酯展开，得到114.6mg为白色固体的2-溴-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                                               mp 228-229℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，7.40(s，1H)，7.71(s，1H)，7.80(s，1H)，8.61(s，1H)，9.80(s，1H)；MS 426.0，428.0(M-H)-.
分析C15H8BrCl2N3OS：
计算值：C，41.98；H，1.88；N，9.79。
实测值：C，42.08；H，2.09；N，9.62。
实施例4
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(380mg，2.0mmol)和60％氢化钠(80mg，2.0mmol)在20mL四氢呋喃中的混合物在回流下加热1小时。冷却溶液并加入7-氯-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(320mg，1.0mmol)，将反应混合物在回流下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯和水之间分配。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用在氯仿中的2％甲醇洗脱，得到240mg为黄色结晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
mp 233-234℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，7.38(s，1H)，7.77(s，1H)，7.79(s，1H)，8.56(s，1H)，9.74(s，1H)；MS 475.9(M+H)+.
分析C15H8Cl2N3OS：
计算值：C，37.84；H，1.69；N，8.83。
实测值：C，37.44；H，1.75；N，8.80。
实施例5
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈
将2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(300mg，1.57mmol)和60％氢化钠(70mg，1.75mmol)在10mL四氢呋喃中的混合物在回流下加热30分钟。冷却溶液并加入4-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(150mg，0.8mmol)[Khan，M.A.；Guarconi，A.E.，J.Heterocyclic Chem.， 14，807(1977)]。将反应混合物在回流下加热3.5小时。在乙酸乙酯和水之间分配生成的黑色溶液。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用2∶3乙酸乙酯∶己烷洗脱。合并含有产物的流分并浓缩。加入乙醚，经过滤收集不溶性物料，得到60mg为褐色固体的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，
mp 197-199℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，7.38(s，1H)，7.68(d，J＝5.7Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.81(d，J＝5.7Hz，1H)，8.43(s，1H)，9.80(s，1H)；MS348.2(M-H)-.
分析C15H9Cl2IN3OS：
计算值：C，51.44；H，2.59；N，12.00。
实测值：C，51.57；H，2.99；N，11.60。
实施例6
4-[(3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈
将(3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫烷基]苯胺(135mg，0.57mmol)、吡啶盐酸盐(66mg，0.57mmol)和4-氯代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(0.1g，0.52mmol)在4mL 2-乙氧基乙醇中的混合物在回流下加热24小时。冷却溶液并蒸发溶剂。用最小量的甲醇处理生成的残余物并经快速柱层析纯化产物，用在二氯甲烷中的3％甲醇洗脱。合并含有产物的流分并浓缩。加入乙酸乙酯并经过滤收集不溶性物料，得到55mg为褐色固体的4-[(3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，
                                      mp＞240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.61(s，3H)，6.53(d，J＝9Hz，1H)，7.15(m，1H)，7.17(s，1H)，7.44(m，1H)，7.52(s，1H)，7.54(s，1H)，7.81(d，J＝6Hz，1H)，8.53(s，1H)，9.76(s，1H)；MS 396.2(M-H)-.
分析C18H12ClN5S2-0.05H2O：
计算值：C，54.33；H，3.04；N，17.60。
实测值：C，54.21；H，3.06；N，17.56。
实施例7
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈
将2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(1.1g，5.7mmol)和60％氢化钠(285mg，9.9mmol)在30mL四氢呋喃中的混合物在回流下加热1小时。冷却溶液并加入4-氯-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(1.0g，3.12mmol)。将反应混合物在回流下加热5小时，然后在室温下搅拌过夜。在乙酸乙酯和水之间分配生成的黑色溶液。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用0.5∶9.5甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到0.28g为灰白色固体的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，mp 231-233℃。通过将未反应的起始原料和产物的混合物层析化，使用9∶1-1∶1己烷∶乙酸乙酯的梯度液洗脱，得到另外0.09g的产物。
                                                                      1H NMR(DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，7.36(s，1H)，7.76(s，1H)，8.11(s，1H)，8.39(s，1H)，9.76(s，1H)；MS 473.8(M-H)-.
分析C15H8Cl2IN3OS-0.05H2O：
计算值：C，37.84；H，1.69；N，8.83。
实测值：C，37.77；H，1.71；N，8.81。
实施例8
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈
将2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(0.15g，0.73mmol)和60％氢化钠(50mg，1.25mmol)在15mL四氢呋喃中的混合物在回流下加热1小时。冷却溶液并加入4-氯-2-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(0.06g，0.29mmol)。将反应混合物在回流下加热3小时，然后在室温下搅拌过夜。在乙酸乙酯和水之间分配生成的黑色溶液。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用3∶7乙酸乙酯∶己烷洗脱。合并含有产物的流分并浓缩。加入乙醚并经过滤收集不溶性物料，得到79mg为褐色固体的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，
          mp 179-181℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.57(s，3H)，3.85(s，3H)，7.32(s，1H)，7.39(s，1H)，7.74(s，1H)，8.35(s，1H)，9.61(s，1H)；MS 362.1(M-H)-
分析C16H11Cl2N3OS：
计算值：C，52.76；H，3.04；N，11.54。
实测值：C，52.46；H，3.22；N，11.14。
实施例9
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(507mg，2.64mmol)和60％氢化钠(105.6mg，2.64mmol)在15mL四氢呋喃中的混合物在回流下加热1小时。冷却溶液并加入7-氯-2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(275.3mg，1.32mmol)。将反应混合物在回流下加热6小时，冷却至室温并在二氯甲烷和水之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用在己烷中的5％乙酸乙酯-在己烷中的20％乙酸乙酯的梯度液洗脱，随后经制备型薄层层析，用在二氯甲烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到108mg为灰白色固体的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                mp 213-214℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，3H)，3.85(s，3H)，7.20(s，1H)，7.35(s，1H)，7.75(s，1H)，8.55(s，1H)，9.56(s，1H)；MS362.1，364.3(M+H)+.
分析C16H11Cl2N3OS：
计算值：C，52.76；H，3.04；N，11.54。
实测值：C，52.86；H，2.95；N，11.56。
实施例10
7-[(2，4-二氯苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将2，4-二氯苯胺(333.8mg，2.06mmol)和60％氢化钠(82.4mg，2.06mmol)在10mL四氢呋喃中的混合物在回流下加热1小时。冷却溶液并加入7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，1.03mmol)。把生成的反应混合物在回流下加热7小时，冷却至室温，真空浓缩。把残余物用水处理1小时。过滤沉淀，用水洗涤，空气干燥。经快速柱层析纯化生成的固体，用在己烷中的1％乙酸乙酯-在己烷中的8％乙酸乙酯洗脱，得到173.1mg为白色固体的7-[(2，4-二氯苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                                              mp 198-200℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.47(d，J＝4Hz，1H)，7.54(dd，J＝6,2Hz，1H)，7.59(d，J＝6Hz，1H)，7.81(d，J＝2Hz，1H)，8.12(d，J＝4Hz，1H)，8.61(s，1H)，9.67(s，1H)；MS 318.1，320.2(M+H)+.
分析C14H7Cl2N3S-0.3H2O：
计算值：C，51.64；H，2.35；N，12.91。
实测值：C，51.64；H，2.08；N，12.86。
实施例11
7-[(2，4-二氯苯氧基)]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，1.03mmol)、碳酸钾(194.9mg，1.41mmol)和2，4-二氯苯酚(218.3mg，1.34mmol)在3mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在110℃下搅拌4小时，使之冷却至环境温度。将反应混合物用水处理，在环境温度下搅拌10分钟。经过滤收集粗品固体，用水洗涤，真空干燥，然后经快速柱层析纯化，用在己烷中的5％乙酸乙酯-在己烷中的20％乙酸乙酯的梯度液洗脱，得到244mg为白色固体的7-[(2，4-二氯苯氧基)]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
         mp 158-160℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.63(dd，J＝6,2Hz，1H)，7.68(d，J＝4Hz，1H)，7.74(d，J＝6Hz，1H)，7.80(d，J＝2Hz，1H)，8.33(d，J＝4Hz，1H)，9.03(s，1H)；MS 320.9，322.9(M+H)+.
分析C14H6Cl2N2OS：
计算值：C，52.35；H，1.88；N，8.72。
实测值：C，52.28；H，1.69；N，8.49。
实施例12
7-[(2，4-二氯苯基)硫代]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，1.03mmol)和2，4-二氯苯硫酚(202.9mg，1.13mmol)在5mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。用水处理生成的残余物并搅拌1小时。过滤沉淀，用水洗涤，空气干燥，然后经快速柱层析纯化，用在己烷中的5％乙酸乙酯-在己烷中的20％乙酸乙酯的梯度液洗脱，得到249.0mg为白色固体的7-[(2，4-二氯苯基)硫代]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                      mp 126-128℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.47(dd，J＝6,2Hz，1H)，7.54(d，J＝6Hz，1H)，7.73(d，J＝4Hz，1H)，7.88(d，J＝2Hz，1H)，8.43(d，J＝4Hz，1H)，9.09(s，1H)；MS 336.9，339.0(M+H)+.
分析C14H6Cl2N2S2：
计算值：C，49.86；H，1.79；N，8.31。
实测值：C，49.87；H，1.67；N，8.18。
实施例13
7-[(2，4-二氯苄基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，1.03mmol)、2，4-二氯苄基胺(217.6mg，0.17mL，1.24mmol)、N，N-二异丙基乙胺在5mL 2-乙氧基乙醇中的混合物在回流下加热4小时。冷却后，真空浓缩混合物，把残余物用饱和碳酸氢钠水溶液处理1小时。经过滤收集沉淀，用水洗涤，真空干燥，然后经快速柱层析纯化，用在二氯甲烷中的2％甲醇-在二氯甲烷中的4％甲醇的梯度液洗脱，得到261.2mg为白色固体的7-[(2，4-二氯苄基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
             mp 215-216℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.95(d，J＝5Hz，2H)，7.28(d，J＝6Hz，1H)，7.40(dd，J＝6,2Hz，1H)，7.46(dd，J＝4,2Hz，1H)，7.69(d，J＝2Hz，1H)，8.12(d，J＝5Hz，1H)，8.16(m，1H)8.47(d，J＝6Hz，1H)；MS 334.0，335.8(M+H)+.
分析C15H9Cl2N3S：
计算值：C，53.90；H，2.71；N，12.57。
实测值：C，53.58；H，2.43；N，12.49。
实施例14
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(240mg，0.50mmol)、4-甲酰基苯基硼酸(150mg，1.0mmol)和4mg四(三苯膦)钯(0)在20mL乙二醇二甲醚和16mL饱和碳酸氢钠水溶液中的混合物在回流下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并在水和乙酸乙酯之间分配。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用氯仿洗脱，得到160mg为黄色结晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
              mp 261-262℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，7.41(s，1H)，7.63(s，1H)，7.90-8.03(m，4H)，8.15(s，1H)，8.65(s，1H)，9.83(s，1H)，10.05(s，1H)；MS 454.0(M+H)+.
分析C22H13Cl2N3O2S-1.0H2O：
计算值：C，55.94；H，3.20；N，8.90。
实测值：C，56.24；H，2.87；N，9.02。
实施例15
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将吗啉(16mg，0.18mmol)加入到7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(66mg，0.15mmol)在5mL二氯甲烷和0.5mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.40mmol)。在0℃下搅拌1.5小时后，加入乙酸(0.02mL)并使反应混合物温热至室温且搅拌过夜。通过加入水猝灭反应，然后在水和二氯甲烷之间分配。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，得到48mg为黄色结晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
mp 244-245℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.36(m，4H)，3.50(s，2H)，3.57(m，4H)，3.85(s，3H)，7.31(s，1H)，7.42(d，J＝8Hz，2H)，7.68(d，J＝8Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.89(s，1H)，8.60(s，1H)，9.73(s，1H)；MS 525.2(M+H)+.
实施例16
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将N-甲基哌嗪(177μL，1.6mmol)加入到7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(560mg，1.23mmol)在12mL二氯甲烷和3mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g，6.13mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，加入3滴乙酸并使反应混合物温热至室温且搅拌5.5小时。通过加入水猝灭反应，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱。合并含有产物的流分并真空浓缩。用乙醚洗涤残余物，得到215mg为白色结晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                             mp 226-228℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，2.37(br s，8H)，3.49(s，2H)，3.85(s，3H)，7.37(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.89(s，1H)，8.60(s，1H)，9.73(s，1H)；MS 538.2(M+H)+.
分析C27H25Cl2N5OS-0.25H2O：
计算值：C，59.72；H，4.73；N，12.90。
实测值：C，59.60；H，4.51；N，12.88。
实施例17
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将4-(2-羟基乙基)哌嗪(104mg，0.80mmol)加入到7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(227mg，0.50mmol)在15mL二氯甲烷和1mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(800mg，3.8mmol)。在0℃下搅拌1.5小时后，加入2滴乙酸并使反应混合物温热至室温且搅拌过夜。通过加入水猝灭反应，然后在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，得到100mg为白色结晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                                          mp 189-190℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.27-2.44(m，10H)，3.41-3.50(m，4H)，3.85(s，3H)，4.36(s，1H)，7.37(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.89(s，1H)，8.60(s，1H)，9.74(s，1H)；MS 566.3(M-H)-.
实施例18
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将哌啶(50mg，0.59mmol)加入到7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，0.44mmol)在4mL二氯甲烷和1mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(500mg，2.4mmol)。在0℃下搅拌1.5小时后，加入几滴乙酸并使反应混合物温热至室温且搅拌过夜。通过加入水猝灭反应，然后在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用1∶1己烷∶乙酸乙酯-在乙酸乙酯中的5％甲醇的梯度液洗脱，得到41mg为黄色结晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                 mp 218-220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(m，2H)，1.50(m，4H)，2.33(m，4H)，3.46(m，2H)，3.85(s，3H)，7.38(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.89(s，1H)，8.60(s，1H)，9.72(s，1H)；MS521.3(M-H)-.
实施例19
4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}苯甲酸
将7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(500mg，1.05mmol)、4-羧基苯基硼酸(350mg，2.12mmol)和100mg四(三苯膦)钯(0)在50mL乙二醇二甲醚和35mL饱和碳酸氢钠水溶液中的混合物在回流下加热1小时。将反应混合物冷却至室温并在水和乙酸乙酯之间分配。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用氯仿-在氯仿中的10％甲醇的梯度液洗脱，得到为黄色结晶的4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}苯甲酸，
                  mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，7.40(s，1H)，7.78(s，1H)，7.86(d，J＝8Hz，2H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，8.03(s，1H)，8.08(s，1H)，8.64(s，1H)，9.80(s，1H)，13.14(s，1H)；MS 470.2(M+H)+.
实施例20
4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}苯甲酰胺
将1，1’-羰基二咪唑(100mg，0.61mmol)加入到4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}苯甲酸(130mg，0.28mmol)在10mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。在60℃下搅拌2小时后，使反应混合物冷却至室温并把氨气鼓泡通过混合物15分钟。把混合物在室温下搅拌另外60分钟并倾入到50g冰中，搅拌30分钟。用浓盐酸把混合物调节至pH 4并搅拌60分钟。经过滤收集生成的沉淀，用水洗涤并减压干燥。经快速柱层析纯化生成的固体，用乙酸乙酯-在乙酸乙酯中的20％甲醇的梯度液洗脱，得到12.3mg为灰色固体的4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}苯甲酰胺，
                                                                       mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，7.40(s，1H)，7.48(s，1H)，7.78(s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，2H)，7.97(d，J＝8Hz，2H)，8.06(s，2H)，8.08(s，1H)，8.63(s，1H)，9.78(s，1H)；MS 468.9，471.1(M+H)+.
实施例21
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(134mg，0.28mmol)、1-乙炔基-4-甲氧基苯(50μL，0.39mmol)、3mg四(三苯膦)钯(0)和5mg碘化铜(I)在2mL三乙胺和7mL苯中的混合物在回流下加热24小时。加入另外1mL三乙胺和4mL苯并把反应物在回流下加热6小时。把混合物冷却至室温并加入2mL甲醇。真空除去溶剂并用10mL乙酸乙酯处理残余物。经过滤除去不溶性物料，用乙酸乙酯洗涤。先后用10％盐酸水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤滤液，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到92mg为黄色结晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                 mp 249-250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.81(s，3H)，3.86(s，3H)，7.01(d，J＝7Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.55(d，J＝7Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.79(s，1H)，8.65(s，1H)，9.81(s，1H)；MS 477.9，479.9(M-H)-.
分析C24H15Cl2N3O2S-0.1(C2H4)2O-0.2C6H14：
计算值：C，60.71；H，3.70；N，8.30。
实测值：C，60.60；H，3.45；N，8.08。
实施例22
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-2-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(300mg，0.63mmol)、2-乙炔基吡啶(90μL，0.82mmol)、7.3mg四(三苯膦)钯(0)和3mg碘化铜(I)在2mL三乙胺和7mL苯中的混合物在回流下加热过夜。把混合物冷却至室温并加入5mL甲醇。真空除去溶剂并用10mL乙酸乙酯处理残余物。经过滤除去不溶性物料，用乙酸乙酯洗涤。先后用10％盐酸水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤滤液，用二氯甲烷提取合并的水层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。把水层调节至pH 6并用氯仿提取。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。合并残余物并经快速柱层析纯化，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱。合并含有产物的流分并浓缩。把生成的固体从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到92mg为浅棕色结晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-2-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                                           mp 237-239℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，7.35-7.52(m，2H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.83-7.92(m，2H)，8.60-8.72(m，2H)，9.89(s，1H)；MS 449.1，450.9(M-H)-.
实施例23
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(300mg，0.63mmol)、1-二甲基氨基-2-丙炔(90μL，0.84mmol)、7.5mg四(三苯膦)钯(0)和3mg碘化铜(I)在2mL三乙胺和7mL苯中的混合物在回流下加热过夜。把混合物冷却至室温并加入2mL甲醇。真空除去溶剂并用10mL氯仿处理残余物。经过滤除去不溶性物料，用氯仿洗涤。先后用10％盐酸水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤滤液。通过加入2N氢氧化钠把合并的水层调节至pH 8。用氯仿提取水层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到225mg为红色结晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                          mp 164-166℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.21(s，6H)，3.53(s，2H)，3.85(s，3H)，7.37(s，1H)，7.62(s，1H)，7.78(s，1H)，8.62(s，1H)，9.77(s，1H)；MS 429.3，431.2(M-H)-.
实施例24
2-(1-苯并呋喃-2-基)-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(500mg，1.05mmol)、2-苯并呋喃硼酸(340mg，2.10mmol)和65mg四(三苯膦)钯(0)在70mL乙二醇二甲醚和40mL饱和碳酸氢钠水溶液中的混合物在回流下加热2.5小时。加入另外50mg四(三苯膦)钯(0)并把反应物在回流下加热1小时。将反应混合物冷却至室温并在水和乙酸乙酯之间分配。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的流分并真空浓缩。用乙醚洗涤残余物，得到160mg为黄色结晶的2-(1-苯并呋喃-2-基)-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                                                  mp 281-282℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，7.29-7.45(m，3H)，7.61(s，1H)，7.69-7.73(m，2H)，7.81(s，1H)，8.02(s，1H)，8.65(s，1H)，9.82(s，1H)；MS 464.2，465.9(M-H)-.
分析C23H13Cl2N3O2S-0.25H2O：
计算值：C，58.67；H，2.89；N，8.92。
实测值：C，58.56；H，2.82；N，8.69。
实施例25
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(500mg，1.05mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(330mg，2.2mmol)和65mg四(三苯膦)钯(0)在70mL乙二醇二甲醚和40mL饱和碳酸氢钠水溶液中的混合物在回流下加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温并在水和乙酸乙酯之间分配。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的流分并真空浓缩。把残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到62mg为黄色结晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
           mp 262-263℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，7.39(s，1H)，7.69-7.82(m，2H)，7.98(s，1H)，8.03-8.14(m，2H)，8.23(s，1H)，8.64(s，1H)，9.80(s，1H)，10.08(s，1H)；MS 452.0，453.9(M-H)-.
分析C22H13Cl2N3O2S：
计算值：C，58.16；H，2.88；N，9.25。
实测值：C，57.80；H，2.85；N，9.16。
实施例26
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将吗啉(100μL，1.15mmol)加入到7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(400mg，0.88mmol)在8mL二氯甲烷和2mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g，4.73mmol)。在0℃下搅拌1小时后，加入2滴乙酸并使反应混合物温热至室温且搅拌2小时。通过加入水猝灭反应，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用1∶1己烷∶乙酸乙酯-在乙酸乙酯中的5％甲醇的梯度液洗脱，得到154mg为黄色结晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                                mp 205-207℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(m，4H)，3.51(s，2H)，3.59(m，4H)，3.86(s，3H)，7.32-7.48(m，3H)，7.64-7.70(m，2H)，7.77(s，1H)，7.91(s，1H)，8.61(s，1H)，9.74(s，1H)；MS 523.1，525.0(M-H)-.
分析C26H22Cl2N4O2S-0.50H2O：
计算值：C，58.43；H，4.34；N，10.48。
实测值：C，58.49；H，4.10；N，10.39。
实施例27
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈
将4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(0.25g，0.52mmol)、4-甲酰基苯基硼酸(0.16mg，1.05mmol)和30mg四(三苯膦)钯(0)在45mL乙二醇二甲醚中的混合物被制备。向混合物中加入20mL的饱和碳酸钠溶液并将反应混合物在回流下加热1小时。使混合物温热至室温并在水和二氯甲烷之间分配。经硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。用乙酸乙酯研磨残余物，过滤生成的固体，用乙醚洗涤，得到0.16g为灰白色固体的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，
                               mp＞240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.87(s，3H)，7.42(s，1H)，7.79(s，1H)，7.94(d，J＝8.3Hz，2H)，8.07(d，J＝8.3Hz，2H)，8.46(s，1H)，8.47(s，1H)，9.92(s，1H)，10.06(s，1H)；MS 452.0(M-H)-.
分析C22H13Cl2N3O2S：
计算值：C，58.16；H，2.88；N，9.25。
实测值：C，58.09；H，2.53；N，9.00。
实施例28
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈
制备4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(0.1g，0.24mmol)在1mL N，N-二甲基甲酰胺和4mL二氯甲烷中的悬浮液。向混合物中加入吗啉(0.03mL，0.32mmol)。将反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.26g，1.2mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，加入1滴乙酸并把混合物在0℃下搅拌另外4小时。加入另外的吗啉(0.01mL，0.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠，使反应混合物温热至室温且搅拌过夜。在二氯甲烷和水之间分配生成的浅棕色溶液。用饱和氯化钠水溶液和水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用丙酮和水研磨生成的残余物，得到86mg为白色固体的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，
                                                            mp 106-108℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.38(br s，4H)，3.51(br s，2H)，3.59(br s，4H)，3.86(s，3H)，7.40(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.77(s，1H)，8.19(s，1H)，8.42(s，1H)，9.80(s，1H)；MS 525.0(M+H)+.
分析C26H22Cl2N4O2S：
计算值：C，59.43；H，4.22；N，10.66。
实测值：C，59.34；H，4.02；N，10.26。
实施例29
4-[5-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]-丁酸甲酯
将4-(4-氯-5-氰基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-丁酸甲酯(60mg，0.20mmol)、3，4，5-三甲氧基苯胺(92mg，0.50mmol)和吡啶盐酸盐(10mg，0.09mmol)在10mL 2-乙氧基乙醇中的混合物在回流下加热24小时。冷却溶液并蒸发溶剂。经快速柱层析纯化残余物，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到62mg为褐色固体的4-[5-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]-丁酸甲酯，
                                           mp 101-103℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.94(quintet，J＝7Hz，2H)，2.41(t，J＝7Hz，2H)，2.88(t，J＝7Hz，2H)，3.60(s，3H)，3.67(s，3H)，3.75(s，6H)，6.60(s，2H)，7.28(s，1H)，8.40(s，1H)，9.62(s，1H)；MS 442.1(M+H)+.
分析C22H23N3O5S：
计算值：C，59.85；H，5.25；N，9.52。
实测值：C，59.72；H，5.41；N，9.40。
实施例30
2-(4-羟基丁基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈
在室温下，向4-[5-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]-丁酸甲酯(1.10g，2.5mmol)在15mL四氢呋喃中的溶液中滴加在四氢呋喃中的硼氢化锂(10mL，2.0M，20mmol)。把混合物在回流下加热1小时，冷却至室温。加入甲醇(20mL)，在室温下继续搅拌过夜。在饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配反应混合物。干燥有机层，浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到563mg为白色固体的2-(4-羟基丁基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，
mp 125-127℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.50(m，2H)，1.72(m，2H)，2.91(t，J＝7Hz，2H)，3.42(m，2H)，3.68(s，3H)，3.76(s，6H)，4.42(t，J＝5Hz，1H)，6.75(s，2H)，7.44(s，1H)，8.45(s，1H)，10.23(s，1H)；MS 414.4(M+H)+.
实施例31
2-[4-(4-吗啉基)丁基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈
伴随搅拌下，向2-(4-羟基丁基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(413mg，1.0mmol)和四溴化碳(464mg，1.4mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液中加入三苯膦(314mg，1.2mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液。把混合物在室温下搅拌2小时，浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用9∶1己烷∶乙酸乙酯-1∶2己烷∶乙酸乙酯的梯度液洗脱，得到粗品2-(4-溴丁基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈。于70℃下，在碘化钠(100mg，0.67mmol)存在下，将粗品2-(4-溴丁基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈在2mL吗啉中加热1小时。浓缩混合物，经快速柱层析纯化残余物，用乙酸乙酯-在乙酸乙酯中的10％甲醇的梯度液洗脱，得到为黄色油的2-[4-(4-吗啉基)丁基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
                                                     1H NMR(DMSO-d6)δ1.49(quintet，J＝7Hz，2H)，1.68(quintet，J＝7Hz，2H)，2.31(m，6H)，2.87(t，J＝7Hz，2H)，3.55(m，4H)，3.67(s，3H)，3.74(s，6H)，6.59(s，2H)，7.23(s，1H)，8.37(s，1H)，9.46(s，1H)；MS 483.5(M+H)+.
实施例32
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(500mg，1.05mmol)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(237μL，1.67mmol)、12.5mg四(三苯膦)钯(0)和5mg碘化铜(I)在3.5mL三乙胺和12mL苯中的混合物在回流下加热20小时。把混合物冷却至室温，加入50mL氯仿。用饱和氯化钠水溶液洗涤混合物，经硫酸钠干燥，通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。把生成的棕色固体悬浮于乙醚中。经过滤收集固体并用乙醚洗涤，得到为黄色结晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                                                   mp 169-171℃；1H NMR(CDCl3)δ0.26(s，9H)，3.88(s，3H)，6.79(s，1H)，6.89(s，1H)，7.51(s，1H)，7.56(s，1H)，8.65(s，1H)；MS 444.1，446.1(M-H)-.
分析C20H17Cl2N3OSSi-0.15 CHCl3：
计算值：C，52.12；H，3.72；N，9.05。
实测值：C，52.23；H，3.41；N，9.12。
实施例33
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-乙炔基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
向7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(97mg，0.22mmol)在10mL甲醇中的悬浮液中加入碳酸钾(46mg，0.33mmol)。把混合物在室温下搅拌30分钟，真空浓缩，然后在水和乙酸乙酯之间分配。经硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到38mg为白色结晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-乙炔基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                 mp 198-200℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，5.01(s，1H)，7.38(s，1H)，7.72(s，1H)，7.79(s，1H)，8.63(s，1H)，9.85(s，1H)；MS372.0(M-H)-.
分析C17H9Cl2N3OS-0.60C4H10O：
计算值：C，55.64；H，3.61；N，10.03。
实测值：C，55.34；H，3.45；N，9.64。
实施例34
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(365mg，0.82mmol)、4-碘代吡啶(252mg，1.23mmol)、碳酸钾(565mg，4.09mmol)、30mg的双(三苯膦)氯化钯(II)、43mg的三苯膦和8mg碘化铜(I)在10mL四氢呋喃和2mL甲醇中的混合物在回流下加热过夜。把混合物冷却至室温并加入50mL氯仿。先后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤混合物，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经两次快速柱层析纯化残余物，首先用在二氯甲烷中的5％甲醇洗涤，然后用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到174mg为橙色结晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                                        mp 221-223℃；1HNMR(CDCl3)δ3.86(s，3H)，7.43(s，1H)，7.59(d，J＝5Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.89(s，1H)，8.61-8.71(m，3H)，9.89(s，1H)；MS 451.2(M-H)+.
分析C22H12Cl2N4OS-0.11CHCl3：
计算值：C，57.17；H，2.62；N，12.06。
实测值：C，57.42；H，2.65；N，11.68。
实施例35
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(160mg，0.33mmol)、3-乙炔基吡啶(45mg，0.43mmol)、5mg四(三苯膦)钯(0)和20mg碘化铜(I)在2mL三乙胺和7mL苯中的混合物在回流下加热过夜。把混合物冷却至室温并加入5mL甲醇。真空除去溶剂，用50mL氯仿处理残余物。经过滤除去不溶性物料，用氯仿洗涤。用水洗涤滤液。把残余物悬浮于丙酮中，与氯仿相合并并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇-在二氯甲烷中的10％甲醇和1％氢氧化铵的梯度液洗脱。合并含有产物的流分并浓缩，得到99mg为浅棕色结晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
mp 249-250℃；MS 451.0(M+H)+.
分析C22H12Cl2N4OS：
计算值：C，58.55；H，2.68；N，12.41。
实测值：C，58.49；H，2.65；N，12.11。
实施例36
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(564mg，1.18mmol)、三丁基-(5-[1，3-二氧戊环-2-基-噻吩-3-基]-锡烷(680mg，1.52mmol)和微量双(三苯膦)氯化钯(II)在15mL二噁烷中的混合物在回流下加热5小时。加入另外的双(三苯膦)氯化钯(II)并把反应物在回流下加热过夜。加入另外的双(三苯膦)氯化钯(II)和10mL二噁烷并把反应物在回流下加热5小时。真空浓缩反应混合物并在水和氯仿之间分配。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的流分并真空浓缩，得到447mg为白色结晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                   mp 219-221℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，3.92-4.10(m，4H)，6.08(s，1H)，7.36(s，1H)，7.63(s，1H)，7.75(s，1H)，7.80(s，1H)，7.97(s，1H)，8.60(s，1H)，9.69(s，1H)；MS 502.1(M-H)-.
分析C22H15Cl2N3O3S2：
计算值：C，52.39；H，3.00；N，8.33。
实测值：C，52.58；H，3.21；N，7.93。
实施例37
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基噻吩-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
向7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(337mg，0.67mmol)在10mL四氢呋喃中的悬浮液中加入5mL 2N盐酸。把混合物在室温下搅拌过夜。将混合物缓慢倾入到30mL饱和碳酸氢钠水溶液中并用氯仿提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到271mg为黄色结晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基噻吩-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                   mp 259-261℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，7.38(s，1H)，7.76(s，1H)，7.93(s，1H)，8.42(s，1H)，8.50(s，1H)，8.63(s，1H)，9.76(s，1H)，9.98(s，1H)；MS 458.1(M-H)-.
分析C20H11Cl2N3O2S2+0.05CH2Cl2+0.10CHCl3：
计算值：C，50.78；H，2.37；N，8.82。
实测值：C，50.59；H，2.21；N，8.74。
实施例38
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将1-甲基哌嗪(70μL，0.63mmol)加入到7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基噻吩-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(225mg，0.49mmol)在4mL二氯甲烷和1mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(520mg，2.45mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，加入2滴乙酸并使反应混合物温热至室温且搅拌4小时。通过加入水猝灭反应，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱。合并含有产物的部分并真空浓缩。用乙醚洗涤残余物，得到133mg为白色结晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                            mp 224-226℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，2.25-2.55(m，8H)，3.68(s，2H)，3.85(s，3H)，7.35(s，1H)，7.37(s，1H)，7.74(s，1H)，7.75(s，1H)，7.82(s，1H)，8.58(s，1H)，9.68(s，1H)；MS 523.1，544.2(M+H)+.
分析C25H23Cl2N5OS2-0.50H2O：
计算值：C，54.24；H，4.37；N，12.65。
实测值：C，54.57；H，4.34；N，12.30。
实施例39
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(吗啉-4-基甲基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将吗啉(50μL，0.57mmol)加入到7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基噻吩-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，0.43mmol)在4mL二氯甲烷和1mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(460mg，2.17mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，加入2滴乙酸并使反应混合物温热至室温且搅拌4小时。通过加入水猝灭反应，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化粗品残余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到169mg为白色固体的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(吗啉-4-基甲基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
mp 209-212℃；MS 531.0(M+H)+.
分析C24H20Cl2N4O2S2：
计算值：C，54.24；H，3.79；N，10.54。
实测值：C，54.16；H，3.43；N，10.40。
实施例40&41
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈和
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(羟基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将4-羟基哌啶(100mg，0.99mmol)加入到7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(165mg，0.36mmol)在5mL二氯甲烷和2mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.55g，2.60mmol)。在0℃下搅拌4小时后，加入3滴乙酸并使反应混合物温热至室温，搅拌1.5小时。通过加入水猝灭反应，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用乙酸乙酯-在乙酸乙酯中的5％甲醇的梯度液洗脱，得到98mg为黄色结晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
       mp 149-150℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.35-1.45(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，2.62-2.70(m，2H)，3.47(s，3H)，3.85(s，3H)，4.54(d，J＝4Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.89(s，1H)，8.59(s，1H)，9.72(s，1H)；MS 536.9(M-H)-.
分析C27H24Cl2N4O2S-2.00H2O+0.1C4H8O2+0.15C6H14：
计算值：C，56.90；H，5.21；N，9.38。
实测值：C，56.61；H，4.85；N，8.99。
从以上快速柱层析也分离到61mg为黄色结晶的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(羟基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                            mp 239-240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，4.54(d，J＝6Hz，2H)，5.29(t，J＝6Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.43(d，J＝8Hz，2H)，7.69(d，J＝8Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.90(s，1H)，8.61(s，1H)，9.72(s，1H)；MS 456.1(M+H)+.
分析C22H15Cl2N3O2S-0.70H2O：
计算值：C，56.34；H，3.52；N，8.96。
实测值：C，56.73；H，3.65；N，8.55。
实施例42
2-碘-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将4-苯氧基苯胺(1.05g，5.67mmol)、吡啶盐酸盐(100mg，0.76mmol)和4-氯-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(1g，3.12mmol)在50mL 2-乙氧基乙醇中的混合物在回流下加热1.5小时。把溶液倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中，经过滤收集生成的固体，用水洗涤，减压干燥。经快速柱层析纯化固体，用氯仿洗脱。合并含有产物的流分并浓缩。加入乙醚，经过滤收集不溶性物料，得到1.38g为白色结晶的2-碘-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-6-腈，
                                                                mp 260-262℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.09(t，J＝8Hz，4H)，7.17(t，J＝8Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，7.43(t，J＝8Hz，2H)，7.73(s，1H)，8.53(s，1H)，9.56(s，1H)；MS 468.0(M-H)-.
分析C20H12IN3OS-0.10CHCl3：
计算值：C，50.16；H，2.54；N，8.73。
实测值：C，50.15；H，2.31；N，8.55。
实施例43
2-(4-甲酰基苯基)-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将2-碘-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(600mg，1.28mmol)、4-甲酰基苯基硼酸(380mg，2.53mmol)和75mg四(三苯膦)钯(0)在53mL乙二醇二甲醚和40mL饱和碳酸氢钠水溶液中的混合物在回流下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，在水和乙酸乙酯之间分配。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到为黄色结晶的2-(4-甲酰基苯基)-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                   mp 230-232℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.06-7.20(m，5H)，7.36-7.45(m，4H)，7.92-8.05(m，4H)，8.11(s，1H)，8.63(s，1H)，9.67(s，1H)，10.05(s.1H)；MS446.2(M-H)-.
分析C27H17N3O2S-0.40H2O：
计算值：C，71.31；H，3.95；N，9.24。
实测值：C，70.97；H，3.48；N，9.16。
实施例44
2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将1-甲基哌嗪(65μL，0.59mmol)加入到2-(4-甲酰基苯基)-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，0.45mmol)在4mL二氯甲烷和1mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(474mg，2.24mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，加入3滴乙酸，使反应混合物温热至室温，搅拌4小时。通过加入水猝灭反应物，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配，用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，得到138mg为白色结晶的2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
              mp 199-201℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，2.37(br s，8H)，3.50(s，2H)，7.05-7.18(m，5H)，7.35-7.44(m，6H)，7.66(d，J＝8Hz，2H)，7.86(s，1H)，8.59(s，1H)，9.58(s，1H)；MS 532.3(M+H)+.
分析C32H29N5OS：
计算值：C，72.29；H，5.50；N，13.17。
实测值：C，72.14；H，5.61；N，13.11。
实施例45&46
2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
2-[4-(羟基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将吗啉(51μL，0.58mmol)加入到2-(4-甲酰基苯基)-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，0.45mmol)在8mL二氯甲烷和2mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(474mg，2.24mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，加入2滴乙酸，使反应混合物温热至室温，搅拌4小时。通过加入水猝灭反应物，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配，用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到79mg为白色结晶的2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                                                mp 254-256℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.36(s，4H)，3.51(s，2H)，3.58(s，4H)，7.04-7.18(m，5H)，7.34-7.45(m，6H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.86(s，1H)，8.59(s，1H)，9.58(s，1H)；MS 519.2(M+H)+.
分析C31H26N4O2S：
计算值：C，71.79；H，5.05；N，10.80。
实测值：C，71.96；H，4.97；N，10.60。
从以上快速柱层析也分离到37mg为黄色结晶的2-[4-(羟基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                               mp 225-228℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.54(d，J＝6Hz，2H)，5.31(t，J＝6Hz，1H)，7.06-7.19(m，5H)，7.35-7.43(m，6H)，7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.86(s，1H)，8.59(s，1H)，9.58(s，1H)；MS 450.3(M+H)+.
分析C27H19N3O2S-0.50H2O：
计算值：C，70.71；H，4.39；N，9.16。
实测值：C，70.53；H，4.02；N，9.03。
实施例47
2-碘-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将3，4，5-三甲氧基苯胺(964mg，5.26mmol)、吡啶盐酸盐(100mg，0.76mmol)和4-氯-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(937mg，2.92mmol)在50mL 2-乙氧基乙醇中的混合物在回流下加热过夜。把溶液倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中，经过滤收集生成的固体，用水洗涤，减压干燥。经快速柱层析纯化生成的固体，用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脱。合并含有产物的流分并浓缩。得到1.17g为白色结晶的2-碘-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                                                      mp254-256℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.70-3.78(m，9H)，6.66(s，2H)，7.72(s，1H)，8.53(s，1H)，9.56(s，1H)；MS 468.1(M+H)+.
分析C17H14IN3O3S：
计算值：C，43.70；H，3.02；N，8.99。
实测值：C，43.96；H，2.91；N，8.98。
实施例48
2-溴-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将4-苯氧基苯胺(430mg，2.32mmol)、吡啶盐酸盐(244mg，2.11mmol)和2-溴-4-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(578mg，2.11mmol)在10mL 2-乙氧基乙醇中的混合物在125℃下加热4小时。把混合物倾入到乙醚中，经过滤收集固体。将固体用饱和碳酸氢钠水溶液搅拌1小时。经过滤收集固体，用水和乙醚洗涤，得到717mg为褐色固体的2-溴-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp 248-250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.01-7.19(m，5H)，7.23-7.47(m，4H)，7.66(s，1H)，8.57(s，1H)，9.62(s，1H)；MS 422.1，424.1(M+H)+.
分析C20H12BrN3OS-0.2H2O：
计算值：C，56.40；H，2.93；N，9.87。
实测值：C，56.34；H，2.66；N，9.91。
实施例49
7-[(4-苯氧基苯基)氨基]-2-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将2-溴-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，0.47mmol)、4-乙烯基吡啶(79.7mg，0.75mmol)、乙酸钯(21.1mg，0.094mmol)和三-邻-甲苯基膦(7.2mg，0.024mmol)在4mL N，N-二甲基甲酰胺和2.3mL三乙胺中的混合物在125℃下加热4小时。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物，用二氯甲烷稀释残余物。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，然后经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。
把反应重复第二次，但有改变，即这次将反应混合物在125℃下仅加热60分钟。合并粗品产物，经制备型薄层层析纯化，用在二氯甲烷中的7％甲醇展开。进行第二次制备型薄层层析，用在二氯甲烷中的5％甲醇展开，得到16mg为黄色固体的7-[(4-苯氧基苯基)氨基]-2-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                 mp 240-241℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.02-7.21(m，6H)，7.32-7.47(m，4H)，7.57-7.62(m，2H)，7.67(s，1H)，7.83(d，J＝16Hz，1H)，8.56-8.62(m，3H)，9.60(s，1H)；MS 446.9(M+H)+.
分析C27H18N4OS-0.5H2O：
计算值：C，71.19；H，4.20；N，12.30。
实测值：C，71.06；H，3.85；N，12.09。
实施例50
(2E)-3-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}丙-2-烯酸叔丁基酯
将(2E)-3-(7-氯-6-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-烯酸叔丁基酯(1.29g，3.74mmol)、2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(862mg，4.49mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(343mg，0.37mmol)、磷酸钾(1.29g，5.61mmol)和2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(456mg，1.16mmol)在36mL乙二醇二甲醚中的混合物在90℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，在水和乙酸乙酯之间分配。用另外的乙酸乙酯提取水层，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用己烷-在己烷中的40％乙酸乙酯的梯度液洗脱，得到974mg为浅褐色固体的(2E)-3-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}丙-2-烯酸叔丁基酯，mp 224℃分解；
1H NMR(DMSO-d6)δ1.48(s，9H)，3.85(s，3H)，6.26(d，J＝16Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.75(d，J＝16Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.91(s，1H)，8.62(s，1H)，9.80(s，1H)；MS 476.0，478.0(M+H)+.
分析C22H19Cl2N3O3S-0.4H2O：
计算值：C，54.64；H，4.13；N，8.69。
实测值：C，54.51；H，3.96；N，8.50。
实施例51
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈
将4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(160mg，0.34mmol)、1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪(70mg，0.5mmol)、15mg四(三苯膦)钯(0)和碘化铜(8mg，0.016mmol)在7mL苯和2mL三乙胺中的混合物在回流下加热7小时。将反应混合物冷却至室温，在水和二氯甲烷之间分配。经硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。用乙醚和己烷研磨残余物，得到110mg为灰白色固体的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，mp 175℃(分解)；
                                    1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，2.37(bs，4H)，2.54(bs，4H)，3.62(s，2H)，3.85(s，3H)，7.38(s，1H)，7.76(s，1H)，7.91(s，1H)，8.47(bs，1H)，9.83(bs，1H)；MS 486.2(M+H)+.
分析C23H21Cl2N5OS：
计算值：C，56.79；H，4.35；N，14.40。
实测值：C，56.39；H，4.33；N，14.06。
实施例52
4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈
将4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈(220mg，0.50mmol)、3-乙炔基哌啶(72mg，0.7mmol)、20mg四(三苯膦)钯(0)和碘化铜(6mg，0.22mmol)在7mL苯和2mL三乙胺中的混合物在回流下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，出现固体。用热的乙酸乙酯研磨固体，过滤，用己烷洗涤，真空干燥，得到100mg为褐色固体的4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈，mp 191℃(分解)；
                  1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ3.88(s，3H)，7.37(s，1H)，7.43(s，1H)，7.78(s，1H)，7.85(bs，1H)，8.16(s，1H)，8.39(bs，1H)，8.54(s，1H)，10.02(bs，1H)；MS 451.0(M+H)+.
分析C22H12Cl2N4OS-0.1H2O：
计算值：C，58.55；H，2.68；N，12.41。
实测值：C，58.31；H，2.71；N，12.36。
实施例53
(2E)-3-(6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-烯酸酯
将(2E)-3-(6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-烯酸叔丁基酯(910.8mg，1.91mmol)、三氟乙酸(2.18g，19.1mmol)在27mL二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌3天，然后真空浓缩。用乙醚研磨残余物，得到741mg为米色固体的(2E)-3-(6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-烯酸，
                                                                   mp＞250℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.84(s，3H)，6.28(d，J＝16Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.70-7.88(m，2H)，7.90(s，1H)，8.62(s，1H)，9.81(s，1H)，12.50(s，1H)；MS 420.1，422.0(M+H)+.
分析C18H11Cl2N3O3S：
计算值：C，51.44；H，2.64；N，10.00。
实测值：C，51.52；H，2.81；N，9.68。
实施例54
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲酰基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(443.2mg，0.93mmol)、1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑-2-甲醛(743.1mg，1.86mmol)、双(三苯膦)二氯化钯(II)(33.0mg，0.047mmol)和三乙胺(103.2mg，1.02mmol)在8.0mL 1，4-二噁烷中的混合物在110℃下加热3小时。冷却后，把混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用在二氯甲烷中的5％乙酸乙酯-在二氯甲烷中的50％乙酸乙酯的梯度液洗脱，得到222.7mg为黄色固体的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲酰基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                                        mp 225-227℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，4.08(d，3H)，7.41(s，1H)，7.63(s，1H)，7.77(s，1H)，7.90(s，1H)，8.67(s，1H)，9.77(s，1H)，9.87(s，1H)；MS 458.1，460.1(M+H)+.
分析C20H13Cl2N5O2S-0.5H2O：
计算值：C，51.40；H，3.02；N，14.98。
实测值：C，51.43；H，2.88；N，14.60。
实施例55
2-(4-甲酰基苯基)-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将2-碘-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(500mg，1.07mmol)、4-甲酰基苯基硼酸(240.7mg，1.61mmol)、四(三苯膦)钯(0)(61.8mg，0.054mmol)在16mL饱和碳酸氢钠水溶液和20mL乙二醇二甲醚中的混合物在回流下加热3小时。冷却后，用水处理混合物。过滤沉淀，先后用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤，然后真空干燥，得到447.2mg为黄色固体的2-(4-甲酰基苯基)-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                                                        mp268-270℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.73(s，3H)，3.75(s，6H)，6.69(s，2H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，8.00(d，J＝8Hz，2H)，8.10(s，1H)，8.64(s，1H)，9.64(s，1H)，10.00(s，1H)；HRMS 446.11691(M+H)+.
实施例56
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(1E)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
在氮气下，将(2E)-3-{6-氰基-7-[2，4-二氯-5-甲氧基苯基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}丙-2-烯酸(68.6mg，0.16mmol)、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(109.3mg，0.21mmol)、二异丙基乙胺(103.4mg，0.80mmol)、1-甲基哌嗪(16mg，0.1mmol)在2.5mL二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌18小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。分离有机相，用二氯甲烷提取水相。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经制备型薄层层析纯化残余物，用在二氯甲烷中的7％甲醇展开，得到43.8mg为灰白色固体的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(1E)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                      mp 218-220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.19s，3H)，2.31(s，4H)，3.55(s，2H)，3.62(s，2H)，3.84(s，3H)，7.16(d，J＝15Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.62(d，J＝15Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.92(s，1H)，8.58(s，1H)，9.77(s，1H)；MS 502.2，504.2(M+H)+.
分析C23H21Cl2N5O2S：
计算值：C，54.98；H，4.21；N，13.94。
实测值：C，54.67；H，4.28；N，13.55。
实施例57
2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将2-碘-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，0.43mmol)、1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪(89.1mg，0.65mmol)、9.9mg四(三苯膦)钯(0)和2.1mg碘化铜(I)在2mL三乙胺和7mL苯中的混合物在回流下加热7小时。把混合物冷却至室温，加入2mL甲醇。真空除去溶剂，用10mL氯仿处理残余物。经过滤除去不溶性物料，用氯仿洗涤。真空浓缩滤液，经制备型薄层层析纯化残余物，用在二氯甲烷中的10％甲醇展开，得到112.1mg为米色固体的2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                                                mp 180-182℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，2.50(s，2H)，2.56(s，6H)，3.62(s，2H)，3.71(s，3H)，3.74(s，6H)，6.68(s，2H)，7.59(s，1H)，8.61(s，1H)，9.62(s，1H)；MS478.2，(M+H)+.
分析C25H27N5O3S-0.5H2O：
计算值：C，61.71；H，5.80；N，14.39。
实测值：C，61.84；H，5.58；N，14.53。
实施例58
2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将1-甲基哌嗪(135.2mg，1.35mmol)加入到2-(4-甲酰基苯基)-7-[3，4，5-三甲氧基苯基]氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，0.45mmol)在8mL二氯甲烷和1.1mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中。将反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(572.2mg，2.70mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，加入0.13mL乙酸，使反应混合物温热至室温，搅拌2小时。通过加入水猝灭反应物，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经制备型薄层层析纯化残余物，用在二氯甲烷中的12％甲醇展开，得到固体，用乙醚和乙酸乙酯(1∶1)研磨，得到125.2mg为米色固体的2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                                               mp 189-191℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.15(s，3H)，2.35(s，8H)，3.47(s，2H)，3.72(s，3H)，3.75(s，6H)，6.67(s，2H)，7.39(d，J＝8Hz，2H)，7.66(d，J＝8Hz，2H)，7.86(s，1H)，8.60(s，1H)，9.55(s，1H)；MS 530.2(M+H)+.
分析C29H31N5O3S-1.0H2O：
计算值：C，63.60；H，6.07；N，12.79。
实施例59
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{1-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-咪唑-5-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
在0-5℃下，向7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲酰基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200.6mg，0.44mmol)、1-甲基哌嗪(132.2mg，1.32mmol)在4.3mL二氯甲烷和1.1mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(559.5mg，2.64mmol)，随后加入0.13mL乙酸。把生成的反应混合物搅拌30分钟，使之温热至室温，搅拌5小时。通过加入水猝灭反应物，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇-在二氯甲烷中的20％甲醇的梯度液洗脱，得到145.2mg为灰白色固体的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{1-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-咪唑-5-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                         mp 234-235℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，2.41(s，8H)，3.59(s，2H)，3.77(s，3H)，3.85(s，3H)，7.14(s，1H)，7.37(s，1H)，7.63(s，1H)，7.75(s，1H)，8.60(s，1H)，9.74(s，1H)；MS 542.2，544.1(M+H)+.
分析C25H25Cl2N7OS-0.9H2O：
计算值：C，53.74；H，4.83；N，17.55。
实测值：C，53.39；H，4.61；N，17.45。
实施例60
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，0.42mmol)、1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪(87.0mg，0.65mmol)、9.7mg四(三苯膦)钯(0)和2.0mg碘化铜(I)在2mL三乙胺和7mL苯中的混合物在回流下加热5小时。把混合物冷却至室温，加入2mL甲醇，真空除去溶剂，经制备型薄层层析纯化残余物，用在二氯甲烷中的12％甲醇展开，得到固体，用含有几滴二氯甲烷中的乙醚研磨，得到89.6mg为黄色固体的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                                           mp 172-173℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.18(s，3H)，2.37(s，4H)，2.49(s，4H)，3.59(s，2H)，3.85(s，3H)，7.37(s，1H)，7.62(s，1H)，7.78(s，1H)，8.62(s，1H)，9.82(s 1H)；MS 486.1，488.1(M+H)+.
分析C23H21Cl2N5OS：
计算值：C，56.79；H，4.35；N，14.40。
实测值：C，56.39；H，4.28；N，14.19。
实施例61
2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将在四氢呋喃中的2M二甲胺(1.13mL，2.25mmol)和2-(4-甲酰基苯基)-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，0.45mmol)在4.5mL二氯甲烷和1.1mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(572.2mg，2.70mmol)。在0℃下搅拌5分钟后，加入0.13mL乙酸，使反应混合物温热至室温，搅拌17小时。通过加入水猝灭反应物，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用在二氯甲烷中的1％甲醇-在二氯甲烷中的10％甲醇的梯度液洗脱，得到147.2mg为黄色固体的2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                        mp 199-201℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.15(s，6H)，3.41(s，2H)，3.72(s，3H)，3.75(s，6H)，6.67(s，2H)，7.39(d，J＝8Hz，2H)，7.66(d，J＝8Hz，2H)，7.87(s，1H)，8.60(s，1H)，9.54(s，1H)；MS 475.2(M+H)+.
分析C26H26N4O3S-0.6H2O：
计算值：C，64.34；H，5.65；N，11.54。
实测值：C，64.19；H，5.68；N，11.49。
实施例62
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
在0℃下，向2-(4-甲酰基苯基)-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(312mg，0.69mmol)和1.73mL在四氢呋喃中的2M二甲胺(3.45mmol)在6.9mL二氯甲烷和1.7mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(877mg，4.14mmol)。在0℃下搅拌5分钟后，加入0.20mL乙酸，使反应混合物温热至室温，搅拌17小时。通过加入水猝灭反应物，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。经硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用在二氯甲烷中的1％-10％甲醇的梯度液洗脱，得到固体，用己烷洗涤，得到222mg为褐色固体的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                         mp 224-225℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，6H)，3.44(s，2H)，3.86(s，3H)，7.37(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.68(d，J＝8Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.90(s，1H)，8.60(s，1H)，9.73(s，1H)；MS 483.1，485.1(M+H)+.
分析C24H20Cl2N4OS-0.5H2O：
计算值：C，58.54；H，4.30；N，11.38。
实测值：C，58.45；H，4.20；N，11.27。
用几个标准药理学(harmacological)实验方法评价本发明代表性化合物表明本发明化合物具有显著的抗增殖活性并且为蛋白酪氨酸激酶的抑制剂。基于在标准药理学实验方法中显示的活性，因此，本发明的化合物用作抗肿瘤药物。尤其是这些化合物用于治疗、抑制肿瘤的生长或根除肿瘤，所述肿瘤包括例如乳腺癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌和皮肤癌等。
除了具有抗肿瘤性质，本发明的化合物被期望用于治疗多种与蛋白酪氨酸激酶有关的疾病，包括(但不限于)骨关节炎、再狭窄、动脉粥样硬化、纤维组织形成、血管纤维瘤、血管瘤、糖尿病、急性和慢性肾病、卡波济氏肉瘤、动脉粥样化、新生血管性青光眼、与斑疹退化有关的新血管生成、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、移植排斥、T-细胞介导的过敏性疾病，包括谷胶敏感的肠疾病(腹腔疾病)、接触和延迟型过敏、牛皮癣、接触性皮炎、避免局部缺血或再灌注损伤例如器官移植期间遭受的损伤，中风或心肌梗塞形成、移植耐受感应、狼疮、移植物抗宿主疾病、肾小球性肾炎、血清病、呼吸和皮肤变态反应、自身免疫性脱发、恶性贫血、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性甲状腺机能亢进、阿狄森氏病、多发性硬化、炎性肠疾病、急性炎性应答(例如急性呼吸窘迫综合征)、贝切特氏综合征、特应性皮炎、全身性硬化和湿疹。
实施例63
N-(6-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺
将7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(332mg，0.95mmol)、乙酸酐(976mg，9.5mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(140mg，1.14mmol)在3mL吡啶中的混合物在回流下加热2小时。把混合物冷却至室温，真空浓缩。加入二氯甲烷和水，提取有机层，经硫酸镁干燥，过滤。真空浓缩滤液，经层析纯化残余物，用在二氯甲烷中的2％甲醇洗脱，得到280mg为白色固体的N-(6-氰基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺，
                                                      mp 202-204℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，3.95(s，3H)，7.69(d，J＝6Hz，1H)，7.84(s，2H)，8.35(d，J＝6Hz，1H)，9.11(s，1H)；MS 392.0(M+H)+.
分析C17H11Cl2N3O2S：
计算值：C，52.05；H，2.83；N，10.71。
实测值：C，52.44；H，2.93；N，10.45。
实施例64
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(E)-2-苯基乙烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-5-腈(250mg，0.53mmol)、E-苯乙烯基硼酸(90mg，0.60mmol)、20mg四(三苯膦)钯(0)、390mg磷酸钾和0.1mL水在3mL甲苯中的混合物在110℃下加热过夜。把混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯和水。经过滤收集固体，溶于甲醇和二氯甲烷的热混合物中并通过硅藻土。真空浓缩滤液并干燥，得到48mg为浅黄色固体的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(E)-2-苯基乙烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。分离乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，经层析纯化残余物，用在二氯甲烷中的0-5％甲醇的梯度液洗脱。浓缩流分，用热乙醚研磨固体，过滤并干燥，得到另外49mg产物，
                  mp 236-238℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，7.15(d，J＝16Hz，1H)，7.31-7.42(m，4H)，7.54(d，J＝16Hz，1H)，7.56-7.65(m，3H)，7.77(s，1H)，8.58(s，1H)，9.66(s，1H)；HRMS 452.0.3872(M+H)+.
实施例65
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]乙炔基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
将7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(1H-吡唑-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(57mg，0.13mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(24mg，0.13mmol)和碳酸铯(42mg，0.13mmol)在1mL二甲基甲酰胺中的混合物在50℃下加热过夜。把混合物冷却至室温，然后加入到水中。经过滤收集生成的沉淀。经快速柱层析纯化收集的固体，用1∶7甲醇∶乙酸乙酯洗脱，得到50mg为黄色固体的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]乙炔基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，mp大于200℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ2.44(br s，4H)，2.62(t，2H)，3.53(br s，4H)，3.81(s，3H)，4.23(br s，2H)，6.77(s，1H)，7.57(s，1H)，7.71(s，1H)，7.80(br，1H)，8.24(br，1H)，8.37(s，1H)，13.36(br s，1H)；MS 553.1(M+H)+.
实施例66
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(E)-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
向1，2，3-三唑(50□L，0.81mmol)和氢氧化铯单水合物(18mg，0.11mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中的混合物中缓慢加入7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-乙炔基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈(200mg，0.54mmol)。把混合物加热至120℃反应12小时，冷却至室温，在水和乙酸乙酯之间分配。用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，真空浓缩。经快速柱层析纯化残余物，用在二氯甲烷中的甲醇(0-2％)的梯度液洗脱，得到90mg(38％)为黄色固体的7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(E)-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈，
                                mp 315-316℃；1H NMR(DMSO-d6-TFA)δ3.88(s，3H)，7.50(s，1H)，7.65(d，J＝14Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.88(s，1H)，8.15(s，2H)，8.32(d，J＝14Hz，1H)，9.01(s，1H)；MS 443.0(M+H)+.
分析C19H12Cl2N6OS-0.1CH2Cl2：
计算值：C，50.77；H，2.72；N，18.60。
实测值：C，50.54；H，2.32；N，18.25。
实施例67
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基-2-呋喃基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例37那样制备，MS 441.1，446.1(M+H)+，mp＞250。
实施例68
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-呋喃基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例36那样制备，MS 488.1，490.1 mp 187-189。
实施例69
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-呋喃基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 527.9，529.9(M+H)+，mp 215-217。
实施例70
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 552.0(M+H)+，mp 198-200。
实施例71
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，HRMS 452.0387 mp230分解。
实施例72
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 540(M+H)+，mp＞245。
实施例73
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例14那样制备，MS 469.0，471.1(M+H)+，mp 255-258。
实施例74
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 538.0，540.0(M+H)+，mp 178-180。
实施例75
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 483.0，485.0(M+H)+，mp 204-206。
实施例76
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 473.0，475.0(M+H)+，mp 200-202。
实施例77
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例36那样制备，MS 503.8，505.8(M+H)+，mp 213-217。
实施例78
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲酰基噻吩-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例14那样制备，MS 459.9(M+H)+，mp 128-130。
实施例79
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基噻吩-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例37那样制备，MS 459.9，461.8(M+H)+，mp＞245。
实施例80
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 488.9，490.9(M+H)+，mp 184-186。
实施例81
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 544.0，546.0(M+H)+，软化182，mp200-202。
实施例82
7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例47那样制备，MS 523.8(M+H)+，mp 290-291。
实施例83
7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例14那样制备，MS 573.3(M+H)+，mp 150-152。
实施例84
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 544.2(M+H)+，mp 218-219。
实施例85
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 554.3(M+H)+，mp 205分解。
实施例86
7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[4-(吗啉-4-基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例21那样制备，MS 535.3，537.2(M+H)+，mp 195-200。
实施例87
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-({6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例21那样制备，MS 508.2，510.2(M+H)+，mp 190-191。
实施例88
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]噻吩-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 486.8，488.8(M+H)+，mp 210-212。
实施例89
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 546.1(M+H)+，mp 128-130。
实施例90
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(1H-吡咯-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-‘6-腈
如实施例14那样制备，MS 415.0(M+H)+，mp＞245。
实施例91
7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例21那样制备，MS 479.0，481.1(M+H)+，mp 204-207。
实施例92
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 513.0(M+H)+，mp 162-164。
实施例93
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-({[2-(甲硫基)乙基]氨基}甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 527.0(M-H)-，mp 154-156。
实施例94
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(硫代吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 541.0(M+H)+，mp 198-201。
实施例95
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 524.1(M+H)+，mp 218-220。
实施例96
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-吗啉-4-基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例36那样制备，MS 511.0，513.0(M+H)+，mp＞250。
实施例97
7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例14那样制备，MS 502.0(M+H)+，mp 279-281。
实施例98
7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 559.0(M+H)+，mp 200-203。
实施例99
7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 585.0(M+H)+，mp 221-224。
实施例100
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-({5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例21那样制备，MS 508.0(M+H)+，mp 215-217。
实施例101
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(1H-吡唑-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例34那样制备，MS 440.0(M+H)+，mp+200分解。
实施例102
7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例1那样制备，MS 445.8，447.8(M+H)+，mp 230-233。
实施例103
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例36那样制备，MS 539.0(M+H)+，mp 229-232。
实施例104
2-{4-[(丁基氨基)甲基]苯基}-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 511.0(M+H)+，mp 167-169。
实施例105
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 557.0(M+H)+，mp 242-245。
实施例106
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 511.0(M+H)+，mp 160-162。
实施例107
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(3-羟基丙基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 513.1(M+H)+，mp 141-143。
实施例108
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例36那样制备，MS 526.0，528.0(M+H)+，mp 227-229。
实施例109
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例36那样制备，MS 512.1，514.1(M+H)+，mp 225-227。
实施例110
7-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例1那样制备，MS 489.9，491.9(M+H)+，mp 232-233。
实施例111
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 573.1(M+H)+，mp＞245。
实施例112
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 601.2(M+H)+，mp 245-247。
实施例113
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 600.2(M+H)+，mp 238-240。
实施例114
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 552.2(M+H)+，mp 165-168。
实施例115
7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例14那样制备，MS 424.0，426.1(M+H)+，mp 170-171。
实施例116
7-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例14那样制备，MS 468.1，470.1(M+H)+，mp＞245。
实施例117
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例20那样制备，MS 552.1，554.1(M+H)+，mp 240-243分解。
实施例118
7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[3-(二乙基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例21那样制备，MS 507.1，509.2(M+H)+，mp 190-194。
实施例119
7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 508.1，510.1(M+H}+，mp 245-247。
实施例120
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 630.1(M+H)+，mp 176-179。
实施例121
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 525.1(M+H)+，mp 195-197。
实施例122
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 602.1(M+H)+，mp 211-213。
实施例123
7-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 552.2，554.2(M+H)+，mp 227-229。
实施例124
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 615.1(M+H)+，mp 105-107。
实施例125
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡咯-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例65那样制备，MS 486.2(M+H)+，mp 230分解。
实施例126
7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例50那样制备，MS 439.2，441.1(M+H)+，mp 239-241。
实施例127
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例21那样制备，MS 454.1(M+H)+，mp＞260。
实施例128
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例36那样制备，MS 484.1，486.1(M+H)+，mp 221-223。
实施例129
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例14那样制备，MS 416.0(M+H)+，mp+250分解。
实施例130
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]乙炔基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例65那样制备，MS 484.0(M+H)+，mp 172.5。
实施例131
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例65那样制备，MS 529.1(M+H)+，mp 155.2。
实施例132
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例36那样制备，MS 484.0，486.0(M+H)+，mp 229-231。
实施例133
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例36那样制备，MS 512.0，514.0(M+H)+，mp 192-193。
实施例134
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例14那样制备，MS 497.0，499.0(M+H)+，mp 196-197。
实施例135
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例60那样制备，MS 460.0(M+H)+，mp+250分解。
实施例136
4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
如实施例14那样制备，MS 497.1，499.0(M+H)+，mp 246-249。
实施例137
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例15那样制备，MS 528.1，530.1(M+H)+，mp 189-192。
实施例138
7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基-3-呋喃基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈
如实施例14那样制备，MS 444.0，446.0(M+H)+，mp 223-224。
所采用的试验方法和得到的结果显示如下：
不依赖贴壁Src转化成纤维细胞增殖试验
用含控制v-Src/Huc-Src融合基因的CMV启动子的质粒稳定转化Rat2成纤维细胞被用于测量Src依赖悬浮液生长，其中人c-Src的催化结构域被插入以替代v-Src基因中的v-Src催化结构域。第1天用10000细胞/每孔接种Ultra-低群集板(cluster plates(Costar#3474)。第二天以10微摩尔-0.009微摩尔两倍系列的稀释液加入化合物并在第5天加入MTS试剂(Promega)(100微升的MTS/培养基混合液+100微升已存在于细胞上的培养基)并在490nm下测量吸收度。如下分析结果，按照下面得到增殖(微摩尔单位)的IC50。％抑制率＝(Abs490nm样品组-空白组)/(Abs490nm无化合物对照组-空白组)×100％。对本发明代表性化合物得到的结果列于表1。所给出化合物的多个纪录表明对其进行了多次试验。
表1
  实施例   Src细胞IC50μM   Src细胞10μM下的％抑制率   Src细胞100μM下的％抑制率
  12345678910111213141516171819202122232425   nt＞10373.15.6203923，230.660.56，0.260.670.371.0＞101.032，321.05.63.81.1 31332334 3
表1
  实施例   Src细胞IC50μM   Src细胞10μM下的％抑制率   Src细胞100μM下的％抑制率
  262728293031323334353637383940414243444546474849   1.05.917，5023，2535，351.50.888.60.981.61.10.36，0.49，0.450.850.71，0.430.562.4 19，2854226743014
表1
  实施例   Src细胞IC50μM   Src细胞10μM下的％抑制率   Src细胞100μM下的％抑制率
  50515253545556575859606162   7.49.91.51，1.013.93，2.200.165，0.2451.21，2.2910.10.217，0.2790.183，0.402 61459770
不依赖贴壁Lck转化成纤维细胞增殖试验
用含控制v-Src/Huc-Lck融合基因的CMV启动子的质粒稳定转化Rat2成纤维细胞被用于测量Src依赖悬浮液生长，其中人Lck的催化结构域被插入以替代v-Src基因中的v-Src催化结构域。第1天用10000细胞/每孔接种Ultra-低群集板(Costar#3474)。第二天以10微摩尔-0.009微摩尔两倍系列的稀释液加入化合物并在第5天加入MTS试剂(Promega)(100微升的MTS/培养基混合液+100微升已存在于细胞上的培养基)并在490nm下测量吸收度。如下分析结果，按照下面得到增殖(微摩尔单位)的IC50。％抑制率＝(Abs490nm样品组-空白组)/(Abs490nm无化合物对照组-空白组)×100％。对本发明代表性化合物得到的结果列于表2。所给出化合物的多个纪录表明对其进行了多次试验。
表2
  实施例   Lck细胞IC50μM
  3151617383958596162   320.350.22，0.089，0.0480.140.17，0.18，0.130.680.0480.27，0.320.017，0.015，0.0140.079
Src激酶试验
重组人Src酶得自PanVera(P3044)。对应于Cdk1的残基6-20的生物素化肽被用作底物(生物素-KVEKIGEGTYGVVYK-COOH)。采用铕/APC检测格式板(LANCE，Perkin Elmer)进行均相荧光共振能量传递激酶试验。Src酶(10ng)与生物素化肽(最后浓度2μM)、50mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、20μg/ml BSA、0.001％Brij-35(Sigma)、100μM ATP、1％DMSO混合。在37℃下使激酶反应液温育70分钟。用在30mM EDTA/25mM Hepes(pH 7.5)/10μg/mlBSA最后浓度下的EDTA终止反应。在50mM Hepes(pH 7.5)/2.0μg/ml BSA中，把混合液与Eu标记的抗-磷酸酪氨酸抗体PT66(PerkinElmer，AD0068)和链霉抗生物素Surelight-APC(Perkin Elmer，CR130-100)合并，并按照制造商的说明书温育30分钟。使用665nm下的荧光强度监测激酶反应的程度。所给出化合物的多个纪录表明对其进行了多次试验。对本发明代表性化合物得到的结果列于表3。
表3
  实施例   Src酶IC50nM   Src细胞IC50μM或者10μM下的％抑制率   Lck细胞IC50μM
  64656667686970717273747576777980818485878889   未试验未试验未试验未试验未试验54，507.3，9.2未试验9.4，15120，9426，1626.3，34.7未试验未试验未试验13，1423，26320，580，347未试验未试验未试验未试验   6.4，5.60.726％，26％3.7，3.76.1，6.02.8，3.40.68，0.581.6，0.901.3，0.701.4，1.11.5，0.981.5，0.974.9，2.62.4，1.52.4，2.80.79，0.582.3，2.43.33.3，3.164.95，2.352.4，2.31.5，1.21   7.4，7.9＞10＞10(n＝2)1.5，1.72.8，3.01.9，2.20.12，0.110.20，0.110.12，0.0771.2，1.10.6.0.510.32，0.270.91，0.991.9，1.71.5，1.60.074，0.0730.18，0.223.40.51，1.850.16，0.251，1.0，1.06
  909293949596100101103104105106107108109111112113114117119120121122123124125127128129130131132133134   未试验8.8，1115，1658，468.4，8.3，6.9，5.3未试验未试验未试验11，9.610，128.5，7.010，6.69，1113，12未试验16，16未试验未试验未试验15，1151，48未试验未试验18，23943，1020未试验未试验未试验66，69未试验未试验未试验11，15未试验7.6，10   2.6，3.10.829，0.4861.22，0.6385.52，2.92，3.170.614，0.185，0.221＞10(n＝2)＞10(n＝2)0.804，0.8100.401，0.4450.837，0.9390.473，0.5500.495，0.561，0.313，0.2100.531，0.5430.474，0.319＞100.572，0.411＞10，5.7862，18％0.598，0.2450.388，0.2743.51，1.755.6，2.241，2.19，2.160.733，1.68，2.01＞10(n＝2)0.914，0.576＞10(n＝2)0％，9％2.1，0.793.23，2.195.59，3.2016％，17％0.777，0.5150.436，0.2890.505，0.337   2.7，2.40.145，0.1030.341，0.2760.932，0.907，1.170.193，0.133，0.1685.88，1.803.34，1.930.938，0.8040.058，0.0710.252，0.2350.222，0.2350.103，0.095，0.058，0.0710.063，0.0650.201，0.2404.50.283，0.428＞10(n＝2)＞10，＞100.156，0.1740.129，0.1711.22，1.348.9，＞100.525，0.576，0.9510.897，1.08，1.563.23，4.690.803，1.88＞10，5.8＞100.539，0.5571.46，1.403.64，4.07＞10(n＝2)0.112，0.0960.082，0.0970.13，0.17
  136137   未试验未试验   5.53，1.51，1.690.303，0.211   0.463，.331，0.3410.067，0.053
Raf/Mek激酶级联试验
Raf-1(c-Raf)被用于使无活性的GST-MEK-1磷酸化和激活，后者可使无活性的p42 GST-MARP磷酸化和激活，接着p42 GST-MARP通过得自Sigma(目录号77439219041)试剂的磷酸-特异性抗体测量TEY序列(aa’s 202-204)的磷酸化，所述试剂为：Sf9昆虫细胞溶胞液含充分长度6his-标记的重组人c-Raf。(特异活性：～200U/ml)。人无活性Mek-1-GST和人GST-MAP激酶(在E.coli中产生重组蛋白)。
储备液Raf/Mek级联试验：
1.试验稀释缓冲液(ADB)：20mM MOPS(pH 7.2)、25mM β-甘油磷酸酯、5mM EGTA、1mM正钒酸钠、1mM二硫苏糖醇。
2.镁/ATP合剂：在ADB中500μM冷的ATP和75mM氯化镁。
4.活化激酶：人活化c-Raf．在每试验点0.4U下使用。
5.无活性GST-MEK1：在每试验点以0.1μg使用。
6.无活性GST-p42 MAP激酶：在每试验点以1.0μg使用。
储备液ELISA：
1.TBST-Tris(50mM，pH 7.5)、NaCl(150mM)、吐温-20(0.05％)
2.超级阻断剂(Pierce)
3.抗-GST Ab(Pharmacia)
4.抗-磷酸MARP(Sigma)
5.抗-小鼠Ab/铕缀合物(Wallac)
试验步骤：
第一阶段：GST-MEK和GST-MARK的c-Raf依赖性激活。
1.每试验加入20ml的ADB(即96孔板每孔)。
2.加入10ml的在ADB中的0.5mM冷的ATP和75mM氯化镁。
3.加入与1.6ml非活性MEK1(0.4mg/试验)一起的2ml的c-Raf(0.4U/试验)。
4.加入4ml非活性GST-p42 MAP激酶(1.0mg/试验)。
5.于30℃在振摇温育器上温育60分钟。
6.把这个混合物转移到用抗GST Ab包被的96孔板上(用a-GST涂Nunc免疫吸收板o/n，然后用Pierce Superblock阻断)。
7.于30℃在振摇温育器上温育60分钟
用TBST冲洗3X，加入抗-磷酸MAPK(Sigma)(1∶3000)
6.于30℃在振摇温育器上温育60分钟
7.用TBST冲洗3X，加入抗-小鼠Ab/铕缀合物(Wallac)(1∶500)。
8.于30℃在振摇温育器上温育60分钟。
9.用TBST冲洗3X，在Wallac Victor型板读数器读板。
10.以Excel收集数据分析单点和IC50测定。
单点试验-在10mg/ml的％抑制率(％抑制率＝1-cpd.治疗组样品/未治疗对照组)。IC50测定-在带有＞80％抑制率的单点试验的化合物下进行。通常，在半数log稀释液化合物浓度10□M-1nM下进行Raf/Mek试验(每一化合物浓度测定％抑制率)。所给出化合物的多个纪录表明对其进行了多次试验。测量Raf和/或Mek激酶抑制率得到的结果和本发明代表性化合物的结果列于表4。
Raf和/或Mek激酶抑制剂的细胞基础筛选
材料
细胞系：人类肿瘤细胞系LoVo(其已知通过低nM浓度的参比标准Ras抑制剂抑制生长)和人腺癌细胞系CaCo-2(其已知对相同的参比化合物有生长抗性)。
细胞培养基：含用L-谷氨酰胺和青霉素/链霉素补充的10％胎牛血清的RPMI 1640。
化合物：一般作为在100％DMSO中的10mM储备液提供。
生理盐水：150mM NaCl+V
三氯乙酸(TCA)：在水中50％(w/v)
硫氰酸胺B(SRB)：在1％乙酸中0.4％(w/v)
Tris基质：10mM在水中
方法
在96孔板上把细胞铺板，细胞系LoVo每孔2000细胞，BXPC3细胞系每孔1750细胞，细胞系WM266-4每孔1000细胞和细胞系CaCo-2每孔1500细胞。在培养基(200μl)中把细胞平铺并使之于37℃下粘附过夜。铺板24小时后，在0.5μl体积下直接加入化合物。对定性筛选(在25μM筛选化合物)，把化合物直接加入到细胞中。对定量筛选，化合物首先在DMSO中稀释以生成各种浓度的化合物或者参比标准：1、5、10和25μM。理想地是在规范的96孔板上制备稀释液，以便采用设置在0.5μl的多通道微移液器加入化合物。然后将细胞温育4天，之后采用12孔多支管通过在45度角下倾斜板移去培养基，然后垂直插入多支管以防止多支管扰乱板底部的细胞。然后采用8孔多通道移液器，向每孔加入200μl的生理盐水，随后小心加入50μl的50％TCA。然后在4℃下温育板2小时，之后如上那样采用相同技术移去上清液并用200μl水冲洗板两次。然后把板空气干燥，并小心加入50μl的SRB储备液，以完全覆盖每孔底部。采用8孔多通道移液器再次使用这一过程。室温下使SRB与固定的细胞温育15分钟，此后如上所述用多支管除去SRB并用1％乙酸每孔每次350μl冲洗板两次。然后空气干燥板，此后通过加入200μl Tris基质，使结合的SRB自蛋白释放。通过在旋涡器上放入板15-30分钟，以利于使SRB再增溶。采用微滴定板读数器在550-562nm下测定每孔吸收度。
每个化合物或其稀释液重复进行三次。通过目测检验数据的异常值。每板应具有“0”对照组(仅有媒介组)。
定性筛选：为计算25μM下化合物的％抑制率，采用下式：1-(于25μM化合物下的实验吸收度/“0”对照组吸收度)×100＝25μM下的％抑制率。25μM下具有＞50％抑制率的化合物进入定量试验。
定量试验：通过以化合物的浓度对相应浓度下计算的平均吸收度作图绘制标准曲线。曲线被绘制并且曲线通过在“0”对照组孔下观察到的50％吸收度时的浓度为对所述化合物计算的IC50。所给出化合物的多个纪录表明对其进行了多次试验。对本发明代表性化合物得到的结果列于表4。
表4
  实施例   Raf/MEK酶IC50nM   Lovo细胞IC50μM   BXPC3细胞IC50μM   WM266-4细胞IC50μM
  8386919899118   41221，3324755.64.5未试验   0.036，0.0380.094，0.1600.0640.0330.0390.073   ＞10.350.0920.0380.0410.071   ＞10.350.095，0.0850.04＞1未试验

Claims (32)

1.一种式(Ia)或式(Ib)的化合物或其S-氧化物或S-二氧化物或其药学上可接受的盐
其中：
X为-NH-、-NR4、-O-、-S(O)m-、-NHCH2-；
m为0-2的整数；
n为2-5的整数；
q为0-5的整数；
R1为由1-4个选自以下的取代基任选取代的苯环：-J、-NO2、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-S(O)mR4、-NR4R4、-NR4S(O)mR4、-OR6OR4、-OR6NR4R4、-N(R4)R6OR4、-N(R4)R6NR4R4、-NR4C(O)R4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R4、-OC(O)R4、-OC(O)OR4、-OC(O)NR4R4、NR4C(O)R4、-NR4C(O)OR4、-NR4C(O)NR4R4、-R5OR4、-R5NR4R4、-R5S(O)mR4、-R5C(O)R4、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)OR4、-R5OC(O)NR4R4、-R5NR4C(O)R4、-R5NR4C(O)OR4、-R5NR4C(O)NR4R4或者YR7；
R2为-H、-R3、-J、-C(O)XR3、-CHO，其中R3基团可由一个或更多个选自以下的基团取代：-C(O)XR8、-CHO、-C(O)Q、1，3-二氧戊环、-R8、-(C(R9)2)qXR8、-(C(R9)2)qQ、-X(C(R9)2)nXR8、-X(C(R9)2)nQ或-X(C(R9)2)qR8；
R3为1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的顺式链烯基、2-6个碳原子的反式链烯基、2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基；
R4为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的顺式链烯基、2-6个碳原子的反式链烯基或者2-6个碳原子的链炔基；
R5为包括1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子的链炔基的二价基团；
R6为2-6个碳原子的二价烷基；
R7为3-7个碳原子的环烷基环、芳基或杂芳基环、稠合于1-3个芳基或杂芳基环的芳基或杂芳基，其中芳基、环烷基或杂芳基环的任何一个可由1-4个选自以下的取代基任选取代：-H、-芳基、-CH2-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-S(O)m-芳基、-J、-NO2、-CN、-N3、-CHO、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-S(O)mR4、-NR4R4、-NR4S(O)mR4、-OR6OR4、-OR6NR4R4、-N(R4)R6OR4、-N(R4)R6NR4R4、-NR4C(O)R4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR4R4、-OC(O)R4-、-OC(O)OR4、-OC(O)NR4R4、-NR4C(O)R4、-NR4C(O)OR4、-NR4C(O)NR4R4、-R5OR4、R5NR4R4、-R5S(O)mR4、-R5C(O)R4、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NR4R4、-R5C(O)R4、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)OR4、-R5OC(O)NR4R4、-R5NR4C(O)R4、-R5NR4C(O)OR4或-R5NR4C(O)NR4R4；
R8为-H、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的顺式链烯基、2-6个碳原子的反式链烯基、2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基；
R9为-R4或-F；
Y为-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-C(OH)H-、-X(C(R9)2)q-、-(C(R9)2)q-、-(C(R9)2)qX-、-C≡C-、顺式和反式--CH＝CH-和3-10个碳原子的环烷基；
Q为NZZ’，其中Z和Z’可为相同或不同的并且可以为H、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基；
Z和Z’与它们所连接的氮一起可形成可包含另外的选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基环，它们可在碳或氮上被-R4任选取代，或者在氮上被基团-(C(R9)2)nXR3、-(C(R9)2)nNZ”Z任选取代，或者在碳上被基团-(C(R9)2)qXR3、-(C(R9)2)qNZ”Z任选取代，
Z”和Z与它们所连接的氮一起可形成可包含另外的选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基环；
Z”和Z每一个可选自H、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基，和
J为氟、氯、溴和碘。
2.一种权利要求1的式Ia或Ib的化合物，其中X为NH。
3.一种权利要求1或权利要求2的式Ia或Ib的化合物，其中R1为由1-4个选自以下的取代基任选取代的苯环：-J、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4和YR7；和R7为由1-4个选自以下的取代基任选取代的芳基或杂芳基环：-H、-J、-CF3、-OCF3、-R4和OR4。
4.一种权利要求1或权利要求2的式Ia或Ib的化合物，其中R1为由1-4个选自-Cl、-R4和-OR4的取代基任选取代的苯环。
5.一种权利要求4的式Ia或Ib的化合物，其中R4为1-6个碳原子的烷基。
6.一种权利要求1的式Ia或Ib化合物，其中R2为取代的芳基或杂芳基，其中所述取代基可以为一个或更多个选自-(C(R9)2)qQ的基团。
7.一种权利要求6的式Ia或Ib的化合物，其中q为1-3。
8.一种权利要求6或权利要求7的式Ia或Ib的化合物，其中R9为H。
9.一种权利要求6-8中任何一项的式Ia或Ib的化合物，其中Q为NZZ’，其中Z和Z’可为相同或不同的并且可以是H、1-6个碳原子的烷基；或者Z和Z’与它们所连接的氮一起可形成可包含另外的选自氮和氧的杂原子的杂环基环，所述环可在氮或碳上被R4或者在碳上被(CH2)2OH取代。
10.一种权利要求1或权利要求2的式Ia或Ib的化合物，其中R2为R3，其中R3为2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基，其基团可被一个或更多个选自以下的基团取代：
-R8、-(CH2)qOR8、-(CH2)qNHR8、-(CH2)qN4R8、-(CH2)qQ、-O(CH2)nOR8、-NH(CH2)nOR8、-NR4(CH2)nOR8、-O(CH2)nNHR8、-NH(CH2)nNHR8、-NR4(CH2)nNHR8、-O(CH2)nNR4R8、-NH(CH2)nCR8、-NR4(CH2)nNR4R8、-O(CH2)nQ、-NH(CH2)nQ、-NR4(CH2)nQ、-O(CH2)qR8、-NH(CH2)qR8或-NR4(CH2)qR8；
R4为H、1-6个碳原子的烷基；
R8为-H、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的顺式链烯基、2-6个碳原子的反式链烯基、2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基；
Y为-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHSO2-、-S-、-O-、-NR4-；
Q为NZZ’，其中Z和Z’可为相同或不同的并且选自H、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基，和
Z和Z’与它们所连接的氮一起可形成可包含另外的选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基环，并且可包括吗啉、哌嗪、哌啶，它们可在碳或氮上被-R4任选取代，或者在氮上被基团-(CH2)nOR3、-(CH2)nNHR3、-(CH2)nNR4R3、-(CH2)nNZ”Z任选取代，或者在碳上被基团-(CH2)qOR3、-(CH2)qNHR3、-(CH2)qNR4R3、-(CH2)qNZ”Z任选取代，
Z和Z”可为相同或不同的并且选自H、1-6个碳原子的烷基，
Z”和Z与它们所连接的氮一起可形成可包含另外的选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基环。
11.一种权利要求1的化合物，它为以下化合物之一：
1. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
2. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
3. 2-溴-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
4. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
5. 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
6. 4-[(3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
7. 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
8. 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
9. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
10. 7-[(2，4-二氯苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
11. 7-[(2，4-二氯苯氧基)]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
12. 7-[(2，4-二氯苯基)硫代]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
13. 7-[(2，4-二氯苄基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
14. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
15. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
16. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
17. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
18. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
19. 4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}苯甲酸；
20. 4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}苯甲酰胺；
21. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
22. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-2-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
23. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
24. 2-(1-苯并呋喃-2-基)-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
25. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(3-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
26. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
27. 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
28. 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
29. 4-[5-氰基-4-(3，4，5-三甲氧基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]-丁酸甲酯；
30. 2-(4-羟基丁基)-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
31. 2-[4-(4-吗啉基)丁基]-4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
32. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
33. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-乙炔基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
34. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
35.7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
36. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
37. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基噻吩-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
38. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
39. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(吗啉-4-基甲基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
40. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
41. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(羟基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
42. 2-碘-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
43. 2-(4-甲酰基苯基)-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
44. 2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
45. 2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
46. 2-[4-(羟基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
47. 2-碘-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
48. 2-溴-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
49. 7-[(4-苯氧基苯基)氨基]-2-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
50.(2E)-3-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}丙-2-烯酸叔丁基酯；
51. 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
52. 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
53.(2E)-3-(6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)丙-2-烯酸酯；
54. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲酰基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
55. 2-(4-甲酰基苯基)-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
56. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(1E)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙-1-烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
57. 2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
58. 2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
59. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{1-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-咪唑-5-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
60. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
61. 2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
62. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
63. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
64. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
65. 7-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
66. 7-[(2-氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
67. 2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}7-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
68. 7-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
69. 7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-{4[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
70. 7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
71. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[6-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)吡啶-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
72. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
73. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)呋喃-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；或
74. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]呋喃-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
12.一种权利要求1的化合物，它为以下化合物之一：
1. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
2. 2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
3. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
4. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
5. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
6. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
7. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
8. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(吗啉-4-基甲基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；或
9. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
13.一种权利要求1要求的式(Ia)或式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐
Figure A2003801039010011C1
其中：
X为-NH-
n＝2-5
q＝1-3
R1为由1-4个选自-Cl、-R4、-OR4的取代基任选取代的苯环；
R2为取代的芳基或杂芳基，其中所述取代基可为一个或更多个选自-(C(R9)2)qQ的基团；
R4为1-6个碳原子的烷基；
R9为H；
Q为NZZ’，其中Z和Z’可为相同或不同的并且可以为H、1-6个碳原子的烷基；
Z和Z’与它们所连接的氮一起可形成可包含另外的选自氮和氧的杂原子的杂环基环，所述环可在氮或碳上被R4取代或者在碳上被-(CH2)2OH取代。
14.一种权利要求13的化合物，它为以下化合物之一：
1. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
2. 2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
3. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
4. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
5. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
6. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
7. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
8. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(吗啉-4-基甲基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；或
9. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
15.一种权利要求1的式(Ia)和式(Ib)的化合物
Figure A2003801039010012C1
其中：
X为-NH-，
n为2-5的整数；
q为0-5的整数；
R1为由1-4个选自-J、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4和YR7的取代基任选取代的苯环；
R2为2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基；并且可由一个或更多个选自以下的基团取代：
-R8、-(CH2)qOR8、-(CH2)qNHR8、-(CH2)qNR4R8、-(CH2)qQ、-O(CH2)nOR8、-NH(CH2)nOR8、-NR4(CH2)nOR8、-O(CH2)nNHR8、-NH(CH2)nNHR8、-NR4(CH2)nNHR8、-O(CH2)nNR4R8、-NH(CH2)nCR8、-NR4(CH2)nNR4R8、-O(CH2)nQ、-NH(CH2)nQ、-NR4(CH2)nQ、-O(CH2)qR8、-NH(CH2)qR8或-NR4(CH2)qR8；
R3为1-6个碳原子的烷基；
R4为H、1-6个碳原子的烷基；
R7为由1-4个选自-H、-J、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4的取代基任选取代的芳基或杂芳基环；
R8为-H、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的顺式链烯基、2-6个碳原子的反式链烯基、2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基；
Y为-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHSO2-、-S-、-O-、-NR4-；
Q为NZZ’，其中Z和Z’可为相同或不同的并且选自H、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的链炔基、芳基或杂芳基，和
Z和Z’与它们所连接的氮一起可形成可包含另外的选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基环，并且可包括吗啉、哌嗪、哌啶，它们可在碳或氮上被-R4任选取代，或者在氮上被基团-(CH2)nOR3、-(CH2)nNHR3、-(CH2)nNR4R3、-(CH2)nNZ”Z任选取代，或者在碳上被基团-(CH2)qOR3、-(CH2)qNHR3、-(CH2)qNR4R3、-(CH2)qNZ”Z任选取代，
Z和Z”可为相同或不同的并且选自H、1-6个碳原子的烷基；
Z”和Z与它们所连接的氮一起可形成可包含另外的选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基环；
和J为氟、氯、溴和碘。
16.一种权利要求15的化合物，它为以下化合物之一：
1. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
2. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
3. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
4. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
5. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
6. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
7. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-2-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
8. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
9. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
10. 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
11. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-乙炔基噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
12. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
13. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
14. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
15. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(吗啉-4-基甲基)噻吩-3-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
16. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
17. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(羟基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
18. 2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
19. 2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
20. 2-[4-(羟基甲基)苯基]-7-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
21. 7-[(4-苯氧基苯基)氨基]-2-[(E)-2-吡啶-4-基乙烯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
22. 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
23. 4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-腈；
24. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲酰基-1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
25. 2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
26. 2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
27. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{1-甲基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-咪唑-5-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
28. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
29. 2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；或
30. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
17.一种权利要求1要求的化合物，它为以下式(Ic)、式(Id)、(Ie)或(If)的S-氧化物或S-二氧化物：
其中：X、R1和R2如在权利要求1中定义。
18.一种权利要求17的化合物，它为以下化合物之一：
1. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-1-氧代-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
2. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-1，1-二氧代-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
3. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-氧代-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
4. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1，1-二氧代-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
5. 2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1-氧代-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；或
6. 2-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-1，1-二氧代-7-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
19.一种治疗或抑制哺乳动物的病理学疾病或紊乱的方法，该方法包括提供给所述哺乳动物有效量的权利要求1-18中任何一项要求的式(Ia)或(Ib)的化合物或者其S-氧化物或S-二氧化物或者其药学上可接受的盐。
20.一种权利要求19的方法，其中所述病理学疾病或紊乱为癌症。
21.一种权利要求19的方法，其中所述病理学疾病或紊乱为中风。
22.一种权利要求19的方法，其中所述病理学疾病或紊乱为骨质疏松症。
23.一种权利要求19的方法，其中所述病理学疾病或紊乱为多囊性肾病。
24.一种权利要求19的方法，其中所述病理学疾病或紊乱包括自身免疫疾病、类风湿性关节炎或移植排斥反应。
25.一种权利要求19的方法，其中所述病理学疾病或紊乱为神经性疼痛。
26.一种药用组合物，它包含权利要求1-18中任何一项要求的式(Ia)和(Ib)的化合物或其S-氧化物或S-二氧化物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
27.一种用于制备如在权利要求1中定义的式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下之一：
a)使下式的化合物：
Figure A2003801039010018C1
或
Figure A2003801039010018C2
或其S-氧化物或S-二氧化物，其中R2如在权利要求1中定义，与式R1XH的化合物反应，其中R1和X如在权利要求1中定义，得到式(Ia)或(Ib)的化合物；
或者
b)使式Ia或Ib的化合物或其S-氧化物或者S-二氧化物反应，其中R2为活性取代基，得到式Ia或Ib的化合物，其中R2为如在权利要求1中定义的不同的取代基；
或者
c)将式(Ia)或(Ib)的化合物转化为其药学上可接受的盐。
28.一种制备权利要求1的式(Ia)和式(Ib)的化合物的方法，其中R2为碘，方法包括：
a)在降低的温度下，于惰性溶剂中，用碱处理式(a)或(a’)的化合物；
b)向步骤(a)的化合物中加入碘，形成式(b)或(b’)的化合物；和
Figure A2003801039010018C4
c)向步骤(b)的化合物中加入式R1XH的化合物，形成式(Ia)或(Ib)化合物，其中R2为碘。
29.一种式(b)或(b’)的化合物
Figure A2003801039010019C1
30.一种制备权利要求1的式(Ia)或(Ib)的化合物的方法，其中R2为溴，该方法包括：
a)在降低的温度下，于惰性溶剂中，用碱处理式(a)或(a’)的化合物；
Figure A2003801039010019C2
b)向步骤(a)的化合物中加入1，1-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷，形成式(z)或(z’)的化合物；和
Figure A2003801039010019C3
c)向步骤(b)的化合物中加入式R1XH的化合物，形成式(Ia)或(Ib)的化合物，其中R2为溴。
31.一种以下式(z)或(z’)的化合物
Figure A2003801039010020C1
32.一种权利要求1的化合物，它为以下化合物之一：
1. 7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
2. 7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
3. 7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[4-(吗啉-4-基丁-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
4. 7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
5. 7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
6. 7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
7. 7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-[3-(二乙基氨基)丙-1-炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
8. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基-2-呋喃基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
9. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)-2-呋喃基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
10. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-呋喃基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
11. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
12. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
13. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
14. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
15. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
16. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{3-[(二甲基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
17. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
18. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(1，3-二氧戊环-2-基)噻吩-2-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
19. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(2-甲酰基噻吩-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
20. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基噻吩-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
21. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
22. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
23. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]噻吩-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
24. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
25. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-({6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
26. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]噻吩-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
27. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
28. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(1H-吡咯-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
29. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
30. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-({[2-(甲硫基)乙基]氨基}甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
31. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(硫代吗啉-4-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
32. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
33. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-吗啉-4-基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
34. 7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
35. 7-({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]苯基}氨基)-2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
36. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-({5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
37. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(1H-吡唑-4-基乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
38. 7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
39. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
40. 2-{4-[(丁基氨基)甲基]苯基}-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
41. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
42. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(二乙基氨基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
43. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(3-羟基丙基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
44. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[5-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
45. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
46. 7-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
47. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
48. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
49. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
50. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4{[(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
51. 7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
52. 7-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-2-(4-甲酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
53. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
54. 7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
55. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
56. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
57. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
58. 7-[(2，4-二氯-5-乙氧基苯基)氨基]-2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
59. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(4-{[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]甲基}苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
60. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡咯-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
61. 7-[(2，4-二氯苯基)氨基]-2-[4-(二甲基氨基)苯基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
62. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
63. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{6-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
64. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
65. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]乙炔基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
66. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
67. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二甲基氨基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
68. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(二乙基氨基)甲基]吡啶-2-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
69. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
70. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；
71. 4-{6-氰基-7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}-N，N-二甲基苯甲酰胺；
72. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-呋喃基}噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈；和
73. 7-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-2-(5-甲酰基-3-呋喃基)噻吩并[3，2-b]吡啶-6-腈。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020168927A1 (zh) * 2019-02-19 2020-08-27 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 含氮并环化合物、其制备方法及用途
WO2021057256A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种含氮并环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7276519B2 (en) * 2002-11-25 2007-10-02 Wyeth Thieno[3,2-b]pyridine-6-carbonitriles and thieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles as protein kinase inhibitors
FR2862647B1 (fr) * 2003-11-25 2008-07-04 Aventis Pharma Sa Derives de pyrazolyle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et de compositions pharmaceutiques les renfermant
MX2007001216A (es) * 2004-07-30 2007-03-23 Methylgene Inc Inhibidores de la senalizacion del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular y del receptor del factor de crecimiento del hepatocito.
GB0423653D0 (en) * 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
DK1904504T3 (da) 2005-05-20 2014-06-23 Methylgene Inc Inhibitorer af vegf-receptor- og hgf-receptorsignalering
JP5148499B2 (ja) * 2005-05-20 2013-02-20 メチルジーン インコーポレイテッド Ｖｅｇｆ受容体およびｈｇｆ受容体シグナル伝達の阻害剤
WO2007035428A1 (en) 2005-09-15 2007-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
AR056200A1 (es) * 2005-09-27 2007-09-26 Wyeth Corp Tieno [2,3-b]piridin-5-carbonitrilos como inhibidores de proteina quinasa
US7547782B2 (en) 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
US8003662B2 (en) * 2006-01-30 2011-08-23 Array Biopharma, Inc. Heterobicyclic thiophene compounds and methods of use
GB0601962D0 (en) * 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
WO2007089716A2 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 The Regents Of The University Of California Use of aminopyrimidine compounds in the treatment of immune disorders
US20090099356A1 (en) * 2006-02-08 2009-04-16 Wyeth Preparation of 7-alkenyl-3 quinolinecarbonitriles via a palladium mediated coupling reaction
WO2007146824A2 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Array Biopharma Inc. Quinoline compounds and methods of use
EP2069359B1 (en) * 2006-08-21 2014-11-12 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
ATE531720T1 (de) * 2006-08-21 2011-11-15 Genentech Inc Aza-benzofuranylverbindungen und anwendungsverfahren dafür
TW200821318A (en) * 2006-09-26 2008-05-16 Wyeth Corp Process for the preparation of 4-hydroxythieno[2,3-b]pyridine-5-carbonitriles
GB0714384D0 (en) * 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
AU2008293038B2 (en) 2007-08-29 2013-08-29 Mirati Therapeutics, Inc. Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
US20090118276A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Wyeth Thienopyrimidines, thienopyridines, and pyrrolopyrimidines as b-raf inhibitors
EP2240494B1 (en) * 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
AR070317A1 (es) * 2008-02-06 2010-03-31 Osi Pharm Inc Furo (3,2-c) piridina y tieno (3,2-c) piridinas
NZ589336A (en) * 2008-03-05 2011-12-22 Methylgene Inc Pyridine derivatives as inhibitors of protein tyrosine kinase activity
GB0811304D0 (en) * 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
KR20110029161A (ko) * 2008-07-01 2011-03-22 제넨테크, 인크. Ｍｅｋ 키나제 억제제로서의 비시클릭 헤테로사이클
TW201204733A (en) 2010-06-25 2012-02-01 Kowa Co Novel condensed pyridine or condensed pyrimidine derivative, and medicinal agent comprising same
SG10201805807PA (en) 2012-06-26 2018-08-30 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
SMT202000244T1 (it) 2013-01-15 2020-07-08 Incyte Holdings Corp Composti di tiazolocarbossammide e piridincarbossammide utili come inibitori di chinasi pim
KR101468207B1 (ko) * 2013-02-14 2014-12-01 한국화학연구원 신규한 싸이에노[3,2-b]피리딜 우레아 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CA2921959A1 (en) 2013-08-23 2015-02-26 Incyte Corporation Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
US11466027B2 (en) 2019-07-03 2022-10-11 H. Lundbeck A/S Modulators of the NMDA receptor
US11358971B2 (en) 2019-07-03 2022-06-14 H. Lundbeck A/S Prodrugs of modulators of the NMDA receptor
EP4288054A4 (en) * 2021-02-05 2025-01-01 Ptc Therapeutics Inc METHODS OF TREATMENT OF SPINOCEREBELLAR ATAXIA TYPE 3
EP4483954A1 (en) * 2023-06-29 2025-01-01 Masarykova Univerzita Substituted thieno [3,2-b]pyridines as inhibitors of protein kinases

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US45A (en) * 1836-10-11 Machine fob shelling cokm
EP0126970A3 (en) 1983-04-27 1985-11-06 Beecham Group Plc Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
EA005889B1 (ru) * 1997-11-11 2005-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные тиенопиримидина и тиенопиридина, полезные в качестве противораковых агентов
ES2457396T3 (es) * 1998-09-29 2014-04-25 Wyeth Holdings Llc 3-Cianoquinolinas sustituidas como inhibidores de las proteínas tirosina quinasas
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
GB9906566D0 (en) * 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE60009888T2 (de) * 1999-04-21 2005-04-21 Wyeth Corp Substituierte 3-cyano-[1.7], [1.5] und [1.8]naphthyridininhibitoren von tyrosin kinasen
ES2281372T3 (es) * 1999-12-29 2007-10-01 Wyeth Inhibidores de proteina-quinasa triciclicos.
AR035851A1 (es) * 2000-03-28 2004-07-21 Wyeth Corp 3-cianoquinolinas, 3-ciano-1,6-naftiridinas y 3-ciano-1,7-naftiridinas como inhibidoras de proteina quinasas
EP1287001B1 (en) * 2000-06-06 2004-09-29 Pfizer Products Inc. Thiophene derivatives useful as anticancer agents
US20020004511A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-10 Luzzio Michael Joseph Thiophene derivatives useful as anticancer agents
EP1337513A1 (en) * 2000-11-02 2003-08-27 AstraZeneca AB 4-substituted quinolines as antitumor agents
JP2005502643A (ja) 2001-08-10 2005-01-27 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト 白血病処置のための単独またはｓｔｉ５７１と組み合せたｃ−ｓｒｃインヒビターの使用

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020168927A1 (zh) * 2019-02-19 2020-08-27 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 含氮并环化合物、其制备方法及用途
CN113195469A (zh) * 2019-02-19 2021-07-30 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 含氮并环化合物、其制备方法及用途
CN113195469B (zh) * 2019-02-19 2024-05-24 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 含氮并环化合物、其制备方法及用途
WO2021057256A1 (zh) * 2019-09-29 2021-04-01 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种含氮并环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途

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