CN1813675A - 一种氢溴酸加兰他敏组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氢溴酸加兰他敏组合物及其制备方法。其特征在于，组分包括磺酸阳离子交换树脂和氢溴酸加兰他敏，重量比为：磺酸阳离子交换树脂∶氢溴酸加兰他敏＝2∶0.05～1。本发明的上述制剂，口服后由消化道内的K+、Na+等离子透过水不溶性高分子材料膜将离子交换树脂上的GH交换下，交换下的GH经扩散透过水不溶性高分子材料膜释出，入消化道，再被吸收，由于药物从树脂上的交换受树脂性质决定，可以达到缓释作用，经水不溶性高分子材料的扩散释药并呈零级动力学模式，释药受膜的厚度控制，因此可达到缓控释的目的，可达到一天口服1～6次，大大方便了病人。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有水仙花球茎提取物Reminyl(氢溴酸加兰他敏)galantamine hydrobromide)的组合物，尤其涉及一种氢溴酸加兰他敏口服(缓)控释组合物。
背景技术
老年性痴呆-阿尔茨海默氏病(Alzheimer disease，AD)是老年人中发病率较高的疾病之一，是一种可致患者认知功能(思考、记忆和推理等)逐渐丧失、严重影响患者日常生活和工作的疾病，本病不仅给患者带来很大痛苦，也给家属和社会带来很大的经济负担和护理负担。
现已知脑内乙酰胆碱含量与记忆密切有关，老年或痴呆病人脑内乙酰胆碱量减少。
补充胆碱药物能改善其记忆力和思维能力。但直接给予胆碱或卵磷脂并不能使脑中乙酰胆碱增加，因此能提高胆碱水平的乙酰胆碱酯酶抑制剂成为最有希望治疗该症的一种选择。
2001年，水仙花球茎提取物Reminyl(氢溴酸加兰他敏，galantaminehydrobromide，以下简称GH)被FDA批准在美国上市，用于治疗轻至中度阿尔茨海默氏型疾呆病。
氢溴酸加兰他敏属于第二代酰胆碱酯酶抑制剂药物，系可逆性乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，在体内易透过血脑屏障进入脑组织(分布于额、颞等与学习记忆有关的区域)，且脑中的浓度是外周血血浓度的2～3倍；选择性高、对中枢神经作用较强，它对神经元及红细胞中的AChE的抑制活性是血浆中AChE抑制活性的50倍；生物利用度高，口服片剂与静脉滴注及皮下注射在生物利用度方面无明显差异，且几乎无首过效应；不与蛋白质结合，和食物及其他药物同服不影响吸收；其清除半衰期为5～8h；长时间用药可有效提高认知功能。较毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明治疗范围广，毒性小，毒罩碱样作用微弱智暂。易为病人耐受且不良反应少。该药在一些国家、地区已经有过30多年的临床应用，用于治疗逆转神经肌肉阻滞、重症肌无力和幼儿脑型麻痹等。
目前在国外上市的加兰他敏是希雷与强生公司合作开发的化学合成药物，商品名为：Reminyl，其制剂有片剂(4、8和12mg三种规格片剂)、口服液(规格：4mg/ml)等，临床用于改善AD患者总体功能，可显著改善轻、中度早老年性痴呆病人的认知功能，延缓脑细胞功能减退的进程。加兰他敏于2000年7月被欧盟批准后在英国、爱尔兰首次上市，2001年获美国FDA许可用于治疗阿尔茨海默症，现已在25各国家上市。
但是，上述制剂均为非缓控释制剂，制剂作用时间短，常须日服3～4次，给患者带来很大的不便。因此，开发一种氢溴酸加兰他敏的缓释制剂，是患者所十分期望的。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种氢溴酸加兰他敏组合物及其制备方法，以克服现有制剂存在的缺陷，满足人们的需要。
本发明的氢溴酸加兰他敏组合物为一种缓释制剂，其组分包括磺酸阳离子交换树脂和氢溴酸加兰他敏，重量比为：磺酸阳离子交换树脂∶氢溴酸加兰他敏＝2∶0.05～1；
所说的磺酸阳离子交换树脂为一种聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂，可采用市售的产品；
本发明还涉及一种在上述的氢溴酸加兰他敏组合物外采用水不溶性的高分子材料包衣的氢溴酸加兰他敏缓控释制剂，水不溶性高分子材料为乙基纤维素或丙烯酸树脂，其重量为所述组合物重量的1～20％。
本发明还涉及一种以去离子水为赋形剂的含有氢溴酸加兰他敏组合物的缓释混悬剂，其重量体积浓度为0.5～15mg/ml。
本发明还涉及一种以去离子水为赋形剂的含有氢溴酸加兰他敏缓控释制剂的加兰他敏缓控释混悬剂，其重量体积浓度为0.5～15mg/ml。
按照本发明优选的技术方案，在上述的两种混悬剂中还包括：
丙二醇 1.0～5g/100ml
吐温-80 0.5～5g/100ml
蔗糖 10～100g/100ml
黄原胶 0.01～1.0g/100ml
尼泊金甲酯 0.05～0.07g/100ml
尼泊金丙酯 0.01～0.02g/100ml。
丙二醇的作用是湿润剂，吐温-80的作用是分散剂，蔗糖为甜味剂，黄原胶的作用是助悬剂，尼泊金甲酯和尼泊金丙酯为防腐剂。
本发明还涉及一种胶囊，所述胶囊中的内容物为氢溴酸加兰他敏缓控释制剂；
本发明还涉及一种片剂，包括治疗有效量的上述氢溴酸加兰他敏缓控释制剂和医药学上可接受的载体，所说的载体包括崩解剂，如硬脂酸镁、填充剂，如乳糖、粘接剂，如羟丙甲基纤维素等，一般的情况下，片剂中，加兰他敏缓控释制剂的重量含量为0.5～50％。
本发明的氢溴酸加兰他敏缓释组合物的制备方法包括如下步骤：将氢溴酸加兰他敏加入含有180～220目的磺酸阳离子交换树脂与水的混悬液中，在40～60℃下加热搅拌1～24小时，过滤，干燥，得氢溴酸加兰他敏缓控释组合物；
混悬液中，磺酸阳离子交换树脂的体积重量含量为0.05～0.5g/ml，磺酸阳离子交换树脂∶氢溴酸加兰他敏＝2∶0.005～1，重量比；
进一步，将所说的氢溴酸加兰他敏缓释组合物加入含有0.5～2g/ml水不溶性高分子材料的环己烷溶液，加热搅拌至回流温度，保温0.1～1小时，冷却至5～20℃，过滤，干燥，得采用水不溶性高分子材料包衣的氢溴酸加兰他敏缓控释制剂，所述水不溶性高分子材料为乙基纤维素或丙烯酸树脂；
水不溶性高分子材料的环己烷溶液中，所说的氢溴酸加兰他敏缓释组合物的体积重量比例为0.01～1.0克/ml；
本发明的以去离子水为赋形剂的含有氢溴酸加兰他敏缓释混悬剂和以去离子水为赋形剂的含有乙基纤维素包衣的氢溴酸加兰他敏缓控释混悬剂的制备方法，为常规的方法，将以含有氢溴酸加兰他敏缓释制剂或将含有水不溶性高分子材料包衣的氢溴酸加兰他敏缓控释制剂按照比例混悬于水中，或进一步加入丙二醇、吐温-80、蔗糖、黄原胶、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯搅拌混合而成。
本发明的胶囊和片剂可采用本领域公知的方法进行制备。
本发明的上述制剂，可以通过口服的形式施加于需要治疗的患者，剂量一般为20～30mg/人天，具体可根据患者的病情、年龄等由医师决定。
本发明的上述制剂，口服后由消化道内的K+、Na+等离子透过水不溶性高分子材料膜将离子交换树脂上的GH交换下，交换下的GH经扩散透过水不溶性高分子材料膜释出，入消化道，再被吸收，由于药物从树脂上的交换受树脂性质决定，可以达到缓释作用，经水不溶性高分子材料的扩散释药并呈零级动力学模式，释药受膜的厚度控制，因此可达到缓控释的目的，可达到一天口服1～6次，大大方便了病人。
附图说明
图1为氢溴酸加兰他敏缓控释混悬剂的体外释放曲线。
图2为氢溴酸加兰他敏缓释混悬剂的体外释放曲线。
图3为小鼠脑组织中氢溴酸加兰他敏对乙酰胆碱酯酶抑制曲线。
图4为氢溴酸加兰他敏缓释混悬剂和氢溴酸加兰他敏缓缓控释混悬剂的动物体内药一时曲线。
具体实施方式
实施例1
将5g的200目的磺酸阳离子交换树脂混悬于100ml去离子水中，加入2.5克氢溴酸加兰他敏，在60℃下加热搅拌2小时，过滤，干燥，得氢溴酸加兰他敏缓释组合物。
实施例2
将20g的200目的磺酸阳离子交换树脂混悬于60ml去离子水中，加入0.5克氢溴酸加兰他敏，在60℃下加热搅拌2小时，过滤，干燥，得氢溴酸加兰他敏缓释组合物。
实施例3
将5g实施例1的产物加入100ml含有0.5g乙基纤维素环己烷溶液，加热搅拌至回流温度，保温1小时，冷却至20℃，过滤，干燥，得采用乙基纤维素包衣的氢溴酸加兰他敏缓控释制剂。组分和重量份数如下：
磺酸阳离子交换树脂5g，氢溴酸加兰他敏2.5g，乙基纤维素0.5g。
实施例4
将0.5g的100目的磺酸阳离子交换树脂混悬于10ml去离子水中，加入0.05g氢溴酸加兰他敏，在60℃下加热搅拌2小时，过滤，干燥，得氢溴酸加兰他敏缓释组合物。
实施例5
将0.5g实施例4的产物加入50ml含有0.05g乙基纤维素环己烷溶液，加热搅拌至回流温度，保温0.1小时，冷却至5℃，过滤，干燥，得采用乙基纤维素包衣的氢溴酸加兰他敏缓控释制剂。组分和重量份数如下：磺酸阳离子交换树脂0.5g，氢溴酸加兰他敏0.05g，乙基纤维素0.05g。
实施例6
将1.5g实施例3的采用乙基纤维素包衣的氢溴酸加兰他敏缓控释制剂、1.5g丙二醇，0.2g吐温-80，50g蔗糖，0.05黄原胶，0.06g尼泊金甲酯和0.01g尼泊金丙酯加入100ml去离子水，即获得缓控释混悬剂。
实施例7
将1.5g实施例1的氢溴酸加兰他敏缓释组合物、1.5g丙二醇，0.2g吐温-80，50g蔗糖，0.05黄原胶，0.06g尼泊金甲酯和0.01g尼泊金丙酯加入100ml去离子水，即获得缓释混悬剂。
实施例8
将实施例3的氢溴酸加兰他敏缓控释制剂，采用常规的方法灌装于2号胶囊中，即获得胶囊剂。
实施例9
控释混悬剂的体外释药曲线：
取5ml实施例6的缓控释混悬剂(相当于GH 10mg)，释放介质为0.4mol/L KCl溶液500ml，水浴温度37℃±0.5℃，浆法，100r/min，定时取样，测定药物释出量，结果见表1和图1。(按中国药典2000年版二部附录XD释放度测定法中的第一法)。
从表1和图1可见GH缓控释混悬剂在K+离子作用下，在一段时间内能恒定的释放药物达12小时左右。而在休内有足量的Na+k+等阳离子，可达到一天口服1～2次，大大方便了病人。
表1氢溴酸加兰他敏缓控释混悬剂的体外释放试验结果(n＝6)
| 时间(h) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 12 |
| 平均累积释放率(％) | 55.88 | 64.22 | 70.03 | 72.92 | 76.45 | 77.31 | 78.51 | 80.78 | 81.62 |
实施例10
取5ml实施例7的缓释混悬剂(相当于GH 10mg)，释放介质为0.4mol/LKCl溶液500ml，水浴温度37℃±0.5℃，浆法，100r/min，定时取样，测定药物释出量，结果见表2和图2。(按中国药典2000年版二部附录XD释放度测定法中的第一法)。
由于药物通过树脂的骨架缓慢释放，不呈零级动力模式，而符合一级动力学模式。
表2缓释混悬剂的体外释放试验结果(n＝6)
| 时间(h) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 12 |
| 平均累积释放率(％) | 51.39 | 60.78 | 67.87 | 72.91 | 75.05 | 76.35 | 78.94 | 79.23 | 81.24 |
实施例11
小鼠单剂量口服HG(相当于GH4mg/kg)后定时取样，测定GH对乙酰胆碱酯酶的抑制率以及脑组织中的药代动力学。
从图3中可见，HG对酯酶的抑制率，脑组织中的HG浓度有关。
大鼠单剂量口服实施例7缓控释混悬剂或实施例6缓释混悬剂(相当于GH 4mg/ml)后，定时取样，测定血浆中GH的含量，其结果见表3和图4，图中，1为实施例7的缓释混悬剂，2为实施例6的缓控释混悬剂，从图4中可见，实施例7的HG缓释混悬剂和实施例6的缓控释混悬剂在动物体内具有缓控释效果。
表3
| 药动学参数 | 实施例6 | 实施例7 |
| Tmax(h)Cmax(μg·L-1)AUC0-12(n)(μg·h·L-1)AUC0-∞(μg·h·L-I)MRT0-12(6)(h)T1/2(h) | 1±0.5313.5±80.342111.7±160.5221.6±2.79.8±1.66.5±1.8 | 4±2.2219.6±130.462874.7±218.4631.4±2.514.76±2.38.8±2.14 |
Claims (10)
1.一种氢溴酸加兰他敏组合物，其特征在于，组分包括磺酸阳离子交换树脂和氢溴酸加兰他敏，重量比为：磺酸阳离子交换树脂∶氢溴酸加兰他敏＝2∶0.05～1。
2.根据权利要求1所述氢溴酸加兰他敏组合物，其特征在于，氢溴酸加兰他敏组合物外采用水不溶性的高分子材料包衣，水不溶性高分子材料为乙基纤维素或丙烯酸树脂，其重量为所述组合物重量的1～20％。
3.一种以去离子水为赋形剂的含有权利要求1的氢溴酸加兰他敏组合物的缓释混悬剂，其重量体积浓度为0.5～15mg/ml。
4.一种以去离子水为赋形剂的含有权利要求2的氢溴酸加兰他敏缓控释混悬剂，其重量体积浓度为0.5～15mg/ml。
5.根据权利要求3或4所述的缓释混悬剂，其特征在于，两种混悬剂中还包括：
丙二醇 1.0～5g/100ml
吐温-80 0.5～5g/100ml
蔗糖 10～100g/100ml
黄原胶 0.01～1.0g/100ml
尼泊金甲酯 0.05～0.07g/100ml
尼泊金丙酯 0.01～0.02g/100ml。
6.一种胶囊，其特征在于，胶囊中的内容物为权利要求2所述的氢溴酸加兰他敏组合物。
7.一种片剂，包括治疗有效量的权利要求2所述的氢溴酸加兰他敏组合物和医药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的片剂，其特征在于，片剂中，氢溴酸加兰他敏缓组合物的重量含量为0.5～50％。
9.根据权利要求1所述的氢溴酸加兰他敏组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将氢溴酸加兰他敏加入含有180～220目的磺酸阳离子交换树脂与水的混悬液中，在40～60℃下加热搅拌1～24小时，过滤，干燥，即得；
混悬液中，磺酸阳离子交换树脂的体积重量含量为0.05～0.5g/ml，磺酸阳离子交换树脂∶氢溴酸加兰他敏＝2∶0.005～1，重量比。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，还包括如下步骤，将所说的氢溴酸加兰他敏缓释组合物加入含有0.5～2g/ml水不溶性高分子材料的环己烷溶液，加热搅拌至回流温度，保温0.1～1小时，冷却至5～20℃，过滤，干燥，得采用水不溶性高分子材料包衣的氢溴酸加兰他敏缓控释制剂，所述水不溶性高分子材料为乙基纤维素或丙烯酸树脂；
水不溶性高分子材料的环己烷溶液中，所说的氢溴酸加兰他敏缓释组合物的体积重量比例为0.01～1.0克/ml。
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