CN103893109B - 一种托烷司琼的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种托烷司琼的药物组合物。该组合物包含托烷司琼的盐、卡波姆、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆、1-甲基-4-异丙基环己-3-醇及其他添加剂。该药物组合物在体外为液体状态，用于口腔粘膜后，转化为半固体的凝胶状态，是一种温敏凝胶。该组合物凝胶有一定的强度和生物粘附性，能够停留在用药部位，持续释放药物，且能够促使药物通过口腔粘膜吸收，发挥药效。

Description

一种托烷司琼的药物组合物

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种托烷司琼的药物组合物。

背景技术

托烷司琼化学名为：3-吲哚甲酸（8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3α-辛基）酯，是一种外周神经原及中枢神经系统5-羟色胺3（5-HT3）受体的强效、高选择性竞争拮抗剂。某些物质包括一些化疗药可激发内脏粘膜的类嗜铬细胞释放出5-羟色胺，从而诱发伴恶心的呕吐反射。本品主要通过选择性地阻断外周神经原突触前5-HT3受体而抑制呕吐反射，另外，其止吐作用也可能与其通过对中枢5-HT3受体的直接阻断而抑制最后区的迷走神经的刺激作用有关。

目前，上市的托烷司琼制剂有注射剂和普通口服制剂两种。注射剂存在必须由专业人员给患者实施给药、用药不便及药物半衰期短需要持续长时间给药的问题。而普通口服制剂存在以下不足：（1）生物利用度低、半衰期短，需要多次用药；（2）患者依从性差，由于放、化疗引起的呕吐非常剧烈，导致无法采用常规口服给药，经常是服用后很快呕吐出来，达不到有效治疗作用；（3）不良反应较多，有头痛，头昏、便秘，眩晕、疲劳和胃肠功能紊乱如腹痛和腹泻等。因此，临床需要一种患者使用方便、能确保疗效、减少不良反应的新型托烷司琼制剂。

CN1682721A提供了一种盐酸托烷司琼口腔崩解片制剂及其制备方法，是以盐酸托烷司琼为药物，以乳糖、甘露醇、交联聚维酮、硬脂酸镁、微晶纤维素、蒸馏水、甜菊糖为敷料，按一定的配比，采用湿法制粒压片法，制成硬度为1.0～3.5kg、放在口腔内1分钟内即可崩解。该文件提供的托烷司琼口腔崩解片不需要饮水，可给取水不方便的患者提供随时吞咽的止吐片剂。但该组合物制剂的不足之处在于：虽然用药时不需要饮水，但是盐酸托烷司琼口腔黏膜透过率较低，而该发明并未提供该组合物中的盐酸脱完司琼口腔粘膜吸收情况，因此属于速释口服给药制剂，仍然难以避免因呕吐导致的给药剂量损失。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种能够使药物在口腔中长时间滞留、药物缓慢释放并通过口轻粘膜迅速吸收的托烷司琼的药物组合物。

本发明的技术方案如下：

托烷司琼的药物组合物，重量百分比组成如下：

托烷司琼的盐1%～10%，卡波姆0.1%～2%，羟丙甲纤维素0.1%～1%，泊洛沙姆12%～25%，1-甲基-4-异丙基环己-3-醇0.6~0.9%，其他添加剂0～5%，水余量。

上述的托烷司琼的盐自盐酸托烷司琼、枸橼酸托烷司琼、甲磺酸托烷司琼中的一种或几种。

上述卡波姆为选自卡波姆974P、卡波姆934、卡波姆940中的一种或几种的组合。

本发明优选卡波姆974P。

上述羟丙甲纤维素的甲氧基含量为16.5~30.0%，羟丙级含量为4.0~32.0%。

上述羟丙甲纤维素优选羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M、羟丙甲纤维素K100M中的一种或几种的组合。

上述羟丙甲纤维素进一步优选羟丙甲纤维素K4M。

上述泊洛沙姆选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或它们的组合。

上述泊洛沙姆进一步优选泊洛沙姆407。

上述其他添加剂是指防腐剂、pH调节剂或/和矫味剂。

上述托烷司琼的盐的药物组合物的pH值为3~7。

上述托烷司琼的盐的药物组合物，所述防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、山梨酸、苯甲酸、苯甲酸钠等中的一种或几种。

上述pH调节剂选盐酸、乳酸、维生素C、山梨酸、枸橼酸、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸一氢钠或磷酸二氢钠、三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种。

上述矫味剂选自蔗糖、果糖、阿斯巴坦、甜菊素、糖精、维生素C、木糖醇、桔子香精、水蜜桃香精、苹果香精、香蕉香精或菠萝香精中的一种或几种。

本发明的优选方案之一，托烷司琼的药物组合物，重量百分比组成如下：

本发明的优选方案之二，托烷司琼的药物组合物，重量百分比组成如下：

本发明的优选方案之三，托烷司琼的药物组合物，重量百分比组成如下：

本发明的优选方案之四，托烷司琼的药物组合物，重量百分比组成如下：

本发明的托烷司琼的药物组合物，制备方法如下：

取卡波姆，加入水中搅拌使分散，持续搅拌至完全溶解，加入托烷司琼的盐、1-甲基-4-异丙基环己-3-醇、防腐剂或/和矫味剂，完全溶解后，加入泊洛沙姆、羟丙甲纤维素，加水至全量，搅拌均匀后，通过胶体磨处理三次，于0~4℃放置至完全溶胀，药物组合物pH为3～7，或者用pH调节剂调节pH为3～7。

本发明的托烷司琼的药物组合物中主药是托烷司琼的盐、泊洛沙姆和卡波姆为基质、羟丙甲纤维素作释放速度调整剂，羟丙甲纤维素与卡波姆结合作为生物粘附材料、粘膜渗透促进剂为1-甲基-4-异丙基环己-3-醇，各成分协调作用，在特定的配比及pH条件下形成一种特定的药物组合。本发明的托烷司琼的药物组合物，在低温时为可流动的溶液状态，温度升高后转变成凝胶状态，尤其是在用于人体后，在体温的作用下可迅速转变成凝胶状态，可制成是凝胶剂或喷雾剂。制备各种剂型的制剂时，根据剂型的需要，可加入药学上可接受的辅料。这种制剂与现有托烷司琼口服药物制剂相比具有：缓释长效，减少用药次数，方便患者用药；克服因呕吐导致的口服给药失败的问题；减少不良反应的发生，安全性高。

本发明所述的托烷司琼药物组合物的优良效果进一步说明如下：

1．该组合物中，托烷司琼的盐释放后能够更好的透过粘膜吸收，有利于发挥疗效；

2．该组合物具有粘膜粘附性，使用后粘附在口腔粘膜表面，保持较长的时间，有利于药物透过粘膜吸收，保证疗效；

3．该组合物具有特定的缓释性能，可持续释放药物6小时，减少用药次数；

4．该组合物通过粘膜给药，解决了口服给药因呕吐导致的给药失败的问题，提高患者用药的顺应性。

更为详细的效果试验将在实施例中给详加说明。

附图说明

图1是实施例1、5、7和对比例3的组合物体外释放结果；

图2是实施例1、5、7和对比例1的药物口腔黏膜透过试验结果。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作详细的阐述,但不限于这些具体记载的实施例。为说明本发明的优良效果，还将列举对比例进行药物组合的有关性能试验对比。实施例和对比例中各组份用量均为重量百分比。

实施例1：盐酸托烷司琼药物组合物，处方组成如下：

制备方法：

取卡波姆974P，加入水中搅拌使分散，持续搅拌至完全溶解，加入盐酸托烷司琼、1-甲基-4-异丙基环己-3-醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙脂，完全溶解后，加入泊洛沙姆、羟丙甲纤维素，加水至全量，搅拌均匀后，通过胶体磨处理三次，于0~4℃放置至完全溶胀，必要时可用0.1mol/l的NaOH溶液和/或0.1mol/l的盐酸溶液调节pH为3～7，即得。

实施例2：甲磺酸托烷司琼药物组合物，处方组成如下：

制备方法同实施例1，所不同的是：取卡波姆974P，加入水中搅拌使分散，持续搅拌至完全溶解，加入甲磺酸托烷司琼、1-甲基-4-异丙基环己-3-醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙脂，完全溶解后，加入泊洛沙姆407、羟丙甲纤维素K4M，加水至全量。

实施例3：盐酸托烷司琼药物组合物，处方组成如下：

制备方法同实施例1，所不同的是：取卡波姆974P，加入水中搅拌使分散，持续搅拌至完全溶解，加入盐酸托烷司琼、1-甲基-4-异丙基环己-3-醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙脂、桔子香精，完全溶解后，加入泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙甲纤维素K4M，加水至全量。

实施例4：盐酸托烷司琼药物组合物，处方组成如下：

制备方法同实施例1，所不同的是：取卡波姆940，加入水中搅拌使分散，持续搅拌至完全溶解，加入盐酸托烷司琼、1-甲基-4-异丙基环己-3-醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙脂、苹果香精，完全溶解后，加入泊洛沙姆407、羟丙甲纤维素K4M，加水至全量。

实施例5：盐酸托烷司琼药物组合物，处方组成如下：

制备方法同实施例1，所不同的是：取卡波姆974P，加入水中搅拌使分散，持续搅拌至完全溶解，加入盐酸托烷司琼、1-甲基-4-异丙基环己-3-醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙脂、木糖醇，完全溶解后，加入泊洛沙姆407、羟丙甲纤维素K4M，加水至全量。

实施例6：盐酸托烷司琼药物组合物，处方组成如下：

制备方法同实施例1，所不同的是：取卡波姆934，加入水中搅拌使分散，持续搅拌至完全溶解，加入盐酸托烷司琼、1-甲基-4-异丙基环己-3-醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙脂，完全溶解后，加入泊洛沙姆、羟丙甲纤维素，加水至全量。

实施例7：盐酸托烷司琼药物组合物，处方组成如下：

制备方法同实施例1，所不同的是：取卡波姆974P，加入水中搅拌使分散，持续搅拌至完全溶解，加入盐酸托烷司琼、1-甲基-4-异丙基环己-3-醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙脂，完全溶解后，加入泊洛沙姆407、羟丙甲纤维素K4M，加水至全量。

对比例1：盐酸托烷司琼的药物组合物，处方组成如下：

制备方法：

取卡波姆，加入水中搅拌使分散，持续搅拌至完全溶解，加入盐酸托烷司琼、尼泊金甲酯、尼泊金丙脂，完全溶解后，加入泊洛沙姆、羟丙甲纤维素，加水至全量，搅拌均匀后，通过胶体磨处理三次，于0~4℃放置至完全溶胀，必要时可用0.1mol/l的NaOH溶液和/或0.1mol/l的盐酸溶液调节pH为3～7，即得。

对比例2：盐酸托烷司琼的药物组合物，处方组成如下：

制备方法同对比例1，所不同的是：取盐酸托烷司琼、尼泊金甲酯、尼泊金丙脂，加入水中搅拌使分散，持续搅拌至完全溶解后，加入泊洛沙姆、羟丙甲纤维素，加水至全量。

对比例3：盐酸托烷司琼的药物组合物，处方组成如下：

制备方法同对比例1，所不同的是：取卡波姆，加入水中搅拌使分散，持续搅拌至完全溶解，加入盐酸托烷司琼、尼泊金甲酯、尼泊金丙脂搅拌至完全溶解后，加入泊洛沙姆，加水至全量。

实施例8：药物组合物物理稳定性实验

为评价该组合物的物理稳定性，取实施例组合物与对比例组合物进行比较，方法如下：取对比例2组合物与实施例1、5、7所得组合物置适宜的容器中，于室温下放置，定期观察组合物性状，结果发现：对比例2组合物放置1个月后明显出现分层，下层出现絮状沉淀，而实施例1、5、7所得组合物放置6个月仍未发现分层。本发明的组合物物理稳定性良好。

实施例9：药物组合物体外释放度试验

为评价组合物的体外释药速度，进行体外释放度试验。试验方法如下：取对比例3组合物和实施例1、5、7所得组合物各5g，置于释放池中，在释放池上覆盖一张0.45微米的微孔滤膜固定。采用中国药典2005年版二部附录XD释放度测定法第二法装置进行测定，释放介质为水500ml，温度为37℃±0.5℃，转速为50r/min，间隔一定时间取样，并补充同温同体积释放介质，采用HPLC法测定，计算累计释放百分率。

体外释放结果见附图1。结果表明，对比例组合物在1小时内，药物完全释放，而按照本发明的方案制备的药物组合物可持续释药达6小时，具有显著的缓释作用。

实施例10：药物组合物粘膜通透试验

为评价本发明的组合物粘膜通透效率，进行了粘膜通透试验，方法如下：取对比例1所得组合物及实施例1、5、7所得组合物1g，分别置于垂直Franz池中，组合物置于供给池中，将离体猪口腔黏膜固定在供给池与接收池之间为，释放介质为水5ml，温度为37℃±0.5℃，间隔一定时间取样，并补充同温同体积释放介质，采用HPLC法测定，计算透过百分率。

粘膜通透试验结果见附图2。结果表明，对比例1组合物中药物粘膜透过率显著低于实施例组合物，表明本发明的组合物的粘膜透过率更好，对比分析表明，这中优良效果与1-甲基-4-异丙基环己-3-醇的作用有关。

Claims (7)

1.一种能够使药物在口腔中长时间滞留、药物缓慢释放并通过口腔粘膜迅速吸收的托烷司琼的药物组合物，其特征在于重量百分比组成如下：

托烷司琼的盐1%～10%，卡波姆0.1%～2%，羟丙甲纤维素0.1%～1%，泊洛沙姆12%～25%，1-甲基-4-异丙基环己-3-醇0.6~0.9%，其他添加剂0～5%，水余量；

所述的羟丙甲纤维素的甲氧基含量为16.5~30.0%，羟丙基含量为4.0~32.0%，选自羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M、羟丙甲纤维素K100M；

所述的卡波姆为卡波姆974P、卡波姆934或卡波姆940；

所述的泊洛沙姆选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆407或它们的组合；

所述托烷司琼的药物组合物的pH值为3~7。

2.如权利要求1所述的托烷司琼的药物组合物，其特征在于所述的托烷司琼的盐自盐酸托烷司琼、枸橼酸托烷司琼、甲磺酸托烷司琼中的一种或几种。

3.如权利要求1所述的托烷司琼的药物组合物，其特征在于所述的泊洛沙姆选自泊洛沙姆407。

4.如权利要求1所述的托烷司琼的药物组合物，其特征在于所述的其他添加剂是指防腐剂、pH调节剂或/和矫味剂。

5.如权利要求1所述的托烷司琼的药物组合物，其特征在于该托烷司琼的药物组合物的重量百分比组成为下列之一：

A:托烷司琼的盐1%～10%，卡波姆0.1%～2%，羟丙甲纤维素0.1%～1%，泊洛沙姆12%～25%，1-甲基-4-异丙基环己-3-醇0.6~0.9%，添加剂0.1%～5%，水余量；或者，

B:托烷司琼的盐1%～10%，卡波姆0.1%～1%，羟丙甲纤维素0.5%～1%，泊洛沙姆16%～25%，1-甲基-4-异丙基环己-3-醇0.7~0.8%，添加剂0.1%～5%，水余量；或者，

C:盐酸托烷司琼1%～10%，卡波姆0.1%～1%，羟丙甲纤维素0.1%～0.5%，泊洛沙姆40716%～22%，泊洛沙姆1881%～3%，1-甲基-4-异丙基环己-3-醇0.6~0.9%，添加剂0%～5%，水余量；或者，

D:盐酸托烷司琼1%～10%，卡波姆974P0.2%～1%，羟丙甲纤维素K4M0.2%～0.7%，泊洛沙姆40712%～25%，1-甲基-4-异丙基环己-3-醇0.7~0.8%，尼泊金甲酯0.01%～0.26%，尼泊金丙酯0.01%～0.26%，水余量。

6.如权利要求1所述的托烷司琼的药物组合物，其特征在于，制成凝胶剂或喷雾剂。

7.权利要求1-6任一项托烷司琼的药物组合物的制备方法，步骤如下：

取卡波姆，加入水中搅拌使分散，持续搅拌至完全溶解，加入托烷司琼的盐、1-甲基-4-异丙基环己-3-醇、防腐剂或/和矫味剂，完全溶解后，加入泊洛沙姆、羟丙甲纤维素，加水至全量，搅拌均匀后，通过胶体磨处理三次，于0~4℃放置至完全溶胀，药物组合物pH为3～7，或者用pH调节剂调节pH为3～7。