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CN108553416A - 一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂及其制备方法 - Google Patents

一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂及其制备方法 Download PDF

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CN108553416A
CN108553416A CN201810613024.2A CN201810613024A CN108553416A CN 108553416 A CN108553416 A CN 108553416A CN 201810613024 A CN201810613024 A CN 201810613024A CN 108553416 A CN108553416 A CN 108553416A
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CN
China
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levodopa
drug
sustained
benserazide hydrochloride
preparation
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CN201810613024.2A
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刘宏飞
李冬利
杜仪
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Jiangmen Large Health International Innovation Research Institute
Wuyi University Fujian
Original Assignee
Jiangmen Large Health International Innovation Research Institute
Wuyi University Fujian
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Publication date
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Abstract

本发明公开了一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂及其制备方法，所述缓释混悬制剂由阳离子交换树脂、左旋多巴、盐酸苄丝肼、浸渍剂、增塑剂、助悬剂、骨架材料、阻滞剂和其他辅料制成。先分别称取左旋多巴和盐酸苄丝肼，将称得的左旋多巴和盐酸苄丝肼分别与所述阳离子交换树脂混合，制得两种载药树脂，然后再将上述两种载药树脂分别在浸渍剂中浸渍，浸渍完后，再分别利用骨架材料和增塑剂制成载药树脂微囊，最后加入助悬剂、阻滞剂和其他辅料后混合，即制得所述缓释混悬制剂。与现有技术相比，本发明方案可以解决老人难以吞咽固体药物的问题，显著提高患者的顺应性。

Description

一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂及其制备 方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂及其制备方法。
背景技术
帕金森综合症是目前发病率极高的一种顽症，对于超过65岁和出现多种症状的帕金森患者，左旋多巴(levodopa，LD)是其治闻过程中的首选药物。帕金森综合症一般在50～65岁开始发病，发病率随年龄增长而逐渐增加。随着症状加重，以及药物长期应用后产生的并发症，应用长效左旋多巴复方制剂最有效。左旋多巴是多巴胺的前体药物，其本身无药理活性，通过进入脑内后转变为多巴胺，增加纹状体内多巴胺的量而发挥作用。盐酸苄丝肼(Benzhydrazine hydrochloride，BDH)是一种常见的多巴脱羧酶抑制剂，可以抑制左旋多巴脑外脱羧，使进入脑中发挥作用的左旋多巴的量增多而增强其药理作用。将左旋多巴和盐酸苄丝肼联用制成复方制剂，可减少外周多巴胺的生成，使左旋多巴较大量地进入脑内，转化为多巴胺，更有效治疗老年人疾病中常见的帕金森病。市场上已有多巴丝肼缓释胶囊上市，为进口产品。左旋多巴复方缓释制剂已具备较好的临床基础，说明两种组分制备成缓释制剂在临床配伍上是合理、可行的。但已上市缓释制剂为固体制剂，主要有片剂和胶囊剂，而无液体制剂上市(主要由于稳定性问题)。因为原料都含有2-3个酚羟基，非常不稳定，放置在空气中，易氧化分解，在水溶液中更不稳定。从上市的左旋多巴单方制剂和复方制剂来看，单方制剂：一次服用250mg，一日2-4次；卡左双多巴控释片(规格：卡比多巴50mg，左旋多巴200mg)：一次0.5-1片，一日2-4次；多巴丝肼缓释胶囊(左旋多巴100mg,盐酸苄丝肼25mg)：初次为1粒，早上服用一次即可，以后每5天增加1粒，直到最适剂量。从用法用量可以看出制备成缓释制剂，可明显减少服药量和服药次数，提高患者顺应性。本病患者均为60岁以上的老年人，吞咽能力差，液体剂型可以解决老年人难以吞咽固体药物的问题，显著提高患者的顺应性。由于左旋多巴和盐酸苄丝肼均可离子化溶解，有望采用离子交换树脂技术研制液体缓释混悬剂。同时如能够制备成药物树脂混悬液，则由于大部分药物存在于树脂内部，能够明显提高稳定性。
现有技术中，有关左旋多巴/盐酸苄丝肼的专利主要有：中国专利文件CN101623278B公开了一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的药物组合物具体公开了通过称取处方量的盐酸苄丝肼，置于聚维酮的乙醇溶液中，经喷雾干燥得到盐酸苄丝肼的载体物质，再将盐酸苄丝肼的载体物质与其它辅料混合均匀，置压片机压片，即得；中国专利文件CN101879153B公开了一种左旋多巴甲酯和苄丝肼混和药物缓释微球组合物及其制备方法，具体公开了将左旋多巴甲酯和苄丝肼混和药物制备成水溶液，再将上述水溶液加入到可降解的疏水聚合物有机溶液中，再将上述操作得到的混悬液加入到氯化钠溶液和聚乙烯醇表面活性剂中乳化后，将得到的复乳溶液加入到氯化钠溶液中固化，再经过后续处理后得到缓释微球组合物。
综上所述，现有技术中含有左旋多巴和盐酸苄丝肼药物制剂均以固体制剂形态为主，因此，找出一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂及其制备方法具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种既能提高患者顺应性又能明显提高药物稳定性的含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂及其制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂，所述缓释混悬制剂由阳离子交换树脂、左旋多巴、盐酸苄丝肼、浸渍剂、增塑剂、助悬剂、骨架材料、阻滞剂和其他辅料制成，所述左旋多巴与盐酸苄丝肼的质量比为1.5:1～6:1，所述阳离子交换树脂与所述左旋多巴的质量比为5.5～7:1。
优选地，所述左旋多巴与盐酸苄丝肼的质量比为3:1～5:1。
优选地，所述阳离子交换树脂与所述左旋多巴的质量比为6:1。
进一步地，所述阳离子交换树脂为IRP69、IRP670、RL100或者RS100中的一种或几种。
进一步地，所述浸渍剂包括聚乙二醇4000(Polyethylene glycol，PEG4000)、甲基纤维素、甘油中的一种或几种。
进一步地，所述增塑剂包括丙二醇、甘油、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、PEG400中的一种或几种。
进一步地，所述助悬剂包括黄原胶、羟丙基甲基纤维素(Hypromellose，HPMC)、西黄耆胶、聚羧乙烯(Carbopol)、微晶纤维素(Avicel RC591)中的一种或几种。
进一步地，所述阻滞剂与左旋多巴的质量之比为0.005～0.01:1。
进一步地，所述阻滞剂包括蜂蜡、硬脂酸镁、巴西棕榈蜡、氢化植物油中的一种或几种。
进一步地，所述骨架材料包括甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、丙烯酸树脂、醋酸纤维素、聚乙酸乙烯脂和羟丙甲基纤维素中的一种或几种。
进一步地，所述其他辅料包括防腐剂、抗氧化剂、矫味剂和着色剂中的一种或多种。
进一步地，所述防腐剂包括羟苯甲酯、羟苯乙酯、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇中的一种或几种。
进一步地，所述矫味剂包括甘露醇、蔗糖、甜菊甙、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、乳糖、甘草甜素、蛋白糖、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、菠萝香精、香兰素、草莓香精、人参香精、桔子香精、薄荷香精、香橙香精、香蕉香精、柠檬酸、枸橼酸中的一种或几种。
本发明的有益效果在于：与现有技术中的固体制剂相比，本发明方案将药物包覆在树脂内，提高了药物稳定性；可分剂量服用，解决了大剂量药物制成口服固体缓释制剂难以下咽的问题；左旋多巴/盐酸苄丝肼药物制成液体缓控释制剂，可以根据不同剂量需要分剂量服用，解决了大剂量药物制成口服固体缓释制剂难以下咽的问题；释药系统以多单位颗粒剂型给药，其在胃肠道分布面积大、吸收快、血药浓度平稳、生物利用度高；可减少对胃肠道的刺激，体内行为很少受胃排空速率的影响；将左旋多巴与盐酸苄丝肼的质量比控制为1.5:1～6:1，使得左旋多巴的不良反应被大大降低，有效地降低了帕金森综合症患者的症状波动；阳离子交换树脂与左旋多巴的质量比控制为5.5～7:1，使得药物与阳离子交换树脂结合形成载药树脂，控制药物恒速释放，且不受体内的pH值、酶活性等内环境影响。
本发明还包括一种上述缓释混悬制剂的制备方法，包括以下步骤：
先分别称取质量比为1.5:1～6:1的左旋多巴和盐酸苄丝肼，将称得的左旋多巴和盐酸苄丝肼分别与所述阳离子交换树脂混合，制得两种载药树脂，然后再将上述两种载药树脂分别在浸渍剂中浸渍，浸渍完后，再分别利用骨架材料和增塑剂制成载药树脂微囊，最后加入助悬剂、阻滞剂和其他辅料后混合，即制得所述缓释混悬制剂。
进一步地，所述制备方法，包括以下步骤：
S1、制备载药树脂：分别称取质量比为1.5:1～6:1的左旋多巴和盐酸苄丝肼，将称得的左旋多巴和盐酸苄丝肼分别溶于盐酸溶液中，制得左旋多巴的盐酸溶液和盐酸苄丝肼的盐酸溶液；
取阳离子交换树脂，湿法装柱，制得阳离子交换柱；将所述左旋多巴的盐酸溶液和盐酸苄丝肼的盐酸溶液分别倒入所述阳离子交换柱中，分别制得两种载药树脂；
S2、浸渍载药树脂：取所述步骤S1制得的载药树脂，分别用浸渍剂的水溶液搅拌浸渍后，再干燥得到浸渍后的两种载药树脂；
S3、制备载药树脂微囊：将骨架材料溶于丙酮中，加入增塑剂后分成两份，然后每份分别加入所述步骤S2浸渍后的两种载药树脂中的一种，搅拌形成两种混悬液，在搅拌条件下将两种混悬液分别加至已混合均匀的液体石蜡和span80混合溶液中，随后在水浴中搅拌，再分别用石油醚洗去载药树脂表面的附着物，干燥后即得两种载药树脂微囊；
S4、制备缓释混悬制剂：将助悬剂、阻滞剂和其他辅料用水搅拌均匀，制得稳定的悬浮液；将所述步骤S3制得的两种载药树脂微囊加入到所述悬浮液制得所述缓释混悬制剂。
进一步地，所述步骤S2的操作具体为：取载药树脂分别加入已配制好的浸渍剂水溶液，水浴加热使之溶解，优选为加热至45℃；室温下搅拌45～75min，优选为搅拌1h，抽滤烘干制得浸渍后的两种载药树脂。
本发明的有益效果在于：采用阳离子交换树脂包合药物，并采用骨架材料和阻滞剂，有效地实现了缓释作用，再加入助悬剂等附加剂制备成混悬液，可分剂量服用，剂量准确，改善了病人的药顺应性，且工艺简单，成本较低，适合于工业化生产；对载药树脂进行浸渍处理，增加了载药树脂的可塑性，避免了树脂在胃肠道膨胀，造成控释膜破裂的现象，采用药物树脂载药技术，极大提高了药物在混悬剂中的稳定性，达到了临床应用的要求。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的分别载有左旋多巴和盐酸苄丝肼的载药树脂微囊的体外释放曲线图；
图2为本发明实施例1中的左旋多巴的盐酸溶液的高效液相色谱图；
图3为本发明实施例2的制得的缓释混悬剂与市售多巴丝肼普通片中左旋多巴的大鼠体内释放曲线图；
图4为本发明实施例2的制得的缓释混悬剂与市售多巴丝肼普通片中盐酸苄丝肼的体内释放曲线图。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图予以说明。
一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂，所述缓释混悬制剂由阳离子交换树脂、左旋多巴、盐酸苄丝肼、浸渍剂、增塑剂、助悬剂、骨架材料、阻滞剂和其他辅料制成，所述左旋多巴与盐酸苄丝肼的质量比为1.5:1～6:1，所述阳离子交换树脂与所述左旋多巴的质量比为5.5～7:1。
从上述描述可知，本发明的有益效果在于：与现有技术中的固体制剂相比，本发明方案将药物包覆在树脂内，提高了药物稳定性；可分剂量服用，解决了大剂量药物制成口服固体缓释制剂难以下咽的问题；左旋多巴/盐酸苄丝肼药物制成液体缓控释制剂，可以根据不同剂量需要分剂量服用，解决了大剂量药物制成口服固体缓释制剂难以下咽的问题；释药系统以多单位颗粒剂型给药，其在胃肠道分布面积大、吸收快、血药浓度平稳、生物利用度高；可减少对胃肠道的刺激，体内行为很少受胃排空速率的影响；将左旋多巴与盐酸苄丝肼的质量比控制为1.5:1～6:1，使得左旋多巴的不良反应被大大降低，有效地降低了帕金森综合症患者的症状波动；阳离子交换树脂与左旋多巴的质量比控制为5.5～7:1，使得药物与阳离子交换树脂结合形成载药树脂，控制药物恒速释放，且不受体内的pH值、酶活性等内环境影响。
优选地，所述左旋多巴与盐酸苄丝肼的质量比为3:1～5:1。
优选地，所述阳离子交换树脂与所述左旋多巴的质量比为6:1。
进一步地，所述阳离子交换树脂为IRP69、IRP670、RL100或者RS100中的一种或几种。
进一步地，所述浸渍剂包括聚乙二醇4000(Polyethylene glycol，PEG4000)、甲基纤维素、甘油中的一种或几种。
进一步地，所述增塑剂包括丙二醇、甘油、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、PEG400中的一种或几种。
进一步地，所述助悬剂包括黄原胶、羟丙基甲基纤维素(Hypromellose，HPMC)、西黄耆胶、聚羧乙烯(Carbopol)、微晶纤维素(Avicel RC591)中的一种或几种。
进一步地，所述阻滞剂与左旋多巴的质量之比为0.005～0.01:1。
从上述描述可知，本发明的有益效果在于：阻滞剂与左旋多巴的质量之比为0.005～0.01:1，本发明方案剂量的阻滞剂能够有效控制延缓药物在体内的吸收速率，使得血药浓度维持平稳，作用持久，疗效稳定。
进一步地，所述阻滞剂包括蜂蜡、硬脂酸镁、巴西棕榈蜡、氢化植物油中的一种或几种。
进一步地，所述骨架材料包括甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、丙烯酸树脂、醋酸纤维素、聚乙酸乙烯脂和羟丙甲基纤维素中的一种或几种。
进一步地，所述其他辅料包括防腐剂、抗氧化剂、矫味剂和着色剂中的一种或多种。
从上述描述可知，本发明的有益效果在于：为保证主药的稳定性，可以添加适量的抗氧化剂和防腐剂。
进一步地，所述防腐剂包括羟苯甲酯、羟苯乙酯、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇中的一种或几种。
进一步地，所述矫味剂包括甘露醇、蔗糖、甜菊甙、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、乳糖、甘草甜素、蛋白糖、环己氨基磺酸钠、明胶、阿斯巴甜、菠萝香精、香兰素、草莓香精、人参香精、桔子香精、薄荷香精、香橙香精、香蕉香精、柠檬酸、枸橼酸中的一种或几种。
本发明还包括一种上述缓释混悬制剂的制备方法，包括以下步骤：
先分别称取质量比为1.5:1～6:1的左旋多巴和盐酸苄丝肼，将称得的左旋多巴和盐酸苄丝肼分别与所述阳离子交换树脂混合，制得两种载药树脂，然后再将上述两种载药树脂分别在浸渍剂中浸渍，浸渍完后，再分别利用骨架材料和增塑剂制成载药树脂微囊，最后加入助悬剂、阻滞剂和其他辅料后混合，即制得所述缓释混悬制剂。
从上述描述可知，本发明的有益效果在于：采用阳离子交换树脂包合药物，并采用骨架材料和阻滞剂，有效地实现了缓释作用，再加入助悬剂等附加剂制备成混悬液，可分剂量服用，剂量准确，改善了病人的药顺应性，且工艺简单，成本较低，适合于工业化生产；对载药树脂进行浸渍处理，增加了载药树脂的可塑性，避免了树脂在胃肠道膨胀，造成控释膜破裂的现象，采用药物树脂载药技术，极大提高了药物在混悬剂中的稳定性，达到了临床应用的要求。
进一步地，所述制备方法，包括以下步骤：
S1、制备载药树脂：分别称取质量比为1.5:1～6:1的左旋多巴和盐酸苄丝肼，将称得的左旋多巴和盐酸苄丝肼分别溶于盐酸溶液中，制得左旋多巴的盐酸溶液和盐酸苄丝肼的盐酸溶液；
取阳离子交换树脂，湿法装柱，制得阳离子交换柱；将所述左旋多巴的盐酸溶液和盐酸苄丝肼的盐酸溶液分别倒入所述阳离子交换柱中，分别制得两种载药树脂；
S2、浸渍载药树脂：取所述步骤S1制得的载药树脂，分别用浸渍剂的水溶液搅拌浸渍后，再干燥得到浸渍后的两种载药树脂；
S3、制备载药树脂微囊：将骨架材料溶于丙酮中，加入增塑剂后分成两份，然后每份分别加入所述步骤S2浸渍后的两种载药树脂中的一种，搅拌形成两种混悬液，在搅拌条件下将两种混悬液分别加至已混合均匀的液体石蜡和span80混合溶液中，随后在水浴中搅拌，再分别用石油醚洗去载药树脂表面的附着物，干燥后即得两种载药树脂微囊；
S4、制备缓释混悬制剂：将助悬剂、阻滞剂和其他辅料用水搅拌均匀，制得稳定的悬浮液；将所述步骤S3制得的两种载药树脂微囊加入到所述悬浮液制得所述缓释混悬制剂。
进一步地，所述步骤S2的操作具体为：取载药树脂分别加入已配制好的浸渍剂水溶液，水浴加热使之溶解，优选为加热至45℃；室温下搅拌45～75min，优选为搅拌1h，抽滤烘干制得浸渍后的两种载药树脂。
本发明的实施例一为：一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备载药树脂：
称取500mgRP69树脂装入截面积为4cm2的动态交换柱中，将1mg·mL-1的左旋多巴的盐酸溶液(溶解在0.01mol·L-1HCl中)倒入树脂柱中，调整下方孔塞使其以1mL·min-1流速匀速流下，设置载药温度为37.0℃±0.5℃。载药时间为2.5h(达到穿透点)；载药完成后，将湿树脂用去离子水洗涤三次，去除其表面的游离药物，最后将其放入烘箱在40℃～60℃干燥即得载有左旋多巴的载药树脂；
将100mgRP69倒入100mL盐酸苄丝肼溶液(溶剂为0.01mol·L-1HCl溶液)中，药液浓度为0.7mg·mL-1，设置载药温度为25.0℃±0.5℃；载药时间为2h；载药完成后，将湿树脂用去离子水洗涤三次，去除其表面的游离药物，将其放入烘箱在40℃～60℃干燥即得载有盐酸苄丝肼的载药树脂。
S2、浸渍载药树脂：
各取上述操作制得的两种载药树脂100mg，分别加入已经好配制的30％(w/v)PEG4000水溶液，水浴升温至45℃使之溶解，室温下搅拌1h，抽滤烘干即得浸渍后的载药树脂。
S3、制备载药树脂微囊：
将RL100溶于8ml丙酮中，然后加入200mg所述步骤S2浸渍后的左旋多巴树脂和1ml PEG400，磁力搅拌一定时间，使后两者均匀分散，形成混悬液。在搅拌条件下将此混悬液加至已混合均匀的24ml液体石蜡和1ml span 80混合液中，随后在35℃的水浴中搅拌4小时，用石油醚洗去树脂表面的附着物，抽滤，50℃下干燥即得载有左旋多巴的载药树脂微囊。
各取RS100和RL100丙烯酸树脂溶于8ml丙酮中，然后加入200mg所述步骤S2浸渍后的盐酸苄丝肼树脂和1ml PEG400，磁力搅拌一定时间，使后两者均匀分散，形成混悬液。在搅拌条件下将此混悬液加至已混合均匀的24ml液体石蜡和1ml span 80混合液中，随后在35℃的水浴中搅拌4小时，用石油醚洗去树脂表面的附着物，抽滤，50℃下干燥即得载有盐酸苄丝肼的载药树脂微囊。
S4、制备缓释混悬制剂：将处方量的黄原胶、硬脂酸镁(2mg)和甘露醇用水溶解搅拌均匀，制得稳定的悬浮液。将多巴丝肼缓释微囊(将载左旋多巴200mg的载药树脂微囊和载有盐酸苄丝肼50mg的载药树脂微囊混合而得)分散在适量润湿剂中，将悬浮液倒出并与润湿的微囊混合，后连续加入处方量的填充剂、EDTA、对羟基苯甲酸乙酯、草莓香精，最后，将悬浮液用去离子水定容至100ml，并保存于避光容器中制得所述缓释混悬制剂。
将上述操作制得的缓释混悬制剂进行体外释放度实验，体外试验是筛选处方确定工艺的重要手段，而且对制剂的质量控制有着重要作用，主要通过溶出速率来考察。本发明采用经脱气处理的900mL 0.4mol·L-1KH2PO4为释放介质：转速50r/min，温度37±0.5℃。根据中国药典(2015版)释放度测定第二法(桨法)操作，分别于1、2、4、6、8h取样5ml，经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液备用，及时补加同温度，同体积的相应介质，用HPLC法测定并计算溶液中药物的浓度，求出不同时间点的累积释放量。
进口质量标准的要求如下表1所示：(溶出介质900mL 0.4mo1·L-1KH2PO4为释放介质溶液)
表1
时间 1小时 4小时 8小时
左旋多巴 15％-35％ 35％-75％ 75％以上
盐酸苄丝肼 25％-55％ 55％-80％ 80％以上
实验结果如图1、2中所示。结果表明，本发明实施例1中所制备的含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂的溶出效果可以达到国外进口标准的要求。
本发明的实施例二为：一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂的制备方法，其与实施例一的区别仅在于：所述步骤S4的多巴丝肼缓释微囊中，载左旋多巴的载药树脂微囊中含左旋多巴150mg和载有盐酸苄丝肼的载药树脂微囊中含盐酸苄丝肼50mg，其他操作均与实施例一相同。
将上述操作制得的含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂进行稳定性实验。1)高温实验：将制备的缓释混剂与左旋多巴的盐酸溶液及盐酸苄丝肼溶液同时在60℃下放置10天，分别回收检测溶液中的左旋多巴和盐酸苄丝肼的含量，实验结果发现，左旋多巴的盐酸溶液中的左旋多巴活性下降2.5～4％，而缓释混悬剂中几乎不变约为0～0.15％；盐酸苄丝肼溶液中的盐酸苄丝肼活性下降3～7％，而缓释混悬剂中几乎不变约为0～0.15％。因此，在影响因素试验条件下，缓释混悬剂中两种药物的相关参数无明显变化，其稳定性符合要求。
2)光照试验：将本发明制备的缓释混剂与左旋多巴的盐酸溶液及盐酸苄丝肼溶液同时放在4500lx±500lx光照条件下放置30天，分别回收检测溶液中的左旋多巴和盐酸苄丝肼的含量，实验结果发现，左旋多巴的盐酸溶液中的左旋多巴活性下降2～3％，而缓释混悬剂中几乎不变约为0～0.1％；盐酸苄丝肼溶液中的盐酸苄丝肼活性下降4～9％，而缓释混悬剂中几乎不变约为0～0.05％。因此，在影响因素试验条件下，缓释混悬剂中两种药物的相关参数无明显变化，其稳定性符合要求。
3)加速试验：将制备好的缓释混悬剂分为三批，用玻璃瓶包装，在稳定性试验箱中，温度40℃±2℃放置六个月，分别在1，2，3，6个月时对相应样品进行测定，同样对其沉降体积比、再分散性、渗漏率、含量进行测定，并考察其体外释放情况，以f2因子为评价脂标，与0天释放曲线进行比较。结果如表2所示：
表2缓释混悬剂加速试验结果
由表2可知，在加速试验条件下，缓释混悬剂中两种药物的相关参数无明显变化，其稳定性符合要求。
另取上述操作制得的缓释混悬制剂进行大鼠体内药动学实验：取12只SD大鼠，禁食12h后，将其随机分为两组，一组给予上述操作制得的缓释混悬制剂，一组给予市售的多巴丝肼普通片研磨后加水制成的混悬剂，按照左旋多巴48mg/kg，盐酸苄丝肼12mg/kg灌胃给药，分别于给药后0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、5、6、7、8、10、12、24h对大鼠进行眼眶取血，对所得血样进行处理，取20μL，记录血浆样品峰面积，带入回归方程，求得浓度。
实验结果如图3和4所示，相比于市售多巴丝肼普通片，药物从本发明方案制得的缓释混悬剂中的释放更为平缓，达峰时间延长，最高血药浓度减小，药物浓度波动范围减小，两种药物在大鼠体内均表现出一定的缓释效果。
综上所述，本发明提供的一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂及其制备方法，本发明方案运用国际先进的离子交换技术、薄膜包衣技术，研制开发新一代缓控释制剂——左旋多巴和盐酸苄丝肼离子交换树脂缓释混悬剂；以离子交换原理为基础，将药物与离子交换树脂结合形成药物树脂复合物，实现控制药物恒速释放，创新性地提高了苄丝肼(卡比多巴)与左旋多巴的药物稳定性，达到了临床应用的需要；对药物树脂复合物独特的浸渍处理，增加了药物树脂的可塑性，避免了树脂在胃肠道膨胀，造成控释膜破裂的现象；结合药物树脂与微囊包衣技术，创新性地制成缓释混悬液，减少了帕金森老年患者服药次数，提高病人服药顺应性；首次研制治疗帕金森病药物左旋多巴/苄丝肼的口服液体缓控释制剂，解决了老年帕金森病患者服药困难以及血药浓度波动大的问题。本发明针对现有制剂的不足，目前上市的左旋多巴单方制剂和复方制剂均为固体制剂和注射剂，而无液体制剂上市，本病患者多数为60岁以上的老人，吞咽能力差，液体剂型可以解决老人难以吞咽固体药物的问题，显著提高患者的顺应性。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂，其特征在于：所述缓释混悬制剂由阳离子交换树脂、左旋多巴、盐酸苄丝肼、浸渍剂、增塑剂、助悬剂、骨架材料、阻滞剂和其他辅料制成，所述左旋多巴与盐酸苄丝肼的质量比为1.5:1～6:1，所述阳离子交换树脂与所述左旋多巴的质量比为5.5～7:1。
2.根据权利要求1所述的含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂，其特征在于：所述左旋多巴与盐酸苄丝肼的质量比为3:1～5:1。
3.根据权利要求1所述的含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂，其特征在于：所述阳离子交换树脂与所述左旋多巴的质量比为6:1。
4.根据权利要求1所述的含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂，其特征在于：所述阳离子交换树脂为IRP69、IRP670、RL100或者RS100中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂，其特征在于：所述增塑剂包括丙二醇、甘油、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、PEG400中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂，其特征在于：所述助悬剂包括黄原胶、HPMC、西黄耆胶、Carbopol、Avicel RC591中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂，其特征在于：所述阻滞剂与左旋多巴的质量之比为0.005～0.01:1。
8.根据权利要求1所述的含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的缓释混悬制剂，其特征在于：所述其他辅料包括防腐剂、抗氧化剂、矫味剂和着色剂中的一种或多种。
9.一种如权利要求1-8任一项所述的缓释混悬制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
先分别称取质量比为1.5:1～6:1的左旋多巴和盐酸苄丝肼，将称得的左旋多巴和盐酸苄丝肼分别与所述阳离子交换树脂混合，制得两种载药树脂，然后再将上述两种载药树脂分别在浸渍剂中浸渍，浸渍完后，再分别利用骨架材料和增塑剂制成载药树脂微囊，最后加入助悬剂、阻滞剂和其他辅料后混合，即制得所述缓释混悬制剂。
10.如权利要求9所述的所述制备方法，缓释混悬制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、制备载药树脂：分别称取质量比为1.5:1～6:1的左旋多巴和盐酸苄丝肼，将称得的左旋多巴和盐酸苄丝肼分别溶于盐酸溶液中，制得左旋多巴的盐酸溶液和盐酸苄丝肼的盐酸溶液；
取阳离子交换树脂，湿法装柱，制得阳离子交换柱；将所述左旋多巴的盐酸溶液和盐酸苄丝肼的盐酸溶液分别倒入所述阳离子交换柱中，分别制得两种载药树脂；
S2、浸渍载药树脂：取所述步骤S1制得的载药树脂，分别用浸渍剂的水溶液搅拌浸渍后，再干燥得到浸渍后的两种载药树脂；
S3、制备载药树脂微囊：将骨架材料溶于丙酮中，加入增塑剂后分成两份，然后每份分别加入所述步骤S2浸渍后的两种载药树脂中的一种，搅拌形成两种混悬液，在搅拌条件下将两种混悬液分别加至已混合均匀的液体石蜡和span80混合溶液中，随后在水浴中搅拌，再分别用石油醚洗去载药树脂表面的附着物，干燥后即得两种载药树脂微囊；
S4、制备缓释混悬制剂：将助悬剂、阻滞剂和其他辅料用水搅拌均匀，制得稳定的悬浮液；将所述步骤S3制得的两种载药树脂微囊加入到所述悬浮液制得所述缓释混悬制剂。
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