CN101972259B

CN101972259B - 马钱子碱及其衍生物在制备治疗酒精滥用和依赖药物中的应用

Info

Publication number: CN101972259B
Application number: CN2010101948357A
Authority: CN
Inventors: 梁建辉; 陈磊; 李语玲; 安德鲁·约翰·劳伦斯; 陈锋; 郭平; 邱毅; 陈素青
Original assignee: Peking University
Current assignee: Peking University
Priority date: 2010-06-08
Filing date: 2010-06-08
Publication date: 2012-04-25
Anticipated expiration: 2030-06-08
Also published as: CN101972259A

Abstract

本发明涉及马钱子碱、马钱子碱衍生物以及马钱子碱提取物新的医药用途。更具体讲，本发明涉及马钱子碱、马钱子碱的衍生物以及马钱子碱提取物在制备用于预防和/或治疗酒精滥用和依赖药物中的用途。

Description

马钱子碱及其衍生物在制备治疗酒精滥用和依赖药物中的应用

一.发明领域

本发明涉及马钱子碱、马钱子碱衍生物以及马钱子碱提取物新的医药用途。更具体讲，本发明涉及马钱子碱、马钱子碱衍生物以及马钱子碱提取物在制备用于预防和/或治疗酒精滥用和依赖药物中的用途。

二.背景技术

酒精是最古老最普通的人造饮料之一。人类饮酒的历史可以追溯到原始社会，四千多年前的夏禹时期就有过用谷物、瓜果酿酒的记载。酒精具有较强的精神活性作用，可以使人产生心情舒畅、忘却烦恼、全身放松、减轻疲劳和振奋精神等主观感受。但是，长期无节制的饮酒，就会形成酒精依赖，临床表现为强烈和强制性的饮酒渴求(精神依赖性)。停止饮酒后，可出现焦虑、烦躁、抑郁、心悸，甚至震颤等戒断症状(躯体依赖性)。根据世界卫生组织2002年公布的“人类健康十大危机”报告，酒精是影响人类健康的第三大危险因素。除此之外，由于酗酒而引发的家庭暴力、刑事案件和交通事故层出不穷，对社会造成极大的危害。

尽管酗酒在世界范围内均被视为陋习，但是酒精依赖患者的数量却与日俱增。这是因为，酒精是公认的“社交润滑剂”，在现代社会，人际交往和应酬越来越多，酒精的消费量急剧增加，必然导致酒精依赖的患病率明显升高。山东省流行病学调查资料显示，从1984年至1994年酒精依赖的患病率增加了三倍，呈逐年上升的趋势。美国酒精滥用和依赖研究所的厉鼎凯教授曾指出，美国每年人均酒精消耗量是4.5升。目前中国的人均酒精消耗量已经接近美国的水平，远高于一般发展中国家。由此可见，酒精滥用和依赖已经是一个非常严重的公共卫生问题。

然而，对于酒精依赖的治疗来讲，可选用的药物十分有限，仅仅只有纳洛酮(naloxone)或纳曲酮(naltrexone)，双硫仑(disulfiram)以及高酰牛磺酸钙(又名阿坎酸钙，acamprosate)，而且，临床治疗效果并不十分理想。也就是说，在临床上，缺乏较为理想的治疗药物。因此，研究和开发新型酒精滥用和依赖的治疗药物就显得非常重要和迫切。

马钱子碱，又名布鲁生(Brucine)是一已知化合物，分子式为C₂₃H₂₆O₄N₂。马钱子碱是从马钱科植物马钱(Strychnos nux-vomica L)成熟的种子——马钱子中分离提取的一种吲哚类生物碱。

马钱子(又名番木鳖)，始载于《本草纲目.卷十八》。味苦，性温，有大毒，归肝、脾经。其功效为散结消肿，通络止痛。传统中医用于风湿顽痹、麻木瘫疾、疽痈肿痛、跌打损伤等。马钱子含生物碱约1.5-5％。除马钱子碱外，还有士的宁(Strychnine，C₂₁H₂₂O₂N₂)，番木鳖苷、番木鳖次碱、马钱子新碱、依卡精等。其中士的宁、马钱子碱、士的宁氮氧化物以及马钱子碱氮氧化物的结构如下：

现代药理学研究表明：(1)抗肿瘤作用：马钱子生物碱中的士的宁、异士的宁(士的宁氮氧化物)，马钱子碱、异马钱子碱(马钱子碱氮氧化物)等具有明确的抗肿瘤作用。在马钱子生物碱中，以马钱子碱的抗肿瘤药理活性最高，尤其是对肝癌的治疗作用；(2)抗炎和免疫调节作用：马钱子碱具有较好的抗炎作用，但士的宁无此作用。马钱子碱对细胞免疫反应具有功能依赖性调节作用，抑制机体对免疫复合物的超敏反应，而且对正常的免疫系统无明显影响；(3)镇痛作用：马钱子具有明显的镇痛作用，且无明显的滥用和依赖潜力；(4)抗细胞凋亡作用；马钱子碱能有效促进软骨细胞增殖，并对软骨细胞的凋亡具有抑制作用；(5)抗血栓作用：马钱子碱和马钱子碱氮氧化物可以抑制血小板聚集，阻止血栓形成；(6)抗心律失常作用：马钱子碱对心肌Na⁺、K⁺、Ca⁺⁺通道具有明显药理作用，显示具有一定的抗心律失常作用；(7)镇咳、祛痰、平喘、抑菌作用：0.1％马钱子碱对于流感嗜血杆菌、肺炎双球菌、甲型链球菌和卡他球菌具有明显的抑制作用；(8)抗氧化作用：马钱子提取物可以明显增加血清中过氧化物歧化酶的活性，具有一定的抗氧化作用。

传统中药马钱子系剧毒药物，服生药7粒可致死。主要与士的宁和马钱子碱等生物碱有关。现代毒理学研究表明：小鼠腹腔注射给药(ip)，士的宁LD50(半数致死量)为1.104±0.054(1.08-1.19)mg/kg，异士的宁(士的宁氮氧化物)为10.92±3.05(8.04-14.14)mg/kg，马钱子碱为50.10±11.02(43.2-65.2)mg/kg，异马钱子碱(马钱子碱氮氧化物)为766.7±156.6(644.0-957.1)mg/kg。上述研究结果说明马钱子碱的毒性远低于士的宁，为其1/40，而异马钱子碱为马钱子碱的毒性1/15。不同的给药途径，其毒性作用大小也有差别。小鼠马钱子碱静脉注射LD50约为10mg/kg，腹腔注射约为50mg/kg，而灌胃给药(口服)约为150mg/kg。由此可见，马钱子碱静脉注射，腹腔注射和口服毒性大小的比例为1∶5∶15。在马钱子的生物碱中，马钱子碱和异马钱子碱(马钱子碱氮氧化物)毒性较低，具有良好的开发前景。目前，尚未见马钱子碱和异马钱子碱(马钱子碱氮氧化物)在临床中应用的报道。

迄今为止，未见传统中药马钱子用于治疗酒精滥用和依赖(酒精中毒)的记录和记载，也未见马钱子碱，马钱子碱衍生物，马钱子碱提取物预防和/或治疗酒精滥用和依赖(酒精中毒)的报道。

三.发明内容

1.发明目的

本发明的目的在于发现并开发马钱子碱，马钱子碱衍生物，以及马钱子碱提取物的新用途。

2.发明简述

本发明人经研究现已明确地发现马钱子碱、马钱子碱氮氧化物以及马钱子碱提取物具有良好的预防和/或治疗酒精滥用和依赖的作用。

因此，本发明第一方面涉及马钱子碱在制备用于预防和/或治疗酒精滥用和依赖药物中的用途。

本发明再一方面涉及马钱子碱衍生物，特别是马钱子碱氮氧化物，在制备用于预防和/或治疗酒精滥用和依赖药物中的用途。

本发明再一方面涉及马钱子碱提取物在制备用于预防和/或治疗酒精滥用和依赖药物中的用途。

本发明再一方面涉及制备用于预防和/或治疗酒精滥用和依赖的药物组合物，其中包括预防和/或治疗酒精滥用和依赖有效量的马钱子碱，和/或马钱子碱衍生物，和/或马钱子碱提取物以及药用载体或赋形剂。

本发明再一方面涉及马钱子碱、马钱子衍生物“药用盐”或其水合物(特别是七水合物)在制备用于预防和/或治疗酒精滥用和依赖药物中的用途。本发明中所使用的术语“药用盐”可以是药用无机盐或有机盐。如无机药用盐：硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐；如有机药用盐：醋酸盐、草酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐等。

本发明再一方面涉及预防和/或治疗酒精滥用和依赖障碍(疾病)或症状的方法。其中包括预防和/或治疗酒精滥用和依赖有效量的马钱子碱、马钱子碱衍生物以及马钱子碱提取物。

3.发明内容：

根据本发明，本发明中所使用的术语“马钱子碱提取物”是指含有马钱子碱、马钱子碱衍生物等化学成分的提取物。

根据本发明，本发明中所使用的术语“患者”是指人类。

根据本发明，本发明中所使用的术语“酒精滥用和依赖”包括酒精中毒、酒精成瘾、酒精中毒性精神障碍和疾病。

根据本发明，马钱子碱，马钱子碱衍生物以及马钱子碱提取物可以单独或以药物组合物形式使用并可通过口服，非肠道或局部途径给予。更进一步讲，本发明马钱子碱、马钱子碱衍生物、马钱子碱提取物以及药物组合物的口服剂型可以是片剂、胶囊剂、薄膜衣片、散剂、颗粒剂、丸剂、口腔崩解片、干混悬剂、分散片、溶液或悬浮液等；其非肠道给药剂型可以是皮下、肌肉、静脉、腹腔内给药的注射剂或滴注等；其局部给药剂型可以是贴剂、软膏等。

根据本发明，马钱子碱，马钱子碱衍生物以及马钱子碱提取物的给药剂量取决于多种因素，如患者的年龄、性别、体重、疾病的严重程度、药物的剂型、给药途径或治疗方案等。可由临床医生判断和选择。

根据本发明，药物组合物除包含马钱子碱、马钱子碱衍生物、马钱子碱提取物等活性成分外，还包括一种或一种以上的常规制剂辅料如微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、PVPP、羟甲基淀粉钠、PVP、HPMC、蔗糖、羟丙基纤维素、乙基纤维素、硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等。本发明的药物组合物可通过常规的制剂工艺制备得到，例如本发明中的片剂，先混合各成分，湿法制粒，干燥，整粒，再进行压片和/或包衣，或用粉末直接压片法压片。

根据本发明，马钱子碱、马钱子碱衍生物以及马钱子碱提取物可以通过本专业领域已知的方法制备或从市场上购得。

下面实施例是对本发明的更为详细说明，不存在对本发明产生任何限制。

本发明实施例所用药物为硫酸马钱子碱(布鲁生)水合物[Brucine sulfate salt hydrate(10，11-Dimethoxystrychnine)；(C₂₃H₂₆N₂O₄)₂.H₂SO₄；FW：887.0]购自美国Sigma公司。马钱子碱氮氧化物，马钱子碱提取物自制取得。

四、附图说明

图1A和B：皮下注射马钱子碱10-30mg/kg，剂量依赖性抑制FH/Wjd大鼠的饮酒量，并增加其饮水量的图。

图2：皮下注射马钱子碱10-30mg/kg，剂量依赖性降低FH/Wjd大鼠的酒精偏爱率的图。

图3A：皮下注射低、中剂量(10-20mg/kg)马钱子碱对FH/Wjd大鼠的进食行为无明显影响，高剂量(30mg/kg)马钱子碱对其进食行为存在抑制趋势。停药后，FH/Wjd大鼠的进食行为能够较快恢复的图。

3B：无论是低、中剂量(10-20mg/kg)，还是高剂量(30mg/kg)，皮下注射马钱子碱对FH/Wjd大鼠总的饮液量无明显影响的图。

图4A和B：灌胃给予马钱子碱10-40mg/kg，剂量依赖性抑制FH/Wjd大鼠的饮酒量，并增加其饮水量的图。

图5：灌胃给予马钱子碱10-40mg/kg，剂量依赖性降低FH/Wjd大鼠的酒精偏爱率的图。

图6A和6B：无论是低、中剂量(10-20mg/kg)，还是高剂量(40mg/kg)，灌胃给予马钱子碱对FH/Wjd大鼠进食行为和总的饮液量无明显影响的图。

图7：皮下注射马钱子碱10-30mg/kg时对FH/Wjd大鼠的自主活动无明显影响的图。

图8：序贯法测定FH/Wjd大鼠皮下注射马钱子碱的LD50的图。

五、具体实施方式

实施例1：皮下注射马钱子碱对先天嗜酒FH/Wjd大鼠饮酒、饮水以及进食行为的影响

选用先天嗜酒FH/Wjd雄性大鼠[合格证号SCXK(京)2006-0008]。实验开始时，FH/Wjd大鼠体重200～300g，单笼饲养。室温22±1℃，相对湿度40～45％，12h昼夜循环光照(光照时间08:00～20:00)。实验前，大鼠在实验室适应性饲养3d，自由饮水及进食。采用双瓶(5％酒精和自来水)自由选择的方法，给予FH/Wjd大鼠酒精(5％，v/v)和自来水双瓶自由选择，每日交换水瓶和酒瓶位置，防止位置偏爱的形成。每天8:00am定时称重水瓶和酒瓶。采用溶媒(生理氯化钠溶液)和自身(生理氯化钠溶液)双重对照实验设计，皮下注射(sc)给药，注射体积为0.1ml/100g。待饮酒行为稳定后，所有实验组大鼠均皮下注射(sc)生理氯化钠溶液，每天2次(8:00am和3:00pm)，连续3天。之后，溶媒对照组继续给予生理氯化钠溶液，马钱子碱组分别皮下注射低剂量(10mg/kg)、中剂量(20mg/kg)和高剂量(30mg/kg)马钱子碱，每天2次(8:00am和3:00pm)，连续3天。然后，停药观察3天。主要观察指标包括FH/Wjd大鼠的饮酒量、饮水量、酒精偏爱率、总饮液量以及进食行为。酒精偏爱率(％)＝饮酒量/(饮酒量+饮水量)×100％。纵向比较和分析给药前、给药期间和停药后各观察指标的变化，横向比较和分析马钱子碱给药组与溶媒对照组的差异。

图1A和B结果显示：无论是纵向比较，还是横向比较，皮下注射马钱子碱10-30mg/kg均呈剂量依赖性抑制FH/Wjd大鼠的饮酒量，并增加其饮水量。20mg/kg和30mg/kg马钱子碱作用明显。停药3天后，FH/Wjd大鼠的饮酒量继续保持较低水平，显著低于溶媒对照组。说明皮下注射马钱子碱能够显著性降低先天嗜酒FH/Wjd大鼠的饮酒量，具有治疗酒精滥用和依赖的药理活性。并且，此药理作用持续时间较长。

图2结果显示：无论是纵向比较，还是横向比较，皮下注射马钱子碱10-30mg/kg均呈剂量依赖性降低FH/Wjd大鼠的酒精偏爱率。20mg/kg和30mg/kg马钱子碱作用明显。停药3天后，FH/Wjd大鼠的酒精偏爱率继续保持较低水平，显著低于溶媒对照组。说明皮下注射马钱子碱能够显著性降低先天嗜酒FH/Wjd大鼠的酒精偏爱率。进一步证实马钱子碱对酒精滥用和依赖具有治疗作用，且持续时间较长。

图3A结果显示：皮下注射低、中剂量(10-20mg/kg)马钱子碱对FH/Wjd大鼠的进食行为无明显影响，高剂量(30mg/kg)马钱子碱对其进食行为存在抑制趋势。然而，停药后，FH/Wjd大鼠的进食行为能够较快恢复。与溶媒对照组比较，FH/Wjd大鼠的进食量无明显差异。图3B结果显示：无论是低、中剂量(10-20mg/kg)，还是高剂量(30mg/kg)，皮下注射马钱子碱对FH/Wjd大鼠总的饮液量无明显影响。说明在皮下注射马钱子碱治疗FH/Wjd大鼠嗜酒行为有效剂量范围内，其毒副作用并不明显。

实施例2：灌胃给予马钱子碱对先天嗜酒FH/Wjd大鼠饮酒、饮水以及进食行为的影响

选用先天嗜酒FH/Wjd雄性大鼠[合格证号SCXK(京)2006-0008]。实验开始时，FH/Wjd大鼠体重200～300g，单笼饲养。室温22±1℃，相对湿度40～45％，12h昼夜循环光照(光照时间08:00～20:00)。实验前，大鼠在实验室适应性饲养3d，自由饮水及进食。采用双瓶(5％酒精和自来水)自由选择的方法，给予FH/Wjd大鼠酒精(5％，v/v)和自来水双瓶自由选择，每日交换水瓶和酒瓶位置，防止位置偏爱的形成。每天3:00pm定时称重水瓶和酒瓶。采用溶媒(生理氯化钠溶液)和自身(生理氯化钠溶液)双重对照实验设计，灌胃给药(ig)，灌胃体积为1ml/100g。待饮酒行为稳定后，所有实验组大鼠均灌胃给予(ig)生理氯化钠溶液，每天2次(8:00am和3:00pm)，连续3天。之后，溶媒对照组继续灌胃给予生理氯化钠溶液，马钱子碱组分别灌胃给予低剂量(10mg/kg)、中剂量(20mg/kg)和高剂量(40mg/kg)马钱子碱，每天2次(8:00am和3:00pm)，连续3天。然后，停药观察4天。主要观察指标包括FH/Wjd大鼠的饮酒量、饮水量、酒精偏爱率、总饮液量以及进食行为。酒精偏爱率(％)＝饮酒量/(饮酒量+饮水量)×100％。纵向比较和分析给药前、给药期间和停药后各观察指标的变化，横向比较和分析马钱子碱给药组与溶媒对照组的差异。

图4A和B结果显示：无论是纵向比较，还是横向比较，灌胃给予马钱子碱10-40mg/kg均呈剂量依赖性抑制FH/Wjd大鼠的饮酒量，并增加其饮水量。20mg/kg和40mg/kg马钱子碱作用明显。停药4天后，FH/Wjd大鼠的饮酒量继续保持较低水平，显著低于溶媒对照组。说明灌胃给予马钱子碱能够显著性降低先天嗜酒FH/Wjd大鼠的饮酒量，具有治疗酒精滥用和依赖的药理活性。并且，此药理作用持续时间较长。

图5结果显示：无论是纵向比较，还是横向比较，灌胃给予马钱子碱10-40mg/kg均呈剂量依赖性降低FH/Wjd大鼠的酒精偏爱率。20mg/kg和40mg/kg马钱子碱作用明显。停药4天后，FH/Wjd大鼠的酒精偏爱率继续保持较低水平。马钱子碱40mg/kg组依然显著低于溶媒对照组。说明灌胃给予马钱子碱能够显著性降低先天嗜酒FH/Wjd大鼠的酒精偏爱率。进一步证实马钱子碱对酒精滥用和依赖具有治疗作用，且持续时间较长。

图6A和6B结果显示：无论是低、中剂量(10-20mg/kg)，还是高剂量(40mg/kg)，灌胃给予马钱子碱对FH/Wjd大鼠进食行为和总的饮液量无明显影响。说明在灌胃给予马钱子碱治疗FH/Wjd大鼠嗜酒行为有效剂量范围内，其毒副作用并不明显。

实施例3：皮下注射马钱子碱氮氧化物对先天嗜酒FH/Wjd大鼠饮酒、饮水以及进食行为的影响

利用FH/Wjd大鼠先天嗜酒的特点，采用双瓶(5％酒精和自来水)自由选择的方法，观察皮下注射马钱子碱氮氧化物(Brucine-N-oxide)对FH/Wjd大鼠饮酒量、饮水量、总饮液量和酒精偏爱率的影响。结果表明：40mg/kg和80mg/kg马钱子碱氮氧化物皮下给药可明显抑制FH/Wjd大鼠的饮酒量，与给药前(生理盐水对照)相比，饮酒量下降具有统计学差异(P＜0.05)。进一步研究发现，FH/Wjd大鼠的酒精偏爱率明显降低。给药期间饮水量明显上升，但总的饮液量变化不明显(P＞0.05)。此外，皮下给予马钱子碱氮氧化物对FH/Wjd大鼠的进食量无明显影响。说明马钱子碱氮氧化物能够降低嗜酒FH/Wjd大鼠的饮酒量，具有治疗酒精滥用和依赖的药理活性。

实施例4：灌胃给予马钱子碱提取物对先天嗜酒FH/Wjd大鼠饮酒、饮水以及进食行为的影响

马钱子按文献方法提取(中国科学院上海药物研究所编著，中草药有效成分提取与分离，第二版，上海：上海科学技术出版社，1983：290～292)得到马钱子碱提取物(总生物碱)，收得率约为3％。采用双瓶(5％酒精和自来水)自由选择的方法，灌胃给予马钱子碱提取物，观察FH/Wjd大鼠饮酒量、饮水量、总饮液量和酒精偏爱率的变化。结果表明：100mg/kg和150mg/kg马钱子碱提取物灌胃给药可明显抑制FH/Wjd大鼠的饮酒量，降低其酒精偏爱率，与给药前(生理盐水对照)相比，具有显著性差异(P＜0.05)。给药期间，饮水量明显上升。进一步研究发现，灌胃给予马钱子碱提取物对FH/Wjd大鼠总的饮液量和进食量无明显影响(P＞0.05)。说明马钱子碱提取物对FH/Wjd大鼠的嗜酒行为存在干预作用，具有治疗酒精滥用和依赖的药理活性。

实施例5：皮下注射马钱子碱对FH/Wjd大鼠自主活动的影响

选用先天嗜酒FH/Wjd雄性大鼠[合格证号SCXK(京)2006-0008]。实验开始时，FH/Wjd大鼠体重200～300g，4只/笼饲养。室温22±1℃，相对湿度40～45％，12h昼夜循环光照(光照时间08:00～20:00)。实验前，大鼠在实验室适应性饲养3d，自由饮水及进食。大鼠随机分为4组，依组别分别皮下注射(sc)生理氯化钠溶液或马钱子碱(10、20、30mg·kg-1)，注射后立即放入大鼠自主活动检测仪中测定60min内大鼠的自主活动。

图7结果显示：皮下注射马钱子碱10-30mg/kg时对FH/Wjd大鼠的自主活动无明显影响。结合实施例一的结果分析，表明皮下注射10-30mg/kg马钱子碱对中枢神经系统不存在非特异性的抑制或兴奋作用，但可以显著抑制FH/Wjd大鼠嗜酒行为，明显减少饮酒量，降低嗜酒的偏爱程度。

实施例6：马钱子碱对FH/Wjd大鼠的LD50

选用先天嗜酒FH/Wjd雄性大鼠[合格证号SCXK(京)2006-0008]。实验开始时，FH/Wjd大鼠体重200～300g，4只/笼饲养。室温22±1℃，相对湿度40～45％，12h昼夜循环光照(光照时间08:00～20:00)。实验前，大鼠在实验室适应性饲养3d，自由饮水及进食。采用序贯法测定FH/Wjd大鼠皮下注射马钱子碱的LD50，具体实验流程和结果参见表1。LD50的计算公式如下：

根据表1的数据计算得到FH/Wjd大鼠皮下注射马钱子碱的LD50为264.57mg。实施例一的结果表明：马钱子碱抑制FH/Wjd大鼠嗜酒行为的有效剂量为20-30mg/kg，根据治疗指数(Therapeutic index，TI)计算公式(TI＝半数致死量LD50/有效剂量)，其马钱子碱治疗FH/Wjd大鼠嗜酒行为的指数为9～13，说明皮下注射马钱子碱对FH/Wjd大鼠嗜酒行为的治疗较为安全有效。

实施例7：马钱子碱/纳曲酮——直接压片法压片

制备工艺：所有组分过80目筛，将处方量硫酸马钱子碱、盐酸纳曲酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、微粉硅胶用适宜的方法混合均匀，用φ8mm的冲模压片。各项指标应符合中国药典关于片剂的要求。

实施例8：马钱子碱/阿坎酸钙——湿法制粒压片

制备工艺：所有组分过80目筛，将处方量硫酸马钱子碱、阿坎酸钙、微晶纤维素、预胶化淀粉各组分混合均匀。然后，加适量20％PVPK₃₀水溶液，制成软材。用18目筛将软材制成颗粒，在50℃干燥箱中干燥50分钟后，再用16目筛整粒，加入硬脂酸镁。混合均匀后，用压片机将以上混合物压成适当重量的片剂。各项指标应符合中国药典关于片剂的要求。

Claims

1.马钱子碱在制备用于预防和/或治疗酒精滥用和依赖药物中的应用。

2.马钱子碱药用盐在制备用于预防和/或治疗酒精滥用和依赖药物中的应用。

3.根据权利要求2的应用，其中的药用盐是药用无机盐或有机盐。

4.马钱子碱水合物在预防和/或治疗酒精滥用和依赖药物中的应用。

5.根据权利要求4的应用，其中的水合物特别是指七水合物。

6.马钱子碱氮氧化物在制备用于预防和/或治疗酒精滥用和依赖药物中的应用。

7.硫酸马钱子碱和盐酸纳曲酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、微粉硅胶制成的药物组合物在制备用于预防和/或治疗酒精滥用和依赖药物中的应用。

8.硫酸马钱子碱和阿坎酸钙、微晶纤维素、预胶化淀粉、微粉硅胶、20％PVPK₃₀水溶液、硬脂酸镁制成的药物组合物在制备用于预防和/或治疗酒精滥用和依赖药物中的应用。

9.权利要求1至8项中任意一项应用，药物的剂型是口服剂型，非肠道给药剂型或局部给药剂型。