CN1778797A - 制备N－(吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－基)酰基谷氨酸衍生物的方法及中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及合成有机化学和药学领域，提供一种由通式(Ⅶ)化合物或其盐制备N－(吡咯并[2，3－d]嘧啶－5－基)酰基谷氨酸衍生物的方法，典型的具体衍生物是培美曲塞，一种抗肿瘤剂。Ⅶ式中：Z是噻吩二基，呋喃二基，或取代或未取代的1，4－亚苯基，R1，R2是氢或羧基保护基，它们可以相同，也可以不相同，标有*的碳原子构型是S型，R型或S、R的混合型。
Description
技术领域
本发明涉及合成有机化学和药学领域，本发明提供用于制备有药学价值的N-(吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)酰基谷氨酸衍生物的方法和中间体。
背景技术
近来，一系列通式(I)的N-(吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)酰基谷氨酸及其药用盐被公开作为叶酸拮抗剂，如EP334636，EP432677等。具有抗叶酸活性的已知化合物都被公认为具有抗癌活性。
式中：
Z是噻吩二基，呋喃二基，或取代或未取代的1，4-亚苯基；
标有*的碳原子构型是S型，R型或S、R的混合型。
其中当Z是未取代的1，4-亚苯基，标有*的碳原子构型是S型，通式(I)化合物即为式(II)表示的化合物，
式中标有★的碳原子构型是S型。
该化合物通用名是培美曲塞(Pemetrexed)，其二钠盐是培美曲塞二钠(Pemetrexeddisodium)。该化合物是多种叶酸依赖酶包括胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)的强有力的抑制剂，临床试验表明对多种实体瘤有效。目前，培美曲塞二钠已在美国、欧盟等国上市，用于一线治疗恶性胸膜间皮瘤和二线治疗局部晚期和转移性非小细胞肺癌。在恶性胸膜间皮瘤的治疗中，培美曲塞二钠是目前唯一上市的化疗药物；在非小细胞肺癌二线治疗中，培美曲塞二钠与此前的标准药物多西紫杉醇相比，疗效相当，但副作用更小，因此将形成非小细胞肺癌二线治疗的新选择。此外，培美曲塞二钠治疗乳腺癌、肠癌、胰腺癌、头颈部癌、胃癌、膀胱癌等的临床研究也正在进行中。
涉及制备通式(I)化合物的方法较多，如EP432677，Tetra.Letters，40，5291(1999)，EP589720，WO0011004，EP549886，J.Org.Chem.，58，1696(1993)等中描述的方法，这些方法大都涉及到用通式(III)化合物与L-谷氨酸二酯盐缩合制备通式(I)化合物对应酯的工艺过程。
Z的定如上。
由于式(III)化合物在大多数有机溶剂中的溶解性差，所以该缩合反应一般都是在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等强极性非质子溶剂中进行，即使在这样的溶剂中，其溶解性也欠佳，这就导致该反应的收率较低，另外，所用缩合剂等残余物大部分能溶于DMF，造成了产品的分离困难。
从整个工艺来看，WO0011004中公开的方法收率较高，反应条件温和，原料易得，有利于放大生产，但工艺中也存在上述问题，以制备式(II)化合物为例的关键几步工艺如下，
本发明针对该工艺中存在的与L-谷氨酸二酯缩合及环合收率较低，产品分离较困难等问题进行了改进，提供了制备式(I)化合物的一种能增加缩合及环合收率、简化分离操作的改进方法和一个重要中间体。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备包含培美曲塞二钠在内的N-(吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)酰基谷氨酸衍生物的改进方法和该方法所使用的中间体，以及该中间体的制备方法。
为了实现该目的，本发明涉及一种通式(VII)的化合物及其盐，
式中：
Z是噻吩二基，呋喃二基，或取代或未取代的1，4-亚苯基；
R1，R2是氢或羧基保护基，它们可以相同，也可以不相同；
标有*的碳原子构型是S型，R型或S、R的混合型。
本发明还涉及到制备通式(VII)化合物或其盐的方法，它包括：
(a)将通式(VIII)表示的化合物
或者该式化合物在羧基基团上的反应衍生物或它们的一种盐与用通式(IX)表示的一种化合物或它的一种盐起反应，
式中Z，R1，R2和*的定义如上；
(b)任选的将步骤(a)的产物脱去羧基保护基；
(c)任选的将步骤(a)或步骤(b)的产物成盐。
在此基础上，本发明进一步涉及制备通式(I)化合物或它的可作药用的盐的方法，
式中Z和*的定义如上。
该方法包括：
(a)若通式(VII)化合物或其盐中R1或R2是羧基保护基时，将其脱除；
(b)将脱除羧基保护基的，即R1和R2是氢的通式(VII)化合物或其盐在一定酸碱环境下与还原剂作用；
(c)任选的将步骤(b)的产物成盐。
上述结构式中所涉及的嘧啶环及吡咯并嘧啶环在本发明中的编号如下，
结构为(I)～(VIII)的各化合物中的每一个都可能以其互变异构体的平衡混合物形式存在，下列的局部结构式表示分子中进行互变异构的那部分结构，
为了叙述的方便，在本说明书中仅就互变异构体中4(1H)-氧代形式以及其相关的名称进行讨论，但应当理解，这样的描述包括相应的互变4-羟基、4(3H)-氧代等形式。
通式(VII)化合物中存在两个手性中心，它们绝对构型分别独自包括S型、R型或其混合型，即该式化合物包括单个的(S，S)，(S，R)，(R，S)，(R，R)型及它们的混合型。但谷氨酸残基的手性中心通常是S构型，另一手性中心通常是S-R混合型，所以通式(VII)化合物通常是两个非对映异构体的混合物。
本文中的“碱”在未另作说明时是包括但不限于金属醇盐(如甲醇钠、乙醇钠、丁醇钠和丁醇钾等)，铵或碱金属或碱土金属的氢氧化物(如氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙等)，碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钡、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)，碱金属或碱土金属的磷酸盐或磷酸氢盐(如磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等)，碱金属或碱土金属的有机酸盐(如乙酸钠、乙酸钾、草酸钠、苯甲酸钠等)、含氮有机碱(如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶等)，其它起碱作用的物质(如碱性催化剂、碱性离子交换树脂等)，以及它们的混合物。
本文中的“酸”在未另作说明时是包括但不限无机酸或无机酸式盐(如氯化氢或盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等)，有机酸或有机酸盐(如甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、邻苯二甲氢钠、邻苯二甲氢钾等)，路易斯酸(如氯化铝、氯化锌、氯化铁等)，其它起酸作用的物质(酸性催化剂、酸性离子交换树脂等)，以及它们的混合物。
“通式(VII)化合物的盐”是该化合物与酸或碱反应制备的盐，这样的盐是已知酸加成盐或碱加成盐。通式(VII)化合物结构上既带有酸性基团又带有碱性基团，如谷氨酸残基的羧基(当R1或R2是氢时)，嘧啶环上的羟基，硝基的α碳等均具有一定的酸性，它们能与适合的碱成盐，优选钠盐、钾盐；嘧啶环上的氨基具有一定的碱性，能与适合的酸成盐，优选对甲苯磺酸盐、盐酸盐。
“羧基保护基”中“保护基”是代表这样的基团：它们通常不存在于最终的化合物中，但在合成过程的某一步中有意引入，以便在化学操作过程中保护那些如果不保护就有可能反应的基团，它们随后被除去。由于带有这类保护基的化合物主要是作为化学中间体，所以其精确的结构并不是关键的。接上及脱除保护基的方法在本领域是公知的。
羧基可以以酯基的形式得到保护，所述酯基在充分缓和的条件下可以有选择的被除去，从而不会破坏所需要的分子结构，所说的酯特别是指1～12个碳原子的低级烷基酯，例如甲基酯，乙基酯以及在1-或2-位上被取代的低级烷基酯，这些取代基包括但不限于：(a)低级烷基，如叔丁基酯等；(b)低级烷氧基，如甲氧甲基酯、1-甲氧乙基酯及乙氧甲基酯等；(c)低级烷硫基，如甲硫基甲基酯、1-乙硫基乙基酯等；(d)卤素，如2，2，2-三氯乙基酯、2-溴乙基酯等；(e)一或两种苯基，它们每种可以是未经取代的，如苄基酯、二苯甲基酯等，或是被下列基团单取代、双取代或三取代：低级烷基如叔丁基等、低级烷氧基如甲氧基等、羟基、卤基如氯等、硝基等，这类取代酯如4-硝基苄基酯、二-(4-甲氧基苯基)甲基；或(f)芳酰基，如苯酰基甲酯等。另外，酯基的形式还有2～6个碳原子的链烯基酯，如乙烯酯、丙烯酯等；芳基酯，如苯基酯、硝基苯基酯等；有机甲硅烷基酯，如三甲基甲硅烷酯等。当有多个羧基时，各羧基的保护基团可相同或不同，但最好相同。在以上的保护基中，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和苄基，最优选甲基、乙基。
“噻吩二基，呋喃二基”指一个噻吩环或呋喃环，其中两个氢原子已从两个环碳原子上被去掉，例如噻吩-2，5-二基、噻吩-3，5-二基、噻吩-3，4-二基、呋喃-2，5-二基、呋喃-3，5-二基、呋喃-3，4-二基等。
“取代的1，4-亚苯基”指除苯基在1，4位置上的氢原子已被去掉外，其余位置还可被一个或两个选自卤素、羟基、C1～4烷基和C1～4烷氧基等取代基取代。优选相对于1-位COR官能团的2-位上再次单取代的情况。
通式(VII)化合物或其盐可以通过方案1的方法制备。
方案1
或
式(VIII)化合物羧基上反应衍生物或其盐+式(IX)化合物或其盐→式(VII)化合物
如有需要可将所得式(VII)化合物成盐或脱去保护基后再成盐。
其中Z，R1，R2和*的定义如上。
通式(VII)化合物或其盐的制备方法包括式(VIII)化合物或其盐与式(IX)化合物或其盐发生酰化反应，这种酰化反应通常在缩合剂的存在下进行，所用缩合剂包括但不限于2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪、碳化二亚胺、二苯基磷酰基叠氮化合物、二乙基偶磷氧化物等。其中优选2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪。缩合剂用量相对于式(VIII)化合物摩尔当量一般是1～10，最好是1～5。
当有促进酰化反应的催化剂(包括碱性催化剂和酸性催化剂)存在时，更有利于酰化反应的进行。碱性催化剂包括但不限于脂肪族叔胺(如三乙胺、N-甲基吗啉等)，芳香族叔胺(如吡啶、α-，β-或γ-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-(1-吡啶烷基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等)；酸性催化剂包括但不限于路易斯酸(如无水氯化锌、无水氯化铝、无水氯化铁、四氯化钛、四氯化硼乙醚络合等)。典型地，当选用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪作缩合剂时，上述催化剂中优选N-甲基吗啉作碱。催化剂用量相对于缩合剂的摩尔当量一般是0.01～10，最好是0.1～2.0。
选用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪作缩合剂，N-甲基吗啉作碱时，既可以将式(VIII)化合物、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和N-甲基吗啉分别加入形成相应活性酯，也可以先由2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和N-甲基吗啉反应生成4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物，再与式(VIII)化合物反应生成相应活性酯。分别加入时，N-甲基吗啉相对于2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的摩尔当量一般是1～5，最好是1～2；使用4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物时，其相对于式(VIII)反应物的摩尔当量一般是1～10，最好是1～3倍。如果所使用的反应物是与酸成的盐，则需多加一部分N-甲基吗啉来中和引入的酸，使整个反应体系呈弱酸性或中性或弱碱性。选用该种缩合剂主要是因为其廉价易得，缩合条件温和，对手性中心产生的消旋作用小，对反应体系的无水条件要求不苛刻。
通式(VII)化合物或其盐的制备方法还包括式(VIII)化合物羧基基团上的反应衍生物或其盐与式(IX)化合物或其盐发生酰化反应。
“式(VIII)化合物羧基基团上的反应衍生物”是指式(VIII)化合物在羧基上反应得到的能进行酰化作用的活性衍生物，包括但不限于式(VIII)化合物的酰卤(如酰氯、酰溴等)；式(VIII)化合物与下列物质构成的混合酸酐：单烷基碳酸酯(如单甲基碳酸酯、单乙基碳酸酯、单丙基碳酸酯、单异丙基碳酸酯、单丁基碳酸酯、单异丁基碳酸酯、单仲丁基碳酸酯、单叔丁基碳酸酯等)，磷酸二酯(如磷酸二甲基酯、磷酸二乙基酯、磷酸二苯基酯、磷酸二苄基酯等)，亚磷酸二酯(如亚磷酸二甲基酯、亚磷酸二乙基酯、亚磷酸二苯基酯、亚磷酸二苄基酯等)；式(VIII)化合物的活性酯(如4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基酯、氰基甲酯、乙氧羰基甲酯、甲氧甲基酯、苯基酯、邻硝基苯基酯、对硝基苯基酯、对甲酯基苯基酯、对氰基苯基酯、苯硫基酯等)；式(VIII)化合物的酸叠氮化物。
“式(VIII)化合物或其羧基衍生物的盐”既包括式与适合的碱成的盐，也包括与适合的酸成的盐的。与碱成的盐包括但不限于铵盐，碱金属盐如钠盐、钾盐，碱土金属盐如镁盐、钙盐；与酸成的盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐等。
“式(VII)化合物的盐”包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐，优选盐酸盐。
上述酰化反应所用的适宜溶剂包括但不限于醚(如二甲醚、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚等)、腈(如乙腈等)、酯(如乙酸乙酯等)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)、芳烃(如苯、甲苯、二甲苯等)、取代酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酰胺等)、砜(如二甲亚砜、环丁砜等)、丙酮、硝基甲烷、吡啶以及两种或多种上述溶剂的恰当混合物。其中优选醚如四氢呋喃、卤代烃如二氯甲烷和取代酰胺如N，N-二甲基甲酰胺。
反应一般可以在pH＝1～14范围内进行，最好的pH范围是5～9。调节反应混合物的pH时，可根据需要向其中加酸、碱或其混合物。反应时式(IX)化合物相对于式(VIII)化合物的摩尔当量一般是1-20，最好是1-5。反应温度从约-10℃到所用溶剂沸点，优选-5～50℃。
脱羧基保护基的方法是本领域技术人员熟知的，如可在酸(如盐酸、氢溴酸、三氟乙酯、硫酸、磷酸等)作用下或/和碱(如氢氧化钠、氢氧化钾等)作用下进行水解，或者在适宜的催化剂(如钯、铂等)下进行氢解。
通式(VII)化合物成盐时，当R1和R2是羧基保护基时，典型地是与适合的酸成盐，优选对甲苯磺酸和盐酸。酸的用量一般是式(VII)化合物摩尔当量的1～10，最好是1～3。溶剂包括但不限于醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醚(如乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿等)、酮(如丙酮、环己酮等)以及两种或多种上述溶剂的恰当混合物，其中优选甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮，最优选乙醇。成盐时温度一般是-10℃至所用溶剂的沸点，优选室温至所用溶剂的沸点。
通式(VII)化合物成盐时，当R1或R2是氢时，典型地是与适合的碱成盐，所成的盐优选钠盐和钾盐。碱的用量一般是式(VII)化合物摩尔当量的1～10，最好是1～5。溶剂包括但不限于水、醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醚(如四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、酮(如丙酮等)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)、砜(二甲亚砜、环丁砜等)、吡啶以及两种或多种上述溶剂的恰当混合物，优选水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮及它们的恰当混合物。成盐时温度一般是-10℃至所用溶剂的沸点，优选0℃至室温。
应用上述方案1的方法可以合成的通式(VII)化合物包括但不限于：
N-[4-[3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯；
N-[4-[3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯对甲苯磺酸盐；
N-[4-[3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯盐酸盐；
N-[4-[3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酰基]-L-谷氨酸；
N-[4-[3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酰基]-L-谷氨酸钠盐；
N-[4-[3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酰基]-L-谷氨酸钾盐。
通式(VII)化合物或其盐可通过方案2的方法制备通式(I)化合物或其盐。
方案2
该制备方法包括：
(a)当R1或R2是羧基保护基时，将通式(VII)化合物或其盐在酸作用下或碱作用下或者在酸作用和碱作用进行水解，或者在适宜的催化剂下进行氢解，去掉保护基；
(b)将R1和R2是氢的通式(VII)化合物或其盐在一定酸碱环境下与还原剂作用；
(c)如有需要，将步骤(b)的产物成盐。
步骤(a)中最终生成物是R1和R2是氢的通式(VII)化合物或其盐；水解时所用酸优选氯化氢(盐酸)、溴化氢(氢溴酸)、碘化氢(氢碘酸)、三氟乙酸、硫酸、磷酸、甲磺酸，碱优选氢氧化钠、氧氧化钾。用量相对于式(VII)化合物的摩尔当量一般是0.01-50，最好是2-20。反应温度可以是0～100℃，一般为0～50℃，优选室温。
步骤(b)是将R1和R2是氢的通式(VII)化合物或其盐在一定的酸碱环境下与还原剂作用，转变成通式(I)化合物或其盐，其原理可能是：硝基或酸式硝基盐(氮酸盐)被一定的还原剂还原成肟或醛，与嘧啶环6-位氨基缩合成环，经双键重排得到吡咯并嘧啶环。
还原剂包括但不限于三氯化钛、硫代硫酸钠、碘化氢、硫化氢、羟胺、钠汞齐，优选三氯化钛，硫代硫酸钠。还原剂用量相对于式(VII)化合物的摩尔当量一般是1～15，优选1～5。反应的酸碱环境根据不同的还原剂而不同，适合的酸碱环境可由一定量的酸(如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸等)或碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、乙酸钠等)来提供，也可以由一定量的缓冲溶液(如磷酸氢二钠/磷酸二氢钠溶液、乙酸/乙酸钠溶液、乙酸铵溶液、氯化铵/氨溶液、邻苯二甲酸氢钾溶液等)来提供。如使用三氯化钛时，pH优选1～12；使用硫代硫酸钠时，pH优选3～10。反应温度一般是-20～50℃，最好是-5℃至室温。
步骤(c)中所得的盐通常是通式(I)化合物与碱作用生成的医药上可接受的盐(包括其水合物)，如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐、铵盐等。优选一钠盐和二钠盐，最优选二钠盐。成盐时体系的pH根据所成盐的种类及成盐程度而有所不同，如成二钠盐，pH优选7～9。成盐的温度一般是-10℃至所用溶剂的沸点，最好是室温至所用溶剂的沸点。
方案2中各步骤所用溶剂包括但不限于水、醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、醚(如四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)、酮(如丙酮等)、酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)、砜(二甲亚砜、环丁砜等)、吡啶以及两种或多种上述溶剂的恰当混合物，优选水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮及它们的恰当混合物。上述各步也可以在惰性气体保护下进行。
应用方案2的方法可制备包括培美曲塞(式II化合物)及其二钠盐在内的一系列化合物。
通式(VIII)化合物可以通过方案3的方法制得。
方案3
其中R3是羧基保护基，优选甲基、乙基；Z定义如上。通式(X)化合物可按WO0011004中公开的方法制得。
该方案分两步进行，(a)将式(X)化合物与碱反应脱去羧基保护基形成相应的盐；(b)将酸加入到(a)的反应碱液中，调节体系至酸性。
步骤(a)中所用碱优选氢氧化钠、氧氧化钾。碱的用量相对于式(X)化合物的摩尔当量一般是3～15，最好是4～7。溶剂优选水。反应温度一般是0～50℃，最好是室温。
步骤(b)中，所用酸优选盐酸、乙酸、硫酸。在此调酸过程中，为了减少氮酸盐水解等副反应的发生，应在较低温度下进行，一般是-20～30℃，最好是-10～10℃。体系最终的pH一般调至0～7，优选2～5。
方案1～3反应的适宜时间是本领域普通技术人员知道的，可以由常规层析及光谱技术(如TLC和HPLC)监测反应的进程来确定。
综上所述，方案1～3为制备N-(吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)酰基谷氨酸衍生物提供了一种新方法及一个新的中间体，该衍生物中最重要的之一就是培美曲塞及其二钠盐，按照本发明方法，典型地制备培美曲塞的工艺为：
本发明工艺与WO0011004的主要差别在于：本发明工艺是从化合物IV出发，先碱水解脱保护基，酸化后得化合物XI(该步收率一般大于95％)，再与谷氨酸二乙酯缩合得到化合物XII(该步收率一般大于80％)，然后再经碱水解脱去谷氨酸残基保护基得到钠盐化合物XIII，最后经还原、成环得到产品化合物II培美曲塞(最后两步收率一般大于45％)；而WO0011004是从化合物IV出发，先经内夫(Nef)酸式硝基烷的裂解反应、成环得到化合物V(收率57％)，再与谷氨酸二乙酯缩合得化合物VI(收率62％)，最后水解得到产品化合物II培美曲塞(收率73％)。按本发明工艺从化合物IV制备培美曲塞的总收率约在35％左右，而WO0011004的为25.8％。本发明工艺与WO0011004工艺相比，明显的改进之处在于：本发明工艺在反应步骤数和主要原料种类与WO0011004相比没有增加的前提下，提高了反应收率(提高了约10个百分点)，简化了工艺操作。
本发明工艺提高反应收率，主要提高了与谷氨酸缩合的收率。本工艺从化合物IV得到的化合物XI纯度高(一般可达95％以上)且溶解性能较好，在与谷氨酸二乙酯缩合时，因其引入的杂质少，对缩合剂产生的副作用少，而且在反应溶剂中的溶解度较大，所以缩合收率较高(一般大于95％)。WO0011004中从化合物IV得到的化合物V，在实际操作中一般难以纯化，纯度一般在80％左右，且溶解性较差，所以在与谷氨酸二乙酯缩合时收率较低(一般在60％左右)。
WO0011004中与谷氨酸缩合这一步中，因化合物V在其它常用非质子溶剂中的溶解性较差而选用N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，由于N，N-二甲基甲酰胺的溶解性较强，使得缩合剂残余物等副产物也溶于其中，致使反应产物分离困难(需过柱分离)。而在本发明的这一步中，化合物XI溶解性能较好，除了在N，N-二甲基甲酰胺中有较好的溶解性外，在其它非质子溶剂(如四氢呋喃等)中也有较好的溶解性；而在这些溶剂中，上述副产物的溶解度较小。因此，在本工艺中可通过过滤来分离产物，这样简化了操作，优化了工艺。另外在环合成吡咯并嘧啶这一步中，WO0011004按内夫(Nef)酸式硝基烷的裂解反应机理进行的，副反应较多，产品难于纯化；本发明的环合是经还原实现的，在反应机理上不同于WO0011004中的方法，本发明的环合方法反应条件温和，产品易于纯化，进一步优化了工艺。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。实施例中使用的术语和缩写具有通常的含义。如“℃”、“g”、“mmol”、“ml”、“L”、“IR”、“1H NMR”、“13C NMR”、“HPLC”分别是指摄氏度、克、毫摩尔、毫升、升、红外吸收光谱、质子核磁共振、碳13核磁共振、高效液相色谱。在核磁共振数据中，“s”代表单峰，“d”代表双峰，“t”代表三重峰，“q”代表四重峰，“m”代表多重峰，“br”代表宽峰。
实施例1
4-[3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酸(化合物XI)
在1L反应瓶中，用氢氧化钠32.0g(800mmol)与水400ml配成溶液，冷至室温后，加入4-[3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酸乙酯(化合物IV，按WO0011004方法制备)50.0g(133mmol)，在室温下搅拌1小时，用冰浴冷却该反应体系至0～5℃，滴加2mol/L的稀盐酸溶液，随着盐酸的加入，体系逐渐析出黄色固体，控制滴加速度，使体系内温保持在0～5℃，当体系pH为3～4时停止滴加；过滤，用水洗涤滤饼，干燥，得4-[3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酸44.6g，淡黄色固体，收率96.5％。
IR(KBr)：3505，3469，3402，3363，3222，3164，2924，1701，1678，1642，1614，1541，1485，1434，1379，1340，1277，1179，792，765，685cm-1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.74(1H，br s)，9.80(1H，br s)，7.82(2H，d)，7.23(2H，d)，6.06(2H，s)，5.95(2H，s)，5.04～4.99(1H，t)，4.79～4.75(1H，q)，3.40(1H)，2.69～2.61(m，1H)，2.55～2.47(1H，m)，2.18～2.09(1H，m)，1.75～1.66(1H，m)。
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：167.81，163.16，162.47，153.97，147.90，129.72，128.77，128.52，84.46，77.90，35.36，33.31，31.63。
实施例2
N-[4-[3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯(化合物XII)
在1L干燥的反应瓶中，加入4-[3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酸40.0g(115mmol)和四氢呋喃600ml，用冰浴冷至0～5℃，加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪26.2g(149mmol)和N-甲基吗啉32.7g(323mmol)，在0～5℃下搅拌40分种；然后一次性加入L-谷氨酸二乙酯盐酸盐35.7g(149mmol)，去冰浴，在室温下反应2小时；过滤，用四氢呋喃洗滤饼，合并滤液与洗液，减压蒸除四氢呋喃得黄色固体物，在50℃下减压干燥得N-[4-[3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯50.5g，黄色固体，收率82.5％。
IR(KBr)：3457，3355，3217，2980，2929，1732，1625，1545，1498，1437，1377，1342，1210，1101，1020，852，792。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.81(1H，s)，8.64(1H，d)，7.78(2H，d)，7.23(2H，d)，6.07(2H，s)，5.97(2H，s)，5.05～5.01(1H，t)，4.80～4.76(1H，q)，4.45～4.40(1H，m)，4.14～4.01(4H，m)，3.41(1H，br s)，2.68～2.61(1H，m)，2.55～2.50(1H，m)，2.48～2.17(2H，m)，2.15～2.08(2H，m)，2.06～1.97(1H，m)，1.75～1.68(1H，m)，1.20～1.04(6H，m)。
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：172.48，172.07，166.92，163.13，162.32，153.97，146.45，131.47，128.18，127.82，84.47，77.87，60.82，60.18，52.27，35.34，33.16，31.71，30.47，26.05，14.26。
实施例3
N-[4-[3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯对甲苯磺酸盐
在250ml三口瓶中，加入N-[4-[3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯10.0g(18.7mmol)、对甲苯磺酸一水合物5.4g(28.2mmol)和无水乙醇100ml，加热回流20分钟，搅拌冷却，有大量白色固体析出，待冷却至室温后继续搅拌1小时；过滤收集析出的固体，用无水乙醇洗滤饼，在50℃下减压干燥得N-[4-[3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯对甲苯磺酸盐11.6g，白色固体，收率88.0％。
IR(KBr)：3339，3242，2981，1725，1637，1587，1541，1439，1380，1353，1207，1102，1022，856，790cm-1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.57(1H，br s)，8.63(1H，d)，7.83(2H，s)，7.79(2H，d)，7.50(2H，d)，7.23(2H，d)，7.13(2H，d)，7.03(2H，s)，5.00～4.95(1H，t)，4.85～4.80(1H，q)，4.45～4.39(1H，m)，4.14～4.02(4H，m)，3.52(1H，br s)，2.66～2.57(2H，m)，2.45～2.41(2H，t)，2.13～1.96(3H，m)，1.80～1.74(1H，m)，1.20～1.14(6H，m)。
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：172.42，172.00，166.80，160.48，152.36，151.08，145.93，144.17，139.03，131.52，128.63，128.11，127.77，125.74，84.97，77.10，60.75，60.12，52.24，34.14，32.79，31.13，30.45，25.99，20.97，14.24。
实施例4
N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸(培美曲塞，化合物II)
在250ml的三口瓶中，加入氢氧化钠15.0g(375mmol)和水60ml配成氢氧化钠溶液，待冷至室温后，加入N-[4-[3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯20.0g(37.6mmol)，在室温下搅拌1小时(即得化合物XIII的水溶液)。用冰盐浴将该反应液冷却至-5～0℃，加入15％的三氯化钛水溶液58.0g(56.5mol)，搅拌30分钟；用氢氧化液调该体系pH至12左右，过滤；滤液用稀盐酸调节pH至3～4，有黄色固体析出，过滤收集析出的固体，用乙醇/水(1/1)混合液重结晶，在50℃下减压干燥得7.5g，白色固体，收率46.7％。HPLC纯度：98.3％。氢谱数据与WO0011004中报道一致。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.47(2H，br s)，10.60(1H，s)，10.14(1H，s)，8.51(1H，d)，7.78(2H，d)，7.28(2H，d)，6.30(1H，s)，5.99(2H，s)，4.41～4.36(1H，m)，2.97(2H，t)，2.85(2H，t)，2.35(2H，t)，2.13～2.04(1H，m)，1.99～1.91(1H，m)。
按上述制备方法，以N-[4-[3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯对甲苯磺酸盐为原料同理可制得培美曲塞。
另外，该实施例还按照WO0011004中的反应原理制备培美曲塞。
在500ml三口瓶中，加入氢氧化钠9.0g(225mmol)和水110ml配成氢氧化钠溶液，待冷至室温后，加入N-[4-[3-(2，6-二氨基-1，4-二氢-4-氧代嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯20.0g(37.6mmol)，在室温下搅拌2小时；将此碱液滴加入由浓硫酸36.8g(376mmol)和水150ml组成并冷至0～5℃的硫酸溶液中，滴加时间控制在1.0～1.5小时；滴毕后，再在0～5℃下反应1小时，然后用氢氧化钠液调体系pH至7，再在室温下反应1小时；用乙酸调体系pH至3～4；过滤，得绿色滤饼，将滤饼用乙醇/水(1/1)混合液重结晶，析出较少黄绿色固体物，HPLC纯度：78.5％。
实施例5
N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐(培美曲塞二钠)
在500ml三口瓶中，加入N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸7.0g(0.0164mol)，水40ml和1mol/L氢氧化钠溶液25ml，搅拌溶解，再用2mol/L的盐酸溶液或1mol/L氢氧化钠溶液调节该体系pH至7.5～8.5，加热该反应液至50℃，加入乙醇350ml，搅拌冷却，在此过程中体系析出大量类白色固体，当体系降至室温后；过滤收集固体，无水乙醇洗涤，在50℃下减压干燥得培美曲塞二钠7.3g，类白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.75(2H，d)，7.34(2H，d)，6.49(1H，s)，4.31～4.28(1H，q)，3.04～2.98(4H，m)，2.29～2.13(2H，m)，2.12～2.07(1H，m)，2.02～1.93(1H，m)。
13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：182.86，179.65，170.33，162.40，153.69，152.26，148.12，132.58，130.23，128.68，119.79，116.86，100.50，57.33，37.21，35.95，30.37，28.60。
前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是，应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在下述权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进。
Claims (12)
1、通式(VII)表示的化合物及其盐，
式中：
Z是噻吩二基，呋喃二基，取代或未取代的1，4-亚苯基；
R1，R2是氢或羧基保护基，它们可以相同，也可以不相同；
标有*的碳原子构型是S型，R型或S、R的混合型。
2、权利要求1的化合物及其盐，其中Z是未取代的1，4-亚苯基，R1和R2是氢、甲基、乙基或苄基，标有*的碳原子构型是S型，即式(XIV)表示的化合物及其盐，
式中R1′，R2′是氢、甲基、乙基或苄基，标有★的碳原子构型是S型。
3、权利要求2的化合物的盐，其中当R1′和R2′不是氢时，它是对甲苯磺酸盐，盐酸盐；当R1′或R2′是氢时，它是钠盐、钾盐。
4、制备权利要求1中通式(VII)化合物或其盐的方法，它包括：
(a)将通式(VIII)表示的化合物
或者该式化合物在羧基基团上的反应衍生物或它们的一种盐与用通式(IX)表示的一种化合物或它的一种盐起反应，
式中Z，R1，R2和*的定义与权利要求1相同；
(b)任选的将步骤(a)的产物脱去羧基保护基；
(c)任选的将步骤(a)或步骤(b)的产物成盐。
5、权利要求4的方法，其中制备所得的化合物是权利要求2中式(XIV)化合物或其盐，它包括：
(a)将式(XI)表示的化合物
或者该式化合物在羧基基团上的反应衍生物或它们的一种盐与用通式(XV)表示的一种化合物或它的一种盐起反应，
式中R1′、R2′和★的定义与权利要求2相同；
(b)任选的将步骤(a)的产物脱去羧基保护基；
(c)任选的将步骤(a)或步骤(b)的产物成盐。
6、权利要求5的方法，其中步骤(c)中当R1′和R2′不是氢时，所成盐是对甲苯磺酸盐、盐酸盐；当R1′或R2′是氢时，所成盐是钠盐、钾盐。
7、制备权利要求1中通式(VII)化合物的盐的方法，它包括将通式(VII)化合物与酸或碱反应成盐。
8、权利要求7的方法，其中当R1和R2不是氢时，是与酸反应成盐；当R1或R2是氢时，是与碱反应成盐。
9、权利要求8的方法，其中酸是对甲苯磺酸、盐酸；碱是氢氧化钠、氢氧化钾。
10、制备通式(I)表示的化合物或它的可作药用的盐的方法，
式中Z和*的定义与权利要求1相同，
该方法包括：
(a)若通式(VII)化合物或其盐中R1或R2是羧基保护基时，将其脱除；
(b)将已脱除羧基保护基的，即R1和R2是氢的通式(VII)化合物或其盐在一定酸碱环境下与还原剂作用；
(c)任选的将步骤(b)的产物成盐。
11、权利要求10的方法，其中制备所得的化合物是式(II)化合物或其可作药用的盐，
式中标有★的碳原子构型是S型，
该方法包括：
(a)若权利要求中式(XIV)化合物或其盐中R1′或R2′是羧基保护基时，将其脱除；
(b)将已脱除羧基保护基的，即R1′和R2′是氢的式(XIV)化合物或其盐在一定酸碱环境下与还原剂作用；
(c)任选的将步骤(b)的产物成盐。
12、权利要求11的方法，其中步骤(a)的产物可不经分离直接以溶液形式进行步骤(b)的反应；步骤(b)中的还原剂是三氯化钛，硫代硫酸钠，碘化氢；步骤(c)中所成盐是二钠盐。
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