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CN100395246C - 用于制造叶酸拮抗剂及其中间体的方法 - Google Patents

用于制造叶酸拮抗剂及其中间体的方法 Download PDF

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CN100395246C
CN100395246C CNB200510078426XA CN200510078426A CN100395246C CN 100395246 C CN100395246 C CN 100395246C CN B200510078426X A CNB200510078426X A CN B200510078426XA CN 200510078426 A CN200510078426 A CN 200510078426A CN 100395246 C CN100395246 C CN 100395246C
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CN
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ethyl
pyrimidine
oxygen
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岑均达
吕爱峰
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Jiangsu Best Pharmaceutical Co ltd
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及制备抗叶酸剂N-(4-[2-(2-氨基-4(3H)-氧-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸及其中间体N-(4-[2-(2-氨基-4(3H)-氧-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸二苄酯及其可作药用的盐的方法。

Description

用于制造叶酸拮抗剂及其中间体的方法
技术领域
本发明涉及合成有机化学，特别是本发明涉及制备用于合成有价值的叶酸拮抗剂及其中间体的方法。
背景技术
下式I化合物作为叶酸拮抗剂用于治疗癌症已在美国专利US
Figure C20051007842600041
4,996,206、US 5,028,608、US 5,034,493中公开，其制备方法也已有多篇专利报道，如CN 1055182、CN 1271338、CN 1087910、US 5,254,687、US 6,013,828，在众多制备式I化合物的方法中，最后均是将式I化合物的双乙酯用氢氧化钠水解制得，由于氢氧化钠可能水解式I化合物中的酰胺而影响成品的纯度。
发明内容
为了克服现有技术的不足指出，本发明的目的在于提供抗叶酸剂N-(4-[2-(2-氨基-4(3H)-氧-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸及其中间体N-(4-[2-(2-氨基-4(3H)-氧-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸二苄酯及其可作药用的盐的的制备方法，特别是一种制备以下式I表示的化合物或其可作药用的盐的方法，
Figure C20051007842600051
其中，标有*的碳原子的构型是S型，
该方法包括使下式表示的化合物在金属催化剂存在催化氢化，
Figure C20051007842600052
其中式II中R、R1是氢或卤素或C1～C4的烷基。
在上述的方法，其中R、R1为H，所述的金属催化剂为钯。
本发明的另一目的在于还提供一种制备以下式II表示的化合物或其可作药用的盐的方法
其中式II中的R、R1是氢或卤素或C1～C4的烷基，
该方法包括将下式III表示的化合物
Figure C20051007842600054
与下式IV表示的化合物缩合，其中式IV中的R、R1是氢或卤素或C1～C4的烷基，
Figure C20051007842600061
或将下式V表示的化合物环合，式V中的R、R1是氢或卤素或C1～C4的烷基。
Figure C20051007842600062
换言之，本发明采用下式II化合物为原料，经催化氢化制得式I化合物，其产物纯度高，无需重结晶。
Figure C20051007842600063
式II化合物的制备，本发明采用将下式III化合物与L-谷氨酸二
苄酯缩合或将下式V化合物环合制得。
Figure C20051007842600071
具体实施方式
实施例1
N-(4-[2-(2-氨基-4(3H)-氧-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸二苄酯
将4-[2-(2-氨基-4(3H)-氧-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸10克(33.6mmol)和100ml二甲基甲酰胺投入250ml三颈瓶中，搅拌，冷至5℃，加入N-甲基吗啉10ml(91mmol)、2-氯-4，6-二甲氧基三嗪7.5克(42.7mmol)，于5～10℃搅拌1小时，加入L-谷氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐20克(40.2mmol)，于25℃搅拌2小时，倒入500ml分液漏斗中，加入二氯甲烷100ml、水100ml，摇匀，分取有机层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，减压蒸除有机溶剂至尽，加入乙酸乙酯50ml搅拌，过滤，依次用乙酸乙酯，水洗，烘干，得类白色固体15克，收率73.5％。
1HNMR(400MHz DMSO d6)   δ  10.98(brs，1H)  10.09(brs，1H)
8.62(d，1H)  7.77(d，2H)  7.33(m，10H)   7.29(d，2H)
6.30(s，1H)  5.95(s，2H)  5.15(s，2H)    5.12(s，2H)
4.54(m，1H)  2.99(m，2H)  2.88(m，2H)    2.51(m，2H)
2.17(m，1H)  2.07(m，1H)
实施例2
N-(4-[2-(2-氨基-4(3H)-氧-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸二苄酯
将N-{[3-(2.6-二氨基-4(3H)-氧嘧啶-5-基)-4-硝基]丁基}苯甲酰-L-谷氨酸二苄酯10克(15.2mmol)、2N氢氧化钠50ml(100mmol)投入100ml反应瓶中，室温搅拌2小时，将反应液于0℃滴加到100ml 4N硫酸中，滴毕，于0℃搅拌2小时，用二氯甲烷60ml×2提取，合并，水60ml洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸干，加入乙酸乙酯30ml搅拌，过滤，乙酸乙酯洗，烘干得白色固体7克，收率75.9％。
实施例3
N-(4-[2-(2-氨基-4(3H)-氧-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸
于500ml反应瓶中投入N-(4-[2-(2-氨基-4(3H)-氧-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸二苄酯5克(8.2mmol)、甲醇100ml，四氢呋喃200ml，搅拌使溶解，加入10％Pd/C 1克，于室温常压氢化3小时，过滤，50ml四氢呋喃洗，减压蒸除溶剂，得标题化合物。
实施例4
N-(4-[2-(2-氨基-4(3H)-氧-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸二钠盐
将实施例2所得的N-(4-[2-(2-氨基-4(3H)-氧-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基-L-谷氨酸溶于16.5ml 1N氢氧化钠和10ml水中，过滤，冻干得白色固体3.8克。
1HNMR(400MHz，D2O)         7.58(d，2H)  7.14(d，2H)
6.28(s，1H) 4.23(m，1H)    2.83(m，4H)  2.20(m，2H)
2.08(m，1H) 1.92(m，1H)

Claims (2)

1.一种制备以下式I表示的化合物或其可作药用的盐的方法，
Figure C2005100784260002C1
其中，标有*的碳原子的构型是S型，
该方法包括使下式表示的化合物在Pd/C存在催化氢化，
Figure C2005100784260002C2
其中式II中R、R1是氢或卤素或C1～C4的烷基。
2.一种制备以下式II表示的化合物或其可作药用的盐的方法
Figure C2005100784260002C3
其中式II中的R、R1是氢或卤素或C1～C4的烷基，
该方法包括将下式III表示的化合物
Figure C2005100784260002C4
与下式IV表示的化合物缩合，其中式IV中的R、R1是氢或卤素或C1～C4的烷基，
Figure C2005100784260003C1
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CN100379729C (zh) * 2006-04-06 2008-04-09 海南天源康泽医药科技有限公司 硝基化合物及其在培美曲塞制备中的应用
CN104672241B (zh) * 2015-01-29 2018-04-24 王磊 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0905128A1 (en) * 1997-09-26 1999-03-31 Eli Lilly And Company Processes and intermediates useful to make antifolates
EP1105396A1 (en) * 1998-08-21 2001-06-13 The Trustees of Princeton University Process for the preparation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines
CN1778797A (zh) * 2004-11-25 2006-05-31 重庆医药工业研究院有限责任公司 制备N－(吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－基)酰基谷氨酸衍生物的方法及中间体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0905128A1 (en) * 1997-09-26 1999-03-31 Eli Lilly And Company Processes and intermediates useful to make antifolates
EP1105396A1 (en) * 1998-08-21 2001-06-13 The Trustees of Princeton University Process for the preparation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines
CN1778797A (zh) * 2004-11-25 2006-05-31 重庆医药工业研究院有限责任公司 制备N－(吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－基)酰基谷氨酸衍生物的方法及中间体

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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A New and Efficient SynthesisofPyrrolo[2,3-d]pyrimidineAnticancer Agents: Alimta(LY231514,MTA), Homo-Alimta,TNP-351, and SomeAryl5-SubstitutedPyrrolo[2,3-d]pyrimidines. Taylor, Edward C., Liu, Bin.Journal of Organic Chemistry,Vol.68 No.26. 2003
A New and Efficient SynthesisofPyrrolo[2,3-d]pyrimidineAnticancer Agents: Alimta(LY231514,MTA), Homo-Alimta,TNP-351, and SomeAryl5-SubstitutedPyrrolo[2,3-d]pyrimidines. Taylor, Edward C., Liu, Bin.Journal of Organic Chemistry,Vol.68 No.26. 2003 *

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