CN102911175A - 2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧苯甲基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制法 - Google Patents
2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧苯甲基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102911175A CN102911175A CN2012102996709A CN201210299670A CN102911175A CN 102911175 A CN102911175 A CN 102911175A CN 2012102996709 A CN2012102996709 A CN 2012102996709A CN 201210299670 A CN201210299670 A CN 201210299670A CN 102911175 A CN102911175 A CN 102911175A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methoxycarbonyl
- reaction
- dimethoxy
- ethanamide
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种培美曲塞二钠中间体：2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧苯甲基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制法，它是将丙二酸单甲酯酰氯和氯化铵反应制得甲氧羰基乙酰胺，将甲氧羰基乙酰胺和1-溴代-2-丁烯反应制得N-丁-2-烯基甲氧羰基乙酰胺，将其与4-溴甲基-1,2-二甲氧基苯反应制得N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺，然后，在Mn（OAc）2和Cu（OAc）2存在下成环制得1-（3,4二甲氧基苯甲基）-2-羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，再与P2S5反应得到1-（3,4二甲氧基苯甲基）-2-硫代-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，最后，将其与盐酸胍反应制得2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧基苯基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。它可以很容易地制备培美曲塞二钠。
Description
技术领域
本发明涉及培美曲塞二钠盐关键中间体2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧苯甲基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制备方法。
背景技术
培美曲塞二钠盐（Alimta,pemetrexates disodium）是一种新型叶酸类抗肿瘤化合物，多靶抗叶酸剂，主要作用于DNA碱基合成酶系上，通过抑制多种DNA碱基合成酶（GARFT,DHFR,TS）来阻断肿瘤细胞的DNA合成，从而达到抑制和消灭肿瘤细胞的目的。
目前，用于合成培美曲塞二钠盐的方法主要有以下几种：
路线1：美国专利5,344,932（1994）；
路线2：美国专利6,066,732（2000）；
路线3：美国专利6262262,2001；6090168,2000；6013828,2000.
现在的这几种发明专利，培美曲塞二钠盐的合成工艺路线长，收率低，成本高。不利于其工业化的生产，所以也不利于培美曲塞二钠药物的推广使用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种培美曲塞二钠中间体：2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧苯甲基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶（化合物8）。由该中间体经缩合反应后，脱保护基，成盐制得培美曲塞二钠盐的收率较高。
本发明提供一种上述中间体（化合物8）的制备方法，该方法路线设计合理，操作简便，收率较高。
一种培美曲塞二钠中间体：2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧苯甲基）-5-乙烯基 -6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶（化合物8），它有如下结构：
一种2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧苯甲基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制法，其合成工艺如下：
步骤（1）：将氯化铵置于反应瓶中，加入二氯甲烷作溶剂，二氯甲烷用量为反应物总质量的5-6倍，加入三乙胺，冰浴条件下搅拌，滴加丙二酸单甲酯酰氯（化合物1），反应7-8个小时，过滤，滤液用乙酸乙酯重结晶即得到甲氧羰基乙酰胺（化合物2），所述的丙二酸单甲酯酰氯与氯化铵、三乙胺的投料摩尔比是1:1.5-1.7:1.5；
步骤（2）：将甲氧羰基乙酰胺溶于其质量10-12倍的二甲基甲酰胺（DMF）中，室温条件下搅拌，加入三乙胺，20分钟后再加入1-溴代-2-丁烯，搅拌反应4个小时，点板监测反应结束，用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干得到N-丁-2-烯基甲氧羰基乙酰胺，即化合物3，所述的甲氧羰基乙酰胺与1-溴代-2-丁烯、三乙胺的投料摩尔比是1:0.9-1:2；
步骤（3）：N-丁-2-烯基甲氧羰基乙酰胺与4-溴甲基-1,2-二甲氧基苯（化合物4）反应:先将以上两个原料溶于四氢呋喃，四氢呋喃的用量为两个原料总质量的5-6倍，再加入三乙胺，然后在40℃条件下缓慢滴加4-二甲氨基吡啶（DMAP），在滴加的同时可观察到溶液的变化，TLC监测反应情况，搅拌3h，点板观察，若反应没完成，可延长时间，反应结束后过滤，滤液用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干后得到N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺，即化合物5，所述的N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺与4-溴甲基-1,2-二甲氧基苯、三乙胺的投料摩尔比是1:1-1.1:11；
步骤（4）：将Mn（OAc）2和Cu（OAc）2溶于醋酸溶液中，再加入N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺，室温搅拌反应过夜，点板监测反应结束后，将反应液倒入乙醚中，乙醚用量为N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺质量的8-10倍，搅拌，然后用10%的硫代硫酸钠水溶液洗涤，静置分层，有机相浓缩至干后得到1-（3,4二甲氧基苯甲基）-2-羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，即化合物6.所述的N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺与Mn（OAc）2和Cu（OAc）2的投料摩尔比是1:2:1；
步骤（5）：第四步所得的化合物6不稳定，在光照条件下即可发生氧化反应，因此，将2位的氧代替换为硫代基团，稳定性明显增强，具体步骤如下：将1-（3,4二甲氧基苯甲基）-2-羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯和P2S5溶解于干燥的四氢呋喃中，四氢呋喃的用量为两个反应物总质量的5-6倍，加热回流，TLC监测反应情况，反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，滤液干燥后的产物：1-（3,4二甲氧基苯甲基）-2-硫代-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯,即化合物7，所述的1-（3,4二甲氧基苯甲基）-2-羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯与P2S5的投料摩尔比是1:1.2-1.3；
步骤（6）：将盐酸胍和甲醇钠溶于干燥的甲醇中，无水甲醇的用量为盐酸胍和甲醇钠总质量的5-6倍，室温条件下搅拌反应30min后，加入1-（3,4二甲氧基苯甲基）-2-硫代-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，再搅拌反应1h，停止搅拌，蒸馏除去甲醇后加入水，水的用量为上述所用甲醇质量的50-60%，煮沸30min，过滤后得到产物2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧基苯基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，即化合物8，所述的1-（3,4二甲氧基苯甲基）-2-硫代 -3-甲酯基-4-乙烯基吡咯与盐酸胍、甲醇钠的投料摩尔比是1:5-5.5:5。
本发明与现有技术相比有如下优点：
1：本发明所提供的中间体制备过程操作较简单，反应较容易控制，产量较高；
2：本发明所提供的中间体的合成路线设计合理，该路线在反应过程中，将氨基保护起来，解决了氨基易氧化的问题。
3：本发明方法制得的2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧基苯基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，可以很容易地制备培美曲塞二钠。（参见：
1.Edward C,Taylor,Bin Liu.A novel synthetic route to 7-substituted derivatives of the antitumor agent LY231514(MTA)[J].Tetrahedron Lett,1999,40(29):5291-5294
2.林振广,牟英迪,刘宜辉.培美曲塞二钠的合成路线[J].齐鲁药事,2007,26（3）:174-176.）
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行说明，但不限于这些实施例。
实施例1
一种化合物2和3的制备方法，其过程如下：
将789mg的氯化铵置于反应瓶中，加入15ml的二氯甲烷做溶剂，加入1.5ml的三乙胺，冰浴条件下搅拌，滴加1g丙二酸单甲酯酰氯，反应8个小时后，过滤，滤液用乙酸乙酯重结晶即得到甲氧羰基乙酰胺850mg，即化合物2。将850mg的甲氧羰基乙酰胺溶于10ml的DMF溶剂中，室温条件下搅拌，加入2ml的三乙胺，20分钟后再加入880mg的1-溴代-2丁烯，搅拌反应4个小时，点板监测反应结束。用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干得到N-丁-2-烯基甲氧羰基乙酰胺1.1g，即化合物3。
实施例2
一种化合物2和3的制备方法，其过程如下：
将1.6g的氯化铵置于反应瓶中，加入30ml的二氯甲烷做溶剂，加入3ml的三乙胺，冰浴条件下搅拌，滴加2g丙二酸单甲酯酰氯，反应8个小时后，过滤， 滤液蒸干，用乙酸乙酯重结晶即得到甲氧羰基乙酰胺1.6g，即化合物2。将1.6g的甲氧羰基乙酰胺溶于18ml的DMF溶剂中，室温条件下搅拌，加入3.9ml的三乙胺，20分钟后再加入1.8g的1-溴代-2丁烯，搅拌反应4个小时，点板监测反应结束。用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干得到3-(2-丁烯)胺-3-氧代丙酸甲酯2.2g，即化合物3。
实施例3
化合物5和6的制备方法，其过程如下：
将1.1g的N-丁-2-烯基甲氧羰基乙酰胺与1.4g的4-溴甲基-1,2-二甲氧基苯（化合物4）反应，先将以上两个原料溶于15mlTHF，再加入5ml的三乙胺，然后在40℃条件下缓慢滴加1ml的DMAP，在滴加的同时可观察到溶液的变化，TLC监测反应情况，搅拌3h，点板观察，若反应没完成，可延长时间。反应结束后过滤，滤液用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干后得到N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺2.0g，即化合物5。检测结果如下：ESIMS:m/z，320[M-H]-1 H-NMR(CDCl3-d1 400M):δ6.93(1H d J=7.6–ArH)，δ6.85(1H d J=8.1-ArH)，δ6.74(1H s -ArH)，δ5.47(1H–C=CH)，δ4.85(2H-N-CH2)，δ3.90(2H s–CH2)，δ3.85(3H s–CH3)，δ3.83(3H s–CH3)，δ3.78(3Hs–CH3),δ2.61(1H m=CH2)，δ2.55(1H=CH).
将2.8g的Mn（OAc）2和1.2g的Cu（OAc）2加入醋酸溶液中，再加入2.0g的N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺，室温搅拌反应过夜，点板监测反应结束后，将反应液倒入25ml的乙醚中，搅拌，然后用10%的硫代硫酸钠水溶液洗涤，静置分层，有机层干燥后得到产物：1-（3,4-二甲氧基苯甲基）-2-羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯1.9g，即化合物6.
实施例4
化合物5和6的制备方法，其过程如下：
将2.2g的N-丁-2-烯基甲氧羰基乙酰胺与2.75g的4-溴甲基-1,2-二甲氧基苯（化合物4）反应，先将以上两个原料溶于30mlTHF，再加入10ml的三乙胺，然后在40℃条件下缓慢滴加2ml的DMAP，在滴加的同时可观察到溶液的变化， TLC监测反应情况，搅拌3h，点板观察，若反应没完成，可延长时间。反应结束后过滤，滤液用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干后得到N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺3.9g，即化合物5。检测结果如下：
ESIMS:m/z，320[M-H]-1H-NMR(CDCl3-d1 400M):δ6.93(1H d J=7.6–ArH)，δ6.85(1H d J=8.1-ArH)，δ6.74(1H s-ArH)，δ5.47(1H–C=CH)，δ4.85(2H-N-CH2)，δ3.90(2H s–CH2)，δ3.85(3H s–CH3)，δ3.83(3H s–CH3)，δ3.78(3Hs–CH3),δ2.61(1H m=CH2)，δ2.55(1H=CH).
将5.5g的Mn（OAc）2和2.4g的Cu（OAc）2加入醋酸溶液中，再加入3.9g的N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺，室温搅拌反应过夜，点板监测反应结束后，将反应液倒入45ml的乙醚中，搅拌，然后用10%的硫代硫酸钠水溶液洗涤，静置分层，有机层干燥后得到产物：1-（3,4-二甲氧基苯甲基）-2-羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯3.6g，即化合物6.
实施例5
化合物7和8的制备方法，其过程如下：
所得的1-（3,4-二甲氧基苯甲基）-2-羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯不稳定，在光照条件下即可发生氧化反应，而将2位的氧替换为硫代基团后，稳定性明显增强，具体反应过程如下：1.9的化合物6和1.5g的P2S5溶解于20ml干燥的THF溶液中，加热回流，TLC监测反应情况，反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，滤液干燥后得到产物：1-（3,4二甲氧基苯基）-2-硫代-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯1.9g,即化合物7.
将2.7g的盐酸胍和1.5g的甲醇钠溶于30ml干燥的甲醇溶液中，室温条件下搅拌反应30min后，加入1.9g的1-（3,4二甲氧基苯基）-2-硫代-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，再搅拌反应1h，停止搅拌，除去甲醇后加入15ml水，煮沸30min，过滤后得到产物：2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧基苯基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶1.7g，即化合物8。检测结果如下：
H-NMR(CDCl3-d1 400M):9.16(2H br s-NH2)，8.32(1H br s-NH)，δ6.98(1H d J=7.6–ArH)，δ6.78(1H d J=8.1-ArH)，δ6.74(1H s-ArH)，δ5.47(1H–C=CH)，δ4.27(2H-N-CH2)，δ3.85(3H s–CH3)，δ3.83(3H s–CH3)，δ3.78(3H s–CH3),δ3.61(1H m=CH2)，δ3.45(1H=CH)，δ3.07(1H–CH)，δ2.09(2H–CH2).
实施例6
化合物7和8的制备方法，其过程如下：
所得的1-（3,4-二甲氧基苯甲基）-2-羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯不稳定，在光照条件下即可发生氧化反应，而将2位的氧替换为硫代基团后，稳定性明显增强，具体反应过程如下：3.6的化合物6和2.9g的P2S5溶解于35ml干燥的THF溶液中，加热回流，TLC监测反应情况，反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，滤液干燥后得到产物：1-（3,4二甲氧基苯基）-2-硫代-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯3.5g,即化合物7.
将4.9g的盐酸胍和2.8g的甲醇钠溶于30ml干燥的甲醇溶液中，室温条件下搅拌反应30min后，加入3.5g的1-（3,4二甲氧基苯基）-2-硫代-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，再搅拌反应1h，停止搅拌，除去甲醇后加入15ml水，煮沸30min，过滤后得到产物：2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧基苯基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶3.0g，即化合物8。检测结果如下：
H-NMR(CDCl3-d1 400M):9.16(2H br s-NH2)，8.32(1H br s-NH)，δ6.98(1Hd J=7.6–ArH)，δ6.78(1H d J=8.1-ArH)，δ6.74(1H s-ArH)，δ5.47(1H–C=CH)，δ4.27(2H-N-CH2)，δ3.85(3H s–CH3)，δ3.83(3H s–CH3)，δ3.78(3H s–CH3),δ3.61(1H m=CH2)，δ3.45(1H=CH)，δ3.07(1H–CH)，δ2.09(2H–CH2)。
Claims (1)
1.一种2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧苯甲基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制法，其特征是包括如下步骤：
步骤（1）：将氯化铵置于反应瓶中，加入二氯甲烷作溶剂，二氯甲烷用量为反应物总质量的5-6倍，加入三乙胺，冰浴条件下搅拌，滴加丙二酸单甲酯酰氯（化合物1），反应7-8个小时，过滤，滤液用乙酸乙酯重结晶即得到甲氧羰基乙酰胺（化合物2），所述的丙二酸单甲酯酰氯与氯化铵、三乙胺的投料摩尔比是1:1.5-1.7:1.5；
步骤（2）：将甲氧羰基乙酰胺溶于其质量10-12倍的二甲基甲酰胺（DMF）中，室温条件下搅拌，加入三乙胺，20分钟后再加入1-溴代-2-丁烯，搅拌反应4个小时，点板监测反应结束，用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干得到N-丁-2-烯基甲氧羰基乙酰胺，即化合物3，所述的甲氧羰基乙酰胺与1-溴代-2-丁烯、三乙胺的投料摩尔比是1:0.9-1:2；
步骤（3）：N-丁-2-烯基甲氧羰基乙酰胺与4-溴甲基-1,2-二甲氧基苯（化合物4）反应:先将以上两个原料溶于四氢呋喃，四氢呋喃的用量为两个原料总质量的5-6倍，再加入三乙胺，然后在40℃条件下缓慢滴加4-二甲氨基吡啶（DMAP），在滴加的同时可观察到溶液的变化，TLC监测反应情况，搅拌3h，点板观察，若反应没完成，可延长时间，反应结束后过滤，滤液用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干后得到N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺，即化合物5，所述的N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺与4-溴甲基-1,2-二甲氧基苯、三乙胺的投料摩尔比是1:1-1.1:11；
步骤（4）：将Mn（OAc）2和Cu（OAc）2溶于醋酸溶液中，再加入N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺，室温搅拌反应过夜，点板监测反应结束后，将反应液倒入乙醚中，乙醚用量为N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺质量的8-10倍，搅拌，然后用10%的硫代硫酸钠水溶液洗涤，静置分层，有机相浓缩至干后得到1-（3,4二甲氧基苯甲基）-2-羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，即化合物6. 所述的N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺与Mn（OAc）2和Cu（OAc）2的投料摩尔比是1:2:1；
步骤（5）：第四步所得的化合物6不稳定，在光照条件下即可发生氧化反应，因此，将2位的氧代替换为硫代基团，稳定性明显增强，具体步骤如下：将1-（3,4二甲氧基苯甲基）-2-羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯和P2S5溶解于干燥的四氢呋喃中，四氢呋喃的用量为两个反应物总质量的5-6倍，加热回流，TLC监测反应情况，反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，滤液干燥后的产物：1-（3,4二甲氧基苯甲基）-2-硫代-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯,即化合物7， 所述的1-（3,4二甲氧基苯甲基）-2-羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯与P2S5的投料摩尔比是1:1.2-1.3；
步骤（6）：将盐酸胍和甲醇钠溶于干燥的甲醇中，无水甲醇的用量为盐酸胍和甲醇钠总质量的5-6倍，室温条件下搅拌反应30min后，加入1-（3,4二甲氧基苯甲基）-2-硫代-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，再搅拌反应1h，停止搅拌，蒸馏除去甲醇后加入水，水的用量为上述所用甲醇质量的50-60%，煮沸30min，过滤后得到产物2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧基苯基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，即化合物8，所述的1-（3,4二甲氧基苯甲基）-2-硫代-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯与盐酸胍、甲醇钠的投料摩尔比是1:5-5.5:5。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210299670.9A CN102911175B (zh) | 2012-08-21 | 2012-08-21 | 2-氨基-4-羰基-7-(3,4-二甲氧苯甲基)-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210299670.9A CN102911175B (zh) | 2012-08-21 | 2012-08-21 | 2-氨基-4-羰基-7-(3,4-二甲氧苯甲基)-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102911175A true CN102911175A (zh) | 2013-02-06 |
| CN102911175B CN102911175B (zh) | 2015-04-15 |
Family
ID=47609777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210299670.9A Active CN102911175B (zh) | 2012-08-21 | 2012-08-21 | 2-氨基-4-羰基-7-(3,4-二甲氧苯甲基)-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102911175B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5344932A (en) * | 1989-12-11 | 1994-09-06 | Trustees Of Princeton University | N-(pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives |
| CN1778797A (zh) * | 2004-11-25 | 2006-05-31 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 制备N－(吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－基)酰基谷氨酸衍生物的方法及中间体 |
| CN102086204A (zh) * | 2010-12-27 | 2011-06-08 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种高纯度培美曲塞二钠的工业化生产方法 |
-
2012
- 2012-08-21 CN CN201210299670.9A patent/CN102911175B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5344932A (en) * | 1989-12-11 | 1994-09-06 | Trustees Of Princeton University | N-(pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-3-ylacyl)-glutamic acid derivatives |
| CN1778797A (zh) * | 2004-11-25 | 2006-05-31 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 制备N－(吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－基)酰基谷氨酸衍生物的方法及中间体 |
| CN102086204A (zh) * | 2010-12-27 | 2011-06-08 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种高纯度培美曲塞二钠的工业化生产方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| EDWARD C. TAYLOR，等: "A novel synthetic route to 7-substituted derivatives of the antitumor agent LY231514 (MTA)", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| 朱高军，等: "培美曲塞二钠的合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 * |
| 林振广，等: "培美曲塞二钠的合成路线", 《齐鲁药事》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102911175B (zh) | 2015-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102557977B (zh) | 埃罗替尼的合成中间体及其制备方法 | |
| CN111205304B (zh) | 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 | |
| CN103724329A (zh) | 4-[5-(吡啶-4-基)-1h-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈的制备方法 | |
| EP3257852B1 (en) | Preparation method for praziquantel and intermediate compounds thereof | |
| He et al. | One-pot cascade reactions of 1-arylpenta-3, 4-dien-2-ones leading to 2-arylphenols and dibenzopyroanones | |
| Majumdar et al. | An unusual one-pot synthesis of 3-benzoylcoumarins and coumarin-3-carbaldehydes from 2-hydroxybenzaldehydes under esterification conditions | |
| CN102850347A (zh) | 一种吡唑衍生物或其盐的拆分方法 | |
| CN102911175B (zh) | 2-氨基-4-羰基-7-(3,4-二甲氧苯甲基)-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制法 | |
| CN103739542A (zh) | 3-(2-腈乙基)-5-甲基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯的制备方法 | |
| CN103936759A (zh) | （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的简便制备方法 | |
| CN112939987A (zh) | 一种茚地普隆中间体的制备方法 | |
| WO2005019223A1 (en) | Method of manufacturing of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1- piperidino]- carbonyloxycamptothecin | |
| CN102924472B (zh) | 一种奥氮平的制备方法 | |
| Wang et al. | An Efficient One-Pot Synthesis of 1-Amino-3-cyano-4-aryl-10-ethoxycarbonylazuleno [2, 1-b] pyrans | |
| CN101466718A (zh) | C2-对称的只具有面手性的二茂钌双膦配体及其合成方法 | |
| Aswin et al. | An efficient synthesis of 4-aryl-7-benzylidene-hexahydro-2H-cyclopenta [d] pyrimidin-2-ones/thiones catalyzed by p-dodecylbenzenesulfonic acid | |
| CN101817796A (zh) | 一种头孢替安侧链的制备方法 | |
| Ghashang et al. | An efficient and environmentally friendly procedure for the synthesis of some novel 8-benzylidene-4-phenyl-3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-1H-quinazolin-2-ones/thiones using tetrabutylammonium hexatungstate as a reusable heterogeneous catalyst under solvent-free conditions | |
| CN105294703A (zh) | 3,7,10-三氧代-2,4,6,8,9,11-六氮杂[3,3,3]螺桨烷的合成方法 | |
| CN101880278B (zh) | 2,9-二甲基-4,7-二苯基-1,10-菲络啉的一步合成方法 | |
| CN102229615B (zh) | 9-硝基喜树碱的合成制备方法 | |
| CN107382898B (zh) | 一种基于anpz含能母体结构的含能材料及其合成方法 | |
| CN105801495A (zh) | 一种盐酸厄洛替尼合成纯化方法 | |
| JP7117796B2 (ja) | 化合物並びにブリバラセタム（Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）の中間体及び原薬の合成におけるその用途 | |
| CN103772282B (zh) | 一种3-叔丁基-1h-吡唑-4-甲醛的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation of 2-amino-4-carbonyl-7- (3,4-dimethoxybenzyl) -5-vinyl-6,7-dihydro-3H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine Granted publication date: 20150415 Pledgee: China Construction Bank Corporation Nanjing Jiangbei new area branch Pledgor: NANJING EAST SUNSCREEN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2024980013799 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |