CN118496163A - 一种恩扎卢胺及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种恩扎卢胺及其中间体的制备方法。恩扎卢胺的制备方法以3‑三氟甲基‑4‑氰基苯胺和N,N‑二甲(乙)基硫代氨基甲酰氯为原料，反应生成的4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈，无需分离纯化，直接与ENZ1反应生成目标产物恩扎卢胺，本发明提供的恩扎卢胺及其中间体的制备方法，不使用高毒且恶臭的硫光气且成本低。恩扎卢胺的制备方法不使用4‑异硫氰基‑2‑(三氟甲基)苯甲腈固体，操作安全，非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地说，涉及恩扎卢胺及其中间体的制备方法。
背景技术
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，近年来中国前列腺癌的发病率呈上升趋势，而且发现时已多属中晚期。研究表明雄激素在前列腺癌的发生发展过程中具有重要作用。目前，一线内分泌治疗方式是初治晚期前列腺癌的标准治疗模式，虽然该治疗方法对大多数患者在初始阶段是有效的，但经过14～30个月的中位治疗时间后，几乎所有患者病变都将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(Castration Resistant Prostate Cancer，简称CRPC)，中位生存时间1～2年。多西他赛药物虽被批准用于CRPC的一线化疗，但治疗方式单一，同时，还有部分患者不能耐受化疗的毒性，因此对该类患者仍需要新的有效且毒性更低的抗肿瘤药。
恩扎卢胺(4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺)是由Medivation和安斯泰来(Astellas)合作研发，首先于2012年8月31日获美国FDA批准上市，之后于2013年6月21日获得欧洲EMA批准上市，于2014年3月24日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市。由安斯泰来上市销售，商品名为Xtandi。恩扎卢胺是雄激素受体抑制剂，能够减少前列腺癌细胞的增殖并诱导其死亡。该药用于既往接受过多西他赛疗法的转移性去势难治的前列腺癌患者的治疗。恩扎卢胺具有如下所示的结构：
现有技术WO2011106570报道了合成恩扎卢胺的方法，如下路线1和路线2所示。
路线1
路线2
另外，现有技术CN104803918A报道了如下路线3所示的恩扎卢胺的合成方法。
路线3
路线1和3均需要分离出4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈中间体。路线1、2和3均使用剧毒且恶臭的硫光气，生产上防护要求较高。4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈和硫光气均是基因毒杂质(根据ICH法规规定的评估软件得出)，对去除率和分析方法开发都有一定的要求。本申请发明人在重复路线1的制备方法时，利用硫光气制备4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈时发生了员工过敏现象，同时发现4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈稳定性较差，高温烘干或者长期存放极容易产生自身偶联杂质，其结构如下。
另外，4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的熔点只有40℃，这对生产设备要求较高，限制了工业化生产。因为常规的烘干设备很容易将该原料烘化，导致结块，尤其是夏天的时候气温高，该原料结块后粘结在烘干设备内壁，只能采用人工破碎的方法把料掏出来，工作环境极其恶劣。
因此，虽然很多现有技术报道了恩扎卢胺的制备方法，但是基本上没有脱离需要使用硫光气和4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈固体的范围，这对员工职业健康，基因毒风险控制等都提出了较高的要求。
针对现有技术中制备恩扎卢胺的方法中存在的硫光气生产、存储和使用不方便，中间体异硫氰酸酯不稳定、不利于于存储和运输等问题，现有技术CN117120436A公开了如下路线4所示的一锅法合成乙内酰硫脲衍生物的方法，该方法将化合物A3、化合物B3和化合物C2通过一锅法反应制备得到恩扎卢胺，反应路线具体如下：
路线4
该方法存在的问题是：(1)产率低，只有16.8％；(2)所用硫代试剂价格非常贵，不适合工业化生产。
另外，对于关键中间体4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，现有技术主要公开了以下方法：
现有技术CN104710367A公开了一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈合成方法，如下路线1-a所示。该方法以3-三氟甲基-4氰基苯胺为原料，在氮气保护下加入氢化钠，滴加二硫化碳后回流20h后，用硝酸铅水溶液脱硫后经柱层析纯化得到目标产物。虽然该方法采用二硫化碳替代硫光气克服了路线1的缺点，但是后续过程采用硝酸铅水溶液脱硫，生成大量的硫化铅沉淀，对环境污染很大，后处理操作繁琐，也不适于工业化生产，而且收率较低(约65％)。
路线1-a
现有技术CN104610111A公开了另一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈合成方法，如下路线1-b所示。该路线以2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈为原料，在有机碱(三乙烯二胺)的作用下与二硫化碳反应生成3-三氟甲基-4-氰基苯基二硫代甲酸盐，然后在脱硫试剂(双(三氯甲基)碳酸酯)的作用下脱去1分子H2S得到目标产物，收率84％。虽然该方法的收率较高，但所用原料二硫化碳是剧毒品，且后处理纯化采用柱层析，不适合工业化生产。
路线1-b
现有技术CN107400073A公开了另一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈合成方法，如下路线1-c所示。该方法以3-三氟甲基-4-氰基苯胺为起始原料，与硫代氯甲酸苯酯在有机溶剂中反应得到中间体，该中间体在甲苯中回流脱去一分子苯酚得到产物4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈，收率为60％～79％。虽然该方法操作简单，收率也比较高，但所用试剂硫代氯甲酸苯酯成本较高，导致生产成本高，且得到的目标产物中含有苯酚残留，不易去除，存在质量风险。
路线1-c
现有技术CN112876391公开了另一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈合成方法，如下路线1-d所示。该方法包括以下步骤：1)在无水条件下，3-三氟甲基-4-氰基苯甲酸与叠氮磷酸二苯酯反应生成4-异氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈；2)4-异氰酸-2-(三氟甲基)苯甲腈与劳森试剂反应，生成4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。该方法使用了叠氮试剂和劳森试剂，存在副产物多、成本高、不环保等问题。
路线1-d
现有技术CN113717086A公开了另一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈合成方法，如下路线1-e所示。该方法将硫氰酸铵加入到乙酸乙酯，滴加苯甲酰氯，然后滴加3-三氟甲基-4-氰基苯胺的乙酸乙酯溶液，反应得到N-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酰胺，然后在9-11％的碱金属氢氧化物溶液中水解得到1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)硫脲，最后在脱氨试剂中搅拌加热回流得到4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。虽然该方法使用试剂成本低，但是路线较长、操作步骤繁琐、且总收率仅55％，产生的三废较多，不利于工业化生产。
路线1-e
因此，本领域需要一种不使用剧毒的硫光气和4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈固体，中间体4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备成本低，且适合工业化大规模生产的制备恩扎卢胺的方法。
发明内容
针对现有技术中恩扎卢胺的制备方法存在的缺陷，本发明的一方面的目的是提供一种新的恩扎卢胺的制备方法，该制备方法不使用高毒且恶臭的硫光气和4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈固体，操作安全，适合工业化生产。
本发明提供的恩扎卢胺的制备方法包括以下步骤：
(1)化合物1与化合物2反应，生成化合物3；
(2)化合物3脱除二取代胺基，生成化合物4，反应完成后，向反应液中加入酸，使所述酸与反应液中的碱形成盐，通过过滤除去；
(3)向步骤(2)得到的滤液中加入化合物5，使化合物4与化合物5反应得到恩扎卢胺，
反应式如下：
，
R1和R2各自独立地选自甲基和/或乙基。
在另一优选例中，R1和R2选自甲基。
在另一优选例中，步骤(1)和步骤(2)是一锅法进行的，步骤(1)中加热步骤(2)的反应液，使化合物3脱除二取代胺基，生成化合物4，
在另一优选例中，化合物1与化合物2的摩尔比为1:1.0～2.0，更佳地1:1.0～1.2。
在另一优选例中，化合物1与化合物5的摩尔比为1:0.5～1.0，更佳地1:0.6～0.9。
在另一优选例中，步骤(1)中，化合物1与化合物2的反应温度为0～50℃，更佳地0～25℃。
在另一优选例中，步骤(2)的反应温度为80～130℃。
在另一优选例中，步骤(3)的反应温度为50～110℃。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述酸选自硫酸，磷酸，苯磺酸，甲烷磺酸，冰醋酸，或其组合，更佳地，硫酸。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述酸选自浓硫酸。
在另一优选例中，步骤(1)中，化合物1与酸的摩尔比为1：0.1～0.4。
在另一优选例中，步骤(1)、步骤(2)以及步骤(3)均在惰性气体氛围中进行，更佳地，所述惰性气体是氮气。
在另一优选例中，步骤(1)、步骤(2)以及步骤(3)反应所用溶剂是相同的。
在另一优选例中，步骤(1)、步骤(2)以及步骤(3)反应所用溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二甲基亚砜(DMSO)、醋酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜或其混合物，更佳地，氯苯。
在另一优选例中，步骤(2)中向反应液中加入酸后，再向其中加入活性炭或硅藻土，搅拌后过滤，得到的滤液用于与化合物5反应。
本发明另一方面提供了化合物4的制备方法，该制备方法的原料成本低，产率高，适合工业化生产。
本发明提供的化合物4的制备方法包括以下步骤：
(a)化合物1与化合物2反应，生成化合物3；
(b)化合物3脱除二取代胺基，生成化合物4。
反应式如下：
，
其中R1和R2各自独立地选自甲基和/或乙基。
在另一优选例中，R1和R2选自甲基。
在另一优选例中，步骤(a)和步骤(b)是一锅法进行的，步骤(b)中加热步骤(a)的反应液，使化合物3脱除二取代胺基，生成化合物4。
在另一优选例中，化合物1与化合物2的摩尔比为1:1.0～2.0，更佳地1:1.0～1.2。
在另一优选例中，步骤(a)的反应温度为0～50℃，步骤(b)的反应温度为80～130℃。
在另一优选例中，步骤(a)和步骤(b)反应所用溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二甲基亚砜(DMSO)、醋酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜或其混合物，更佳地，氯苯。
在另一优选例中，步骤(a)和步骤(b)均在惰性气体氛围中进行，更佳地，所述惰性气体是氮气。
在另一优选例中，步骤(b)中得到的反应液中加入活性炭或硅藻土后，过滤，所得滤液，浓缩至干，得到的残留物重结晶得到高纯度目标化合物。
本发明还提供了一种恩扎卢胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物1与化合物2反应，生成化合物3；
(2)化合物3脱除二取代胺基，生成化合物4；
(3)使化合物4与化合物5反应得到恩扎卢胺，
反应式如下：
，
其中，R1和R2各自独立地选自甲基和/或乙基。
附图说明
图1是4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的自身偶联杂质的核磁共振氢谱图；
图2是4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的核磁共振氢谱图；
图3是实施例4制备得到的恩扎卢胺的核磁共振氢谱图；
图4是实施例4制备得到的恩扎卢胺的核磁共振氟谱图；
图5是实施例6制备得到的恩扎卢胺的质谱。
具体实施方式
本申请发明人在制备恩扎卢胺的过程中发现市售4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(化合物4)或者自制4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈放置以后通常存在一个明显的杂质，是4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的自身偶联杂质，结构如下：
这个杂质的产生原因可能有两个，一是原料(3-三氟甲基-4-氰基苯胺，化合物1)与4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈反应生成，二是4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈在高温长时间存放下自身缩合变成该杂质(主要来源)。为了更好的研究该杂质的反应机理，我们定向合成出了该杂质，将3-三氟甲基-4-氰基苯胺和4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈1：1投入到DMSO中，升高温度至80℃，反应12h即得到目标杂质产物，反应液加水后，析出固体，过滤，所得滤饼用少量甲苯打浆即得到纯度较高的该杂质化合物。
该杂质化合物的核磁共振氢谱数据列表如下表1所示，所用核磁共振仪为：BrukerDMX-500，溶剂：DMSO-d6。
表1
该杂质化合物的质谱数据如下：
采用电喷雾电离源(ESI)，负子检测方式，得到[M-H]-413峰、[2M-H]-827峰。
原料本身易产生杂质对生产来说，需增加纯化步骤，造成生产成本增加。因此，本申请发明人尝试尽量减少4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的存放时间，最好当场制备用于下一步反应。
另外，根据ICH法规，利用Sarah和Derek软件检测得到4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(化合物4)本身具有基因毒毒性，这是造成操作人员过敏的原因。具体见下表2。
表2
从表2可以看出(ICH M7 Class 3类杂质)，4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈具有一定的基因毒毒性。现有技术中一般利用4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈固体进行下一步反应，该过程必然涉及其分离和纯化，制备人员需要暴露于存在4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈固体的环境中，操作安全性差。
因此，由于4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的不稳定性和基因毒毒性，且熔点低造成操作不方便，开发一种在制备恩扎卢胺过程中，不需要分离纯化(即不需要固体形式)4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备方法，十分有必要，这样不但可以使制备恩扎卢胺操作方便，而且操作安全。本申请发明人正是基于该技术问题，对恩扎卢胺的制备方法进行了深入的研究。
另外，本申请发明人在研究和开发恩扎卢胺的制备方法过程中，发现关键中间体4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备也存在原料成本高，操作不安全等问题，进而对该中间体的制备方法进行了研究和开发。
在研究得出化合物1和化合物2反应可较高产率地得到目标化合物的过程中，本申请发明人对大量的类似化合物进行了研究，发现目前化合物2-1最适合用于恩扎卢胺的工业化制备过程，不但产率高而且成本低。例如，本申请发明人实验了下面的反应。按照下面的实施例4的方法，制备得到4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的反应液，处理反应液后，向其中加入化合物5，进行反应，用于制备恩扎卢胺。所用反应原料和反应结果如下表1所示。
表1
注：表1中，化合物1与化合物2-1、化合物2-2、化合物2-3、化合物2-4以及化合物2-5的摩尔比均为1:1.1。
本发明的反应过程中，通过本领域常用的手段(例如，薄层色谱或者液相色谱)检测到原料消失，即可判断关键原料转化完全，反应完成。
本发明的描述中，“反应完成后”，指其中的一种原料完全转化，常用的手段检测到其消失。
在本发明的一些具体实施例中，本发明的恩扎卢胺的制备方法包括以下步骤：
(1)化合物1与化合物2-1反应，生成化合物3；
(2)化合物3脱除二基胺基，生成化合物4，反应完成后，向反应液中加入酸，使所述酸与反应液中的碱形成盐，通过过滤除去；
(3)向步骤(2)得到的滤液中加入化合物5，使化合物4与化合物5反应得到恩扎卢胺，
反应式如下：
步骤(1)中，化合物1与化合物2-1是在惰性气体气氛中进行的，在-5～5℃条件下，将化合物2滴加到含化合物1的溶液中，继续在该温度下反应1～3小时，然后撤去冰浴升温至室温，反应1～3小时，直到化合物1完全转化，反应完成。
步骤(2)中，将步骤(1)的反应液直接加热到80～130℃，使生成的化合物3-1脱除二甲胺基，生成化合物4，化合物3-1完全转化后，向反应液中加入酸，并加入少量硅藻土或活性炭，酸中和反应液中的碱形成盐，通过过滤除去，得到的滤液直接用于下一步反应。
步骤(3)中，向步骤(2)得到的滤液中加入化合物5，加热反应液至50～110℃使化合物4与化合物5反应得到恩扎卢胺。化合物5完全转化后，向反应液中加入醇(用于淬灭未反应的化合物4)，40～80℃反应0.5～2h，反应液依次利用酸性水溶液、碱性水溶液和中性水洗涤，得到的有机相浓缩，得到的残留物通过两次重结晶得到高纯度的恩扎卢胺。
在本发明的一些具体实施例中，本发明提供的化合物4的制备方法，包括以下步骤：
(a)化合物1与化合物2-1反应，生成化合物3-1；
(b)加热步骤(1)的反应液，使化合物3-1脱除二甲胺基，生成化合物4。
反应式如下：
步骤(a)中，化合物1与化合物2-1是在惰性气体气氛中进行的，在-5～5℃条件下，将化合物2滴加到含化合物1的溶液中，继续在该温度下反应1～3小时，然后撤去冰浴升温至室温，反应1～3小时，直到化合物1完全转化，反应完成。
步骤(b)中，将步骤(a)的反应液直接加热到80～130℃，使生成的化合物3-1脱除二甲胺基，生成化合物4，化合物3-1完全转化后，向反应液中加入活性炭或硅藻土，过滤，得到的滤液浓缩至干，得到的残留物利用溶剂重结晶，得到高纯度的4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。
本发明得到4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈可按照现有技术(例如，WO2011106570)公开的方法与化合物5反应得到恩扎卢胺。
与现有技术相比，本发明的恩扎卢胺及其中间体的制备方法具有以下有益效果：
1.中间体4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备不使用高毒且恶臭的硫光气，且原料成本低，产率高，非常适合工业化生产。
2.恩扎卢胺的制备过程中不使用高毒且恶臭的硫光气。在一些实施例中，步骤(1)和步骤(2)一锅法进行，步骤(2)得到中间体产物也无需分离纯化，其反应液利用酸中和其中的胺之后，仅仅过滤后可直接用于步骤(3)的反应，避免操作人员暴露于基因毒中间体4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈，不存在4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的自身偶联杂质，非常适合工业化大规模生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。下列实施例中所用试剂或原料如未特别声明，一般市售得到，或者可按照现有技术公开的方法制备。
下列实施例中纯度检测所用仪器是Agilent6400液质联用仪，所用核磁共振仪是Bruker DMX-500。
实施例1
4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(化合物4)的制备
室温下将N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯1.35kg(10.9mol,1.09equiv)与5L氯苯混合，搅拌溶清，全程氮气保护，待用。
室温下将原料3-三氟甲基-4-氰基苯胺1.86kg(10.0mol,1.0equiv)投入20L玻璃瓶中，加入氯苯6.0L，搅拌，充氮气隔绝空气，0℃缓慢滴加N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯的氯苯溶液，待滴加结束，继续反应2h，撤去冰浴升温至室温反应2h，继续升温至100℃反应2h，降温至室温，加入少量硅藻土搅拌15min，过滤除去滤渣，滤液减压浓缩至干(温度不要超过80℃)，加入1L正庚烷带蒸两次，蒸干后，加入3L正庚烷升温至70℃溶解，降温至-10℃结晶2h，过滤，得到的滤饼干燥得到4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈1.64kg。HPLC纯度99.7％，摩尔收率71.7％。MS：m/z＝227[M-H]-。经NMR检测确证为4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。
核磁氢谱参见图2。
实施例2
4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(化合物4)的制备
室温下将N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯129g(1.04mol,1.04equiv)与500mL甲苯混合，搅拌溶清，全程氮气保护，待用。
室温下将原料3-三氟甲基-4-氰基苯胺186g(1.0mol,1.0equiv)投入2L玻璃瓶中，加入甲苯500L，搅拌，充氮气隔绝空气，缓慢滴加N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯的甲苯溶液，待滴加结束，升温至50℃反应2h，继续升温至80℃反应1h，降温至室温，加入少量硅藻土搅拌15min，过滤除去滤渣，滤液减压浓缩至干，加入200mL环己烷带蒸两次，蒸干后，加入200mL环己烷升温至70℃溶解，降温至0-5℃结晶2h，过滤，得到的滤饼干燥得到4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈149g。HPLC纯度99.5％，摩尔收率65.0％。MS：m/z＝227[M-H]-。
实施例3
4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(化合物4)的制备
室温下将N,N-二乙基硫代氨基甲酰氯159.2g(1.05mol,1.05equiv)与500mL甲苯混合，搅拌溶清，全程氮气保护，待用。室温下将原料3-三氟甲基-4-氰基苯胺186g(1.0mol,1.0equiv)投入2L玻璃瓶中，加入甲苯500L，搅拌，充氮气隔绝空气，缓慢滴加N,N-二乙基硫代氨基甲酰氯的甲苯溶液，待滴加结束，升温至50℃反应2h，继续升温至90℃反应1h，降温至室温，加入少量硅藻土搅拌15min，过滤除去滤渣，滤液减压浓缩至干，加入200mL环己烷带蒸两次，蒸干后，加入200mL环己烷升温至70℃溶解，降温至0-5℃结晶2h，过滤，得到的滤饼干燥得到4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈147.8g。HPLC纯度99.1％，摩尔收率64.2％。MS：m/z＝227[M-H]-。
实施例4
恩扎卢胺的制备
室温下将N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯1.30kg(10.5mol,1.05equiv)与5L氯苯混合，搅拌溶清，全程氮气保护，待用。室温下将原料3-三氟甲基-4-氰基苯胺1.86kg(10.0mol,1.0equiv)投入20L玻璃釜中，加入氯苯6.0L，搅拌，充氮气隔绝空气，0℃缓慢滴加N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯的氯苯溶液，待滴加结束，继续反应2h，撤去冰浴升温至室温反应2h，继续升温至100℃反应2h，降温至室温，缓慢加入浓硫酸150ml，加入少量硅藻土搅拌15min，过滤除去滤渣，滤液中加入化合物5 1.88kg(7.0mol,0.7equiv)，加入2L DMSO，做好严格的氮气保护，升温至80℃反应4h，降温至40℃，加入甲醇100ml，升温至60℃反应1h，反应结束，反应液依次利用2.0N稀盐酸4.0L，2.0N氢氧化钠溶液4.0L和饮用水4.0L搅拌洗涤30分钟，减压浓缩至干，得到的残留物加入3L异丙醇升温至回流清，降温至5～10℃结晶2h，过滤，湿品继续加入3L异丙醇升温至回流溶清，降温至-5～0℃，干燥得到恩扎卢胺2.37kg。HPLC纯度99.8％，以化合物5计摩尔收率72.8％。经HPLC和NMR检测(核磁共振氢谱和核磁共振氟谱分别见图3和图4)，确证为恩扎卢胺。ESI-MS(m/z)：465.1[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.53(s,6H),2.79(d,3H),7.41-7.31(m,1H),7.43-7.42(d,1H),7.76(s,1H),8.06(s,1H),8.28-8.27(d,1H),8.39-8.38(d,1H),
8.42-8.41(d,1H).
13C NMR(500MHz,DMSO-d6)δ183.17,177.82,166.51,162.85,141.41,141.02,139.36,137.04,134.56,133.97,131.13,129.21,128.30,126.22,121.20,118.09,111.84,69.69,29.37,26.06,26.05.
实施例5
恩扎卢胺的制备
室温下将N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯13.6g(0.11mol,1.1equiv)与50ml甲苯混合，搅拌溶清，全程氮气保护，待用。室温下将原料3-三氟甲基-4-氰基苯胺18.6g(0.1mol,1.0equiv)投入500mL玻璃瓶中，加入50ml甲苯，搅拌，充氮气隔绝空气，0℃缓慢滴加N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯的甲苯溶液，待滴加结束，撤去冰浴升温至40℃反应2h，继续升温至回流反应2h，降温至室温，缓慢加入浓硫酸2ml，加入少量硅藻土搅拌15min，过滤除去滤渣，滤液中加入化合物521.4g(0.08mol,0.8equiv)，加入20mlNMP，做好严格的氮气保护，升温至100℃反应2h，降温至40℃，加入甲醇10ml，升温至60℃反应1h，反应结束，反应液依次利用2.0N稀盐酸40ml，2.0N氢氧化钠溶液40ml和饮用水40ml搅拌洗涤30分钟，减压浓缩至干，所得残留物加入30ml异丙醇升温至回流清，降温至5～10℃结晶2h，过滤，湿品继续加入30ml异丙醇升温至回流溶清，降温至-5～0℃，干燥得到恩扎卢胺25.5g。HPLC纯度99.7％，以化合物5计摩尔收率68.4％。
ESI-MS(m/z)：465.1[M+H]+。
实施例6
恩扎卢胺的制备
室温下将N,N-二乙基硫代氨基甲酰氯16.7g(0.11mol,1.1equiv)与50ml甲苯混合，搅拌溶清，全程氮气保护，待用。室温下将原料3-三氟甲基-4-氰基苯胺18.6g(0.1mol,1.0equiv)投入500mL玻璃瓶中，加入50ml甲苯，搅拌，充氮气隔绝空气，0℃缓慢滴加N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯的甲苯溶液，待滴加结束，撤去冰浴升温至42℃反应2h，继续升温至回流反应2h，降温至室温，缓慢加入浓硫酸2ml，加入少量硅藻土搅拌15min，过滤除去滤渣，滤液中加入化合物521.4g(0.08mol,0.8equiv)，加入20ml NMP，做好严格的氮气保护，升温至100℃反应2h，降温至40℃，加入甲醇10ml，升温至60℃反应1h，反应结束，反应液依次利用2.0N稀盐酸40ml，2.0N氢氧化钠溶液40ml和饮用水40ml搅拌洗涤30分钟，减压浓缩至干，所得残留物加入30ml异丙醇升温至回流清，降温至5～10℃结晶2h，过滤，湿品继续加入30ml异丙醇升温至回流溶清，降温至-5～0℃，干燥得到恩扎卢胺26.0g。HPLC纯度99.6％，以化合物5计摩尔收率69.7％。得到的恩扎卢胺的质谱见图5。
ESI-MS(m/z)：465.1[M+H]+。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种恩扎卢胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)化合物1与化合物2反应，生成化合物3；
(2)化合物3脱除二取代胺基，生成化合物4，反应完成后，向反应液中加入酸，使所述酸与反应液中的碱形成盐，通过过滤除去；
(3)向步骤(2)得到的滤液中加入化合物5，使化合物4与化合物5反应得到恩扎卢胺，
反应式如下：
其中，R1和R2各自独立地选自甲基和/或乙基。
2.根据权利要求1所述的恩扎卢胺的制备方法，其特征在于，R1和R2选自甲基。
3.根据权利要求1所述的恩扎卢胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)是一锅法进行的，步骤(2)中加热步骤(1)的反应液，使化合物3脱除二取代胺基，生成化合物4。
4.根据权利要求1所述的恩扎卢胺的制备方法，其特征在于，化合物1与化合物2的摩尔比为1:1.0～2.0，更佳地1:1.0～1.2，和/或
化合物1与化合物5的摩尔比为1:0.5～1.0，更佳地1:0.6～0.9。
5.根据权利要求1所述的恩扎卢胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物1与化合物2的反应温度为0～50℃，更佳地0～25℃，和/或
步骤(2)的反应温度为80～130℃，和/或
步骤(3)的反应温度为50～110℃。
6.根据权利要求1所述的恩扎卢胺的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酸选自硫酸，磷酸，苯磺酸，甲烷磺酸，冰醋酸，或其组合，更佳地，硫酸。
7.一种化合物4的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(a)化合物1与化合物2反应，生成化合物3；
(b)化合物3脱除二取代胺基，生成化合物4。
反应式如下：
其中，R1和R2各自独立地选自甲基和/或乙基。
8.根据权利要求7所述的化合物4的制备方法，其特征在于，步骤(a)和步骤(b)是一锅法进行的，步骤(b)中加热步骤(a)的反应液，使化合物3脱除二取代胺基，生成化合物4。
9.根据权利要求7所述的化合物4的制备方法，其特征在于，步骤(a)的反应温度为0～50℃，步骤(b)的反应温度为80～130℃。
10.一种恩扎卢胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)化合物1与化合物2反应，生成化合物3；
(2)化合物3脱除二取代胺基，生成化合物4；
(3)化合物4与化合物5反应得到恩扎卢胺，
反应式如下：
其中，R1和R2各自独立地选自甲基和/或乙基。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103108549A (zh) * | 2010-02-24 | 2013-05-15 | 梅迪维新前列腺医疗股份有限公司 | 合成二芳基乙内酰硫脲和二芳基乙内酰脲化合物的方法 |
| CN103910679A (zh) * | 2014-04-23 | 2014-07-09 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一种恩杂鲁胺的制备方法 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103108549A (zh) * | 2010-02-24 | 2013-05-15 | 梅迪维新前列腺医疗股份有限公司 | 合成二芳基乙内酰硫脲和二芳基乙内酰脲化合物的方法 |
| CN103910679A (zh) * | 2014-04-23 | 2014-07-09 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一种恩杂鲁胺的制备方法 |
| CN115583898A (zh) * | 2021-07-06 | 2023-01-10 | 苏州开拓药业股份有限公司 | 一种异硫氰酸芳基酯的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| VADIM A.M.等: "Pyrazolopyrimidines: Potent Inhibitors Targeting the Capsid of Rhino- and Enteroviruses", 《CHEM.MED.CHEM.》, vol. 10, 10 August 2015 (2015-08-10), pages 1629 - 1634, XP072423204, DOI: 10.1002/cmdc.201500304 * |
| 孟祥国 等: "恩杂鲁胺的合成进展", 《中国药物化学杂志》, vol. 32, no. 5, 31 May 2022 (2022-05-31), pages 399 - 406 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN118702632A (zh) * | 2024-08-27 | 2024-09-27 | 奥锐特药业股份有限公司 | 一种恩扎卢胺及其中间体的制备方法 |
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