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WO2024146631A1 - 一种parp7抑制剂的制备方法 - Google Patents

一种parp7抑制剂的制备方法 Download PDF

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WO2024146631A1
WO2024146631A1 PCT/CN2024/070796 CN2024070796W WO2024146631A1 WO 2024146631 A1 WO2024146631 A1 WO 2024146631A1 CN 2024070796 W CN2024070796 W CN 2024070796W WO 2024146631 A1 WO2024146631 A1 WO 2024146631A1
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WO
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compound
formula
present application
alkyl
parp7
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PCT/CN2024/070796
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French (fr)
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WO2024146631A9 (zh
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李运波
齐宪亮
孙海峰
晋永
周家琪
陈家明
林栋�
Original Assignee
齐鲁制药有限公司
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Filing date
Publication date
Application filed by 齐鲁制药有限公司 filed Critical 齐鲁制药有限公司
Publication of WO2024146631A1 publication Critical patent/WO2024146631A1/zh
Publication of WO2024146631A9 publication Critical patent/WO2024146631A9/zh

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • RBN-2397 developed by Ribon Therapeutics is the first PARP7 inhibitor to be tested in clinical trials. Its clinical trial data showed that RBN-2397 has a strong anti-tumor growth effect, and the growth is dose-dependent; more importantly, RBN-2397 induces tumor-specific adaptive immune memory. This suggests that PARP7 inhibitors may be excellent tumor treatment drugs. Given that PARP7 inhibitors have not yet been widely used in clinical practice, it is imperative to screen new PARP7 inhibitors for the benefit of cancer patients. Therefore, it is of great significance to explore and develop different varieties of PARP7 inhibitors.
  • the present application provides a method for preparing a compound represented by formula (I), wherein the compound represented by formula (II) is used as a raw material for synthesis.
  • R 1 is selected from C 1-4 alkyl, —NO 2 , and H.
  • the compound of formula (I) is prepared by reacting a compound of formula (II) with a compound of formula (III).
  • the compound of formula (I) is prepared by reacting a compound of formula (V) with a compound of formula (IV); the compound of formula (IV) is prepared by reacting a compound of formula (II) with piperazine or a derivative thereof.
  • the compound of formula (II) is prepared by condensation reaction of a compound of formula (VI) with a compound of formula (VII).
  • the solvent used in the above reaction is selected from polar organic solvents, preferably tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide One or more of amide and acetonitrile;
  • an acid-binding agent is added to the above reaction, and the acid-binding agent is an organic base or an inorganic base, preferably one or more of triethylamine and N,N-diisopropylethylamine.
  • the reagents used in the above reaction are selected from one or more of hydroiodic acid and trimethylsilane iodide;
  • the solvent used in the above reaction is selected from one or more of acetonitrile and tetrahydrofuran.
  • the compound of formula (IX) is reacted with a compound of formula (VIII) and a compound of formula (VII)
  • the compound is prepared by condensation reaction of phenyl dicarbonate.
  • R3 is selected from C1-4 alkyl
  • the solvent used in the above reaction is selected from polar organic solvents, preferably one or more of tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, and acetonitrile;
  • the intravenous push dose was 1 mg/kg and the administration volume was 5 mL/kg; the oral dose was 5 mg/kg and the administration volume was 10 mL/kg.
  • the administration solvent was 5 vol% DMSO/5 vol% Kolliphor HS 15 (15-hydroxystearate polyethylene glycol)/90 vol% Saline (normal saline); DMSO was purchased from Sigma (Cat. No. D5879-1L), 15-hydroxystearate polyethylene glycol was purchased from Sigma (Cat. No. 42966-1KG), and normal saline was purchased from Shijiazhuang Siyao Group.
  • the centrifuge and pipette were purchased from Eppendorf.
  • Mobile phase A: 5mmol/L ammonium acetate aqueous solution (containing 0.05% formic acid); B: acetonitrile (containing 0.1% formic acid); flow rate: 0.5mL/min;

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

提供一种PARP7抑制剂的制备方法，该方法反应产率高，反应周期短，后处理简单，适合工业生产。还提供制备PARP7抑制剂的中间体及所述中间体的合成方法。

Description

一种PARP7抑制剂的制备方法
本申请要求于2023年01月06日提交中国专利局、申请号为202310017629.6发明名称为“一种PARP7抑制剂的制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本申请涉及药物化学技术领域，具体涉及一种PARP7抑制剂的制备方法。
背景技术
DNA损伤是复制过程中发生的DNA核苷酸序列永久性改变，并导致遗传特征改变的现象，如果DNA的损伤或遗传信息的改变不能更正，就会影响细胞的功能或生存。而多聚ADP核糖聚合酶(poly-ADP-ribosepolymerase，PARP)是DNA修复中的关键参与者，参与了包括DNA修复、基因组稳定性维持等在内的一系列细胞过程。该蛋白家族由17个成员组成，它们都包含一个约230个氨基酸的共同催化结构域。家族中有四个成员(PARP1、PARP2、PARP5a和PARP5b)可附着在其靶底物上催化聚ADP-核糖(par)链合成，剩下的成员除PARP13似乎缺乏ADP-核糖转移酶活性外，其余成员仅能够转移一个单ADP-核糖(mar)部分，因此被称为monoPARP。
MonoPARP蛋白家族在与癌症、炎性疾病和神经退行性疾病发展相关的多种应激反应中起作用，其成员PARP7被证明在肿瘤中过度活跃，且在癌细胞生存中起着关键作用。研究发现，许多癌细胞都依赖PARP7来实现内在的细胞存活，使癌细胞能够“躲藏”在免疫系统之外。抑制PARP7可有效抑制癌细胞的生长并恢复干扰素信号传导、抑制先天和适应性免疫机制的“刹车”。在几种癌症模型中，PARP7抑制剂表现出持久的肿瘤生长抑制作用、有效的抗增殖活性以及干扰素信号传导恢复作用。
Ribon Therapeutics开发的RBN-2397是第一个开展临床试验的PARP7抑制剂。其临床实验数据表明，RBN-2397有强大的抗肿瘤增长作用，并且呈剂量依赖性增长；更重要的是，RBN-2397诱导了肿瘤特异性适应性免疫记忆。这表明PARP7抑制剂可能是极佳的肿瘤治疗药物。鉴于目前PARP7抑制剂尚未广泛应用于临床，为造福癌症患者，筛选新的PARP7抑制剂势在必行。因此，探索开发不同品种的PARP7抑制剂具有重要意义。
本申请的目的在于提供对一种对PARP7具有高抑制性和高抗肿瘤活性的PARP7小分子抑制剂的制备方法。
发明内容
本申请的目的在于提供一种新的如式(I)所示的化合物及其中间体的制备方法，该方法反应产率高，反应周期短，后处理简单，具有工业化应用前景。
本申请第一方面提供了一种式(I)所示化合物的制备方法，以式(II)化合物为原料进行合成，
R1选自C1-4烷基、-NO2、H。
在本申请的一种实施方案中，所述式(I)化合物通过式(II)化合物与式(III)化合物反应制备得到，
优选地，上述反应所使用溶剂为极性有机溶剂，优选为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种；
优选地，上述反应添加了缚酸剂，所述缚酸剂为有机碱或无机碱，优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
在本申请的一种实施方案中，所述式(I)化合物通过式(V)化合物与式(IV)化合物反应制备得到；所述式(IV)化合物通过式(II)化合物与哌嗪或其衍生物反应制备得到，
R2选自卤素、
R4选自C1-4烷基、
R5选自C1-4烷基；
R6选自C1-4烷基、H、-NO2。
在本申请的一种实施方案中，所述式(II)化合物通过式(VI)化合物与式(VII)化合物发生缩合反应制备得到，
R1选自C1-4烷基、-NO2、H；
优选地，上述反应所使用的溶剂选自极性有机溶剂，优选为四氢呋喃、N,N-二甲基甲 酰胺、乙腈中的一种或多种；
优选地，上述反应添加了缚酸剂，所述缚酸剂为有机碱或无机碱，优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
在本申请的一种实施方案中，所述式(VI)化合物通过水解式(VIII)化合物制备得到，
R3选自C1-4烷基；
优选地，上述反应中所用试剂选自氢碘酸、三甲基碘硅烷中的一种或多种；
优选地，上述反应中所用溶剂选自乙腈、四氢呋喃中的一种或多种。
在本申请的一种实施方案中，所述式(II)化合物通过式(IX)化合物发生水解反应制备得到，
R1选自C1-4烷基、-NO2、H；
R3选自C1-4烷基；
优选地，上述反应中所用试剂选自氢碘酸、三甲基碘硅烷中的一种或多种；
优选地，上述反应中所用溶剂选自乙腈、四氢呋喃中的一种或多种。
在本申请的一种实施方案中，所述式(IX)化合物通过式(VIII)化合物与式(VII) 化合物的二碳酸苯酯发生缩合反应制备得到，
R3选自C1-4烷基；
R1选自C1-4烷基、-NO2、H；
优选地，上述反应所使用溶剂选自极性有机溶剂，优选为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种；
优选地，上述反应添加了缚酸剂，所述缚酸剂为有机碱或无机碱，优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
本申请第二方面提供一种式(II)所示的化合物，
R1选自C1-4烷基、-NO2、H。
本申请第三方面提供了本申请第二方面所述的式(II)化合物在制备式(I)化合物中的用途。
本申请第四方面提供了一种式(VI)所示的化合物，
本申请第五方面提供了本申请第四方面所述的式(VI)化合物在制备式(I)化合物中的用途。
解释和定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。优选C1-4的烷基。烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基，正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子。
本申请中，反应用到有机溶剂可以是极性有机溶剂，包括但不限于四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种。
本申请中，反应用到缚酸剂为有机碱或无机碱，包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本申请的进一步理解，构成本申请的一部分，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1为实施例1中式(I)化合物的1H NMR图谱；
图2为实施例1中式(I)化合物的红外吸收光谱图谱；
图3为实施例1中式(I)化合物的质谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着对本申请任何不利限制。本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实验仪器汇总：
本申请的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)，或超高效液质联用色谱(UPLC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker Neo 400M或者Bruker Ascend 400核磁仪器，测定溶剂 为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，重水(D2O)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Thermo UltiMate3000液相-Q Exactive Focus质谱联用仪(离子源为电喷雾离子化)。
HPLC的测定使用Waters e2695-2998或Waters ARC和Agilent 1260或Agilent Poroshell HPH高效液相色谱。
薄层层析硅胶板使用烟台江友硅胶开发有限公司GF254硅胶板或乳山市上邦新材料有限公司GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，制备型20×20cm，柱层析一般使用于成化工200～300目硅胶为载体。
本申请实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本申请的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度或℃。如无特别说明，室温指25±5℃，过夜”是指约10h～16h，“％”为质量基准。
收率＝实际合成产物质量/理论合成产物质量×100％。
实施例1：式(I)化合物2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-基)乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯的制备
反应路线：
步骤1：
室温下将式(VIIIa)化合物(20g，0.09mol，1.0eq)溶于乙腈(200mL)中，加入55％ 氢碘酸(60.5g，0.26mol，2.9eq)，氮气氛下，室温搅拌反应4小时，TLC检测反应。反应完毕后，饱和碳酸氢钠溶液(80mL)调pH＝7～8，加入饱和硫代硫酸钠溶液(80mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得式(VI)化合物(收率62.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：12.15(s,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),4.65-4.62(m,1H),3.55-3.51(m,2H),2.53-2.49(m,2H).
步骤2：
将式(VI)化合物(5.0g，24mmol，1.0eq)、N,N-二异丙基乙胺(6.22g，48mmol，2.0eq)加入至N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中。降温至10～15℃，滴加二(对硝基苯)碳酸酯(8.47g，27.84mmol，1.16eq)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液，15～25℃搅拌2小时后，TLC检测反应。反应完毕后，降温至10～20℃，加入纯化水(2400mL)，过滤，滤饼纯化水(600mL)淋洗，55℃真空干燥，得式(IIa)化合物(收率88.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：12.27(s,1H),8.33-8.29(m,2H),7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),4.42-4.39(m,4H),3.46-3.43(m,2H),2.85-2.82(m,2H).
步骤3：
室温下将式(IIa)化合物(0.5g，1.3mmol，1.0eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入2-(哌嗪-1-基)-5-三氟甲基嘧啶盐酸盐(0.43g，1.6mmol，1.2eq)和N,N-二异丙基乙胺(0.43g，3.3mmol，2.0eq)。室温搅拌4小时后，TLC检测反应。反应完毕后，反应体系中加入纯化水(200mL)，搅拌，过滤，滤饼用纯化水(80mL)淋洗，50℃真空干燥，得式(I)化合物(收率90.7％)，式(I)化合物的1H NMR图谱如图1所示，式(I)化合物的红外吸收光谱图谱如图2所示，式(I)化合物的质谱图如图3所示。
MS(ESI)m/z:466.13[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：12.24(s,1H),8.73(d,J＝0.4Hz,2H),7.91(d,J＝2.8Hz,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),4.18-4.14(m,2H),3.83-3.81(m,4H),3.46-3.43(m,4H),2.75-2.71(m,2H).
IR：2898cm-1,1698cm-1,1667cm-1,1621cm-1,1526cm-1,1329cm-1,1238cm-1,799cm-1.
实施例2：式(I)化合物2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-基)乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸酯的制备
反应路线：
步骤1：
将式(VIIIa)化合物(15.0g，67.8mmol，1.0eq)、N,N-二异丙基乙胺(17.0g，132mmol，2.0eq)加入至N,N-二甲基甲酰胺(120mL)中；降温至10～15℃，滴加二(对硝基苯)碳酸酯的N,N-二甲基甲酰胺(120mL)溶液。滴加完毕，15～25℃搅拌2小时，TLC检测反应。反应完毕后，10～20℃加入纯化水(240ml)，搅拌，过滤，滤饼纯化水(60mL)淋洗，50℃真空干燥，得式(IXa)化合物(收率92.5％)。
步骤2：
将式(IXa)化合物(0.5g，1.3mmol，1.0eq)加入至乙腈(5mL)中，10～20℃，加入55％氢碘酸(0.5mL，4.2mmol，3.2eq)，氮气保护下，20～40℃搅拌4小时后，TLC监测至式(IXa)化合物消失，饱和碳酸氢钠溶液(80mL)调pH＝7～8，加入饱和硫代硫酸钠溶液，过滤，滤饼纯化水淋洗，真空干燥，得式(IIa)化合物(收率85.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：12.27(s,1H),8.33-8.29(m,2H),7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),4.42-4.39(m,4H),3.46-3.43(m,2H),2.85-2.82(m,2H).
步骤3：
室温下将2-(哌嗪-1-基)-5-三氟甲基嘧啶盐酸盐(0.43g，1.6mmol，1.2eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.43g，3.3mmol，2.0eq)、式(IIa)化合物(0.5g，1.3mmol，1.0eq)。室温搅拌4小时后，TLC检测反应。反应完毕后，反应体系中加入纯化水(200mL)，搅拌，过滤，滤饼用纯化水(80mL)淋洗，50℃真空干燥，得式(I)化合物(收率90.7％)。
生物学测试评价：
一、PARP7体外酶学实验
1.实验方案：
本实验检测式(I)化合物对PARP7酶活性的抑制效果，对受试化合物进行梯度稀释，复孔检测。
2.实验材料：PARP7Chemiluminescent Assay Kit试剂盒(厂商：BPS Bioscience，型号：#79729-1)，组蛋白(Histone Mixture(5X),His-tag Recombinant，厂商：BPS Bioscience，型号：#52029)，384孔板(NuncTM 384孔底透微孔板货号：242764)。
3.供试品：实施例1制备得到的式(I)化合物。
4.实验过程：
(1)准备组蛋白包被的384孔板：向每个孔中加入25μL组蛋白溶液，并在4℃下孵育过夜；
(2)准备含吐温-20的磷酸盐缓冲液(PBST缓冲液，1×PBS溶液+0.05％体积浓度吐温20)、封闭缓冲液和检测缓冲液；
(3)使用PBST缓冲液清洗组蛋白包被的384孔板3次，在常温条件下使用50μL封闭缓冲液封闭1小时，再使用PBST缓冲液清洗板3次；
(4)化合物准备：
在96孔源板中准备2000×化合物(分别为2000μmol/L，666.7μmol/L，222μmol/L，74μmol/L，24.7μmol/L，8.2μmol/L，2.7μmol/L，0.9μmol/L，0.3μmol/L)，从96孔源板转移50nL化合物至96孔中间板，并于每孔补充39.95μL检测缓冲液，摇匀并以1000rpm的速度离心1分钟，得到化合物DMSO溶液；
将5μL化合物DMSO溶液转移到步骤(3)得到的384孔板的每个孔中；并设置不加化合物DMSO溶液的孔作为阳性对照孔；
(5)酶促反应：
将酶混合物在25℃条件下孵育10分钟；
在步骤(4)得到的384孔板的每个孔中加入10μL酶混合物，在室温下与化合物一起孵育10分钟；并将10μL检测缓冲液加入检测板的阴性对照孔中；
每孔再加入10μL 2.5×Biotin-NAD+(TOCRIS,Cat.No.6573)，25℃条件下孵育60分钟；
使用PBST缓冲液清洗板3次；
(6)检测：
在步骤(5)酶促反应后的384孔板的每个孔中添加25μL的辣根过氧化物酶标记链酶亲和素(Streptavidin-HRP，Stre-HRP)；在常温条件下孵育1小时，并使用PBS缓冲液清洗板3次；
每孔再添加25μL的QuantaRedTM反应增强型溶液混合物(QuantaRed Enhancer mix)，孵育10分钟；
每孔再加入2.5μL QuantaRedTM反应中止溶液(QuantaRed Stop Solution)停止过氧化物酶反应，摇动平板10-30秒；
(7)使用Paradigm酶标仪立即读板，检测Ex550/Em620(激发波长(Ex)＝550nm，发射波长(Em)＝620nm)读值；
(8)数据处理
使用等式(1)在Excel中拟合数据以获得抑制值；
等式(1)为：抑制率％＝(最大信号值-目标信号值)/(最大信号值-最小信号值)×100％，其中最大信号值表示不加本申请化合物的阳性对照孔的信号强度；最小信号值表示不加酶的阴性对照孔的信号强度；目标信号值表示供试品化合物的信号强度；
使用等式(2)拟合XL-Fit中的数据以获得IC50值；
等式(2)为：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)×HillSlope)，其中Y是抑制百分比，X是化合物浓度；Bottom为最低抑制率；Top为最高抑制率；HillSlope为斜率。
5.实验结果
表1：PARP7酶学抑制结果
6.结论：从上述实验结果可以看出，本申请实施例制备的式(I)化合物能有效抑制PARP7酶活。
二、小鼠和大鼠体内药代动力学测定
1.实验目的：
以雄性C57BL/6小鼠和SD雄性大鼠为受试动物，研究本申请化合物单次静脉推注和口服给药后在体内血浆的药代动力学行为。
2.供试品：式(I)化合物和对照化合物RBN-2397，对照化合物RBN-2397结构如下：
3.实验方案
3.1实验动物
健康成年C57BL/6小鼠(3只/组)，雄性，体重0.02～0.03kg，供货商为上海吉辉实验动物饲养有限公司；SD大鼠(3只/组)，雄性，体重0.2～0.3kg，供货商为维通利华实验动物技术有限公司。
3.2给药
静脉推注和口服实验组均为3只小鼠和3只大鼠，静脉推注给药剂量为1mg/kg，给药体积为5mL/kg；口服给药剂量为5mg/kg，给药体积为10mL/kg。给药溶媒为5vol％DMSO/5vol％Kolliphor HS 15(15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯)/90vol％Saline(生理盐水)；其中，DMSO购自Sigma(货号D5879-1L)，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯购自Sigma(货号42966-1KG)，生理盐水购自石家庄四药集团。
3.3实验器材
离心机购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf公司。
3.4样品采集
动物给药后，在0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时，静脉采血各0.02mL，置于EDTA-K2试管中，于4℃、4600rmp离心5min分离血浆，于-80℃保存。
3.5样品处理
(1)10μL血浆样品加入200μL乙腈沉淀，涡旋混合60秒后，于4℃、4000rmp离心15分钟。
(2)取处理后上清液用水稀释后通过LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
3.6生物分析
液相条件：Shimadzu LC-30AD；
质谱条件：AB Sciex API 5500；
色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μm C18；
流动相：A：5mmol/L醋酸铵水溶液(含0.05％甲酸)；B：乙腈(含0.1％甲酸)；流速：0.5mL/min；
洗脱梯度：
4.实验结果与分析
药代动力学参数用WinNonlin 8.0计算得到，小鼠或大鼠静脉注射和口服药物的药代动力学参数见下表2和表3:
表2.小鼠或大鼠静脉注本申请化合物的药代动力学参数

注：表2中，“CL”为总体清除率，“Vss”为稳态表观分布容积，“T1/2”为清除半衰期，
“AUC”为血药浓度对时间曲线下的面积。
表3.小鼠或大鼠口服本申请化合物的药代动力学参数


注：表3中，“Cmax”为一次给药后的最大血药浓度，“AUC”为血药浓度对时间曲线
下的面积，“F”为药物生物利用度。
5.结论：从上述实验结果可以看出，本申请的式(I)化合物与对照化合物RBN-2397相比，具有明显的药代动力学优势。
以上所述仅为本申请的较佳实施例，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请保护的范围之内。

Claims (11)

  1. 一种式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于，以式(II)化合物为原料进行合成，
    R1选自C1-4烷基、-NO2、H。
  2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物通过式(II)化合物与式(III)化合物反应制备得到，
  3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)化合物通过式(V)化合物与式(IV)化合物反应制备得到；所述式(IV)化合物通过式(II)化合物与哌嗪或其衍生物反应制备得到，

    R2选自卤素、
    R4选自C1-4烷基、
    R5选自C1-4烷基；
    R6选自C1-4烷基、H、-NO2。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)化合物通过式(VI)化合物与式(VII)化合物发生缩合反应制备得到，
    R1选自C1-4烷基、-NO2、H。
  5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式(VI)化合物通过水解式(VIII)化合物制备得到，
    R3选自C1-4烷基。
  6. 根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)化合物通过式(IX)化合物发生水解反应制备得到，
    R1选自C1-4烷基、-NO2、H；
    R3选自C1-4烷基。
  7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式(IX)化合物通过式(VIII)化合物与式(VII)化合物的二碳酸苯酯发生缩合反应制备得到，
    R3选自C1-4烷基；
    R1选自C1-4烷基、-NO2、H。
  8. 一种式(II)所示的化合物，
    R1选自C1-4烷基、-NO2、H。
  9. 根据权利要求8所述的式(II)化合物在制备式(I)化合物中的用途。
  10. 一种式(VI)所示的化合物，
  11. 根据权利要求10所述的式(VI)化合物在制备式(I)化合物中的用途。
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