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CN1628662A - 具有镇痛作用的药物 - Google Patents

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CN1628662A
CN1628662A CNA2004100405983A CN200410040598A CN1628662A CN 1628662 A CN1628662 A CN 1628662A CN A2004100405983 A CNA2004100405983 A CN A2004100405983A CN 200410040598 A CN200410040598 A CN 200410040598A CN 1628662 A CN1628662 A CN 1628662A
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CN
China
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medicine
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15alpha
analgesic activity
hydroxyneoline
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CNA2004100405983A
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王建生
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Wang Jiansheng
Original Assignee
CHENGDU ZHIZHI PHARMACY GROUP Co Ltd
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Abstract

具有镇痛作用的药物，以乌头类成分为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助成分共同组成，其中有效药物成分至少含有式(I)结构的附子灵化合物。该药物具有理想的镇痛功效和较低的毒性，可制成为常用的口服制剂、注射剂和/或包括洗剂、软膏、栓剂、洗剂及药用敷料等在内的外用型药物。

Description

具有镇痛作用的药物
技术领域
本发明涉及一种具有镇痛作用的药物，具体讲是一种以由乌头碱类化合物中的附子灵为有效药物成分的镇痛药物。
背景技术
附子为毛莨科植物乌头(Aconitum carmicgaeli Debx.)的侧生子根，为传统中药中的大热之药，是古代温剂中常用的回阳救逆的药物。由于其具有明显的较强毒性，且用药剂量与中毒剂量接近，临床上出现中毒和死亡现象屡有报道，因此已有大量有关对其生药进行炮制、方剂、化学、药理、独立和临床等方面研究工作的报道，以期减少其毒性，增加疗效，并不断寻找其中具有药效活性的高效低毒性化合物成分。
张迪华等在《中草药》1982：73(11)，1-4中曾报道，从白附片分离出包括下乌头碱、中乌头碱和苯甲酰中乌头原碱等生物碱在内的八个成分，并证明其可具有抗炎和抗心衰作用。
关于乌头类成分在镇痛药方面的应用，张勇忠等人在《中草药》2002：33(2)，106-109中报道了对由元胡、乌头等4味中药组成的“镇痛汤”在治疗癌症中晚期疼痛方面的研究，证明可具有较好疗效。
对于单一附子灵成分的进行提取、分离、含量和结构鉴定等方面的研究也有报道，如陈洪超等在《天然产物研究与开发》(2003：15(4))关于“中坝鹅掌叶附子中的生物碱成分”中报道曾从中坝鹅掌叶附子的块根中分离得到过二萜类生物碱成分的附子灵。
发明内容
根据上述情况，本发明将提供一种以由附子植物提取分离的乌头碱类化合物中的附子灵作为有效药物成分的镇痛药物，能达到高效、低毒的满意镇痛效果。在此基础上，本发明还将提供以附子灵与一个或多个其它形式的乌头类成分配合共同作为有效药物成分的镇痛药物。
本发明所说的具有镇痛作用的药物，是以乌头类成分为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助成分共同组成，其中有效药物成分至少含有式(I)结构的附子灵化合物。
Figure A20041004059800041
该式(I)有效药物成分可以按照目前已多有文献报道的方法由药用植物附子中提取、分离得到。
在此基础上，所说的有效药物成分还可以进一步由上述的附子灵化合物与下乌头碱(Hypaconitine)、中乌头碱(Mesaconitine)和苯甲酰中乌头原碱(Benzoylmesaconine)等其它形式乌头类生物碱成分的至少一种配合共同组成。其中下乌头碱、中乌头碱和苯甲酰中乌头原碱的结构分别如式(II)、式(III)和式(IV)所示。这些成分同样也可以按照目前已多有文献报道的方法由药用植物附子中提取、分离得到。
试验结果显示，在采用附子灵化合物与下乌头碱、中乌头碱和苯甲酰中乌头原碱中至少一种配合共同组成有效药物成分时，以使下乌头碱、中乌头碱和苯甲酰中乌头原碱等其它乌头类生物碱的总重量为附子灵化合物重量的0.02～2倍为好。
对上述各有效药物成分进行的毒性试验结果显示，附子灵化合物和苯甲酰中乌头原碱的毒性相对最低，均未测出LD50值，测出的最大耐受量均为1000毫克/千克体重；中乌头碱的LD50为6.41mg/kg，下乌头碱的LD50为12.8mg/kg。
对上述各有效药物成分分别进行了下述的相关镇痛效果试验。
1.扭体法小鼠镇痛试验
以体重18～22克雌雄各半的昆明种小鼠为试验动物，同样饲喂条件下进行试验。
试验药物：以附子灵为试验药物，用蒸馏水分别配制成梯度含量为20、10、5和2.5mg/ml的试验用药液。
对照药物A为将盐酸哌替啶注射液(青海制药厂，批号20020510)以生理盐水稀释成的含量为2mg/ml的药液。
对照药物B为由肠溶阿司匹林片(南京白敬宇制药厂，批号031016)经研磨后以蒸馏水溶解得到的含量为10mg/ml药液。
随机将试验小鼠按10只为一组分组，其中一组为空白对照组，按0.2ml/10g体重剂量灌胃给以蒸馏水；阳性对照组A按40mg/kg体重(相当于临床用量20倍)剂量以腹腔注射给以对照药物A；阳性药物对照组B按200mg/kg体重(相当于临床用量20倍)剂量灌胃给以对照药物B；其余为按不同剂量梯度灌胃给以附子灵的试验药物组。各灌胃给药组的给药容积均为0.2ml/10g体重。除对照药物A组在给药15分钟后腹腔注射0.6％冰醋酸(分析纯，含量为99.5％，成都化学试剂厂生产)溶液0.2ml/只外，其余各组均于给药30分钟后腹腔注射0.6％冰醋酸溶液0.2ml/只，观察记录注射冰醋酸溶液后第5～20分钟内每只小鼠的扭体反应(腹部后腿伸张，臀部抬高)次数，并对试验结果进行统计分析，计算各试验组的扭体均数及标准差与疼痛抑制率，用t检验比较各给药组与阴性对照组的组间差异。试验结果如表1所示。
表1扭体法小鼠镇痛试验结果
    组别   给药剂量(mg/kg)   扭体数( X±SD) 疼痛抑制率(％)
  空白对照组     -     34.3±8.0     -
  盐酸哌替啶     40     0±0***     100.00
  阿司匹林     200     3.1±3.3***     90.96
  附子灵组     400     13.0±10.2***     62.10
    200     14.7±10.8**     57.14
100     23.6±7.9**     31.20
    50     29.5±14.6     13.99
注：与空白组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
注射冰醋酸后可引起小鼠较持久的疼痛刺激，小鼠反复出现腹部后腿伸张，臀部高起(扭体)反应。表1的结果显示，盐酸哌替啶和阿司匹林两对照药物对冰醋酸所致小鼠扭体次数明显下降(P＜0.001)，镇痛作用非常明显，其疼痛抑制率分别为100％和90.96％。附子灵试验药物的400mg/kg和200mg/kg两剂量组均能不同程度减少由冰醋酸所致的小鼠酒体反应，具有较明显的镇痛作用，且呈剂量依赖性。
对下乌头碱、中乌头碱和苯甲酰中乌头原碱进行同样试验的结果如表2所示。
表2扭体法小鼠镇痛试验结果
    组别 给药剂量(mg/kg)   扭体数( X±SD) 疼痛抑制率(％)
  空白对照组     -     39.3±13.8     -
  对照药物A     40     0±0***     100.00
  对照药物B     200     3.1±3.2***     92.11
下乌头碱     4     2.8±4.5***     92.88
    2     23.6±10.9*     39.95
    1     24.5±9.8*     37.66
    0.5     27.6±11.5     29.77
  中乌头碱     2     19.3±10.0△△     50.89
    1     21.8±12.6△△     44.53
0.5     20.0±9.6△△     49.11
    0.25     33.6±11.5     14.50
苯甲酰中乌头原碱     400     20.4±12.9▲▲     40.52
    200     21.0±15.1▲     38.78
    100     27.4±15.9     20.12
    50     27.2±12.2     20.70
注：与空白组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；
                  △P＜0.01：▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
表2的结果显示，对照药物A和B两组的镇痛作用非常明显，其疼痛抑制率分别为100％和92.11％。下乌头碱成分中除0.5mg/kg剂量组外，其余各组均可有不同程度的较明显镇痛作用，并存在有一定的剂量依赖性；中乌头碱成分中除0.25mg/kg组外，其余各组也均可有较明显的镇痛作用，其疼痛抑制率也存在有一定的剂量依赖性；苯甲酰中乌头原碱中的400mg/kg和200mg/kg两剂量组可具有较明显的镇痛作用，且对疼痛的抑制率同样存在一定的剂量依赖性。
2.热板法小鼠镇痛试验
试验动物及其分组，各试验药物剂量梯度及给药剂量和给药方法均分别与上述扭体法试验的方式相同，其中对照药物组仅以盐酸哌替啶作为对照药物。
将恒温水浴温度控制于55±0.5℃，取小鼠置于恒温的铝桶内，记录从放入至舔后足的时间(痛值阈)，连续测定两次，两次测定时间间隔5分钟，取其平均值为该小鼠给药前的痛阈值。选痛阈值在5～30秒内的小鼠，按每组10只分组。各组试验动物分别于给药后15、30、60、90和120分钟各测定小鼠痛阈值两次，并计算各时间点的平均痛阈值及痛阈值提高率。对试验数据作统计分析，计算各组痛阈值提高率及标准差，用t检验比较各给药组与阴性对照组的组间差异。试验过程中，小鼠在热刺激下出现舔足、踢后腿、跳跃等疼痛反应，选舔后足作为疼痛反应指标。试验结果如表3所示。
表3热板法小鼠镇痛试验结果
组别   剂量(mg/kg)                                    给药后痛阈提高率(％)( X±SD)
    15分钟     30分钟     60分钟   90分钟   120分钟
  空白对照     -     24.5±51.5   -12.2±36.1   2.4±43.4   15.6±51.7   26.9±51.2
  盐酸哌替啶     40     208.7±59.8**   164.8±63.6***   108.4±90.4**   11.8±39.3   42.2±66.1
  附子灵组     400     162.9±176.1*   146.8±122.5***   59.5±93.8   32.7±63.5   48.5±76.4
    200     83.5±105.7   32.3±58.3   64.6±80.3   34.4±49.7   100.8±79.8*
    100     10.7±30.9   65.2±83.2*   34.6±54.8   29.4±53.2   38.3±67.0
注：与空白组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
表3的结果显示，附子灵药物的大剂量给药组在给药后的15和30分钟内，中剂量组在给药后的120分钟，小剂量组在给药后的30分钟内的痛阈值均明显提高，表明对小鼠热刺激的疼痛具有较明显的镇痛作用。
对下乌头碱、中乌头碱和苯甲酰中乌头原碱进行同样试验的结果如表4所示。
表4热板法小鼠镇痛试验结果
组别   剂量(mg/kg)                                       给药后痛阈提高率(％)( X±SD)
  15分钟     30分钟   60分钟     90分钟   120分钟
空白对照     -   12.1±45.0     -6.3±31.4   -0.5±38.7     -11.3±34.2   11.1±38.8
对照药A     40   284.4±229.5**     181.3±98.4***   118.9±117.5**     44.7±64.4*   0.7±48.3
下乌头碱     4   142.7±139.4*     104.1±137.4*   81.7±100.0*     34.4±59.3*   59.1±55.6*
    2   72.4±57.6*     36.0±53.4   17.3±56.1     15.3±60.1   -13.0±33.1
    1   -16.6±31.9     -31.9±24.2   -18.1±34.5     -13.0±14.9   28.3±56.3
中乌头碱     100   124.8±165.4     97.7±184.6   64.3±149.5     108.3±105.0△△   49.0±52.9
    50   21.4±42.9     14.4±34.7   7.9±37.8     30.4±44.1△   36.0±42.6
    25   39.7±76.6     59.2±146.9   37.2±88.5     61.3±82.1△   80.7±100.1
    12.5   12.1±45.0     -6.3±31.4   -0.5±38.7     -11.3±34.2   11.1±38.8
苯甲酰中乌头原碱     400   41.3±90.2     35.2±57.2▲   78.8±104.0▲     59.5±88.5   53.7±117.0
    200   22.1±52.0     32.9±45.1▲   40.3±76.4     46.0±87.4   53.6±93.9
    100   -0.4±33.8     13.7±52.3   64.6±76.7▲     71.1±104.5   106.2±116.5
注：与空白组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；
                  △P＜0.05，△△P＜0.01；
                  ▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
表4的结果显示，下乌头碱成分中的大剂量给药组在所测各时间点处的痛阈值均明显提高，并较对照药物A盐酸哌替啶的镇痛效果维持时间长，在2小时内均有较明显的镇痛作用。
以上述的单一附子灵化合物作为有效药物成分，或是以附子灵与下乌头碱、中乌头碱和苯甲酰中乌头原碱中的至少一种配合共同作为有效药物成分，与药物中允许使用和可以接受的其他辅助和/或添加成分混合，并按相应的制药方法加工，均可以制备成可供使用的相应镇痛制剂药物。例如，与口服制剂中可以被接受的崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅料成分混合，并按相应的常规工艺方法处理，即可制成为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂相应的缓释剂、控释剂等固体制剂形式的口服药物。按注射药物制剂中允许使用的适当溶剂和附加剂配合及相应的工艺操作处理后，可以制备成相应的注射剂型药物。与相应的外用药物分散剂、固化剂、稳定剂等混合，可制备成相应的包括软膏、栓剂、洗剂及药用敷料等常用的外用型药物。
以下通过具体实施例的实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应就此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
具体实施方式
实施例1：口服胶囊药物
胶囊药物1的组成：附子灵      80份(重量，以下同)
                 淀粉        200份。
胶囊药物2的组成：附子灵      80份
                 中乌头碱    13份
                 淀粉        200份。
制备方法：分别将有效药物成分按胶囊药物的常规制剂方式粉碎并过筛，然后加入淀粉并与适量药用乙醇混合，于摇摆制粒机上制粒，干燥，整粒后，用适量的硬脂酸镁等润滑剂混合后，按所需药物剂量充填胶囊。参考的含量规格为0.2克/粒。
实施例2：口服片剂药物
片剂药物1的组成：附子灵      80份
                 淀粉        200份。
片剂药物2的组成：附子灵      80份
                 下乌头碱    12份
                  淀粉       200份。
制备方法：分别按实例1的方式制粒并干燥后过筛，加适量滑石粉模压制片，再按常规包衣方式用由HPMC、丙二醇、钛白粉、药用乙醇和吐温-80共同组成的包衣液对所压制的药片进行包衣。参考的含量规格为0.2克/片，成人一日用药量1.2克。实施例3：口服颗粒剂止痛药
颗粒药物1的组成：附子灵      60份
                 淀粉        800份
                 糖粉        200份。
颗粒药物2的组成：附子灵      80份
                 中乌头碱    13份
                 淀粉        800份
                 糖粉        200份。
制备方法：分别将附子灵等有效药物成分按颗粒药物的常规制剂方式粉碎并过筛，然后加入淀粉、糖粉和适量药用乙醇混合均匀，于摇摆制粒机上制粒，干燥，整粒后，按所需药物剂量分装。参考的含量规格为3克/袋。
实施例4：口服止痛滴丸
药物组成：附子灵          450份
          聚乙二醇4000    20份
          药用乙醇        适量。
制备方法：按滴丸制剂的常规方式，分别将附子灵用药用乙醇溶解，将聚乙二醇加热熔融后，将二者混合，高速搅拌均匀后，滴入＜5℃的二甲基硅油中，制成滴丸型药物。参考的含量规格为150毫克/粒。
实施例5：止痛注射剂药物
注射药物1组成：附子灵      40份
               吐温-80     5份
               EDTA        3份
               注射用水    加至1000份。
注射药物2组成：附子灵      5份
               中乌头碱    0.5份
               吐温-80     5份
               EDTA        3份
               注射用水    加至1000份。
制备方法：分别将附子灵等有效药物成分加入适量注射用水、吐温-80、EDTA及常适量CMC-Na充分搅拌并超声波混合，使充分溶解后，再用注射用水稀释定量，过滤，可用适量盐酸调整pH4-9值至，用安瓿灌封。参考的含量规格为5毫克/支。
实施例6：外用止痛乳剂型软膏
软膏药物1的组成：附子灵                        50份
                 十八醇                        100份
                 硬脂酸              150份
                 十二烷基磺酸钠      10份
                 对羟基苯甲酸乙酯    1份
                 纯化水              加至1,000,000份。
软膏药物2的组成：附子灵              20份
                 下乌头碱            1份
                 十八醇              100份
                 硬脂酸              150份
                 十二烷基磺酸钠      10份
                 对羟基苯甲酸乙酯    1份
                 纯化水              加至1,000,000份。
制备方法：分别将附子灵等有效药物成分用适量药用乙醇加热溶解后过滤，再分别均与十八醇和硬脂酸混合并加热搅拌均匀后保温，为备用的油相物料。另将十二烷基硫酸钠、对羟基苯甲酸乙酯和纯化水加热下搅拌均匀，与备用的油相物料混合并经高速搅拌均匀后，冷却、封装即可。药物的参考含量规格为2％。
实施例7：止痛橡皮膏
橡皮膏1的组成：附子灵      50份
               橡胶基质    400份
               松香        400份
               凡士林      100份
               羊毛脂      50份
               氧化锌      30份。
橡皮膏2的组成：附子灵      20份
               中乌头碱    0.5份
               下乌头碱    1份
               橡胶基质    400份
               松香        400份
               凡士林      100份
               羊毛脂      50份
               氧化锌      30份。
制备方法：按橡皮膏的常规制备方法，分别将橡胶基质压胶和浸胶后，与附子灵等有效药物成分及凡士林、羊毛脂、松香和氧化锌等填充剂、分散剂辅料共同混合打膏和过滤，然后在贴敷载体上涂布膏料并回收溶剂，按需要大小切割并加衬后包装。药物的参考含量同实例5。
实施例8：止痛气雾剂
气雾剂药物1的组成：附子灵              500份
                   二氯二氟甲烷        7000份
                   药用乙醇            2500份
                   香味剂              适量。
气雾剂药物2的组成：附子灵              100份
                   苯甲酰中乌头原碱    2份
                   二氯二氟甲烷        7000份
                   药用乙醇            2500份
                   香味剂              适量。
制备方法：分别将附子灵等有效药物成分加入药用乙醇，根据需要还可加入适量的香味剂，混合均匀并过滤后，定量装入耐压容器，再按规定标准充压并注入经微孔过滤后的二氯二氟甲烷，即成为止痛气雾剂药物。
实施例9：止痛擦剂
擦剂药物1的组成：附子灵              400份
                 药用乙醇            300份
                 水                  加至1000份。
擦剂药物2的组成：附子灵              400份
                 中乌头碱            90份
                 下乌头碱            80份
                 苯甲酰中乌头原碱    300份
                 药用乙醇            300份
                 水                  加至1000份。
制备方法；分别将附子灵等有效药物成分加入药用乙醇混合均匀并过滤，再用蒸馏水调整至总量即得到可供使用的止痛擦剂药物。
实施例10：止痛洗剂
洗剂药物1的组成：附子灵              400份
                 药用乙醇            100份
                 水                  加至1000份。
洗剂药物2的组成：附子灵              400份
                 中乌头碱            90份
                 下乌头碱            80份
                 苯甲酰中乌头原碱    300份
                 药用乙醇            100份
                 水                  加至1000份。
制备方法：同实例9的止痛擦剂药物。
实施例11：止痛膜剂药物
膜剂药物1的组成：附子灵            400份
                 聚乙烯醇          30份
                 甘油              100份
                 吐温-80           50份。
膜剂药物2的组成：附子灵            400份
                 中乌头碱          90份
                 苯甲酰中乌头碱    300份
                 聚乙烯醇          30份
                 甘油              100份
                 吐温-80           50份。
制备方法：将附子灵等有效药物成分粉碎后，分别与甘油和吐温-80搅拌混合均匀，再与由聚依稀醇(PVA)制得的溶浆搅拌混合均匀，消泡后再与适量液体石蜡混合后制膜，干燥后即可。
实施例12：止痛湿敷料
止痛敷料1的药物组成：附子灵              140份
                     药用乙醇            1.50份
                     纯化水              加至1,000份。
止痛敷料2的药物组成：附子灵              150份
                     下乌头碱            80份
                     苯甲酰中乌头原碱    100份
                      药用乙醇              150份
                      纯化水                加至1,000份。
制备方法：分别将有效药物成分药用乙醇溶解后用水定量稀释，然后将医用纱布在药液中充分浸泡，取出带药液纱布封装。

Claims (9)

1.具有镇痛作用的药物，其特征是以乌头类成分为有效药物成分，与药物中可以接受的辅助成分共同组成，其中有效药物成分至少含有式(I)结构的附子灵化合物
2.如权利要求1所述的具有镇痛作用的药物，其特征是所说的有效药物成分中还含有下乌头碱、中乌头碱和苯甲酰中乌头原碱中的至少一种。
3.如权利要求2所述的具有镇痛作用的药物，其特征是所说的有效药物成分中下乌头碱、中乌头碱和苯甲酰中乌头原碱的总重量为附子灵化合物重量的0.02～2倍。
4.如权利要求1至3之一所述的具有镇痛作用的药物，其特征是所说的药物为口服制剂的药物。
5.如权利要求1至3之一所述的具有镇痛作用的药物，其特征是所说的药物为注射制剂的药物。
6.如权利要求1至3之一所述的具有镇痛作用的药物，其特征是所说的药物为外用剂型药物。
7.如权利要求6所述的具有镇痛作用的药物，其特征是所说的外用剂型药物为药用敷料。
8.如权利要求6所述的具有镇痛作用的药物，其特征是所说的外用剂型药物为软膏或栓剂中的至少一种。
9.如权利要求6所述的具有镇痛作用的药物，其特征是所说的外用剂型药物为洗剂。
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