CN114159435A

CN114159435A - 附子灵在制备治疗关节炎药物中的应用

Info

Publication number: CN114159435A
Application number: CN202111649116.4A
Authority: CN
Inventors: 朱丽君; 刘中秋; 李小翠; 倪家栋; 许仪红; 傅愉; 区晓君
Original assignee: Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine
Current assignee: Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine
Priority date: 2021-12-30
Filing date: 2021-12-30
Publication date: 2022-03-11
Anticipated expiration: 2041-12-30
Also published as: CN114159435B

Abstract

本发明公开附子灵在制备治疗关节炎药物中的应用，并且其还可应用于制备治疗关节炎及其具有抗炎、镇痛和解热活性作用的药物中，本发明通过大鼠实验验证了附子灵对类风湿关节炎具有显著的治疗疗效，其可显著性降低血清中MMP3的浓度，且其治疗效果明显优于吲哚美辛，且无副作用；并且经实验验证其具有显著的抗炎、镇痛活性等特性，还具有渗透性高、吸收良好、口服生物利用度高等优点，成药性较好，具有良好的药用前景，可丰富对类风湿关节炎的治疗手段。

Description

附子灵在制备治疗关节炎药物中的应用

技术领域

本发明涉及医药生物技术领域，具体内容是一种中药活性成分的用途，即附子灵在制备治疗关节炎药物中的应用。

背景技术

类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种慢性、炎性、系统性的自身免疫性疾病。临床特征为关节呈对称性肿胀、晨僵、局部关节疼痛、功能障碍、伴有全身性轻或中度发热等。RA致残率高，治疗不及时会出现多关节软骨和骨侵蚀，严重影响患者的生活质量。RA的病因及发病机理尚未完全明确，目前RA的治疗主要以控制症状和延缓病情为主。西医治疗RA主要以非甾体抗炎药、糖皮质激素和免疫抑制剂等为主，使病情延缓的同时不良反应也不容忽视。近年来，国内外学者在植物药治疗RA方面进行了广泛而深入的研究，发现许多天然药物成分如雷公藤多苷、白芍总苷、毒藤碱等具有较好的RA治疗作用。因此，从植物药中开发出安全高效的RA治疗药物具有广阔的前景。

附子灵(Fuziline,FE)是一种在中药附子中提取分离的C-19型乌头生物碱，目前国内外对FE的研究主要集中在提取分离和结构鉴定方面，药理方面研究甚少，目前国内外关于FE的药理活性和应用的研究甚少，目前已见FE在抗心律失常、抗心力衰竭和镇痛的活性以及用途，其在体外有强心、扩张血管和降低血压等作用。但是目前还未见FE用于治疗类风湿性关节炎的研究报道。

发明内容

因此，基于以上背景，本发明提供了附子灵(CAS号：80665-72-1)在制备治疗关节炎药物中的应用，通过对其新的应用研究，可为类风湿关节炎的治疗提供一种新的手段。

本发明的技术方案为：

本发明的发明点之一在于：附子灵在制备用于治疗关节炎的药物中的应用；所述附子灵的结构式如下：

进一步地，所述关节炎为类风湿性关节炎。

进一步地，所述药物的剂型为临床上治疗关节炎的常规剂型。

进一步地，所述药物的剂型可以为口服制剂或注射制剂或外用制剂。

本发明还提供了一种抗类风湿关节炎的药物，其包括有效量的FE、药学上可接受的辅剂。

上述的抗类风湿关节炎的药物可以为口服制剂或注射制剂或外用制剂，其中口服制剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

本发明还提供了FE在制备具有抗炎、镇痛和解热活性作用的药物中的应用。

采取上述技术方案，具有的有益效果如下：

本发明通过大鼠实验验证了FE对类风湿关节炎具有显著的治疗疗效，其可显著性降低血清中关节炎标志物基质金属蛋白酶-3(Matrix metalloproteinase,MMP3)的浓度，且其治疗效果明显优于吲哚美辛；并且经实验验证其具有显著的抗炎、镇痛和热解活性等特性，还具有渗透性高、吸收良好、口服生物利用度高等优点，成药性较好，具有良好的药用前景，可丰富对类风湿关节炎的治疗手段。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例1的FE对RA的治疗实验中的大鼠的右后足病变图片；

其中正常组(Normal)(图1A)、模型组(Model)(图1B)、阳性药组(Positive)(图1C)、高剂量FE组(4mg/kg FE)(图1D)和低剂量FE组(2mg/kg FE)(图1E)；

图2为本发明实施例1的FE对RA的治疗实验中正常组、模型组、阳性药组、高剂量FE组和低剂量FE组大鼠在第9、12、15、18和21天的关节和足肿胀率评分；

图3为本发明实施例1的FE对RA的治疗实验中正常组、模型组、阳性药组、高剂量FE组和低剂量FE组大鼠在第9、12、15、18和21天的关节肿胀数评分；

图4为本发明实施例1的FE对RA的治疗实验中正常组、模型组、阳性药组、高剂量FE组和低剂量FE组大鼠在第9、12、15、18和21天的关节炎指数评分；

图5为本发明实施例1的FE对RA的治疗实验中正常组、模型组、阳性药组、高剂量FE组和低剂量FE组大鼠在第9、12、15、18和21天的全身评分；

图6为本发明实施例1的FE对RA的治疗实验中正常组、模型组、阳性药组、高剂量FE组和低剂量FE组大鼠在第9、12、15、18和21天的体重变化；

图7为本发明实施例1的FE对RA的治疗实验中正常组、模型组、阳性药组、高剂量FE组和低剂量FE组大鼠血清中基质金属蛋白酶3(MMP3)的浓度；

图8为本发明实施例2的小鼠分别灌胃生理盐水(Saline)、50mg/kg双氯芬酸钠(Positive)、15mg/kg FE以及7.5mg/kg FE 30min后，在小鼠右后足注射λ角叉菜胶4h后测定的足肿胀率；

图9为本发明实施例2的小鼠分别灌胃生理盐水(Saline)、50mg/kg双氯芬酸钠(Positive)、15mg/kg FE以及7.5mg/kg FE 30min后，再经腹腔注射1％醋酸后的疼痛扭体次数；

图10为本发明实施例2的小鼠分别灌胃生理盐水(Saline)、50mg/kg双氯芬酸钠(Positive)、15mg/kg FE以及7.5mg/kg FE 30min后，在右后足给予强度为IR55的红外热辐射，当小鼠出现抬腿、拍打、舔足等行为后记录下的液晶屏显示的小鼠热敏阈值；

图11为本发明实施例3的小鼠分别口服15mg/kg FE(图11A)和静脉注射1.5mg/kgFE(图11B)后的血药浓度-时间曲线。

图12为本发明实施例3的小鼠分别口服15mg/kg FE和静脉注射1.5mg/kg FE后的药代动力学参数：

其中图12A是血药浓度-时间曲线下面积(AUC_0-t)；

图12B是平均滞留时间(MRT_0-t)；

图12C是半衰期(T_1/2)；

图12D是表观分布容积(V_d)；

图12E是清除率(CL)；

图13为本发明实施例3的FE在Caco-2单层细胞模型上的吸收转运特征：

其中图13A是外排转运蛋白P-gp抑制剂(Verapamil)、BCRP抑制剂(KO143)和MRP2抑制剂(MK571)对FE从AP-BL侧转运时BL侧转运量的影响；

图13B是3种外排转运蛋白抑制剂对FE从BL-AP侧转运时AP侧转运量的影响；

图13C是3种外排转运蛋白抑制剂对FE的表观渗透系数(P_app)的影响；

图13D是3种外排转运蛋白抑制剂对FE的外排率的影响。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：FE对RA的治疗实验

本实施例主要附子灵(FE)对大鼠佐剂性关节炎的治疗实验以考察FE对类风湿性关节炎的治疗效果。

采用120±20g的雄性SD大鼠30只，以6只为一组，随机分为5组，即正常组、模型组、吲哚美辛组(阳性药)、4mg/kg FE组(高剂量FE组)和2mg/kg FE组(低剂量FE组)。大鼠固定好后，剃干净尾根部附近的毛发，用75％的酒精擦拭消毒，在正常组大鼠尾根部约1cm处皮下注射0.1mL生理盐水，其它组大鼠注射相同体积的弗氏完全佐剂。大鼠注射弗氏完全佐剂后，第9天开始发病。从第9天开始，每天按10mL/kg的体积分别给正常组、模型组、吲哚美辛组、4mg/kg FE组(高剂量FE组)和2mg/kg FE组(低剂量FE组)大鼠灌胃20％β-环糊精、20％β-环糊精、2mg/kg吲哚美辛、4mg/kg FE和2mg/kg FE，连续灌胃14天。实验中2mg/kg吲哚美辛、4mg/kg FE和2mg/kg FE均用20％β-环糊精配置。从第9天大鼠开始发病后，每隔3天测量并记录一次大鼠的足容积和体重，同时计算大鼠的关节肿胀数、关节炎评分和全身评分。

①大鼠的足肿胀率计算：

关节肿胀数以每只足爪计1个腕踝关节(或踝关节)和5个指(趾)关节，每只大鼠最多24个关节肿胀。

②关节炎指数评分标准为：

正常，记0分；

踝关节出现红斑和轻微肿胀，记1分；

踝关节到趾关节或掌关节出现红斑和轻微肿胀，记2分；

踝关节到趾关节或掌关节出现红斑和中度肿胀，记3分；

踝关节到趾关节出现红斑和重度肿胀，记4分。

③全身评分标准为：

耳朵无结节和发红症状，记0分；

一只耳朵结节和有发红症状，记1分；

两只耳朵结节和有发红症状，记2分；

鼻子无结缔组织肿胀，记0分；

有明显结缔组织肿胀，记1分；

尾巴无结节，记0分；

有结节，记1分；

全足爪无肿胀，记0分；

一个前足爪肿胀，记1分；

两个前足爪肿胀，记2分；

后足爪无肿胀，记0分；

一个后足爪肿胀，记1分；

两个后足爪肿胀，记2分；每只大鼠最多评8分。

实验结束后，将大鼠固定，拍摄各组大鼠的右后足图片；然后麻醉大鼠，通过腹主动脉采血，血样在室温下静置2h后，3000rpm离心10min分离血清，按照Elisa试剂盒操作说明书检测每只大鼠血清中关节炎标志物基质金属蛋白酶-3(Matrix metalloproteinase-3,MMP3)的浓度。本实验所得结果如图1至图7所示。其中图2至图7的结果以均数±标准差的形式表示，数据采用Shapiro-Wilk检验是否符合正态分布，对于两组均值比较的数据，符合正态分布且方差齐性时采用独立样本t检验进行分析，而当数据符合正态分布但方差不齐时采用Satterthwaite校正的t'检验进行分析。另外，数据不符合正态分布时采用非参数的Wilcoxon秩和检验进行分析。P<0.05时，表示具有统计学差异。图中“#”表示模型组与正常组间有统计学差异，“*”表示药物处理组与模型组之间具有统计学差异(n＝6)。

根据图1至图7结果分析，大鼠在造模第9天开始发病。与正常组大鼠(图1A)相比，模型组大鼠关节肿胀、发红和变形明显(图1B)；从第9天开始，模型组大鼠的足肿胀率评分(图2)、关节肿胀数评分(图3)、关节炎指数评分(图4)和全身评分(图5)均较正常组增加；且从第12天开始模型组大鼠的足肿胀率评分(图2)、关节肿胀数评分(图3)、关节炎指数评分(图4)和全身评分(图5)均较正常组显著性增加(P<0.05)。同时，从第9天开始，模型组大鼠的体重开始降低(图6)，且从第12天开始模型组大鼠的体重显著低于正常组大鼠(P<0.05)。另外，模型组大鼠血清中MMP3(关节炎标志物)的浓度也较正常组显著上升(图7，P<0.05)。以上结果均表明，本发明实施例中大鼠佐剂性关节炎模型建立成功。

并且通过图1至图7可以明显看出，FE治疗大鼠佐剂性关节炎效果显著。与模型组相比，该高剂量FE组和高剂量FE组的大鼠经过FE治疗后，大鼠的关节肿胀、发红和变形情况得到明显改善，且改善程度与吲哚美辛治疗组相当(图1)；与模型组相比，FE和吲哚美辛治疗均能降低大鼠的足肿胀率评分(图2)，且从第12天开始，高剂量(4mg/kg)FE组的治疗能显著性降低大鼠的足肿胀率(P<0.05)，低剂量(2mg/kg)FE治疗在第21天也能显著性降低大鼠的足肿胀率(P<0.05)；与模型组相比，FE和吲哚美辛治疗均能降低大鼠的关节肿胀数评分(图3)，且从第12天开始高/低剂量的FE和吲哚美欣治疗均能显著性降低大鼠的关节肿胀数评分(P<0.05)，高/低剂量的FE治疗对佐剂性关节炎大鼠的关节肿胀数评分的降低作用要强于吲哚美辛(图3)；与模型组相比，FE和吲哚美辛治疗均能降低大鼠的关节炎指数评分(图4)，从第12天开始高剂量(4mg/kg)FE的治疗能显著性降低佐剂性关节炎大鼠的关节炎指数评分(P<0.05)，且降低作用强于吲哚美辛，同时低剂量(2mg/kg)FE的治疗在第12、第15和第18天也能显著性降低佐剂性关节炎大鼠的关节炎指数评分(图4，P<0.05)；与模型组相比，高/低剂量的FE和吲哚美辛治疗均能显著性降低佐剂性关节炎大鼠的全身评分(图5，P<0.05)，且高/低剂量FE治疗对大鼠全身评分的降低作用均强于吲哚美辛；与模型组相比，高/低剂量的FE和吲哚美辛治疗均能恢复佐剂性关节炎大鼠的体重(图6)，且从第12天开始高剂量(4mg/kg)FE治疗能显著性恢复大鼠的体重(P<0.05)，同时其对大鼠体重的恢复作用强于吲哚美辛(图6)；与模型组相比，高/低剂量的FE和吲哚美辛治疗均能显著性降低佐剂性关节炎大鼠血清中MMP3的浓度(图7，P<0.05)，且高/低剂量FE治疗对佐剂性关节炎大鼠血清中MMP3的降低作用强于吲哚美辛。综上所述，FE治疗RA效果显著，不仅能显著改善佐剂性关节炎大鼠的关节肿胀、发红和变形情况，还能显著降低大鼠的足肿胀率评分、关节肿胀数评分、关节炎指数评分和全身评分并且能使大鼠的体重显著恢复，此外，还能显著性降低佐剂性关节炎大鼠血清中MMP3的浓度；基于本实施例的实验结果，可以看出FE对RA的治疗效果优于非甾体抗炎药吲哚美辛。

实施例2：FE治疗RA的药理药效相关实验

RA的临床主要特征为关节发炎肿胀、局部关节疼痛以及伴有全身性轻或中度发热。因此，抗炎、镇痛和解热是缓解RA症状的关键，能有效消除关节肿胀、减轻疼痛并恢复体温。本实施例通过实验验证FE的抗炎、镇痛和解热的药理活性。

(1)FE的抗炎活性

本实施例采用经典的角叉菜胶致小鼠足肿胀炎症模型考察FE的抗炎活性。选取雄性的8周龄C57小鼠24只，随机分为4组，每组6只，并用游标卡尺测量每只小鼠的右后足厚度。4组小鼠分别按照10mL/kg的体积灌胃生理盐水、50mg/kg双氯芬酸钠(阳性药)、15mg/kgFE和7.5mg/kg FE 30min后，在各组小鼠的右足跖皮下注射20μLλ角叉菜胶致炎。致炎4h后，再用游标卡尺测量每只小鼠的右足厚度。采用以下公式计算每只小鼠的足肿胀率：

FE的抗炎实验结果如图8所示，结果以均数±标准差的形式表示，数据采用独立样本t检验分析，符号“*”表示P<0.05，即药物处理组与生理盐水组之间具有显著性差异(n＝6)。如图8所示，与生理盐水组相比，50mg/kg双氯芬酸钠以及15和7.5mg/kg FE分别能使小鼠的足肿胀率显著降低58.95％、34.87％和35.21％(P<0.05)。λ角叉菜胶致炎模型是经典的抗炎药物筛选模型，实验结果表明FE有显著的抗炎活性。FE显著的抗炎活性可能是其治疗RA的药效基础之一，能显著抑制RA患者的关节炎症。

(2)FE的镇痛作用

本发明采用经典的醋酸致小鼠疼痛扭体模型考察FE的镇痛活性。雄性的8周龄C57小鼠24只，随机分为4组，每组6只。4组小鼠按10mL/kg的体积分别灌胃生理盐水、50mg/kg双氯芬酸钠(阳性药)、15mg/kg FE和7.5mg/kg FE 30min后，再按10mL/kg的体积腹腔注射1％醋酸溶液，5min后开始观察记录小鼠的疼痛扭体次数，共观察15min。通过扭体次数计算各组药物的疼痛抑制率，计算公式如下：

FE的镇痛实验结果如图9所示，结果以均数±标准差的形式表示，数据采用独立样本t检验分析，符号“*”表示P<0.05，即药物处理组与生理盐水组之间具有显著性差异(n＝6)。与生理盐水组相比，50mg/kg双氯芬酸钠、15mg/kg FE和7.5mg/kg FE均能显著减少小鼠的疼痛扭体次数(P<0.05)，且疼痛抑制率分别为45.44％、54.54％和58.18％。醋酸致小鼠疼痛扭体模型是经典的镇痛药筛选模型，实验结果表明FE有显著的镇痛作用，且其镇痛活性强于非甾体抗炎药双氯芬酸钠。因此，镇痛活性可能是FE治疗RA的药效基础之一，能显著缓解RA患者的关节疼痛症状。

(3)FE的解热活性

本实施例采用经典的红外热敏实验模型考察FE的解热活性。雄性的8周龄C57小鼠24只，随机分为4组，每组6只。4组小鼠按10mL/kg的体积分别灌胃生理盐水、50mg/kg双氯芬酸钠(阳性药)、15mg/kg FE和7.5mg/kg FE 30min后，在小鼠右后足给予红外热辐射，红外光强度为IR55。当小鼠出现抬腿、拍打、添足等行为后记录下液晶显示屏显示的小鼠热敏阈值。为避免小鼠烫伤，25s后仍无抬腿反应的小鼠终止检测，阈值按25s计算。

FE的解热实验结果如图10所示，结果以均数±标准差的形式表示，数据采用独立样本t检验分析，符号“*”表示P<0.05，即药物处理组与生理盐水组之间具有显著性差异(n＝6)。与生理盐水组相比，50mg/kg双氯芬酸钠、15mg/kg FE和7.5mg/kg FE分别能使小鼠的热敏阈值显著增加188.86％、197.83％和143.21％(P<0.05)。红外热敏实验是一种常用的解热药筛选模型，实验结果表明FE有显著的解热作用。因此，FE的解热活性可能也是其治疗RA的药效基础之一，能显著恢复RA患者的体温。

实施例3：FE的口服生利用度和吸收转运特征

本实施例通过实验考察FE的口服生物利用度和吸收转运特征，初步评价其成药性。

(1)FE的口服生物利用度

雄性的8周龄C57小鼠10只，随机分为2组，每组5只。2组小鼠分别灌胃15mg/kg FE和静脉注射1.5mg/kg FE后，于0、3、7、10、15、20、30、50、80、120、240、360和480min时间点从尾静脉采血。血样离心分离得到血浆后，经有机溶剂沉淀蛋白处理，取2μL进UHPLC-MS/MS系统定量检测血浆中FE的浓度，绘制血药浓度-时间曲线，并计算药动学参数，并按照以下公式计算口服生物利用度：

口服生物利用度(100％)＝(AUC_p.o×Dose_i.v)/(AUC_i.v×Dose_p.o)×100％

(2)FE的吸收转运特征

取对数生长期的Caco-2细胞用含10％胎牛血清、1％双抗和1％非必需氨基酸的DMEM完全培养基稀释后接种于6孔Transwell板中，使细胞密度为50万个/孔，置于37℃、5％CO2的培养箱连续培养21天。细胞培养期间每天换一次液，待21天细胞长成稳定致密的单层细胞组织后，用37℃的HBSS缓冲溶液洗3次，测定跨上皮细胞电阻，当电阻值大于420Ω/cm2时，表明已形成紧密而完整的细胞单层，可用于进行跨膜转运实验。电阻测量完毕后，在每孔的两侧加入2mL HBSS缓冲液，置于37℃摇床上孵育30min，使细胞释放培养过程中吸收的营养物质。药物从AP侧至BL侧的转运过程：从AP侧加入含2μM FE的HBSS溶液2mL，BL侧加入等体积空白HBSS溶液。于给药后的30、60、90和120min分别在两侧取样0.5mL，同时在AP侧补充加入0.5mL含2μM FE的HBSS溶液，BL侧补充等体积的空白HBSS溶液，每组样品平行3份。药物从BL侧至AP侧的转运与AP侧至BL侧的转运实验操作相同，即药物加入BL侧，AP侧则加入空白的HBSS溶液。

抑制剂实验：药物从AP-BL转运时，从AP侧加入含2μM FE和抑制剂的混合HBSS溶液，同时于B侧加入空白HBSS溶液；药物从BL-AP转运时，将药物加入BL侧，A侧则加入含抑制剂的HBSS溶液，其余步骤同上。往样品中加入100μL含内标的乙腈溶液，混匀离心后取2μL上清进UHPLC-MS/MS分析检测FE的浓度。

实验结果见图11至图13，图中结果以均数±标准差的形式表示，数据采用独立样本t检验分析，符号“*”表示P<0.05，即不同抑制剂组与对照组之间具有显著性差异(n＝6)。体内药代动力学实验结果表明FE在小鼠体内吸收迅速，血药浓度在10min内即达峰(图11A)，且在100～300min之间有第二次达峰，经计算口服生物利用度为16.06％。体外细胞转运实验中，FE的表观渗透系数(P_app)主要在0.78*10^-5cm/s到1.73*10^-5cm/s范围内(图13C)，表明FE在细胞上的吸收能力好，可能主要通过被动扩散形式进出细胞；另外，当加入外排转运蛋白P-gp和BCRP的抑制剂后，FE在Caco-2细胞上的外排率均显著降低(图13D，P<0.05)，表明外排转运蛋白P-gp和BCRP均参与了FE的外排，但FE的外排率很低(Efflux ratio<1.22)。综上所述，FE口服吸收好，外排率低，生物利用度较高，有较好的成药性，可应用于制备治疗RA的药物。

通过实施例1至实施例3的试验，可以明显地看出FE能够显著治疗和改善佐剂性关节炎大鼠的症状，且FE的治疗效果优于非甾体抗炎药吲哚美辛；且通过药效基础实验，可以明显看到FE具有非常优异的抗炎活性、镇痛活性和解热活性，其优异的抗炎、镇痛和解热活性能针对性的缓解和改善关节炎的症状；通过口服生物利用度实验和体外吸收转运实验，证实了FE口服吸收良好，外排率低，生物利用度高，具有较好的成药性。

以上对本发明及其实施方式进行了描述，这种描述没有限制性，附图中所示的也只是本发明的实施方式之一，实际的结构并不局限于此。总而言之如果本领域的普通技术人员受其启示，在不脱离本发明创造宗旨的情况下，不经创造性的设计出与该技术方案相似的结构方式及实施例，均应属于本发明的保护范围。

Claims

1.附子灵在制备治疗关节炎药物中的应用，其特征在于，所述附子灵的结构式如下：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述关节炎为类风湿性关节炎。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为临床上治疗关节炎的常规剂型。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型可以为口服制剂或注射制剂或外用制剂。

5.一种抗类风湿关节炎的药物，其特征在于，其包括有效量的附子灵、药学上可接受的辅剂。

6.根据权利要5所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型可以为口服制剂或注射制剂或外用制剂。

7.附子灵在制备具有抗炎、镇痛和解热活性作用药物中的应用。