CN112023027B

CN112023027B - 胸腺素或其衍生物的应用和治疗快感缺乏型抑郁症的药物

Info

Publication number: CN112023027B
Application number: CN202010704923.0A
Authority: CN
Inventors: 宋采; 李晓红; 张才; 张永平; 张翼
Original assignee: Guangdong Ocean University
Current assignee: Guangdong Ocean University
Priority date: 2020-07-21
Filing date: 2020-07-21
Publication date: 2023-03-14
Anticipated expiration: 2040-07-21
Also published as: CN112023027A

Abstract

本发明属于药物学领域，公开了胸腺素或其衍生物的应用和治疗快感缺乏型抑郁症的药物，尤其是公开了胸腺素或其衍生物在制备用于治疗快感缺乏型抑郁症的药物中的应用。本申请还公开了一种用于治疗快感缺乏型抑郁症的药物组合物，其中，所述药组合物包含治疗有效量的胸腺素或其衍生物。在本申请的技术方案中，胸腺素或其衍生物，尤其是胸腺素β4或其衍生物的全身性给药是安全的，对于快感缺乏型抑郁症具有良好的疗效，并且被包括人类在内的动物所耐受。

Description

胸腺素或其衍生物的应用和治疗快感缺乏型抑郁症的药物

技术领域

本申请涉及药物学领域，具体而言，涉及胸腺素及其衍生物的应用和治疗快感缺乏型抑郁症的药物。

背景技术

众所周知，生活压力、身体疾病或心理应激是众多精神疾病发病的诱因，包括心境低落、快感缺乏等。Willer教授于1987年成功证实了慢性不可预知性应激可显著造成动物快感缺乏、绝望无助及焦虑等行为并得到国际公认。应激可刺激特定的边缘脑区和HPA轴。在持续应激刺激下，大量糖皮质激素分泌导致大脑神经递质(如5-HT、DA、NE等)转换，从而降低脑内神经递质的可用性，诱发心境低落、快感缺乏等一系列心理及精神疾病。

单胺类神经递质缺乏是抑郁症的经典假说，其也被认为是导致快感缺乏症状的主因：神经递质作为一种传递神经冲动的物质，存在于中枢神经系统，能够检测于脑脊液。有研究表明，大脑中神经递质及其代谢产物的紊乱与快感缺乏密切相关。去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)是肾上腺素(epinephrine,E)去N-甲基后形成的一种神经递质，是后者释放的主要神经递质。3-甲氧-4羟苯乙二醇(3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol,MHPG)是脑内NE的主要代谢产物。多巴胺(dopamine,DA)是NE的前体，二羟基苯乙酸(3,4-dihydroxyphenylacetic acid,DOPAC)和高香草酸(homovanillic acid,HVA)是多巴胺的代谢产物。大脑中NE的减少可能导致了快感缺乏，而5-HT的减少不仅导致了情绪障碍还会通过影响其他递质来诱发快感缺乏。DA水平的降低也影响了DOPAC和HVA的水平从而影响快感缺乏的发生。5-HT能、NE能与DA能三个系统功能失平衡是可能导致快感缺乏发生的关键，并且还可能存在中枢DA和5-HT相互转换的平衡关系发生紊乱。

目前，用于治疗快感缺乏型抑郁症的药物主要以用于治疗抑郁症的单胺类再摄取抑制剂为主，如安非他酮、杜洛西汀、氟西汀等，但这类药物可导致心动过速、困倦、便秘、排尿困难、尿潴留等严重的心血管副作用，且过量可致急性中毒甚至死亡。

因此，目前亟待探索和发掘出无毒副作用的天然成分用以替代现有疗法中的药物。

发明内容

胸腺素(又名胸腺肽，Thymosin)是胸腺组织分泌的具有生理活性的一组多肽，胸腺中包含多种激素，归属于α、β、γ三类，共同诱导T细胞的成熟分化。临床上常用的胸腺肽是从小牛胸腺发现并提纯的有非特异性免疫效应的小分子多肽。胸腺素有多样生物学活性，用于治疗各种原发性或继发性T细胞缺陷病，某些自身免疫性疾病，各种细胞免疫功能低下的疾病及肿瘤的辅助治疗。例如，胸腺素β4(Tβ4)是一种43个氨基酸的多效肌动蛋白-分离多肽，首先从小牛胸腺组织中分离出来，随后在所有哺乳动物中发现。Tβ4是主要的G-肌动蛋白替代分子，具有与细胞增殖、迁移、血管生成、细胞存活和炎症抑制有关的多种功能。多项研究表明，胸腺素β4蛋白可能在包括角膜、表皮和心脏伤口愈合在内的多个过程中促进组织再生，并且对包括严重急性胰腺炎和博来霉素诱导的肺纤维化在内的炎性疾病也有效。但目前在中枢神经系统中，关于胸腺素的研究更是少之又少，特别是在快感缺乏型抑郁症中尚无研究，对其功能和生理作用也知之甚少。然而，本发明人令人惊讶地发现，胸腺素，尤其是胸腺素β4或其衍生物，通过调控脑内神经递质可以改善快感缺乏型抑郁症状，此外，胸腺素的全身性给药是安全的，包括人类和新生大鼠在内的动物。

因此，为了解决无毒副作用治疗快感缺乏型抑郁症的问题，本发明的一个方面提供了胸腺素或其衍生物在制备用于治疗快感缺乏型抑郁症的药物中的应用。

在本发明的一个实施方案中，胸腺素选自胸腺素α、β、γ中的至少一种。在本发明的优选实施方案中，胸腺素选自胸腺素α1、胸腺素β4。

在本发明的一个实施方案中，胸腺素的衍生物可以为胸腺素α、β、γ的衍生物，例如胸腺素α1的衍生物或胸腺素β4的衍生物。在本发明优选的实施方案中，该衍生物为胸腺素α1的衍生物或胸腺素β4的衍生物，胸腺素β4衍生物可以选自胸腺素β4的C-末端变异体、胸腺素β4的同型物、胸腺素β4的氧化物及胸腺素β4的硫氧化物中的至少一种，例如氧化胸腺素β4、Gly-Tβ4、Ala-Tβ4。

在本发明的另一个方面，提供了一种用于治疗快感缺乏型抑郁症的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的胸腺素或其衍生物。

在本发明中，治疗有效量是指在不对靶标造成明显负面或不利副作用的情况下，所针对以下的药剂水平或量：(1)延迟或预防靶向病理性状况或病症的发作；(2)减慢或停止靶向病理状况或病症的一种或多种症状的进展、加重或恶化；(3)减轻靶向病理状态或病症的症状；(4)改善靶向病理状况或病症的严重性或发生率；或(5)治愈靶向病理状况或病症。可以在靶向病理状况或病症发作之前施用治疗有效量，用于预防或防御作用。可替代地或另外，可以在靶向病理状况或病症开始之后施用治疗有效量，用于治疗作用。在本发明的实施方案中，所述胸腺素或其衍生物的治疗有效剂量为1-6mg/kg体重，例如1mg/kg体重，1.5mg/kg体重，2.0mg/kg体重，2.5mg/kg体重，3.0mg/kg体重,3.5mg/kg体重，4.0mg/kg体重，4.5mg/kg体重，5.0mg/kg体重，5.5mg/kg体重，6.0mg/kg体重。

在本申请的实施方案中，所述药物组合物的给药途径可以为口服、注射或输液，可用的剂型包括常见的口服剂型如片剂、丸剂、胶囊剂等，也可以为常见的注射液或输液剂等剂型。

在本发明药物组合物的实施方案中，该药物组合物还可以包含药学上可接受的辅料。本领域技术人员众所周知，药学上可接受的辅料可以包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、着色剂、调味剂等。填充剂包括但不限于淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、淀粉、微晶纤维素(MCC)、甘露醇、无机盐等；粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；崩解剂包括但不限于干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、泡腾崩解剂；润滑剂包括但不限于微粉硅胶、聚乙二醇类、氢化植物油、滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁等；着色剂包括但不限于苋菜红、柠檬黄等；调味剂包括但不限于芳香剂、甜味剂等。

在本发明的一个实施方案中，胸腺素选自胸腺素α、β、γ中的至少一种。在本发明的优选实施方案中，胸腺素选自胸腺素α1和胸腺素β4。

在本发明的一个实施方案中，胸腺素的衍生物可以为胸腺素α、β、γ的衍生物，例如胸腺素α1的衍生物或胸腺素β4的衍生物。在本发明优选的实施方案中，该衍生物为胸腺素α1的衍生物或胸腺素β4的衍生物。在本发明的具体实施方案中，胸腺素β4衍生物可以选自胸腺素β4的C-末端变异体、胸腺素β4的同型物、胸腺素β4的氧化物及胸腺素β4的硫氧化物中的至少一种，例如氧化胸腺素β4、Gly-Tβ4、Ala-Tβ4。

在本发明的实施方案中，胸腺素或其衍生物，尤其是胸腺素β4及其衍生物通过调控脑内神经递质及其代谢产物而改善快感缺乏型抑郁症状。

有上述技术方案可知，本发明具有以下优点：

本申请的药物组合物中的胸腺素及其衍生物，尤其是胸腺素β4及其衍生物通过调控脑内神经递质及其代谢产物而改善快感缺乏型抑郁症状，对于快感缺乏型抑郁症具有良好的疗效；胸腺素及其衍生物，尤其是胸腺素β4及其衍生物的全身性给药是安全的，并且被包括人类在内的动物所耐受；本发明的药物活性成分无毒副作用。

附图说明

图1是本发明实验例中的糖水偏好实验结果示意图。

图2是本发明实验例中的单胺类神经递质的浓度变化示意图。

图3是本发明实验例中的单胺类神经递质与其代谢产物比值的变化示意图。

具体实施方式

为了使本领域技术人员更好地理解本申请，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。

实验例

一、实验动物

性成熟雌性C57BL/6小鼠，体重(20-22g)，购自山东省实验动物中心(动物质量合格证:No.37009200018914、许可证号:SCXK(鲁)2014000)。饲养环境：小鼠每笼4只饲养，22±1℃温度，50±10％湿度，12h光照—黑暗循环，自由摄食饮水。实验动物的饲养和操作过程均遵守广东海洋大学实验动物饲养和使用的相关规定。

胸腺素β4：购自广州彬尚生物科技有限公司。

大小鼠维持粉末饲料：广东省实验动物中心提供。

二、实验方案

动物购回在实验室适应一周后，随机编号分组，共设置3组，如表1所示：

表1.实验动物分组

CUMS组和CUMS+Tβ4组暴露在以下应激源，做模型处理；Control组在标准环境下饲养，不做应激处理。

所有的应激源随机独立操作，每天独立操作2个应激源，持续应激9周后，测行为。应激源有：缺食过夜，缺水过夜，异味过夜，湿垫料过夜，单笼过夜，200rpm/min的摇床1.5h，50mL离心管束缚1.5h，4℃低温环境1.5h，倾斜笼子过夜，闪光灯照射过夜，昼夜通亮灯光照射24h，拥挤环境3h，18℃游泳10min。

三、行为学实验

糖水偏好实验

1.实验步骤

当开始训练时，动物可自由获取食物和两个瓶子，其中一个瓶子含有1％蔗糖溶液，第二个瓶子含有纯水。

实验第一天晚上7点小鼠自由摄取两瓶1％蔗糖溶液的瓶子和饲料；

实验第二天晚上7点小鼠自由摄取一瓶1％蔗糖溶液的和一瓶纯水和饲料；

实验第三天晚上7点撤去两瓶溶液和饲料；

实验第四天晚上7点小鼠单笼饲养并自由摄取一瓶1％蔗糖溶液的和一瓶纯水和饲料，当晚11点根据以下公式测定糖水偏好度。其中，糖水偏好度的计算公式为：

糖水偏好度＝糖水消耗量/(糖水消耗量+纯水消耗量)*100％

实验结果

如图1所示(^*P<0.05vs.Control；^##P<0.01vs.CUMS)，结果表明：与对照组比较，CUMS组的小鼠糖水偏好度降低了11.73％，表明动物的快感缺乏；给予胸腺素β4治疗后，与CUMS组相比较，糖水偏好度上调了16.21％，表明胸腺素β4对CUMS诱导的快感缺乏程度有逆转作用。

四、小鼠脑组织单胺类神经递质的测定

1.实验步骤

1.1脑组织单胺类神经递质的提取

溶剂配置：组织裂解液为0.6mol/L高氯酸、0.5mmol/L乙二胺四乙酸二钠、0.1g/LL-半胱氨酸的混合水溶液。高氯酸沉淀剂为1.2mol/L磷酸氢二钾、2mmol/L乙二胺四乙酸二钠的混合水溶液。柠檬酸-乙酸钠缓冲液：50mmol/L柠檬酸、50mmol/L乙酸钠、0.5mmol/L1-庚烷磺酸钠、5mmol/L三乙胺、0.5mmol/L乙二胺四乙酸二钠。

提取步骤：脑组织称重后置于4mL离心管中，加入组织裂解液150μL，充分匀浆，冷冻离心15min(14000r/min，4℃)，取上清液再离心一次。离心后的液体加入等体积的高氯酸沉淀剂，冰浴10min后冷冻离心15min(14000r/min，4℃)，用0.45μm滤膜过滤，滤液上机分析含量。测定脑组织单胺类神经递质的种类有：多巴胺(dopamine，DA)，二羟基苯乙酸(3,4-dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC)，5-羟色胺(5-HT)，5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)，去甲肾上腺素(NE)，3-甲氧-4羟苯乙二醇(3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol，MHPG)。

1.2高效液相-荧光检测法的色谱条件

色谱分析条件：色谱柱为Waters C18柱(150mm×4.6mm，5μm)；流动相为柠檬酸-乙酸钠缓冲液：甲醇(87:13，v/v)；流速为1.0mL/min；进样量为20μL；发射波长为330nm，激发波长为280nm。

定性和定量方法：按单胺类神经递质标准品的保留时间定性样品的各个色谱峰；通过已知标准品浓度和峰面积及样品峰面积进行定量样品的神经递质含量。

2.实验结果

2.1单胺类神经递质的浓度变化

如图2(^*P<0.05,^***P<0.001vs.Control；^#P<0.05,^##P<0.01vs.CUMS)所示，结果表明：与对照组比较，CUMS组的5-HT浓度降低了19.93％，5-HIAA浓度降低了24.19％，MHPG浓度降低了30.38％，NE浓度降低了27.09％，DOPAC浓度降低了47.31％，DA浓度有下降的趋势，HVA浓度上升了58.48％；给予胸腺素β4治疗后，与CUMS组相比较，5-HT浓度上调了26.72％，NE浓度上调了38.88％，DOPAC浓度上调了46.54％，NE、DA、DOPAC和5-HIAA的浓度均有上升的趋势；表明胸腺素β4对慢性应激诱导的神经递质缺乏具有改善作用。

2.1单胺类神经递质与其代谢产物比值的变化

如图3(^*P<0.05,^***P<0.001vs.对照(Control)；^#P<0.05vs.CUMS)所示，结果表明：与对照组比较，CUMS组的5-HT/5-HIAA比值降低了24.24％和DA/DOPAC比值上升了86.91％；给予胸腺素β4治疗后，与CUMS组相比较，5-HT/5-HIAA比值上调了30.42％，DA/DOPAC比值下调了30.94％，表明胸腺素β4对慢性应激导致神经递质及其代谢产物的紊乱具有改善作用。

在本实施例中，采用胸腺素α1或胸腺素β4的衍生物例如氧化胸腺素β4、Gly-Tβ4、Ala-Tβ4也可获得类似结果。

以上所述并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims

1.胸腺素β4在制备用于治疗快感缺乏型抑郁症的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述胸腺素β4通过调控脑内神经递质及其代谢产物改善快感缺乏型抑郁症状。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述胸腺素β4的治疗有效剂量为1-6mg/kg体重。