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CN1297554C - 酰胺基醚取代的咪唑并喹啉 - Google Patents

酰胺基醚取代的咪唑并喹啉 Download PDF

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CN1297554C CNB018201679A CN01820167A CN1297554C CN 1297554 C CN1297554 C CN 1297554C CN B018201679 A CNB018201679 A CN B018201679A CN 01820167 A CN01820167 A CN 01820167A CN 1297554 C CN1297554 C CN 1297554C
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Abstract

在1-位上具有醚和酰胺官能团的咪唑并喹啉和四氢咪唑并喹啉化合物可以作为免疫应答调节剂，本发明化合物和组合物可以诱导细胞因子的生物合成，并可以治疗包括病毒性疾病和肿瘤疾病的许多种疾病。

Description

酰胺基醚取代的咪唑并喹啉
发明领域
本发明涉及在1-位上具有醚和酰胺基官能团的咪唑并喹啉化合物，和涉及含有所述化合物的药物组合物。本发明进一步涉及这些化合物作为免疫调节剂以诱导动物中细胞因子的生物合成和治疗疾病包括病毒性疾病和肿瘤疾病的用途。
本发明背景
关于1H-咪唑并[4，5-c]喹啉环系的首篇可靠的报道，Backman等在 J.Org.Chem.15，1278-1284(1950)中描述了可能用作抗疟疾剂的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。随后报道了多种取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。例如，由Jain等人， J.Med. Chem.11，pp87-92(1968)，合成了可以作为抗惊厥药和心血管药的1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉化合物。此外，Baranov等在Chem.Abs.85，94362(1976)中，公开了几个2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉化合物，以及Berenyi等在 J.Heterocyclic Chem.18，1537-1540(1981)中，也已经公开了某些2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
随后发现某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒剂、支气管扩张剂和免疫调节剂。这些还具体在美国专利US 4,689,338；4,698,348；4,929,624；5,037,986；5,268,376；5,346,905；和5,389,640进行了描述，这些文献均引入本文作为参考。
对咪唑并喹啉环系的兴趣一直是存在的。
某些在1-位上具有含醚取代基的1H-咪唑并[4，5-c]1，5-二氮杂萘-4-胺，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺和1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺为已知化合物，并在美国专利US.5,268,376；5,389,640；5,494,916和WO 99/29693中已经公开。
尽管一直努力鉴别作为免疫反应修饰因子的化合物，仍然需要通过诱导细胞因子生物合成或其它机理来诱导免疫反应能力的化合物。
本发明概述
我们已经发现一组新的可诱导动物中细胞因子生物合成的化合物。因此，本发明提供了在1-位上具有含醚取代基的咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和四氢咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺化合物。这些化合物如式(I)和(II)所示，更具体的如下文所述。这些化合物共有下式结构：
Figure C0182016700091
其中X、R1、R2和R的定义分别如式(I)和式(II)所述。
式(I)和式(II)化合物可以用作免疫反应调节剂是因为当给动物施用时，这些化合物表现出诱导细胞因子生物合成和另外调节免疫反应的能力。这使得该化合物可用于治疗对免疫反应的这些变化有响应的一系列疾病如病毒性疾病和肿瘤。
本发明进一步提供了含有免疫反应调节化合物的药物组合物，提供了通过给动物施用式(I)和式(II)化合物来诱导动物中细胞因子生物合成，提供了治疗动物病毒感染，和/或治疗肿瘤疾病的方法。
此外，本发明还提供了合成本发明化合物的方法和在合成这些化合物时所采用的新中间体。
发明详述
如前所述，我们已经发现了某些可以诱导细胞因子生物合成和调节动物免疫反应的化合物。所述化合物为如下式(I)和(II)所示的化合物。
在1-位上具有醚和酰胺官能团的本发明咪唑并喹啉化合物是由下式(I)化合物或其可药用盐：
Figure C0182016700101
其中：
X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；
R1表示选自下述的基团：
-R4-CR3-Z-R6-烷基；
-R4-CR3-Z-R6-烯基；
-R4-CR3-Z-R6-芳基；
-R4-CR3-Z-R6-杂芳基；
-R4-CR3-Z-R6-杂环基；
-R4-CR3-Z-H；
-R4-NR7-CR3-R6-烷基；
-R4-NR7-CR3-R6-烯基；
-R4-NR7-CR3-R6-芳基；
-R4-NR7-CR3-R6-杂芳基；
-R4-NR7-CR3-R6-杂环基；和
-R4-NR7-CR3-R8；
每个Z分别为-NR5-，-O-或-S-；
R2表示选自下述的基团：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烷基-Y-烷基；
-烷基-Y-烯基；
-烷基-Y-芳基；和
被一个或多个选自下述的取代基取代的-烷基或-烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-CO-N(R5)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
各个R3表示＝O或＝S；
各个R4各自独立地表示烷基或者烯基，其可以被一个或多个-O-基所打断；
各个R5各自独立地表示H或C1-10烷基；
R6表示键，烷基，或者烯基，其可以被一个或多个-O-基所打断；
R7表示H，C1-10烷基，或芳烷基；或者R4和R7连接到一起形成环；
R8表示H或C1-10烷基；或者R7和R8连接到一起形成环；
各个Y各自独立地表示-O-或-S(O)0-2-；
n是0-4；和
各个R各自独立地表示选自下述的基团C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
本发明也包括在1-位上具有含醚和酰胺官能团的四氢咪唑并喹啉化合物。这些化合物或其可药用盐如下式(II)所示或为其可药用盐：
Figure C0182016700121
其中：
X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；
R1表示选自下述的基团：
-R4-CR3-Z-R6-烷基；
-R4-CR3-Z-R6-烯基；
-R4-CR3-Z-R6-芳基；
-R4-CR3-Z-R6-杂芳基；
-R4-CR3-Z-R6-杂环基；
-R4-CR3-Z-H；
-R4-NR7-CR3-R6-烷基；
-R4-NR7-CR3-R6-烯基；
-R4-NR7-CR3-R6-芳基；
-R4-NR7-CR3-R6-杂芳基；
-R4-NR7-CR3-R6-杂环基；
-R4-NR7-CR3-R8；
每个Z独立为-NR5-，-O-或-S-；
R2表示选自下述的基团：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烷基-Y-烷基；
-烷基-Y-烯基；
-烷基-Y-芳基；和
被一个或多个选自下述的取代基取代的-烷基或-烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-CO-N(R5)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
各个R3表示＝O或＝S；
各个R4各自独立地表示烷基或者烯基，其可以被一个或多个-O-基所打断；
各个R5各自独立地表示H或C1-10烷基；
R6表示键，烷基，或者烯基，其可以被一个或多个-O-基所打断；
R7表示H，C1-10烷基或芳烷基；或者R4和R7连接到一起形成环；
R8表示H或者C1-10烷基；R7和R8连接到一起形成环；
各个Y各自独立地表示-O-或-S(O)0-2-；
n是0-4；和
各个R各自独立地表示选自下述的基团C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
化合物的制备
本发明化合物可以按照反应流程I制备，其中R，R2，R3，R4，X，Z和n的定义如上所述，和R11表示-R6-烷基，-R6-芳基，-R6-杂芳基，或-R6-杂环基，其中R6定义如上所述。
在反应流程I步骤(1)中，采用式XI卤化物将式X的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇烷基化，得到式XII所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醚。在合适的溶剂中如N，N-二甲基甲酰胺中，式X醇与氢化钠反应得到醇盐。另外，可以在相转移催化剂例如氯化苄基三甲基铵的存在下，向包括50％氢氧化钠水溶液和例如二氯甲烷的惰性溶剂的两相混合物中，加入醇从而形成醇盐。然后将醇盐和卤化物混合，该反应在室温下进行。许多式X化合物是已知的，参见例如Gerster等，US4,689,338，另一些采用已知的合成方法容易制备，参见例如Gerster等，US 5,605,899和Gerster，US 5,175,296。许多式XI卤化物可以购买得到，另一些采用已知的合成方法容易制备。
在反应流程I步骤(2)中，采用常规可氧化生成N-氧化物的氧化剂，氧化式XII所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醚得到式XIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。优选，在室温下用3-氯-过氧苯甲酸氧化XII化合物的氯仿溶液。
在反应流程I步骤(3)中，氨化式XIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物得到式XIV所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它是式I的亚属。步骤(3)包括(i)使得式XIII化合物与酰化试剂反应；然后(ii)使得所得产物与氨化试剂反应。步骤(3)第(i)步包括使式XIII所示的N-氧化物与酰化试剂反应，合适的酰化试剂包括烷基-和芳基-磺酰基氯化物(例如苯磺酰氯，甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯)。芳基磺酰氯是优选的。对甲苯磺酰氯是最优选的。步骤(3)第(ii)步包括使第(i)步产物与过量氨化试剂反应，合适的氨化试剂包括氨(例如以氢氧化铵形式)和铵盐(例如碳酸铵，碳酸氢铵，磷酸铵)。氢氧化铵是优选的。反应优选将式XIII所示的N-氧化物溶于惰性溶剂如二氯甲烷中，并向所得的溶液中加入氨化试剂，然后缓慢加入酰化试剂。可以用常规的方法分离得到产物及其可药用的盐。
另外，步骤(3)可以包括(i)使得式XIII的N-氧化物和异氰酸酯反应；然后(ii)水解上述产物。第(i)步包括使N-氧化物与异氰酸酯反应，其中的异氰酸根合基团连接到羰基上，优选的异氰酸酯包括三氯乙酰基异氰酸酯和例如苯甲酰基异氰酸酯的芳酰基异氰酸酯。在基本无水的条件下进行异氰酸酯和N-氧化物的反应，将异氰酸酯加入到N-氧化物于惰性溶剂例如氯仿或二氯甲烷中的溶液。步骤(ii)包括步骤(i)产物的水解。可以采用已知的传统方法例如任选在催化剂例如碱金属氢氧化物或低级醇盐的存在下，在水或低级烷醇中加热来进行水解。可以用常规的方法分离得到产物及其可药用的盐。
                 反应流程图I
可以根据反应流程图II来制备本发明化合物，其中R，R2，R4，R7，R11，X和n的定义如上，BOC为叔丁氧基羰基。
在反应流程II步骤(1)中，式XV氨基醇中的氨基通过叔丁氧基羰基进行保护。在碱如氢氧化钠的存在下，用一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonatc)处理氨基醇的四氢呋喃溶液。许多式XV氨基醇是可从市场获得，另一些可采用已知的合成方法制备。
在反应流程II步骤(2)中，将被保护的式XVI氨基醇转化为式XVII所示的碘化物。将碘化物加入到三苯基膦和咪唑的二氯甲烷溶液中；然后加入被保护的式XVI氨基醇的二氯甲烷溶液。该反应可在室温下进行。
在反应流程II步骤(3)中，采用式XVII所示的碘化物将式X所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇烷基化，得到式XVIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醚。式X醇和氢化钠在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中形成醇盐。然后在室温下将碘化物加入到该醇盐溶液中，添加完成后，升高温度(～100℃)搅拌反应混合物。
在反应流程II步骤(4)中，采用常规可氧化生成N-氧化物的氧化剂，氧化式XVIII所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醚得到式XIX所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。优选，在室温下用3-氯-过氧苯甲酸氧化XVIII化合物的氯仿溶液。
在反应流程II步骤(5)中，氨化式XIX所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物得到式XX所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。步骤(5)包括(i)使得式XIX化合物与酰化试剂反应；然后(ii)使得所得产物与氨化试剂反应。步骤(5)第(i)步包括使式XIX所示的N-氧化物与酰化试剂反应，合适的酰化试剂包括烷基-和芳基-磺酰基氯化物(例如苯磺酰氯，甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯)。芳基磺酰氯是优选的。对甲苯磺酰氯是最优选的。步骤(5)第(ii)步包括使第(i)步产物与过量氨化试剂反应，合适的氨化试剂包括氨(例如以氢氧化铵形式)和铵盐(例如碳酸铵，碳酸氢铵，磷酸铵)。氢氧化铵是优选的。反应优选将式XIX所示的N-氧化物溶于惰性溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，并如果有必要加热，并向所得的溶液中加入氨化试剂，然后缓慢加入酰化试剂。任选升高温度(85-100℃)在密闭压力容器中进行该反应。
在反应流程II步骤(6)中，通过酸性条件下水解脱保护得到式XXI所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，优选，在室温或温和加热条件下，用氢氯酸/乙醇来处理式XX化合物。
在反应流程II步骤(7)中，采用传统的合成方法将式XXI所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺转化为式XXII酰胺，其为式I的亚属。例如式XXI可以和式R11C(O)Cl的酰氯反应。反应可在室温进行，将溶于合适溶剂例如二氯甲烷或1-甲基-2-吡咯烷酮的酰氯加入到式XXI化合物溶液中。另外，式XXI化合物可以和R11COOH的酸反应，反应在室温，在例如二氯甲烷或吡啶的溶剂中，使用标准的偶合试剂例如1，3-二环己烷碳二亚胺或1[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺。可以用常规的方法分离得到产物及其可药用的盐。
                  反应流程II
本发明化合物可以根据反应流程III制备，其中R，R2，R4，R7，R11，X和n的定义如上所述，和BOC为叔丁氧基羰基。
在反应流程III步骤(1)中，式XXIII氨基醇中的氨基通过叔丁氧基羰基进行保护。在碱如氢氧化钠的存在下，用一缩二碳酸二叔丁酯处理氨基醇的四氢呋喃溶液。许多式XXIII氨基醇是可从市场获得，另一些可采用已知的合成方法制备。
在反应流程III步骤(2)中，将被保护的式XXIV氨基醇转化为式XXV所示的甲磺酸酯。在碱如三乙胺存在下，用甲磺酰氯处理式XXIV化合物在合适溶剂如二氯甲烷中的溶液。该反应可在低温下进行(0℃)。
在反应流程III步骤(3a)中，将式XXV甲磺酸酯转化为式XXVI叠氮化物。将叠氮化钠加到化合物XXV在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。该反应可在升温下(80-100℃)下进行。
在反应流程III步骤(3b)中，采用式Hal-R7所示酰卤将式XXVI化合物烷基化，得到式XXVII化合物，当R7是氢时该步骤省略。化合物XXVI在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中与氢化钠反应得到一阴离子，然后与卤化物混和。该反应可以在室温下进行。
在反应流程III步骤(4)中，还原式XXVI或式XXVII叠氮化物得到式XXVIII所示的胺。优选，该反应采用常规的多相氢化催化剂如钯/炭。反应在帕尔反应器中在合适的溶剂如甲醇或异丙醇中容易进行。
在反应流程III步骤(5)中，使式XXIX所示的4-氯-3-硝基喹啉与式XXVIII所示的胺反应得到式XXX的3-硝基喹啉。该反应可在碱如三乙胺存在下，将式XXVIII胺加到式XXIX化合物在合适溶剂如二氯甲烷中的溶液来进行。许多式XXIX的喹啉化合物是已知的或可以采用已知的合成方法制备，参见例如US 4,689,338，及其中引述的参考文献。
在反应流程III步骤(6)中，还原式XXX所示的3-硝基喹啉到式XXXI的3-氨基喹啉。优选该反应采用常规的多相氢化催化剂如铂/炭。反应在帕尔反应器中在合适的溶剂如甲苯中容易进行。
在反应流程III步骤(7)中，使式XXXI化合物与羧酸或其等同物反应得到是XVIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。合适的羧酸的等同物包括原酸酯和链烷酸1，1-二烷氧基烷酯。要选择羧酸或其等同物使得其能够在式XVIII化合物中得到需要的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯可以制得其中R2是氢的化合物，和原戊酸三乙酯可以制得其中R2是丁基的化合物。该反应可在没有溶剂或在惰性溶剂如甲苯存在下进行。应充分加热以除去反应中生成的任何副产物醇或水。可以任选加入催化剂如吡啶盐酸盐。
或者，在反应流程III步骤(7)中，(i)使式XXXI化合物与式R2C(O)Cl或R2C(O)Br的酰卤反应，然后(ii)环化。在步骤(i)中，将酰卤加到式XXXI化合物于惰性溶剂的溶液中，惰性溶剂如乙腈、或二氯甲烷。反应可在室温进行或低温下进行。在步骤(ii)中，在碱存在下将步骤(i)产物在醇性溶剂中加热，优选的在过量三乙胺存在下在乙醇中加热回流步骤(i)产物或将其与氨甲醇溶液一起加热。
步骤(8)，(9)，(10)和(11)可以按照反应流程II步骤(4)，(5)，(6)和(7)所述的方式进行。
反应流程III
Figure C0182016700211
本发明化合物可以根据反应流程IV制备，其中R，R1，R2，X和n的定义如上所述。
在反应流程IV步骤(1)中，采用式XXXIII卤化物将式XXXII的4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇烷基化，得到式I所示1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。在合适的溶剂中如N，N-二甲基甲酰胺中，式XXXII醇与氢化钠反应得到醇盐。然后将卤化物加入到反应混合物中，可以在室温下或如果需要在温和加热(～50℃)条件下进行该反应。可以用常规的方法分离得到产物及其可药用的盐。
许多式XXXII化合物是已知的，参见例如Gerster等，US4,689,338，和Gerster等，US 5,605,899，这些公开内容在这里作为参考文献；另一些采用已知的合成方法容易制备，例如参见，Andre等，US 5,578,727；Gerster，US 5,175,296；Nikolaides等，US 5,395,937；和Gerster等，US 5,741,908，这些公开内容在这里作为参考文献。许多式XXXIII卤化物可以购买得到，另一些采用已知的合成方法容易制备。
                   反应流程IV
Figure C0182016700221
本发明化合物可以根据反应流程V制备，其中R，R2，R4，R7，R11，X和n的定义如上所述。
在反应流程V步骤(1)中，还原XXI所示的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺得到式XXXIV所示的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。优选的，还原反应是将式XXI化合物悬浮于或溶于三氟乙酸中，加入催化量的氧化铂(IV)，然后氢化。反应在帕尔反应器中容易进行。
在反应流程V步骤(2)中，根据与反应流程II步骤(7)所述的同样的方式进行，得到式XXXV所示的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它为式II的亚属。采用常规方法可以分离产物或其可药用盐。
                 反应流程V
本发明化合物可以根据反应流程VI制备，其中R，R1，R2，X和n的定义如上所述。
在反应流程VI中，采用式XXXIII卤化物使式XXXVI所示的4-氨基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基醇烷基化，得到式II所示6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。在合适的溶剂中如N，N-二甲基甲酰胺中，式XXXVI醇与氢化钠反应得到醇盐。然后将卤化物加入到反应混合物中，可以在室温下或如果需要在温和加热(～50℃)条件下进行该反应。可以用常规的方法分离得到产物及其可药用的盐。
许多式XXXVI所示的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉化合物是已知的，参见例如Nikolaides等US 5,352,784；另一些采用已知的合成方法容易制备，例如参见，Lindstrom US 5,693,811；这些公开内容在这里作为参考文献。
反应流程VI
Figure C0182016700241
本发明也提供了合成式(I)和式(II)化合物的可用的新中间体化合物。这些中间体化合物的结构如下式(III)-(V)所示，在下文进行详细描述。
一组中间体化合物如式(III)所示或为其可药用盐。
Figure C0182016700242
其中：
X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；
R1表示选自下述的基团：
-R4-CR3-Z-R6-烷基；
-R4-CR3-Z-R6-烯基；
-R4-CR3-Z-R6-芳基；
-R4-CR3-Z-R6-杂芳基；
-R4-CR3-Z-R6-杂环基；
-R4-CR3-Z-H；
-R4-NR7-CR3-R6-烷基；
-R4-NR7-CR3-R6-烯基；
-R4-NR7-CR3-R6-芳基；
-R4-NR7-CR3-R6-杂芳基；
-R4-NR7-CR3-R6-杂环基；和
-R4-NR7-CR3-R8
每个Z独立为-NR5-，-O-，或-S-；
R2表示选自下述的基团：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烷基-Y-烷基；
-烷基-Y-烯基；
-烷基-Y-芳基；和
被一个或多个选自下述的取代基取代的-烷基或-烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-CO-N(R5)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
各个R3表示＝O或＝S；
各个R4各自独立地表示烷基或者烯基，其可以被一个或多个-O-基所打断；
各个R5各自独立地表示H或C1-10烷基；
R6表示键，或表示烷基或者烯基，其可以被一个或多个-O-基所打断；
R7表示H，C1-10烷基或芳烷基，或者R4和R7连接到一起形成环；
R8表示H，C1-10烷基；或者R7和R8连接到一起形成环；
各个Y表示-O-或-S(O)0-2-；
n是0-4；和
各个R各自独立地表示选自下述的基团：C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
另一组中间体化合物如式(IV)所示或为其可药用盐：
其中：
X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；
R1表示选自下述的基团：
-R4-CR3-Z-R6-烷基；
-R4-CR3-Z-R6-烯基；
-R4-CR3-Z-R6-芳基；
-R4-CR3-Z-R6-杂芳基；
-R4-CR3-Z-R6-杂环基；
-R4-CR3-Z-H；
-R4-NR5-CR3-R6-烷基；
-R4-NR5-CR3-R6-烯基；
-R4-NR7-CR3-R6-芳基；
-R4-NR7-CR3-R6-杂芳基；
-R4-NR7-CR3-R6-杂环基；和
-R4-NR5-CR3-R8；
各个Z各自独立地表示-NR5-，或-O-；
各个R3表示＝O或＝S；
各个R4各自独立地表示烷基或者烯基，其可以被一个或多个-O-基所打断；
各个R5各自独立地表示H或C1-10烷基；
R6表示键，烷基，或者烯基，其可以被一个或多个-O-基所打断；
R7表示H，C1-10烷基，或芳烷基；或者R4和R7连接到一起形成环；
R8表示H或C1-10烷基；或者R4和R7连接到一起形成环；
n是0-4；和
各个R各自独立地表示选自下述的基团：C1-10烷基，C1-10烷氧基，卤素和三氟甲基。
另一组中间体化合物如式(V)所示或为其可药用盐：
Figure C0182016700271
其中：
X表示-CHR5-，-CHR5-烷基-，或者-CHR5-烯基-；
R2表示选自下述的基团：
-氢；
-烷基；
-烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-烷基-Y-烷基；
-烷基-Y-烯基；
-烷基-Y-芳基；和
被一个或多个选自下述的取代基取代的-烷基或-烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R5)2；
-CO-N(R5)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-CO-芳基；和
-CO-杂芳基；
各个R4各自独立地表示烷基或者烯基，其可以被一个或多个-O-基所打断；
R7表示H，C1-10烷基，或芳烷基，或者R4和R7连接到一起形成环；
各个Y各自独立地表示-O-或-S(O)0-2-；
n是0-4；和
各个R各自独立地表示选自下述的基团：C1-10烷基，C1-10烷氧基，羟基，卤素和三氟甲基。
这里所用的术语“烷基”、“烯基”和前缀“烷”包括直链或支链基团也包括环状基团，即环烷基和环烯基。除非另外说明，这些基团是指含有1-20个碳原子，而烯基是指含有2-20个碳原子的基团。优选的基团含有至多10个碳原子。环状基团可以是单环或多环的和优选含3-10个环碳原子。环状基团的实例包括环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基和金刚烷基。
此外-X-基团中的烷基和烯基部分可以是未取代的或被一个或多个选自下面的取代基取代，这些取代基选自：烷基，烯基，芳基，杂芳基，杂环基，芳烷基，杂芳基烷基和杂环基烷基。
这里的术语“卤烷基”是指被一个或多个卤素取代的基团，包括全氟烷基。该定义也适合于含前缀“卤”的基团。合适的卤烷基的实例包括：氯甲基，三氟甲基等。
这里的术语“芳基”包括碳芳环或环系。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、芴基或茚基。术语“杂芳基”是指包括含至少一个环杂原子(如O，S，N)的芳环或环系。合适的杂芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，1，5-二氮杂萘基，异唑基，异噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基等。
“杂环基”是指包括含至少一个环杂原子(如O，S，N)的非芳香环或环系并且包括上述杂芳基的全饱和或部分不饱和的衍生物。杂环基的实例包括：吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，咪唑烷基和异噻唑烷基等。
这里的芳基，杂芳基，和杂环基可以是未取代的或被一个或多个各自独立地选自下述的取代基所取代：烷基，烷氧基，烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基，卤代烷硫基，卤素，硝基，羟基，巯基，氰基，羧基，甲酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基烷氧基，芳基烷硫基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳硫基，杂芳基烷氧基，杂芳基烷硫基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环基，杂环烷基，烷基羰基，烯基羰基，烷氧基羰基，卤代烷基羰基，卤代烷氧基羰基，烷硫基羰基(alkylthiocarbonyl)，芳基羰基，杂芳基羰基，芳氧基羰基，杂芳氧基羰基，芳硫基羰基(arylthiocarbonyl)，杂芳硫基羰基，烷酰基氧基，烷酰基硫基，烷酰基氨基，芳酰基氧基，芳酰基硫基，芳酰基氨基，烷基胺基磺酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，芳基二嗪基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，芳基烷基磺酰基氨基，烷基羰基氨基，烯基羰基氨基，芳基羰基氨基，芳基烷基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳基烷基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，烯基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，芳基烷基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基，杂芳基烷基磺酰基氨基，烷基氨基羰基氨基，烯基氨基羰基氨基，芳基氨基羰基氨基，芳基烷基氨基羰基氨基，杂芳基氨基羰基氨基，杂芳基烷基氨基羰基氨基，在杂环基情况下，也表示氧代。如果基团被描述为“取代的”或“任选取代的”，那么这些基团可以被一个或多个上面列举的取代基所取代。
通常某些取代基是优选的，例如优选的R1包括：-R4-CR3-Z-R6-烷基，-R4-CR3-Z-R6-芳基，其中的烷基和芳基可以是未取代的或取代的。R3优选＝O；R4优选表示亚乙基和亚正丁基；Z优选-NR5-。优选不存在R取代基(即n＝0)。优选的R2包括含有1-4个碳原子的烷基(即甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和环丙基甲基)，甲氧基乙基和乙氧基甲基。对取代的基团来说，例如取代的烷基或取代的芳基，优选的取代基包括卤素，腈基，甲氧基，三氟甲基和三氟甲氧基。一个或多个上述优选的取代基如果存在，可以任何组合方式在本发明化合物中存在。
本发明包括为任何的可药用的形式存在的本文所述化合物，包括其异构体(如非对映异构体和对映异构体)，盐，溶剂化物，多晶型物，等等。特别的，如果某一化合物是光学活性的，那么本发明还包括各个化合物的对映异构体以及对映异构体的外消旋混合物。
药物组合物和生物活性
本发明药物组合物含有治疗有效量的本发明上述化合物和可药用载体。
术语“治疗有效量”是指足以产生治疗效果的本发明化合物的量，这里的治疗效果例如是指产生细胞因子诱导作用、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性。虽然，在本发明药物组合物中采用的活性化合物的具体量取决于本领域普通技术人员公知的一些因素如化合物的理化性质、载体的性质和所采用的服药方案，但是本发明组合物应当含有足够的活性成分使受者能够得到剂量为约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg的化合物。可以采用任何常规剂型如片剂、锭剂、非肠道制剂、糖浆、霜剂、膏剂、气雾剂、经皮贴剂、经粘膜贴剂等。
在施用时，本发明化合物可以在治疗方案中作为单一治疗剂使用，也可以与一种或多种其它活性剂联合用药，这些活性剂包括其它的免疫反应调节剂、抗病毒剂和抗菌剂等。
下面进行的试验证明本发明化合物显示可诱导某些细胞因子产生。这些结果表明本发明化合物可用作免疫反应调节剂以多种不同方式调节免疫反应，使得其可以用于多种疾病的治疗中。
可由施用本发明化合物诱导产生的细胞因子包括干扰素(α)(IFN-α)和/或肿瘤坏死因子(α)(TNF-α)以及某些白介素(IL)。其生物合成可由本发明化合物诱导的细胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12以及其它多种细胞因子。在这些作用中，上述细胞因子和其它细胞因子可以抑制病毒产生和肿瘤细胞生长，使得这些化合物可用于治疗病毒性疾病和肿瘤。因此，本发明提供了诱导动物中细胞因子生物合成的方法，包括向动物施用治疗有效量的本发明化合物或组合物。
已发现某些本发明化合物可以在不伴随产生显著水平炎性细胞因子的情况下，优先诱导含有pDC2细胞(前体树突细胞-2型)的造血细胞种群，例如PBMC(周围血单核细胞)中的IFN-α的表达。
除了诱导细胞因子产生的能力，本发明化合物也影响到先天免疫系统的其它方面，例如可以刺激天然杀伤细胞的活性，这种作用可能是基于细胞因子的诱导作用。本发明化合物也可以激活巨噬细胞，而巨噬细胞刺激氧化氮的分泌和更多细胞因子的产生。进一步的，本发明化合物可以造成B-淋巴细胞的增殖和分化。
本发明化合物对获得性免疫反应也有影响。例如，虽然不确信对T-细胞有直接的作用和对T-细胞细胞因子有直接的诱导作用，但当施用本发明化合物时，可以直接诱导1型辅助T细胞(Th1)细胞因子IFN-γ的产生和抑制2型辅助T细胞(Th2)细胞因子IL-4，IL-5和IL-13的产生。这里活性是指当有需要促进Th1反应和/或抑制Th2反应的情况时这些化合物有益于治疗这些疾病。考虑到本发明化合物抑制Th2免疫反应的能力，本发明化合物可用于治疗特应性疾病例如特应性皮炎、哮喘、过敏症、过敏性鼻炎；系统性红斑狼疮；也可用作对细胞调节免疫的疫苗佐剂；和可能会用于治疗复发的真菌疾病和衣原体疾病。
本发明化合物的免疫反应调节作用使得它可以用于治疗许多的疾病。因为其有诱导细胞因子IFN-α和/或TNF-α产生的能力，本发明化合物可特别用于治疗病毒性疾病和肿瘤。本发明化合物的免疫调节活性表明本发明化合物可以治疗的疾病例如包括但不限于下面例举的疾病：病毒性疾病包括生殖器疣；普通疣；跖疣；乙型肝炎；丙型肝炎；I和II单纯疱疹病毒疾病；触染性软疣；重型天花；HIV；CMV；VZV；鼻病毒；腺病毒；流感；和副流感；上皮内瘤形成如颈上皮内瘤形成；人乳头状瘤病毒(HPV)和相关的瘤形成疾病；真菌疾病例如，念珠菌感染疾病，曲霉感染疾病和隐球菌性脑膜炎；肿瘤疾病，例如，基底细胞癌，毛细胞白血病，卡波西肉瘤，肾细胞癌，鳞状细胞癌，骨髓性白血病，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮肤的T-细胞淋巴瘤，以及其它的癌症；寄生虫病例如卡氏肺孢子虫病，隐孢子虫病，荚膜组织胞浆菌病，弓形体病，锥虫感染，和利什曼病；和细菌感染例如结核，和鸟分支杆菌感染。可以采用本发明化合物治疗的其它疾病和症状包括：光化性角化病；湿疹；嗜酸性细胞增多症；特发性血小板增多；麻风；多发性硬化症；奥门综合征；盘状狼疮；鲍恩病；类鲍恩丘疹病；斑形脱发；抑制手术后瘢痕疙瘩和其它术后疤痕的形成。此外，这些化合物可以促进或刺激伤口的愈合，包括慢性伤口。这些化合物还可以用于治疗在例如移植病人，肿瘤病人和HIV病人中对细胞调节的免疫系统进行抑制后出现的机会性感染和肿瘤。
有效诱导细胞因子生物合成的化合物的量是指足以使一种或多种细胞，例如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和B-细胞，产生一种或多种细胞因子如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12，这些细胞因子的量在其背景水平上显示增加。确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。本发明也提供了治疗动物病毒感染和肿瘤疾病的方法，包括向动物施用治疗有效量的本发明化合物或组合物。化合物的治疗或抑制病毒感染的有效量是指与未接受治疗的对照组化合物相比减少一种或多种病毒感染的表现例如病毒损伤、病毒载荷、病毒生产率和死亡率的化合物的用量。确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。化合物的治疗肿瘤有效量是指使肿瘤大小或肿瘤病灶数目缩小的化合物的用量。同样的，确切的用量取决于本领域公知的因素，但是应当期望是在约100ng/kg-约50mg/kg，优选约10μg/kg-约5mg/kg剂量范围内。
本发明进一步提供了下述实施例，其只是为了进行说明但不是以任何方式限制本发明。
在下面的实施例中一些化合物采用半制备性HPLC纯化。采用了如下所述的两种不同方法。
方法A
方法A使用装备有900系列智能接口的A-100 Gilson-6。制备性HPLC中级分用LC-APCI/MS分析，并且合并所需的级分和冻干得到所需化合物的三氟乙酸盐。
柱：Microsorb C18柱，21.4×250mm，颗粒大小：8微米，60孔，流速：10mL/分钟；从2-95％B梯度吸脱25分钟，在95％B停留5分钟，其中A＝0.1％三氟乙酸/水和B＝0.1％三氟乙酸/乙腈；在254nm进行峰检测启动级分收集。
方法B
此方法采用了Waters Fraction Lynx自动纯化系统。用MicromassLC-TOFMS分析半制备性HPLC中级分，并且合并所需的级分和离心蒸发得到所需化合物的三氟乙酸盐。用1H NMR谱确定结构。
柱：Phenomenex Luna C18(2)，10×50mm，颗粒大小：5微米，100孔，流速25mL/分钟；梯度吸脱从5-65％B 4分钟，然后65-95％B 0.1分钟，然后在95％B保持0.4分钟，其中A＝0.05％三氟乙酸/水和B＝0.05％三氟乙酸/乙腈；通过质量选择启动级分收集。
实施例1
1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基)]-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0182016700341
步骤A
氮气气氛中将2-(2-氨基乙氧基)乙醇(29.0g，0.276mol)于180mL四氢呋喃的(THF)溶液冷却到0℃，并用140mL的2N氢氧化钠溶液处理。然后在1个小时内向快速搅拌下的溶液中滴加入一缩二碳酸二叔丁酯(60.2g，0.276mol)于180mL THF的溶液。然后使反应混合物温热到室温并继续搅拌18小时。减压除去四氢呋喃，并通过加入150mL 1M硫酸溶液将所得的含水浆液调到pH为3。用乙酸乙酯(300mL，100mL)提取，并用水(2X)和盐水洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机相得到2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物(47.1g)。
步骤B
在氮气气氛中将2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(47.1g，0.230mol)于1L无水二氯甲烷的溶液冷却到0℃并用三乙胺(48.0mL，0.345mol)处理。在30分钟内滴加入甲磺酰氯(19.6mL，0.253mol)。使反应混合物温热到室温并继续搅拌22小时。加入500mL饱和碳酸氢钠溶液使反应淬灭并分离有机层。用水(3×500mL)和盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥并浓缩有机相得到甲磺酸2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙酯，为棕色油状物(63.5g)。
步骤C
用NaN3(16.1g，0.247mol)处理甲磺酸2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}乙酯(63.5g，0.224mol)于400mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶液，并在氮气气氛中加热到90℃。5小时后溶液冷却到室温并用500mL冷水处理。然后用乙醚(3×300mL)提取反应混合物，并用水(4×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层。有机相用硫酸镁干燥并浓缩得到52.0g 2-(2-叠氮基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯，为浅棕色油状物。
步骤D
用4g的10％钯/炭处理2-(2-叠氮基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(47.0g，0.204mol)的甲醇溶液并在氢气气氛中(3Kg/cm2)振荡24小时。通过硅藻土垫过滤溶液并浓缩得到35.3g 2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯粗产物，为无色液体，它不需进一步纯化可直接使用。
步骤E
在氮气气氛中，用三乙胺(43mL，0.308mol)和2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.151mol)处理搅拌中的4-氯-3-硝基喹啉(31.4g，0.151mol)于500mL无水二氯甲烷的溶液。搅拌过夜，用水(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤反应混合物。有机相用硫酸钠干燥并浓缩得到嫩黄色固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到43.6g的2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，为嫩黄色晶体。
步骤F
用1.5g的5％铂/炭处理2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(7.52g，20.0mmol)的甲苯溶液并在氢气气氛中(3Kg/cm2)振荡24小时。通过硅藻土垫过滤溶液并浓缩得到6.92g的2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯粗产物，为黄色浆液。
步骤G
将2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(3.46g，10.0mmol)于50mL甲苯的溶液用原戊酸三乙酯(2.5mL，14.5mmol)处理，然后加热回流反应混合物。接着加入25mg吡啶盐酸盐，继续回流4小时。减压浓缩反应物至干，残留物溶于50mL二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩得到绿色油。继续将绿色油溶于50mL热甲醇中，并用活性炭处理，过滤热溶液并浓缩得到4.12g的2-[2-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，为黄色油。
步骤H
用3-氯过氧苯甲酸(MCPBA，77％，2.5g，11.2mmol)处理2-[2-(2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(4.12g，10.0mmol)于50mL二氯甲烷的溶液。搅拌5小时后用饱和碳酸氢钠溶液处理，并分离各层，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩得到3.68g的2-[2-(2-丁基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，为浅棕色泡沫状物。
步骤I
将2-[2-(2-丁基-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(3.68g，8.60mmol)于100mL的1，2-二氯乙烷的溶液加热到80℃并用10mL浓氢氧化铵溶液处理。10分钟内，向快速搅拌下的溶液中加入对甲苯磺酰氯(1.87g，9.81mmol)。然后将反应混合物密封在压力容器中，加热持续2小时。然后冷却反应混合物并用100mL二氯甲烷处理。然后用水，1％碳酸钠溶液(3X)和盐水洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到3.68g的2-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，为浅棕色泡沫状物。
步骤J
将2-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(3.68g，8.60mL)悬浮于20mL 2M HCl的乙醇溶液中并在搅拌下加热回流混合物。3小时后浓缩反应混合物得到固体。用热乙醇(50mL)研磨，并过滤得到2.90g盐酸盐产物，将该盐酸盐溶解到50mL水中并用5mL浓NH4OH处理得到其游离碱。然后，用二氯甲烷(3×50mL)提取水悬浮液，合并有机层，并用硫酸钠干燥，得到1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为棕褐色粉末。
MS 328(M+H)+；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝8.3Hz，1H)；7.83(d，J＝8.4Hz，1H)；7.50(m，1H)；7.30(m，1H)；5.41(s，2H)；4.69(t，J＝5.6Hz，2H)；3.93(t，J＝5.6Hz，2H)；3.39(t，J＝5.1Hz，2H)；2.97(t，J＝7.9Hz，2H)；2.76(t，J＝5.1Hz，2H)；1.89(m，2H)；1.52(m，2H)；1.26(br s，2H)；1.01(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例2
1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0182016700381
步骤A
将2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(6.92g，20.0mmol)于100mL甲苯的溶液用原甲酸三乙酯(4.65mL，28.0mmol)处理，然后将反应混合物加热回流。接着加入100mg吡啶盐酸盐，继续回流2小时。减压浓缩反应物至干，残留物溶于200mL二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩得到绿色油。继续将绿色油溶于200mL热甲醇中，并用10g活性炭处理，过滤热溶液并浓缩得到5.25g的2-[2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色浆液。
步骤B
用MCPBA(77％，3.63g，16.3mmol)处理2-[2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(5.25g，14.7mmol)于200mL二氯甲烷的溶液。搅拌过夜后用饱和碳酸氢钠溶液处理反应混合物，并分离各层，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩得到4.60g的2-[2-(5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，为浅棕色泡沫状物。
步骤C
将2-[2-(5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(4.60g，12.4mmol)于150mL的1，2-二氯乙烷的溶液加热到80℃并用10mL浓氢氧化铵溶液处理。10分钟内，向快速搅拌下的溶液中加入对甲苯磺酰氯(2.71g，14.2mmol)。再用2mL浓氢氧化铵溶液处理反应混合物然后密封在压力容器中，加热持续3小时。然后冷却反应混合物并用100mL二氯乙烷处理。然后用水，1％碳酸钠溶液(3X)和盐水洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到4.56g的2-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯，为浅棕色泡沫状物。
步骤D
将2-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]乙基氨基甲酸叔丁酯(4.56g，12.3mL)溶于100mL乙醇中，用30mL 2M HCl的乙醇溶液处理，并在搅拌下加热回流混合物。3小时后，将反应混合物浓缩得到固体。固体用热乙醇(100mL)研磨，并过滤得到盐酸盐产物。将该盐酸盐溶解到50mL水中并用5mL浓NH4OH溶液处理得到其游离碱。然后，用二氯甲烷(5×50mL)提取水悬浮液，合并有机层，并用硫酸钠干燥，浓缩得到1.35g 1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为棕褐色粉末。
MS 272(M+H)+；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝8.2Hz，1H)；7.88(s，1H)；7.84(d，J＝8.4Hz，1H)；7.54(m，1H)；7.32(m，1H)；5.43(s，2H)；4.74(t，J＝5.2Hz，2H)；3.97(t，J＝5.2Hz，2H)；3.42(t，J＝5.1Hz，2H)；2.78(t，J＝5.1Hz，2H)；1.10(br s，2H).
实施例3
1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
步骤A
将2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(10.2g，29.5mmol)溶解到250mL的无水二氯甲烷中并冷却到0℃。然后用三乙胺(4.18mL，30.0mmol)处理所得到的反应混合物，5分钟内，加入甲氧基丙酰氯(3.30mL，30.3mmol)。加热到室温搅拌1小时，将反应混合物减压浓缩，得到橙色的固体。然后溶于250mL乙醇中，并加入12.5mL三乙胺。接着在氮气下将反应物加热回流并搅拌过夜。再将反应混合物减压浓缩至干，用300mL乙醚处理，过滤混合物并减压浓缩滤液，得到棕色的固体，将上述固体溶于200mL热甲醇中，并用活性炭处理，过滤热溶液并浓缩得到11.1g的2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，为黄色浆液。
步骤B
用MCPBA(77％，9.12g，40.8mmol)处理2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(10.22g，24.7mmol)于250mL氯仿的溶液。搅拌30分钟后用1％碳酸氢钠溶液(2×75mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥有机层，并浓缩得到10.6g的2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，为橙色泡沫状物，不需要进一步纯化进行下一步反应。
步骤C
将2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(10.6g，24.6mmol)于100mL的1，2-二氯乙烷的溶液加热到60℃并用10mL浓氢氧化铵溶液处理。10分钟内，向快速搅拌下的溶液中加入固体对甲苯磺酰氯(7.05g，37.0mmol)。再用1mL浓氢氧化铵溶液处理反应混合物然后密封在压力容器中，加热持续2小时。然后冷却反应混合物并用100mL氯仿处理。然后用水，1％碳酸钠溶液(2X)和盐水洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到10.6g的2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯，为棕色泡沫状物。
步骤D
将2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基氨基甲酸叔丁酯(10.6g，24.6mmol)用75mL 2M HCl的乙醇溶液进行处理，并在搅拌下加热回流反应混合物。1.5小时后冷却反应混合物并过滤得到粘性固体。用乙醇和乙醚洗涤所得固体并真空干燥得到盐酸盐，为浅棕色粉末。将该盐酸盐溶解到50mL水中并用10％氢氧化钠溶液处理得到其游离碱。浓缩水悬浮液至干，并用氯仿处理残留物。过滤去除所得到的盐，浓缩滤液得到3.82g的1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为褐色粉末。
MS 330(M+H)+；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，J＝8.1Hz，1H)；7.66(d，J＝8.2Hz，1H)；7.40(m，1H)；7.25(m，1H)；6.88(br s，2H)；4.78(t，J＝5.4Hz，2H)；3.89(t，J＝4.8Hz，2H)；3.84(t，J＝6.9Hz，2H)；3.54(t，J＝5.4Hz，2H)；3.31(s，3H)；3.23(t，J＝6.6Hz，2H)；2.88(t，J＝5.3Hz，2H).
实施例4
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)苯甲酰胺
在氮气气氛中将1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(750mg，2.28mmol)溶解到35mL的无水二氯甲烷中并冷却到0℃。向搅拌下的溶液中加入三乙胺(0.35mL，2.50mmol)和苯甲酰氯(260μL，2.28mmol)，使反应混合物在2.5小时内加热到室温。加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和二氯甲烷(30mL)使反应淬灭。并分离有机层，用水和盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥并减压浓缩有机相得到褐色泡沫物。质谱分析表明除了期望的产品还存在一些双酰胺。褐色泡沫物用1N盐酸水溶液(50mL)在100℃下处理5小时，高效液相色谱分析表明所有的双酰胺都转化成期望的产品。将反应混合物冷却到室温，并用10％氢氧化钠处理直到pH约为11，用氯仿(3×30mL)提取混合物，用水和盐水洗涤提取的有机提取物，并用硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色固体，通过柱层析(SiO2，5-10％甲醇/氯仿)纯化得到100mg N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)苯甲酰胺，为白色粉末。熔点184-187℃。
MS 434(M+H)+；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(m，1H)；8.06(d，J＝8.3Hz，1H)；7.76-7.74(m，2H)；7.60(d，J＝7.8Hz，1H)；7.54-7.37(m，4H)；7.19(t，J＝7.3Hz，1H)；6.48(s，2H)；4.79-4.72(m，2H)；3.91-3.84(m，2H)；3.78(t，J＝6.9Hz，2H)；3.48(t，J＝5.5Hz，2H)；3.25(s，3H)；3.20(t，J＝6.3Hz，2H)；
13C(75MHz，DMSO-d6)δ166.7，152.0，151.9，145.2，134.8，132.7，131.4，128.6，127.4，126.7，121.4，120.5，115.1，70.4，69.4，69.2，58.4，45.5，27.6.
实施例5
1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
将1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(10.0g，27.3mmol)溶于50mL三氟乙酸中并用PtO2(1.0g)处理。在氢气气氛中(3Kg/cm2)振荡反应混合物，4天后再加入PtO20.5g并继续氢化3天。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物，减压浓缩得到棕色油状物。将所得的黄色油状物溶于200mL水中并通过加入10％氢氧化钠溶液调到碱性(pH～11)，然后用氯仿(5×75mL)提取并用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩后得到5.17g的1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺为褐色固体。
MS 334(M+H)+；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.19(s，2H)；4.49(t，J＝5.4Hz，2H)；3.84(t，J＝6.6Hz，2H)；3.71(t，J＝5.4Hz，2H)，3.36(t，J＝5.2Hz，2H)；3.51(s，3H)；3.15(t，J＝6.6Hz，2H)；2.95(m，2H)；2.82(m，2H)；2.76(t，J＝5.1Hz，2H)；1.84(m，4H)，1.47(br s，2H).
实施例6
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)苯甲酰胺
在氮气气氛中将1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.00g，3.00mmol)溶解到30mL的无水二氯甲烷中并冷却到0℃。向搅拌下的溶液中加入三乙胺(0.84mL，6.00mmol)和苯甲酰氯(348μL，3.00mmol)，使反应混合物加热到室温过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)使反应淬灭。并分离有机层，用水和盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥并减压浓缩有机相得到黄色油。将油溶解于少量的热甲醇中，并用乙醚(50mL)处理，得到白色沉淀，过滤分离固体并真空干燥，得到476mg N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)苯甲酰胺，为白色粉末。溶点141-143℃。
MS 438(M+H)+；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.36(t，J＝5.4Hz，1H)；7.78-7.76(m，2H)；7.54-7.42(m，3H)；5.68(s，2H)；4.43(t，J＝5.4Hz，2H)；3.75-3.69(m，4H)；3.48(t，J＝6.0Hz，2H)；3.37(t，J＝5.5Hz，2H)；3.24(s，3H)；3.07(t，J＝6.9Hz，2H)；2.91(m，2H)；2.63(m，2H)；1.70(m，4H)；
13C(75MHz，DMSO-d6)δ166.7，151.3，149.3，146.2，138.5，134.8，131.4，128.6，127.5，124.9，105.6，70.5，70.5，69.3，58.4，44.6，32.7，27.6，23.8，23.0，23.0.
元素分析：理论值C24H31N5O3：％C，65.88；％H，7.14；％N，16.01.实测值：％C，65.55；％H，7.15；％N，15.87.
实施例7
2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
步骤A
在氮气气氛中，将氢化钠(60％油悬浮液，9.1g，228mmol)置于圆底烧瓶中，并用己烷(3×)洗涤，用800mL的无水THF处理干燥氢化钠，然后在40分钟内将2-(2-叠氮基乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(41.9g，182mmol)于200mL四氢呋喃的溶液加到搅拌下的氢化钠溶液中。添加完成后，继续搅拌反应20分钟，接着加入碘甲烷(13.6mL，218mmol)。搅拌过夜，加入300mL饱和碳酸氢钠溶液使反应淬灭。然后，用水200mL和1L乙醚处理反应混合物。分离有机相并用水和盐水洗涤有机相。用硫酸镁干燥并减压浓缩有机相得到41.9g的2-(2-叠氮基乙氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，为黄色液体。
步骤B
用2.5g的10％钯/炭处理2-(2-叠氮基乙氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(41.9g，170mmol)于600mL甲醇的溶液并在氢气气氛中(3Kg/cm2)振荡24小时。通过硅藻土垫过滤溶液并浓缩得到37.2g 2-(2-氨基乙氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯粗产物，为浅黄色液体。
步骤C
在氮气气氛中用三乙胺(43.1mL，310mmol)和2-(2-氨基乙氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(37.2g，171mmol)处理搅拌下的4-氯-3-硝基喹啉(32.3g，155mmol)于400mL无水二氯甲烷的溶液。搅拌过夜，用水(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥并浓缩有机相得到棕色油状物。通过柱层析(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷-67％乙酸乙酯/己烷)得到46.7g甲基(2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体。
步骤D
用0.5g的5％铂/炭处理甲基(2-{2-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(6.56g，16.8mmol)于75mL甲苯的溶液，并在氢气气氛中(3Kg/cm2)振荡24小时。通过硅藻土垫过滤溶液并浓缩得到6.8g的2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯粗产物，为橙色浆液。它不需进一步纯化即可使用。
步骤E
将2-{2-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.05g，16.8mmol)于200mL无水二氯甲烷的溶液冷却到0℃，并用三乙胺(2.40mL，17.2mmol)处理。在5分钟内滴加入甲氧基丙酰氯(1.72mL，17.2mmol)。使反应混合物温热到室温并继续搅拌3小时。减压浓缩反应混合物得到橙色固体。将其溶于200mL乙醇中并加入7.2mL的三乙胺。加热回流反应混合物并在氮气气氛中搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩到干并用300mL的乙醚处理。过滤反应混合物并减压浓缩滤液得到棕色固体。将所得固体溶于300mL二氯甲烷中并用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，并减压浓缩得到棕色油状物。将该油状物溶于100mL热的甲醇中并用活性炭处理。过滤热溶液并浓缩得到7.20g的2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，为黄色浆液。
步骤F
用MCPBA(77％，4.32g，19.3mmol)处理2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(7.20g，16.8mmol)于200mL二氯甲烷的溶液。搅拌6小时后用饱和碳酸氢钠溶液处理反应混和物并分离各层。用水和盐水洗涤有机相。用硫酸钠干燥并浓缩有机相得到7.05g的2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，为浅棕色固体。
步骤G
将2-{2-[2-(2-甲氧基乙基)-5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(7.05g，15.9mmol)于100mL的1，2-二氯乙烷的溶液加热到80℃并用5mL浓氢氧化铵溶液处理。10分钟内，向快速搅拌下的溶液中加入固体对甲苯磺酰氯(3.33g，17.5mmol)。再用5mL浓氢氧化铵溶液处理反应混合物然后密封在压力容器中，加热持续4小时。然后冷却反应混合物并用100mL二氯甲烷处理。然后用水，1％碳酸钠溶液(3X)和盐水洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到6.50g的2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，为棕色油状物。
步骤H
将2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.50g，14.7mmol)溶于100mL乙醇中并用20mL 2M HCl的乙醇溶液进行处理，和在搅拌下加热回流反应混合物。6小时后冷却反应混合物并过滤得到粘性固体。用乙醇和乙醚洗涤所得固体并真空干燥得到盐酸盐，为浅棕色粉末。将该盐酸盐溶解到50mL水中并用5mL浓氢氧化铵处理得到其游离碱。用二氯甲烷(5×50mL)提取水悬浮液。用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩得到3.93g的2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为褐色粉末。MS 344(M+H)+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，J＝7.7Hz，1H)；7.62(dd，J＝1.0，8.3Hz，1H)；7.42(ddd，J＝1.0，7.1，8.2Hz，1H)；7.22(ddd，J＝1.1，7.1，8.2Hz，1H)；6.49(s，2H)；4.75(t，J＝5.1Hz，2H)；3.83(t，J＝6.8Hz，4H)；3.35(t，J＝5.6Hz，2H)；3.30(s，3H)；3.21(t，J＝6.9Hz，2H)；2.45(t，J＝5.6Hz，2H)；2.12(s，3H).
实施例8
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure C0182016700471
在氮气气氛中将2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(1.00g，2.92mmol)溶解到30mL的无水二氯甲烷中并冷却到0℃。然后向搅拌下的溶液中加入三乙胺(0.81mL，5.81mmol)和苯甲酰氯(340μL，2.92mmol)，并使之温热到室温过夜。通过加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和二氯甲烷(30mL)使得反应混合物淬灭。并分离有机层，用水和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱层析(SiO2，3％甲醇/用氢氧化铵水溶液饱和的氯仿)进一步纯化得到产物，为无色泡沫状物。用乙酸丙酯和己烷重结晶得到540mg N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基苯甲酰胺，为白色粉末。熔点93.5-97.0℃。
MS 448(M+H)+；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，60℃)δ8.04(d，J＝7.7Hz，1H)；7.63(dd，J＝0.9，8.2Hz，1H)；7.42-7.33(m，4H)；7.23-7.19(m，3H)；6.24(s，2H)；4.74(m，2H)；3.86(m，2H)；3.82(t，J＝6.8Hz，2H)；3.51(m，2H)；3.40(m，2H)；3.29(s，3H)；3.18(t，J＝6.7Hz，2H)；2.75(br s，3H)；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6，60℃)δ152.0，151.9，145.3，137.1，132.8，131.3，129.4，128.5，127.0，126.9，126.8，126.6，121.4，120.4，l 15.3，70.5，69.5，68.8，58.4，45.5，27.8.
元素分析：理论值C25H29N5O3：％C，67.09；％H，6.53；％N，15.65.实测值：％C，67.08；％H，6.56；％N，15.58
实施例9
2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
Figure C0182016700481
将2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(4.22g，12.3mmol)溶于25mL三氟乙酸中并用PtO2(0.5g)处理。在氢气气氛中(3Kg/cm2)振荡反应混合物，4天后再加入PtO20.5g并继续氢化3天。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物，减压浓缩得到黄色油状物。将所得的黄色油状物溶于50mL水中，并用50mL氯仿萃取，分离有机相并废弃。水相通过加入10％氢氧化钠溶液调到碱性(pH～12)，然后用氯仿(6×50mL)提取并用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩后得到棕色油状物，将该油状物溶于100mL热的甲醇中并用1g活性炭处理。通过硅藻土过滤热溶液并浓缩至干，通过乙醚将粘性固体浓缩数次，得到3.19g的2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-6，7，8，9-四氢-lH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为灰白色粉末。
MS 348(M+H)+；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.84(s，2H)；4.48(t，J＝5.7Hz，2H)；3.84(t，J＝6.7Hz，2H)；3.70(t，J＝5.7Hz，2H)；3.46(t，J＝5.1Hz，2H)；3.36(s，3H)；3.14(t，J＝6.7Hz，2H)；2.96(m，2H)；2.83(m，2H)；2.65(t，J＝5.1Hz，2H)；2.36(s，3H)；1.85(m，4H).
实施例10
N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure C0182016700491
在氮气气氛中将2-(2-甲氧基乙基)-1-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基}-6，7，8，9-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(750mg，2.16mmol)溶解到20mL的无水二氯甲烷中并冷却到0℃。向搅拌下的溶液中加入三乙胺(0.60mL，4.32mmol)和苯甲酰氯(250μL，2.16mmol)，将反应混合物加热到室温过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和二氯甲烷(30mL)使反应淬灭。并分离有机层，用水(3X)和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱层析(SiO2，3％甲醇/用氢氧化铵水溶液饱和的氯仿)进一步纯化得到产物，为无色泡沫状物。从异丙醇中浓缩泡沫状物，得到浆液，将其放置固化，固体真空干燥得到408mg N-(2-{2-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙氧基}乙基)-N-甲基苯甲酰胺，为灰白色的粉末。
m.p 83.0-87.0℃；
MS 452(M+H)+；
1H NMR(500MHz，DMSO-d6，60℃)δ7.37(m，3H)；7.23(m，2H)；5.46(s，2H)；4.43(m，2H)；3.76(t，J＝6.8Hz，2H)；3.68(m，2H)；3.50(m，2H)；3.42(m，2H)；3.27(s，3H)；3.05(t，J＝6.4Hz，2H)；2.92(m，2H)；2.80(s，3H)；2.65(m，2H)；1.74(m，4H)；
13C NMR(125MHz，DMSO-d6，60℃)δ150.5，148.5，145.8，137.9，136.4，128.7，127.8，126.3，124.5，105.1，70.1，69.8，68.0，57.7，44.0，32.1，27.1，23.2，22.4，22.4元素分析：理论值C25H33N5O3·0.30 C3H8O：％C，66.24；％H，7.60；％N，14.91.实测值：％C，65.86；％H，7.81；％N，15.10.
实施例11
1-{1-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]丙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺
步骤A
使用实施例l步骤A的一般方法，经4-哌啶乙醇(10g，77.4mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(17.7g，81.3mmol)反应，得到13.1g 4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为澄清油状物。
步骤B
将碘(7.97g)分三份加到咪唑(3.89g，57.1mmol)和三苯基膦(14.98g，57.1mmol)的二氯甲烷(350mL)溶液中，5分钟后，加入步骤A得到产物的二氯甲烷(70mL)溶液，在室温下搅拌反应混合物过夜，然后加入更多的碘(7.97g)，并在室温下搅拌1小时，用饱和硫代硫酸钠(2X)和盐水洗涤反应混合物，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到油状残留物。所得残留物通过柱层析纯化(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到15.52g的4-(2-碘代乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为浅黄色油状物。
步骤C
在氮气气氛中，将2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(6.5g，26.9mmol)分三份加到氢化钠(1.4g，60％，35.0mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中。搅拌反应45分钟直到气体不再产生。在15分钟内滴加入4-(2-碘乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.05g，29.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时，然后加热到100℃并搅拌过夜。HPLC分析表明反应完成约35％。加入饱和氯化铵溶液，搅拌所得反应混合物20分钟，然后用乙酸乙酯(2X)提取。用水(2X)和盐水洗涤乙酸乙酯提取物，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到棕色油状物。所得油状物通过柱层析纯化(顺序用30％乙酸乙酯/己烷，50％乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯洗脱硅胶)得到2.2g的4-{2-[2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯。
步骤D
使用实施例1的步骤H的一般方法，将步骤C的物质氧化，得到4-{2-[2-(5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯油状物。
步骤E
将氢氧化铵溶液(20mL)加到步骤D产物的二氯甲烷(20mL)溶液中，在5分钟内加入甲苯磺酰氯(0.99g，5.2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。搅拌所得的两相的反应混合物过夜，用氯仿和饱和碳酸氢钠溶液稀释反应混合物。分离各层。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到棕色玻璃状物。通过柱层析(先用50％乙酸乙酯/己烷再用乙酸乙酯洗脱硅胶)纯化该物质，得到1.0g的4-{2-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，为浅黄色玻璃样泡沫状物。
步骤F
在氮气气氛中，混合4-{2-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，2.1mmol)和2N氢氯酸乙醇溶液(10mL，20mmol)并在室温搅拌所得溶液14小时。真空除去溶剂，将得到的褐色固体溶于水中。加入饱和碳酸钠水溶液直到pH为10。用二氯甲烷(3X)提取后，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空除去绝大多数溶剂。加入己烷得到沉淀。真空过滤得到0.5g的1-{1-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]丙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，为褐色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.34(bs，1H)，8.19(d，J＝8.49Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.31，1.13Hz，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，6.55(s，2H)，5.25-5.15(m，1H)，4.00-3.80(m，2H)，3.5-3.3(m，2H)，2.8-2.64(m，2H)，2.22-2.11(m，2H)，2.09-1.99(m，2H)，1.8-1.63(bs，1H)，1.37-1.0(m，5H)，0.95-0.7(m，5H)；
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ152.8，145.8，140.6，133.0，127.8，127.0，126.9，121.3，121.0，115.5，71.8，68.1，58.4，46.1，36.3，33.1，32.7，24.5，9.9；
MS(CI)m/e 368.2459(368.2450为C21H30N5O理论值).
实施例12
5-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]-N-甲基-N-苯基戊酰胺
使用实施例11步骤C和D的一般方法，将2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙醇(0.63g，2.9mmol)和5-溴-N-甲基-N-苯基戊酰胺(1.3g，4.8mmol)混合，得到0.24g 5-[2-(5-氧化-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]-N-甲基-N-苯基戊酰胺的澄清油状物。将所得N-氧化物产物溶于二氯甲烷中，并逐滴加入三氯乙酰基异氰酸酯(0.11ml)，将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后真空除去溶剂。将得到的油溶解于甲醇中，并缓慢加入甲醇钠(0.2mL，25重量％于甲醇中)，将反应混合物放置过夜，然后真空浓缩。用闪式柱层析(硅胶，9∶1的乙酸乙酯\甲醇)纯化，得到24mg 5-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]-N-甲基-N-苯基戊酰胺，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(m，2H)，7.52(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.41-7.28(m，4H)，7.12(d，J＝7.8Hz，2H)，5.55(宽s，2H)，4.65(t，J＝5.3Hz，2H)，3.85(t，J＝5.3Hz，2H)，3.31(t，J＝6.3Hz，2H)，3.24(s，3H)，2.02(m，2H)，1.56(m，2H)，1.40(m，2H)；
IR(KBr)3429，3104，2946，2877，1646，1595，1584，1532，1496，1482，1398，1360，1254，1121，749，705cm-1；
MS(EI)m/e 417.2160(417.2165为C24H27N5O2理论值)
实施例13
5-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]-N-丁基-N-苯基戊酰胺
Figure C0182016700531
使用实施例12的一般方法，将2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙醇和5-溴-N-丁基-N-苯基戊酰胺混合，用闪式柱层析(硅胶，98∶2的乙酸乙酯\甲醇)纯化，得到5-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙氧基]-N-丁基-N-苯基戊酰胺，为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.54(dt，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.41-7.29(m，4H)，7.10(d，J＝7.2Hz，2H)，6.20(宽s，2H)，4.66(t，J＝5.2Hz，2H)，3.85(t，J＝5.2Hz，2H)，3.66(t，J＝7.5Hz，2H)，3.31(t，J＝6.2Hz，2H)，1.96(t，J＝7.2Hz，2H)，1.56-1.25(m，8H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(EI)m/e 459.2631(459.2634为C27H33N5O2理论值).
实施例14
[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁氧基]乙酸甲酯
将2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁-1-醇(25mg，0.0975mmol)置于2打兰(7.4mL)小瓶中，并加入氢化钠(5mg，60％悬浮于矿物油，0.117mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。小瓶在室温下在超声振动器中放置15分钟，使形成醇盐。再加入溴代乙酸甲酯(11μL，0.117mmol)，再将反应混合物在室温下超声振动1.5小时，用LC/MS分析反应混合物确认所期望产物的形成。用方法A以半制备性HPLC纯化反应混合物，质量测量(Da)：理论质量＝328.1535，测定质量＝328.1534。
实施例15-34
采用下述的一般方法，根据前面反应流程II步骤(7)的合成方法，可以制备下表所列的化合物。
将酰氯(84μmol)加到含有1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(25mg，77μmol)的二氯甲烷(5mL)溶液的试管中。给试管加塞，然后在室温下在振动器中放置20小时。通过真空离心除去溶剂。采用上述的方法B通过半制备HPLC纯化残留物。下表中列出了游离碱的结构和所观测到的精确质量(M+H)。
Figure C0182016700571
实施例35-51
采用下述的一般方法，根据前面反应流程II步骤(7)的合成方法，可以制备下表所列的化合物。
将酰氯(1.1当量)加到含有1-{1-[(2-哌啶-4-基乙氧基)甲基]丙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(25mg)的二氯甲烷(5mL)溶液的试管中。给试管加塞，然后在室温下在振动器中放置20小时。通过真空离心除去溶剂。采用上述的方法B通过半制备HPLC纯化残留物。下表中列出了游离碱的结构和所观测到的精确质量(M+H)。
Figure C0182016700621
Figure C0182016700641
Figure C0182016700661
实施例52-66
采用下述的一般方法，根据前面反应流程II步骤(7)的合成方法，司以制备下表所列的化合物。
在试管中混合1-[1-(2-氨基乙氧基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(20mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)，并在加热下超声处理，得到溶液。将酰氯(1.1当量)加入。给试管加塞，然后在室温下在振动器中放置20小时。通过真空离心除去溶剂。采用上述的方法B通过半制备HPLC纯化残留物。下表中列出了游离碱的结构和所观测到的精确质量(M+H)。
Figure C0182016700701
在人细胞中的细胞因子诱导作用
采用体外人血细胞体系来评估细胞因子诱导作用。如Testerman等在“Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609”，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)中所述，活性是建立在对分泌到培养基中的干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)(分别为IFN和TNF)进行测量的基础上的。
培养用的血液细胞培养物
通过静脉穿刺将从健康人捐献者获得的全血收集于EDTAvacutainer管中，采用Histopaque-1077通过密度梯度离心从全血中分离周围血单核细胞(PBMC)。用Hank氏平衡盐溶液洗涤PBMC两次，然后以3-4×106细胞/mL悬浮在RPMI完全培养基中。将PBMC悬浮液加到放置了等体积含试验化合物的RPMI完全培养基的48孔平底无菌组织培养板中(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)。
化合物制备物
将化合物溶解到二甲基亚砜(DMSO)中。在向培养孔中加样时DMSO的浓度不得超过1％最终浓度。
培养
将试验化合物的溶液加到含RPMI完全培养基的孔1中，然后在各孔中制备系列稀释的稀释液。随后，向各孔中加入等体积的PBMC悬浮液，使得试验化合物的浓度在所需的范围。最终PBMC悬浮液的浓度在1.5-2×106细胞/mL。用无菌塑料盖子盖上培养板，轻轻混匀，然后在37℃在5％二氧化碳气氛中培养18-24小时。
分离
培养后，在4℃以1000rpm(～200×g)离心培养5-10分钟，用无菌聚丙烯吸量管移去无细胞存在的培养液上清液并转移到无菌聚丙烯管中。在分析前样品保持在-30℃到-70℃。通过ELISA对样品进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析。
通过ELISA对样品进行干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)分析
采用Human Multi-Species试剂盒(PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ)通过ELISA测定干扰素(α)浓度。测定结果以pg/mL表示。
采用ELISA试剂盒(Genzyme，Cambridge，MA；R&D Systems，Minneapolis，MN；或Pharmingen，San Diego，CA)测定肿瘤坏死因子(α)(TNF)浓度。测定结果以pg/mL表示。
下表列出了各个化合物可诱导干扰素和肿瘤坏死因子的最低浓度。A“*”表示在任何试验化合物浓度下均未观察到诱导作用产生；通常最高试验浓度是10或30μM。
  在人细胞中细胞因子诱导作用
  实施例号   最低有效浓度(μM)
  干扰素   肿瘤坏死因子
  12   3.33   *
  13   10   *
  14   0.37   *
  15   0.1   1
  16   0.1   1
  17   1   1
  18   1   10
  19   1   10
  20   0.1   10
  21   1   10
  22   0.1   10
  23   1   10
  24   1   10
  25   1   10
  26   1   10
  27   1   10
  28   1   10
  29   1   10
  30   1   10
  31   *   10
  32   *   10
  33   *   10
  34   *   10
  35   0.1   1
  36   1   1
  37   1   1
  38   1   10
  39   1   10
  40   1   1
  41   0.1   1
  42   1   1
  43   1   10
  44   1   1
  45   0.1   1
  46   0.1   1
  47   1   *
  48   0.1   10
  49   1   10
  50   1   1
  51   10   10
  52   10   10
  在人细胞中细胞因子诱导作用
  实施例号   最低有效浓度(μM)
  干扰素   肿瘤坏死因子
  53   10   10
  54   10   10
  55   1   10
  56   1   10
  57   10   *
  58   10   10
  59   10   10
  60   10   10
  61   10   10
  62   1   10
  63   *   10
  64   10   *
  65   *   *
  66   *   *

Claims (23)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
X表示-CHR5-C1-10烷基；
R1表示选自下述的基团：
-R4-CR3-Z-R6-C1-10烷基；
-R4-CR3-Z-R6-芳基；
-R4-NR7-CR3-R6-C1-10烷基和-R4-NR7-CR3-R6-C3-10环烷基；
-R4-NR7-CR3-R6-芳基；
-R4-NR7-CR3-R6-杂芳基；
其中芳基为苯基或萘基，杂芳基为吡啶基或噻吩基；
Z为-NR5-或-O-；
R2表示选自下述的基团：
-氢；
-C1-4烷基；
-C1-2烷基-Y-C1-2烷基；
各个R3表示＝O；
R4表示C1-4烷基；
各个R5各自独立地表示H或C1-10烷基；
R6表示键，C1-10烷基，或者-CH2-O-CH2；
R7表示H；或者R4和R7连接到一起形成哌啶环；
Y表示-O；
n是0，和
R独立地选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、卤素和三氟甲基。
2.根据权利要求1的化合物或盐，其中杂芳基选自2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基和2-噻唑基。
3.根据权利要求1的化合物或盐，其中X表示-CH2-CH2-。
4.根据权利要求1的化合物或盐，其中X表示-CH(C2H5)-CH2-。
5.根据权利要求1的化合物或盐，其中R2是H。
6.根据权利要求1的化合物或盐，其中R2是C1-4烷基。
7.根据权利要求1的化合物或盐，其中R2是-C1-2烷基-O-C1-2烷基。
8.式(II)化合物或其可药用盐：
Figure C018201670003C1
其中：
X表示-CH2-CH2；
R1表示选自下述的基团：
-R4-NR7-CR3-R6-C1-10烷基和-R4-NR7-CR3-R6-C3-10环烷基；和
-R4-NR7-CR3-R6-苯基；
R2表示选自下述的基团：
-氢；
-C1-4烷基；
-C1-2烷基-Y-C1-2烷基；
各个R3表示＝O；
R4表示-CH2-CH2；
R6表示键；
R7表示H；
Y表示-O-；
n是0，和
R独立地选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、卤素和三氟甲基。
9.根据权利要求8的化合物或盐，其中R2是H或C1-4烷基。
10.根据权利要求8的化合物或盐，其中R2是-C1-2烷基-O-C1-2烷基。
11.含有治疗有效量的权利要求1化合物或盐和可药用载体的药物组合物。
12.权利要求1的化合物或盐在制备用于诱导动物中细胞因子生物合成的药物中的应用。
13.根据权利要求12的应用，其中细胞因子是IFN-α。
14.权利要求1的化合物或盐在制备用于治疗动物病毒性疾病的药物中的应用。
15.权利要求1的化合物或盐在制备用于治疗动物肿瘤疾病的药物中的应用。
16.式(III)所示化合物或其可药用盐：
其中：
X表示-CHR5-C1-10烷基-；
R1表示选自下述的基团：
-R4-CR3-Z-R6-C1-10烷基；
-R4-CR3-Z-R6-芳基；
-R4-NR7-CR3-R6-C1-10烷基和-R4-NR7-CR3-R6-C3-10环烷基；
-R4-NR7-CR3-R6-芳基；
-R4-NR7-CR3-R6-杂芳基；
其中芳基为苯基或萘基，杂芳基为吡啶基或噻吩基；
Z为-NR5-，或-O-；
R2表示选自下述的基团：
-氢；
-C1-4烷基；
-C1-2烷基-Y-C1-2烷基；
各个R3表示＝O；
R4表示C1-4烷基；
各个R5各自独立地表示H或C1-10烷基；
R6表示键，C1-10烷基或者-CH2-O-CH2；
R7表示H；或者R4和R7连接到一起形成哌啶环；
Y表示-O-；
n是0，和
R独立地选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、卤素和三氟甲基。
17.式(IV)化合物或其可药用盐：
Figure C018201670006C1
其中：
X表示-CHR5-C1-10烷基；
R1表示选自下述的基团：
-R4-CR3-Z-R6-C1-10烷基；
-R4-CR3-Z-R6-芳基；
-R4-NR5-CR3-R6-C1-10烷基和-R4-NR5-CR3-R6-C3-10环烷基；
-R4-NR7-CR3-R6-芳基；
-R4-NR7-CR3-R6-杂芳基；
其中芳基为苯基或萘基，杂芳基为吡啶基或噻吩基；
各个Z各自独立地表示-NR5-，或-O-；
各个R3表示＝O；
R4表示C1-4烷基；
各个R5各自独立地表示H或C1-10烷基；
R6表示键，C1-10烷基，或者-CH2-O-CH2；
R7表示H；或者R4和R7连接到一起形成哌啶环；
n是0，和
R独立地选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、卤素和三氟甲基。
18.含有治疗有效量的权利要求8化合物或盐和可药用载体的药物组合物。
19.权利要求8的化合物或盐在制备用于诱导动物中细胞因子生物合成的药物中的应用。
20.根据权利要求19的应用，其中细胞因子是IFN-α。
21.权利要求8化合物或盐在制备用于治疗动物病毒性疾病的药物中的应用。
22.权利要求8化合物或盐在制备用于治疗动物肿瘤疾病的药物中的应用。
23.式(V)化合物或其可药用盐：
其中：
X表示-CHR5-C1-10烷基；
R2表示选自下述的基团：
-氢；
-C1-4烷基；
-C1-2烷基-Y-C1-2烷基；
R4表示C1-4烷基；
R7表示H，或者R4和R7连接到一起形成哌啶环；
Y表示-O-；
n是0，和
R独立地选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基、卤素和三氟甲基。
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